DE69828635T2 - Feste lösungskügelchen - Google Patents

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M. Charlotte MC GUINNESS
M. Edward RUDNIC
A. Richard COUCH
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Description

  • Die Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Anmeldung SN 60/059,408 (Anmeldetag 19. September 1997).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Abgabe-Zubereitungen und insbesondere Zubereitungen mit rascher Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffes bei oraler Abgabe.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Aus dem Stand der Technik ist eine Reihe von Verfahren zur Bildung von Mikropellets bekannt; vergl. Kennedy und Niebergall, Development and Optimization of a Solid Dispersion Hot Melt Fluid Bed Coating Method, Pharmaceutical Development and Technology, Bd. 1(1) (1996), S. 51–62; Hincal und Kas, Preparation of Micropellets by Spray Congealing, in Multiparticulate Oral Drug Delivery, Ghebre-Sellassie (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., NY, (1994), S. 17–34; Eldem et al., Polymorphic of Sprayed Lipid Micropellets and its Evaluation by Differential Scanning Calorimetry and Scanning Electron Microscopy, Pharmaceutical Research, Bd. 8(2) (1991), 5. 178–184; Eldem et al., Optimization of Spray Dried and Congealed Lipid Micropellets and Characterization of Their Surface Morphology by Scanning Electron Microscopy, Pharmaceutical Research, Bd. 8(1) (1991), S. 47–54; und Deasy, Spray Drying, Spray Congealing, Spray Embedding and Spray Condensation, in Microencapsulation and Related Drug Processes, Marcel Dekker, Inc., NY, (1984), S. 181–193.
  • EP-0 448 930-A1 beschreibt Mikrokügelchen-Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur oralen Abgabe gemäß Anspruch 1 bereitgestellt. Die hydrophobe langkettige Fettsäure oder der Ester davon und ein oberflächenaktives Mittel liegen im Kügelchen in Form einer festen Lösung vor. Der therapeutische Wirkstoff ist im festen Kügelchen dispergiert und liegt in der Zusammensetzung in einer therapeutisch wirksamen Menge vor, wobei eine derartige Menge im allgemeinen mindestens 0,001 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
  • Die hydrophobe langkettige Fettsäure oder der Ester davon liegt in einer Menge von mindestens 20 Gew.-% vor, wobei ein derartiges Material in den meisten Fällen in einer Menge von nicht mehr als 97 Gew.-% vorliegt.
  • Das oder die Kügelchen weisen im allgemeinen eine Teilchengröße von nicht mehr als 1000 μm auf. In den meisten Fällen beträgt die Teilchengröße mindestens 50 μm. In einer Ausführungsform übersteigt die Teilchengröße den Wert von 500 μm nicht. Bei einer weiteren Ausführungsform liegt die Teilchengröße im Bereich von 100 bis 350 μm.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich beim oberflächenaktiven Mittel um ein Mittel, das bei Raumtemperatur flüssig ist, da ein flüssiges oberflächenaktives Mittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für eine verbesserte Arzneistoffabgabe sorgt.
  • Das oberflächenaktive Mittel umfasst mindestens 3% der Kern-Kügelchen-Zusammensetzung und übersteigt in den meisten Fällen 10% der Kern-Kügelchen-Zusammensetzung, jeweils auf das Gewicht bezogen.
  • Das Kügelchen liegt vorzugsweise in Form einer festen Lösung vor, wobei das therapeutische Mittel im hydrophoben Material gelöst ist.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Kügelchen (dieser Ausdruck wird gleichbedeutend mit Granalie oder Teilchen verwendet) in Form einer festen Lösung bereitgestellt, die (i) mindestens etwa 20 Gew.-% der hydrophoben langkettigen Fettsäure oder des Esters davon; (ii) etwa 3 bis etwa 40 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels; und (iii) etwa 1 bis etwa 70 Gew.-% eines therapeutischen Mittels enthält, wobei die Bestandteile im Gemisch bei Raumtemperatur eine feste Lösung bilden.
  • Die als Säure oder Ester verwendeten langkettigen Fettsäuren enthalten mindestens 12 Kohlenstoffatome und im allgemeinen nicht mehr als 22 Kohlenstoffatome. Die Säuren können gesättigt oder ungesättigt sein. Im allgemeinen handelt es sich um aliphatische langkettige Säuren. Bei Verwendung in Form eines Esters handelt es sich beim Ester vorzugsweise um einen Glycerinester. Beim Ester kann es sich um einen Mono-, Di- oder Triester von Glycerin handeln.
  • Beim hydrophoben Material handelt es sich vorzugsweise um Ölsäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Linolsäure, Linolensäure, Rizinolsäure, Arachidonsäure, Glycerinester der vorstehenden Säuren oder Glycerinbehenat.
  • Das hydrophobe Material weist vorzugsweise einen Schmelzpunkt von etwa 40 bis etwa 150°C auf, wobei es sich insbesondere um Glycerylbehenat (z. B. CompritolR der Fa. Gattefosse Inc., Frankreich) handelt. Das oberflächenaktive Material wird vorzugsweise aus folgender Gruppe ausgewählt: polyglycosylierte Glyceride, Polyoxyethylensorbate, Ethylen- oder Propylen-Blockcopolymere oder Kombinationen davon. Insbesondere handelt es sich um Polyoxyethylen-20-sorbitanmonolaurat oder LabrasolR, ein polyglycosyliertes Glycerid (Gattefosse, Frankreich). Das Kügelchen kann ferner Natrium-C9-C30-alkylsulfat oder Citronensäure enthalten. Das Kügelchen kann auch ein Gleitmittel (z. B. pyrogenes Siliciumdioxid) enthalten, um die Tablettiereigenschaften zu verbessern. Zu typischen bevorzugten therapeutischen Mitteln gehören Acyclovir, Acyclovir und mindestens ein zusätzliches antivirales Mittel, Dihydroergotamin oder Methylphenidat.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Kügelchen mit einem Überzug zur sofortigen Freisetzung beschichtet, wie OpadryRI (Hydroxypropylmethylcellulose, d. h. HPMC) und OpadryR-II (HPMC, Maltodextrin und Propylenglykol) der Fa. Colorcon, Inc. (West Point, PA) oder AquaterictR (erst im Darm lösliches Celluloseacetophthalat-Polymeres) der Fa. FMC, Inc. (Philadelphia, PA).
  • Eine weitere Ausführungsform stellt pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Mehrzahl von beschichteten oder unbeschichteten, in Form einer einphasigen festen Lösung vorliegenden Kügelchen in einem pharmazeutisch verträglichen Träger bereit. Die Zusammensetzung kann beispielsweise in Form einer Tablette (gegebenenfalls beschichtet, z. B. mit einem erst im Darm löslichen Überzug), einer bukkalen Tablette, einer sublingualen Tablette, einer Kapsel oder in Form von anderen oralen Abgabeformen vorliegen.
  • Die orale Abgabeform kann ferner gegebenenfalls mit verschiedenen Schutzüberzugsmaterialien oder mit Materialien, die die Geschwindigkeit oder den Ort der Freisetzung im Patienten steuern, beschichtet sein. Dies kann nach bekannten Verfahren unter Verwendung bekannter Materialien erfolgen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • 1 ist ein Diagramm des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung von verschiedenen, in Beispiel 1 beschriebenen Zubereitungen.
  • 2 ist ein Diagramm, das die prozentuale Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im Laufe der Zeit für zwei der Zubereitungen von Beispiel 1 darstellt. Daraus geht die sofortige Freisetzung von Acyclovir hervor, das sich im Laufe der Zeit aus Kügelchen mit einem hohen prozentualen Anteil an Glycerylbehenat und LabrasolR löst.
  • 3 ist ein Diagramm der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für zwei Zubereitungen von Beispiel 1. Es wird der Einfluss verschiedener Verfahren zur Herstellung von Acyclovir-Kügelchen, d. h. Sprühschmelzen und Sprühgefrieren, auf die Acyclovir-Freisetzung dargelegt.
  • 4 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung der Zubereitungen von Beispiel 2. Sprühgefrorene, Acyclovir enthaltende Kügelchen werden mit einer Kontrolle und einem Placebo verglichen.
  • 5 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung von Zubereitungen von Beispiel 2. Es werden die Ergebnisse des Transports von Acyclovir aus Kügelchen, die nach verschiedenen Verfahren hergestellt worden sind, vorgelegt. Die Kügelchen der Zubereitung PD0030-40 weisen einen gegebenenfalls aufgebrachten Überzug auf.
  • 6 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 2.
  • Es werden die Auflösungsergebnisse von beschichteten Acyclovir-Kügelchen (Zubereitung PD0030-40), die durch ein Heißschmelz-Granulierverfahren hergestellt worden sind, und von unbeschichteten Acyclovir-Kügelchen (Zubereitung PD0030-49), die durch ein Sprühgefrierverfahren hergestellt worden sind, vorgelegt.
  • 7 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 2. Es werden die Auflösungsergebnisse von Acyclovir-Kügelchen, die durch ein Sprühschmelzverfahren (Zubereitung PD0030-52) und ein Heißschmelzverfahren (Zubereitung PD0030-54) hergestellt worden sind, vorgelegt. Beide Verfahren führen zu einer sofortigen Freisetzung aus Kügelchen mit einem Gehalt an 48% Glycerylbehenat.
  • 8 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für eine der Zubereitungen von Beispiel 3.
  • 9 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung von verschiedenen Zubereitungen, die in Beispiel 3 beschrieben sind. Es werden die PeptiscreenR-Ergebnisse des Acyclovir-Transports aus Kügelchen, die entweder durch Sprühgefrieren oder Heißschmelzgranulieren hergestellt worden sind und ein Antiangriffsmittel enthalten, dargelegt. Beschichtete und unbeschichtete Kügelchen werden als Kontrolle mitgeführt.
  • 10 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 3. Es wird die Auflösung von Acyclovir enthaltenden Heißschmelz-Kügelchen dargelegt, wobei mit Opadry beschichtete Kügelchen mit unbeschichteten Kügelchen verglichen werden.
  • 11 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 4. Es werden die Auflösungsergebnisse von Acyclovir-Tabletten dargelegt, die beschichtete Kügelchen enthalten, die durch das Heißschmelz-Granulierverfahren hergestellt worden sind.
  • 12 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 4. Es wird der Unterschied zwischen Tabletten, die Ac-Di-SolR (Zubereitung PD0029-41B) enthalten, und Tabletten, die kein Ac-Di-SolR (Zubereitung PD0029-41C) als rasch wirkendes Sprengmittel enthalten, dargelegt.
  • 13 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung verschiedener Zubereitungen von Beispiel 4. Es werden die PeptiscreenR-Ergebnisse des Acyclovir-Transports aus Kügelchen dargelegt, die durch Heißschmelzgranulation hergestellt worden sind und verschiedene prozentuale Anteile an Compritrol 888 ATO und Acyclovir enthalten.
  • 14 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 5.
  • Es handelt sich um 100 mg-Acyclovir-Tabletten mit einem Gehalt an LabrasolR-Kügelchen mit einem OpadryR-Überzug.
  • 15 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 5, die unterschiedliche Tablettierhilfsstoffe enthalten.
  • 16 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 5. Es wird der Einfluss verschiedener Tablettierhilfsstoffe auf die Auflösung von Acyclovir-Tabletten mit einem Gehalt an beschichteten Kügelchen dargelegt.
  • 17 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 5. Es werden die Auflösungsergebnisse von 100 mg Acyclovir enthaltenden Tabletten mit einem Gehalt an beschichteten Kügelchen im Gemisch mit verschiedenen Tablettiergleitmitteln dargelegt.
  • 18 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für die Zubereitung PD0033-55 von Beispiel 6.
  • 19 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen von Beispiel 7.
  • 20 zeigt den Arzneistofftransport durch Caco-2-Zellen aus der in Beispiel 8 beschriebenen Acyclovir-Kügelchen-Zubereitung. Die Kügelchen wurden durch ein Sprühgefrierverfahren hergestellt.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Das erfindungsgemäße Abgabesystem kann zur Bereitstellung einer raschen, kontrollierten Freisetzung einer Vielzahl von therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Zu Beispielen hierfür gehören:
    Hustenhemmer, wie Dextromethorphan-hydrobromid und Codein; Antibiotika, wie Cephalosporin; Antihistaminika, wie Chlorpheniramin-maleat, Brompheniramin-maleat, Loratidin, Astemizol, Diclofenac-natrium und Terfenadin; Dekongestionsmittel, wie Pseudoephedrin und Phenylephrin; Antihypertonika, wie ACE-Inhibitoren, Verapamil, Nifedipin, Propranolol, Metoprolol, Metoprolol-succinat, Metoprolol-fumarat, Methylphenadat, Metoprolol-tartrat; Mittel zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Störungen/Hyperaktivität, wie Methylphenadat, d- und/oder l-Isomere von Methylphenadat, Amphetamine, d- und/oder l-Isomere von Amphetaminen und Kombinationen von Amphetaminen; Calciumkanal-Blocker, wie Verapamil, Diltiazam, Nifedipin, Nimodipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin und Amlodipin; antidiabetische Mittel, wie Glipizid und Ibromectin; Inhibitoren der Protonenpumpe, wie Omeprazol; krampflösende Mittel und Antiepileptika, wie Valproat-natrium, Clonazepam, Gabapetin und Topiramat; Antidepressiva, wie Buspiron, Fluoxelin, 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten; Antimigränemittel, wie Sumatreptan und Dihydroergotamin; Antipsychotika, wie Resperidon; Antiemetika, wie Ondansetron; Mittel gegen Sodbrennen, wie Cisaprid; H2-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin; Carbamazepin; beta-adrenergische Rezeptor-Blocker; Mittel gegen Parkinson, wie Selegilin, Carbidopa/Levodopa, Pergolid, Bromocriptin, Amantadin, Trihexyphenidyl-HCl; antivirale Mittel, einschließlich Mittel gegen das Herpes-Virus, wie Acyclovir, Famciclovir, Valcyclovir, Foscarnet, Ganciclovir; antiretrovirale Mittel, wie Didanosin, Stavudin, Zalcitabin, Zidovudin; und andere Mittel, wie Amantadin, Interferonalpha, Ribavirin, Rimantadin; Mittel gegen Alzheimer, wie Galantamin; und andere therapeutische Mittel, wie Cimetidin, Propiomazin, Phenytoin, Tacrin, Propiazam, Proplazam; Vinca-Alkaloide.
  • In Betracht kommen ferner weitere therapeutische Polypeptide und Proteine, einschließlich Fragmente, Analoge und Mimetika davon sowie Arzneistoffvorstufen, die die gleiche therapeutische Wirkung (zumindest in einem therapeutisch wertvollen Ausmaß) besitzen, wie Vasopressin, Desmopressin, LHRH, Luprolid, Buserelin, Calcitonin, Insulin, Parathyroidhormon, Wachstumshormone und Erythropoietin. Zu weiteren Beispielen gehören Cyclosporin, Angiotensin I, II und III, Encephaline, Enkephaline und deren Analoge, ACTH, entzündungshemmende Peptide I, II, III, Bradykinin, Cholecystikinin (CCK)-Fragmente 26–33 und 30–33, pre/pro-CCK (V-9-M), β-Endorphin, Dinorphin, Leucokinin, luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (LHRH), Neurokinine (z. B. Neurokinin A), Somatostatin, Substanz P, thyroidfreisetzendes Hormon (TRH), Vasopressin, Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Arginin-glycin-asparaginsäure enthaltende Peptide), bei denen es sich um Antagonisten oder Inhibitoren der Blutplättchenaggregation handelt, Wachstumshormon freisetzende Peptide (GHRP), Insulin, Freisetzer und Inhibitoren von LH-RH, Endotheline, Inhibitoren der Neuroerregung oder Neurotoxizität auf der Basis von Glutamat oder Kainsäure, GPIIb/IIIa-Rezeptorblocker, wie die Arzneistoffvorstufe Orbofiban, atrieller natrieuretischer Faktor, Gastrin, Zytoprotektiva, MSH-Modulatoren oder Elastase oder Wachstumsfaktoren und Cytokine, Renin-Inhibitoren und HIV-Protease-Inhibitoren.
  • Zu therapeutischen Mitteln können auch immunoaktive Mittel gehören, die unter Peptiden, Proteinen, Glycopolysacchariden und Glycoproteinen und Fragmenten und Analogen davon ausgewählt sind, die die Fähigkeit besitzen, dagegen gerichtete Immunreaktionen zu unterdrücken oder zu beseitigen. Zu aktiven Analogen gehören Verbindungen, die eine mindestens 90%ige Strukturhomologie zu den Proteinen oder den aktiven Fragmenten besitzen. Der Ausdruck umfasst ohne Beschränkungen beliebige Kombinationen ihrer Polypeptid-Domänen oder -Fragmente, die die Fähigkeit zur Beseitigung oder Unterdrückung von Immunreaktionen gegen das Protein bei oraler Verabreichung, wie sie für die Ersatztherapie verwendet wird, besitzen. Zu Beispielen für Polypeptide gehören Hormone, wie Insulin; Polypeptide zur Ergänzung eines Mangels in Bezug auf die Bildung eines physiologisch wichtigen Polypeptids, z. B. des hämatologischen Regulationsfaktors; oder Zell- oder Gewebepräparate, wie allogene oder xenogene Gewebe oder Zellen.
  • Zu therapeutischen Mitteln können auch immunoaktive Mittel gehören, die eine Immunreaktion gegen Allergene unterdrücken oder beseitigen, insbesondere im Fall einer durch Allergene vermittelten Überempfindlichkeit, z. B. einer durch Typ IV-Zellen vermittelten (verzögerten) Überempfindlichkeit. Dazu gehören ferner Impfstoffe, insbesondere solche, die eine Schleimhautimmunität bewirken.
  • Zu therapeutischen Mitteln können auch Mittel gehören, die für eine lokale Aktivität im Magendarmtrakt vorgesehen sind, wie Therapeutika, die zur Behandlung von Darmentzündungen oder der Krohn-Krankheit vorgesehen sind, einschließlich Corticosteroide, wie Beclomethason-dipropionat, Budesonid, Flunisolid, Cromolyn und Nedocromil-Natrium.
  • Aus dem Stand der Technik sind mehrere Verfahren zur Herstellung von Kügelchen/Granalien-Teilchen bekannt und zwar sowohl in unbeschichteter als auch in beschichteter Form. Die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Versuche wurden unter Anwendung von drei dieser Verfahren durchgeführt: (i) ein Sprühgefrierverfahren; (ii) ein Heißschmelzverfahren; und (iii) ein Sprühschmelzverfahren. Jedes dieser Verfahren kann entsprechend dem Entwicklungsstadium im Maßstab verändert werden.
  • Das Sprühgefrierverfahren beginnt mit dem Schmelzen eines typischen, pharmazeutisch verträglichen Wachses auf der Basis eines langkettigen Alkyls, das einen Schmelzpunkt von etwa 55°C oder darüber aufweist. Zu Beispielen hierfür gehören Stearinsäurewachs, Glycerylfettsäureester (z. B. das Markenprodukt CompritolR), Glycerylmonostearat oder Laurinsäurewachs. Das geschmolzene Wachs wird sodann in einem geeigneten Mischgefäß mit dem pharmazeutischen Wirkstoff (üblicherweise 50–100 μm) und sämtlichen übrigen Bestandteilen der Kügelchenzusammensetzung, ausgenommen die nachstehend beschriebenen Fließhilfsmittel, vermischt.
  • Das Gemisch wird in einen Sprühgefrierturm oder eine Wirbelschichtverarbeitungsvorrichtung gesprüht. Ein Strom von kühler Luft wird durch den Turm geleitet, um die Kügelchen zu verfestigen. Nach Bildung der verfestigten Kügelchen werden Fließhilfsstoffe zugesetzt, um ein Verkleben der Kügelchen zu verhindern, d. h. um die Oberflächen der Kügelchen gleitender auszugestalten, was zu fertigen unbeschichteten Kügelchen, die sich durch dieses Verfahren ergeben, führt.
  • Das Heißschmelzverfahren wird in einem Fließbett durchgeführt, das die Form eines vertikalen Zylinders hat, der in einer schalenförmigen Unterlage ruht (eine derartige Vorrichtung, die in den Beispielen verwendet wird, ist die Wurster-Vorrichtung, die in ein Glatt GPCG5-Fließbett eingesetzt ist). Die Seitenwände der Zylinder weisen entlang ihrer Länge Sprühdüsen-Eingangsöffnungen auf. Ein teilchenförmiges Trockenpulvergemisch der Bestandteile der Kügelchen (ausgenommen das Wachs und die Gleitmittel) wird in die Schale gegeben. Ein dosierter Luftstrom wird in den Zylinder eingeleitet. Dadurch werden die Pulverteilchen im Zylinder nach oben transportiert, wodurch ein gesteuertes Fließmuster der Pulverteilchen zumindest innerhalb eines Bereiches der Höhe des Zylinders entsteht. Anschließend werden geschmolzenes Wachs und Gleitmittel durch einige dieser Düsen eingeführt, insbesondere die oberen Düsen in einer Ausführungsform, die als "Kopfsprüh"-Verfahren bezeichnet wird. Die unteren Düsen führen weiterhin kühle Luft zu, um eine Verfestigung der Kügelchen, die die Pulver-, Wachs- und Gleitmittelbestandteile enthalten, zu bewirken. Das "Kopfsprüh"-Verfahren wird in mehreren der hier vorgelegten Beispiele verwendet.
  • Das Sprühschmelzverfahren wird ebenfalls in einem Fließbett durchgeführt. Feste Bestandteile (einschließlich Wachs, das bei Raumtemperatur fest ist), d. h. ohne flüssige oberflächenaktive Mittel oder Lösungsvermittler, werden in ein Fließbett von geeigneter Konfiguration gebracht. Flüssige oberflächenaktive Mittel, Gemische davon und/oder Lösungsvermittler werden sodann auf die festen Bestandteile, die sich bereits im Fließbett befinden, gesprüht. Dadurch ergeben sich Teilchen, die voneinander getrennt sind, an denen aber Arzneistoff-, Wachs- und Tensidkomponenten haften. Diese separaten, die Komponenten enthaltenden Teilchen werden in ausreichendem Maße erwärmt, um das Wachs zu erweichen, wodurch man homogene Teilchen erhält, die sodann abgekühlt werden, wodurch verfestigte Kügelchen entstehen. In den Beispielen wurden auf diese Weise mehrere Zubereitungen hergestellt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung oder Zubereitung kann ferner ein oberflächenaktives Mittel oder ein Gemisch aus zwei oder mehr oberflächenaktiven Mitteln enthalten. Bei einem oberflächenaktiven Mittel handelt es sich um ein amphiphiles Molekül, das aus einem hydrophoben Schwanz und einem hydrophilen Kopf besteht. Diese Moleküle besitzen unterschiedliche Bereiche mit hydrophilem und hydrophobem Charakter. Beim hydrophoben Schwanz kann es sich um eine Kohlenwasserstoff- oder Fluorkohlenstoffkette mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen handeln. Es handelt sich um langkettige Moleküle, z. B. um Seifen oder Detergentien. Oberflächenaktive Mittel reichern sich an der hydrophilen/hydrophoben (Wasser/Öl) Grenzfläche an und verringern die Oberflächenspannung an der Grenzfläche. Ein Effekt einer verringerten Oberflächenspannung besteht in der Stabilisierung der Emulsionen. Der Grund hierfür ist, dass Moleküle mit sowohl polaren als auch unpolaren Gruppen sich so orientieren, dass der Kohlenwasserstoffschwanz sich selbst in die hydrophobe Phase einbettet und der hydrophile Kopf in die hydrophile Phase hineinragt. Wenn die hydrophobe Zusammensetzung oder eine weitere Komponente der Zubereitung ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein Tensid, enthält, beträgt dessen Menge üblicherweise etwa 3 bis 50,0% (Gew./Gew.) der Kügelchen- oder Granulatzusammensetzung, wobei ein Bereich von 3 bis 10% (Gew./Gew.) bevorzugt wird. Zu bevorzugten Tensiden gehören beispielsweise die Tween-Familie Polyoxyethylensorbat) von Tensiden (ICI, Wilmington, DE), die Span-Familie (langkettige Sorbitancarbonsäureester) von Tensiden (ICI), die Pluronic-Familie (Ethylen- oder Propylenoxid-Blockcopolymere) von Tensiden (BASF, Parsippany, NJ), die Labrasol-, Labrafil- und Labrafac-Familien (jeweils polyglycosylierte Glyceride) von Tensiden (GatteFossé, St. Priest, Frankreich), Sorbitanester von Ölsäure, Stearinsäure, Laurinsäure oder anderen langkettigen Carbonsäuren, Poloxamere (Polyethylen-polypropylenglykol-Blockcopolymere), weitere Sorbitan- oder Saccharoseester von langkettigen Carbonsäuren, Mono- und Diglyceride, PEG-Derivate von Caprylsäure/Caprinsäure-triglyceriden und Gemische davon.
  • Die Beschichtung von Kügelchen, die nach einem der vorstehenden Verfahren gebildet worden sind, lässt sich auf folgende Weise erreichen. Zu repräsentativen bevorzugten Tensiden gehören Poloymer 124, ein polyglycosyliertes Glycerid, Sorbitanlaurat und Polyoxyethlyen (20)- sorbitanmonooleat. Eine wässrige Lösung eines Überzugs mit "sofortiger Freisetzung" wird gebildet und auf die Kügelchen im wesentlichen unmittelbar nach deren Bildung gesprüht, wobei man sich der gleichen Vorrichtung und Düsen, mit der die Kügelchen gebildet worden sind, bedient. Eine Liste (nicht-beschränkend) von Trennbeschichtungsmaterialien und von Bezugsquellen findet sich in der nachstehenden Tabelle 1. Zu diesem Zeitpunkt kann weiteres Fließhilfsmittel kurz eingeleitet werden. Die Kügelchen werden sodann in einen Mischer (z. B. einen Patterson-Kelly V-Mischer) ausgetragen.
  • Zu wichtigen Fließbett-Verarbeitungsvorrichtungen und Lieferanten gehören die Aeromatic and Multiprocessor-Reihe (Niro Inc., Columbia, MD 21045); die GPCG-Reihe (Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, NJ 07446); die Vector-Fließbett-Reihe (Vector Corporation, Marion, IA 52302); und die Kugel Coater-Reihe (Huttlin, Coating-Technik GmbH, Steinen, Deutschland).
  • Tabelle 1 Wichtige Beschichtungsmaterialien für die sofortige Freisetzung und Lieferanten
    Figure 00110001
  • Die Kügelchen können zusammen mit zusätzlichen Exzipientien oder allein Hartgelatinekapseln einverleibt werden. Zu typischen Exzipientien, die einer Kapselzubereitung zuzusetzen sind, gehören (ohne Beschränkung hierauf): Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Soja-Polysaccharide, Calciumphosphat-dihydrat, Calciumsulfat, Lactose, Saccharose, Sorbit oder beliebige andere inerte Füllstoffe. Ferner können Fließhilfsmittel zugesetzt werden, wie pyrogenes Siliciumdioxid, Kieselgel, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder beliebige andere Materialien, um den Pulvern eine fließfähige Beschaffenheit zu verleihen. Aufgrund ihrer hydrophoben Natur sollten die Teilchen kein Gleitmittel benötigen; ein solches kann jedoch bei Bedarf zugesetzt werden, wobei man Polyethylenglykol, Leucin, Glycerylbehenat, Magnesiumstearat oder Calciumstearat verwendet.
  • Die Kügelchen können auch einer Tablette einverleibt werden, insbesondere durch Einverleibung in eine Tablettenmatrix, die die Teilchen nach der Einnahme rasch dispergiert. Um diese Teilchen einer derartigen Tablette einzuverleiben, muss die Tablette mit einem Füllstoff/Bindemittel versetzt werden, wobei der Füllstoff/Bindemittel für die Teilchen akzeptabel ist, aber nicht deren Zerstörung während des Tablettiervorgangs zulässt. Zu Materialien, die sich für diesen Zweck eignen, gehören (ohne Beschränkung hierauf) mikrokristalline Cellulose (Avicel), Soja-Polysaccharid (Emcosoy), vorgelierte Stärken (STARCH 1500, National 1551), und Polyethylenglykole (Carbowax). Die Materialien sollen in einem Bereich von 5–75% (Gew./Gew.) und vorzugsweise in einem Bereich von 25–50% (Gew./Gew.) vorliegen.
  • Ferner werden Sprengmittel zugesetzt, um die Teilchen nach Einnahme der Tablette zu dispergieren. Zu geeigneten Sprengmitteln gehören (ohne Beschränkung hierauf) vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol), Natriumstärkeglykolat (Explotab, Primojel) und vernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (Plasdone-XL). Diese Materialien sollen in einem Bereich von 3–15% (Gew./Gew.) und vorzugsweise in einem Bereich von 5–10% (Gew./Gew.) vorliegen.
  • Ferner werden Gleitmittel zugesetzt, um eine einwandfreie Tablettierung zu gewährleisten. Hierzu gehören (ohne Beschränkung hierauf) Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Polyethylenglykol, Leucin, Glycerylbehenat und hydriertes pflanzliches Öl. Diese Gleitmittel sollen in Mengen von 0,1–10% (Gew./Gew.) und vorzugsweise in einem Bereich von 0,3–3,0% (Gew./Gew.) vorliegen.
  • Tabletten werden z. B. auf die nachstehend angegebene Weise gebildet. Die Teilchen werden zusammen mit Avicel, Sprengmitteln und einem Gleitmittel einer Mischvorrichtung zugeführt, für eine festgelegte Anzahl von Minuten vermischt, um ein homogenes Gemisch zu erzeugen, das sodann in den Fülltrichter einer Tablettenpresse gefüllt wird, in der die Tabletten gepresst werden. Ein zur Tablettenherstellung angemessener Pressdruck, der jedoch nicht zum Bruch der Kügelchen oder der Beschichtungen führt, wird angewandt.
  • Die Tabletten können auch mit herkömmlichen Überzügen versehen werden, die zur Erzielung einer Reihe von Wirkungen bekannt sind, z. B. zur Freisetzung erst im Darm, zur sofortigen Freisetzung oder zur verzögerten Freisetzung.
  • Caco-2-Zell-Monoschicht-Test auf den Arzneistofftransport
  • Wir verwenden ein Modell auf der Basis einer Zellkultur, um Zubereitungen in Bezug auf eine Verbesserung der intestinalen Adsorption von schlecht adsorbierten Arzneistoffen zu testen. Dies ermöglicht einen Test auf den Transport durch das intestinale Epithel ohne Beeinflussung durch Hydrolyse im Magen oder enzymatischen Abbau im GI-Trakt, im Blut oder in der Leber. Ferner wird dadurch ein gleichzeitiger Test von mehrfachen verschiedenen Zubereitungen ermöglicht.
  • Die Caco-2-Zelllinie leitet sich von humanen Kolon-Krebszellen ab. Es handelt sich um Zellen vom Epitheltyp, die in Kultur zu Zell-Monoschichten differenzieren, die einem normalen fötalen intestinalen Epithel sehr ähnlich sind. Das intestinale Epithel ist der Zelltyp, der den Dünndarm auskleidet. Es weist sehr spezifische Adsorptions- und Barriereeigenschaften auf, die die Resorption von Nährstoffen ermöglichen, jedoch die Passage eines Großteils des intestinalen Inhalts verhindern. Zwei wichtige Merkmale des intestinalen Epithels sind der Bürstenrand, der die luminale Oberfläche des Epithels bildet, und die engen Verbindungen, die undurchdringbare Fusionen zwischen den Zellen darstellen. Der Bürstenrand ist wichtig, da er die Enzyme und spezialisierte Membranstrukturen erzeugt, die es den Zellen ermöglichen, selektiv wichtige Nährstoffe, wie Glucose, zu resorbieren. Die engen Verbindungen sind wichtig, da sie eine kontinuierliche Verbindung zwischen den Zellen bilden und es dem Epithel ermöglichen, unerwünschte Moleküle auszuschließen. Caco-2-Zellen, die in unseren Tests verwendet werden, weisen diese beiden Eigenschaften auf.
  • Caco-2-Kolon-Karzinomzellen wurden von der American Tissue Culture Collection (Rockville, MD) bezogen und in DMEM mit hohem Glucosegehalt zusammen mit 10% fötalem Kälberserum plus pen/strep bei 37°C in 5% CO2 in Kultur gehalten. Die Zellen wurden ungefähr alle 5–7 Tage oder nach Erreichen einer Konfluenz der Zellen von 80–90% (bestimmt durch visuelle grobe Inspektion) einer Subkultur unterworfen (1 : 3 in T75-Kolben). Caco-2-Zellen sind adhärent und werden von der Oberfläche des Kolbens durch Inkubation mit 0,25% Trypsin in ausgewogener Hank-Salzlösung (HBSS) ohne Calcium oder Magnesium bei Raumtemperatur dissoziiert. Die Caco-2-Zellen sind kontaktgehemmt und differenzieren bei Erreichen von Konfluenz allmählich und verlieren die Fähigkeit, eine Mitose einzugehen. Um einen konsistenten Genotyp aufrechtzuerhalten, ist es wichtig, eine Auswahl in Bezug auf eine Unterklasse von Zellen, die nicht differenziert sind, zu vermeiden. Dies wird vorgenommen, indem man den für die Bearbeitung vorgesehenen Zellvorrat einer Subkultur unterzieht, bevor die Differenzierung erfolgt. Den zeitlichen Verlauf der Differenzierung bestimmt man durch anfängliche Versuche.
  • Bei Transportuntersuchungen werden differenzierte Zellen verwendet, bei denen es sich um Zellen handelt, die zahlreiche Eigenschaften von normalem intestinalen Epithel erworben haben, einschließlich einen Bürstenrand und Barriereeigenschaften. Bei Transportversuchen werden 2,45 cm Transwell-Zellkultureinsätze mit Poren von 3,0 μm (Costar, Boston, MA) verwendet. Hierbei handelt es sich um Kunststoffeinsätze für Gewebekulturvertiefungen, die die Bildung von getrennten oberen und unteren Abteilen ermöglichen, die nur durch kleine Poren an der Wachstumsoberfläche verbunden sind. Die Zellen werden auf die obere Oberfläche des Einsatzes in einer Menge von 3 × 105 Zellen pro Vertiefung überimpft. Das Medium wird täglich ausgetauscht. Der Austausch des Mediums erfolgt im unteren Abteil, indem man den Einsatz mit einer sterilen Pinzette anhebt. Das obere Abteil enthält 1,5 ml und das untere 2,6 ml. Gewebekulturreagenzien können von der Fa. GIBCO-Life Technologies (Gaithersburg, MD) oder von der Fa. Biofluids (Rockville, MD) bezogen werden.
  • Bei Transportuntersuchungen werden im allgemeinen Polyethylenglykol (PEG) 4000 als großes, nicht-reaktives Referenzmolekül, das normales Epithel nicht durchdringt, und die nachstehend angegebenen Testpeptide, die einen Bereich von Molekulargewichten und hydrophiler Beschaffenheit abdecken, verwendet: Thyrotrophin freisetzendes Hormon (TRH) (MG = 362,15), DAGO-Enkephalin (MG = 513,26) und [ARG8-]-Vasopressin (MG = 1083,41). Ferner wird der Glucosetransport unter Verwendung von 3H- und 14C-markierter D- und L-Glucose gemessen. Unmarkierte Peptide können von der Fa. Peninsula Laboratories, Belmont, CA, bezogen werden. Mit Tritium markierte Peptide und Glucose und 14C-PEG können von der Fa. NEN-DuPont, Boston, MA, oder von der Fa. Amersham Corp., Arlington Heights, IL, bezogen werden.
  • Für Transportbestimmungen werden unmarkierte Peptide in einer Konzentration von 10 mM und markierte Peptide in einer Konzentration von 1 μCi pro ml sowie Transportverstärker dem HBSS-Medium plus Calcium und Magnesium zugesetzt. Transportmedium mit einem Gehalt an Peptid oder Glucose plus markiertem und unmarkiertem PEG wird dem oberen Abteil des Transwell-Einsatzes, wo sich die Testlösungen in Kontakt mit der oberen Oberfläche der Zellen befinden, zugesetzt. Der Transport wird gemessen, indem man Aliquotmengen aus dem unteren Abteil, das sich in Kontakt mit der basalen Oberfläche der Zellen befindet, entnimmt. Untersuchungen werden in Gewebekulturplatten mit 6 Vertiefungen durchgeführt. Transwell-Einsätze werden alle 20 Minuten zu einer neuen Vertiefung bewegt, was Bestimmungen für 2 Stunden ergibt. Ein Aliquotanteil des Mediums wird dem oberen und dem unteren Abteil entnommen. Ein Szintillationscocktail (NEN DuPont) wird zugegeben und die gesamte Radioaktivität aus dem oberen und dem unteren Abteil wird berechnet. Der Transport wird als prozentualer Transport pro Stunde von oben nach unten berechnet. Da bei sämtlichen Versuchen die Peptidmenge im oberen Abteil im Vergleich zur Transportmenge groß ist, wird keine Korrektur auf den im zeitlichen Verlauf erfolgenden Peptidverlust im oberen Abteil vorgenommen. Die Radioaktivität wird in einem Wallac- oder Beckman-Szintillationszählgerät gemessen.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne deren Schutzumfang zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • Unbeschichtete, einphasige, eine feste Lösung darstellende Kügelchen
  • Unbeschichtete Kügelchen wurden entsprechend den vorstehenden Angaben unter Einhaltung der in Tabelle 2 angegebenen Zusammensetzungen hergestellt.
  • Tabelle 2 Unbeschichtete Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00160001
  • Tabelle 2 zeigt, dass Acyclovir-Kügelchen nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden können. Es können Acyclovir, USP oder mikronisiertes Acyclovir verwendet werden. Die Teilchengröße des ursprünglichen Arzneistoffes beeinflusst die Kügelchenbildung nicht.
  • Tabelle 3 Weitere unbeschichtete Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00160002
  • Mit zunehmenden Mengen an Labrasol bis 25% nimmt die Kügelchengröße zu. Das Verfahren muss optimiert werden, um die angestrebte Kügelchengröße zu erreichen. Der Zusatz von 5% Talcum verändert die Teilchengröße der Kügelchen nicht signifikant.
  • Tabelle 4 Acyclovir-Transport durch Caco-2-Zell-Monoschichten
    Figure 00170001
  • Kügelchen aus diesen Zubereitungen wurden einem Test auf dem Arzneistofftransport im vorstehend beschriebenen Modell mit Caco-2-Zell-Monoschichten unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 sowie in 1 aufgeführt.
  • 2 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung von Acyclovir enthaltenden Kügelchen im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels (PD0030-01A und PD0030-01D). Die Figur erläutert die sofortige Freisetzung von gelöstem Acyclovir (%) im zeitlichen Verlauf aus Kügelchen mit einem Gehalt an hohen prozentualen Anteilen an Glycerylbehenat und LabrasolR.
  • 3 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung von Acyclovir enthaltenden Kügelchen im zeitlichen Verlauf für zwei Zubereitungen dieses Beispiels (PD0030-11 und PD0030-17). Die Figur erläutert den Einfluss verschiedener Verfahren zur Herstellung von Acyclovir-Kügelchen, d. h. Sprühschmelzverfahren und Sprühgefrierverfahren, auf die Acyclovir-Freisetzung.
  • Beispiel 2
  • Beschichtete und unbeschichtete Kügelchen-Zubereitungen
  • Weitere Zubereitungen für beschichtete und unbeschichtete Kügelchen werden in diesem Beispiel bereitgestellt. Die Herstellung erfolgte gemäß den vorstehenden Angaben und gemäß den Angaben in Tabelle 5 und 6.
  • Tabelle 5 Beschichtete und unbeschichtete Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00180001
  • Tabelle 6 Weitere beschichtete Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00190001
  • PD0030-52 und PD0030-54 erläutern Kügelchen, die in eine Fließbettanlage mit einem Wurster-Finsatz, der für das Sprühschmelz- oder Heißschmelz-Granulierverfahren verwendet wird, hergestellt worden sind. PD0030-47 und PD0030-55 zeigen, dass durch das Sprühgefrierverfahren hergestellte Kügelchen mit einem erst im Darm löslichen Polymeren (Eudragit L30D) mit einem Beschichtungsanteil von 10% bzw. einem Beschichtungsanteil von 50% beschichtet werden können. PD0030-63 ist ein Placebo-Präparat.
  • Kügelchen mit den in diesem Beispiel angegebenen Zubereitungen wurden einem Test auf den Arzneistofftransport im vorstehend beschriebenen Modell mit Caco-2-Zell-Monoschichten unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 sowie in den 4 und 5 aufgeführt.
  • Tabelle 7 Acyclovir-Transport durch Caco-2-Zell-Monoschichten
    Figure 00200001
  • 4 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung von Zubereitungen dieses Beispiels. Durch das Sprühgefrierverfahren hergestellte, Acyclovir enthaltende Kügelchen werden mit einer Kontrolle und einem Placebo verglichen.
  • 5 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung von Zubereitungen dieses Beispiels. Es werden die PeptiscreenR-Ergebnisse für Acyclovir aus Kügelchen, die nach verschiedenen Verfahren hergestellt worden sind, vorgelegt. Die Kügelchen der Zubereitung PD0030-40 weisen einen gegebenenfalls aufgebrachten Überzug auf.
  • 6 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Die Figur zeigt die Auflösungsergebnisse aus beschichteten Acyclovir-Kügelchen (Zubereitung PD0030-40), die durch das Heißschmelz-Granulierverfahren hergestellt worden sind, und aus unbeschichteten Acyclovir-Kügelchen (Zubereitung PD0030-49), die durch das Sprühgefrierverfahren hergestellt worden sind.
  • 7 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Die Figur erläutert die Auflösungsergebnisse von Acyclovir-Kügelchen, die durch ein Sprühschmelzverfahren (Zubereitung PD0030-52) und ein Heißschmelzverfahren (Zubereitung PD0030-54) hergestellt worden sind.
  • Beide Verfahren ergeben Kügelchen mit einem Gehalt an 48% Glycerylbehenat mit sofortiger Freisetzung.
  • Beispiel 3 Verschiedene Herstellungsverfahren führen zu gleichmäßigen Transportergebnissen Tabelle 8 Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00210001
  • 8 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für eine der Zubereitungen dieses Beispiels (Zubereitung PD0030-69).
  • Tabelle 9 Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00220001
  • Tabelle 10 Acyclovir-Zubereitungen
    Figure 00230001
  • PD0030-90 zeigt, dass Kügelchen mit einer OpadryR-Polymerlösung unter Verwendung einer herkömmlichen Fließbettanlage beschichtet werden können.
  • Tabelle 11 Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00230002
  • Tabelle 11 zeigt, dass Acyclovir-Kügelchen mit Opadry-Polymerem einzeln beschichtet werden können, und zwar unabhängig von den Herstellungsverfahren, z. B. durch das Heißschmelz- oder durch das Sprühgefrierverfahren.
  • Kügelchen mit den in diesem Beispiel angegebenen Zubereitungen wurden einem Test auf den Arzneistofftransport im vorstehend beschriebenen Modell mit Caco-2-Zell-Monoschichten unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 und ferner in 9 aufgeführt.
  • Tabelle 12 Acyclovir-Transport durch Caco-2-Zell-Monoschichten
    Figure 00240001
  • 9 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung verschiedener Zubereitungen dieses Beispiels. Es werden die PeptiscreenR-Ergebnisse des Acyclovir-Transports aus Kügelchen vorgelegt, die entweder durch das Sprühgefrierverfahren oder durch Heißschmelzgranulation unter Verwendung eines haftungsverhindernden Mittels hergestellt worden sind. Beschichtete und unbeschichtete Kügelchen werden mit der Kontrolle verglichen.
  • 10 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung eines Acyclovir enthaltenden Kügelchens im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Die Figur zeigt die Auflösung von Acyclovir enthaltenden Heißschmelzkügelchen, wobei mit OpadryR beschichtete Kügelchen mit unbeschichteten Kügelchen verglichen werden.
  • Beispiel 4 Tabletten unter Verwendung verschiedener Kügelchen-Zubereitungen Tabelle 13 Tablettenzubereitungen
    Figure 00250001
  • Tabelle 14 Tablettenzubereitungen
    Figure 00250002
  • Tabletten wurden hergestellt, um nachzuweisen, dass Tabletten aus Kügelchen mit wasserlöslichen Gleitmitteln (Zubereitungen PD0029-39 und PD0029-40) hergestellt werden können, und um den Einfluss eines Sprengmittels auf die Arzneistofffreisetzung aus Tabletten (Zubereitungen PD0029-40 und PD0029-41AC) zu untersuchen. Ferner wurde die Menge an Acyclovir-Granalien variiert, um den Einfluss auf die Arzneistofffreisetzung aus den Tabletten zu prüfen.
  • Tabelle 15 Kügelchen-Tablettenzubereitungen
    Figure 00260001
  • Die Zubereitungen PD0029-44A und -44B erläutern die Zugabe eines Gleitmittels zu Tabletten-Zubereitungen. Die Tabletten wurden in Bezug auf den Einfluss dieser Zugabe auf die Arzneistofffreisetzung untersucht.
  • Die Zubereitungen PD0029-45A bis -45C erläutern die Zugabe von Stärke 1500 zu Tabletten-Zubereitungen. Die Tabletten wurden auf den Einfluss dieser Zugabe auf die Arzneistofffreisetzung untersucht.
  • Tabelle 16 Kügelchen-Tablettenzubereitungen
    Figure 00270001
  • Tabelle 17 Kügelchen-Tablettenzubereitungen
    Figure 00280001
  • In den Tabellen 16 und 17 wurden PD0033-07A bis -07C, PD0033-09A bis -09C und PD0033-11A bis -11C hergestellt, um den Einfluss von Transportverstärkern auf die Verarbeitung und den Arzneistofftransport durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht zu untersuchen.
  • Ferner wurde der Gehalt an LabrasolR so modifiziert, dass der Bereich von 7,6 bis 20% abgedeckt war.
  • Tabelle 18 Kügelchen-Tablettenzubereitungen
    Figure 00290001
  • In Tabelle 18 zeigen PD33-13A bis -13C unterschiedliche Mengen an Transportverstärkern, um deren Einfluss auf die Verarbeitung und den Arzneistofftransport zu untersuchen.
  • Die Zubereitung PD0033-15 zeigt die Beschichtung eines Kügelchens, das durch Heißschmelzgranulation hergestellt worden ist, mit OpadryR II.
  • Tabelle 19 Acyclovir-Transport durch Caco-2-Zell-Monoschichten
    Figure 00300001
  • 11 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Die Figur zeigt die Auflösungsergebnisse von Acyclovir-Tabletten mit einem Gehalt an beschichteten Kügelchen, die durch das Heißschmelz-Granulierverfahren hergestellt worden sind.
  • 12 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Die Figur zeigt den Unterschied zwischen Tabletten, die Ac-Di-SolR (Zubereitung PD0029-41B) enthalten, und Tabletten, die kein Ac-Di-SolR (Zubereitung PD0029-41C) als rasch wirkendes Sprengmittel enthalten.
  • Kügelchen mit den in diesem Beispiel angegebenen Zubereitungen wurden einem Test auf den Arzneistofftransport unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Modells mit Caco-2-Zell-Monoschichten unterzogen. 13 ist ein Diagramm zur Darstellung des Acyclovir-Transports durch eine Caco-2-Zell-Monoschicht unter Verwendung verschiedener Zubereitungen dieses Beispiels. Es werden die PeptiscreenR-Ergebnisse des Acyclovir-Transports aus Kügelchen, die durch Heißschmelzgranulation hergestellt worden sind und verschiedene prozentuale Anteile an Compritrol 888 ATO und Acyclovir enthalten, vorgelegt. Die Daten sind tabellarisch in Tabelle 19 aufgeführt.
  • Beispiel 5 Tabelle 20 Kügelchen-Tablettenzubereitung
    Figure 00310001
  • 14 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Es handelt sich um Tabletten mit 100 mg Acyclovir, die LabrasolR-Kügelchen mit einer OpadryR-Beschichtung enthalten.
  • 15 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels, die verschiedene Tablettierexzipientien enthalten.
  • Tabelle 21 Acyclovir-Tablettenzubereitung
    Figure 00320001
  • 16 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Die Figur zeigt den Einfluss verschiedener Tablettierexzipientien auf die Auflösung von Acyclovir-Tabletten mit einem Gehalt an beschichteten Kügelchen; vergl. Tabellen 20 und 21.
  • 17 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. Die Figur zeigt die Auflösungsergebnisse aus 100 mg Acyclovir-Tabletten mit einem Gehalt an beschichteten Kügelchen im Gemisch mit verschiedenen Tablettiergleitmitteln. In der Zubereitung PD0029-56A wird die große Menge von 6% Natriumstearoylfumarat verwendet, was zu einem Verlust der sofortigen Freisetzungseigenschaften führt; vergl. Tabelle 21.
  • Beispiel 6 Kügelchen-Zubereitungen mit beschichtetem Granulat Tabelle 22 Kügelchen-Zubereitungen
    Figure 00330001
  • 18 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für die Zubereitung PD0033-55 dieses Beispiels. Die Figur zeigt die Auflösungsergebnisse von 100 mg-Acyclovir-Tabletten mit einem Gehalt an beschichteten Kügelchen. Die beschichteten Kügelchen enthalten 60% Acyclovir und beruhen auf Tween 20.
  • Beispiel 7 Tabelle 23 Zubereitungen von Acyclovir-Tabletten mit einem erst im Darm löslichen Überzug
    Figure 00340001
  • 19 ist ein Diagramm zur Darstellung der prozentualen Auflösung einer Acyclovir enthaltenden Tablette im zeitlichen Verlauf für zwei der Zubereitungen dieses Beispiels. In der Figur sind die Auflösungsergebnisse für 150 mg-Acyclovir-Tabletten mit einem erst im Darm löslichen Überzug, die beschichtete Kügelchen enthalten, die entweder unter Verwendung von Tween 20 oder LabrasolR als oberflächenaktiven Mitteln in Kombination mit 27% Compritol 888 ATO hergestellt worden sind, aufgeführt.
  • Beispiel 8
  • Acyclovir-Kügelchen wurden durch ein Sprühgefrierverfahren hergestellt. Stearinsäure oder Myvaplex 600 wurde in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl geschmolzen. Die übrigen Bestandteile, ausgenommen das Acyclovir-Pulver, wurden sodann unter Rühren in die geschmolzene Wachslösung gegeben. Schließlich wurde Acyclovir in der vorstehenden geschmolzenen Lösung bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des Gemisches dispergiert. Die geschmolzene Dispersion wurde in eine tragbare Sprühtrocknungsanlage gepumpt und mit einer doppelten Flüssigkeitsdüse zerstäubt. Das gefrorene Produkt wurde entweder am Boden der Kammer oder im Zyklon gesammelt.
  • Tabelle 24 Zubereitung von Acyclovir-Kügelchen, hergestellt durch ein Sprühgefrierverfahren
    Figure 00350001
  • In 20 sind die Werte für den Arzneistofftransport im Caco-2-Zellmodell für die vorstehend hergestellten Kügelchen angegeben. Sowohl die PD0022-37-Zubereitung mit Myvaplex 600 als auch die PD0022-38-Zubereitung mit einem Gehalt an Stearinsäure ergaben gegenüber der Kontrolle erhöhte Werte für den Arzneistofftransport.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von Arzneistoff enthaltenden Granalien für Amphetamin in Form der Base und in Form von Salzen, Derivaten und Kombinationen davon
  • Die nachstehende Zubereitung wurde zur Herstellung von Amphetamin-Granalien verwendet. Die Arzneistoffe und die übrigen Bestandteile wurden in eine Fließbett-Verarbeitungsanlage (GPCG-5, Glatt) eingetragen. Die geschmolzenen Bestandteile (Myvaplex 600 und Tween 20) wurden auf das Pulver-Fließbett unter geeigneten Bedingungen gesprüht. Die erhaltenen Granalien wurden sodann mit Opadry II beschichtet. Die mit Arzneistoff beladenen Granalien können ferner mit erst im Darm löslichen Polymeren oder mit Polymeren zur verzögerten Wirkstofffreisetzung beschichtet werden. Bei der endgültigen Dosierungsform für die Granalien kann es sich um eine Kapsel oder eine Tablette handeln.
  • Tabelle 25
    Figure 00360001
  • Beispiel 10 Unbeschichtete Kügelchen mit einer einzigen Phase Tabelle 26
    Figure 00360002
  • Herstellungsverfahren
  • Zubereitungen A und D: Das Sprühschmelzverfahren wird in einem Fließbett durchgeführt. Die festen Bestandteile, einschließlich Wirkstoffe, Lactose, Compritol 888 ATO, Myvaplex 600, SLS und Citronensäure werden in ein in geeigneter Weise konfiguriertes Fließbett gebracht. Flüssige oberflächenaktive Mittel, d. h. Tween 20 und Labrasol, werden sodann auf die festen Bestandteile im Fließbett gesprüht, um Granalien zu bilden. Im Fall von Calcitoninnatrium wird ein Lactose-Zerreibungsprodukt hergestellt, um die Gleichmäßigkeit des Gehalts zu gewährleisten.
  • Zubereitung B: Die wachsartigen Materialien werden in einem geeigneten Mischgefäß geschmolzen und sämtliche übrigen Bestandteile werden im geschmolzenen Wachs vermischt. Das Gemisch wird in eine Sprühgefriervorrichtung oder eine Fließbettanlage gesprüht, um die Kügelchen zu verfestigen.
  • Zubereitung C: Das Heißschmelzverfahren wird in einem Fließbett durchgeführt. Die festen Bestandteile, einschließlich Wirkstoff, Lactose, SLS und Citronensäure werden in ein Fließbett gebracht. Die geschmolzenen Wachse werden zusammen mit dem flüssigen oberflächenaktiven Mittel auf die festen Bestandteile im Fließbett gesprüht, um Granalien zu bilden.

Claims (19)

  1. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Abgabe, umfassend eine Mehrzahl von festen Kügelchen, die mindestens 20 Gew.-% mindestens einer hydrophoben langkettigen Fettsäure oder eines Esters davon, die mindestens 12 Kohlenstoffatome und nicht mehr als 22 Kohlenstoffatome umfassen, mindestens 3,0 Gew.-% mindestens eines oberflächenaktiven Mittels und mindestens ein therapeutisches Mittel, das in den Kügelchen dispergiert ist, sowie geeignete Exzipientien umfassen.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von etwa 3,0 bis etwa 40 Gew.-% vorliegt; und das mindestens eine therapeutische Mittel in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 70 Gew.-% vorliegt, welche in Kombination eine bei Raumtemperatur feste Lösung bilden.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Material einen Schmelzpunkt von etwa 40 bis etwa 100°C aufweist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich beim hydrophoben Material um Glycerylbehenat handelt.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus polyglycolysierten Glyceriden, Polyoxyethylensorbaten, Ethylen- oder Propylen-Blockcopolymeren oder Kombinationen davon, ausgewählt ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei es sich beim oberflächenaktiven Mittel um Polyoxyethylen-20-sorbitanmonolaureat handelt.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend Natrium-C9-C30-alkylsulfat oder Citronensäure.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend ein Gleitmittel auf der Basis von pyrogenem, kolloidalem Siliciumdioxid.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich beim therapeutischen Mittel um Acyclovir handelt.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich beim therapeutischen Mittel um Dihydroergotamin handelt.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich beim therapeutischen Mittel um Methylphenidat handelt.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Kügelchen mit einem eine sofortige Freisetzung bewirkenden Überzug, einem Überzug mit verzögerter Freisetzung oder einem Überzug für die enterische Freisetzung beschichtet sind.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel aus einem Peptid, Protein, Analogen oder Mimetikum davon ausgewählt ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das therapeutische Mittel aus der Gruppe, bestehend aus LHRH, TRH, Vasopressin, Leuprolid, Desmopressin, Calcitonin, Parathyroidhormon, Erythropoietin, Enkephalin, Wachstumshormon und Interferon, ausgewählt ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich beim therapeutischen Mittel um ein immunaktives Mittel handelt, das aus der Gruppe, bestehend aus Peptiden, Proteinen, Glycopolysacchariden und Glycoproteinen sowie Fragmenten und Analogen mit ähnlicher Immunoaktivität und mit mindestens 90% Strukturhomologie zu den Proteinen oder den aktiven Fragmenten, ausgewählt ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die in Form einer Tablette vorliegt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die in Form einer bukkalen Tablette vorliegt.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 12, die in Form von eingekapselten, einphasigen, eine feste Lösung darstellenden Kügelchen vorliegt.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich beim oberflächenaktiven Mittel um ein flüssiges oberflächenaktives Mittel handelt.
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