DE69829042T2 - Nicotinsäurezusammensetzungen enthaltender Starterkit - Google Patents

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Description

  • Verwandte Patentanmeldungen
  • Diese Anwendung für das US-Patent ist eine Anmeldung nach U.S.C., Abschnitt 35, §111(a), welche eine Fortführung der US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 08/368.378, eingereicht am 14. Januar 1995, ist, welche eine Teilfortführungsanmeldung der US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 08/124.392, eingereicht am 20. September 1993, ist.
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft allgemein Zusammensetzungen von Nicotinsäure, die zur Behandlung von Hyperlipidämie nützlich sind, und Verfahren zur Behandlung von Hyperlipidämie, die derartige Zusammensetzungen verwenden. Insbesondere verwendet die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung von Nicotinsäure, Derivaten und Gemischen davon, und ein Quellmittel, um eine Zusammensetzung verlängernder zeitlich festgelegter Freisetzung für Nacht- oder Abenddosierung zu erzeugen. Genauer verwendet die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung von Nicotinsäure und Hydroxypropylmethylcellulose zum Behandeln von Hyperlipidämie in einer oralen Dosierform einmal pro Tag, die während der Abendstunden gegeben wird.
  • Hintergrund
  • Nicotinsäure ist viele Jahre lang bei der Behandlung von Hyperlipidämie verwendet worden. Von dieser Verbindung ist lange bekannt, dass sie die vorteilhaften Wirkungen des Verringerns des Gesamtcholesterins, von Lipoproteinen niedriger Dichte (low density lipoproteins) oder „LDL-Cholesterin„, von Triglyzeriden und Apolipoprotein a (Lp(a)) im menschlichen Körper zeigen, während sie die wünschenswerten Lipoproteine hoher Dichte (high density lipoproteins) oder „HDL-Cholesterin„ erhöhen.
  • Nicotinsäure ist normalerweise dreimal pro Tag nach den Mahlzeiten verabreicht worden. Von dieser Dosierweise ist bekannt, dass sie eine sehr vorteilhafte Wirkung auf Blutlipide bereitstellt, wie in Knopp et al.; „Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin„; Metabolism 34/7, 1985, Seite 647 diskutiert. Der Hauptvorteil dieses Profils ist die Fähigkeit der Nicotinsäure, das Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride und Lp(a) zu verringern, während es die HDL-Teilchen erhöht. Während eine derartige Weise vorteilhafte Wirkungen erzeugt, tritt noch häufig Hautrötung und dergleichen bei Menschen mit Hyperlipidämie auf, denen die Verbindung verabreicht wird.
  • Um die Hautrötung zu vermeiden oder zu verringern, sind mehrere Materialien zur Verabreichung mit einer wirksamen antihyperlipidämischen Menge Nicotinsäure nahegelegt worden, und schließt Guargum in US-Patent Nr. 4,965,252 und Mineralsalze, wie in US-Patent Nr. 5,023,245 offenbart; oder anorganische Magnesiumsalze, wie in US-Patent Nr. 4,911,917 berichtet, ein. Von diesen Materialien ist berichtet worden, dass sie die Nebenwirkung Hautrötung vermeiden oder verringern, die allgemein mit Nicotinsäure-Behandlung verbunden ist.
  • Ein anderes Verfahren des Vermeidens oder Verringerns der Nebenwirkungen, die mit der sofortigen Freisetzung von Niacin verbunden sind, ist die Verwendung von Formulierungen für verlängerte Freisetzung. Formulierungen für verlängerte Freisetzung sind dazu bestimmt, die Verbindung aus der Tablette oder Kapsel langsam freizusetzen. Die langsame Arzneistofffreisetzung verringert und verlängert die Blutspiegel des Arzneistoffs und minimiert folglich die Nebenwirkungen. Formulierungen für verlängerte Freisetzung von Niacin sind entwickelt worden, wie NicobidTM-Kapseln (Rhone-Poulenc Rorer), Endur-acinTM (Innovite Corporation) und Patent Nr. 5,126,145, welches eine Formulierung für verlängerte Niacinfreisetzung beschreibt, die zwei verschiedene Arten von Hydroxypropylmethylcellulose und einer hydrophoben Komponente enthält.
  • Untersuchungen bei hyperlipidämischen Patienten sind mit mehreren Produkten für verlängerte Niacinfreisetzung durchgeführt worden. Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass die Produkte für verlängerte Freisetzung nicht dieselben vorteilhaften Lipidänderungswirkungen haben, wie die für sofortige Freisetzung, und tatsächlich häufig ein schlechteres Nebenwirkungsprofil aufweisen als das Produkt für sofortige Freisetzung. Der Hauptnachteil der Formulierungen für verlängerte Freisetzung, wie in Knopp et al., 1985, ersichtlich ist, ist die erheblich niedrigere Verringerung der Triglyzeride (–2% für die verlängerte Freisetzung gegenüber –38% für die sofortige Freisetzung) und niedrigere Zunahme des HDL-Cholesterins, dargestellt an HDL2-Teilchen, von welchen auf dem Fachgebiet bekannt ist, dass sie am vorteilhaftesten sind, (–5% für die verlängerte Freisetzung gegenüber +37% für die sofortige Freisetzung).
  • Außerdem sind Formulierungen für verlängerte Niacinfreisetzung als Verursacher größerer Verbreitungen von Lebertoxizität festgestellt worden, wie in Henken et al. (Am J Med 91: 1991 1991) und Dalton et al. (Am J. Med 93: 102 1992) beschrieben. Es gibt auch großes Interesse hinsichtlich des Potentials dieser Formulierungen bei gestörtem Glukosemetabolismus und Harnsäurespiegeln.
  • In einer jüngeren Ausgabe von JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION (JAMA) erschien ein Artikel, welcher Forschungsergebnisse darstellt, die die Lebertoxizitätsprobleme untersuchen, die mit verlängerter Freisetzung von Nicotinsäure verbunden sind. „A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained- vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholsterolemic Patients", McKenney et al., JAMA, Bd. 271, Nr. 9, 2. März 1994, Seite 672. Der Artikel stellte eine Untersuchung von dreiundzwanzig Patienten dar. Von dieser Zahl waren 18 oder 78 Prozent gezwungen, abzubrechen, weil erhöhte Lebertunktiontests (LFTs) mögliche Leberschädigung anzeigten. Die Schlussfolgerung der Autoren dieses Artikels war, dass die verlängerte Freisetzung von Niacin „von der Verwendung eingeschränkt sein sollte„.
  • Eine ähnliche Schlussfolgerung wurde in einem Artikel erreicht, der von den Repräsentanten der Food and Drug Administration geschrieben wurde und den Titel trägt „Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations of Niacin„, Rader, et al., THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE, Bd. 92, Januar 1992, Seite 77. Wegen dieser Untersuchungen und ähnlichen Schlussfolgerungen, die von anderen Gesundheitspflegefachleuten gezogen wurden, haben die Formen der verlängerten Freisetzung von Niacin beschränkte Anwendung erfahren.
  • Deshalb kann es aus der wissenschaftlichen Literatur ersichtlich sein, dass es eine Notwendigkeit an der Entwicklung einer Formulierung für verlängerte Niacinfreisetzung und ein Verfahren zur Abgabe der Formulierung gibt, welche hyperlipidämische Patienten mit „ausgeglichener Lipidänderung„ versehen würde, d.h. Verringerungen des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyzeride und Lp(a) sowie Zunahmen der HDL-Teilchen, mit einem annehmbaren Sicherheitsprofil, insbesondere, was Lebertoxizität und Wirkungen auf den Glukosemetabolismus und die Harnsäure-Spiegel betrifft.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Kurz gesagt, vermindert und überwindet die vorliegende Erfindung bestimmte der vorstehend identifizierten Probleme und Nachteile des vorliegenden Zustandes der Nicotinsäuretherapie durch die Entdeckung von neuen Nicotinsäureformulierungen und Verfahren der Behandlung.
  • Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung von Nicotinsäure oder einer Verbindung bereitzustellen, welche vom Körper umgewandelt wird, um Nicotinsäure zur Behandlung von Hyperlipidämie zu bilden.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung, wie vorstehend, bereitzustellen, welche Eigenschaften zeitlich festgelegter Freisetzung aufweist.
  • Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Verwenden einer Zusammensetzung, wie vorstehend, zur Behandlung von Hyperlipidämie bereitzustellen, welches wenig oder keine Leberschädigung ergibt.
  • Mindestens eine oder mehrere der vorhergehenden Aufgaben zusammen mit den Vorteilen davon gegenüber dem bekannten Fachgebiet in Bezug auf die Behandlung von Hyperlipidämie, welche aus der Beschreibung, welche folgt, ersichtlich werden sollte, wird/werden durch die Erfindung, wie nachstehend beschrieben und beansprucht, gelöst.
  • Allgemein stellt die vorliegende Erfindung eine verbesserte Antihyperlipidämie-Zusammensetzung des oralen Typs bereit, die eine wirksame antihyperlipidämische Menge Nicotinsäure verwendet, wobei die Verbesserung das Mischen der Nicotinsäure mit 5% bis 50% Gewichtsteilen Hydroxypropylmethylcellulose pro 100 Gewichtsteile der Tablette oder Formulierung umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine oral verabreichte Antihyperlipidämie-Zusammensetzung bereit, welche 30% bis 90% Gewichtsteile Nicotinsäure; und 5% bis 50% Gewichtsteile Hydroxypropylmethylcellulose umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bei der Behandlung von Hyperlipidämie bei einem hyperlipidämischen Patienten und umfasst die Schritte des Erzeugens einer Zusammensetzung, welche eine wirksame antihyperlipidämische Menge von Nicotinsäure und eine Menge eines Excipienten umfasst, um einen Arzneistoff für verlängerte Freisetzung bereitzustellen, und schließt vorzugsweise auch den Schritt der oralen Verabreichung der Zusammensetzung zur Nacht an den hyperlipidämischen Patienten ein.
  • Die Behandlung von Hyperlipidämie bei einem hyperlipidämischen Patienten gemäß der Erfindung umfasst das Versorgen eines hyperlipidämischen Patienten mit einer wirksamen antihyperlipidämischen Menge von Nicotinsäure oder einer Verbindung, die vom Körper zu Nicotinsäure umgewandelt wird. Die Dosis wird einmal pro Tag am Abend oder nachts gegeben, kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, um eine wesentliche Verringerung des Gesamt- und LDL-Cholesterins sowie eine wesentliche Verringerung der Triglyzeride und Lp(a), mit einer wesentlichen Zunahme des HDL-Cholesterins zu erzeugen.
  • Die vorstehenden Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden mit Bezug auf die folgende ausführliche Beschreibung und die Beispiele besser verstanden. Es sollte auch selbstverständlich sein, dass die einzelnen Verfahren und Formulierungen, die die vorliegende Erfindung veranschaulichen, nur beispielhaft sind und nicht als Beschränkungen der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Durch Veranschaulichen und Bereitstellen einer vollständigeren Wertschätzung der vorliegenden Erfindung und der vielen begleitenden Vorteile davon werden die folgende ausführliche Beschreibung und Beispiele hinsichtlich der neuen Verfahren und der Formulierungen gegeben.
  • Die vorliegende Erfindung verwendet Nicotinsäure oder eine andere Verbindung als Nicotinsäure selbst, welche der Körper in Nicotinsäure umwandelt, wobei folglich dieselbe Wirkung erzielt wird, wie hier beschrieben. Die anderen Verbindungen schließen spezifisch ein, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Nicotinylalkoholtartrat, d-Glucitolhexanicotinat, Aluminiumnicotinat, Niceritrol und d-1-alpha-Tocopherylnicotinat. Jede derartige Verbindung wird nachstehend insgesamt mit „Nicotinsäure„ bezeichnet.
  • Wie vorstehend angegeben, ist Nicotinsäure in der Vergangenheit zur Behandlung von Hyperlipidämie, deren Zustand durch das Vorhandensein von überschüssigen Fetten, wie Cholesterin und Triglyzeride, im Blutstrom charakterisiert ist, verwendet worden. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung für verlängerte Freisetzung von Nicotinsäure als Beispiel hergestellt. „Verlängerte Freisetzung„ bedeutet selbstverständlich eine Zusammensetzung, bei welcher, wenn sie einem zu behandelnden Patienten oral verabreicht wird, der Wirkstoff über eine bestimmte Zeitdauer zur Absorption in den Blutstrom freigesetzt wird. Zum Beispiel ist es bevorzugt, dass in einer Dosierung von etwa 1500 Milligramm (nachstehend „mg„) Nicotinsäure, ungefähr 100 Prozent der Nicotinsäure in 4 bis 24 Stunden in den Blutstrom freigegeben wird.
  • Die beschriebene Zusammensetzung für verlängerte Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet eine wirksame antihyperlipidämische Menge von Nicotinsäure. „Wirksame antihyperlipidämische Menge„ bedeutet selbstverständlich eine Menge, welche, wenn sie einem zu behandelnden Patienten oral verabreicht wird, eine vorteilhafte Wirkung auf die Physiologie des Patienten aufweist, wobei mindestens einige Verringerung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins, von Triglyzeriden und Lp(a) und mindestens etwas Zunahme des HDL-Cholesterins im Blutstrom des Patienten eingeschlossen ist. Eine beispielhaft wirksame antihyperlipidämische Menge von Nicotinsäure würde von 250 mg bis 3000 mg zu verabreichender Nicotinsäure gemäß der Erfindung sein, wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird. Diese Menge variiert in Abhängigkeit von mehreren Variablen, einschließlich der psychologischen Bedürfnisse des zu behandelnden Patienten.
  • Vorzugsweise ist in der Zusammensetzung für verlängerte Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung auch ein Quellmittel, welches mit der Nicotinsäure gemischt wird, so dass, wenn die Zusammensetzung dem Patienten oral verabreicht wird, das Quellmittel über die Zeit im Gastrointestinaltrakt des Patienten quellt, und die aktive Nicotinsäure freisetzt, oder eine Verbindung eingeschlossen, welche Nicotinsäure in das Gastrointestinalsystem zur Absorption in den Blutstrom über eine bestimmte Zeitdauer erzeugt. Wie auf dem Fachgebiet bekannt, können derartige Quellmittel und deren Mengen vorausgewählt werden, um die Zeitfreisetzung des Wirkstoffs zu regulieren. Derartige Quellmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Polymere, wie Natriumcarboxymethylcellulose und -ethylcellulose, und Wachse, wie Bienenwachs, und natürliche Materialien, wie Gummis und Gelatinen, oder Gemische von einem der vorstehenden. Weil die Menge des Quellmittels in Abhängigkeit von der Natur des Mittels, den Zeitfreisetzungsnotwendigkeiten des Patienten und dergleichen variiert, ist es bevorzugt, Mengen des Mittels zu verwenden, welche die Aufgaben der Erfindung lösen.
  • Ein beispielhaftes und bevorzugtes Quellmittel ist Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge im Bereich von 5% bis 50% Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Tablette oder Formulierung. Das bevorzugte Beispiel stellt eine zeitverlängerte Freisetzung über einen Zeitraum von 4–24 Stunden sicher, wie durch in-vitro-Auflösungstechniken gezeigt, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
  • Ein Bindemittel kann in den vorliegenden Zusammensetzungen auch verwendet werden. Während jedes bekannte Bindematerial in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist es bevorzugt, ein Material, wie eines oder mehrere einer Gruppe von Polymeren mit der Wiederholungseinheit von 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon, zu verwenden. Diese Polymere haben allgemein Molekulargewichte zwischen etwa 10.000 und 700.000 und sind auch als „Povidon„ bekannt.
  • Die Mengen des Bindematerials variiert natürlich in Abhängigkeit von der Natur des Bindemittels und der Menge anderer Bestandteile der Zusammensetzung. Eine beispielhafte Menge Povidon in den vorliegenden Zusammensetzungen würde von 1 Gewichtsprozent (Gew.-%) bis 5 Gew.-% Povidon pro 100 Gewichtsteile der Gesamtformulierung sein.
  • Verarbeitungshilfsmittel, wie Gleitmittel, einschließlich Stearinsäure, können auch verwendet werden, wie auf dem Fachgebiet bekannt. Eine beispielhafte Menge an Stearinsäure in den vorliegenden Zusammensetzungen würde von 0,5 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% pro 100 Gewichtsteile der Tablette oder Formulierung betragen.
  • Beispiele von verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
  • Allgemeines Experimentelles
  • Um die Wirksamkeit der Zusammensetzungen und des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber bekannten Antihyperlipidämie-Zusammensetzungen und -Verfahren zu zeigen, die vordem auf dem Fachgebiet bekannt sind, wurden mehrere im Wesentlichen identische Zusammensetzungen gemäß der vorstehenden Offenbarung hergestellt. Die Zusammensetzung und Bestandteile und Mengen sind nachstehend in Tabelle IA aufgeführt.
  • TABELLE IA Testtablettenzusammensetzung
    Figure 00080001
  • Die Bestandteile wurden zusammen gemischt, um eine Tablette zu erzeugen. Genauer verwenden Niaspan® Einmal-täglich-Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung ein durch eine hydrophile Matrix reguliertes Arzneistoffabgabesystem. Dieses ist ein dynamisches System, das aus Polymerbenetzen, Polymerhydratation und Polymerzersetzung/-auflösung besteht. Der Mechanismus, durch welchen die Arzneistofffreisetzung reguliert wird, hängt von zum Beispiel vom Anfangspolymerbenetzen, Expansion der Gelschicht, Tablettenerosion und Niacinlöslichkeit ab. Nach dem Anfangsbenetzen beginnt das hydrophile Polymer, teilweise zu hydratisieren, wobei eine Gelschicht erzeugt wird. Wenn Wasser in die Tablette dringt, wobei die Dicke der Gelschicht erhöht wird, diffundiert Arzneistoff aus dem Gel heraus. Wenn die äußere Schicht der Tablette vollständig hydratisiert wird, erodiert sie. Es wird angenommen, dass diese Erosion zusätzliche Arzneistofffreisetzung zur Folge hat. Die regulierte Freisetzung von diesem Matrixabgabesystem kann in Abhängigkeit von der Art und dem Molekulargewicht des verwendeten hydrophilen Polymers modifiziert werden.
  • Eine Niaspan®-Formulierung besteht aus Niacin, Methocel® E10M Premium, Povidon K90 und Hystrene 5016 (Stearinsäure). Methocel® E10M Premium wird als Mittel zur regulierten Freisetzung in der Niaspan®-Formulierung verwendet. Methocel ist eine teilweise O-methylierte und O-(2-hydroxypropylierte) Cellulose und ist in mehreren Graden verfügbar, welche hinsichtlich der Viskosität und dem Substitutionsgrad variieren. Methocel wird von Dow Chemical hergestellt.
  • Povidon K90 wird als Granulier-/Bindungsmittel in der Niaspan®-Formulierung verwendet. Povidon ist ein synthetisches Polymer, das aus linearen 1-Vinyl-2-pyrrolidonresten besteht, deren Polymerisationsgrad Polymere von verschiedenen Molekulargewichten, oder wie vorstehend angezeigt, ergibt.
  • Es ist gekennzeichnet durch seine Viskosität in wässriger Lösung relativ zu der des Wassers, ausgedrückt als K-Wert, der im Bereich von 10–120 liegt. Povidon K90 weist ein ungefähres Molekulargewicht von 1.000.000 auf. Povidon ist ein hygroskopisches, wasserlösliches Material. Das in der Niaspan®-Formulierung vorliegende Povidon K90 wird von ISP (International Specialty Products) hergestellt. Hystrene 5016 wird als externes Gleitmittel in der Niaspan®-Formulierung verwendet. Hystrene 5016 ist ein Gemisch aus Stearinsäure und Palmitinsäure. Der Gehalt an Stearinsäure ist nicht kleiner als etwa 40,0%, und die Summe der beiden Säuren ist nicht kleiner als etwa 90,0%. Hystrene 5016 wird von Witco hergestellt. Siehe Tabelle IB für Niaspan®-Formulierungseinzelheiten.
  • Qualitativ sind die vier Tablettenstärkenformulierungen identisch. Die Hauptkomponente jeder Formulierung ist ein granuliertes Gemisch aus Niacin, Methocel E10M und Povidon K90. Das Granulationsverfahren verbessert die Presseigenschaften.
  • TABELLE IB Niaspan®-Formulierungen
    Figure 00090001
  • Die Niaspan®-Formulierungen wurden als weiße kapselförmige Tabletten bereitgestellt. Die Kapselabmessungen unterscheiden sich hinsichtlich der Produktstärke. Die 375 mg- und 500 mg-Niaspan®-Tabletten werden mit einem Werkzeug gepresst, das ungefähr 17,45 mm (0,687'') in der Länge × 7,14 mm (0,281'') in der Breite misst. Die Länge und Breite des 750 mg- und 1000 mg-Werkzeugs misst ungefähr 19,05 mm (0,750'') × 8,13 mm (0,320''). Zieltablettengewicht und -härte geben die Dicke über die vier Niaspan®-Produkte vor. Die Herstellung der Niaspan®-Tabletten wird nun allgemein beschrieben, wie nachstehend aufgezeigt.
  • Fließdiagramm des Niaspan®-Granulationsverfahrens
    Figure 00100001
  • Beschreibung des Niaspan®-Granulationsverfahrens
  • Die Ausgangsmaterialien der Niaspan®-Granulation werden in einem Hochschergranulator dispensiert und granuliert. Die feuchten Granulatkörner werden in einen Wirbelbetttrockner gesiebt und werden getrocknet. Wenn das Trocknungsverfahren beendet ist, werden die Granulatkörner gemahlen. Das Mahlen stellt eine einheitliche Teilchenkorngrößenverteilung während der Niaspan®-Granulation sicher.
  • Fließdiagramm des Niaspan®-Tablettenverfahrens
    Figure 00100002
  • Beschreibung des Niaspan®-Tablettenverfahrens
  • Eine Niaspan®-Tablettenmischung wird durch Mischen der Niaspan®-Granulation, von extragranulärem Methocel E10M und Hystrene 5016 hergestellt. Die Mengen jeder Komponente der Niaspan®-Tablettenmischung hängen von der bestimmten Niaspan®-Dosis ab, die hergestellt wird (siehe Tabelle IB). Eine Niaspan®-Tablettenmischung wird gepresst, um Niaspan®-Tabletten zu erzeugen. Die physikalischen Eigenschaften der Niaspan®-Tablette variiert in Abhängigkeit von der bestimmten Niaspan®-Dosis, die hergestellt wird.
  • Die Herstellung von Niaspan®-Tabletten wird nun ausführlicher diskutiert. Das Ausgangsstadium der Herstellung ist dasselbe für alle vier Tablettenstärken von Niaspan® (375, 500, 750 und 1000 mg). Eine Charge der Niaspan®-Granulation besteht aus vier einzelnen 40,0 kg-Einheiten von Granulation, welche getrennt, aber unter ähnlichen Bedingungen verarbeitet werden. Von den vier einzelnen Granulationen werden Proben genommen und einzeln getestet und anschließend für das Mischen freigesetzt. Die Basisgranulation ist nicht Stärke-spezifisch und kann verwendet werden, um jede Tablettenstärke von Niaspan® herzustellen.
  • Die Bestandteile in der Basisgranulation sind nachstehend in der Tabelle 1C aufgezeigt: TABELLE 1C
    Figure 00110001
    • * gereinigtes Wasser, USP wird als Granulationsreagens verwendet und erscheint nicht in der Fertiggranulation
  • Die Ausgangsmaterialien werden unter Verwendung geeichter Waagen quantativ in passend beschriftete mit Polyethylen doppelt ausgeschlagene Behälter dispensiert. Gereinigtes Wasser, USP wird in einen passenden Behälter dispensiert, aus welchem es während des Feuchtansammlungsbetriebs gepumpt wird.
  • Ein Littleford FM130-Granulator wird mit ungefähr einer Hälfte Niacin, USP beschickt, das für die Verfahrenseinheit (~17,4 kg) erforderlich ist, gefolgt von etwa 4,00 kg Methocel, USP E10M Premium CR-Qualität; etwa 1,20 kg Povidin, USP; und der Rest Niacin, SP (~17.40 kg). Das Pulverbett wird im Littleford FM130-Granulator bei angeschaltetem Hackmesser ungefähr 1 Minute lang trocken gemischt. Bei Vervollständigung des 1-Minute-Vormischzyklus werden 12,0 ± 0,05 kg gereinigtes Wasser, USP mit einer Geschwindigkeit von 2,40 ± 0,24 kg/Minute auf das Pulverbett gesprüht. Direkt nach der Zugabe des gereinigten Wassers, USP, wird die Einheit etwa 5 Minuten lang granuliert.
  • Die granulierte Einheit wird in mit Polyethylen doppelt ausgeschlagene Behälter ausströmen gelassen und dann manuell in eine Glatt-Schüssel eingebracht, während sie durch ein #4-mesh Sieb durchfließen gelassen wird. Die Glatt-Schüssel wird in einen Glatt TFO-60 Wirbelbetttrockner mit einer Einlassluft-Temperatureinstellung von 70°C ± 5°C eingebracht. Die Einheit wird getrocknet, bis eine Feuchtigkeitsmenge von = 1,0% erhalten wird, wie unter Verwendung eines Computrac®-Feuchtigkeitsanalysators (Computrac® Moisture Analyzer), Modell MA5A, bestimmt. Die getrocknete Granulation wird in passend beschriftete mit Polyethylen doppelt ausgeschlagene Trommeln ausströmen gelassen und ausgeglichen.
  • Die getrocknete und ausgeglichene Granulation wird durch eine Kemutec BetaGrind-Mühle geführt, die mit einem 1,5 mm-Sieb ausgerüstet war und mit ungefähr 1500 U/min laufen gelassen wurde. Die gemahlene Granulation wird in passend beschrifteten mit Polyethylen doppelt ausgeschlagenen Trommeln gesammelt und ausgeglichen. Von der gemahlenen Granulation wird eine Probe genommen und durch Qualitätskontrolle (Quality Control) getestet und vor der weiteren Verarbeitung freigesetzt.
  • Mit den freigesetzten Granulationseinheiten wurde ein Patterson-Kelley 20 Fuß3 V-Mischer beschickt, wonach sie 10 ± 1 Minuten lang zusammen gemischt wurden und dann zu passend beschrifteten mit Polyethylen doppelt ausgeschlagenen Behältern ausströmen gelassen wurden.
  • Wie vorstehend angegeben, werden die Niaspan®-Tabletten von einer gewöhnlichen Granulation formuliert, welche mit geeigneten Mengen Methocel, USP E10M Premium CR-Qualität und Stearinsäure, NF gemischt wird, um die Enddosierungsformulierung zu erreichen. Die Tabellen IA und IB beschreiben die Formulierung für jede Niaspan®-Tablettenstärke, 375 mg, 500 mg, 750 mg beziehungsweise 1000 mg.
  • Auch gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Starterkit zum anfänglichen Dosieren und Titrieren eines Patienten mit einer Formulierung für verlängerte Freisetzung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Solch ein Kit kann zum Beispiel insgesamt 21 Tabletten mit verschiedenen Stärken zur Verabreichung über einen Zeitraum von 21 aufeinanderfolgenden Tagen enthalten, um alle hepatotoxischen und Hautrötungswirkungen zu minimieren und zu vermeiden, die mit der Therapie verbunden sind, und die Toleranz der Therapie zu verbessern. Insbesondere kann der Starterkit 7 Nicotinsäuretabletten für verlängerte Freisetzung mit 375 mg, 7 Nicotinsäuretabletten für verlängerte Freisetzung mit 500 mg und 7 Nicotinsäuretabletten für verlängerte Freisetzung mit 750 mg einschließen, denen eine Anleitung beigefügt ist, eine Tablette pro Tag während des Abends oder nachts zu nehmen, wobei mit den Tabletten der Stärke 375 mg begonnen wird, bis sie verbraucht sind, gefolgt von den Tabletten der Stärke 500 mg, bis sie verbraucht sind, denen dann die 750 mg-Tabletten folgen, bis sie verbraucht sind.
  • Sobald der Starterkit beendet worden ist, sollte der Patient durch Beginnen des Patienten auf der folgenden Dosierweise weiter titriert werden, wobei die Nicotinsäuretabletten für verlängerte Freisetzung als Einzeldosis nur einmal täglich während des Abends oder nachts verabreicht werden:
    2 × 500 mg-Tabletten für einen Monat;
    2 × 750 mg-Tabletten für einen Monat;
    2 × 1000 mg-Tabletten für einen Monat;
    5 × 500 mg-Tabletten für einen Monat;
    3 × 1000 mg-Tabletten danach.
  • Es sollte natürlich selbstverständlich sein, dass nach jeder Dosierungszunahme, die der Beendigung des Starterkits folgt, wie vorstehend angezeigt, die Lipid- und Leberenzymprofile des Patienten gründlich geprüft werden sollten, um sicherzustellen, dass der Patient eine derartige Therapie toleriert. Außerdem sollten die Lipid- und Leberenzymprofile des Patienten vor und bei der Beendigung des Starterkits gründlich geprüft werden, und dass sie während der gesamten therapeutischen Behandlung fortwährend und genau überwacht werden sollten.
  • Es sollte deshalb vom Fachmann ersichtlich sein, dass die vorstehende Dosierweise ein Beispiel darstellt, wie ein Patient mit Hyperlipidämie gemäß der vorliegenden Erfindung titriert und behandelt wird.
  • Zwei Untersuchungsgruppen, die jeweils aus elf und vierzehn Patienten bestehen, wurden gebildet. Blutproben wurden von den Patienten genommen, und auf Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin getestet, um Basismengen festzustellen, von welchen Fluktuationen bei diesen Lipiden verglichen werden können. Die Patienten wurden dann auf eine Dosierweise der vorstehend besprochenen Tabletten, wobei die Nicotinsäure insgesamt ungefähr 1500 mg betrug, einmal pro Tag vor dem Zubettgehen eingestellt. Nach acht Wochen dieser Dosierweise wurden die Patienten erneut auf Lipidprofile getestet. Von den Ergebnissen der Tests, die bei acht Wochen durchgeführt wurden, die die Änderungen bei den Lipidprofilen als Prozentsatzänderung von der Grundlinie zeigen, wird hier in der Tabelle berichtet. Positive Zahlen spiegeln in dieser Tabelle Prozentsatzzunahmen wider, und negative Zahlen spiegeln Prozentsatzabnahmen wider.
  • TABELLE II Daten der Lipidprofile der Patientenuntersuchung
    Figure 00150001
  • Die Daten, von denen in Tabelle II berichtet wird, zeigen, dass die LDL-Spiegel bei den Patienten der Gruppe A eine Mittelwertabnahme von –13,9% und Triglyzeridabnahme von –18.9% aufwiesen, die HDL-Cholesterinspiegel, das nützliche Cholesterin, um 23,0% in dieser Gruppe erhöht wurden. Ähnliche Ergebnisse wurden mit den Patienten der Gruppe B erhalten. Diese Untersuchungen legen dar, dass Dosierung der Formulierung für verlängerte Freisetzung während der Abendstunden oder nachts Verringerungen der LDL- Cholesterinspiegel bereitstellt, die sofortiger Freisetzung von Niacin auf einer Milligramm pro Milligramm-Basis gleichen, aber Verringerungen der Triglyzeridverringerung verbessert, wenn mit Formulierungen für verlängerte Freisetzung verglichen, die während der Tagesstunden auf einer Milligramm pro Milligramm-Basis verabreicht werden. Außerdem betrugen die Zunahmen des HDL-Cholesterins, die vom Dosieren der Formulierung für verlängerte Freisetzung während des Abends oder nachts erhalten wurden, +23,0% für die eine Gruppe und +25,3% für die andere Gruppe. Das Dosieren während des Abends stellt deshalb Verringerung des LDL-Cholesterins plus wesentliche Abnahmen der Triglyzeride und Zunahmen des HDL-Cholesterins mit Dosen von einmal täglich bereit.
  • Die Gruppen A und B wurden auch auf Leberenzyme (AST, ALT und alkalische Phosphatase), Harnsäure und Nüchternglukosespiegel am Anfang der vorstehend beschriebenen Untersuchung (um eine Grundlinie zu bilden) und bei zwei, vier und acht Wochenabständen getestet. Die Ergebnisse dieser Tests sind in den nachstehenden TABELLEN III–VII aufgeführt.
  • TABELLE III DIE WIRKUNG DER NIASPAN®-THERAPIE AUF AST- (SGOT-) SPIEGEL (U/I) (1500 mg, einmal täglich nachts dosiert) (n = 28) Wochen der Therapie mit Niaspan®
    Figure 00170001
  • TABELLE IV DIE WIRKUNG DER NIASPAN®-THERAPIE AUF ALT- (SGPT-) SPIEGEL (U/I) (1500 mg, einmal täglich nachts dosiert) (n = 28) Wochen der Therapie mit Niaspan®
    Figure 00180001
  • TABELLE V DIE WIRKUNG DER NIASPAN®-THERAPIE AUF ALKALISCHE PHOSPHATASE-SPIEGEL (U/I) (1500 mg, einmal täglich nachts dosiert) (n = 28) Wochen der Therapie mit Niaspan®
    Figure 00190001
  • TABELLE VI DIE WIRKUNG DER NIASPAN®-THERAPIE AUF HARNSÄURE-SPIEGEL (mg/dl) (1500 mg, einmal täglich nachts dosiert) (n = 28) Wochen der Therapie mit Niaspan®
    Figure 00200001
  • TABELLE VII DIE WIRKUNG DER NIASPAN®-THERAPIE AUF NÜCHTERNGLUKOSE-SPIEGEL (mg/dl) (n = 28) Wochen der Therapie mit Niaspan®
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Um einen Vergleich zwischen dem Stand der Technik vor der vorliegenden Erfindung bereitzustellen, und um das Ausmaß der Verbesserung, die die Erfindung gegenüber dem Stand der Technik bereitstellt, quantitativ zu bestimmen, wurde eine andere Untersuchung durchgeführt. Diese Untersuchung schloss 240 Patienten ein, die gemäß der vorliegenden Erfindung dosiert wurden, wie vorstehend beschrieben. Verglichen mit dieser Gruppe war die Gruppe der Patienten, die durch McKenney et al. untersucht wurden, wie vorstehend berichtet. Von den Ergebnissen dieser Untersuchung wird hier nachstehend in TABELLE VIII berichtet.
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    • a dosiert zweimal täglich, wie beschrieben in „A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained – vs Immediate-Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients" von McKenney et al. Journal of the American Medical Association, 2. März 1994; Bd. 271, Nr. 9, Seiten 672–677.
    • b SR ist „verlängerte Freisetzung„
    • c dosiert einmal täglich nachts
  • Die Ergebnisse des Vergleiches der Untersuchungen, von denen in Tabelle VIII berichtet wird, zeigen, dass die Kontrollgruppe (die McKenney-Gruppe) 18 von 23 aufwies, oder 78 Prozent der Patienten darin wegen einer Zunahme ihrer jeweiligen Leberfunktionstests aus dem Test herausfallen. Die Patienten wurden auf Anordnung des Untersuchenden herausgeommen. Zum Vergleich fielen aus einer Gruppe von 240 Patienten, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, Null Patienten heraus, bezogen auf dieselben Kriterien für die Herausnahme. Die Testergebnisse, von denen vorstehend berichtet wurde, zeigen an, dass diese Dosierungsform für verlängerte Freisetzung keine Zunahme der Leberfunktionstests (d.h., keine Leberschädigung), keine Zunahme der Harnsäure und nur eine kleine, 7,5%-Zunahme der Nüchternglukosespiegel verursachte, welche tatsächlich während der fortgesetzten Therapie abnahm.
  • Folglich sollte offensichtlich sein, dass die Zusammensetzungen und das Verfahren der vorliegenden Erfindung beim Regulieren der Hyperlipidämie bei Patienten mit Hyperlipidämie durch Verringern der Spiegel von LDL-Cholesterin, Triglyzerid und Lp(a) bei Erhöhung der HDL-Cholesterinspiegel hoch wirksam sind. Die vorliegende Erfindung legt auch dar, dass sie keine Zunahmen der Leberfunktionstests, der Harnsäure- oder Glukosespiegel für Patienten mit Hyperlipidämie verursachen.
  • Bezogen auf die vorhergehende Offenbarung, sollte es nun ersichtlich sein, dass die Verwendung der Zusammensetzungen und Verfahren, die hier beschrieben sind, die vorstehend aufgezeigten Aufgaben durchführt. Es ist deshalb selbstverständlich, dass alle Veränderungen der Formulierung für verlängerte Freisetzung offensichtlich in den Bereich der beanspruchten Erfindung fallen, und folglich kann die Auswahl von spezifischen Komponentenelementen bestimmt werden, ohne vom Wesen der hier offenbarten und beschriebenen Erfindung abzuweichen. Insbesondere sind die Excipienten für verlängerte Freisetzung, Bindemittel und Verarbeitungshilfsmittel gemäß der vorliegenden Erfindung nicht notwendigerweise auf solche beschränkt, die vorstehend beispielhaft angegeben wurden. Folglich sollte der Bereich der Erfindung alle Änderungen und Veränderungen einschließen, die in den Schutzbereich der angehängten Patentansprüche fallen können.

Claims (3)

  1. Starterkit zum Titrieren eines Patienten, bei dem Hyperlipidämie diagnostiziert wurde, mit Nicotinsäureverbindungen mit verlängerter Freisetzung, umfassend (a) 7375 mg Nicotinsäuretabletten mit verlängerter Freisetzung; (b) 7500 mg Nicotinsäuretabletten mit verlängerter Freisetzung; (c) 7750 mg Nicotinsäuretabletten mit verlängerter Freisetzung; und ein Gehäuse zum Aufnehmen der Tabletten.
  2. Verwendung von Nicotinsäuretabletten mit verlängerter Freisetzung bei der Herstellung eines Medikaments zum Titrieren eines Patienten, bei dem Hyperlipidämie diagnostiziert wurde, wobei das Medikament zur Verabreichung als Einzeldosis nur einmal am Tag während des Abends oder zur Nacht wie folgt ist: 375 mg Nicotinsäure in einer Formulierung für verlängerte Freisetzung 7 Tage lang jeden Tag, gefolgt von 500 mg Nicotinsäure in einer Formulierung für verlängerte Freisetzung 7 Tage lang jeden Tag, und gefolgt von 750 mg Nicotinsäure in einer Formulierung für verlängerte Freisetzung 7 Tage lang jeden Tag.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei eine weitere Verabreichung das folgende umfasst: (a) 1000 mg Nicotinsäure mit verlängerter Freisetzung als Einzeldosis 30 Tage lang einmal täglich während des Abends oder zur Nacht, (b) 1500 mg Nicotinsäure mit verlängerter Freisetzung als Einzeldosis 30 Tage lang einmal täglich während des Abends oder zur Nacht; (c) 2000 mg Nicotinsäure mit verlängerter Freisetzung als Einzeldosis 30 Tage lang einmal täglich während des Abends oder zur Nacht; (d) 2500 mg Nicotinsäure mit verlängerter Freisetzung als Einzeldosis 30 Tage lang einmal täglich während des Abends oder zur Nacht, und (e) danach 3000 mg.
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