DE69829254T2

DE69829254T2 - Arzneistoffzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzungsrate

Info

Publication number: DE69829254T2
Application number: DE69829254T
Authority: DE
Inventors: Makoto Sakura-shi Suzuki; Kenji Chiba-shi Ishigaki; Minoru Inzai-shi Okada; Kenji Ono; Narita-Shi Kasai Shuichi; Katsumi Yotsukaido-shi Imamori
Original assignee: Biomedix Co Ltd
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-14
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2018-10-15
Also published as: ES2239376T3; CA2251281A1; TW520292B; EP0913149A1; JPH11130697A; CA2251281C; US6375988B1; KR19990037094A; CN1136842C; KR100535319B1; DE69829254D1; EP0913149B1; CN1220874A; HK1019142A1; JP4234803B2

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzusammensetzung mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzungsrate, die eine bestimmte Matrix als Arzneimittelträger verwendet.
Stand der Technik
Im Hinblick auf die Arzneimitteleffizienz und die Verringerung von Nebenwirkungen soll ein Arzneimittelwirkstoff an einer Zielstelle nur für den erforderlichen Zeitraum und in der erforderlichen Menge verbleiben. Es werden deshalb Systeme untersucht, in denen bestimmte spezifische Substanzen als Arzneimittelträger verwendet werden, und die Wirkstoffe nur in der notwendigen Menge und dem notwendigen Zeitraum freigesetzt werden.
Hyaluronsäure ist z.B. ein Polysaccharid, das im lebenden Körper angetroffen wird. Es wurde im Hinblick auf seine physiologischen Wirksamkeiten und auch als Arzneimittelträger für andere Wirkstoffe untersucht. Bekannte Beispiele von Arzneimittel-Freisetzungssystemen, die Hyaluronsäure als Träger verwenden, können solche umfassen, die ein physiologisch wirksames Peptid in einer wässerigen Lösung von Hyaluronsäure enthalten (JP Kokai 2-213), solche, die Hyaluronsäure, vernetzt mit einer Epoxyverbindung, Divinylsulfon, Carbodiimid oder dergleichen verwenden (JP Kokai 61-138601, JP Kokai 60-233101, JP Kokai 5-140201 und JP Kokai 7-102002), eine Depotzusammensetzung aus Hyaluronsäure und Alginsäure (JP Kokai 6-100468), einen Polyionen-Komplex von Hyaluronsäure und einem kationischen Polyacrylsäure-Derivat (JP Kokai 7-33682), und ein solches, das ein Hyaluronsäure-Derivat verwendet (JP Kokai 5-255124).
Die Verfahren von JP Kokai 2-213 und JP Kokai 6-100468 weisen jedoch das Problem auf, dass sie für eine Kontrolle der Wirkstoff-Freisetzungsrate nicht ausreichend effektiv sind. Die Verfahren von JP Kokai 61-138601, JP Kokai 60-233101, JP Kokai 5-140201 und JP Kokai 7-102002 sind mit dem Problem behaftet, dass die Vernetzungsmaterialien eine geringe Kompatibilität mit dem lebenden Körper und keine Bioabbaubarkeit aufweisen. Das Verfahren der JP Kokai 7-33682 weist das Problem auf, dass das kationische Polyacrylsäure-Derivat keine biologische Abbaubarkeit besitzt. Das Verfahren der JP Kokai 5-255124 weist das Problem auf, dass zur Herstellung einer Dosierungsform eine beträchtliche Zeit erforderlich ist, und die Freisetzungsrate eines Wirkstoffes schwer zu kontrollieren ist.
Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Arzneimittelzusammensetzung, die biologische Abbaubarkeit und Biokompatibilität aufweist, eine leichte Kontrolle der Wirkstoff-Freisetzungsrate ermöglicht, und ihre pharmakologische Wirkung während eines langen Zeitraums beständig beibehält.
Beschreibung der Erfindung
Um die vorstehend beschriebene Aufgabenstellung zu erzielen, haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung deshalb ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass eine Arzneimittelzusammensetzung, die einen Wirkstoff in einer Matrix enthält, die aus einer biologisch abbaubaren biokompatiblen hochmolekularen Substanz und Hyaluronsäure gebildet wurde, Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit aufweist und eine freie Kontrolle der Freisetzungsrate des Wirkstoffs ermöglicht, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
Die vorliegende Erfindung stellt deshalb eine Arzneimittelzusammensetzung mit einer kontrollierten Wirkstoff-Freisetzungsrate bereit, die umfasst:
eine Matrix aus den folgenden Bestandteilen (a) und (b):

(a) einer biologisch abbaubaren biokompatiblen hochmolekularen Substanz und
(b) Hyaluronsäure oder ein Salz davon; und

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsprofile von Dexamethason aus Arzneimittelzusammensetzungen, die unter Verwendung von Substanzen verschiedener Art hergestellt wurden, Dexamethasonacetat enthielten und auch Hyaluronsäure als Träger, in Wasser zeigt.
2 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsprofile von Hyaluronsäure aus Arzneimittelzusammensetzungen, die unter Verwendung von Substanzen verschiedener Art hergestellt wurden, in Wasser zeigt;
3 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsprofile von Hyaluronsäure aus Mikrokugeln zeigt, die unter Verwendung von Calciumchlorid hergestellt wurden und Natriumhyaluronat enthielten;
4 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsprofile von Fluoreszenz-markierter Hyaluronsäure aus Mikrokugeln zeigt, die unter Verwendung von Calciumchlorid hergestellt wurden und Fluoreszenz-markiertes Natriumhyaluronat enthielten; und
5 ist ein Diagramm, das die Mengen an Fluoreszenz-markierter Hyaluronsäure zeigt, die in Kniegelenken von Kaninchen zurückbleiben, wenn eine wässerige Lösung von Fluoreszenz-markierter Hyaluronsäure bzw. Mikrokugeln, die Fluoreszenz-markiertes Natriumhyaluronat enthielten, den Kniegelenken verabreicht wurden.
Beste Ausführungsform der Erfindung
In der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung wird die hochmolekulare Substanz mit biologischer Abbaubarkeit und Biokompatibilität und/oder mehrwertige Metallionen (Bestandteil (a)) verwendet. Sie können im lebenden Körper ohne schädliche Wirkungen abgebaut und absorbiert werden. Veranschaulichend für die hochmolekulare Substanz sind Polypeptide, Polyaminosäuren und kationische Polysaccharide. Vorzugsweise verwendbare Beispiele können umfassen Gelatine, Natriumcasein, Albumin und Lysorymchlorid als Polypeptide; Poly-L-lysin als Polyaminosäure; Chitosan als kationisches Polysaccharid. Außerdem kann Chitosan mit einem Acetylierungsgrad von 30 bis 100% vorzugsweise verwendet werden, obwohl die Art des Chitosans nicht besonders beschränkt ist. Sie können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Die Freisetzung eines Wirkstoffes aus einer Arzneimittelzusammensetzung kann bewusst gesteuert werden, indem man eine oder mehrere solcher Substanzen und Metallionen, je nach Erfordernis, auswählt.
Der Gehalt des Bestandteils (a) in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 75 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 50 Gew.-%. Der Gehaltsbereich von 5 bis 75 Gew.-% macht es möglich, die Freisetzungsrate des Wirkstoffes leicht zu kontrollieren.
Das viskosimetrische mittlere Molekulargewicht von Hyaluronsäure oder einem Salz davon (Bestandteile (b)) beträgt vorzugsweise 600.000 bis 2.000.000, insbesondere 1.000.000 bis 2.000.000. Der Bereich von 600.000 bis 2.000.000 ermöglicht eine leichte Kontrolle der Freisetzungsrate des Wirkstoffes. Der Gehalt an Hyaluronsäure oder ihres Salzes in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 95 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 90 Gew.-%. Der Gehaltsbereich von 5 bis 95 Gew.-% ermöglicht eine leichte Kontrolle der Freisetzungsrate des Wirkstoffes.
In der vorliegenden Erfindung bilden die Bestandteile (a) und (b) die Matrix. Der hier verwendete Ausdruck "Matrix" bedeutet ein Basismaterial, das die Freisetzungsrate eines darin enthaltenen Arzneimittelwirkstoffs kontrollieren kann.
Brauchbare Beispiele für das Arzneimittel (Bestandteil (c)), das in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung enthalten ist, können umfassen entzündungshemmende Arzneimittel, Antiepileptika, hypnotische Sedativa, antipyretische Analgetika, Stimulantien, Antihypnotika, Mittel gegen Schwindel, Mittel für das Zentralnervensystem, Skelettmuskelrelaxantien, Mittel für das autonome Nervensystem, autonome Ganglienblocker, Mittel für das periphere Nervensystem, Augenmittel, Mittel für die Sinnesorgane, Kardiaka, Antiarrhythmika, Diuretika, Antihypertensiva, gefäßstärkende Mittel, Vasokonstriktoren, Vasodilatoren, Antiarteriesklerotika, Kreislaufmittel, respiratorische Stimulantien, hustenstillende Expektorantien, Mittel für die Atmungsorgane, Ulcus-pepticum-Mittel, Magenmittel, Antacida, Abführmittel, Cholagogum-Mittel, Verdauungsmittel, Hormonmittel, Harnwegs-Desinfektionsmittel, Uterotonika, urogenitale Mittel, Mittel gegen Anuserkrankungen, Vitamine, Nährstoffverstärkungsmittel, Blut- oder Körperfluidmittel, Mittel gegen Lebererkrankungen, Antidots, Suchtmittel, Antipodagrika, Enzympräparate, Antidiabetika, Zellaktivierungsmittel, Antitumormittel, Antibiotika, chemotherapeutische Mittel und Arthritis-Therapeutika. Sie können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Wenn die Verwendung von Hyaluronsäure oder eines Salzes davon als Arzneimittel gewünscht wird, ist Hyaluronsäure oder das Salz davon bereits als Bestandteil (b) enthalten, weshalb keine zusätzliche Hyaluronsäure oder das Salz davon als Bestandteil (c) erforderlich ist. In diesem Fall bildet Hyaluronsäure oder das Salz davon eine Matrix mit dem Bestandteil (a), und die Freisetzung von in der Matrix enthaltener Hyaluronsäure wird kontrolliert. Wenn Hyaluronsäure oder ein Salz davon als Bestandteil (b) zugegeben wird, liegt der Anteil an Hyaluronsäure vorzugsweise im Bereich von 50 bis 90 Gew.-%, insbesondere von 80 bis 90 Gew.-%.
Der Gehalt eines solchen Arzneimittels in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung ist vorzugsweise nicht höher als 90 Gew.-%, und liegt insbesondere im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, wobei ein Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-% besonders bevorzugt ist. Ein Arzneimittelgehalt, der nicht höher als 90 Gew.-% ist, ermöglicht eine leichte Steuerung der Freisetzungsrate des Arzneimittels.
Im Hinblick auf die Form der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung gibt es keine besondere Beschränkung. Sie kann z.B. ausgebildet werden zu einem Feststoff, einer halbfesten Substanz, Pellets, feinem Pulver, Mikrokapseln oder dergleichen. Von diesen sind Mikrokapseln besonders bevorzugt. Mikro kapseln erlauben eine leichte Herstellung einer Dosierungsform zur Verabreichung an den menschlichen Körper. In Form von Mikrokapseln beträgt die mittlere Teilchengröße vorzugsweise 30 bis 500 μm, insbesondere 30 bis 150 μm. Der Teilchengrößenbereich von 30 bis 500 μm ermöglicht eine leichte Kontrolle der Freisetzungsrate des Arzneimittels. Der hier verwendete Ausdruck "Mikrokapsel" bedeutet kleine Rezipienten aus der Matrix, die das Arzneimittel, verteilt in der Matrix als Träger, enthalten.
Im Hinblick auf die Dosierungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung besteht keine besondere Beschränkung. Es kann z.B. als Mittel zur Injektion, orales Mittel, externes Mittel, Suppositorien, Augentropfen, Implantat oder dergleichen verwendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung in Form eines Injektionsmittels. Wenn sie als Injektionsmittel verwendet wird, kann sie als Injektionssuspension auf Wasserbasis verwendet werden, die ein Suspensionsmittel, einen Stabilisator, ein Puffermittel, ein Konservierungsmittel, ein Verdickungsmittel, ein Isotoniemittel und/oder dergleichen, wenn erforderlich, enthalten kann. Obwohl im Hinblick auf die Verabreichungsstelle keine besondere Beschränkung besteht, ist eine subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intraartikuläre Verabreichung oder dergleichen bevorzugt. Wenn sie als orales Mittel verwendet wird, kann die Arzneimittelzusammensetzung zu Tabletten, Granulaten, einem Pulver oder dergleichen geformt werden. Als externes Mittel kann die Arzneimittelzusammensetzung zu einer Salbe, einer Creme oder dergleichen geformt werden.
Erfindungsgemäß können Trägersubstanzen, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Puffermittel und dergleichen, wie sie üblicherweise in Arzneimittelzusammensetzungen verwendet werden, in einem Ausmaß enthalten sein, dass die erfindungsgemäßen Wirkungen nicht schädlich beeinflusst.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzung kann z.B. hergestellt werden durch Tauchhärten, das nachfolgend beschrieben wird. Dazu wird eine Lösung des Bestandteils (6) unter Rühren zu einer Lösung des Bestandteils (a) zugegeben, und danach der Bestandteil (c) zugegeben. Die resultierende Mischung wird gerührt, bis sich ein Feststoff bildet. Der Feststoff wird mittels Filtration gesammelt und dann gewaschen, getrocknet und gemahlen, wodurch die Arzneimittelzusammensetzung erhalten werden kann. Bei der Herstellung der Arzneimittelzusammensetzung kann der Bestandteil (c) vorher in der Lösung des Bestandteils (b) gelöst oder dispergiert werden. Die Lösung des Bestandteils (b) kann in Form eines Gels vorliegen. In diesem Fall wird das resultierende Produkt in halbfester Form vorliegen. Das halbfeste Produkt kann geformt oder auf andere Weise zu einer Arzneimittelzusammensetzung ausgebildet werden.
Der vorstehend beschriebene Feststoff liegt vorzugsweise in einer solchen Form vor, dass er den Bestandteil (c) gleichmäßig dispergiert in einer Matrix enthält, die erhalten wird durch inniges Mischen der Lösung des Bestandteils (b) und der Lösung des Bestandteils (a), wodurch die Freisetzungsrate des Wirkstoffs leicht kontrolliert werden kann. Es ist deshalb bevorzugt, das Rühren während der Bildung des Feststoffes ausreichend fortzusetzen.
Die Lösung des Bestandteils (a) ist vorzugsweise eine wässerige Lösung oder eine Lösung in Essigsäure. Eine wässerige Lösung ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Lysozymchlorid als Bestandteil (a) verwendet wird. Eine Lösung in Essigsäure ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Gelatine, Natriumcasein, Albumin, Lysozymchlorid, Poly-L-lysin oder Chitosan als Bestandteil (a) verwendet wird. Dies ermöglicht es, die Auflösung des Bestandteils (a) zu erleichtern. In der Lösung des Bestandteils (a) liegt der Gehalt des Bestandteils (a) vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%. Der Gehaltsbereich von 0,1 bis 50 Gew.-% ermöglicht eine leichte Kontrolle der Freisetzungsrate des Wirkstoffes aus der Arzneimittelzusammenset zung. Insbesondere wenn mehrwertige Metallionen oder eine Quelle für mehrwertige Metallionen verwendet wird, ist eine hohe Konzentration bevorzugt, während eine niedrige Konzentration bevorzugt ist, wenn ein Polypeptid, Polyaminosäure oder kationisches Polysaccharid verwendet wird.
Die Lösung des Bestandteils (b) ist vorzugsweise eine wässerige Lösung. In der Lösung des Bestandteils (b) beträgt die Konzentration des Bestandteils (b) vorzugsweise 3,0 Gew.-% oder weniger, wobei 0,5 bis 1,5 Gew.-% besonders bevorzugt sind. Dieser Konzentrationsbereich ermöglicht nicht nur eine leichte Herstellung der Arzneimittelzusammensetzung, sondern auch eine leichte Kontrolle der Freisetzungsrate des Wirkstoffs.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Form von Mikrokapseln kann die Herstellung durch Tauchtropfenhärten, Tauchhärten unter Verwendung einer Emulgierung, oder einer ähnlichen Methode durchgeführt werden. Nach dem Tauchtropfenhärten werden Mikrokapseln, z.B. ausgebildet, indem man kleine Tröpfchen der Lösung des Bestandteils (b) in die Lösung des Bestandteils (a) tropfen lässt, und die kleinen Tröpfchen dort belässt. Gemäß dem Tauchhärten unter Verwendung einer Emulgierung wird die Lösung des Bestandteils (b) einem hydrophoben Lösungsmittel zugegeben und dort dann emulgiert. Die so gebildete Emulsion wird unter Rühren zur Lösung des Bestandteils (a) zugegeben. Beim Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur treten Mikrokapseln auf. Die Mikrokapseln werden durch Filtration gesammelt, gewaschen und dann getrocknet, wobei Mikrokapseln als Arzneimittelzusammensetzung erhalten werden. In diesem Fall kann der Bestandteil (c) im allgemeinen vorher zur Lösung des Bestandteils (a) und/oder der Lösung des Bestandteils (b) zugegeben werden, außer es ist aufgrund der physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften eine Zugabe des Bestandteils (c) auf andere Weise erforderlich.
Die vorliegende Erfindung wird nun näher durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf oder durch die folgenden Beispiele beschränkt wird.
Beispiel 1
Dexamethasonnatriumphosphat (100 mg) und Natriumhyaluronat (700 mg) wurden in gereinigtem Wasser (68,6 g) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine 50% (Gew./Gew.) wässerige Calciumchloridlösung (70 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung (Gehalt an Dexamethasonnatriumphosphat: 3,2%) erhalten wurde.
Beispiele 2 bis 6
In jedem Beispiel wurde Dexamethasonacetat und Natriumhyaluronat in den in Tabelle 1 angegebenen Mengen in gereinigtem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine 50% (Gew./Gew.) wässerige Calciumchloridlösung (25 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei ein Arzneimittelzusammensetzung mit dem in Tabelle 1 angegebenen Wirkstoffgehalt erhalten wurde.
Tabelle 1
Beispiele 7 bis 11
In jedem Beispiel wurde Dexamethasonacetat und Natriumhyaluronat in den in Tabelle 2 angegebenen Mengen in gereinigtem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu einer 1% wässerigen Essigsäurelösung gegeben, in der gereinigte Gelatine in der in Tabelle 2 angegebenen Menge aufgelöst worden war. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei ein Arzneimittelzusammensetzung mit dem in Tabelle 2 angegebenen Wirkstoffgehalt erhalten wurde.
Tabelle 2
Beispiele 12 bis 16
In jedem Beispiel wurde Dexamethasonacetat und Natriumhyaluronat in den in Tabelle 3 angegebenen Mengen in gereinigtem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine 1% wässerige Essigsäurelösung gegeben, in der Chitosan in der in Tabelle 3 angegebenen Menge aufgelöst worden war. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei ein Arzneimittelzusammensetzung mit dem in Tabelle 3 angegebenen Wirkstoffgehalt erhalten wurde.
Tabelle 3
Beispiele 17 bis 21
In jedem Beispiel wurde Diclofenac-Natrium und Natriumhyaluronat in den in Tabelle 4 angegebenen Mengen in gereinigtem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine 50% (Gew./Gew.) wässerige Calciumchloridlösung (25 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei die erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzung mit dem in Tabelle 4 angegebenen Wirkstoffgehalt erhalten wurde.
Tabelle 4
Beispiele 22 bis 26
In jedem Beispiel wurde Diclofenac-Natrium und Natriumhyaluronat in den in Tabelle 5 angegebenen Mengen in gereinigtem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine 1% wässerige Essigsäurelösung gegeben, in der gereinigte Gelatine in der in Tabelle 5 angegebenen Menge aufgelöst worden war. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei ein Arzneimittelzusammensetzung mit dem in Tabelle 5 angegebenen Wirkstoffgehalt erhalten wurde.
Tabelle 5
Beispiele 27 bis 31
In jedem Beispiel wurde Diclofenac-Natrium und Natriumhyaluronat in den in Tabelle 6 angegebenen Mengen in gereinigtem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine 1% wässerige Essigsäurelösung gegeben, in der Chitosan in der in Tabelle 6 angegebenen Menge aufgelöst worden war. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei ein Arzneimittelzusammensetzung mit dem in Tabelle 6 angegebenen Wirkstoffgehalt erhalten wurde.
Tabelle 6
Test 1
Mit den in den Beispielen 2, 4, 7, 9, 12 und 14 hergestellten Arzneimittelzusammensetzungen wurde ein Freisetzungstest unter Verwendung von Wasser (37°C) als Freisetzungstestfluid durchgeführt. Als Kontrolle wurde Pulver von Dexamethasonacetat verwendet. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Aus 1 wurde bestätigt, dass die Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Arzneimittelzusammensetzung wunschgemäß gesteuert werden kann, indem man die Art von mindestens einem der zur Bildung der Matrix verwendeten Materialien ändert.
Beispiel 32
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine 50% (Gew./Gew.) Calciumchloridlösung (500 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 33
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu einer Lösung von gereinigter Gelatine (1.000 mg) in einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (99 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 34
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM in eine Lösung von Albumin (1.000 mg) in einer 1% wässerige Essigsäurelösung (99 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filt ration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 35
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu einer Eisen(III)-chlorid-Lösung (1.000 mg) in gereinigtem Wasser (99 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 36
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu einer Poly-L-lysin-Lösung (1.000 mg) in einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (99 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 37
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht; ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu einer Chitosanlösung (1.000 mg) in einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (99 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 38
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu einer Natriumcaseinlösung (1.000 mg) in einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (99 g) gegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten trat ein Feststoff auf. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, getrocknet und dann gemahlen, wobei eine Arzneimittelzusammensetzung erhalten wurde.
Test 2
Mit den in den Beispielen 32 bis 37 hergestellten Arzneimittelzusammensetzungen wurde ein Freisetzungstest unter Verwendung von Wasser (37°C) als Freisetzungstestfluid durchgeführt. Der Test wurde durchgeführt, indem man die Arzneimittelzusammensetzungen in äquivalenten Mengen zu 2 mg Hyaluronsäure in 3 ml-Anteilen von gereinigtem Wasser zugab. Als Kontrolle wurde Pulver von Natriumhyaluronat verwendet.
Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt. Durch 2 wurde bestätigt, dass die Freisetzung von Hyaluronsäure aus einer Arzneimittelzusammensetzung wunschgemäß kontrolliert werden kann, indem man die Art von mindestens einem der zur Bildung der Matrix verwendeten Materialien ändert.
Beispiel 39
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu mittelkettigem Fettsäuretriglycerid (200 g) zugegeben, und die so erhaltene Mischung bei 2.500 UpM mittels eines Schiffspropeller-Rührers zu einer Emulsion verrührt. Die Emulsion wurde, während sie unter Rühren bei 1.200 UpM mittels des Schiffspropeller-Rührers gehalten wurde, zu einer 50% (Gew./Gew.) wässerigen Calciumchloridlösung (600 ml) zugegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten traten Mikrokugeln auf. Die Mikrokugeln wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet. Die so erhaltenen Mikrokugeln wiesen eine mittlere Teilchengröße von 78,4 μm und einen Hyaluronsäuregehalt von 78,1 % auf.
Beispiel 40
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 1.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu mittelkettigem Fettsäuretriglycerid (200 g) zugegeben, und die so erhaltene Mischung bei 2.500 UpM mittels eines Schiffspropeller-Rührers zu einer Emulsion verrührt. Die Emulsion wurde, während sie unter Rühren bei 1.200 UpM mittels des Schiffspropeller-Rührers gehalten wurde, zu einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (594 g), in der Chitosan (6.000 mg) gelöst worden war, zugegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten traten Mikrokugeln auf. Die Mikrokugeln wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet. Die so erhaltenen Mikrokugeln wiesen eine mittlere Teilchengröße von 63,4 μm und einen Hyaluronsäuregehalt von 86,2% auf.
Beispiel 41
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 600.000, 500 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu mittelkettigem Fettsäuretriglycerid (200 g) zugegeben, und die so erhaltene Mischung bei 3.000 UpM mittels eines Schiffspropeller-Rührers zu einer Emulsion verrührt. Die Emulsion wurde, während sie unter Rühren bei 1.200 UpM mittels des Schiffspropeller-Rührers gehalten wurde, zu einer 1 % wässerigen Essigsäurelösung (594 g), in der Chitosan (6.000 mg) gelöst worden war, zugegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten traten Mikrokugeln auf. Die Mikrokugeln wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet. Die so erhaltenen Mikrokugeln wiesen eine mittlere Teilchengröße von 31,2 μm auf.
Beispiel 42
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 2.000.000, 2.000 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde allmählich unter Rühren bei 1.000 UpM zu mittelkettigem Fettsäuretriglycerid (200 g) zugegeben, und die so erhaltene Mischung bei 2.000 UpM mittels eines Schiffspropeller-Rührers zu einer Emulsion verrührt. Die Emulsion wurde, während sie unter Rühren bei 1.200 UpM mittels des Schiffspropeller-Rührers gehalten wurde, zu einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (594 g), in der Chitosan (6.000 mg) gelöst worden war, zugegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten traten Mikrokugeln auf. Die Mikrokugeln wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet. Die so erhaltenen Mikrokugeln wiesen eine mittlere Teilchengröße von 142,3 μm auf.
Beispiel 43
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 600.000, 500 mg) wurde in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Unter Verwendung einer Spritze mit Nadelspitze wurde die resultierende Lösung tropfenweise allmählich in eine Lösung von Chitosan (6.000 mg) in einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (594 g) zugegeben. Beim schwachem Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten traten Mikrokugeln auf. Die Mikrokugeln wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet. Die so erhaltenen Mikrokugeln wiesen eine mittlere Teilchengröße von 495,5 μm auf.
Test 3
Mit den in Beispiel 39 hergestellten Mikrokugeln wurde ein Freisetzungstest unter Verwendung von Wasser (37°C) als Freisetzungstestfluid durchgeführt. Der Test wurde durchgeführt, indem man die Mikrokugeln in äquivalenten Mengen zu 200 mg Hyaluronsäure in gereinigtem Wasser (3 ml) zugab. Als Kontrolle wurde Pulver von Natriumhyaluronat verwendet. Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt. Durch 3 wurde bestätigt, dass die Freisetzung von Hyaluronsäure aus den Mikrokugeln im Vergleich zu der von Hyaluronsäure aus Pulver von Natriumhyaluronat verzögert war.
Beispiele 44 bis 45
Zur Unterscheidung von im lebenden Körper vorhandenem Natriumhyaluronat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 39 unter Verwendung von zwei Natriumhyaluronat-Proben, die mit einer fluoreszierenden Substanz (Fluorescamin) markiert waren, zwei Arten von Mikrokugeln erhalten. Die viskosimetrischen mittleren Molekulargewichte dieser zwei Natriumhyaluronat-Proben betrugen ca. 1.000.000 bzw. ca. 2.000.000. Die Mikrokugeln, die unter Verwendung der Natriumhyaluronat-Probe mit einem Molekulargewicht von ca. 1.000.000 erhalten worden waren, wiesen eine mittlere Teilchengröße von 68,7 μm und einen Fluoreszenzmarkierten Hyaluronsäuregehalt von 89,0% auf (Beispiel 44), während die Mikrokugeln, die unter Verwendung der Natriumhyaluronat-Probe mit dem Molekulargewicht von ca. 2.000.000 erhalten worden waren, eine mittlere Teilchengröße von 64,3 μm und einen Fluoreszenz-markierten Hyaluronsäuregehalt von 82,4% aufwiesen (Beispiel 45).
Test 4
Mit den in den Beispielen 44 und 45 hergestellten Mikrokugeln wurde auf ähnliche Weise wie in Test 1 ein Freisetzungstest durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 4 dargestellt. Aus 4 ist es ersichtlich, dass die aus der Natriumhyaluronat-Probe mit dem Molekulargewicht von ca. 2.000.000 erhaltenen Mikrokugeln (Beispiel 45) eine langsamere Freisetzung zeigten als die aus der Natriumhyaluronat-Probe mit dem Molekulargewicht von ca. 1.000.000 erhaltenen Mikrokugeln (Beispiel 46), und die aus der Natriumhyaluronat-Probe mit dem Molekulargewicht von ca. 1.000.000 erhaltenen Mikrokugeln zeigten im wesentlichen die gleiche Freisetzung wie die Probe des Beispiels 39, die unter Verwendung von nicht-Fluoreszenz-markierter Hyaluronsäure hergestellt wurde (siehe 3).
Test 5
Die in den Beispielen 44 und 45 hergestellten Mikrokugel-Proben (6 mg) wurden in gleichen Teilen eines Dispersionsmediums zur Injektion, das aus Wasser zur Injektion, einem Isotoniemittel, einem Suspendiermittel usw. bestand, suspendiert und dann in Kniegelenke von Ratten verabreicht. Die in jedem Kniegelenk verbleibende Fluoreszenz-markierte Hyaluronsäure wurde zur Bestimmung der in-vivo-Verweileigenschaft des Arzneimittels periodisch quantifiziert. Als Kontrolle wurde eine 1% wässerige Lösung (3 mg) von Fluoreszenz-markierter Hyaluronsäure verabreicht. Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt. Im Vergleich zur wässerigen Lösung von Fluoreszenz-markierter Hyaluronsäure führt die Verabreichung der Mikrokugeln, die Fluoreszenz-markierte Hyaluronsäure enthielten, zur Beibehaltung von Fluoreszenz-markierter Hyaluronsäure während eines längeren Zeitraums innerhalb des Kniegelenks. Damit wurde bestätigt, dass Mikrokugeln mit darin enthaltener Hyaluronsäure die Kontrolle der Freisetzung von Hyaluronsäure und damit die Kontrolle ihrer in-vivo-Verweilzeit ermöglichen.
Beispiel 46
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 900 mg) wurde in gereinigtem Wasser (90 ml) gelöst. Dann wurde Dexamethasonacetat (100 mg) zugegeben, und eine sorgfältige Dispersion vorgenommen. Die resultierende Dispersion wurde zu mittelkettigem Fettsäuretriglycerid (200 g) zugegeben, und die so erhaltene Mischung bei 2.500 UpM mittels eines Schiffspropeller-Rührers zu einer Emulsion verrührt. Die Emulsion wurde, während sie unter Rühren bei 1.200 UpM mittels des Schiffspropeller-Rührers gehalten wurde, zu einer 50% (Gew./Gew.) wässerigen Calciumchloridlösung (600 ml) zugegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten traten Mikrokugeln auf. Die Mikrokugeln wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet.
Beispiel 47
Natriumhyaluronat (viskosimetrisches mittleres Molekulargewicht: ca. 1.000.000, 900 mg) wurde in gereinigtem Wasser (90 ml) gelöst. Dann wurde Dexamethasonacetat (100 mg) zugegeben, und eine sorgfältige Dispersion vorgenommen. Die resultierende Dispersion wurde zu mittelkettigem Fettsäuretriglycerid (200 g) zugegeben, und die so erhaltene Mischung bei 2.500 UpM mittels eines Schiffspropeller-Rührers zu einer Emulsion verrührt. Die Emulsion wurde, während sie unter Rühren bei 1.200 UpM mittels des Schiffspropeller-Rührers gehalten wurde, zu einer Chitosanlösung (6.000 mg) in einer 1% wässerigen Essigsäurelösung (594 g) zugegeben. Beim Rühren der so erhaltenen Mischung während 60 Minuten traten Mikrokugeln auf. Die Mikrokugeln wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäße Arzneimittelzusammensetzung, die eine hochmolekulare Substanz oder dergleichen und Hyaluronsäure oder dergleichen als Arzneimittelträger verwendet, besitzt biologische Abbaubarkeit und Biokompatibilität und kann die Freisetzung ihres Wirkstoffs kontrollieren. Bei einer in-vivo-Verabreichung können die pharmakologischen Wirkungen während eines gewünschten Zeitraums auftreten.

Claims

Arzneimittelzusammensetzung mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzungsrate, umfassend: eine Matrix aus den folgenden Bestandteilen (a) und (b): (a) mindestens einer hochmolekularen Substanz, ausgewählt aus Gelatine, Natriumcasein, Albumin, Lysozymchlorid, Poly-L-lysin und Chitosan, (b) einer Hyaluronsäure oder einem Salz davon, und einen als Bestandteil (c) dieser Matrix zugegebenem Wirkstoff, worin der Bestandteil (b) ein viskosimetrisches mittleres Molekurgewicht von 600.000 bis 2.000.000 aufweist.
Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Bestandteil (c) mindestens ein Wirkstoff ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus entzündungshemmenden Arzneimitteln, Antiepileptika, hypnotischen Sedativa, antipyretischen Analgetika, Stimulantien, Antihypnotika, Mittel gegen Schwindel, Mittel für das Zentralnervensystem, Skelettmuskelrelaxantien, Mittel für das autonome Nervensystem, autonome Ganglienblocker, Mittel für das periphere Nervensystem, Augenmittel, Mittel für die Sinnesorgane, Kardiaka, Antiarrhythmika, Diuretika, Antihypertensiva, gefäßstärkende Mittel, Vasokonstriktoren, Vasodilatoren, Antiarteriesklerotika, Kreislaufmittel, respiratorische Stimulantien, hustenstillende Expektorantien, Mittel für die Atmungsorgane, Ulucus-pepticum-Mittel, Magenmittel, Antacida, Abführmittel, Cholagogum-Mittel, Verdauungsmittel, Hormonmittel, Harnwegs-Desinfektionsmittel, Uterotonika, urogenitale Mittel, Mittel gegen Anuserkrankungen, Vitamine, Nährstoffverstärkungsmittel, Blut- oder Körperfluidmittel, Mittel gegen Lebererkrankungen, Antidots, Suchtmittel, Antipodagrika, Enzympräparate, Antidiabetika, Zellaktivierungsmittel, Antitumormittel, Antibiotika, chemotherapeutische Mittel und Arthritis-Therapeutika.
Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Gehalt des Bestandteils (c) nicht höher als 90 Gew.-% ist.
Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die in der Dosierungsform von Mikrokapseln vorliegt.
Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Mikrokapseln eine mittlere Teilchengröße von 30 bis 500 μm aufweisen.
Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die in der Dosierungsform eines Injektionsmittels, einer oralen Zubereitung, einer externen Zubereitung, eines Suppositoriums oder eines Implantats vorliegt.
Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, hergestellt durch Tauchhärten oder Tauchtropfenhärten.