DE69829591T2

DE69829591T2 - Fenofibrathaltige Suspension in einer hydrophilen Polymerlösung

Info

Publication number: DE69829591T2
Application number: DE69829591T
Authority: DE
Inventors: Andre Stamm; Pawan Seth
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-16
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2018-01-17
Also published as: TNSN98009A1; EP2050445B1; CZ297251B6; PL334748A1; EP2050445A2; US20030104051A1; IS5097A; NO993519D0; ATE324885T1; US20030104060A1; DE69811855D1; EP2050445B2; ES2241931T3; WO1998031361A1; US6652881B2; RU2002109746A; NO993519L; JP4943975B2; EP0952829A1; DK0952829T3

Description

Die vorliegende Erfindung hat eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die aufgrund einer besseren Löslichkeit eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zum Gegenstand. Die vorliegende Erfindung betrifft genauer eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung auf oralem Weg bestimmt ist und einen Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit enthält.
Zahlreiche Wirkstoffe weisen den Nachteil auf, daß sie in wäßrigem Milieu eine geringe Löslichkeit zeigen und daher ein ungenügendes Lösungsprofil und folglich nach der oralen Verabreichung im Organismus eine geringe Bioverfügbarkeit zeigen. Die zu verabreichende therapeutische Dosis muß daher erhöht werden, um diesem Nachteil vorzubeugen. Dies ist insbesondere bei zahlreichen hypolipidämischen Wirkstoffen wie den der Familie der Fibrate angehörenden der Fall.
Fenofibrat ist ein wohlbekanntes Hypolipidämikum aus der Familie der Fibrate, das in verschiedenen Dosierungen (100 und 300 mg, zum Beispiel Secalip^®), aber in einer Form vertrieben wird, die zu einer geringen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt. Tatsächlich wird Fenofibrat aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit im Verdauungstrakt schlecht absorbiert und zeigt infolgedessen eine unvollständige, unregelmäßige und oft von einer Person zur anderen schwankende Bioverfügbarkeit.
Zum Verbessern des Lösungsprofils von Fenofibrat und seiner Bioverfügbarkeit und auf diese Weise Verringern der zu verabreichenden Dosis, wäre es nützlich, seine Löslichkeit so zu erhöhen, daß sie einen Wert von nahezu 100% erreicht.
Außerdem ist es für das Wohlbefinden des Patienten von Vorteil, nach einer galenischen Form zu suchen, die nur eine einzige tägliche Einnahme erfordert, die eine zu der nach mehreren Einnahmen erhaltenen identische Wirkung gestattet.
Ein Verfahren, das das Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat anstrebt, wird im Patent EP-A-0 330 532 beschrieben. Dieses Patent beschreibt die Wirkung der gemeinsamen Mikronisierung von Fenofibrat mit einem Tensid, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, zum Verbessern der Löslichkeit von Fenofibrat und auf diese Weise Erhöhen seiner Bioverfügbarkeit. Dieses Patent lehrt, daß die gemeinsame Mikronisierung von Fenofibrat mit einem festen Tensid das Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat in bedeutender Weise gestattet, mehr noch als die Verbesserung, die man entweder durch den Zusatz eines Tensids oder nur Mikronisieren des Fenofibrats oder auch inniges Mischen des getrennt mikronisierten Fenofibrats und Tensids erzielen würde. Das verwendete Lösungsverfahren ist die klassische Blattrührertechnik (Europäische Pharmakopöe): die Lösungskinetik des Produkts wird in einem festen Volumen des Lösungsmediums gemessen, das durch eine Standardapparatur gerührt wird; ein Test wird auch mit einer Alternativtechnik zu der europäischen Pharmakopöe, nämlich dem Durchflußzellenverfahren durchgeführt.
Dieses Verfahren gemäß dem Patent EP-A-0 330 532 führt zu einer neuen galenischen Form, bei der der zusammen mit einem festen Tensid mikronisierte Wirkstoff eine verbesserte Löslichkeit des Fenofibrats und damit eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigt, was bei gleicher Wirksamkeit eine Verringerung der täglichen Arzneimitteldosis gestattet: 67 mg beziehungsweise 200 mg anstatt 100 mg und 300 mg.
Dennoch ist das Herstellungsverfahren gemäß diesem Patent insofern nicht völlig zufriedenstellend, als daß es nicht zu einer vollständigen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt und es mehrere Nachteile zeigt. Die Technik der gemeinsamen Mikronisierung von Fenofibrat mit einem festen Tensid verbessert sicher das Lösen des Wirkstoffs, aber dieses Lösen bleibt unvollständig.
Es besteht somit ein Bedürfnis nach dem Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat, um in sehr kurzer Zeit einen Wert von nahezu 100% (oder in jedem Fall über den folgenden Grenzen: 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten in einem Medium, das aus 1200 ml Wasser, dem 2% Polysorbat 80 zugesetzt wurden, oder 1000 ml Wasser besteht, dem Laurylsulfat 0,025 molar zugesetzt wurde, bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit des Blattrührers von 75 Upm) zu erreichen und selbst auch wenn Lösungsmedien mit einem geringen Tensidgehalt verwendet werden.
Die Anmelderin hat überraschend nachgewiesen, daß es möglich ist, dieses Problem durch einer neues Herstellungsverfahren für eine pharmazeutische Zusammensetzung durch Pulverisieren einer Suspension des Wirkstoffs auf einem inerten, wasserlöslichen Träger zu lösen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch auf diese Weise hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen.
Man kennt bereits die Verwendung eines Polymers wie etwa Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von Tabletten mit Konzentrationen in der Größenordnung von 0,5 bis 5 Gew.-%, höchstens 10 Gew.-%. In diesem Fall wird das Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel verwendet. Gleichermaßen ist die Verwendung eines Polymers wie etwa Hydroxymethylpropylmethylcellulose als Bindemittel bei der Granulierung bekannt. So beschreibt die EP-A-0 519 144 Pellets aus einer schwerlöslichen Substanz, Omeprazol, die durch Pulverisierung einer Dispersion oder Suspension des Wirkstoffs in einer das Polymer enthaltenden Lösung auf inerten Pellets in einem Wirbelschichtgranulator erhalten werden. Dennoch wird auch dort das Polymer (HPMC und HPC) nur als Bindemittel bei der Granulierung in einer Menge von ungefähr 50 Gew.-% des Wirkstoffgewichts verwendet, was in Anbetracht der Anwesenheit großer, inerter Pellets (ungefähr 700 μm) und der Endgesamtmenge zu sehr geringen Endgehalten an Wirkstoff und an Polymer in der Größenordnung von kaum einigen Gew.-% des fertigen, beschichteten Pellets führt. Schließlich ist anzumerken, daß die Abmessungen der inerten Pellets in diesem Dokument ziemlich groß sind, was im Fall von Fenofibrat zu einem für eine leichte Verabreichung auf oralem Weg viel zu großen Endvolumen der Formulierung führt.
Die Verwendung eines Polymers wie etwa Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung „fester Dispersionen", die im allgemeinen durch gemeinsame Fällung, gemeinsames Schmelzen oder Mischen in flüssiger Phase, gefolgt vom Trocknen erhalten werden, ist ebenfalls bekannt. Es handelt sich in diesem Fall um eine Fixierung des Wirkstoffs in isolierten Mikroteilchen auf dem Polyvinylpyrrolidon, was die Probleme einer schlechten Benetzung des Feststoffs und einer erneuten Agglomerierung der Teilchen vermeidet. Der Artikel „Stable Solid Dispersion System Against Humidity" von Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44, Nn. 1, 31-37 (1984), beschreibt eine solche Technik zur Herstellung fester Dispersionen unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon. Die PVP-Mengen sind hier in diesem Fall sehr wich tig und die Wirkstoffanteile an dem PVP liegen zwischen 1/1 und 1/20. In diesem Fall gibt es jedoch keinen inerten Träger.
Weiter ist nach dem Dokument WO-A-96 01621 eine Zusammensetzung mit verzögerter Wirkung bekannt, die einen inerten Kern (in allen Beispielen Siliziumoxid) umfaßt, der mit einer Schicht überzogen ist, die den Wirkstoff im Gemisch mit einem hydrophilen Polymer umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/Polymer zwischen 10/1 und 1/2 liegt und das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/inerter Kern zwischen 5/1 und 1/2 liegt, mit einer äußeren Schicht zum Verleihen einer Verzögerungswirkung. Diese Zusammensetzungen können verpreßt werden. Das hydrophile Polymer kann Polyvinylpyrrolidon sein. Dieses Dokument beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung; zum Beispiel pulverisiert man in einem Wirbelschichtgranulator eine Wirkstoffdispersion in einer Lösung des Polymeren auf den inerten Kernen. Dieses Dokument behandelt nur Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkung, wobei das zu lösende technische Problem gemäß diesem Dokument das Verpressen ohne Schädigung der äußeren, eine Verzögerungswirkung verleihenden Schicht ist.
Im Stand der Technik lehrt jedoch nichts die vorliegende Erfindung, noch legt es sie nahe.
Das Dokument FR-A-2 722 984 hat feste Dispersionen zum Gegenstand, die durch Lösen des Wirkstoffs in einem flüchtigen, organischen Lösungsmittel und dann Verdampfen dieses Lösungsmittels hergestellt wurden.
Das Dokument WO-A-8201649 hat Fenofibratzusammensetzungen zum Gegenstand, deren äußere Schicht z. B. durch PVP gebildet wird, während sich der Wirkstoff in einer Zwischenschicht auf dem Kern befindet, wobei diese Zwischenschicht abwechselnd aus Fenofibrat-/Arzneistoffträgerschichten gebildet ist.
Das Dokument EP-A-0 256 933 hat Fenofibratzusammensetzungen zum Gegenstand, die eine Fenofibratschicht enthalten, die abwechselnd Fenofibrat-/Arzneistoffklebeträgerschichten umfassen, wobei die Arzneistoffklebeträger PVP sein können.
Das Dokument EP-A-0 164 959 beschreibt Zusammensetzungen, die eine den Wirkstoff einschließende Schicht umfassen, wobei diese Schicht durch Aufbringen einer Dispersion des Pyridinyl-Pyridon-Wirkstoffs in einer HPMC-Lösung erhalten wird.
Das Dokument EP-A-0 122 077 beschreibt Zusammensetzungen, die Theophyllin in einer Zwischenschicht auf dem Kern umfassen, wobei diese Zwischenschicht abwechselnd aus Theophyllin-/Polymerschichten gebildet ist.
Das Dokument EP-A-0 793 958 ist ein Zwischendokument. Es beschreibt Fenofibratzusammensetzungen, die mikronisiert sein können, zusammen mit vernetztem PVP, das ein Zerfallhilfsmittel ist.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Fenofibratzusammensetzung zur sofortigen Freisetzung bereit, die umfaßt:

(a) einen inerten wasserlöslichen Träger, der mit zumindest einer Schicht überzogen ist, die das Fenofibrat in mikronisierter Form mit einer Größe kleiner als 20 μm, ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein Tensid enthält, wobei das hydrophile Polymer mindestens 20 Gew.-% des Gewichts des Grundstoffs (a) ausmacht; und (b) gegebenenfalls eine oder mehrere Phase(n) oder äußere Schicht(en).

Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung bereit, die Fenofibrat umfaßt, das eine Löslichkeit von mindestens 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten aufweist, die unter Verwendung des Blattrührerverfahrens mit 75 Upm gemäß der Europäischen Pharmakopöe in einem Lösungsmedium, das aus Wasser mit 2 Gew.-% Polysorbat 80 besteht oder in einem Lösungsmedium, das aus Wasser mit 0,025 M Natriumlaurylsulfat besteht, gemessen wird.
Die Erfindung beschreibt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, das die Schritte aufweist:

(a) Herstellung einer Suspension von Fenofibrat in mikronisierter Form mit einer Größe kleiner als 20 μm, in einer Lösung des hydrophilen Polymers und gegebenenfalls des Tensids;
(b) Auftragen der Suspension aus Schritt (a) auf einen inerten wasserlöslichen Träger;
(c) gegebenenfalls Umhüllen des so erhaltenen Granulats mit einer oder mehreren Phase(n) oder Schicht(en).

Die Erfindung hat eine Fenofibratsuspension in mikronisierter Form mit einer Größe kleiner als 20 μm in einer Lösung des hydrophilen Polymers und gegebenenfalls einem Tensid zum Gegenstand.
Die vorliegende Erfindung wird in der folgenden Beschreibung unter Bezug auf die angefügten Zeichnungen genauer erläutert, bei denen
1 eine graphische Darstellung eines Vergleichsversuchs zum Lösungsprofil einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und der von Lipanthyl^® 200 M ist;
2 eine graphische Darstellung eines Vergleichsversuchs zum Lösungsprofil einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und dem auf dem deutschen Markt verfügbarer pharmazeutischer Produkte ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter dem Ausdruck „in mikronisierter Form" eine Substanz, die sich in einer Teilchenform befindet, deren Teilchenabmessungen kleiner oder gleich etwa 20 μm sind.
Vorteilhafterweise sind diese Abmessungen kleiner oder gleich 10 μm.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter „inerter, wasserlöslicher Träger" jeden, im allgemeinen hydrophilen, pharmazeutisch inerten, kristallinen oder amorphen Arzneistoffträger in einer Teilchenform, der unter den angewendeten Arbeitsbedingungen zu keiner chemischen Reaktion führt und der in wäßrigem Milieu, insbesondere magensaurem Milieu löslich ist. Beispiele derartiger Arzneistoffträger sind Zuckerderivate wie etwa Lactose, Saccharose, hydrolysierte Stärke (Maltodextrin) usw. Mischungen sind ebenfalls geeignet. Die indivi duelle Teilchengröße des inerten, wasserlöslichen Trägers kann zum Beispiel zwischen 50 und 500 Mikron liegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter „hydrophiles Polymer" jede Substanz mit hohem Molekulargewicht (zum Beispiel über 300), die eine ausreichende Affinität zu Wasser aufweist, um sich darin zu lösen oder darin ein Gel zu bilden. Beispiele derartiger Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine usw. Mischungen von Polymeren sind ebenfalls geeignet.
Das bevorzugte hydrophile Polymer ist Polyvinylpyrrolidon (PVP). Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete PVP zeigt zum Beispiel ein Molekulargewicht zwischen 10 000 und 100 000, vorzugsweise zum Beispiel zwischen 20 000 und 55 000.
Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck „oberflächenaktiv" wird in seiner klassischen Bedeutung verwendet. Jedes Tensid kann verwendet werden, sei es amphoter, nicht-ionisch, kationisch oder anionisch. Beispiele derartiger Tenside sind: Natriumlaurylsulfat, ein Monooleat, Monolaurat, Monopalmitat, Monostearat oder ein anderer Ester von polyoxyethyliertem Sorbitan, Natriumdioctylsulfosuccinat (DOSS), Lecithin, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol, Cholesterin, polyoxyethyleniertes Rizinusöl, polyoxyethylenierte Fettsäureglyceride, Poloxamer^® usw. Tensidmischungen sind ebenfalls geeignet.
Das bevorzugte Tensid ist Natriumlaurylsulfat, das zusammen mit Fenofibrat mikronisiert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiter jeden auf pharmazeutischem oder chemischem Gebiet klassisch verwendeten, mit dem Wirkstoff verträglichen Arzneistoffträger wie etwa Bindemittel, Füllstoffe, Pigmente, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Feuchtemittel, Puffer usw. enthalten. Als Beispiele derartiger, in der vorliegenden Erfindung verwendbarer Arzneistoffträger können angeführt werden: mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke, kolloidales Siliziumoxid, Talk, Glycerinester, Natriumstearylfumarat, Titandioxid, Magnesiumstea rat, Stearinsaure, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (AC DI SOL^®, Carboxymethylstärke (Explotab^®, Primojel^®), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine usw.
Unter „äußere Phase oder Schicht" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung jeden Überzug auf dem (einen „Kern" bildenden) Grundmaterial (a) mit dem Wirkstoff. Tatsachlich kann es interessant sein, eine oder mehr Phase(n) oder Schicht(en) auf dem überzogenen Kern abzuscheiden. Die Erfindung umfaßt somit einen einzelnen Kern mit einer Schicht, aber auch mehrere Kerne in einer Phase wie im Fall von Tabletten, die aus mit einer Phase gemischten „Kernen" gebildet sind. Unter „äußere Phase oder Schicht" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung keine Überzüge, die der Zusammensetzung eine verzögerte Wirkung verleihen.
Diese äußere Schicht umfaßt klassische Arzneistoffträger. Man kann auch eine Schicht auftragen, die Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten umfaßt. Gemäß einer Ausführungsweise umfaßt die äußere Schicht ein Zerfallhilfsmittel und zum Beispiel ein Gleitmittel. Das so überzogene Granulat und Mischungen können in diesem Fall auch leicht verpreßt werden und zerfallen in Wasser leicht.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen im allgemeinen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung außer der äußeren Phase oder Schicht einen inerten, wasserlöslichen Träger, der 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 50 Gew.-% ausmacht, Fenofibrat, das 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 45 Gew.-% ausmacht, ein hydrophiles Polymer, das 20 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 25 bis 45 Gew.-% ausmacht, und ein Tensid, das 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% ausmacht.
Wenn es eine äußere Schicht oder Phase gibt, kann sie bis zu 80 Gew.-% des Gesamtgewichts, bevorzugt bis 50 Gew.-% ausmachen.
Das hydrophile Polymer liegt bevorzugt zu mehr als 25 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Grundmaterials (a) vor.
Das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer kann zum Beispiel zwi schen 1/10 und 4/1, bevorzugt zum Beispiel zwischen 1/2 und 2/1 liegen.
Wenn ein Tensid verwendet wird, kann das Gewichtsverhältnis Tensid/hydrophiles Polymer zum Beispiel zwischen 1/500 und 1/10, bevorzugt zum Beispiel zwischen 1/100 und 5/100 liegen.
Gemäß einer Ausführungsform liegt die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Tablettenform vor. Diese Tabletten ergeben sich vorteilhafterweise aus dem Verpressen von Grundmaterialien (a) (in Granulatform) mit einer äußeren Phase.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform liegt die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines in einer Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, oder in einem Beutel eingeschlossenen Granulats vor.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Verabreichung der Wirkstoffe auf oralem Weg geeignet.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch ein neues Verfahren hergestellt, das die Pulverisierung einer Suspension des Wirkstoffs in mikronisierter Form in einer Lösung eines hydrophilen Polymers und gegebenenfalls eines Tensids auf inerten Kernen umfaßt.
Wenn ein Tensid zugegen ist, kann der Wirkstoff zusammen mit dem Tensid mikronisiert werden. Man wendet von Vorteil die Technik gemäß des Dokuments EP-A-0 330 532 an.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im Anwenden des technischen Prinzips der Wirbelschichtgranulierung, aber mit speziellen Ausgangsprodukten, um zu einem verbesserten Lösungsprofil und auf diese Weise zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit zu führen. Insbesondere macht die Erfindung von einer Suspension des mikronisierten Wirkstoffs in einer Lösung eines hydrophilen Polymeren und gegebenenfalls eines Tensids Gebrauch.
Die Wirbelschichtgranulierungstechnik wird in der pharmazeutischen Industrie weitverbreitet zum Herstellen von Kapseln oder Tabletten verwendet. Gemäß dem Stand der Technik wird in klassischer Weise ein Pulver oder ein Pulvergemisch (Wirkstoff + Arzneistoffträger) in dem Granulator in einer Wirbelschichtsuspendiert und eine ein Bindemittel und gegebenenfalls ein Tensid enthaltende Lösung wird in dieser Schicht unter Bilden eines Granulats pulverisiert. Die Wirbelschichtgranulierungstechnik ist dem Fachmann wohlbekannt, der sich auf Nachschlagewerke, zum Beispiel das Werk „Die Tablette" von Ritschel, Ed. Cantor, Aulendorf, Seite 211-212, beruft.
Die Erfindung umfaßt, wie angegeben, die Pulverisierung einer Suspension aus mikronisiertem Wirkstoff mit einem hydrophilen Polymer auf einem inerten Träger. Am Ende der Granulierung setzt sich das Granulat, das sich gebildet hat, aus isolierten (oder gegebenenfalls durch die Pulverisierungslösung untereinander verklumpten) Kristallen von z. B. Lactose und Wirkstoffteilchen und an der Kristalloberflache haftendem PVP zusammen. Das Granulat kann sich auch aus untereinander verklumpten, überzogenen Kristallen, ja selbst aus einem derartigen, erneut überzogenen Agglomerat zusammensetzen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch durch andere Verfahren, zum Beispiel durch Pulverisierung der Lösung des mikronisierten Wirkstoffs auf dem inerten, wasserlöslichen Träger hergestellt werden.
Das auf diese Weise erhaltene Granulat kann, falls gewünscht, mit einer äußeren Schicht umhüllt oder zu Tabletten verpreßt werden oder Agglomerate bilden.
Die äußere(n) Schicht(en) wird (werden) durch klassische Beschichtungstechniken wie etwa Tank- oder Wirbelschichtbeschichtung aufgebracht.
Wenn das (später überzogene oder nicht überzogene) erhaltene Granulat zum Bilden von Tabletten verpreßt wird, kann dieser Schritt durch jede geeignete, klassische Technik, zum Beispiel auf einer Exzenter- oder Rundlaufpresse durchgeführt werden.
Ein wichtiges Ausgangsprodukt ist die Wirkstoffsuspension. Diese Suspension wird durch Suspendieren des mikronisierten Wirkstoffs in einer Lösung herge stellt, die das hydrophile Polymer und gegebenenfalls ein Tensid in einem Lösungsmittel gelöst umfaßt. Wenn ein Tensid verwendet wird, wird es in dem Lösungsmittel gelöst (Becherglas + Magnetrührer oder Blattrührer). Anschließend wird das hydrophile Polymer (PVP) unter Rühren in der zuvor erhaltenen Lösung dispergiert. Entsprechend der Löslichkeit des Polymeren löst sich dieses in der Lösung oder bildet ein mehr oder weniger dickflüssiges Gel oder Suspension. Unter ständigem Rühren wird der mikronisierte Wirkstoff unter Einrieseln in der vorstehenden Lösung oder Suspension unter Bilden einer homogenen Suspension dispergiert. Man kann die Reihenfolge der Schritte umkehren. Das verwendete Lösungsmittel kann wäßrig oder organisch (zum Beispiel Ethanol) sein. Man verwendet zum Beispiel entmineralisiertes Wasser.
Die Wirkstoffkonzentration in der Suspension beträgt von 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 25%.
Die Konzentration des hydrophilen Polymers in der Suspension beträgt von 5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 25%.
Die Tensidkonzentration in der Suspension beträgt von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt weniger als 5%.
Die Erfindung hat auch diese neue Suspension zum Gegenstand.
Ohne an eine Theorie gebunden werden zu wollen, ist die Anmelderin der Auffassung, daß dieses neue Herstellungsverfahren durch die Verwendung einer Suspension eines mikronisierten Wirkstoffs in einer Lösung eines hydrophilen Polymeren den Erhalt einer neuen Zusammensetzung gestattet, bei der sich der Wirkstoff in nicht wieder agglomerierter Form befindet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1: Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Fenofibratzusammensetzung
Man stellt eine Zusammensetzung her, die als Grundmaterial (a) mikronisiertes Fenofibrat, Plasdon^®, Capsulac^® und Natriumlaurylsulfat enthält.
Das mikronisierte Fenofibrat zeigt eine mit Hilfe einer Coulter-Zählvorrichtung gemessene Teilchengröße von etwa 5 μm.
Das Plasdon K25^® entspricht einem Polyvinylpyrrolidon PVP ISP und das Capsulac 60^® (MEGGLE) entspricht einem grobkristallinen Lactosemonohydrat (Teilchengröße zwischen 100 und 400 μm).
Das Natriumlaurylsulfat (7 g) wird in Wasser (entmineralisiertes Wasser, 1750 g) gelöst und das mikronisierte Fenofibrat (350 g) wird in dem erhaltenen Gemisch (zum Beispiel mit Hilfe eines Schraubenrührers bei 300 Upm während 10 Minuten, dann mit Hilfe eines Ultra Turrax-Rührers bei 10 000 Upm während 10 Minuten) suspendiert. Man fügt anschließend unter Rühren (Schraubenrührer) PVP (350 g) zu, das bis zu dessen Auflösen (30 Minuten) fortgesetzt wird. Das Ganze wird durch ein Sieb (Größe 350 μm) gegeben, um mögliche Agglomerate zu entfernen.
Getrennt davon wird die Lactose (400 g) in einem Wirbelschichtgranulator (Typ Glatt^® GPCG1 – Top Spray oder gleichwertiges) suspendiert und man bringt sie auf eine Temperatur von 40°C.
Die Fenofibratsuspension wird auf der Lactose pulverisiert. Dieser Schritt wird unter den folgenden Bedingungen ausgeführt: Pulverisierungsdruck: 2,1 bar; Luftdurchsatz 70 m³/h, Lufteingangstemperatur: 45°C; Luftausgangstemperatur: 33°C; Produkttemperatur 34°C; Dauer der Pulverisierung: 3 h.
Das auf diese Weise erhaltene Granulat kann in Kapseln verbracht oder in Tabletten umgewandelt werden. Jede klassische Technik, die zur Herstellung derartiger galenischer Formulierungen geeignet ist, kann verwendet werden.
Zur Umwandlung in Tabletten fügt man 191 g erhaltenem Granulat (zum Beispiel mit Hilfe eines Mischers vom Typ eines Knetmischers, Planetenmischers oder Kippmischers) die äußere Phase bei, die die folgende Zusammensetzung zeigt:

– 56 g Polyplasdon XL^® (vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ISP, wie in der US-Pharmakopöe „USP-NF" unter dem Namen Crospovidon beschrieben, mittleres MG > 1 000 000);
– 88 g Avicel^® PH200 (mikrokristalline Cellulose);
– 3,5 g Natriumstearylfumarat (Mendell, USA) and
– 2 g Aerosil^® 200 (kolloidales Siliziumoxid).

Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon, die mikrokristalline Cellulose, das Natriumstearylfumarat und das kolloidale Siliziumoxid sind Zerfallhilfs-, Binde-, Gleitbeziehungsweise Fließmittel.
Der Erhalt von Tabletten kann auf einer Exzenter- (zum Beispiel Korsch EKO) oder Rundlaufpresse (z.B. Fette Perfecta 2) bewerkstelligt werden.
Man erhält auf diese Weise Tabletten, die die folgende, in mg ausgedrückte Zusammensetzung aufweisen: – Grundmaterial (a):

mikronisiertes Fenofibrat 100,0

PVP 100,0

Lactose 114,3

Natriumlaurylsulfat 2,0

– äußere Phase (oder Schicht):

vernetztes PVP 92,7

mikrokristalline Cellulose 145,7

Natriumstearylfumarat 5,8

kolloidales Siliziumoxid 3,3
Beispiel 2: Löslichkeit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und einer Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik
a) Lösungsmedium und Vorschrift für die Löslichkeitsmessung
Man sucht nach einem Lösungsmedium, das zu unterscheiden vermag, das heißt, daß zwei Produkte mit sehr verschiedenen Lösungsprofilen im Magentrakt sehr verschiedene Lösungskurven zeigen.
Man verwendet zu diesem Zweck ein wäßriges Medium, das ein Tensid und zwar Polysorbat 80 (Polyoxyethylensorbitan-monooleat) enthält. Dieses Tensid ist leicht von mehreren Lieferanten verfügbar, ist Gegenstand einer Monographie in den Pharmakopöen und kann leicht eingesetzt werden (flüssiges, in Wasser lösliches. Produkt). Andere Tenside wie etwa Natriumlaurylsulfat können gleichermaßen verwendet werden.
Man wendet das Blattrührerverfahren (Europäische Pharmakopöe) unter den folgenden Bedingungen an: Volumen des Mediums: 1200 ml; Temperatur des Mediums: 37°C; Drehgeschwindigkeit des Rührers: 75 Upm; Entnahme: alle 2,5 Minuten. Die Bestimmung der gelösten Menge erfolgt durch Spektrophotometrie. Die Versuche werden 6 Mal wiederholt.
b) Ergebnisse
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus zwei gemäß Beispiel 1 hergestellten Tabletten mit einer Dosis von ungefähr 100 mg Fenofibrat.
Die Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik ist Lipanthyl^® 200 M von Laboratoires Fournier mit einer Dosis von ungefähr 200 mg Fenofibrat (entsprechend Kapseln, die 200 mg Fenofibrat, das zusammen mit Natriumlaurylsulfat mikronisiert wurde, und Lactose, vorgelatinierte Stärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat gemäß der Lehre des Patents EP-A-0 330 532 enthalten).
Die erhaltenen Ergebnisse werden in 1 graphisch dargestellt, bei der die prozentuale Auflösung und in Klammern die beobachtete Standardabweichung angegeben ist.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein Lösungsprofil zeigen, das dem der Zusammensetzungen des Standes der Technik eindeutig überlegen ist.
Diese Ergebnisse zeigen auch eindeutig, daß bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die beobachtete Standardabweichung eindeutig viel geringer als bei den Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik ist.
Beispiel 3: Untersuchung der Bioverfügbarkeit der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung und der Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik.
Es wurde eine Untersuchung der Bioverfügbarkeit an gesunden Freiwilligen ausgeführt.
Die untersuchten Zusammensetzungen sind die folgenden:

– erfindungsgemäße Zusammensetzung: Kapseln, die das gemäß Beispiel 1 hergestellte Granulat und Fenofibrat in einer Dosis von 200 mg enthalten,
– erste Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik: Lipanthyl^® 200 M von Laboratoires Fournier mit Fenofibrat in einer Dosis von 200 mg, identisch mit dem vorangehenden Beispiel,
– zweite Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik: Secalip^® in Kapseln (300 mg Fenofibrat in Form von 3 Kapseln zu 100 mg).

Die Untersuchung wurde an 6 gesunden Freiwilligen durchgeführt, die eine Einheitsdosis Fenofibrat mit einem Ruhezeitraum von mindestens 6 Stunden zwischen den Verabreichungen erhielten. Die Proben für die pharmakokinetische Analyse werden nach jeder Verabreichung zu den folgenden Zeiten genommen: 0, 5h, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 8h, 10h, 12h, 24h, 36h, 48h, 72h und 96 Stunden nach der Medikamenteneinnahme. Der Gehalt an Fenofibrinsäure im Plasma wird bei jeder Probe gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1

Cmax:: maximale Plasmakonzentration
tmax:: zum Erreichen von Cmax benötigte Zeit
t1/2:: Plasma-Halbwertszeit
AUC0-t:: Fläche unter der Kurve von 0 bis t
AUC 0-∞:: Fläche unter der Kurve von 0 bis ∞

Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik verbessertes Lösungsprofil zeigen, was zu einer Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt, die eindeutig höher als die im Fall der Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik erhaltene ist.
Beispiel 4: Vergleich des Lösungsprofils der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit dem von aktuell in Deutschland auf dem Markt befindlichen Produkten
Auf dem deutschen Markt findet man Fenofibratformulierungen mit sofortiger Wirkung oder mit verzögerter Wirkung. Wie in Frankreich gibt es neben Formen zu 100 & 300 mg (klassisch) Formen zu 67 und 200 mg (mit verbesserter Bioverfügbarkeit, gemäß der Lehre des Patents EP-A-0 330 532).
Diese Produkte sind die folgenden:

• Fenofibrat – Ratiopharm; Ratiopharm – Ulm; Kapseln; Zusammensetzung: 100 mg Fenofibrat; Arzneistoffträger: Lactose, Maisstarke, Magnesiumstearat, Farbstoff E 171, Gelatine
• Durafenat; Durachemie – Wolfratshausen; Kapseln; Zusammensetzung: 100 mg Fenofibrat; Arzneistoffträger: Lactose, Maisstarke, Magnesiumstearat, Farbstoff E 171, Gelatine
• Normalip pro; Knoll – Ludwigshafen; Kapseln; Zusammensetzung: Fenofibrat 200 mg; Arzneistoffträger: Crospovidon, Gelatine, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Natriumlaurylsulfat, Farbstoffe E 132 und E 171.

Man führt einen Vergleich durch zwischen:

– erfindungsgemäßen, Beispiel 1 entsprechend hergestellten Tabletten (2 × 100 mg);
– Normalip pro^® (200 mg);
– Lipanthyl^® 200 M (200 mg) (gemäß dem voranstehenden Beispiel);
– Fenofibrat Ratiopharm^® (2 × 100 mg);
– Durafenat^® (2 × 100 mg).

Die Versuche wurden unter denselben Bedingungen wie bei den voranstehenden Beispielen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik eine eindeutig verbesserte Löslichkeit zeigen.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die beschriebenen Ausführungsformen begrenzt ist, sondern zahlreichen, dem Fachmann leicht zugänglichen Varianten, offen steht.

Claims

Fenofibratsuspension in mikronisierter Form mit einer Größe kleiner als 20 um in einer Lösung eines hydrophilen Polymers und gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels.
Suspension gemäß Anspruch 1, bei der das Fenofibrat eine Teilchengröße kleiner als oder gleich 10 μm aufweist.
Suspension gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die Konzentration an Fenofibrat 1 bis 40 Gew.-% ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Konzentration an Fenofibrat 10 bis 25 Gew.-% ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die Konzentration an hydrophilem Polymer 5 bis 40 Gew.-% ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Konzentration an hydrophilem Polymer 10 bis 25 Gew.-% ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das hydrophile Polymer aus Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine und ihren Gemischen ausgewählt ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer zwischen 1/10 und 4/1 liegt.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer zwischen 1/2 und 2/1 liegt.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das oberflächenaktive Mittel 0 bis 10 Gew.-% ausmacht.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, die ein oberflächenaktives Mittel in einer Konzentration kleiner als 5 Gew.-% umfaßt.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der das oberflächenaktive Mittel aus Natriumlaurylsulfat, einem Monooleat, Monolaurat, Monopalmitat, Monostearat oder einem anderen Ester von Polyoxyethylen-sorbitan, Natriumdioctylsulfosuccinat (DOSS), Lecithin, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol, Cholesterin, Polyoxyethylen-Rizinusöl, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceriden, Poloxamer und ihren Gemischen ausgewählt ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der das oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, bei der das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zwischen 1/500 und 1/10 liegt.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, bei der das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zwischen 1/100 und 5/100 liegt.
Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, bei der das Fenofibrat und das oberflächenaktive Mittel zusammen mikronisiert sind.