DE69832974T2

DE69832974T2 - Gerät zur intrakardialen verabreichung von medikamenten

Info

Publication number: DE69832974T2
Application number: DE69832974T
Authority: DE
Inventors: Shlomo Ben Haim; Uri Yaron; Avraham Matcovitch
Original assignee: Biosense Webster Inc
Current assignee: Biosense Webster Inc
Priority date: 1998-02-05
Filing date: 1998-02-05
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2018-02-06
Also published as: CA2284998C; DE69832974D1; EP0980226A1; CA2284998A1; AU6756398A; AU748491B2; EP0980226B1

Description

Die Erfindung betrifft Vorrichtungen für die invasive Herzbehandlung und insbesondere Vorrichtungen für die minimal invasive Behandlung von Herzischämie.
Stand der Technik
Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz ist noch immer die häufigste Todesursache in der westlichen Welt. Eine der häufigsten Formen von Herzkrankheit ist die Bildung von ischämischen Regionen im Myokard aufgrund von unzureichender Durchblutung, was entweder auf chronische Koronararterienkrankheit zurückzuführen sein kann oder im Anschluss an einen akuten Myokardinfarkt auftreten kann. Die Zellen in den ischämischen Zonen unterliegen einem allmählichen allgemein irreversiblen Degenerationsprozess, bei dem sie schließlich absterben (siehe M.C. Fishbein, M.B. McLean et al., Experimental myocardial infarction in the rat, Am. J. Pathol. 90: 57–70, 1978). Dieser Prozess wird als entsprechende progressive Verschlechterung der Lebensfähigkeit der ischämischen Zone ausgedrückt.
Die derzeit verfügbaren Vorgehensweisen für die Behandlung von Symptomen der Koronararterienkrankheit umfassen Verfahren zur Wiederherstellung des Blutflusses zu einem großen lokalisierten Segment des epikardialen Koronararterienbaums (Angioplastie) und Umgehung der Obstruktion in den Koronararterien insgesamt durch Durchführung einer Bypassoperation.
Die Verabreichung von Arzneimitteln, beispielsweise die Verabreichung von zytoprotektiven Verbindungen zur Verlängerung der anaeroben Zelllebensfähigkeit und Laser-Myokard-Revaskularisierung zur Verbesserung der Blutversorgung in einem betroffenen Gebiet sind weitere therapeutische Vorgehensweisen (von denen einige noch untersucht werden) zur Behandlung von Ischämie.
In einigen Fällen von Myokardischämie wurde beobachtet, dass neue kollaterale Blutgefäße im Herz wachsen können, um die Sauerstoffversorgung des ischämischen Gewebes zu verstärken. Dieses Phänomen ist als Angiogenese bekannt. Jüngste Fortschritte im Verständnis der Mechanismen, denen diese Angiogenese unterliegt, auf Basis von natürlich vorkommenden Substanzen, die als Wachstumsfaktoren bekannt sind, wie z.B. vaskuläre Endothel-Wachstumsfaktoren (VEGF) und Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF), haben zu einer neuen Therapiemöglichkeit auf Basis der Verabreichung von exogenen angiogenen Wachstumsfaktoren zum Herz geführt.
Es wurden schon mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um die beobachteten günstigen Wirkungen der Wachstumsfaktoren im Hinblick auf die Linderung von chronischer und/oder akuter Ischämie zu erklären. Zu diesen Mechanismen zählen Angiogenese, Erhöhung der Myozyten-Lebensfähigkeit und Widerstandsfähigkeit gegen Verletzungen, Wiederherstellung der durch die Ischämie beeinträchtigten endothelabhängigen Vasomotion und die Rekrutierung von vorbestehenden kollateralen Gefäßen (siehe J.A. Ware und M. Simons, Arigiogenesis in ischemic heart disease, Nature Medicine, 3(2):158–164, 1997).
Harada et al. (Basic fibroblast growth factor improves myocardial function in chronically ischemic porcine hearts, J. Clin. Invest., 94:623–630, 1994) berichten, dass die periadventitielle Verabreichung von basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) an Schweine mit allmählichem (künstlich herbeigeführtem) Koronarverschluss zur Verbesserung des Koronarflusses und zu einer Verringerung der Infarktgröße sowie zur Prävention von schrittmacherinduzierter hämodynamischer Verschlechterung führten. Der Wachstumsfaktor wurde extraluminal in beide verschlossenen und benachbarten Arterien verabreicht, indem eine Reihe von Kapseln mit Perlen mit bFGF appliziert und an der Arterie befestigt wurden. Die Perlen waren so beschaffen, dass sie ihren bFGF-Inhalt in einer vorhersagbaren Rate über eine längere Zeit langsam freisetzten, damit bFGF wirksam resorbiert und zu den betroffenen Myokardzonen transportiert werden konnte.
Zum Vergleich zeigte die intravenöse Verabreichung von bFGF, einschließlich kontinuierliche systemische Infusion, gegenüber periadventitieller Verabreichung, nur eine geringfügige angiogene Wirkung, die hauptsächlich auf Auswaschen des Arzneimittels durch den Blutstrom mit anschließender Verdünnung und niedriger Retentionszeit zurückzuführen war. (Siehe E.R. Edelman et al., Perivascular and intravenous administration of basic fibroblast growth factor: Vascular and solid organ deposition, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:1513–1517, 1993; G.F. Whalen et al., The fate of intravenously administered bFGF and the effect of heparin. Growth Factors, 1:157–164, 1989; und E.F. Unger et al., A model to assess interventions to improve collateral blood flow: continuous administration of agents into the left coronary artery in dogs, Cardiovasc. Res., 27:785–791, 1993).
In einem späteren Artikel (K. Harada et al., Vascular endothelial growth factor administration in chronic myocardial ischemia, Am. J. Physiol. 270 (Heart Circ. Physiol. 39): H1791–H1802, 1996, hierin bezugnehmend aufgenommen) berichten die Autoren ähnliche günstige angiogene Wirkungen des vaskulären Endothel-Wachstumsfaktors (VEGF) bei Schweinen. VEGF wurde mit einem Mikrokatheter verabreicht, der neben einem Ameroid-Konstriktor (d.h. einem externen Ring von entsprechendem Innendurchmesser, der um die Arterie gelegt wird, um ihren allmählichen Verschluss herbeizuführen) und direkt distal zum Konstriktor an der Herzmuskulatur befestigt wurde. Der Mikrokatheter wurde an eine osmotische Pumpe (ALZET von Alza, Palo Alto, CA) in der Brustwand außerhalb der perikardialen Höhle angeschlossen.
Ein alternativer Weg zur Stimulierung der Angiogenese ist die Gentherapie. Simons und Ware (Food for starving heart, Nature Medicine, 2(5):519–520, 1996) berichten über noch einen anderen Wachstumsfaktor, FGF-5, der die Fähigkeit haben soll, Myokard-Angiogenese in vivo herbeizuführen, wenn er durch Gentransfer mit adenoviralen Vektoren als Transfermitteln verabreicht wird. Analog berichten J.M. Isner (Angiogenesis for revascularization of ischaemic tissues, European Heart Journal, 18:1–2, 1997) über die Behandlung von kritischer Ischämie der Gliedmaßen durch intraarterielle Verabreichung von „nackter DNA", einschließlich dem gen-kodierenden vaskulären Endothel-Wachstumsfaktor (phVEGF). Die Lösung von Plasmid-DNA wird auf den Hydrogel-Überzug eines Angioplastieballons aufgetragen, der die DNA zurückhält, bis der Ballon am Ort des Gentransfers aufgeblasen wird, wonach die DNA auf die Arterienwand übertragen wird.
Die akkumulierten Ergebnisse scheinen darauf hinzuweisen, dass die Arzneimittelabgabe der Wahl für Wachstumsfaktoren eher lokal als systemisch (intravenös) erfolgen sollte. Die Präferenz für eine lokale Abgabe kann sich aus der geringen Halbwertszeit von injiziertem bFGF und der kurzen Retentionszeit ergeben. Längere systemische intravenöse Abgabe von bFGF soll zur Entwicklung von signifikanter hämatologischer Toxizität, die selbst 4 Wochen nach der Behandlung noch nicht vollständig behoben war, und zu hypotensiven Wirkungen führen. Darüber hinaus führen die Verdünnungswirkungen, die mit dem Auswaschen des Arzneimittels im Blutstrom in Zusammenhang stehen, dazu, dass die für diesen Weg erforderlichen Arzneimittelmengen unzulässig hoch sind. (Siehe J.J. Lopez et al., Local perivascular administration of basic fibroblast growth factor: drug delivey and toxicological evaluation, Drug Me tabolism and Disposition, 24 (8):922–924, 1996; und J.J. Lopez und M. Simons, Local extravascular growth factor delivery in myocardial ischemia, Drug Delivery, 3:143–147, 1996).
Die lokale verzögerte Abgabe andererseits ist zumindest mit einem Teil der oben erwähnten Nachteile nicht belastet und scheint wirksamer zu sein. Der größte Nachteil der lokalen Abgabe unter Verwendung derzeit verfügbarer Techniken wie oben erwähnt ist ihr stark invasiver Charakter. Die in den oben erwähnten Artikeln beschriebenen Methoden umfassen eine offene Thoraxoperation. Trotz der scheinbaren physiologischen und therapeutischen Vorteile gibt es zurzeit keine Technik für ein wirksames, lokal gezieltes minimal invasives Vorgehen zur intrakardialen Arzneimittelabgabe, insbesondere keine Technik auf Basis von Verabreichung mit kontrollierter Freisetzung.
EP-A-0,808,607 beschreibt Vorrichtungen für das Perforieren der Herzwand, gegebenfalls mit einem Mittel zur Abgabe von einem Medikament.
US-Patente 4,578,061, 4,588,395, 4,668,226, 4,871,356, 5,385,148 und 5,588,432 beschreiben Katheter für die flüssige und Festkapsel-Arzneimittelabgabe an innere Organe eines Patienten, im Allgemeinen zur Verwendung in Verbindung mit einem Endoskop. Die Katheter umfassen in der Regel eine Nadel oder einen daran am distalen Ende befestigten Schlauch, der mit einem Flüssigkeits- oder Feststoffspender über eine Leitung in Verbindung steht. Keiner der offenbarten Katheter umfasst aber ein Mittel für die kontrollierte Abgabe von therapeutischen Arzneimitteln mit genauer Position.
Die Erfindung
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, genaue minimal invasive Vorrichtungen für die intrakardiale Verabreichung von Arzneimitteln an das Myokard bereitzustellen.
In einigen Aspekten der Erfindung wird eine solche Vorrichtung für die genaue Platzierung von Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung verwendet.
Im Rahmen der Patentanmeldung und in den Ansprüchen bezieht sich der Begriff „kontrollierte Freisetzung" auf alle Techniken der verzögerten kontrollierten Freisetzung von flüssigen oder löslichen Verbindungen, einschließlich aller Formen der lokalen kontinuierlichen Infusion und der Infusion mit langsamer Freisetzung auf Polymerbasis.
Einige Aspekte der Erfindung beruhen auf der oben beschriebenen Erkenntnis, dass angiogene Wachstumsfaktoren bei richtiger Verabreichung an die ischämischen Herzzonen mit grenzwertiger Lebensfähigkeit die Angiogenese darin einleiten und/oder fördern und so die Durchblutung verstärken. Vorzugsweise werden die Wachstumsfaktoren in einer bekannten vorbestimmten Tiefe im Herzgewebe verabreicht.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfasst eine minimal invasive Vorrichtung zur intrakardialen Arzneimittelabgabe (MI2D2) demnach einen Katheter mit einem distalen Ende zur Einführung in eine Herzkammer. Der Katheter wird zur Verabreichung eines Arzneimittels an einer oder mehreren vorbestimmten Stellen im Myokard verwendet. Der Katheter umfasst einen Positionssensor, der für die Navigation und Positionierung des Katheters neben der einen oder den mehreren Stellen verwendet wird, und ein mit dem Spender verbundenes Arzneimittel-Zuführungsgerät zur Verabreichung eines Arzneimittels an den Stellen. Das Arzneimittel-Zuführungsgerät ist am oder neben dem distalen Ende des Katheters angeordnet und injiziert oder verabreicht das Arzneimittel auf andere Weise in das Myokard bis zu einer angemessenen Tiefe.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthält der Katheter auch einen oder mehrere physiologische Sensoren zur Diagnose und Identifizierung von Stellen im Myokard, in die Arzneimittel verabreicht werden muss. Vorzugsweise werden die Sensoren zur Identifizierung von ischämischen Bereichen verwendet, in denen die Wachstumsfaktoren verabreicht werden sollen. Ganz besonders bevorzugt werden die physiologischen Sensoren in Verbindung mit dem Positionssensor zur Erzeugung einer Lebensfähigkeitskarte des Herzens verwendet, nach der das Arzneimittel wie weiter unten beschrieben verabreicht wird.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird der Katheter in Verbindung mit einem Arzneimittelspender, der vorbestimmte Mengen des Arzneimittels abmisst und ausgibt, und einer Steuerungsschaltung zur Steuerung und Auslösung der Bedienung der Vorrichtung bedient. Das Arzneimittel-Zuführungsgerät im Katheter steht vorzugsweise mit dem Spender über eine geeignete Leitung, wie z.B. ein Lumen oder einen Schlauch, der sich über die Länge des Katheters erstreckt, in Verbindung. In bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen werden der Katheter und das entsprechende Arzneimittel-Zuführungsgerät zur Verabreichung von Wachstumsfaktoren an das Myokard verwendet, aber es versteht sich, dass die Vorrichtung analog auch zur genauen Verabreichung von therapeutischen Mitteln anderer Arten verwendet werden kann.
Vorzugsweise umfasst der Positionssensor einen magnetischen Positionssensor wie in PCT Patentveröffentlichung Nummer WO96/05768 beschrieben. Ferner enthält der Katheter vorzugsweise einen Steuermechanismus, beispielsweise wie in US Provisorische Patentanmeldung 60/042.872 beschrieben, die an den Abtretungsbevollmächtigten der Patentanmeldung abgetreten wird. Alternativ kann der Steuermechanismus von jeder geeigneten im Stand der Technik bekannten Art sein, wie in PCT Patentanmeldung PCT/US95/01103 oder in US-Patent 5,404,297, 5,368,592, 5,431,168, 5,383,923, 5,368,564, 4,921,482 und 5,195,968 beschrieben.
Wie oben erwähnt ist die genaue Lokalisation der Arzneimittelverabreichungsstelle – relativ zu den Grenzen der ischämischen Region und der Tiefe in der Herzwand – für den erfolgreichen Abschluss der Behandlung wichtig und das Vorliegen von übermäßig großen Mengen des Wachstumsfaktors in gesundem Gewebe kann nachteilige Wirkungen darauf haben. Verabreichung des Wachstumsfaktors über einen Bereich, der über die Grenzen der ischämischen Region hinausgeht oder in der Nähe der Oberfläche der Endokardwand, wo er mit dem Blut weggewaschen werden kann, gefährdet die therapeutische Wirksamkeit der Behandlung, stellt toxische Risiken dar und führt zu einer nachteiligen Erhöhung der Arzneimittelmengen, die für die Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkungen benötigt werden. Deshalb ist es wichtig, den Katheter in Bezug auf die ischämischen Regionen, in denen Arzneimittel verabreicht werden soll, genau zu navigieren, lokalisieren und orientieren, und für einen angemessenen Kontakt zwischen der Eingriffsfläche des Katheters und der Herzwand zu sorgen.
Die genaue Lokalisation und Orientierung des Katheters erfolgt mit dem Positionssensor und dem oben erwähnten Steuermechanismus. In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfasst der Katheter ferner einen oder mehrere Umgebungs- oder Kontaktsensoren zum Feststellen und Sicherstellen des Kontakts zwischen dem Katheter und der Herzwand. In einigen dieser bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Katheter mindestens drei Kontaktsensoren auf der Oberfläche des distalen Katheterendes, um richtigen Kontakt zwischen dem Katheter und der Herzwand und letztendlich Penetration des injizierten Arzneimittels bis zu einer gewünschten Tiefe sicherzustellen.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird der Katheter in Bezug auf eine Lebensfähigkeitskarte navigiert und lokalisisiert, die Bereiche des Herzmuskels identifiziert, die zwar ischämisch aber dennoch lebensfähig sind, im Vergleich mit ausreichend durchbluteten Bereichen einerseits und infarzierten nicht-lebensfähigen Bereichen andererseits. Eine solche Karte kann beispielsweise mit den Methoden erzeugt werden, die in US-Patent 5,568,809 oder in PCT Patentanmeldung PCT/IL97/00010 beschrieben sind, wo eine geometrische Karte des Herzens unter Angabe der lokalen Lebensfähigkeitsebenen erzeugt wird. Vorzugsweise werden zu behandelnde ischämische Bereiche auf der Karte mit einem Punktraster markiert, an denen das Arzneimittel durch den Katheter injiziert werden soll. Vorzugsweise werden Karte und Raster auf Basis der physiologischen Herzaktivität bestimmt, die auf die lokale Lebensfähigkeit des Gewebes hinweist und in Verbindung mit Lokalisationskoordinaten gesammelt wurde.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt die Erstellung der Lebensfähigkeitskarte in Verbindung mit der Verabreichung des Arzneimittels unter Verwendung desselben Katheters. In diesen Ausführungsformen umfasst der Katheter einen Sensor zur Bestimmung der Lebensfähigkeit oder Nichtlebensfähigkeit des Myokardgewebes. Diese Sensoren können einen oder mehrere elektrisch- oder mechanisch-physiologische Detektoren umfassen, die die lokale myokardiale elektrische bzw. mechanische Aktivität wie im oben beschriebenen Patent '809 und der PCT Anmeldung '010 beschrieben erfassen. Alternativ oder zusätzlich kann der Sensor einen optischen Sensor umfassen, der vorzugsweise mit einer geeigneten Lichtquelle und faseroptischen Lichtleitern im Katheter gekoppelt ist, der Autofluoreszenz von NADH im Myokardgewebe als Hinweis auf Lebensfähigkeit wie im Stand der Technik bekannt nachweist.
Alternativ kann die Lebensfähigkeitskarte vor der Arzneimittelverabreichung unter Verwendung einer der oben erwähnten Methoden erstellt und der Steuerungsschaltung der MI2D2 Vorrichtung zugeführt werden.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthält das Arzneimittel-Zuführungsgerät eine hohle Nadel, die vorzugsweise zurückziehbar ist, wie in den oben erwähnten US-Patenten 4,578,061, 4,668,226 und 5,588,432 beschrieben. Die Nadel wird bei der Einführung des Katheters in das Herz und beim Herausziehen daraus zurückgezogen, aber sie erstreckt sich aus dem distalen Ende des Katheters, um das Arzneimittel im Herz ab zugeben. Vorzugsweise ragt die Nadel aus einer Öffnung, die mit einem geeigneten Siegel verschlossen ist, beispielsweise ein Septum aus Silikon, wie es im Stand der Technik bekannt ist, um einen Rückfluss von Blut in den Katheter zu verhindern, während die Nadel mehrmals vorgeschoben und zurückgezogen werden kann. Wahlweise kann die Nadel selbst verschlossen sein, um zu verhindern, dass Blutbestandteile eintreten, beispielsweise unter Verwendung eines Ventils wie in dem oben erwähnten US-Patent 4,871,356 beschrieben.
Vorzugsweise umfasst das Arzneimittel-Zuführungsgerät einen Rückzugsmechanismus, der mit der Nadel verbunden ist und der die Nadel vor und nach der Arzneimittelabgabe in den Katheter einzieht bzw. aus ihm herausschiebt und mehrere Herausschiebe/Rückzieh-Zyklen vollführen kann. Demnach kann der Rückzugsmechanismus einen Kolben mit beschränkter Hublänge oder eine andere geeignete Vorrichtung wie sie im Stand der Technik bekannt ist umfassen. Vorzugsweise ist ein Sensor mit dem Rückzugsmechanismus oder der eigentlichen Nadel verbunden, um wahrzunehmen, wenn die Nadel vor der Arzneimittelverabreichung vollständig aus dem Katheter und in die Herzwand geschoben wurde. Besonders bevorzugt nimmt der Sensor auch wahr, wenn die Nadel vollständig in den Katheter zurückgezogen wurde, um sicherzustellen, dass der Katheter gefahrlos von einer Stelle zur anderen bewegt werden kann. Vorzugsweise wird die Arzneimittelverabreichung automatisch deaktiviert, außer wenn der Katheter sich in angemessenem Kontakt mit einer Herzwand befindet und die Nadel bis zu einer gewünschten Länge ausgefahren wurde. Alternativ oder zusätzlich wird ein Anwender der Vorrichtung über die Position mit oder ohne automatische Deaktivierung über die Position der Nadel benachrichtigt.
Vorzugsweise umfasst das Arzneimittel-Zuführungsgerät oder der Spender ferner einen Okklusionsdetektor, wie beispielsweise einen Drucksensor, ein Ultraschallmessgerät oder einen Durchflussmesser, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, der bzw. das das Vorliegen eines Verschlusses der Nadel oder einer Strömungsbehinderung entlang der Leitung nachweist. Diese Okklusionsdetektion verhindert Druckaufbau, der zu Rissen entlang des Strömungspfads des Arzneimittels führen kann, und sie gewährleistet die zuverlässige Verabreichung des Arzneimittels an den bestimmten Stellen.
In der Regel erstrecken sich ischämische Regionen im Myokard über Bereiche von bis zu 10 cm², während der typische Einflussbereich einer lokalen Injektion von Wachstumsfaktor nur wenige mm² beträgt. Die Verwendung einer einzelnen Nadel für die Verabreichung des Wachstumsfaktors an die gesamte betroffene Region macht das Verfahren umständlich und zeitraubend. Demnach umfasst Das Arzneimittel-Zuführungsgerät in alternativen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung eine Vielzahl von Nadeln in angemessenem Abstand voneinander, die mit einem von der Leitung gespeisten Arzneimittelzufuhrverteiler verbunden sind und die zusammen oder unabhängig voneinander eingezogen und ausgefahren werden können.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird die Verabreichung des Arzneimittels durch den Katheter als Reaktion auf den Herzrhythmus gesteuert. Vorzugsweise wird Das Arzneimittel-Zuführungsgerät als Reaktion auf die Dicke der Herzwand gesteuert, die als Reaktion auf den Herzrhythmus zyklisch schwankt. Wenn das Arzneimittel bei der Enddiastole abgegeben wird, beispielsweise wenn die Herzwand im Allgemeinen am dünnsten ist, wird das Arzneimittel im Allgemeinen am tiefsten in das Myokard dispergiert.
In einer solchen bevorzugten Ausführungsform umfasst der Katheter einen Ultraschallsensor neben seinem distalen Ende, der zur Messung der lokalen Dicke der Herzwand wie beispielsweise in der oben erwähnten PCT- Anmeldung PCT/US95/01103 beschrieben verwendet wird. Die Dickemessung wird zur Torsteuerung der Freisetzung des Arzneimittels verwendet, so dass das Arzneimittel in einer optimalen Tiefe im Myokard, vorzugsweise 2–3 mm wie oben beschrieben verabreicht wird. Vorzugsweise wird die Herzwanddicke an einer Arzneimittelverabreichungsstelle an mehreren Punkten im Herzzyklus gemessen und die Dickenmessungen werden verwendet um festzustellen, an welchen Punkt im Zyklus das Arzneimitte verabreicht werden soll, und um Das Arzneimittel-Zuführungsgerät zur entsprechenden Freisetzung des Arzneimittels zu steuern.
Obwohl bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung hier hauptsächlich mit Bezug auf die Arzneimittelverabreichung beschrieben sind, versteht sich, dass diese Verfahren zur Torsteuerung der Herzwanddicke auch für andere Arten von Herzbehandlungen angewendet werden können. Beispielsweise kann die Dicken-Torsteuerung vorteilhaft bei der Ablation von Herzgewebe zur Behandlung von Arrhythmien oder bei der Laser-Myokard-Revaskularisation (LMR) verwendet werden. Verfahren und Geräte für LMR sind beispielsweise in PCT Patentanmeldung PCT/IL97/00011 beschrieben. Bei einigen dieser Verfahren, die allgemein als perkutane myokardiale Revaskularisation (PMR) bekannt sind, wird ein Katheter in das Herz eingeführt und ein Laserstrahl wird über einen Wellenleiter in den Katheter geleitet, um Ka näle durch das Endokard in das Myokard zu bilden. Bei anderen solchen Verfahren, die als transmyokardiale Revaskularisation (TMR) bekannt sind, wird eine Sonde durch die Brustwand eingeführt und zur Erzeugung von Kanälen verwendet, die durch Epikard und Myokard in die Herzkammer reichen.
Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird somit ein bei LMR verwendeter Laser als Reaktion auf die Herzwanddicke torgesteuert. Vorzugsweise wird der Laser, wenn die LMR mit dem PMR-Verfahren durchgeführt wird, so gesteuert, dass er während der Systole feuert, wenn die Herzwand im Allgemeinen am dicksten ist, um das Risiko zu minimieren, dass der Laserkanal durch die Herzwand und aus dem Epikard fuhrt. Andererseits kann der Laser bei Verwendung des TMR-Verfahrens so torgesteuert werden, dass er während der Diastole feuert, um die Herzwand mit einem Minimum an Laserenergie zu penetrieren.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird die LMR in Verbindung mit der Verabreichung von Wachstumsfaktor zur Verstärkung der angiogenen Wirkungen eingesetzt. In diesen Ausführungsformen umfasst ein integrierter Katheter einen Wellenleiter, der mit einer LMR-Laserquelle und einer geeigneten Optik am distalen Ende des Katheters verbunden ist, sowie Elemente für die intrakardiale Arzneimittelabgabe wie oben beschrieben. Der Laser wird so betrieben, dass er LMR-Kanäle im Myokard erzeugt und dann wird eine Dosis des Wachstumsfaktors in einige oder alle Kanäle eingeführt. Es wird angenommen, dass die Verwendung von Wachstumsfaktor in Verbindung mit LMR die Angiogenese in den ischämischen Herzregionen weiter erleichtert (siehe beispielsweise J.A. Ware und M. Simons, siehe oben).
In diesen bevorzugten Ausführungsformen ist der Wachstumsfaktor vorzugsweise in einer Kapsel mit langsamer Freisetzung aus einem entsprechenden Abgabemedium für feste Arzneimittel enthalten, wie beispielsweise in dem oben erwähnten US-Patent 4,588,395 oder 4,578,061 beschrieben. Die Kapsel wird in den LMR-Kanal eingeführt oder kann alternativ in das Myokard ohne Anwendung von LMR gedrückt werden. Vorzugsweise ist die Kapsel so beschaffen, dass ihre Abmessungen während der gesamten Behandlungsphase im Wesentlichen konstant bleiben, damit die Kapsel am gewünschten Ort fixiert wird und nicht versehentlich verrutschen kann, so dass die lokalisierte Verabreichung des Arzneimittels während der Behandlungsdauer gewährleistet ist.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann der Wachstumsfaktor oder andere Arzneimittel in Verbindung mit Bestrahlung des Herzgewebes mit anderen Strahlenarten, z.B. HF oder Ultraschall-Strahlen, verabreicht werden.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, in denen die Wachstumsfaktoren oder andere Arzneimittel in das Myokard in flüssiger Form oder als in einem flüssigen Träger dispergierte Mikrokapseln mit langsamer Freisetzung injiziert werden, umfasst der Arzneimittelspender eine Dosierpumpe, die mit dem proximalen Ende des Katheters verbunden ist. Diese Pumpen sind im Stand der Technik bekannt, beispielsweise einschließlich rotierende und hin- und hergehende Kolbendosierpumpen, peristaltische Pumpen oder jede andere Pumpen mit Kraftverschiebung, die Mikrovolumen von Flüssigkeiten mit hoher Genauigkeit abgeben können. Alternativ kann der Spender eine medizinische Spritze umfassen, die von einem Anwender der Vorrichtung manuell bedient wird.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, insbesondere solchen unter Verwendung von Kapseln mit kontrollierter Freisetzung, umfasst der Spender eine diskrete Zufuhrvorrichtung. Vorzugsweise enthält die Zufuhrvorrichtung ein Kapselreservoir, ein Ventil zur Kontrolle der Passage von Kapseln, einen Detektor zum Nachweis des Durchgangs von Kapseln entlang des Schlauchs und eine kontrollierte physiologische Flüssigkeitszuführung zur Förderung der Kapseln entlang dem Schlauch vom Reservoir zum distalen Katheterende.
In alternativen bevorzugten Ausführungsformen kann die Verabreichung des Wachstumsfaktors durch Implantation oder anderweitige Befestigung des Katheters oder eines Teils davon im Myokard über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. Der Spender, beispielsweise eine osmotische Pumpe, wird vorzugsweise in der Brust eines Patienten implantiert und ist mit einem Teil des Katheters gekoppelt, der im Herz bleibt, um die Behandlung über längere Zeit aufrecht zu erhalten. Wahlweise wird der Spender außerhalb des Körpers des Patienten angeordnet und das proximale Ende des Katheters wird extrakorporal mit dem Spender verbunden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird deshalb eine Vorrichtung zur intrakardialen Arzneimittelverabreichung bereitgestellt, die einen Katheter enthält, der angepasst ist, um in eine Herzkammer eingeführt zu werden und mit einer Stelle in der Herzwand in Berührung gebracht zu werden, wobei der Katheter Folgendes umfasst:
Mindestens einen Positionssensor, welcher an einem distalen Ende des Katheters angeordnet ist, um Positions- und Ausrichtungskoordinaten des distalen Endes des Katheters mittels Erzeugung von Signalen als Reaktion auf die Position des distalen Endes des Katheters im Herzen zu ermitteln; und
ein Arzneimittel-Zuführungsgerät, welches angepasst ist, um als Reaktion auf die Signale vom Positionssensor eine gewünschte Dosis eines therapeutischen Arzneimittels an der ermittelten Stelle zu verabreichen.
Vorzugsweise enthält das therapeutische Arzneimittel einen Wachstumsfaktor. Das Arzneimittel ist besonders bevorzugt in einer Matrix mit langsamer Freisetzung enthalten, die vorzugsweise eine feste Kapsel enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der Katheter einen Kontaktsensor, der an einer distalen Fläche des Katheters angeordnet ist und der angepasst ist, um die Berührung der Oberfläche mit der Herzwand wahrzunehmen. Vorzugsweise umfasst der Kontaktsensor einen Drucksensor.
Vorzugsweise enthält der Positionssensor einen magnetischen Positionssensor, der angepasst ist, um als Reaktion auf ein von außen angelegtes Magnetfeld Signale zu erzeugen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Katheter mindestens einen physiologischen Sensor, welcher angepasst ist, um Signale zu erzeugen, welche die Lebensfähigkeit von Herzgewebe an der Stelle anzeigen. Vorzugsweise umfasst der mindestens eine physiologische Sensor eine Elektrode. Vorzugsweise ist die Vorrichtung angepasst, um basierend auf den Signalen eine Lebensfähigkeitskarte des Herzens zu erzeugen und in Reaktion hierauf das Arzneimittel zu verabreichen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die Vorrichtung eine Strahlungsquelle zum Bestrahlen des Myokardialgewebes, wobei der Katheter einen Wellenleiter umfasst, welcher mit der Strahlungsquelle kommuniziert. Vorzugsweise verabreicht das Arzneimittel-Zuführungsgerät das Arzneimittel in einem mittels der Bestrahlung im Gewebe erzeugten Kanal, besonders bevorzugt in Form einer festen Kapsel.
Vorzugsweise umfasst das Arzneimittel-Zuführungsgerät eine hohle Nadel, welche sich distal vom Katheter erstreckt und angepasst ist, um in das Herzgewebe einzudringen, um die Arzneimitteldosis zuzuführen.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Nadel eine spiralförmige Form auf. Vorzugsweise ist die Nadel angepasst, um mittels einer rotierenden Bewegung der Nadel an der Stelle der Herzwand befestigt zu werden.
Vorzugsweise ist die Nadel angepasst, um in den Katheter eingezogen zu werden, bevor und nachdem die Arzneimitteldosis zugeführt wurde. Vorzugsweise erstreckt sich die Nadel ferner vom Katheter durch eine Öffnung im Katheter, wobei die Öffnung mit einer Einstechdichtung bedeckt ist. Vorzugsweise umfasst das Arzneimittel-Zuführungsgerät einen Verschiebemechanismus, welcher die Nadel ausfährt und zurückzieht, worbei der Verschiebemechanismus vorzugsweise die Strecke steuert, um welche die Nadel sich vom Katheter erstreckt, um das Arzneimittel an einer vorher bestimmten Tiefe in der Herzwand zu verabreichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung angepasst, um die Arzneimittelverabreichung in Reaktion auf Veränderungen in der Dicke der Herzwand an der Stelle zu steuern. Vorzugsweise umfasst der Katheter ein Ultraschallmessgerät, welches angepasst ist, um Signale zu erzeugen, welche die Dicke der Herzwand anzeigen, und das Arzneimittel-Zuführungsgerät ist torgesteuert, um das Arzneimittel zu verabreichen, wenn die Wand eine vorher bestimmte Dicke aufweist.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen und Aspekte sind in den beiliegenden abhängigen Ansprüchen 24 bis 34 beschrieben.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf Figuren einer Zeichnung näher erläutert. Hierbei zeigen:
1A eine schematische Abbildung, teilweise im Schnitt, eines Katheters mit einer Nadel für die intrakardiale Arzneimittelzuführung in einer ersten zurückgezogenen Konfiguration gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
1B eine schematische Abbildung, teilweise im Schnitt, des Katheters aus 1A, in der sich die Nadel in einer zweiten ausgefahrenen Konfiguration befindet;
1C eine schematische Abbildung, teilweise im Schnitt, eines Katheters mit einer Nadel für die intrakardiale Arzneimittelzuführung gemäß einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
2 eine schematische Bilddarstellung eines Systems zur intrakardialen Arzneimittelzuführung mit dem Katheter aus 1A und 1B gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
3 ein Fließdiagramm eines Verfahrens zum Betrieb des Systems aus 2 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
4 eine schematische Abbildung, teilweise im Schnitt, eines Katheters zur Verwendung bei der intrakardialen Arzneimittelzuführung gemäß einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
5 eine schematische Schnittansicht eines menschlichen Herzens, in der der Katheter aus 4 zur Zuführung eines Arzneimittels zum Herzen in dieses eingeführt ist, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
6A eine schematische Abbildung, teilweise im Schnitt, eines Katheters zur Verwendung bei der Durchführung einer gleichzeitigen Laser-Myokard-Revaskularisation (LMR) und zur intrakardialen Arzneimittelzuführung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
6B eine schematische Bildansicht eines Systems für LMR und intrakardiale Arzneimittelzuführung, mit dem Katheter aus 6A, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung; und
7 ein Zeitdiagramm mit Signalen im Zusammenhang mit der LMR-Behandlung unter Verwendung des Systems aus 6B gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung.
1A und 1B zeigen schematische Abbildungen, teilweise im Schnitt, eines Katheters 20 für die minimal invasive intrakardiale Arzneimittelzuführung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. Der Katheter 20 umfasst eine hohle Nadel 24 im distalen Ende 22 des Katheters zur Injektion eines Arzneimittels in das Myokard. In 1A ist die Nadel in einer ersten Konfiguration gezeigt, in der sie in eine Hülse 26 in den Katheter 20 eingezogen ist, während die Nadel in 1B distal aus dem distalen Ende 22 vorsteht, um das Arzneimittel zu injizieren.
Vorzugsweise umfasst das Arzneimittel einen Wachstumsfaktor, beispielsweise VEGF oder bFGF, wie oben beschrieben. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Arzneimittel FGF-4 oder FGF-5. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst das Arzneimittel ein gentherapeutisches Mittel, wie z.B. phVEGF. Die Nadel 24 ist über eine Leitung 46 mit einem Spender 54 verbunden (2), der das Arzneimittel enthält und es in vorbestimmten Dosen durch die Nadel ausgibt.
Die Nadel 24 besitzt vorzugsweise einen Außendurchmesser in der Größenordnung von 1 mm oder weniger. In der ausgefahrenen Konfiguration aus 1B ragt die Nadel vorzugsweise 2–3 mm über die Spitze des distalen Endes 22 des Katheters 20 vor. Die Hülse 26 ist etwas breiter als der Außendurchmesser der Nadel und ist am distalen Ende durch ein geeignetes Siegel 28, wie z.B. ein Silikon-Septum, verschlossen, das Rückfluss von Blut in die Hülse und den Katheter verhindert, aber es der Nadel dennoch gestattet, wiederholt distal aus dem Katheter ausgefahren und in ihn hinein gezogen zu werden. Solange die Nadel 24 zurückgezogen ist, ist sie vollständig in der Hülse 26 enthalten wie in 1A gezeigt, so dass jeder Kontakt zwischen der Nadel und dem Körpergewebe im Wesentlichen ausgeschlossen ist. Die Nadel wird bei der Einführung des Katheters 20 in das Herz und beim Entfernen daraus und während der Katheter von Punkt zu Punkt im Herz navigiert wird, in dieser zurückgezogenen Position gehalten wie unten beschrieben.
Ein Verschiebemechanismus 30 treibt die Nadel 24 distal aus dem distalen Ende 22 zur Verabreichung des Arzneimittels in der in 1B gezeigten Konfiguration und zieht die Nadel zwischen den Verabreichungen wieder in die in 1A gezeigte Position. Der Mechanismus 30 umfasst vorzugsweise einen hydraulischen Kolben mit einer entsprechend beschränkten Hublänge oder eine elektromechanische Vorrichtung, wie ein Solenoid oder einen beliebigen anderen, im Stand der Technik bekannten ferngesteuerten Mechanismus, wie beispielsweise im oben erwähnten US-Patent 4,578,061 beschrieben. Alternativ kann der Mechanismus 30 einen federbelasteten Mechanismus umfassen, der die Nadel 24 in das Endokard treibt, wenn er ausgelöst wird und die Nadel dann nach Verabreichung des Arzneimittels zurück in die Hülse 26 zieht.
Ein Nadelsensor 40 ist vorzugsweise mit dem Mechanismus 30 und/oder der Nadel 24 oder der Leitung 46 verbunden. Der Sensor 40 umfasst vorzugsweise einen Druckwandler oder eine andere Flussdosiervorrichtung wie im Stand der Technik bekannt, um einen Verschluss der Nadel oder eine Flussbehinderung in der Leitung nachzuweisen und um sicherzustellen, dass die richtige Dosis durch die Nadel zugeführt wird. Zusätzlich oder alternativ umfasst der Sensor 40 einen Mikroschalter oder einen anderen mechanischen Sensor zur Überprüfung, dass die Nadel 24 vor der Injektion des Arzneimittels vollständig ausgefahren ist und/oder vor Bewegung des Katheters vollständig eingezogen ist.
Vorzugsweise umfasst der Katheter 20 einen Spitzenablenkmechanismus 44 zum Lenken und Navigieren des distalen Endes 22. Vorzugsweise wird der Mechanismus 44 durch ein oder mehr Zugdrähte (in den Figuren nicht gezeigt) wie in der oben erwähnten US Provisorischen Patentanmeldung 60/042.872 beschrieben bedient. Alternativ kann der Mechanismus 44 von jeder im Stand der Technik bekannten Art sein, wie beispielsweise in der oben erwähnte PCT Patentanmeldung PCT/US95/01103 oder in US-Patenten 5,404,297, 5,368,592, 5,431,168, 5,383,923, 5,368,564, 4,921,482 und 5,195,968 beschrieben.
Der Katheter 20 umfasst ferner einen Positionssensor 32 zum Bestimmen der Position und Orientierung der Koordinaten des distalen Endes 22. Vorzugsweise umfasst der Sensor 32 einen magnetischen Positionssensor mit Spulen 34, die in Reaktion auf ein von außen angelegtes Magnetfeld Signale erzeugen wie in der oben erwähnten PCT Veröffentlichung WO96/05768 beschrieben. Der Katheter wird mit dem Positionssensor navigiert und lokalisiert, um das Arzneimittel, vorzugsweise den gewählten Wachstumsfaktor, an bestimmten genau gewählten Stellen im Endokard abzugeben. Der Katheter 20 gestattet somit die präzise lokale Zuführung des Arzneimittels, die für eine wirksame Verabreichung von Wachstumsfaktoren auf minimal invasive Weise erforderlich ist, die mit den im Stand der Technik bekannten Vorrichtungen und Verfahren nicht erzielt werden kann.
Vorzugsweise umfasst der Katheter 20 auch einen oder mehrere Kontaktsensoren 36, wie beispielsweise Drucksensoren, die in Reaktion auf eine Berührung zwischen dem distalen Ende 22 und der Herzwand Signale erzeugen, um richtigen Kontakt zwischen dem Katheter und der Wand vor dem Ausfahren der Nadel 24 sicherzustellen. Zusätzlich kann der Katheter eine oder mehrere Elektroden 38 umfassen, die zum Messen der elektrischen Aktivität in der Herzwand verwendet werden, um die lokale Lebensfähigkeit des Herzgewebes zu beurteilen und in einer Karte zu verzeichnen. Verfahren zur Erfassung der Lebensfähigkeit sind beispielsweise ausführlicher in PCT Patentanmeldung PCT/IL97/00010 und im oben erwähnten US-Patent 5,568,809 beschrieben. Eine Lebensfähigkeitskarte kann entweder vor oder gleichzeitig mit der Arzneimittelverabreichung wie unten beschrieben erzeugt werden.
1C ist eine schematische Abbildung, teilweise im Schnitt, eines Katheters 45 für die intrakardiale Arzneimittelzuführung gemäß einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. Der Katheter 45 ähnelt im Wesentlichen dem Katheter 20 wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, dass der Katheter 45 eine spiralförmige Nadel 47 enthält. Nachdem der Katheter mit einer Stelle in der Herzwand in Berührung gebracht wurde, in der das Arzneimittel abgegeben werden soll, wird die Nadel 47 mit einer schraubenzieherartigen Drehbewegung in die Wand geschraubt. Die Bewegung kann entweder durch Drehung der Nadel im Katheter oder durch Drehung des ganzen Katheters erzielt werden. Durch das Festschrauben der Nadel in der Herzwand wird sichergestellt, dass der Katheter 45 während der Arzneimittelverabreichung fest an Ort und Stelle bleibt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform, die in den Figuren nicht gezeigt ist, hat der Katheter 45 einen schraubenförmigen oder zylindrischen Hohlraum im distalen Ende 22, durch den die Nadel 47 beim Einführen des Katheters in das Herz und vorzugsweise während der Bewegung des Katheters von einer Arzneimittelverabreichungsstelle zu einer anderen im Herzen zurückgezogen werden kann.
2 zeigt eine schematische Bildansicht eines Systems 48 für die intrakardiale Arzneimittelzuführung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. Das System 48 umfasst eine Konsole 50, an der der Katheter 20 am proximalen Ende angeschlossen ist. Die Konsole enthält eine Steuerungsschaltung 52, vorzugsweise mit einem Computer, an den eine Anwendereingabevorrichtung 56 und ein Display 58 vorzugsweise angeschlossen sind, damit ein Anwender, im Allgemeinen ein Arzt mit dem System interagieren und dieses bedienen kann. Die Schaltung ist über Drähte 42 mit Katheterelementen 20 gekoppelt, einschließlich Sensoren 32, 36, 38 und 40, und mit Mechanismen 30 und 44 wie in 1A und 1B gezeigt.
Die Konsole 50 umfasst ferner einen Spender 54, der über eine Leitung 46 zum Abgeben des Arzneimittels in vorbestimmten Dosen durch die Nadel 24 verbunden ist. Vorzugsweise umfasst der Spender 54 ein Reservoir, in das Arzneimittel in flüssiger Form gefüllt wird und eine Flüssigkeitsdosierpumpe, die mit dem Reservoir in Verbindung steht. Die Pumpe kann eine rotierende oder hin- und hergehende Kolbendosierpumpe, eine peristaltische Pumpe oder eine andere im Stand der Technik bekannte geeignete Pumpe mit Kraftverschiebung umfassen, beispielsweise eine PiP ventillose Kolbenpumpe, hergestellt von Fluid Metering Inc. in Oyster Bay, New York. Alternativ kann der Spender 54 eine diskrete Zufuhrvorrichtung zur Kontrolle des Durchgangs von Mikrokapseln aus dem Reservoir durch den Katheter umfassen, wie es ebenfalls im Stand der Technik bekannt ist. Die Mikrokapseln werden in das Myokard implantiert, beispielsweise wie in 6A unten gezeigt und mit Bezug darauf beschrieben.
Vorzugsweise erzeugt die Schaltung 52 eine Karte des Herzens, vorzugsweise eine Lebensfähigkeitskarte, die auf dem Display 58 angezeigt wird. Eine solche Lebensfähigkeitskarte eignet sich zur Identifizierung von geeigneten Kandidatenbereichen für die Arzneimittelverabreichung, d.h. ischämische aber dennoch lebensfähige Bereiche des Herzgewebes, bei denen eine Wachstumsfaktortherapie am nützlichsten angewendet werden könnte, im Gegensatz zu infarzierten und nicht lebensfähigen Bereichen oder gut durchbluteten und gesunden Bereichen, für die eine Wachstumsfaktor-Therapie entweder nicht nützlich oder toxisch wäre. Die Schaltung 52 bestimmt und markiert ein Raster aus Punkten auf der Karte, die einen Kandidatenbereich in einer gewünschten Dichte (Punkt-zu-Punkt-Abstand) abdecken, in dem das Arzneimittel verabreicht werden soll. Die Lebensfähigkeitskarte kann in einem separaten Verfahren vor der Einführung des Katheters 20 zur Verabreichung des Arzneimittels erzeugt werden, aber vorzugsweise wird sie gleichzeitig mit oder unmittelbar vor der Arzneimittelverabreichung erstellt, wobei der Positionssensor 32 und die Elektrode 38 zur Erfassung der elektrischen Aktivität des Herzens verwendet werden.
3 zeigt ein Fließdiagramm eines Verfahrens zur gleichzeitigen Erstellung einer Lebensfähigkeitskarte und Verabreichung des Arzneimittels unter Verwendung von System 48 und Katheter 20 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. Der Katheter wird vorzugsweise perkutan in das Herz eingeführt und wird entweder automatisch oder unter Anwenderkontrolle zu einem für die Arzneimittelverabreichung bestimmten Bereich navigiert. Unter Verwendung von Positionssensor 32 wird das distale Ende 22 gegen das Endokard im Allgemeinen lotrecht zu seiner Oberfläche an einem für die Arzneimittelverabreichung be stimmten Bereich positioniert. Vorzugsweise empfängt und analysiert die Schaltung 52 Signale von den Kontaktsensoren 36, um positiven Kontakt zwischen dem distalen Ende des Katheters und dem Endokard sicherzustellen. Alternativ oder zusätzlich kann die Schaltung 52 Messdaten vom Positionssensor über mehrere Herzzyklen erhalten und soweit die so bestimmten Positionskoordinaten im Wesentlichen konstant bleiben (für eine beliebige Phase des Herzzyklus) wird davon ausgegangen, dass das distale Ende 22 in positivem Kontakt mit dem Endokard ist.
Wenn das distale Ende 22 fest positioniert ist, beurteilt die Schaltung 52 die Lebensfähigkeit des Herzgewebes an der Stelle des distalen Endes, vorzugsweise auf Basis der Wellenform und Amplitude der von den Elektroden 38 empfangenen Elektrogrammsignalen. Ein Bewegungsprofil der Herzwand an dem Ort kann ebenfalls erstellt werden, indem Positionsmessungen vom Sensor 32 in mehreren Phasen des Herzzyklus genommen und für die Beurteilung der Lebensfähigkeit verwendet werden. Auf diese Weise prüft die Schaltung 52 vorzugsweise, dass das Herzgewebe in der Nähe der Stelle des distalen Endes 22 ischämisch aber noch lebensfähig ist, bevor das Arzneimittel an dem Ort verabreicht wird. Wie oben beschrieben kann die Verabreichung von Arzneimitteln, wie z.B. Wachstumsfaktoren, in nichtischämischen Bereichen des Herzens schädliche Wirkungen haben und allgemein ist es wünschenswert, nicht mehr als die zur Vermeidung möglicher systemischer Toxizität erforderliche präzise Dosis aufzubringen. Aus diesen Gründen verhindert die Schaltung 52 vorzugsweise die Verabreichung des Arzneimittels an Stellen, die nicht den oben beschriebenen Kriterien für Lebensfähigkeit entsprechen, oder er benachrichtigt zumindest den Anwender über den Lebensfähigkeitsstatus dieser Stellen.
Sobald feststeht, dass das distale Ende 22 des Katheters 20 an einer ischämischen Stelle positioniert ist, wird die Nadel 24 aus der Hülse 26 wie in 1B gezeigt ausgefahren und eine Arzneimitteldosis wird verabreicht. Die Schaltung 52 markiert Ort, Lebensfähigkeitsstatus und Dosisangaben auf der Herzkarte und der Katheter wird zum nächsten Punkt auf dem Raster bewegt. Das Verfahren wird vorzugsweise fortgesetzt, bis der gesamte Kandidatenbereich abgedeckt ist, wonach der Katheter aus dem Herz gezogen wird. Das Verfahren der Erstellung einer Lebensfähigkeitskarte kann zu einem späteren Zeitpunkt wiederholt werden, um die Wirksamkeit der Arzneimittelbehandlung zu beurteilen und bei Bedarf weitere Dosen zu verabreichen.
Der Katheter 20 kann zusätzlich oder alternativ andere Arten von Sensoren zur Verwendung bei der Kontrolle und/oder Steuerung der Arzneimittelverabreichung und der Erstellung einer Lebensfähigkeitskarte des Herzens enthalten. Mapping-Katheter mit verschiedenen Arten von Sensoren sind beispielweise in der oben erwähnten PCT Patentanmeldung PCT/IL97/00010 und US-Patent 5,568,809 beschrieben. Andere physiologische Detektoren können auch verwendet werden, wie z.B. Perfusionsdetektoren, die die lokale Mikrozirkulationsblutflussraten messen, oder optische Detektoren, die Fluoreszenzemission in Relation zur lokalen Durchblutung nachweisen.
4 ist eine schematische Abbildung, teilweise im Schnitt, eines anderen Katheters 64 zur Verwendung bei der intrakardialen Arzneimittelzuführung gemäß einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. Der Katheter 64 ähnelt allgemein dem Katheter 20 wie oben beschrieben, umfasst aber ferner ein Ultraschallmessgerät 60, der einen Strahl einer Ultraschallstrahlung 62 aussendet und Ultraschallwellen empfängt, die von der Herzwand ausgesendet werden. Das Messgerät 60 wird vorzugsweise zur Messung und Erfassung der Dicke der Herzwand verwendet, wie in der oben beschriebenen PCT Patentanmeldung PCT/US95/01103 beschrieben. Alternativ oder zusätzlich kann das Messgarät zur Erzeugung eines Ultraschallbilds des Endokards und/oder der Endokardoberfläche verwendet werden. In diesem Fall umfasst das Messgerät vorzugsweise eine Reihe von Messgerätelementen, so dass ein detailliertes Bild mit hoher Auflösung erzeugt werden kann.
5 zeigt eine schematische Schnittansicht eines Herzens 70, in das ein Katheter 64 zur Verabreichung eines Arzneimittels eingeführt wird. Wie oben beschrieben wird das distale Ende 22 des Katheters 64 mit dem Endokard 72 in Berührung gebracht. Vom Messgerät 60 empfangene Ultraschallsignale werden zur Messung der Strecke vom Endokard zur Außenseite des Epikards 74 verwendet, so dass die Dicke W der Herzwand bestimmt wird. Unter der Annahme, dass das distale Ende 22 richtig an einer geeigneten lebensfähigen Stelle für die Arzneimittelverabreichung positioniert ist, wird die Nadel 24 aus dem Katheter in das Myokard 76 ausgefahren.
Vorzugsweise wird die Ausgabe des Arzneimittels durch die Nadel 24 in Reaktion auf Veränderungen in der Wanddicke torgesteuert. Es wird davon ausgegangen, dass optimal Dispersion und Retention des Arzneimittels im Myokard 76 allgemein erreicht wird, wenn die Nadel das Arzneimittel etwa in der Mitte durch das Myokard abgibt. Die Dicke der Herzwand schwankt aber, weil sich das Herz zusammenzieht und ausdehnt und die Schwankung kann mit dem Messgerät 60 gemessen werden. Da die Länge der Nadel bekannt ist, wird das Arzneimittel vorzugsweise ausgegeben, wenn die Dicke W der Wand ungefähr mindestens gleich der doppelten Länge der aus dem Katheter ragenden Nadel ist, wie in 5 gezeigt. Alternativ kann die Ausgabe des Arzneimittels bei jeder gewünschten Wanddicke torgesteuert werden und das Arzneimittel kann im Wesentlichen in jeder gewünschten Tiefe in der Herzwand ausgegeben werden. Alternativ oder zusätzlich kann ferner die Einführtiefe der Nadel 24 in Reaktion auf die Dicke W gesteuert werden, so dass die Nadel umso tiefer eingeführt wird, desto größer die Dicke ist.
6A zeigt schematisch das distale Ende 22 eines Katheters 78 für die kombinierte Durchführung von Laser-Myokard-Revaskularisierung (LMR) und intrakardialer Arzneimittelverabreichung gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. 6B ist eine schematische Bildansicht eines Systems 96 für die kombinierte LMR und Arzneimitteltherapie unter Verwendung von Katheter 78. Das System 96 umfasst die Steuerkonsole 50, im Wesentlichen wie oben mit Bezug auf 2 beschrieben, mit der Ausnahme, dass im System 96 die Konsole auch eine Laserquelle 94 zur Verwendung bei dem LMR-Verfahren umfasst.
In der Ausführungsform von 6A und 6B wird das zu verabreichende Arzneimittel, vorzugsweise ein Wachstumsfaktor, vorzugsweise in eine feste Polymermatrixkapsel 88 eingearbeitet. Die Kapsel wird vom Spender 54 in einer angemessen unter Druck stehenden Trägerflüssigkeit durch einen Kanal 92 geleitet, der am Katheter entlang verläuft, und sie wird unter Verwendung des Katheters in die Herzwand eingeführt. Ein Einweg-Ventil 90 verschließt vorzugsweise das distale Ende des Kanals 92, damit die Kapsel 88 daraus austreten kann, wobei aber verhindert wird, dass Blut und Trümmer in den Kanal gelangen und diesen möglicherweise verstopfen.
Der Katheter 78 umfasst auch einen Wellenleiter 80, der proximal mit der Laserquelle 94 und distal mit der Optik 82 verbunden ist, die die Strahlung von der Laserquelle in die Herzwand fokussiert. Der Katheter 78 umfasst vorzugsweise den Positionssensor 32 und einen oder mehrere Kontaktsensoren 36 und/oder Elektroden 38 sowie einen (in 6A nicht gezeigten) Steuermechanismus wie oben beschrieben. Der Katheter 78 wird vorzugsweise perkutan durch ein Blutgefäß, beispielsweise durch die Aorta, in eine Herzkammer geführt und mit dem Steuermechanismus und dem Positionssensor zu einem ischämischen Bereich des Herzens navigiert.
An jedem Punkt auf einem Raster im ischämischen Bereich wird wie auf einer Herzkarte durch die Steuerungsschaltung 52 bestimmt und festgelegt die Laserquelle 94 aktiviert, um einen Revaskularisierungskanal im Myokard zu erzeugen, wie beispielsweise in der oben erwähnten PCT/IL97/00011 Patentanmeldung beschrieben. Nach Erzeugung des Kanals wird eine Kapsel 88 mit langsamer Freisetzung, die in den LMR-Kanal passt, aus dem Kanal 92, der mit einem angemessen gekrümmten distalen Teil versehen ist, durch das Ventil 90 ausgeworfen. Alternativ kann das Arzneimittel mit jeder anderen geeigneten Art von im Stand der Technik bekannten Festkapsel-Zuführsystem, beispielsweise wie in den oben beschriebenen US-Patenten 4.,588,395 und 4,578,061 zugeführt werden.
Vorzugsweise ist die Kapsel 88 so konzipiert, dass ihre Abmessungen während der gesamten Behandlungsphase im Wesentlichen konstant bleiben, um die Kapsel an der dafür bestimmten Stelle zu fixieren und versehentliches Verschieben zu verhindern, wodurch die entsprechende lokalisierte Verabreichung des Arzneimittels während der gesamten Behandlungsphase gewährleistet wird. Vorzugsweise umfasst das Medium, in das der Wachstumsfaktor eingebettet ist, ferner eine biokompatible Polymermatrix und andere Hilfsmittel, wie z.B. Heparin, wie in den oben erwähnten Artikeln von Harada et al. und Isner beschrieben. Der Wachstumsfaktor wird durch den myokardialen Blutkreislauf aufgrund eines osmotischen Gefälles zwischen der Kapsel und dem umgebenden Gewebe aus der Kapsel gedrückt und im Gewebe dispergiert. Vorzugsweise ist die Kapsel so beschaffen, dass sie am Ende der Behandlung durch einen geeigneten Mechanismus zerfällt. Beispielsweise kann die Löslichkeit der Matrix mit der Arzneimitteldiffusionsrate koordiniert sein oder eine schnelle Matrix-Löslichkeit kann in Reaktion auf eine bestimmte Konzentration eines vorbestimmten Komponente ausgelöst werden. Bei Erreichen des Endpunkts der Behandlung wird die Kapsel somit schnell gelöst und ihre Bestandteile weggewaschen werden.
Obwohl der Katheter 78 oben so beschrieben ist, als ob er die festen Arzneimittelkapseln bei gleichzeitiger LMR-Bestrahlung abgibt, versteht sich, dass jedes dieser Elemente unabhängig von den anderen in Arzneimittelverabreichungsprotokollen verwendet werden kann. Beispielsweise kann die Kapsel 88 mit einer Nadel (beispielsweise die Nadel 42) oder einem an deren mikrochirurgischen Instrument oder mittels eines Druckimpulses durch die Leitung 92 in der Herzwand implantiert werden.
Alternativ kann die LMR-Therapie ferner in Verbindung mit der Verabreichung eines Arzneimittels, wie z.B. eines Wachstumsfaktors, in einer flüssigen Matrix durchgeführt werden. In diesem Fall sticht eine Nadel, wie z.B. die Nadel 24, durch die Herzwand und verabreicht das Arzneimittel an einer Stelle in der Nähe des LMR-Kanals, so dass die Grenzen des Kanals zumindest während eines großen Teils des therapeutischen Lebens des Arzneimittels innerhalb des Einflussradius des Wachstumsfaktors liegen. Die Verwendung des Wachstumsfaktors und von LMR zusammen soll die Angiogenese wie oben erwähnt weiter erleichtern.
7 zeigt ein Zeitdiagram, das schematisch die Signale zeigt, die zur Steuerung der Laserquelle 94 verwendet werden, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. Die Laserquelle wird in Reaktion auf ein EKG-Signal ausgelöst, das entweder von Körperoberflächenelektroden auf der Haut eines Patienten empfangen wird, der sich der Therapie unterzieht, oder von der Elektrode 38 auf dem Katheter 78. Auslösen des Lasers auf diese Weise stellt sicher, dass der Laserimpuls in das Myokard gefeuert wird, wenn die Herzwand während der Systole eine bestimmte gewünschte Dicke aufweist, vorzugsweise ihre größte Dicke.
Wie in 7 gezeigt, wird die EKG R-Wellen-Spitze nachgewiesen, wenn der Katheter 78 angemessen am Endokard positioniert ist, und eine Positionsmessung wird vom Positionssensor 32 innerhalb einer kurzen Zeit, vorzugsweise 20–50 msec später, durchgeführt. Die R-Welle wird nachgewiesen und Positionsmessungen werden für mehrere Herzzyklen nacheinander durchgeführt. Die Schaltung 52 prüft die R-R-Intervalle aufeinanderfolgender Zyklen und vergleicht die aufeinanderfolgenden Positionsmessungen. Zweck dieses Vergleichs ist es sicherzustellen, dass der Herzrhythmus des Patienten und die Position des distalen Endes 22 vor Feuern des Lasers stabil sind. Deshalb aktiviert die Schaltung 52 die Laserquelle 94 nur, wenn der R-R-Intervall innerhalb einer vorbestimmten Grenze des Intervalls in zwei oder mehr vorhergehenden Zyklen liegt, vorzugsweise innerhalb von ±12% oder 120 msec, und wenn die Positionsmessung des Sensors 32 sich nicht um mehr als einen vorbestimmte Strecke verschoben hat, vorzugsweise im Bereich von 0–12 mm, insbesondere im Bereich von 3–6 mm.
Nachdem die Schaltung 52 den stabilen Herzrhythmus und die Position des Katheters überprüft hat, gibt er einen Laseraktivierungspuls einmal pro Herzzyklus mit einer vorbestimmten Verzögerung nach Nachweis der R-Welle in jedem Zyklus ab. Die Verzögerung wird entweder automatisch von der Schaltung 52 oder vom Anwender des Systems 96 angepasst, so dass der Laser nur an einem Punkt im Herzzyklus feuert, wenn die Herzwand eine erwünschte Dicke aufweist. Wenn der Anwender einen Laserschalter auf der Konsole 50 aktiviert, feuert der Laser eine Reihe von ein oder mehr Strahlenpulsen in Reaktion auf jeden Laseraktivierungspuls der Schaltung 52. Aufgrund von inhärenten Verzögerungen der Hochspannungselektronik, die zum Antreiben der Laserquelle 94 verwendet wird, ist die Laserpulsreihe im Allgemeinen relativ zur steigenden Flanke des Laseraktivierungspulses über eine unbedeutende willkürliche Verzögerung von im Allgemeinen ca. 5–25 msec verzögert.
Wahlweise wird ein Ultraschallmessgerät, wie das in 4 gezeigte Messgerät 60, zur Messung der Dicke verwendet, um die Laserquelle 94 entsprechend auszulösen. Alternativ oder zusätzlich können Schwankungen in den vom Sensor 32 empfangenen Positionsmessungen im Verlauf eines Herzzyklus zur Schätzung der Herzwanddicke und/oder zum Auslösen des Lasers verwendet werden. Auf jeden Fall wird der Laser vorzugsweise so gesteuert, dass er feuert, wenn die Herzwand am dicksten ist, um einen relativ breiten Kanal im Myokard zu erzeugen und das Risiko zu senken, dass der Kanal durch das Epikard dringt.
Es versteht sich, dass die oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beispielhaft angegebenen werden und dass der volle Umfang der Erfindung nur durch die Ansprüche begrenzt wird.

Claims

Vorrichtung zur intrakardialen Arzneimittelverabreichung, mit einem Katheter (20; 45; 64; 78), welcher in eine Kammer des Herzens (70) eingeführt und mit einer Stelle in der Herzwand (76) in Berührung gebracht wird, wobei der Katheter mindestens einen Positionssensor (32), welcher an einem distalen Ende (22) des Katheters angeordnet ist, um Positions- und Ausrichtungskoordinaten des distalen Endes des Katheters mittels Erzeugung von Signalen als Reaktion auf die Position des distalen Endes des Katheters im Herzen zu ermitteln, und einen Arzneimittel-Zuführungsgerät (24; 47), welches angepaßt ist, um als Reaktion auf die Signale vom Positionssensor (32) eine gewünschte Dosis eines therapeutischen Arzneimittels an der ermittelten Stelle zu verabreichen, umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutische Arzneimittel einen Wachstumsfaktor umaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel von einer langsam freisetzenden Matrix umfaßt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine feste Kapsel (88) umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katheter einen Kontaktsensor (36) umfaßt, welcher auf einer distalen Oberfläche des Katheters (20; 45; 64; 78) angeordnet ist und angepaßt ist, um einen Kontakt zwischen der Oberfläche und der Herzwand (72) wahrzunehmmen.
Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontaktsensor (36) einen Drucksensor umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Positionssensor (32) einen magnetischen Positionssensor umfaßt, welcher angepaßt ist, um als Reaktion auf ein extern angewendetes Magnetfeld Signale zu erzeugen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katheter mindestens einen physiologischen Sensor (38) umfaßt, welcher angepaßt ist, um Signale zu erzeugen, welche die Lebensfähigkeit von Herzgewebe an der Stelle anzeigen.
Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologische Sensor (38) eine Elektrode umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 8 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung angepaßt ist, um basierend auf die Signale eine Lebensfähigkeitskarte des Herzens zu erzeugen und in Reaktion hierauf das Arzneimittel zu verabreichen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Strahlungsquelle (94) zum Bestrahlen des Myokardialgewebes (76), wobei der Katheter einen Wellenleiter (80) umfaßt, welcher mit der Strahlungsquelle (94) kommuniziert.
Vorrichtung nach Anspruch 11 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittelzuführungsgerät (24) angepaßt ist, um das Arzneimittel in einem mittels der Bestrahlung im Gewebe erzeugten Kanal zu verabreichen.
Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine feste Kapsel (88) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittelzuführungsgerät eine hohle Nadel (24; 47) umfaßt, welche sich distal vom Katheter (29; 45; 64; 78) erstreckt und angepaßt ist, um in das Herzgewebe (76) einzudringen, um die Arzneimitteldosis zuzuführen.
Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Nadel (47) eine spiralförmige Form aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Nadel (47) angepaßt ist, um mittels einer rotierenden Bewegung der Nadel an der Stelle der Herzwand (72) befestigt zu werden.
Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Nadel (47) angepaßt ist, um in den Katheter (20; 45, 64; 78) zurückgezogen zu werden, bevor und nachdem die Arzneimitteldosis zugeführt wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Nadel (47) vom Katheter (20; 45; 64; 78) durch eine Öffnung (26) im Katheter erstreckt, wobei die Öffnung mit einer Einstechdichtung (28) bedeckt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei das Arzneimittelzuführungsgerät einen Verschiebemechanismus (30) umfaßt, welches die Nadel (47) ausfährt und zurückzieht.
Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Verschiebemechanismus (30) die Strecke steuert, um welche die Nadel (47) sich vom Katheter (20; 45; 64; 78) erstreckt, um das Arzneimittel an einer vorher bestimmten Tiefe in der Herzwand (76) zu verabreichen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung angepaßt ist, um die Arzneimittelverabreichung in Reaktion auf Veränderungen in der Dicke der Herzwand (76) an der Stelle zu steuern.
Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Katheter (20; 45; 64; 78) ein Ultraschallmeßgerät (60) umfaßt, welches angepaßt ist, um Signale zu erzeugen, welche die Dicke der Herzwand (76) anzeigen.
Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittelzuführungsgerät torgesteuert ist, um das Arzneimittel zu verabreichen, wenn die Wand (76) eine vorher bestimmte Dicke aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutische Arzneimittel eine flüssige Zusammensetzung umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutische Arzneimittel eine lösliche Zusammensetzung umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem therapeutischen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutische Arzneimittel ein Gen umfaßt, welches einen Wachstumsfaktor kodiert.
Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wachstumsfaktor einen vaskulären Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF – vascular endothelial growth factor) umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wachstumsfaktor einen Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF – fibroblast growth factor) umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix eine biokompartible polymerische Matrix ist.
Vorrichtung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel einen Hilfswirkstoff umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfswirkstoff Heparin umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittelzuführungsgerät (24; 47) angepaßt ist, um das therapeutische Arzneimittel mittels eines Druckimpulses zu verabreichen.
Vorrichtung nach Anspruch 5; dadurch gekennzeichnet, daß der Positionssensor (32) angepaßt ist, um ein distales Ende (22) des Katheters (20; 45; 64; 78) im allgemeinen senkrecht zu der Stelle in der Herzwand (76) anzuordnen.
Vorrichtung nach Anspruch 33, gekennzeichnet durch eine Steuerungsschaltung (52) zur Gewährleistung des Kontakts zwischen dem distalen Ende (22) des Katheters (20; 45; 64; 78) und der Stelle der Herzwand (76).