DE69834255T2

DE69834255T2 - Verfahren zur herstellung eines granulates, geeignet zur herstellung schnell-freisetzender, im mund löslicher tabletten

Info

Publication number: DE69834255T2
Application number: DE69834255T
Authority: DE
Inventors: Daniele Bonadeo; Franco Ciccarello; Alberto Pagano
Original assignee: Alpex Pharma SA
Current assignee: Alpex Pharma SA
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2018-07-21
Also published as: US6149938A; JP4947833B2; AU8977698A; DE69834255D1; JP2001510785A; EP1001748B1; WO1999004758A1; ATE323467T1; ES2263216T3; PT1001748E; DK1001748T3; EP1001748A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats zur Verwendung bei der Herstellung von im Mund löslichen, schnell zerfallenden Tabletten.
Technologischer Hintergrund
Eine der Veränderungen, die in der modernen Gesellschaft auftreten, ist die fortschreitende Alterung der Bevölkerung. Solch ein Phänomen wird von dem Einsetzen von degenerativen Pathologien, die Schwierigkeiten mit der Koordination und mit dem Schlucken von traditionellen, oralen Formen wie Tabletten oder Kapseln einschließen, begleitet. Die genannten Probleme sind, obwohl aus anderen Gründen, auch bei anderen Bevölkerungsgruppen, wie Kindern, vorhanden.
Auf der anderen Seite wird der Bedarf nach festen pharmazeutischen Formen, die in der Lage sind, ein Medikament innerhalb kurzer Zeit nach der Verabreichung verfügbar zu machen, auch von solchen Patienten gespürt, die keine Schluckprobleme haben.
In einigen Bereichen der Therapie, wie die die mit Analgesie verbunden sind, werden heutzutage schnell wirkende Medikamente benötigt, die über die orale Route verabreicht werden.
Die konventionelle Lösung für ein solches Problem wird üblicherweise durch wasserlösliche, schäumende Tabletten bereitgestellt.
In diesem Fall nimmt der Patient die wässrige Lösung auf, die aus dem Zerfall der Tablette in Wasser resultiert, so dass der aktive Inhaltsstoff bereits in einer sehr gut bio-verfügbaren Form in Wasser gelöst oder dispergiert ist.
Eine Vielzahl an Verfahren zur Herstellung von Granulaten zur Verwendung bei der Herstellung von schäumenden Tabletten sind bekannt. Eines der genannten Verfahren, so genanntes „Single Phase" besteht im Halten der Suspension der schäumenden Mischung und optional Excipienten in einem Luftstrom und im Granulieren der genannten Mischung unter Verwendung von Wasser und/oder einem bindenden Polymer. Die nach der Granulationsphase erhaltene Masse wird in einem Schritt getrocknet, gesiebt und gesammelt.
Die schäumenden Tabletten müssen jedoch, um verabreicht zu werden, in einem Träger dispergiert werden, da sie nicht direkt eingenommen werden können. Dies ist in vielen Fällen, vor allem für die oben genannten Bevölkerungsgruppen, eine Einschränkung für die Verwendung solch einer pharmazeutischen Formulierung.
Aus diesem Grund sind Tabletten zur Verwendung bei der oralen oder sublingualen Verabreichung, die im Mund löslich sind, vorgeschlagen worden.
Die bukkalen Tabletten sind für den Zerfall im Mund vorgesehen. Der Patient platziert sie in der Mundhöhle, auf der Zunge oder zwischen Wange und Zahnfleisch und ermöglicht dabei eine langsame Auflösung, die üblicherweise 30 bis 60 Minuten dauert (E. Rotteglia „Compresse farmaceutiche", Società Editoriale Farmaceutica, Mailand, Italien, 1966).
Auf der anderen Seite sind sublinguale Tablette dazu vorgesehen, unter die Zunge platziert zu werden, wobei die aktive Substanz direkt über die Schleimhaut absorbiert werden kann (E. Rotteglia, ibid and S. Casadio, Technologia Farmaceutica II Ed., Cisalpina Goliardica, Mailand, Italien).
Diese Art an verlängerter Freisetzung ist für die Formulierung von aktiven Inhaltsstoffen, wie Schmerzmittel, die einen unmittelbaren Effekt ausüben müssen, kaum geeignet.
Diese Voraussetzung kann durch gefriergetrocknete, sublinguale Tabletten, wie solche die gemäß des Zydis^®-Verfahrens hergestellt wurden, erfüllt werden (Manufacturing Chemist, 36–37, Februar 1990).
Solche Formulierungen sind jedoch sehr teuer und benötigten aus herstellungstechnischer Sicht anspruchsvolle Technologien und Verfahren. Diese Produkte sind im Wesentlichen gefriergetrocknete Produkte und die pharmazeutische Formulierung ist dadurch schwierig zu handhaben (aufgrund ihrer Bröckelig- und Zerbrechlichkeit) und verlangt eine spezielle Verpackung. Ein Problem, welches mit dieser Art an Formulierung verbunden ist, ist die Unmöglichkeit irgendeine Maskierung des Geschmacks bei dem aktiven Inhaltsstoff zu bewirken.
US-A-4,337,246 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer granularen Zusammensetzung, bei der eine Mischung, umfassend Mecobalamin, Maisstärke und Mannitol mit einer granulierenden Flüssigkeit, umfassend eine wässrige Lösung von Hydroxypropylcellulose, versprüht wird. Die feuchte Zusammensetzung wird in einem Flüssigbett getrocknet, um die granulare Zusammensetzung zu bilden.
WO 88/08298 (Fluisz Technologies, 3-11-1988) offenbart schnell zerfallende pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen der aktive Inhaltsstoff in Fasern eines wasserlöslichen Trägers eingebracht sind, die durch einen spezifischen Herstellungsprozess, das eine spezifische, teure Anlage benötigt, hergestellt werden. Zusätzlich besitzen die erhaltenen Zusammensetzungen Bröckeligkeitsprobleme und müssen immer mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verpackt werden (Einsatz von dehydratisierenden Mitteln, Feuchtigkeits-dichten Verpackungen, Arbeitsumgebung mit kontrollierter Feuchtigkeit und so weiter).
EP 494972 A (Cima Labs Inc.; 22-7-1992) beschreibt schäumende Tabletten zur Verwendung bei der direkten oralen Verabreichung ohne eine vorherige Entwicklung des Schäumens in Wasser, bestehend aus Mikrokapseln, die die aktiven Inhaltsstoffe und eine Menge an schäumenden Mitteln enthalten, die ausreicht, um die Freisetzung der Mikrogranalien nach der Einnahme zu fördern und um einen zischenden Effekt bei Kontakt mit der bukkalen Schleimhaut des Patientens zu ergeben.
Die Menge an schäumenden Mitteln, typischerweise Zitronensäure und ein Carbonat oder ein Bicarbonat, variiert von 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise von 15 bis 30 %. Die Zerfallszeiten im Mund reichen von 30 Sekunden bis 5–7 Minuten.
In diesem sollten, obwohl die vorhandenen Mengen an schäumenden Mitteln geringer ist, als in konventionellen Formulierungen (60 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung), die üblichen Vorsichtsmassnahmen für die schäumenden Tabletten vorgenommen werden.
Weitere Nachteile sind die Bröckeligkeit der Tabletten und die Verwendung von Mikrokapseln. Tatsächlich befasst sich die Herstellungstechnik, die in EP 494972 A beschrieben ist, nicht mit der feuchten Granulation unter Verwendung eines Lösungsmittels, sondern mit dem direkten Mischen der Pulver und der anschließenden Verpressung. Solch eine Herstellungstechnik ergibt Tabletten mit höheren Bröckeligkeitswerten als die, die die feuchte Granulation der zu verpressenden Mischung einschließt.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass im Mund lösliche, schnell zerfallende Tabletten mittels Flüssigbett-Granulation eines Polyalkohols, einer essbaren Säure oder einer schäumenden Mischung aus Säuren und Basen für die Lebensmittelverwendung, optional in Mischung mit weiteren festen Komponenten mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polymeren hergestellt werden können.
Das gemäß der Erfindung erhaltene Granulat ist durch eine hohe Porosität und eine niedrige Schüttdichte charakterisiert und ermöglicht die Herstellung von Tabletten, die bei Kontakt mit Speichel mit Zeiten, die beispielsweise von 30'' bis 3' variieren, schnell zerfallen.
Die schäumenden Mittel können in der Granulatzusammensetzung vorhanden sein, um den Zerfall der Tabletten weiter zu fördern. Zu diesen Zweck können deutlich niedrigere Mengen an schäumenden Mitteln als solche, die üblicherweise in den konventionellen schäumenden Zusammensetzungen, eingesetzt werden. Ungefähr 20 Gew.-% an schäumenden Mittel bezogen auf die Basis der gesamten Tablette gewährleisten zum Beispiel eine äußerst schnelle Auflösung, aber sogar niedrigere Mengen, zum Beispiel niedriger als 5 % ergeben ähnliche Zerfallszeiten.
Außerdem ist überraschenderweise gefunden worden, dass der im Wesentlichen selbe Zerfallseffekt auch erhalten werden kann, wenn nur die Säureverbindung des schäumenden Paars verwendet wird.
Die Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung erhältlich sind, zeigen zusätzlich zu Zerfallszeiten, die niedriger oder irgendwie vergleichbar sind mit denen von traditionellen Formulierungen, die folgenden weiteren Vorteile:

– höhere Stabilität,
– sehr gute organoleptische Charakteristika,
– Handhabung und Verpackung ohne die Notwendigkeit von Vorsicht und Maßnahmen, die für schäumende Formulierung benötigt werden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht in der Flüssigbett-Granulation in einem wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polymeren, einem Verdünnungsmittel aus der Klasse der Polyalkohole und optional weiteren festen Komponenten wie aktiven Bestandteilen, Geschmacksstoffen, Süßungsmitteln, Tensiden, Desintegrationsmitteln.
Die Polyalkohole, die gemäß der Erfindung eingesetzt werden können, sind solche, die für die Lebensmittelverwendung einsetzbar sind und sind vorzugsweise ausgewählt aus Mannitol, Xylitol, Sorbitol, Maltitol, Erythritol und Lactitol. Besonders bevorzugt sind Sorbitol und Xylitol, die eine hohe Wasserlöslichkeit, eine negative Lösungswärme aufweisen und in der Lage sind ein angenehmes Gefühl der Frische zu geben. Der Polyalkohol wird zu 50 bis 90 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Tablette, durch Verpressen des Granulats erhalten.
Wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polymere sind ausgewählt aus denen, die üblicherweise im pharmazeutischen Bereich eingesetzt werden. Beispiele der genannten Polymere umfassen Polyethylenglykole, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthangummi, Polyethylenoxid (Polyox^(R)), ethoxyliertes Polyoxypropylen (Pluronic^(R)), Acryl- und Methacrylsäurepolymere (Eudragit^(R)), Carrageenin, Ethylcellulose (Acquacoat^R), Polyvinylalkohol. Die Menge an in Wasser gelöstem oder dispergiertem Polymer variiert von 1 bis 10 Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
Die Flüssigbettgranulation wird üblicherweise durch Anpassung der Betriebsbedingungen durchgeführt, so dass die Temperatur der Zuluft von 30 bis 50°C beträgt und die Temperatur der Abluft von 25 bis 45°C beträgt. Der Durchfluss an verteilter Lösung hängt natürlich von der Größe und dem Typ der Anlage ab. Im Prinzip werden in einer Pilotanlage des Typs Niro Aereomatic Strea 1 Durchflüsse, die zwischen 10 und 15 ml/min an Polymerlösung oder -dipersion variieren, verwendet.
Zusätzlich zu dem Polyalkohol kann die feste Phase alle der anderen Komponenten (aktiver Bestandteil, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und ähnliches) enthalten oder manche von ihnen können mit dem Granulat vor dem Verpressen gemischt werden. Solch eine Alternative kann geeignet sein, im Fall von höchst thermo-sensiblen Komponenten oder im Fall von Excipienten wie Schmiermitteln, Geschmacksstoffen und Desintegrationsmitteln.
Die schäumende Mischung kann aus Säuren und Basen für die Lebensmittelverwendung bestehen.
Die Säurequelle kann aus Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Alginsäuren, den entsprechenden Anhydriden und Säuresalzen wie Dihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenphosphat, Zitronensäuresalzen bestehen.
Die Base kann sein: feste Carbonate von Salzen wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat, Arginincarbonat und amorphes Calcium.
Die Menge an schäumender Mischung oder lediglich an der Säure ist vorzugsweise weniger als 20 Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, am meisten bevorzugt weniger als 5 %.
Alternativ können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung nur die Säurekomponente, insbesondere Zitronensäure, in Gewichtsprozenten von 1 bis 40 bezogen auf das Gesamte enthalten.
Die Zusammensetzungen, die gemäß des Verfahrens der Erfindung erhältlich sind, sind geeignet für die Verabreichung von jedwedem aktiven Bestandteil, der oral verabreicht werden kann und in der Lage ist, durch die Mundschleimhaut und/oder den gastrointestinalen Trakt absorbiert zu werden. Falls gewünscht, kann der aktive Bestandteil vorher beschichtet worden sein.
Außerdem sind die Zusammensetzungen, die gemäß des Verfahrens der Erfindung erhältlich sind, besonders geeignet für die Verabreichung von Vitaminen, Mineralsalzen, Nahrungsergänzungsmittel, Pflanzenextrakten und Mischungen daraus.
Beispiele an aktiven Bestandteilen, welche in dem Verfahren der Erfindung eingesetzt werden können, umfassen: Hustenmittel, Antihistaminpräparate, Abschwellungsmittel, Antisäuerungsmittel, Schmerzmittel, Entzündungshemmer, Antibiotika, Anticholesterinmittel, antiarrhythmische Mittel, antiepileptische Mittel, Appetitzügler, schleimlösende Mittel, angstlösende Mittel, Mittel gegen Magengeschwüre, Koronardilationsmittel, Psychopharmaka, Antipsychotika, antineoplatsische Mittel, Mittel gegen Erbrechen, Schlafmittel, Mittel gegen Kinetose, muskelerschlaffende Mittel, neuromuskuläre Mittel, blutzuckersenkendes Mittel, schilddrüsendämpfende und -stimulierende Mittel, harntreibende Mittel, krampflösendes Mittel, gebärmuttererschlaffende Mittel, Anabolika und Kombinationen davon.
Beispiele für Vitamine umfassen Vitamin C, Vitamin E, Vitamin D, Vitamin K, Vitamin A, Vitamin B-Komplex, Folsäure, Cholin, Carnitin, Carnosin, Carotenoide, Lycopen, optional in der Form von Coenzymen.
Beispiele für die Mineralsalze umfassen Salze von essentiellen Elementen wie Calcium, Magnesium, Eisen, Zink, Selen, Kupfer, Iod, Phosphor, Chrom, Kobalt, Mangan, optional in Mischungen daraus.
Beispiele an Nahrungsergänzungsmitteln umfassen Aminosäuren, Proteine, Pflanzen- oder Fischöle, Ginseng, Kleie, Honig, Gelée royale, Schrotmehle und ähnliches.
Beispiele für Derivate oder Extrakte natürlichen Ursprungs umfassen grünen Tee, Ginseng, Guarana, Gingko Biloba, Blaubeerenextrakte, Proanthocyanoside, Traubenkernextrakte und ähnliches.
Der Geschmacksstoff ist ein wichtiges Merkmal diesen Typs an pharmazeutischer Formulierungen und kann während des finalen Mischens mit anderen Excipienten in die äußere Phase eingebracht werden oder er kann unter Verwendung der Flüssigbettgranulationstechnik auf das Granulat gesprüht und dann auf den aktiven Bestandteil gesprüht werden, wobei in einigen Fällen die Fähigkeit der Geschmackserzeugung des Geschmacksstoff bezüglich des aktiven Bestandteile ausgenutzt wird.
Die Geschmacksstoffe können aus synthetischen oder natürlichen Geschmacksstoffen, Pflanzen- oder Blumenextrakten, alleine oder in Kombination, ätherischen Ölen wie Zimt, Pfefferminz, Gewürznelke, Anis, Eukalyptus, Thymian, Zeder, Kamillenöle ausgewählt sein. Andere geeignete Geschmacksstoffe sind Fruchtessenzen wie Apfel, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Orange, Aprikose, Kirsche, Pflaume, Ananas, Kaugummi, alleine oder in Kombination.
Die Menge an eingesetztem Geschmacksstoff kann in Abhängigkeit von einer Vielzahl an Faktoren wie die Intensität des gewünschten organoleptischen Effekts variieren: die Menge kann jedenfalls von 0,5 bis 3 % bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung variieren.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können darüber hinaus Desintegrationsmittel wie mikrokristalline Cellulose, die mit Gum Arabicum beschichtet ist, Kartoffel- oder Maisstärken, modifizierte Stärken, Polyvinylpyrrolidone, Kreuzpovidon, Alginsäure, Natrium-Stärkeglycolat, Agar, in Menge variierend von 2 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten.
Die Zusammensetzungen können optional farbgebende Mittel wie Titandioxid, akzeptable natürliche oder synthetische farbgebende Mittel enthalten, die während der Granulationsphase aufgesprüht werden können.
Die Schmiermittel und Tenside können entweder während der finalen Mischungsphase vor der Verpressung oder während der Granulation zu dem Granulat gegeben werden.
Von den traditionellen, festen Schmiermitteln können Ca-, Mg-, Zn-Salze von Stearinsäure, partiell hydrierte Pflanzenöle, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenmonostearat, Talk, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumoxid eingesetzt werden.
Die Menge an zuzugebendem Schmiermittel kann von 0,2 % bis 1,0 der Gesamtzusammensetzung variieren.
In all diesen Excipientenmischungen ist die Schüttdichte vor und nach der Granulation bestimmt worden.
Vor der Granulation variiert die Dichte von 0,6 bis 0,8 g/ml. Nach dem Granulationsverfahren mit den oben angegebenen Bedingungen sinkt die Dichte auf 0,3–0,5 g/ml.
Diese Daten bestätigen die Fähigkeit dieses Verfahrens, Granulate mit niedriger Dichte und dadurch hoher Porosität herzustellen.
Diese poröse Struktur bleibt sogar nach der Verpressung des Granulats erhalten und dadurch werden Tabletten mit einer variablen Härte von 6–7 Kp erhalten, die in einer Zeit zwischen 30'' und 120'' zerfallen.
Um die Zerfallsrate zu erhöhen, kann das gemäß der Erfindung erhaltene Granulat in eine Form, zum Beispiel in eine kreisförmige Form mit einem im wesentlichen ringförmigen Bereich wie in den 1a (Grundriss) und 1b (Querschnitt) gezeigt, verpresst werden, bei der die Tablettenoberfläche erhöht wird.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung im größeren Detail.
Beispiel 1
Im Mund lösliche Nimesulid-Tabletten (100 mg an Nimesulid für 1,0 g Tablette, Durchmesser 16 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1, 2, 3, 4 und 5, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 50 ml Wasser mit einem Strom von 10 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 40°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 7 und 8 gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 16 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 2
Im Mund lösliche Nimesulid-Tabletten (100 mg an Nimesulid pro 1,0 g Tablette, Durchmesser 16 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1, 2, 3 und 4, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 50 ml Wasser mit einem Strom von 10 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 40°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 6 und 7 gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 16 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 3
Im Mund lösliche Multivitamin-Tabletten (1,0 g Tabletten, Durchmesser 16 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13 und 15, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 60 ml Wasser mit einem Strom von 8 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 35°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den verbliebenen Komponenten gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 16 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 4 (nicht im Umfang der Erfindung)
Im Mund lösliche Acetylsalicylsäure-Tabletten (300 mg Acetylsalicylsäure pro 1,1 g Tablette, Durchmesser 16 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1 und 2, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 50 ml Wasser mit einem Strom von 10 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 45°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 4, 5 und 6 gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 16 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 5
Im Mund lösliche Paracetamol (Pharmazome I.R.)-Tabletten (500 mg an Paracetamol für 2,0 g Tablette, Durchmesser 19 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1, 2, 3, 4, 5 und 6, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 60 ml Wasser mit einem Strom von 10 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 50°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 8 und 9 gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 19 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 6
Im Mund lösliche Grüner Tee-Tabletten (50 mg Grüner Tee für 1,8 g Tablette, Durchmesser 19 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1, 2, 3, 4 und 5, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 50 ml Wasser mit einem Strom von 11,2 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 50°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 7 und 8 gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 19 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 7
Im Mund lösliche Cimetidin-Tabletten (50 mg an Cimetidin für 1,0 g Tablette, Durchmesser 16 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1, 2 und 3, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Zunächst wurde eine Lösung der Komponenten 4 und 5 in Wasser aufgesprüht und dann eine Dispersion der Komponenten 6, 7, 8 und 9 in 20 ml Wasser. Nach Trocknung wurden die Komponenten 10, 12 und 13 zugegeben. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 60 ml Wasser mit einem Strom von 10 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 50°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 14 und 15 gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 16 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 8
Im Mund lösliche Ibuprofen-Tabletten (100 mg an Ibuprofen für 1,0 g Tablette, Durchmesser 16 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1 und 2, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Zunächst wurde eine Lösung der Komponenten 3, 4, 5 und 6 in 11,5 ml Wasser aufgesprüht und dann eine Lösung der Komponenten 7 und 8 in 25 ml Wasser. Nach Trocknung wurden die Komponenten 9, 10 und 11 zugegeben. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von 12 in 50 ml Wasser mit einem Strom von 10 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 40°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 13, 14 und 15 gemischt.
Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 16 mm Durchmesser tablettiert.
Beispiel 9
Im Mund lösliche N-Acetylcystein-Tabletten (200 mg an N-Acetylcystein für 1,2 g Tablette, Durchmesser 16 mm)
Herstellungsverfahren
Die Komponenten 1, 2, 3, 4 und 5, die zuvor gewogen und gesiebt wurden, wurden in ein Flüssigbett (Niro Aeromatic Strea 1) überführt. Die Granulation wurde mit einer wässrigen Lösung von PEG 6000 in 50 ml Wasser mit einem Strom von 11,2 ml/Minute (peristaltische Pumpe) und einer Zulufttemperatur von 50°C durchgeführt.
Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknung, Abkühlung und Sieben mit den Komponenten 7, 8, 9, 10, 11 und 12 gemischt.
sDie erhaltene Mischung wurde mit einem Stempel von 19 mm Durchmesser tablettiert.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der physikalischen Kontrollen, die bei der Herstellung der Beispiele 1–9 durchgeführt wurden, gezeigt.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Granulats zur Verwendung bei der Herstellung von im Mund löslichen, schnell zerfallenden Tabletten, welches Granulieren eines Festbetts, bestehend aus: – einem Polyalkohol, – 1 bis 30 % einer essbaren Säure oder einer schäumenden Mischung aus Säuren und Basen für die Lebensmittelverwendung in einer Menge von weniger als 20 Gew.-% bezogen auf die Gesamt-Zusammensetzung – gegebenenfalls weiteren festen Komponenten in einem Flüssigbett mit einer wässrigen Granulierungsflüssigkeit, enthaltend eine Menge eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polymeren im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% bezogen auf die Gesamt-Zusammensetzung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge der Säure oder der schäumenden Mischung geringer ist als 5 Gew.-% der Gesamt-Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Säure Zitronensäure ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Menge an Zitronensäure im Bereich von 1 bis 4 Gew.-% der Gesamt-Zusammensetzung liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polymer ausgewählt wird aus der aus Polyethylenglykolen, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthangummi, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymeren, Acryl- und Methacrylsäurepolymeren, Carrageenin und Polyvinylalkohol bestehenden Gruppe.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Polyalkohol ausgewählt wird aus der aus Mannitol, Xylitol, Sorbitol, Erythritol, Maltitol, Lactitol bestehenden Gruppe.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Polyalkohol Xylitol oder Sorbitol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Festbett einen aktiven Bestandteil einschließt.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der aktive Bestandteil beschichtet ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Festbett einen oder mehr Schmierstoffe einschließt.
Im Mund lösliche, schnell zerfallende Tablette, welche durch Kompression eines entsprechend dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 erhaltenen Granulats hergestellt wird.