DE69835584T2

DE69835584T2 - Verzögerte analgesie erreicht mit transdermaler verabreichung von buprenorphin

Info

Publication number: DE69835584T2
Application number: DE69835584T
Authority: DE
Inventors: F. Robert Greenwich REDER; D. Paul Wilton GOLDENHEIM; Robert F. Weston KAIKO
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1997-02-24
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2018-02-25
Also published as: US9642850B2; ATE336212T1; EP2305194B1; HU230608B1; EP1731152A3; IL201437A; EP1570823B1; NO20074292L; EP2305191A1; KR100703101B1; US20170056393A1; KR20000075648A; ES2271988T3; JP2000511936A; EP1570823A3; US20150157625A1; HK1096847A1; EP0964677A1; HU230374B1; CA2276170C

Description

ERFINDUNGSGEBIET
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines pharmazeutischen Medikaments zur Behandlung von Schmerzpatienten mit Buprenorphin, welche verlängertes und wirksames Schmerzmanagement erreicht.
ERFINDUNGSHINTERGRUND
Die Absicht aller verzögert freisetzender pharmazeutischer Präparate ist es einen längeren Zeitraum der pharmakologischen Wirkung nach der Verabreichung eines Wirkstoffs zu erzielen als üblicherweise nach der Verabreichung von sofort freisetzenden Präparaten des gleichen Wirkstoffs festgestellt wird. Derartige längere Wirksamkeitszeiträume können viele inhärente therapeutische Vorteile bereitstellen, die mit entsprechenden sofort freisetzenden Präparaten nicht erreicht werden können. Die Vorteile einer verlängerten Analgesie durch verzögert freisetzende orale Analgetikapräparate wurden weitgehend anerkannt und orale Opioidanalgetikpräparate mit verzögerter Freisetzung sind kommerziell erhältlich.
Die verlängerte Analgesie ist insbesondere erwünscht bei Patienten die unter moderaten bis schweren Schmerzen leiden, etwa Krebspatienten. Die verfügbaren oralen Präparate stellen eine Wirkdauer zur Verfügung die z. B. für etwa zwölf Stunden (und manchmal 24 Stunden) anhält, so dass ein Wirkstoff nur ein bis dreimal am Tag an einen Patienten verabreicht werden muss. Beispielsweise wurde Morphin, das als der Prototyp eines Opioidanalgetikums angesehen wurde, in zweimal tägliche, orale kontrolliert freisetzende Formulierungen formuliert (z.B. MS Contin^®-Tabletten, kommerziell erhältlich von der Purdue Frederick Company).
Ein anderer Ansatz zur verzögerten Abgabe eines therapeutisch wirksamen Stoffs sind transdermale Abgabevorrichtungen, wie etwa transdermale Pflaster. Im Allgemeinen enthalten transdermale Pflaster ein therapeutisch wirksames Mittel (z.B. ein Opioidanalgetikum), ein Reservoir oder eine Matrix enthaltend das Opioid oder einen anderen aktiven Bestandteil/Bestandteile, sowie einen Klebstoff, der das Anhaften der transdermalen Vorrichtung auf der Haut ermöglicht, wobei der Durchtritt des Wirkstoffs von der Vorrichtung durch die Haut des Patienten ermöglicht wird. Sobald der Wirkstoff die Hautschicht durchdrungen hat, wird der Wirkstoff im Blutstrom absorbiert, wo er seinen erwünschten pharmakotherapeutischen Effekt, wie etwa Analgesie, ausüben kann.
In Journal of Controlled Release, 9 (1989) 33–41 wird die Verwendung einfacher Alkylester, insbesondere Ethylacetat als Hautpermeationsverstärker für Wirkstoffe dargestellt.
Gemäß dem Journal of Controlled Release, 7 (1988) 243–250 wurde die Auswirkung alkoholischer Penetrationsverstärker auf die transdermale Abgabe von Levonorgestrel (LN) untersucht.
Im Journal of Pharmaceutical Sciences 855 (1996) 491–495 wurde die transdermale Abgabe von Fentanyl aus verschiedenen Klebstoffmatrixformulierungen zum Erreichen einer Hautdurchströmung im Gleichgewichtszustand untersucht.
Transdermale Abgabevorrichtungen, in welchen ein Opioidanalgetikum der aktive Bestandteil ist, wurden bereits in Erwägung gezogen. Beispielsweise gibt es eine kommerziell verfügbare transdermale Formulierung eines Opioidanalgetikums namens Duragesic^® (kommerziell erhältlich von Janssen Pharmaceutical; aktiver Bestandteil ist Fentanyl). Das Duragesic^®-Pflaster soll ausreichende Analgesie für bis zu 48 bis 72 Stunden (2 bis 3 Tage) gewährleisten.
Buprenorphin, ein teilsynthetisches Opiat, wurde auch für die Langzeitanalgesie in Erwägung gezogen. Obwohl andere Arten von transdermalen Formulierungen von Opioidanalgetika in der Literatur beschrieben wurden (etwa Fentanyl, wie oben erwähnt), sind transdermale Buprenorphinabgabesysteme von besonderem Interesse, da Buprenorphin ein potentes, teilagonistisches Opioidanalgetikum mit erwünschten therapeutischen Eigenschaften ist. Beispielsweise ist Buprenorphin 50 bis 100 mal potenter als Morphin, hat jedoch einen viel sichereren therapeutischen Index als Morphin (siehe Wallenstein SL, et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5): 225–235, 1986, hier per Bezugnahme einbezogen). Darüber hinaus sind die teilagonistischen Eigenschaften von Buprenorphin bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit nützlich.
Es gibt verschiedene Arten von transdermalen Formulierungen von Buprenorphin, die in der Literatur beschrieben werden. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5,240,711 (Hille et al.), US-Patent Nr. 5,225,199 (Hidaka et al.), US-Patent Nr. 5,069,909 (Sharma et al.), US-Patent Nr. 4,806,341 (Chien et al.) sowie US-Patent Nr. 5,026,556 (Drust et al.).
Darüber hinaus wird in US 4,956,171 ein transdermales Wirkstoffabgabesystem mit einem zweifachen Permeationsverstärker beschrieben. Das transdermale System umfasst einen Körper, der einen Vorrat an Wirkstoff und einen zweifachen Permeationsverstärker, Sucrosecocoat und Methyllaurat umfasst, und es hat eine Grundfläche, welche eine Hautfläche berührt und den Wirkstoff und den zweifachen Permeationsverstärker auf die Fläche für deren Absorption überträgt. Ein Verfahren zur gemeinsamen Verabreichung eines Wirkstoffs und eines zweifachen Permeationsverstärkers umfassend Sucrosecocoat und Methyllaurat wird auch beschrieben.
Gemäß US 5,026,556 umfassen Zusammensetzungen für die transdermale Abgabe von Buprenorphin eine sichere und wirksame Menge an Buprenorphin in einem Träger, welcher umfasst:

a) ein polares Lösemittelmaterial, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₃-C₄ Diolen, C₃-C₆ Triolen sowie Mischungen davon; sowie
b) ein polares Lipidmaterial, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholestern, Fettsäureestern und deren Mischungen;

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In der US 5,486,362 wird ein Wirkstoffabgabesystem beschrieben, welches zur Behandlung eines Individuums mit Drogenabhängigkeit verwendbar ist. Eine Ausführungsform des Systems ist nützlich bei der Hilfestellung für Individuen mit dem Rauchen oder dem Kauen von nikotinenthaltenden Produkten aufzuhören. Das Abgabesystem umfasst ein physikalisch beschränktes Modulationssystem (PCMS^TM) enthaltend Lobelin. Das Wirkstoffabgabesystem kann Lobelin an ein Individuum in kontrollierter, verzögert freisetzender Weise abgeben und gewährleistet langzeittherapeutische Niveaus von Lobelin bei dem Individuum. Die Abgabe von Lobelin auf diese Weise verringert oder eliminiert die Rauch- oder Kaugewohnheiten des Individuums. Das PCMS kann ein biologisch abbaubares Polymer sein, enthaltend das Lobelin, und fähig zur subkutanen oder intramuskulären Injektion oder Implantation in das Individuum sein, oder es kann Teil eines transdermalen Pflasters sein, welches Lobelin enthält. Es werden auch Verfahren zur Verwendung der Wirkstoffabgabesysteme bei der Behandlung anderer Wirkstoffabhängigkeiten sowie Kits enthaltend die Wirkstoffabgabesysteme beschrieben.
Buprenorphin verfügt über eine geringe orale Bioverfügbarkeit und wurde von einigen Fachleuten ähnlich anderer Narkotika eingestuft, die gewohnheitsbildend sind (siehe z.B. US-Patent Nr. 5,240,711 von Hille et al.) und toleranzinduzierend (siehe z.B. US-Patent Nr. 5,613,958 von Kochinke et al.). Wie bei Hille et al. beschrieben, sind die Experten der Meinung, dass die Form der Verabreichung eines medizinisches Wirkstoffes zum Abhängigkeitsrisiko beiträgt und Blutspiegel höher als notwendig erzeugt unmittelbar nach der Verabreichung eines Wirkstoffs wie etwa Buprenorphin gefolgt von einer drastischen Verringerung (was nachfolgend zunächst Euphorie und anschließend ineffektive Schmerzbehandlung verursacht) dazu führen, dass der Patient nach der nächsten Dosis zu verlangen beginnt (bezeichnet als "iatrogene" Abhängigkeit). Im Falle von Buprenorphin haben Hille et al. berichtet, dass die kontinuierliche Infusion als die am meisten geeignete Weise zur Vermeidung einer derartigen iatrogenen Abhängigkeit durch Gewährleistung konstanter Blutspiegel anzusehen wäre; jedoch erfordert die kontinuierliche Infusion ärztliche Kontrolle und den Einsatz einer Kanüle (welche an der Einstichstelle Entzündungen verursachen kann). Dieses Problem wird durch Hille et al. als überwunden angesehen durch deren Verwendung einer transdermalen Abgabevorrichtung, welche Buprenorphin oder eines von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen umfasst, und welches den Wirkstoff über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden auf kontrollierte Weise freisetzt und sicherstellt, dass das Buprenorphin bei Lagerung der transdermalen Abgabevorrichtung nicht merklich zersetzt wird, und welche ferner sicherstellt, dass das Buprenorphin in der benötigten Menge in-vivo durch die Haut eindringt.
Kochinke et al. beschreiben eine transdermale Vorrichtung für die modulierte Verabreichung von toleranzinduzierenden Wirkstoffen. Buprenorphin wird darin als ein derartiger Wirkstoff identifiziert. Die Vorrichtung ist so gestaltet, dass sie den Wirkstoff durch die Haut des Patienten über ein dreiphasiges Wirkstoffabgabeprofil abgibt. In der ersten Phase, die mit der Aufbringung des Pflasters beginnt und 2–10 Stunden nach der Pflasteraufbringung endet, werden Plasmagehalte des Wirkstoffs erhalten. Diese Phase wird gefolgt von einer zweiten Phase, in der therapeutische Plasmagehalte des Wirkstoffs aufrechterhalten werden. Die zweite Phase beginnt nach etwa 2–10 Stunden nach der Aufbringung des Pflasters und endet etwa 8–19 Stunden nach der Pflasteraufbringung. In einer dritten Phase werden subtherapeutische Gehalte des Wirkstoffs erhalten, mittels inhärentem Pflasterdesign und/oder der Entfernung der Pflasters. Die Ratio hinter dem Wirkstoffabgabesystem von Kochinke et al. ist, dass anfangs hohe Blutspiegel effektiver sein können, wenn sie von einem Zeitraum sich verringernder Dosis (bis zu subtherapeutischen Gehalten hinunter) gefolgt werden, als wenn die Blutspiegel entweder beim höheren oder geringeren Gehalt (d.h. subtherapeutischem Gehalt) während der gesamten Verabreichungsperiode gehalten werden. Durch dieses modulierte Profil soll das Einsetzen der Toleranz des verabreichten Wirkstoffes verhindert oder beträchtlich verringert werden.
Trotz dieser Fortschritte im Stand der Technik verbleibt ein Bedarf für Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Buprenorphin, welches wirksame analgetische Gehalte von Buprenorphin über längere Zeiträume gewährleistet, während Abhängigkeit, Toleranz und Nebenwirkungen ausgeschlossen oder minimiert werden, wodurch eine sichere und wirksame Methode zum Schmerzmanagement bereitgestellt würde. Weiterhin verbleibt ein Bedarf für eine transdermale Formulierung eines Opioidanalgetikums, vorzugsweise Buprenorphin, welche wirksame analgetische Gehalte von Buprenorphin über Zeiträume hinweg gewährleistet, die über das hinausgehen, was im Stand der Technik in Erwägung gezogen oder praktiziert wurde, während Abhängigkeit, Toleranz und Nebenwirkungen ausgeschlossen und minimiert werden, wodurch eine sichere und wirksame Methode des Schmerzmanagements bereitgestellt würde.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung (Medikament) bereitzustellen, welche reduzierte Plasmakonzentrationen von Buprenorphin über einen längeren Zeitraum ermöglicht als dies gemäß den Stand-der-Technik-Verfahren möglich ist, wobei trotzdem noch wirksames Schmerzmanagement gewährleistet wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Formulierung (Medikament) zur Behandlung von Schmerzpatienten mit Buprenorphin zur Verfügung zu stellen, welche verlängertes und wirksames Schmerzmanagement erreicht, wobei gleichzeitig die Möglichkeit zur Verringerung von Nebenwirkungen, Abhängigkeit und Toleranz bereitgestellt wird, welche die Patienten erfahren können, wenn sie einer längeren Behandlung mit einem Narkotikum, wie etwa Buprenorphin, unterzogen werden.
Es ist jedoch eine weitere Aufgabe eine pharmazeutische Formulierung (Medikament) für die Behandlung von Schmerzpatienten zur Verfügung zu stellen, durch Verwendung einer transdermalen Abgabevorrichtung, die Buprenorphin auf eine Weise enthält, welche das Dosisintervall maximiert, d.h. das Intervall währenddessen die transdermale Abgabevorrichtung in Kontakt mit der Haut gehalten wird, und die Plasmakonzentration bei den Patienten während des Dosisintervalls minimiert, während wirksames Schmerzmanagement beibehalten bleibt.
Gemäß den obigen Aufgaben sowie anderen betrifft die Erfindung teilweise das Ergebnis, dass wirksames Schmerzmanagement gewährleistet wird durch die Verwendung eines Buprenorphinmedikamentes oder von Buprenorphinmedikamenten, welche einen Anstieg der Blutplasmakonzentrationen von Buprenorphin über ein dreitätiges Zeitintervall (z.B. 72 Stunden) im wesentlichen nach erster Ordnung (d.h. eine Pharmakokinetik erster Ordnung anzeigend) gewährleisten, gefolgt von einem längeren Zeitraum von mindestens zwei Tagen (z.B. 48 Stunden) währenddessen die Plasmakonzentration von Buprenorphin im wesentlichen gemäß Pharmakokinetik nullter Ordnung aufrechterhalten werden (d.h. eine Pharmakokinetik nullter Ordnung anzeigend).
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerz bei Menschen, umfassend die Verabreichung von Buprenorphin an Humanpatienten auf eine Weise, so dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 0,3 bis 113 pg/ml bei 6 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 3 bis 296 pg/ml bei 12 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 11 bis 644 pg/ml bei 24 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 13 bis 630 pg/ml bei 30 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 15 bis 715 pg/ml bei 36 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 984 pg/ml bei 48 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 21 bis 914 pg/ml bei 60 Stunden nach Start Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 24 bis 850 pg/ml bei 72 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; und danach Verabreichung des Buprenorphins auf solche Weise, dass die mittleren Plasmakonzentrationen bei 19 bis 850 pg/ml über mindestens die nächsten 24 Stunden gehalten werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Dosierungsintervall über einen 7-tätigen Zeitraum aufrechterhalten.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Medikamentes worin das Buprenorphin in einer transdermalen Abgabevorrichtung enthalten ist und die, wenn sie auf die Haut von Patienten aufgebracht wird, eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Buprenorphin über ein 72-stündiges Dosierungsintervall gewährleistet. so dass eine maximale Plasmakonzentration von 20 pg/ml bis 850 pg/ml erzielt wird (abhängig von den Dosierungsniveaus, die zur Erhaltung der Analgesie bei den einzelnen Patienten benötigt werden), und das Medikament, wenn es auf der Haut des Patienten für mindestens einen zusätzlichen 24-stündigen Zeitraum behalten wird, Plasmakonzentrationen von Buprenorphin in den Patienten oberhalb der minimalen effektiven Konzentration des Buprenorphins gewährleistet, so dass die Patienten weiterhin auch während dieses zusätzlichen Dosierungsintervalls wirksames Schmerzmanagement erfahren.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen bei Menschen, umfassend die Verabreichung von Buprenorphin in transdermaler Weise an menschliche Patienten, so dass mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeiten wie folgt erreicht werden: eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 3 μg/h bis 86 μg/h vom Start des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden danach; sowie eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 9 μg/h von 72 Stunden nach dem Start des Dosierungsintervalls bis mindestens 120 Stunden nach dem Start des Dosierungsintervalls. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 9 μg/h von 72 Stunden nach dem Start des Dosierungsintervalls bis mindestens etwa 168 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls aufrechterhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Buprenorphin bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz beim Menschen, umfassend die Verabreichung von Buprenorphin auf transdermale Weise am menschlichen Patienten, so dass eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 3 μg/h bis 86 μg/h an Buprenorphin erreicht wird bis 72 Stunden nach der Verabreichung mit der transdermalen Abgabevorrichtung, und danach gewährleisten (mit der gleichen transdermalen Abgabevorrichtung) einer mittleren relativen Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 9 μg/h von 72 Stunden nach dem Start des Dosierungsintervalls bis mindestens 120 Stunden nach dem Start des Dosierungsintervalls, und vorzugsweise mindestens bis 168 Stunden nach dem Start des Dosierungsintervalls.
Die hier beschriebene Erfindung sieht die Verwendung von transdermalen Buprenorphinmedikamenten vor, die so gestaltet sind, dass sie eine Analgesie für 72 Stunden gewährleisten, und die eine Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs nach Aufbringung auf die Haut gewährleisten die im Allgemeinen einer Pharmakokinetik erster Ordnung über diesen 72-stündigen Zeitraum folgen, und umfasst ferner die Gewinnung des Vorteils aus der Tatsache, dass derartige transdermale Abgabevorrichtungen typischerweise einen dramatischen Abfall in der Freisetzungsgeschwindigkeit von Buprenorphin nach den ersten 72 Stunden aufweisen, trotzdem jedoch eine relativ kleine aber ausreichende Freisetzung von Buprenorphin zum Aufrechterhalten von Analgesie und erwünschten Plasmakonzentrationen bei den Patienten über einen weiteren Zeitraum von mindestens z. B. vorzugsweise mindestens 48 Stunden gewährleisten, indem die transdermale Abgabevorrichtung für ein derartiges zusätzlich erwünschtes Dosierungsintervall in Kontakt mit der Haut des Patienten verbleibt, welches z. B. bis zu weiteren 96 Stunden oder mehr reichen kann. Es wurde gefunden, dass derartige transdermale Dosierungsvorrichtungen im Wesentlichen eine Freisetzung nullter Ordnung nach etwa dem anfänglichen 72-stündigen Dosierungsintervall aufweisen und deshalb in der Lage sind wirksame Plasmakonzentrationen von Buprenorphin über einen viel längeren Zeitraum als vorher im Stand der Technik beschrieben aufrechterhalten zu können.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch, teilweise, die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Medikaments zur wirksamen Behandlung von Schmerz bei Patienten, umfassend das Aufbringen auf die Haut des Patienten eines transdermalen Abgabemedikaments enthaltend Buprenorphin, wobei das transdermale Abgabemedikament das Buprenorphin im Wesentlichen nach einer Genetik erster Ordnung abgibt um eine mittlere Plasmakonzentration von 24 bis 850 pg/ml 3 Tage nach der Aufbringung zu gewährleisten, wobei das transdermale Buprenorphinmedikament auf der Haut des menschlichen Patienten für 2 bis 6 zusätzliche Tage behalten wird, so dass der Patient weiterhin eine ausreichende Analgesie von der transdermalen Buprenorphinformulierung erhält.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Buprenorphin bei Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz bei menschlichen Patient durch Aufbringen eines transdermalen 3-Tageabgabemedikaments enthaltend Buprenorphin auf die Haut des Patienten und Behalten des transdermalen Abgabemedikaments im Kontakt mit der Haut für ein 3-tägiges Dosierungsintervall, wobei das transdermale Abgabemedikament eine Menge von Buprenorphin enthält die ausreicht um wirksame Analgesie bei den Patienten über 3 Tage zu gewährleisten, wobei das transdermale Abgabemedikament in Kontakt mit der Haut des Patienten für mindestens 2 bis 6 zusätzliche Tage über das 3-tägige Dosierungsintervall hinaus behalten wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch, teilweise, die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Medikaments zur wirksamen Behandlung von Schmerz bei Patienten, umfassend das Aufbringen einer transdermalen Abgabevorrichtung enthaltend Buprenorphin als Wirkstoffbestandteil auf die Haut von Patienten, welche eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Buprenorphin über ein 3-tägiges Dosierungsintervall nach erster Ordnung gewährleistet, so dass eine maximale Plasmakonzentration von 20 pg/ml bis 1.052 pg/ml erreicht wird, und Behalten der transdermalen Abgabevorrichtung auf der Haut der Patienten für mindestens ein weiteres 2-tägiges Dosierungsintervall währenddessen die transdermale Abgabevorrichtung im Wesentlichen eine Kinetik nullter Ordnung gewährleistet, so dass die Patienten Analgesie über das gesamte mindestens 2-tätige zusätzliche Dosierungsintervall erfahren.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch, teilweise, die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Medikaments zur wirksamen Behandlung von Schmerz bei Patienten, umfassend das Aufbringen von transdermalen Abgabevorrichtungen enthaltend Buprenorphin als aktiven Bestandteil auf die Haut von Patienten, welche eine für Pharmakokinetik erster Ordnung charakteristische Freisetzung gewährleisten, z. B. eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Buprenorphin über ein erstes 3-tägiges Dosierungsintervall, so dass eine mittlere Plasmakonzentration von 21 bis 1.052 pg/ml 72 Stunden nach Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung erreicht wird; und Behalten der transdermalen Abgabevorrichtungen auf der Haut der Patienten für mindestens ein zusätzliches 2-tägiges Dosierungsintervall währenddessen die transdermale Abgabevorrichtung eine für Kinetik zweiter Ordnung charakteristische Freisetzung gewährleistet, so dass eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 9 μg/h über das mindestens 2-tägige zusätzliche Dosierungsintervall aufrechterhalten wird und die Patienten über das gesamte mindestens 2-tägige zusätzliche Dosierungsintervall Analgesie erfahren. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt die 72 Stunden nach der Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung erreichte mittlere Plasmakonzentration von 85 bis 263 pg/ml; und die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit die über das mindestens 2-tägige zusätzliche Dosierungsintervall beibehalten wird liegt bei 13 μg/h bis 21 μg/h. In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen beträgt die 72 Stunden nach der Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung erreichte mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 66 pg/ml; und die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit die über das mindestens 2-tägige zusätzliche Dosierungsintervall aufrechterhalten wird beträgt von 0,3 μg/h bis 0,6 μg/h. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen beträgt die 72 Stunden nach der Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung erzielte mittlere Plasmakonzentration von 42 bis 132 pg/ml; und die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit die über das mindestens 2-tägige zusätzliche Dosierungsintervall aufrechterhalten wird beträgt von 0,7 μg/h bis 1 μg/h. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen beträgt die 72 Stunden nach der Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung erzielte mittlere Plasmakonzentration von 169 bis 526 pg/ml; und die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit die über das mindestens 2-tägige zusätzliche Dosierungsintervall aufrechterhalten wird beträgt von 2 μg/h bis 4 μg/h. In weiter bevorzugten Ausführungsformen beträgt die 72 Stunden nach der Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung erzielte mittlere Plasmakonzentration von 254 bis 789 pg/ml; und die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit die über das mindestens 2-tägige zusätzliche Dosierungsintervall aufrechterhalten wird beträgt von 4 μg/h bis 7 μg/h. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen beträgt die 72 Stunden nach Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung erzielte mittlere Plasmakonzentration von 339 bis 1.052 μg/ml; und die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit die über das mindestens 2-tätige zusätzliche Dosierungsintervall aufrechterhalten wird beträgt von 5 μg/h bis 9 μg/h.
Obwohl chronischer Schmerz oft durch die Verwendung der Kombination von „milden" Analgetika und nicht pharmakologischer Interventionen in den Griff zu bekommen ist, erfahren einzelne Patienten weiterhin nicht akzeptablen intensiven Schmerz. Einige Patienten mit chronischen Schmerzen können therapeutische Dosen „milder" Analgetika nicht vertragen, während andere Schmerzen von derartiger Stärke entwickeln, dass „starke" Analgetika für subakute oder chronische Verwendung in Erwägung gezogen werden sollten.
Der Begriff „starke Analgetika" umfasst unter anderem verschiedene Klassen von Opioidanalgetika einschließlich partieller Antagonisten. Parenterales Buprenorphin (in Liste Wirkstoff 5 unter dem „Control Substances Act) ist das einzige Beispiel eines teilagonistischen Opioidanalgetikums das gegenwärtig in den Vereinigten Staaten vermarktet wird.
Teilagonisten stellen mehrere therapeutische Vorzüge bei vielen Patienten zur Verfügung wenn sie mit morphinartigen Agonisten und gemischten Agonist-Antagonisten verglichen werden. Beispielsweise ist Buprenorphin ganz anders als die gemischten Agonist-Antagonisten (z. B. Pentazocin, Butorphanol, Nalbuphin), frei von psychotomimetischen nachteiligen Reaktionen; im Vergleich mit Agonisten (z. B. Morphin und Fentanyl) ist die Dosis-Antwortbeziehung für Atemwegsdepression bei Buprenorphin relativ gering und die Missbrauchsanfälligkeit bei Buprenorphin ist geringer.
Der chemische Name von Buprenorphin ist 21-Cyclopropyl-7α-[(S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin. Das Molekulargewicht von der Buprenorphinbase beträgt 467,7; die Summenformel ist C₂₉H₄₁NO₄.
Die Strukturformel von Buprenorphin ist unten gezeigt.
Buprenorphin ist ein opioider Teilagonist und teilt viele der Wirkungen wie etwa Analgesie mit Opiodantagonisten. Ein „Deckelungseffekt" (ceiling effect) auf die Analgesie (d.h. keine weitere Analgesie mit steigender Dosis) ist bezüglich Buprenorphin in vielen Tiermodellen gut dokumentiert. Es ist hoch lipophil und dissoziiert langsam von den Opioidrezeptoren.
Buprenorphin im Stand der Technik als ein Teilagonist an μ-Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem ("ZNS") und peripheren Geweben angesehen. Es wird ferner angenommen, dass Buprenorphin mit hoher Affinität an die μ- und κ₁-Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an die δ-Rezeptoren bindet. Die intrinsische Agonistaktivität am κ-Rezeptor scheint begrenzt zu sein und die meisten Hinweise legen nahe, dass Buprenorphin an κ-Rezeptoren Antagonistaktivität aufweist. Das Fehlen von χ agonistischer Wirkung entfällt auf die Freiheit des Buprenorphins von dysphorischen und psychotomimetischen Wirkungen, die oft bei Agonist/Antagonist-Wirkstoffen gesehen werden. Andere Studien legen nahe, dass die Opioidantagonisteffekte von Buprenorphin über eine Wechselwirkung mit δ-Opioidrezeptoren vermittelt sein können.
Es ist im Stand der Technik bekannt, dass Buprenorphin langsam an den μ-Rezeptor anbindet und langsam davon dissoziiert. Die hohe Affinität von Buprenorphin für den μ-Rezeptor und dessen langsame Bindung daran und Dissoziierung von dem Rezeptor ist vermutlich für die verlängerte Dauer der Analgesie verantwortlich, teilweise, für das begrenzte physische Abhängigkeitspotential, das mit dem Wirkstoff beobachtet wird. Die hohe Affinitätsbindung kann auch zu der Tatsache beitragen, dass Buprenorphin die μ-Agonistwirkungen anderer Opioide blockieren kann.
Wie andere Opioidagonisten erzeugt Buprenorphin eine dosisbezogene Analgesie. Der exakte Mechanismus wurde noch nicht vollständig aufgeklärt, die Analgesie scheint jedoch von einer hohen Affinität von Buprenorphin für μ- und möglicherweise κ-Opioidrezeptoren im ZNS herzurühren. Der Wirkstoff kann auch die Schmerzschwelle verändern (die Schwelle afferenter Nervenendungen auf schädliche Stimuli). Bezogen auf das Gewicht ist die analgetische Potenz parenteralen Buprenorphins vermutlich bei etwa 25 bis etwa 50 mal der von parenteralem Morphin, ungefähr 200 mal der von Pentazocin, und ungefähr 600 mal der von Meperidin. Buprenorphin kann geschlechtsabhängige Unterschiede bei der Analgesie hervorrufen, wobei weibliche Personen im wesentlichen weniger Wirkstoff als männliche benötigen, um eine angemessene Analgesie zu erzeugen.
Eine Studie der transdermalen Abgabe von Buprenorphin durch Kadaverhaut ist zu finden bei Toy, Samir D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 83, No. 2, Seiten 126–130, (1994). Eine Diskussion der Buprenorphinpharmakokinetik resultierend aus der Aufbringung einer füllbaren transdermalen therapeutischen Vorrichtung ist zu finden bei Wilding, I.R. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics, 132 (1006) Seiten 81–87. Für eine Diskussion der Permeation von Buprenorphin und dessen Alkylester siehe Imoto et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol. Pharm. Bull. 19(2) 263–267 (1996).
Buprenorphin hat ein geringes Missbrauchspotential im Vergleich zu vollständig agonistischen Opioiden. Obwohl weniger häufig kann Buprenorphin jedoch auch begrenzte physische Abhängigkeit erzeugen, und Anzeichen und Symptome milden Entzugs können nach der Absetzung einer längeren Therapie mit dem Wirkstoff allein auftreten. Aufgrund der langsamen Bindung von Buprenorphin mit und langsamen Dissoziation von dem μ-Rezeptor ist die Ausscheidung des Wirkstoffs aus dem ZNS verlängert nach dem abrupten Abbruch; dementsprechend sind die Anzeichen von Symptomen akuten Entzugs weniger stark als die, welche von Morphin hervorgerufen werden, und sie sind im Auftreten verzögert.
Bei physisch opioidabhängigen Patienten erzeugt Buprenorphin viele der subjektiven und objektiven Wirkungen der Opioide; der Wirkstoff kann jedoch nicht in zufriedenstellender Weise bei allen von Opioiden physisch abhängigen Patienten die Opioidagonisten ersetzen. Toleranz für die Opioidagonistaktivität des Wirkstoffs entwickelt sich nach den Berichten selten, wenn überhaupt.
Buprenorphin kann physische Abhängigkeit erzeugen. Buprenorphin ist ein teilagonistisches Opioid mit Verhaltens- und psychischen Wirkungen ähnlich wie Morphin. Anders als Pentazocin verursacht Buprenorphin jedoch selten psychotomimetische Wirkungen. Wie andere Opioidagonisten kann Buprenorphin Anstiege beim cerebrospinalen Fluiddruck hervorrufen.
Die Pharmakokinetiken von parenteral und sublingual verabreichtem Buprenorphin sind bekannt. Die intravenöse Verabreichung einer Einzeldosis von 0,3 mg Buprenorphin zeigt mittlere Peakplasmawirkstoffkonzentrationen von 18 ng/ml, die innerhalb von 2 Minuten auftreten; die Plasmakonzentrationen sinken auf 9 und 0,4 ng/ml nach 5 Minuten bzw. 3 Stunden ab. Nach intramuskulärer Verabreichung einer zweiten 0,3 mg Dosis 3 Stunden nach der anfänglichen intravenösen Dosis treten mittlere Peakplasma-Buprenorphin konzentrationen von 3,6 ng/ml innerhalb von 2 bis 5 Minuten auf und fallen auf 0,4 ng/ml nach 3 Stunden. Ungefähr 10 Minuten nach der Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin nach intravenöser oder intramuskulärer Injektion ähnlich.
Eine parenterale Lösung von Buprenorphinhydrochlorid (0,3 mg Buprenorphin/ml) ist kommerziell erhältlich als Buprenex^® (Reckitt & Colman) für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung. Die übliche Dosis für Erwachsene (über 13 Jahre alt) beträgt 0,3 mg IM oder IV alle 6 bis 8 Stunden, je nach Bedarf für moderate bis schwere Schmerzen. Die pädiatrische Dosis bei Patienten im Alter von 2 bis 12 beträgt 2 bis 6 μg/kg Körpergewicht alle 4 bis 6 Stunden. Die erhöhte Frequenz der Verabreichung bei der pädriatischen Population wird vermutlich verursacht durch die erhöhte Ausscheidung von Buprenorphin im Vergleich zur Erwachsenenpopulation. Die mittlere Analgesiedauer beträgt im allgemeinen 6 Stunden, folgend der einzelnen intramuskulären oder intravenösen Dosen von 0,2 bis 0,3 mg oder 2 bis 4 μg/kg; in einigen Studien reichten die Berichte über die mittlere Analgesiedauer jedoch von 4 bis 10 Stunden nach der einzelnen intramuskulären Dosis von 0,2 bis 0,6 mg und 2 bis 4 Stunden nach einzelnen intravenösen Dosen von 0,3 mg oder 2 bis 15 μg/kg.
Zum Vergleich, die mittlere Peakplasma-Buprenorphinkonzentration, die Zeit bis zur Peakkonzentration, und die systemische Verfügbarkeit für eine 0,4 mg und 0,8 mg einzelne, Sublingualdosis von Buprenorphin wurde von Cowan, Alan and Lewis John, W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, Inc., New York, Seiten 137–147 (1995), beschrieben. Für eine 0,4 mg Sublingualdosis betrug der C_max 0,50 ± 0,06 ng/ml; die T_max betrug 210 ± 40 Minuten; und die systemische Verfügbarkeit lag bei 57,7 % ± 6. Für eine 0,8 mg sublinguale Dosis wurde die C_max mit 1,04 ± 0,27 ng/ml beschrieben; die T_max wurde beschrieben mit 192 ± 49 Minuten, sowie eine systemische Verfügbarkeit von 54,1 % ± 12,7.
Es wurde kürzlich berichtet, dass eine übliche sublinguale analgetische Dosis von Buprenorphin 0,2 bis 0,4 mg alle 8 Stunden beträgt (z.B. Kuhlman, JJ et al., J. Analyt Toxicol 1996; 20(10)). Bei einem transdermalen Pflaster, dass eine nominale Abgabegeschwindigkeit von etwa 12,5 μg/h gewährleisten könnte, wurde das gesamte verabreichte Buprenorphin über einen 24-stündigen Zeitraum bei 0,3 mg liegen und die Sublingualäquivalentdosis über den gleichen Zeitraum würde bei 0,6 mg liegen. Bei einer transdermalen Abgabevorrichtung (z.B. ein transdermales Pflaster), welche eine nominale Abgabegeschwindigkeit von 25 μg/h gewährleisten könnte, würde die über einen 24-stündigen Zeitraum verabreichte Buprenorphingesamtmenge bei 0,6 mg liegen, und die Sublingualäquivalentdosis über den gleichen Zeitraum würde 1,2 mg betragen. Für ein transdermales Pflaster, das eine nominale Abgabegeschwindigkeit von 50 μg/h gewährleisten würde, würde die über einen 24-stündigen Zeitraum verabreichte Buprenorphingesamtmenge 1,2 mg betragen, und die Sublingualäquivalentdosis über den gleichen Zeitraum würde 2,4 mg betragen. Es ist klar, dass die Fachleute berücksichtigen werden, dass durch simple pharmazeutische Berechnungen die Äquivalentdosen für die Erreichung der erfindungsgemäßen Buprenorphinplasmakonzentrationen wie hier beschrieben unabhängig von der Art der Verabreichung bestimmt werden können. In der vorliegenden Diskussion wird der Vergleich zwischen der transdermalen Dosis und der sublingualen Dosis gemacht.
Die Verteilung von Buprenorphin in den menschlichen Körpergeweben und Flüssigkeiten wurde noch nicht gut untersucht. Nach der oralen oder intramuskulären Verabreichung bei Ratten verteilt sich Buprenorphin in die Leber, Gehirn, Plazenta und im gastrointestinalen Trakt; die höchsten Konzentrationen wurde in der Leber innerhalb von 10 oder 40 Minuten nach oraler bzw. intramuskulärer Verabreichung erreicht. Das hepatische Extraktionsverhältnis von Buprenorphin beträgt ungefähr 1. Der Wirkstoff und seine Metaboliten sind in der Galle verteilt. Nach der intravenösen Verabreichung beim Menschen verteilt sich der Wirkstoff schnell im cerebrospinalen Fluid ("CSF") (innerhalb mehrerer Minuten). CSF-Buprenorphinkonzentrationen scheinen ungefähr 15 % bis 25 % der gleichzeitigen Plasmakonzentrationen zu betragen. Buprenorphin wird zu ungefähr 96 % an Plasmaproteinen gebunden, hauptsächlich an α- und β-Globuline; der Wirkstoff scheint nicht im wesentlichen an Albumin zu binden.
Buprenorphin wird nahezu vollständig in der Leber metabolisiert, grundsätzlich durch N-Dealkylierung um Norbuprenorphin zu bilden (N-dealkylbuprenorphin); Buprenorphin und Norbuprenorphin werden auch der Konjugation mit Glucuronsäure unterzogen. Wie die Metaboliten anderer Opioidagonisten, kann Norbuprenorphin eine schwache analgetische Wirkung aufweisen; Studien zur Bestimmung der analgetischen Wirkung der Metaboliten von Buprenorphin wurden jedoch nicht durchgeführt. Buprenorphin und seine Metaboliten werden üblicherweise im Stuhl über Galleneliminierung und auch im Urin ausgeschieden. Buprenorphin wird im Stuhl üblicherweise als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden; geringe Menge an Norbuprenorphin werden auch im Stuhl ausgeschieden. Der Wirkstoff und seine Metaboliten werden vermutlich der enterohepatischen Zirkulation unterzogen. Norbuprenorphin scheint grundsätzlich im Urin mit einer geringeren Geschwindigkeit als der Hauptwirkstoff ausgeschieden zu werden. Die gesamte Plasmaausscheidung von Buprenorphin, wie berichtet, beträgt 1,28 1/min bei postoperativen Patienten bei Bewusstsein. Begrenzte Daten zeigen, dass es beträchtliche interindividuelle Variabilität bei der Buprenorphinpharmakokinetik bei Kindern gibt; die Ausscheidung des Wirkstoffs scheint jedoch bei Kindern (z.B. solchen im Alter von 5 bis 7 Jahren) im Vergleich zu der bei Erwachsenen erhöht zu sein. Optimale Dosisintervalle von Buprenorphin sollten gegebenenfalls bei pädiatrischen Patienten verringert werden.
Das Erreichen wirksamer analgetischer Plasmakonzentrationen des Opioids bei Patienten ist sehr kompliziert und umfasst eine Reihe von Überlegungen, einschließlich der inhärenten chemischen und physikalischen Eigenschaften des Opioids selbst. Weitere Erwägungen umfassen den in-vivo Metabolismus, die Patientenreaktion und -toleranz. Im allgemeinen gibt es jedoch eine "minimal wirksame analgetische Konzentration" (MEAC) im Plasma für ein bestimmtes Opioid, unter der keine Analgesie gewährleistet wird. Es gibt einen Zusammenhang zwischen Plasmaopioidgehalten und der Analgesie. Höhere Plasmagehalte sind allgemein mit größerer Schmerzlinderung verbunden, und (möglicherweise) stärkerem Auftreten und stärkerer Schwere der Nebenwirkungen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchen der Patient/die Patienten wegen moderatem bis schwerem Schmerz behandelt werden, wird das Buprenorphin auf eine Weise verabreicht, dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 0,3 bis 113 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 3 bis 296 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 7 bis 633 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 13 bis 753 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 16 bis 984 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 984 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 1052 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls. Danach wird Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen von 19 bis 1052 pg/ml über mindestens die nächsten 48 Stunden aufrechterhalten werden. In weiter bevorzugten Ausführungsformen umfasst dieses Verfahren ferner das Aufrechterhalten der Dosierung von Buprenorphin während mindestens der nächsten 48 Stunden gemäß einer Kinetik nullter Ordnung. Vorzugsweise werden die mittleren Plasmakonzentrationen nach dem 72-stündigen Dosierungsintervall wie folgt aufrechterhalten: eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 1052 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 1052 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 22 bis 970 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere Plasmakonzentration von 19 bis 841 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls (für ein siebentägiges Dosierungsintervall). In dieser Ausführungsform, in welcher eine transdermale Abgabevorrichtung verwendet wird, betrifft die Erfindung ferner die Verwendung von einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung, welche eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 3 μg/h bis 86 μg/h gewährleistet, vorzugsweise aufrechterhalten vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; und eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit wird vorzugsweise von 0,3 μg/h bis 9 μg/h von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls aufrechterhalten.
Die orale Bioverfügbarkeit von Buprenorphin ist sehr niedrig (geschätzt etwa 15 %). Um die Buprenorphinplasmakonzentration besser innerhalb der für die hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erwünschten Konzentrationen zu steuern, ist es bevorzugt, dass das Buprenorphin über eine transdermale Abgabevorrichtung oder über kontinuierliche Infusion verabreicht wird. Vorzugsweise wird die Verabreichung von Buprenorphin über einen Modus bewerkstelligt, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus transdermalen, kontinuierlichen Infusionen sowie einer Mischung aus transdermalen und kontinuierlicher Infusion. Besonders bevorzugt wird die Verabreichung durch Aufbringen einer transdermalen Abgabevorrichtung auf die Haut eines Patienten und Behalten der transdermalen Abgabevorrichtung im Kontakt mit der Haut des Patienten für mindestens 5 Tage bewerkstelligt.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Buprenorphin an Humanpatienten so verabreicht, dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 1 bis 28 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 14 bis 74 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 30 bis 161 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 51 bis 188 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 62 bis 246 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 79 bis 246 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 85 bis 263 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls. Danach wird Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen von 77 bis 235 pg/ml über mindestens die nächsten 48 Stunden aufrechterhalten werden. Vorzugsweise werden die Plasmakonzentrationen nach dem 72-stündigen Dosierungsintervall wie folgt aufrechterhalten: eine mittlere Plasmakonzentration von 92 bis 263 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 94 bis 263 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 86 bis 243 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere Plasmakonzentration von 77 bis 210 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls (für ein siebentägiges Dosierungsintervall). In dieser Ausführungsform, in welcher eine transdermale Abgabevorrichtung verwendet wird ist es bevorzugt, dass eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 13 μg/h bis 21 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls aufrechterhalten wird; und dass eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 1 μg/h bis 2 μg/h von 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls aufrechterhalten wird (bis z.B. 168 Stunden nach Beginn für ein siebentätiges Dosierungsintervall).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Buprenorphin an Humanpatienten so verabreicht, dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 0,3 bis 7 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 4 bis 19 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 7 bis 40 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 13 bis 47 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 16 bis 62 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 62 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 66 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls. Danach wird Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen von 19 bis 66 pg/ml über mindestens die nächsten 48 Stunden aufrechterhalten werden. Vorzugsweise wird das Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt gehalten werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 66 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 66 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 22 bis 61 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere Plasmakonzentration von 19 bis 53 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls (für ein siebentägiges Dosierungsintervall). In dieser Ausführungsform, in welcher eine transdermale Abgabevorrichtung verwendet wird, betrifft die Erfindung ferner die Verwendung einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung, welche eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 3 μg/h bis 5 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls gewährleistet; sowie eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 0,6 μg/h von 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentätigen Dosierungsintervalls).
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Buprenorphin an Humanpatienten so verabreicht, dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 0,7 bis 14 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 7 bis 37 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 15 bis 80 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 25 bis 94 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 31 bis 123 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 40 bis 123 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 42 bis 132 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls. Danach wird Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen von 38 bis 132 pg/ml über mindestens die nächsten 48 Stunden gehalten werden. Vorzugsweise wird das Buprenorphin ferner so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt gehalten werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 46 bis 132 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 47 bis 132 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 43 bis 121 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; und eine mittlere Plasmakonzentration von 38 bis 105 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls (für ein siebentätiges Dosierungsintervall). In dieser Ausführungsform, in welcher eine transdermale Abgabevorrichtung verwendet wird, betrifft die Erfindung ferner die Verwendung einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung, welche eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 6 μg/h bis 11 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls gewährleistet; und eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,7 μg/h bis 1 μg/h wird von 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentätigen Dosierungsintervalls aufrecherhalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Buprenorphin an Humanpatienten so verabreicht, dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 3 bis 57 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 28 bis 148 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 59 bis 322 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 102 bis 377 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 124 bis 492 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 159 bis 492 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 169 bis 526 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls. Danach wird Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen von 153 bis 526 pg/ml über mindestens die nächsten 24 Stunden gehalten werden. Vorzugsweise wird das Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt gehalten werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 184 bis 526 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 187 bis 526 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 173 bis 485 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 153 bis 420 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls (für ein siebentätiges Dosierungsintervall). In dieser Ausführungsform, in welcher eine transdermale Abgabevorrichtung verwendet wird, betrifft die Erfindung ferner die Verwendung einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung, die eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 26 μg/h bis 43 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls gewährleistet; und eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 2 μg/h bis 4 μg/h wird von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentätigen Dosierungsintervalls) aufrechterhalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Buprenorphin an Humanpatienten so verabreicht, dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 4 bis 85 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 42 bis 222 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 89 bis 483 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 152 bis 565 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 186 bis 738 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 238 bis 738 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 254 bis 789 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls. Danach wird das Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen von 230 bis 789 pg/ml über mindestens die nächsten 48 Stunden gehalten werden. Vorzugsweise wird das Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt gehalten werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 276 bis 789 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 281 bis 789 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 259 bis 727 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 230 bis 630 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls (für ein siebentätiges Dosierungsintervall). In dieser Ausführungsform, in welcher eine transdermale Abgabevorrichtung verwendet wird, betrifft die Erfindung ferner die Verwendung einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung, welche eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 38 μg/h bis 64 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls gewährleistet; und eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 4 μg/h bis 7 μg/h wird von 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach dem Beginn bei einem siebentätigen Dosierungsintervall) aufrechterhalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Buprenorphin an Humanpatienten so verabreicht, dass die folgenden mittleren Plasmakonzentrationen über ein 72-stündiges Dosierungsintervall erreicht werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 5 bis 113 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 55 bis 296 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 118 bis 644 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 203 bis 753 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 247 bis 984 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 317 bis 984 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 339 bis 1052 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls. Danach wird Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen von 206 bis 1052 pg/ml über mindestens die nächsten 48 Stunden gehalten werden. Vorzugsweise wird Buprenorphin so verabreicht, dass die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt gehalten werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 369 bis 1052 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 374 bis 1052 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 346 bis 970 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 306 bis 841 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls (für ein siebentägiges Dosierungsintervall). In dieser Ausführungsform, in welcher eine transdermale Abgabevorrichtung verwendet wird, betrifft die Erfindung ferner die Verwendung einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung, welche eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 51 μg/h bis 86 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls gewährleistet; und eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 5 μg/h bis 9 μg/h wird von 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn bei einem siebentägigen Dosierungsintervall) aufrechterhalten.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung umfasst das Verfahren die transdermale Verabreichung von Buprenorphin an Humanpatienten, gemäß der unterschiedlichen relativen Freisetzungsgeschwindigkeiten für den ersten 3-tägigen Teil des Dosierungsintervalls (kennzeichnend für Freisetzungen nach im wesentlichen erster Ordnung) und den weiteren mindestens 2 Tage langen Teil des Dosierungsintervalls (kennzeichnend für Freisetzung nach nullter Ordnung), so dass mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeiten über das Dosierungsintervall wie folgt erzielt werden: eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 3 μg/h bis 86 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; und eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 9 μg/h von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentägigen Dosierungsintervalls).
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die mittleren relativen Freisetzungsgeschwindigkeiten, die über das Dosierungsintervall erreicht werden, wie folgt:
eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 3 μg/h bis 5 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls; und eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 0,6 μg/h von 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentägigen Dosierungsintervalls).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die mittleren relativen Freisetzungsgeschwindigkeiten, die über das Dosierungsintervall erreicht werden wie folgt:
eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 6 μg/h bis 11 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,7 μg/h bis 1 μg/h von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentägigen Dosierungsintervalls).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die mittleren relativen Freisetzungsgeschwindigkeiten, die über das Dosierungsintervall erreicht werden wie folgt:
eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 13 μg/h bis 21 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 1 μg/h bis 2 μg/h von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentägigen Dosierungsintervalls).
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform sind die mittleren relativen Freisetzungsgeschwindigkeiten, die über das Dosierungsintervall erreicht werden wie folgt:
eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 26 μg/h bis 43 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 3 μg/h bis 4 μg/h von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentägigen Dosierungsintervalls).
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform sind die mittleren relativen Freisetzungsgeschwindigkeiten, die über das Dosierungsintervall erreicht werden wie folgt:
eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 39 μg/h bis 64 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 4 μg/h bis 7 μg/h von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentägigen Dosierungsintervalls).
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform sind die mittleren relativen Freisetzungsgeschwindigkeiten, die über das Dosierungsintervall erreicht werden wie folgt:
eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 51 μg/h bis 86 μg/h vom Beginn des Dosierungsintervalls bis 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls; sowie eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 5 μg/h bis 9 μg/h von 72 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Dosierungsintervalls (z.B. 168 Stunden nach Beginn eines siebentägigen Dosierungsintervalls).
Die Verwendung der vorliegenden Erfindung kann bewirkt werden durch jede Art der für Buprenorphin verwendbaren Verabreichung, welche den Fachleuten bekannt ist. Bestimmte Verabreichungsarten sind jedoch praktischer als andere. Vorzugsweise wird als Art der Verabreichung kontinuierliche Infusion, Verabreichung über die oralen Schleimhäute oder besonders bevorzugt transdermal verwendet.
In Ausführungsformen der Erfindung, in welchen die hier beschriebenen Plasmakonzentrationen durch intravenöse Infusion erreicht werden, kann das Muster der Plasmakonzentration, welches über die Zeit in dieser Erfindung beobachtet wird, erreicht werden durch Verwendung injizierbarer parenteraler Formen von z.B. Buprenorphinhydrochlorid, geeignet verdünnt in einer intravenösen Infusionslösung. Die Infusionsgeschwindigkeit würde über eine programmierbare Infusionspumpe gesteuert, um das erwünschte Plasmaprofil zu gewährleisten.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der Verabreichungsweg von Buprenorphin transdermal. Die transdermale Abgabe von Wirkstoffen wird gemessen mittels der "relativen Freisetzungsgeschwindigkeit" oder "dem "Flux", d.h. der Geschwindigkeit der Penetration des Wirkstoffs durch die Haut eines Individuums. Der Hautflux kann im allgemeinen bestimmt werden nach der folgenden Gleichung: dM/dt = J = P·Cwobei J der Hautflux ist, P der Permeabilitätskoeffizient und C der Konzentrationsgradient durch die Membran, welcher als mit der Donorkonzentration gleich angenommen wird. M steht für die kumulative Wirkstoffmenge, welche in den Blutstrom eintritt. Die Variablen dM und dt stehen für die Veränderung der kumulativen Wirkstoffmenge, welche in den Blutstrom eintritt bzw. die Veränderung der Zeit.
Im Stand der Technik der transdermalen Abgabevorrichtungen ist gut bekannt, dass es notwendig ist um eine erwünschte Fluxgeschwindigkeit über einen gewünschten Dosierungszeitraum aufrechtzuerhalten, einen Überschuss an Wirkstoff in der transdermalen Abgabevorrichtung in einer Menge vorzusehen, die im wesentlichen größer ist als die über den erwünschten Zeitraum an den Patienten abgegebene Menge. So wird, um eine gewünschte Fluxgeschwindigkeit über einen dreitägigen Zeitraum aufrechtzuerhalten, es für notwendig angesehen, viel mehr als 100 % einer Dreitagesdosis eines Wirkstoffs in der transdermalen Abgabevorrichtung vorzusehen. Dieser Überschuss ist notwendig, um einen Konzentrationsgradienten aufzubauen, durch welchen der Wirkstoff durch die Schichten der transdermalen Abgabevorrichtung auf die erwünschte Stelle auf der Haut eines Patienten migriert. Der Rest des Wirkstoffs verbleibt in der transdermalen Abgabevorrichtung. Nur ein Teil des Wirkstoffs, welcher die transdermale Abgabevorrichtung verlässt, wird für die Absorption in die Haut verfügbar. Die Gesamtmenge an Wirkstoff, welche in den Blutstrom des Patienten absorbiert wird, ist geringer als die gesamte verfügbare Menge. Die vorzusehende Überschussmenge in einer transdermalen Abgabevorrichtung hängt von diesen und anderen Faktoren ab, die den Fachleuten gut bekannt sind.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass es möglich ist, Schmerz gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandeln durch Bereitstellung einer transdermalen Abgabevorrichtung, welche eine ausreichende Menge eines Fluids, z.B. Buprenorphin enthält, um eine erwünschte relative Freisetzungsgeschwindigkeit für bis zu 3 Tage zu gewährleisten, und, nach der einfachen Verabreichung (Aufbringung) der transdermalen Dosierungsform, das Belassen der Dosierungsform auf der Haut für einen 5- bis 8-tägigen Zeitraum, was dazu führt, dass der Flux über den verlängerten Zeitraum beibehalten bleibt und ein wirksamer Blutplasmaspiegel und Schmerzmanagement über den verlängerten Zeitraum aufrechterhalten wird. Vorzugsweise wird der erwünschte Flux mindestens 5, vorzugsweise mindestens 8 Tage nach der Aufbringung der transdermalen Abgabevorrichtung aufrechterhalten. Wenn die transdermale Abgabevorrichtung 3 Tage nach ihrer Verabreichung entfernt wird, gibt es eine kurze Zeit nach der Entfernung keine Analgesie mehr (die restliche Zeit während der Analgesie bereitgestellt wird hängt beispielsweise ab von der Menge an Wirkstoff in einem Hautdepot an der Applikationsstelle der transdermalen Abgabevorrichtung). Wenn jedoch die gleiche transdermale Abgabevorrichtung für einen weiteren 5- bis 8-tägigen Zeitraum in Kontakt mit der Haut behalten wird, bleibt die Analgesie über einen verlängerten Zeitraum des Kontakts erhalten, und der Patient erfährt weiterhin Analgesie. Mit anderen Worten, das Vorsehen des oben genannten Überschusses an Buprenorphin gewährleistet Analgesie für mindestens etwa das Doppelte der erwarteten 3-tägigen Dosierungsintervalle.
Jede Art von transdermaler Abgabevorrichtung kann gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, solange die erwünschten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Antworten über mindestens 3 Tage erzielt werden, z.B. von 5 bis 8 Tagen. Bevorzugte transdermale Abgabevorrichtungen umfassen z.B. transdermale Pflaster (patches), transdermale Pflaster (plaster), transdermale Scheiben, transdermale iontophoretische Vorrichtungen.
Bei den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, worin das Buprenorphin über eine transdermale Abgabevorrichtung abgegeben wird, ist es beispielsweise beabsichtigt, dass von etwa 68 % bis etwa 95 % des Buprenorphins in der transdermalen Abgabevorrichtung am Ende des Dosierungsintervalls noch enthalten ist.
Bei den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei welchen das Buprenorphin über eine transdermale Abgabevorrichtung abgegeben wird ist es beabsichtigt, dass die T_max von 3 bis 5 Tagen nach Verabreichung der transdermalen Abgabevorrichtung auftritt.
Transdermale Abgabevorrichtung die gemäß der Erfindung verwendet werden, umfassen vorzugsweise eine Unterlage aus pharmazeutisch akzeptablem Material, welche gegenüber Buprenorphin undurchlässig ist. Die Unterlage dient vorzugsweise als Schutzabdeckung für den Wirkstoff, z.B. Buprenorphin, und kann auch eine Trägerfunktion bereitstellen. Beispiele von geeigneten Materialien zur Herstellung der Unterlage sind Folien aus Polyethylen hoher und niedriger Dichte, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyester wie etwa Poly(ethylenphthalat), Metallfolien, Metallfolienlaminate derartiger Polymerfilme, textile Stoffe, wenn die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften den Stoff nicht durchdringen können, und dergleichen. Vorzugsweise sind die für die Unterlage verwendeten Materialien Laminate derartiger Polymerfilme mit einer Metallfolie wie etwa einer Aluminiumfolie. Die Unterlage kann jede angemessene Dicke aufweisen, welche die erwünschte Schutz und Trägerfunktionen gewährleistet. Eine geeignete Dicke wird bei 10 bis 200 Mikron liegen. Erwünschte Materialien und Dicken sind dem Fachmann geläufig.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen enthalten die gemäß der Erfindung verwendeten transdermalen Abgabevorrichtungen eine Polymermatrixschicht. Im allgemeinen sind die zur Bildung der biologisch akzeptablen Polymermatrix verwendeten Polymere solche, welche dünne Wände oder Beschichtungen ausbilden, durch welche die Pharmazeutika mit einer kontrollierten Geschwindigkeit hindurchgehen können. Eine Liste beispielhafter Materialien zur Verwendung in der Polymermatrix umfassen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylencopolymere, Ethylen/Ethylacrylatcopolymere, Ethylenvinylacetatcopolymere, Silikone, Kautschuk, kautschukartige synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylester und deren Copolymere, Polyurethane, Polyisobutylen, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid, Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer, Polymethacrylatpolymer (Hydrogel), Polyvinylidenchlorid, Poly(ethylenterephthalat), Ethylen-Vinylalkoholcopolymer, Ethylen-Vinyloxyethanolcopolymer, Silikone, umfassend Silikoncopolymere wie etwa Polysiloxan-Polymethacrylatcopolymere, Cellulosepolymere (z.B. Ethylcellulose, sowie Celluloseester), Polycarbonate, Polytetrafluorethylen und deren Mischungen.
Bevorzugte Materialien zur Verwendung in der Polymermatrixschicht sind Silikonelastomere der allgemeinen Polydimethylsiloxanstrukturen (z.B. Silikonpolymere). Bevorzugte Silikonpolymere vernetzten und sind pharmazeutisch akzeptabel. Andere bevorzugte Materialien für die Verwendung in der Polymermatrixschicht umfassen: Silikonpolymere, die vernetzbare Copolymere mit Dimethyl und/oder Dimethylvinylsiloxaneinheiten sind, die unter Verwendung eines geeigneten Peroxidkatalysators vernetzt werden können. Auch sind solche Polymere bevorzugt, die aus Blockcopolymeren basierend auf Styrol und/oder 1,3-Dienen bestehen (insbesondere lineare Styrol-Isopren-Blockcopolymere von Styrol-Butadien-Blockcopolymeren), Polyisobutylene, Polymere basierend auf Acrylat und/oder Methacrylat.
Die Polymermatrixschicht kann gegebenenfalls ein pharmazeutisch akzeptables Vernetzungsmittel enthalten. Geeignete Vernetzungsmittel umfassen z.B. Tetrapropoxysilan.
Bevorzugte transdermale Abgabevorrichtungen, die gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen eine Klebstoffschicht, um die Dosierungsform auf der Haut des Patienten über einen gewünschten Verabreichungszeitraum zu fixieren, z.B. für 5 bis 8 Tage. Wenn die Klebstoffschicht der Dosierungsform die Haftung für den erwünschten Zeitraum nicht gewährleisten kann ist es möglich, den Kontakt zwischen der Dosierungsform und der Haut beispielsweise durch Befestigen der Dosierungsform auf die Haut des Patienten mit einem Klebeband, z.B. einem chirurgischen Klebeband, aufrechtzuerhalten. Es ist nicht kritisch für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, ob die Haftung der Dosierungsform auf der Haut des Patienten nur durch die Klebstoffschicht der Dosierungsform oder im Zusammenwirken mit einer äußeren Klebstoffquelle, wie etwa einem medizinischen Klebeband erreicht wird, vorausgesetzt, dass die Dosierungsform für den betreffend Verabreichungszeitraum auf der Haut des Patienten befestigt werden kann.
Die Klebstoffschicht umfasst vorzugsweise jeden auf dem Gebiet bekannten Klebstoff, der mit der Dosierungsform pharmazeutisch kompatibel ist und vorzugsweise hypoallergen ist, wie etwa Polyacrylklebstoffpolymere, Acrylatcopolymere (z.B. Polyacrylat) und Polyisobutylenklebstoffpolymere. In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der Klebstoff ein Haftkontaktklebstoff, welcher vorzugsweise hypoallergen ist.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten transdermalen Abgabevorrichtungen können gegebenenfalls einen Permeationsverstärker umfassen. Permeationsverstärker sind Verbindungen, welche die Penetration und/oder Absorption des Buprenorphins in den Blutstrom des Patienten fördern. Eine Liste an Permeationsverstärkern umfasst Polyethylenglykol, Tenside.
Alternativ kann die Permeation von Buprenorphin verstärkt werden durch Einschluss der Dosierungsform nach der Aufbringung auf die erwünschte Stelle auf den Patienten mit beispielsweise einem okklusiven Verband. Die Permeation kann auch verstärkt werden durch die Entfernung von Haaren von der Aufbringungstelle, z.B. durch Zupfen, Rasieren oder die Verwendung eines Epiliermittels. Eine anderer Permeationsverstärker ist Wärme. Es wird vermutet, dass Wärmeverstärkung induziert werden kann, u.a. durch Verwendung einer Strahlungswärmeform, wie etwa eine Infrarotlampe, auf die Anwendungsstelle nach der Aufbringung der transdermalen Dosierungsform. Andere Mittel zur Verstärkung der Permeation von Buprenorphin, wie etwa die Verwendung von iontophoretischen Mitteln, werden auch als innerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
Eine bevorzugte transdermale Abgabevorrichtung die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, umfasst eine nicht-permeable Unterlage, hergestellt aus beispielsweise Polyester; eine Klebstoffschicht, hergestellt aus beispielsweise einem Polyacrylat; sowie ein eine Matrix enthaltendes Buprenorphin und andere erwünscht pharmazeutische Hilfsmittel wie etwa Weichmacher, Permeabilitätsverstärker, Viskositätsmittel.
Der Wirkstoff kann in der Vorrichtung in einem Wirkstoffreservoir, einer Wirkstoffmatrix oder einer Wirkstoff-/Klebstoffschicht eingeschlossen sein. Vorzugsweise ist der Wirkstoff Buprenorphin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Bestimmte bevorzugte transdermale Abgabevorrichtungen umfassen auch einen Weichmacher. Geeignete Weichmacher umfassen höhere Alkohole wie etwa Dedecanol, Undecanol, Octanol, Ester von Carbonsäuren, wobei der Alkoholbestandteil auch ein polyethoxylierter Alkohol sein kann, Diester von Dicarbonsäuren, wie etwa Di-n-Butyladiapat, sowie Triglyceride, insbesondere mittelkettige Triglyceride der Capryl-/Caprinsäuren oder Kokosnussöl, haben sich als besonders geeignet erwiesen. Weitere Beispiele geeigneter Weichmacher sind multivalente Alkohole, beispielsweise Levulinsäure, Cocprylicsäureglycerol und 1,2-Prpoandiol, welche auch mit Polyethylenglycolen verethert sein können.
Ein Buprenorphinlösungsmittel kann auch in den transdermalen Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Vorzugsweise lösen die Lösungsmittel das Buprenorphin in einem ausreichend Maß, um eine vollständige Salzbildung zu vermeiden. Eine Auflistung geeigneter Lösungsmittel umfasst solche mit mindestens einer Säuregruppe. Besonders geeignet sind Monoester der Dicarbonsäuren wie Monomethylglutarat und Monomethyladipat.
Andere pharmazeutisch akzeptable Verbindungen, die in dem Reservoir unter der Matrix eingeschlossen sein können, umfassen: Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole, wie etwa Isopropanol; permeationsverstärkende Mittel wie die oben beschriebenen; sowie Viskositätsmittel, wie etwa Cellulosederivate, natürliche und synthetische Kautschuke, wie etwa Guargummi.
In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die transdermale Abgabevorrichtung eine entfernbare Schutzabdeckung. Die entfernbare Schutzabdeckung wird vor der Aufbringung entfernt und besteht aus den Materialien, die für die Herstellung der Unterlage, wie oben beschrieben, verwendet werden, vorausgesetzt dass sie entfernbar gemacht wurden, beispielsweise mittels einer Silikonbehandlung. Andere entfernbare Schutzabdeckungen sind beispielsweise Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Allophan, Polyvinylchlorid und dergleichen. Im allgemeinen ist die entfernbare Schutzabdeckung in Kontakt mit der Klebstoffschicht und gewährleistet ein übliches Mittel zur Aufrechterhaltung der Integrität der Klebstoffschicht bis zum gewünschten Zeitpunkt der Anwendung.
Die Zusammensetzung der gemäß der Erfindung verwendeten transdermalen Abgabevorrichtungen und die Art des Systems (der Vorrichtung), welche verwendet werden, werden als nicht kritisch für die Erfindung angesehen, vorausgesetzt, dass die Vorrichtung den Wirkstoff, z.B. Buprenorphin, für den erwünschten Zeitraum und mit der erwünschten Fluxgeschwindigkeit und/oder der erwünschten Abgabegeschwindigkeit der transdermalen Dosierungsform abgibt.
Bestimmte bevorzugte transdermalen Abgabevorrichtungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind im US-Patent Nr. 5,240,711 (Hille et al., übertragen auf LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.) beschrieben. Derartige transdermale Abgabesysteme für Buprenorphin können ein laminiertes Komposit sein mit einer undurchlässigen Unterlagenschicht, enthaltend Buprenorphin und gegebenenfalls einem Permeationsverstärker kombiniert mit einem Haftklebstoff. Eine bevorzugte transdermale Verabreichungsform gemäß des '711 Patentes umfasst: (i) eine Polyesterunterlage, die gegenüber Buprenorphin undurchlässig ist; (ii) eine Polyacrylatklebstoffschicht; (iii) eine Polyestertrennschicht; und (iv) eine Matrix enthaltend Buprenorphin, ein Lösungsmittel für das Buprenorphin, einen Weichmacher und einen Polyacrylatklebstoff. Das Buprenorphinlösungsmittel kann oder kann nicht in der Endformulierung vorhanden sein. Die dort beschriebene transdermale Abgabevorrichtung umfasst eine Unterlage, welche gegenüber der Aktivsubstanz undurchlässig ist, eine Klebstoffreservoirschicht und gegebenenfalls eine entfernbare Schutzabdeckung. Vorzugsweise umfasst die Reservoirschicht 10 bis 95 Gew.-% Polymermaterial, 0,1 bis 40 Gew.-% Weichmacher, 0,1 bis 30 Gew.-% Buprenorphin. Ein Lösungsmittel für die Buprenorphinbase oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann mit 0,1 bis 30 Gew.-% eingeschlossen sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die transdermale Abgabevorrichtung hergestellt gemäß Beispiel 1, wie hier beigefügt. In diesem Beispiel wurde die transdermale Abgabevorrichtung hergestellt gemäß der Offenbarung der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 96/19975 /Hille et al., übertragen auf LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH). In dieser Vorrichtung enthält die transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung resorptionsverstärkende Hilfsstoffe. Die resorptionsverstärkende Hilfssubstanz bildet eine unterkühlte Masse. Die Abgabevorrichtung enthält 10 % Buprenorphinbase, 10–15 % Säure (wie etwa Lävulinsäure), 10 % Weichmacher (wie etwa Oleyloleat); 55–70 % Polyacrylat und 0–10 % Polyvinylpyrollidon (PVP).
In den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchem Buprenorphinplasmakonzentrationen wie hier beschrieben über die Verwendung einer transdermalen Abgabevorrichtung, die gemäß WO 96/19975 hergestellt wurde, erzielt werden, ist es beispielsweise beabsichtigt, dass die nominale Abgabegeschwindigkeit von Buprenorphin aus derartigen Pflastern bei beispielsweise von 12,5 bis 100 μg/h liegt. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die Gesamtmenge des in dem transdermalen Pflaster enthaltenen Buprenorphins um eine nominale Abgabegeschwindigkeit von 12,5 μg/h zu erreichen 5 mg, die aktive Oberfläche beträgt 6,25 cm² und die Pflastergröße kann bei beispielsweise 19,4 cm² liegen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Gesamtmenge des in dem transdermalen Pflaster eingeschlossenen Buprenorphins, um eine nominale Abgabegeschwindigkeit von 25 μg/h zu erreichen, 10 mg und die aktive Oberfläche beträgt 12,5 cm² und die Pflastergröße kann beispielsweise bei 30,6 cm² liegen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt die in dem transdermalen Pflaster enthaltene Buprenorphinmenge 20 mg um eine nominale Abgabegeschwindigkeit von 50 μg/h zu erreichen, die aktive Oberfläche beträgt 25 cm² und die Pflastergröße kann beispielsweise bei 51,8 cm² liegen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt die in dem transdermalen Pflaster enthaltene Gesamtmenge an Buprenorphin, um eine nominale Abgabegeschwindigkeit von 75 μg/h zu erreichen, 30 mg, die aktive Oberfläche beträgt 37,5 cm² und die Pflastergröße kann beispielsweise bei 69,8 cm² liegen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt die in dem transdermalen Pflaster enthaltene Gesamtmenge an Buprenorphin, um eine nominale Abgabegeschwindigkeit von 100 μg/h zu erreichen, 40 mg, die aktive Oberfläche beträgt 50 cm² und die Pflastergröße kann beispielsweise bei 87,8 cm² liegen.
Die oben beschriebene transdermale Abgabevorrichtung wurde so gestaltet, dass sie nur für 3 Tage auf den Patienten aufgebracht wird, und analgetisch wirksame Dosen von Buprenorphin nur für 3 Tage abgibt. Stattdessen wird gemäß der vorliegenden Erfindung die transdermale Abgabevorrichtung für einen viel längeren Zeitraum mit der Haut des Patienten in Kontakt gehalten, z.B. von 5 bis 8 Tagen, ohne irgendeine Veränderung in der Formulierung der transdermalen Vorrichtung selbst. Es wurde herausgefunden, dass Analgesie über diesen verlängerten Zeitraum hinaus aufrechterhalten wird (die Zeit nach der verwendbaren Lebensdauer, für welche die transdermale Formulierung geschaffen wurde).
In anderen Ausführungsformen kann die transdermale Abgabevorrichtung für Buprenorphin auch ein Pflaster sein wie das im US-Patent Nr. 5,225,199 von Hidaka et al. beschriebene. Derartige Pflaster umfassen eine Folienschicht, umfassend eine Polyesterfolie von 0,5 bis 4,9 μm Dicke, 8 bis 85 g/mm Stärke, bezüglich der zwei Richtungen, die sich im wesentlichen mit rechten Winkeln schneiden, 30 bis 150 % Dehnung in den zwei Richtungen, die sich im wesentlichen mit rechten Winkeln schneiden und einem Dehnungsverhältnis von A zu B von 1,0 bis 5,9, wobei A und B Daten in zwei Richtungen, die sich mit rechtem Winkel schneiden, bezeichnen, und A größer ist als B und wobei die Polyesterfolie 0,01 bis 1,0 Gew.-% basierend auf dem Gesamtgewicht der Polyesterfolie an festen Feinpartikeln umfasst, deren durchschnittliche Teilchengröße 0,001 bis 3,0 μm ist sowie eine Klebstoffschicht, die aus einem Klebstoff zusammengesetzt ist, der transdermal absorbierbare Wirkstoffe enthält; wobei die Klebstoffschicht auf die Folienschicht auflaminiert ist über eine Fläche mit 2 bis 60 μm Dicke. Die durchschnittliche Teilchengröße liegt im wesentlichen bei nicht mehr als 1,5 mal der Dicke der Polyesterfolie.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete transdermale Abgabevorrichtung kann auch gemäß US-Patent Nr. 5,069,909 (Sharma et al.) hergestellt werden. Dieses Patent beschreibt ein laminiertes Komposit für die Verabreichung von Buprenorphin in transdermaler Weise, um Schmerz zu behandeln. Das Komposit umfasst eine undurchlässige Unterlage, welche eine Schutzabdeckung für das Komposit gewährleistet und die aus einem elastomeren Polymer wie etwa Polyurethan, Polyetheramid oder Copolyester gemacht sein kann und 15–250 Mikron dick sein kann. Das Komposit umfasst ferner eine Reservoirschicht bestehend aus Buprenorphin (Base oder HCl) in einer Menge von 1–12 Gew.-% sowie einen Haftklebstoff, z.B. Polyisobutylen oder einen Silikonklebstoff wie etwa Silastic, oder einen Acrylatklebstoff, sowie 2–35 % Permeationsverstärker (umfassend Propylenglycolmonolaurat in Kombination mit Caprinsäure oder Ölsäure). Die Mengen an Buprenorphin und Permeationsverstärker sind ausreichend um zu bewirken, dass das Buprenorphin durch die Haut mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 100 μg/cm²/h hindurchtritt.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete transdermale Abgabevorrichtung kann auch gemäß US-Patent Nr. 4,806,341 (Chien et al.) hergestellt sein. Dieses Patent beschreibt eine transdermale pharmazeutische Polymermatrixdosierungseinheit umfassend narkotische Analgetika oder Antagonisten des Morphinantyps (einschließlich Buprenorphin) mit einer Unterlage, die im wesentlichen undurchlässig für Buprenorphin ist, sowie eine Polymermatrixscheibenschicht (disc layer), die an der Unterlage haftet und in welcher wirksame Dosismenge von Buprenorphin mikrodispergiert sind. Die Polymermatrix kann ein Silikonpolymer oder -copolymer sein, wie etwa Methylsilikonpolymer oder -copolymer, oder Methylvinylsilikonpolymer oder -copolymer. Die Polymermatrixschicht dispergiert vorzugsweise ein Hautpermeationsverstärkungsmittel wie etwa Isopropylmyristat, Azon oder eine Kombination von Ethylcaprylat oder Caprylalkohol.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete transdermale Abgabevorrichtung kann auch die US-Patent Nr. 5,026,556 (Drust et al.) beschriebene sein. Dort umfassen Zusammensetzungen für die transdermale Abgabe von Buprenorphin das Buprenorphin in einem Träger aus einem polaren Lösungsmittelmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₃-C₄-Diolen, C₃-C₆-Triolen und deren Mischungen, sowie ein polares Lipidmaterial ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholestern, Fettsäureestern und Mischungen davon; wobei das polare Lösungsmittelmaterial und das Lipidmaterial in einem Gewichtsverhältnis von Lösungsmittelmaterial zu Lipidmaterial von 60:40 bis 99:1 vorliegen.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete transdermale Abgabevorrichtung kann auch die im US-Patent Nr. 4,558,580 (Gale et al.) beschriebene sein. Diese Vorrichtung umfasst ein Reservoir für den Wirkstoff mit einer nahe zur Haut liegenden Material abgebenden Oberfläche im Bereich von etwa 5–100 cm² und enthält zwischen 0,1 und 50 Gew.-% einer hautpermeablen Form des Buprenorphins. Das Reservoir enthält ein wässriges Gel umfassend bis zu 47–95 % Ethanol, 1–10% Gelmittel, 0,1–10 % Buprenorphin und Freisetzungsgeschwindigkeitssteuerungsmittel, angeordnet im Fließweg des Wirkstoffs zur Haut, welche den Flux des Buprenorphins aus der Vorrichtung durch die Haut beschränken. Das freisetzungsgeschwindigkeitssteuernde Mittel ist für Buprenorphin besser permeabel als für den Ethanol und kann beispielsweise Polyethylen geringer Dichte (LDPE), Ethylenvinylacetat(EVA)copolymere, heißsiegelbare Polyester und elastomere Polyesterblockcopolymere wie etwa HYTREL^® von DuPont sein. Diese Vorrichtung soll in der Lage sein, eine Verabreichungsgeschwindigkeit von 10–300 μg/h zu gewährleisten. Es wird angenommen, dass jede der hier beschriebenen transdermalen Abgabevorrichtungen (anders als die im Beispiel 1 hier angefügte veranschaulichte Vorrichtung) eine geringfügige Veränderung erfordern würde, um die Verfahren der Erfindung zu erreichen. Derartige Modifikationen liegen innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns zur Formulierung derartiger transdermaler Abgabevorrichtungen.
Die vorliegenden Erfindung kann auch erreicht werden über die Verwendung einer verzögert abgebenden oralen Schleimhautvorrichtung. Eine derartige Vorrichtung wird bei McQuinn, R.L. et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers", J. Controlled Release; (34) 1995) 243–250) beschrieben. Dort werden orale Schleimhautpflaster (patches) hergestellt durch homogenes Vermischen der freien Base von Buprenorphin (8 %), Carbopol 934 (52 %), Polyisobutylen (35 %) und Polyisopren (5 %, w/w) über eine Zweiwalzenmühle und anschließend Komprimieren der Mischung auf eine entsprechende Dicke. Eine Membranunterlage (Ethylcellulose) wurde auf eine Seite des komprimierten Materials aufgebracht und anschließend wurden runde Scheiben (0,5 cm²) aus dem Material gestanzt. Die Unterlage wurde eingebaut, um die Wirkstofffreisetzung aus der einen Seite der Scheibe zu verzögern und die Haftung auf Gewebe der gegenüberliegenden Seite zu verhindern. Jede der weichen, flexiblen Scheiben war ungefähr 0,6 mm dick und enthielt 2,9 mg Buprenorphin. Diese Pflaster wurden von den Patienten 12 Stunden lang getragen. Gaumen- und Lippenaufbringung wurde getestet, obwohl die Haftung am Gaumen als besser eingestuft wurde. Nach dem anfänglichen Auftreten von Serumbuprenorphin (≥ 25 pg/ml) erhöhten sich im allgemeinen die Gehalte relativ schnell und bestanden fort bis das Pflaster entfernt wurde. Nachdem das Pflaster entfernt worden war, fielen die Buprenorphingehalte sofort und waren bei relativ gering (jedoch messbaren) Gehalten bei 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis.
Es wurde geschätzt, dass 0,42 ± 0,18 mg über die Gaumenbehandlung abgegeben wurden. Aus dieser Diskussion ist es klar, dass ein orales Schleimhautpflaster hergestellt werden kann, welches die in der vorliegenden Erfindung als erwünscht betrachteten Plasmakonzentrationen gewährleisten kann.
Ein beträchtlich höheres Auftreten von Nebenwirkungen wie etwa Übelkeit, Erbrechen oder Benommenheit würde normalerweise erwartet werden, wenn hohe Blutspiegel von Opioidanalgetika verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung hat ein geringeres Auftreten von Nebenwirkungen durch Aufrechterhalten eines geringeren Blutspiegels des Wirkstoffs über den 7-tätigen Verabreichungszeitraum, während ein wirksames Schmerzmanagement beibehalten bleibt. Im Vergleich dazu wird eine viel höhere Plasmakonzentration bei Patienten über den gleichen Zeitraum festgestellt, wenn eine neue transdermale Abgabevorrichtung der gleichen Stärke alle 3 Tage aufgebracht wird, wodurch verstärkte Nebenwirkungen bei jeder neuen dreitages transdermalen Anwendung erwartet werden.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sollte klar sein, dass die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Der Begriff "wirksame Analgesie" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als zufriedenstellende Verringerung oder Ausschaltung von Schmerz definiert, zusammen mit dem Prozess eines tolerablen Niveaus von Nebenwirkungen, wie vom Humanpatienten bestimmt.
Der Begriff "wirksames Schmerzmanagement" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die objektive Einstufung der Antwort eines Humanpatienten (erfahrener Schmerz gegen Nebenwirkungen) auf eine analgetische Behandlung durch einen Arzt, wie auch eine subjektive Bewertung der therapeutischen Behandlung durch den Patienten, welcher einer solchen Behandlung unterliegt. Der Fachmann wird verstehen, dass das wirksame Analgesie mit vielen Faktoren variieren kann, einschließlich individueller Patientenvariationen.
Der Begriff "Mittel" in Zusammenhang mit den Begriffen "Plasmakonzentration", "Freisetzungsgeschwindigkeit", "maximale Plasmakonzentration" und "minimale Plasmakonzentration" ist so gemeint, dass er vielfache Verabreichungen an einen individuellen Patienten umfasst, wie auch an eine Gruppe von Patienten (entweder mit Bezug auf Einzeldosis oder Gleichgewichtsbedingungen).
Bezüglich der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin das Buprenorphinmedikament eine transdermale Abgabevorrichtung ist, wird die Entfernung der transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung von der Haut eines Patienten und die nachfolgende Wiederaufbringung der gleichen oder einer anderen transdermalen Abgabevorrichtung, bevor der Plasmagehalt des Buprenorphins unter eine minimal wirksame Konzentration für jeden einzelnen Patienten fällt, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung angesehen als innerhalb des Schutzumfanges der angehängten Ansprüche liegend. Beispielsweise wird davon ausgegangen, dass eine transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung vom Patienten beim Baden etc. entfernt werden muss, für irgendeinen Zeitraum zwischen ein paar Minuten bis zu ein paar Stunden. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass sobald eine wirksame Plasmakonzentration von Buprenorphin transdermal erreicht worden ist, dass sogar beim Entfernen der transdermalen Abgabevorrichtung analgetisch wirksame Plasmagehalte von Buprenorphin im Patienten für beispielsweise 24 Stunden verbleiben. Es wird spekuliert, dass es ein Hautreservoir gibt, welches durch die Verwendung von transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtungen auftritt, einschließlich der in den Beispielen veranschaulichten. In den Fällen, in welchen die transdermale Abgabevorrichtung vor der vollständigen Ausschöpfung des Hautreservoirs wieder aufgebracht wird ist es bevorzugt, dass die transdermale Abgabevorrichtung am gleichen Ort auf der Haut des Patienten wieder aufgebracht wird, um das Hautreservoir (oder "Depot") wieder aufzufüllen. Die während beispielsweise einer 7-tägigen Verabreichung erhaltenen Plasmakonzentrationskurven können erklärt werden durch eine kleine Menge an Buprenorphin, die immer noch aus der transdermalen Abgabevorrichtung abgegeben wird, am Tag 4 bis zum Tag 7 nach der Verabreichung der Vorrichtung auf die Haut des Patienten (was das Hautdepot wieder auffüllt), zusammen mit einer fortgesetzten Freisetzung und einer fortgesetzten Abgabe von Buprenorphin aus dem Hautdepot. Das Gleichgewicht zwischen kontinuierlicher Freisetzung aus der Vorrichtung und kontinuierlicher Abgabe aus dem Hautdepot würde (unter anderen Dingen wie die Verteilung) die bei den einzelnen festgestellten Plasmakonzentrationen bestimmen. Es würde auch erklären, warum die Buprenorphinplasmakonzentrationen zwischen Tag 4 bis beispielsweise Tag 7 nicht abfallen wie sie es tun, wenn die Vorrichtung vom Kontakt mit der Haut des Patienten entfernt wird. Die Hautdepothypothese, wie hier ausgeführt, würde auch erklären, warum die Eliminierungskurve folgend der Entfernung des Pflasters verlängert ist im Vergleich zu dem, was der Fachmann für den Wirkstoff Buprenorphin erwarten würde, wenn der Wirkstoff intravenös verabreicht worden wäre. Die Hautdepothypothese wird nur für Erklärungszwecke bevorzugt und ist nicht dazu gedacht, die Ansprüche in irgendeiner Weise zu beschränken.
Der Begriff "Durchbruchsschmerz" bezeichnet Schmerz, den die Patienten erfahren, obwohl der Patient mit im allgemeinen wirksamen Mengen, beispielsweise eines Opioidanalgetikums wie etwa Buprenorphin behandelt wird.
Der Begriff "Befreiung" (rescue) bezieht sich auf eine Dosis eines Analgetikums, welche an einen Patienten, der Durchbruchsschmerz erfährt, verabreicht wird.
Der Begriff Pharmakokinetik "erster Ordnung" wird definiert als Plasmakonzentrationen, die über einen spezifizierten Zeitraum ansteigen. Die Wirkstofffreisetzung aus Suspensionsmatrices gemäß der Kinetik erster Ordnung kann wie folgt definiert werden:
Freigesetzte Menge pro Flächeneinheit
(Kinetik erster Ordnung)
D_eff = scheinbarer Diffusionskoeffizient

C₀ = anfängliche Wirkstoffkonzentration in der transdermalen Abgabevorrichtung
C_S = Sättigungskonzentration
t = Zeit
Annahmen: perfekte Absenkung; Diffusion gelösten Wirkstoffs ist geschwindigkeitskontrollierend; daher
Q ≈ const·√t
Wirkstofffreisetzung aus Lösungsmatrizes gemäß Kinetik in erster Ordnung kann definiert werden wie folgt:
Freigesetzte Menge pro Flächeneinheit
(Kinetik erster Ordnung)
Annahmen: perfekte Absenkung; Diffusion gelösten Wirkstoffs ist geschwindigkeitskontrollierend; M_t ≤ 0,4 M₀, daher Q ≈ const·√t
Der Begriff Pharmakokinetik "nullter Ordnung" beschreibt eine Menge an freigesetztem Wirkstoff aus einer Buprenorphinformulierung, die im wesentlichen die Plasmakonzentration bei relativ konstantem Niveau hält. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird ein relative Plasmakonzentration definiert als eine Konzentration, die sich um nicht mehr als etwa 30 % über einen 48-stündigen Zeitraum absenkt.
Wirkstofffreisetzung aus membrankontrollierten Vorrichtungen kann wie folgt definiert werden:
freigesetzte Menge pro Flächeneinheit Q = const (Kinetik erster Ordnung)
Der Begriff "mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit" wird bestimmt aus der freigesetzten Wirkstoffmenge pro Zeiteinheit aus der transdermalen Abgabevorrichtung durch die Haut und in den Blutstrom eines Humanpatienten. Die mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit kann ausgedrückt werden z.B. als μg-Wirkstoff/cm₂/h. Beispielsweise wird eine transdermale Abgabevorrichtung, welche 1,2 mg Buprenorphin über einen Zeitraum von 72 Stunden freisetzt, als eine relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 16,67 μg/g habend angesehen. Für die Zwecke der Erfindung ist klar, dass relative Freisetzungsgeschwindigkeiten zwischen jedweden einzelnen Zeitpunkten innerhalb eines bestimmten Dosierungsintervalls sich verändern können, und der Begriff betrifft daher nur die gesamte Freisetzungsgeschwindigkeit während des einzelnen Dosierungsintervalls. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sollte die relative Freisetzungsgeschwindigkeit als Synonym mit dem Begriff "Fluxgeschwindigkeit" angesehen werden.
Der Begriff "nachhaltige Freisetzung" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung des Wirkstoffs (Opioidanalgetikum) aus der transdermalen Formulierung, so dass mit einer Geschwindigkeit die Blut (z.B. Plasma)-Konzentrationen (Spiegel) innerhalb des therapeutischen Bereiches gehalten werden (oberhalb der minimal wirksamen analgetischen Konzentration oder "MEAC"), jedoch unterhalb toxischer Spiegel über einen Zeitraum von etwa 3 Tagen oder länger.
Der Begriff "Gleichgewichtszustand" bedeutet, dass die Blutplasmakonzentrationskurve für einen bestimmten Wirkstoff sich von Dosis zu Dosis im wesentlichen wiederholt.
Der Begriff "minimal wirksame Analgetikakonzentration" wird für die Zwecke dieser Erfindung definiert als der minimal wirksame therapeutische Blutplasmaspiegel des Wirkstoffs, bei welchem mindestens eine gewisse Schmerzerleichterung bei einem bestimmten Patienten erreicht wird. Es ist klar für die medizinischen Fachleute, dass Schmerzmessung hoch subjektiv ist und große individuelle Variationen zwischen Patienten auftreten können.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Buprenorphin" die Buprenorphinbase, pharmazeutisch akzeptable Salze davon, Stereoisomere davon, Ether und Ester davon sowie Mischungen davon.
Der Begriff "Überschuss" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die in einer transdermalen Abgabevorrichtung vorhandene Menge an Buprenorphin, die nicht an den Patienten abgegeben wird. Der Überschuss ist notwendig, um einen Konzentrationsgradienten zu erzeugen, durch welchen der Wirkstoff (z.B. Buprenorphin) durch die Schichten der transdermalen Abgabeform auf die erwünschte Stelle auf der Haut eines Patienten migriert.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die folgenden Darstellungen sind für Ausführungsformen der Erfindung veranschaulichend und nicht dazu gedacht, den Schutzumfang der Erfindung, wie durch die Ansprüche umfasst, zu beschränken.
1 ist eine graphische Darstellung der mittleren Plasmakonzentration (pg/ml) gegen die Zeit (Tage) für Beispiel 1;
2 ist eine graphische Darstellung pharmakodynamischer Variablen gegen die Zeit (in Tagen) für Beispiel 1;
3 ist eine graphische Darstellung der Plasmakonzentration (pg/ml) über die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel A;
4 ist eine graphische Darstellung der Plasmakonzentration (pg/ml) über die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel B (intravenöse Konzentrationen dividiert durch 100);
5 ist eine graphische Darstellung der Plasmakonzentration (pg/ml) über die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel C;
6 ist eine graphische Darstellung pharmakodynamischer Variablen gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel C;
7 ist eine graphische Darstellung pharmakodynamischer Variablen gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel B;
8 ist eine graphische Darstellung pharmakodynamischer Variablen gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel A;
9 ist eine graphische Darstellung der Plasmakonzentration (pg/ml) gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel D;
10 ist eine graphische Darstellung der Plasmakonzentration (pg/ml) gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel E;
1 ist eine graphische Darstellung der Plasmakonzentration (pg/ml) gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel F;
12 ist eine graphische Darstellung pharmakodynamischer Variablen gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel D;
13 ist eine graphische Darstellung pharmakodynamischer Variablen gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel E; und
14 ist eine graphische Darstellung pharmakodynamischer Variablen gegen die Zeit (Stunden) für Vergleichsbeispiel F.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 1
Eine siebentätige pharmakokinetische/pharmakodynamische Studie wurde durchgeführt an 24 gesunden Humanpatienten. Die Subjekte setzten sich aus einer ungefähr gleichen Zahl an männlichen und weiblichen Subjekten zusammen. In dieser Studie wurde Buprenorphin über ein transdermales Pflaster verabreicht, welches in WO 06/19975 beschrieben ist.
Das transdermale Pflaster wurde hergestellt gemäß der Offenbarung der WO 96/19975 für das Beispiel 1 hierin wie folgt:
1,139 g einer 47,83 Gew.-% Polyacrylatlösung mit einem selbstvernetzenden Acrylatcopolymer enthaltend 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetate, Acrylsäure (Lösungsmittel: Ethylacetat: Heptan: Isopropanol: Toluol: Acetylaceton im Verhältnis von 37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150 g Oleyloleat, 100 g Polyvinylpyrollidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphinbase werden homogenisiert. Die Mischung wird etwa 2 Stunden gerührt und wird anschließend visuell untersucht um festzustellen, ob alle Festsubstanzen gelöst wurden. Man muss den Verdampfungsverlust durch die Methode des Rückwiegens steuern und, falls nötig, mit Hilfe von Ethylacetat bezüglich des Lösungsmittels ausgleichen. Danach wird die Mischung auf eine 420 mm breite, transparente Polyesterfolie aufgebracht, da das Oberflächengewicht der getrockneten Schicht der Paste 80 g pro cm² ist. Die Polyesterfolie, welche wieder gelöst werden kann durch Behandlung mit Silikon, dient als eine Schutzschicht. Das Lösungsmittel wird durch Trocknen mit erwärmter Luft, welche über eine feuchte Bahn geleitet wird, entfernt. Durch diese Behandlung mit Wärme verdampfen nicht nur die Lösungsmittel, sondern auch die Lävulinsäure schmilzt. Danach wird der versiegelte Film mit einer Polyesterfolie 15 μ ab abgedeckt. Eine Oberfläche von etwa 16 cm² wird ausgeschnitten mit Hilfe eines geeigneten Schneidwerkzeuges, und die Ränder, die zwischen den einzelnen Vorrichtungen zurück blieben, werden entfernt.
Die für das Beispiel 1 verwendete Formulierung ist im wesentlichen die gleiche wie die im Beispiel 3 der WO 96/19975 beschriebene, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde und von der gesagt wird, dass sie 10 % Buprenorphin, 10 % Lävulinsäure, 10 % Polyvinylpyrollidon, 10 % Oleyloleat und 60 % Polyacrylat enthält.
Um die nominale Abgabegeschwindigkeit von 25 μg/h, wie sie für die Formulierung des Beispiels 1 erwartet wird zu erreichen, liegt die Gesamtmenge an Buprenorphin, die in dem transdermalen Pflaster eingeschlossen ist, bei 10 mg, die aktive Oberfläche liegt bei 12,5 cm² und die Pflastergröße kann biespielsweise bei 30,6 cm² liegen.
Das Dosisregime war ein (1) Pflaster, enthaltend 10 mg Buprenorphinbase/Pflasterreservoir aufgebracht auf die Haut des Subjektes und in Kontakt mit der Haut über einen Zeitraum von sieben (7) Tagen gehalten.
Das Klebstoffpflaster mit der zu testenden Medikation wurde auf der rechten mittaxillar-Linie auf dem Niveau des 5. Interkostalraums bei ungefähr 8.00 Uhr am Tag 1 aufgebracht. Für die Pflasteraufbringung wurde die Haut mit handwarmem Seifenwasser gewaschen, anschließend mit klarem Wasser abgespült und an der Luft trocknen gelassen. Die Haut wurde nicht gerieben, während sie gewaschen wurde. Die Aufbringungsstelle war relativ haarlos. Haar wurde weder gezupft noch rasiert. Die Pflaster wurden bei ungefähr 8.00 Uhr am Tag 8 entfernt. Nach der Entfernung des Pflasters wurde die Pflasterstelle nicht gewaschen oder gerieben, bis die letzte Blutabnahme für den Behandlungszeitraum verstrichen war. Jedes Pflaster wurde ungefaltet platziert auf seine ablösende Abdeckung und die Pflasterablöseabdeckungseinheit wurde in den korrekten Beutel platziert und wurde an ein bioanalytisches Laboratorium für die Bestimmung des restlichen Buprenorphingehaltes geschickt.
Die Blutprobennahme (10 ml zu jedem Zeitpunkt) begann am Tag 1 und setze sich zu den folgenden Zeiten fort: 1 h (Prädosis) und in gleichmäßigen Abständen danach während des 7-tägigen Dosierungsintervalls.
Die Pflasterstellenhautbeobachtungen von den Pflasterstellen wurden durchgeführt durch die Untersuchungsperson/Personal, welches die Qualität der Haut an der Stelle des tatsächlichen Medikationsreservoirs des Pflasters bei 0 h (vor de Platzierung des Pflasters) und 30 Minuten nach der Entfernung des Pflaster eingestuft wurde. Die Einstufungsskala war wie folgt:
Erythema: 0 = keine sichtbare Rötung; 1 = sehr geringe Rötung (gerade wahrnehmbar); 2 = geringfügige aber gut definierte Rötung; 3 = moderate Rötung; 4 = starke Rötung (dunkelrote Verfärbung der Haut).
Ödem: 0 = keine sichtbaren Reaktionen; 1 = sehr geringes Ödem (gerade wahrnehmbar); 2 = geringes Ödem (Ecken der Fläche sind gut definiert aufgrund bemerkbarer Schwellung); 3 = moderates Ödem (bis zu 1 mm Schwellung im Durchmesser); 4 = starkes Ödem (mehr als 1 mm Schwellung im Durchmesser, hervorstehend über die Kanten des Pflasters).
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden ermittelt: AUC_(o-last)(pg·h/ml) – die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt null bis zum Zeitpunkt der letzten Buprenorphinplasmakonzentration von ungleich null, berechnet mittels des linearen trapeziodalen Verfahrens; C_max (pg/ml) – die maximale beobachtete Buprenorphinplasmakonzentration über das Dosierungsintervall; wenn C_max bei mehr als einem Zeitpunkt auftritt, wird T_max definiert als der Zeitpunkt des ersten C_max; Rest = Buprenorphin verbleibend in den gebrauchten Pflastern (mg/Pflaster).
Eine Zusammenfassung der Buprenorphinplasmakonzentrationen (angegeben in Pikogramm pro Milliliter oder pg/ml) ist unten in Tabelle 1 angegeben:

¹ Stunden nach Verabreichung der Dosis (z.B. Aufbringung des Pflasters)
² Mittlere Blutplasmakonzentration über die 24-getesteten Subjektze (pg/ml)
³ Standardabweichung der mittleren Blutplasmakonzentrationen
⁴ Koeffizient der Variation (%)

Die mittleren Plasmakonzentrationen sind ferner in 1 aufgetragen (Konzentration pg/ml gegen Zeit (Tage)). Es ist aus den erhaltenen pharmakokinetischen Ergebnissen offensichtlich, dass bezüglich des Beispiels 1 die mittleren Blutplasmakonzentrationen sich stetig erhöhten und zum Zeitpunkt des 3. Tages während des Dosierungsintervalls die Spitze erreichten (z.B. 72 Stunden nach Aufbringung des Pflasters), und danach relativ gleichbleibend geblieben während des gesamten restlichen Teils des Dosierungsintervalls (z.B. bis zum 7-Tageszeitpunkt, 168 Stunden nach dem Start des Dosierungsintervalls). Weiterhin ist offensichtlich aus den Buprenorphinplasmakonzentrationen, dass während der ersten 72 Stunden des Dosierungsintervalls Kinetik erster Ordnung vorlag und danach im wesentlichen Kinetik nullter Ordnung gegeben war.
Eine Zusammenfassung der für das Beispiel 1 erhaltenen pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 2 und unten angegeben:
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden 5 Minuten vor der jeweiligen Blutabnahme bestimmt, in dem jeder Patient auf verschiedene Fragen antworten sollte durch Platzieren einer vertikalen Markierung auf dem entsprechenden Punkt auf einer 100 mm visuellen Analogskala ("VAS") mit dem einen Ende bei "überhaupt nicht" und am anderen Ende "schrecklich viel". Die erste Frage fragte die Subjekte: "Spüren Sie irgendeine Wirkung des Wirkstoffs?". Nachdem der Patient seine/ihre Antwort auf der VAS zu dieser Frage markiert hatte, wurden Antworten über die VAS erhalten, ob die Subjekte (i) Brechreiz, (ii) Schwindel und (iii) Schläfrigkeit erfuhren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Alle pharmakodynamischen Parameter wurden zusammengefasst und tabelliert. Dann wurde ein vermischter (linearer oder nichtlinearer) Effekt verwendet, um die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Beziehungen zu modellieren. Die Ergebnisse betreffend die pharmakokinetischen Parameter (VAS) sind in 2 aufgeführt.
Wie aus den in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnissen entnommen werden kann, gab es nur einen Fall eines moderaten nachteiligen Effektes und es wurden von den Testsubjekten während des Verabreichungsintervalls keine Fälle schwerer nachteiliger Vorfälle berichtet. Ferner, bezugnehmend auf 2, kann gesehen werden, dass das Niveau des Schwindels, des Brechreizes und der Schläfrigkeit sich nach dem 3. Tag des Dosierungsintervalls beträchtlich verringerte. Andere Nebenwirkungen, wie etwa Kopfschmerz, Erbrechen und Verstopfung, traten auch nur selten auf.
Tabelle 4 stellt eine Zusammenfassung der Wirkstoffmenge zur Verfügung, die als in den Pflastern, die von den Subjekten nach 7 Tagen entfernt wurden, übrig geblieben gemessen wurde.
VERGLEICHSBEISPIELE A–C
Eine dreitägige (3) Behandlung, randomisiert, Crossover-Studie wurde bei normalen Freiwilligen durchgeführt. Die Behandlungen bestanden aus Vergleichsbeispiel A (eine Einzelaufbringung einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung ); Vergleichsbeispiel B (eine Einzeldosis von intravenös verabreichtem Buprenorphin) und Vergleichsbeispiel C (3 aufeinanderfolgende Anwendungen, alle drei Tage, der in Vergleichsbeispiel A verwendeten transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung). Zwischen dem ersten Dosierungs (Aufbringungs-)Tag jeder Behandlung wurde eine 10–14-tägige Auswaschperiode eingeschaltet. Für die transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung begann die Auswaschperiode, sobald das dritte aufeinanderfolgende Pflaster entfernt wurde. Diese Studie wurde nicht analytisch geblindet aufgrund Erwägungen analytischer Chemie und verschiedenen Probenahmenzeiten.
Die in den Vergleichsbeispielen A und C verwendete transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung (Pflaster) enthielt 20 mg Buprenorphinbase und wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt. Es wurde angenommen, dass das Buprenorphinpflaster der Vergleichsbeispiele A und C ungefähr die doppelte Dosis gewährleisten würde und ungefähr die doppelte relative Freisetzungsgeschwindigkeit wie das Buprenorphinpflaster des Beispiels 1. Für die Vergleichsbeispiele A und C wurde angenommen, dass ungefähr 1,2 mg Buprenorphin aus dem Pflaster pro Tag freigesetzt würden, was einer intravenöse Dosis von 0,3 mg jede 6 Stunden entspricht. Die intravenöse Referenzbuprenorphininjektion (Vergleichsbeispiel B) war 0,3 mg (Temgesic^®) injizierbar mit 0,3 mg/ml 1 ml/Ampulle].
Im Vergleichsbeispiel A wurde die transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung (Einzeldosis) auf eine relativ haarlose Fläche auf den rechten Brustkorb eines Subjektes auf der Höhe des fünften Interkostalraumes in der Mittaxillarlinie bei etwa 8.00 Uhr am Tag 1 aufgebracht und entfernt um ungefähr 8.00 Uhr morgens am Tag 4. Für das Vergleichsbeispiel A (transdermale Buprenorphinabgabevorrichtungeinzeldosis) wurde die Blutprobennahme wie folgt durchgeführt: Tag 1: 0 (transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung aufgebracht), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 16 h; Tag 2: 0, 6, 12 h; Tag 3: 0, 12 h; Tag 4: 0 (vor der Entfernung), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 h nach der Entfernung; Tag 5: 0, 12 h; Tag 6: 0, 12 h; Tag 7: 0 h.
Bezüglich des Vergleichsbeispiels B, Buprenorphinintravenösinjektion (IV), 0,3 mg wurden über 2 Minuten um ungefähr 8.00 Uhr morgens am Tag 1 über eine Eingangskanüle in der rechten Antikubitalvene eingebracht. Die Buprenorphin-intravenös-0,3mg-Blutprobennahme wurde wie folgt durchgeführt: Tag 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 Minuten und 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24 h; arterielle Blutprobennahme (linke Radialarterie) über die ersten 4 Stunden; venöse Blutprobennahme von 2 Stunden nach der Dosis bis 24 Stunden nach der Dosis. Daher traten die arteriellen und venösen Blutentnahmen simultan 2, 3 und 4 Stunden nach der Dosis auf.
Beim Vergleichsbeispiels C wurde die transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung (3 aufeinanderfolgende Aufbringungen), auf einer relativ haarlosen Fläche am rechten Brustkorb eines Subjektes auf der Höhe des fünften Interkostalraumes in der mittaxillaren Linie um ungefähr 8.00 Uhr morgens am Tag 1 aufgebracht und ungefähr um 8.00 Uhr morgens am Tag 4 entfernt. Die zweite transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung 50 μg/h wurde gleich neben dem ersten Pflaster nach Entfernung des ersten Pflasters aufgebracht am Tag 4 um ungefähr 8.00 Uhr morgens und entfernt am Tag 7 um ungefähr 8.00 Uhr morgens. Die dritte transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung 50 μg/h wurde gleich neben dem zweiten Pflaster, jedoch nicht auf demselben Ort wie das erste Pflaster aufgebracht, nachdem das zweite Pflaster entfernt wurde am Tag 7, um ungefähr 8.00 Uhr morgens und entfernt am Tag 10, um ungefähr 8.00 Uhr morgens. Die Blutproben für Vergleichsbeispiel C, transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung in drei aufeinanderfolgenden Anwendungen, wurden wie folgt erhalten: Tag 1: 0 (transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung aufgebracht), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 16 h; Tag 2: 0, 6, 12 h; Tag 3: 0, 12 h; Tag 4: 0 (vor der Entfernung) und 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h (nach Aufbringung der zweiten transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung); Tag 5: 0, 6, 12 h; Tag 6: 0, 12 h; Tag 7: 0 (vor der Entfernung) und 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h (nach Aufbringung der dritten transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung); Tag 8: 0, 6, 12 h; Tag 9: 0, 12 h; Tag 10: 0 (vor Entfernung der transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung) und 0,25, 0,5, 075, 1, 2, 3, 6, 12 h (nach der Entfernung); die Auswaschperiode startete nach der Pflasterentfernung am Tag 10; Tag 11: 0, 12 h; Tag 12: 0, 12 h; und Tag 13: 0.
Die für die Vergleichsbeispiele A bis C bestimmten pharmakokinetischen Variablen waren wie folgt:
AUC_(0-last): pg-h/ml – die Fläche unter der Kurve, berechnet mittels linearer trapezoidaler Methode, bis zum letzten beobachteten Wert;
AUC_inf: pg-h/ml – die Fläche unter der Kurve, berechnet unter Verwendung der linearen trapezoidalen Methode;
C_max: pg/ml – das Maximum des gemessenen Buprenorphinplasmagehaltes über die spezifizierte Zeitspanne;
T_max: h – die Zeit, an welchem die maximale Buprenorphinplasmakonzentration gemessen wurde; wenn der Maximalwert an mehreren Zeitpunkten auftritt, ist T_max definiert als der erste Zeitpunkt mit diesem Wert;
T_(1/2)elm: die Plasmahalbwertszeit der Buprenorphineliminierung, definiert als 1n2/K_elm, wobei K_elm tatsächliche Konstante der Eliminierung erster Ordnung ist. Die Eliminierungsratenkonstante wurde erhalten aus der Steigung des Schlussteils der Plasmakonzentrationszeitkurve, bestimmt durch Regressionsanalysentechniken;
T_(1/2a)abs: Absorptionshalbwertszeit der transdermalen Buprenorphineliminierung, definiert als 1n2/K_abs, wobei K_abs die tatsächliche Konstante der Absorption erster Ordnung ist. Die Absorptionsgeschwindigkeit wurde berechnet nur für das transdermale Buprenorphin;
Cl: ml/min oder 1/h – Gesamtclearance charakterisiert die Beseitigung des hypothetischen Plasmavolumens des Wirkstoffs pro Zeiteinheit;
V_d: 1 oder 1/kg – hypothetische Volumina, mit welchen der Wirkstoff im Körper verteilt wird; und
Absorptionsgeschwindigkeit: μg/h – die Geschwindigkeit, mit welcher Buprenorphin in den systemischen Kreislauf eindringt.
Plasmakonzentrationsdaten wurden analysiert unter Verwendung von nicht-kompartimentierenden und kompartimentierenden Standardtechniken um pharmakokinetische Parameter abzuleiten. Zusätzlich wurden verschiedene Erklärungsverfahren einschließlich das Anpassen der intravenösen Daten an die pharmakokinetischen Modelle zur Bestimmung des Modells, welches die Daten am besten beschreibt und die Entfaltungsanalyse zur Bestimmung der Absorptionsgeschwindigkeit verwendet. Andere Parameter, wie etwa Clearance, Distributionsvolumina, Absorptionsgeschwindigkeit, absorbierte Menge und Bioverfügbarkeit wurden entweder mit nicht-kompartimentierender oder kompartimentierender Standardanalyse oder untersuchender Verfahren bestimmt. Die intravenösen Daten wurden auch unter Verwendung kompartimentierender Modellierungstechniken analysiert.
Eine Zusammenfassung der Plasmabuprenorphinkonzentrationen für Vergleichsbeispiel A ist in Tabelle 5 unten angegeben:
Eine Zusammenfassung der Plasmabuprenorphinkonzentrationen (pg/ml) für das Vergleichsbeispiel C bei jedem Probennahmezeitpunkt ist in Tabelle 6 unten angegeben:
Eine Zusammenfassung der mittleren Plasmabuprenorphinkonzentrationen (pg/ml) zu jeder Probennahmezeit für das Vergleichsbeispiel B (Buprenorphin intravenös 0,3 mg Einzeldosis) wird in Tabelle 7 untenstehend angegeben:
Eine Zusammenfassung der mittleren maximalen Konzentration (C_max) für die Vergleichsbeispiele A–C gemessen in pg/ml ist untenstehend in Tabelle 8 angegeben:
Eine Zusammenfassung der mittleren T_max-Werte, erhalten für die Vergleichsbeispiele A–C ist untenstehend in Tabelle 9 angegeben:
Tabelle 10 gibt eine Zusammenfassung der Fläche unter der Kurve (AUC)(0-t) für die Vergleichsbeispiele A–C:
Die Pharmakodynamiken wurden bestimmt über VAS "Wirkstoffwirkung"-Beobachtungen. Das Subjekt wurde gefragt "ob es irgendeine Wirkung des Wirkstoffs spürt?". Das Subjekt hat dann den Gegenstand durch Platzieren einer vertikalen Markierung entlang einer 100 mm visuellen Analogskala (VAS) eingestuft, welche an einem Ende "überhaupt nicht" und am anderen Ende mit "schrecklich viel" begrenzt wurde. Die "Wirkstoffwirkungs"-Frage wurde eingestuft unmittelbar vor jeder Blutentnahme während der Studie. Die folgenden nachteiligen Wirkungen wurden unmittelbar vor der Blutprobenahme unter Verwendung des VAS untersucht: Brechreiz, Schwindel und Schläfrigkeit. Asymmetrische Blutprobennahme wurde in dieser Studie verwendet aufgrund der Zahl der Probennahmezeiten.
Die pharmakokinetischen Ergebnisse (Konzentration in pg/ml gegen Stunde) für die Vergleichsbeispiele A–C sind in den 3 bis 5 aufgetragen. 4 zeigt die erhaltenen Plasmakonzentrationen geteilt durch 100. Die pharmakodynamischen Ergebnisse (PD-Variablen (VAS)) für die Vergleichsbeispiele C, B, A sind in den 6, 7, 8 gezeigt.
In 5 demonstriert die Kurve den hier beschriebenen Hautdepoteffekt unter der Annahme, dass eine Buprenorphinplasmakonzentration von 100 pg/ml eine minimal wirksame Konzentration ist. Die Untersuchungen des Endes der Kurve vom Zeitpunkt, an dem die transdermale Abgabevorrichtung von der Haut des Patienten entfernt wurde zeigt, dass Buprenorphinplasmagehalte bei oder mehr als 100 pg/ml für ungefähr weitere 24 Stunden aufrechterhalten werden (d.h. von 216 Stunden bis 240 Stunden). Demgemäss kann vernünftigerweise angenommen werden, dass es eine Analgesie für weitere 24 Stunden nach der Entfernung der Vorrichtung von der Haut des Patienten gibt. Sicherlich gibt es eine Blutplasmakonzentration die während des Zeitraumes existiert, den die Fachleute mit Analgesie in Verbindung bringen würden. Außerdem ist es möglich, dass die Analgesie für sogar mehr als 7 Tage (z.B. etwa 10 Tage) aufrechterhalten werden kann, angesichts der Rezeptorbindung von Eigenschaften dieses Wirkstoffs und der Tatsache, dass berichtet wurde, dass die klinische Halbwertszeit dieses Wirkstoffs mehrere Tage betragen kann, sowie unter der Annahme, dass die Vorrichtung 7 Tage nach der anfänglichen Aufbringung von der Haut entfernt wurde.
VERGLEICHSBEISPIELE D–F
Die Bioäquivalenz zwischen einer transdermalen Buprenorphinabgabevorrichtung gemäß Beispiel 1 wird verglichen mit identisch hergestellten Pflastern mit verschiedenen Größen und daher verschiedenen darin enthaltenen Buprenorphinmengen.
Vergleichsbeispiel D verwendete ein Pflaster, identisch in der Größe und enthaltend dieselbe Buprenorphinmenge wie Beispiel 1. Die gesamte Buprenorphinmenge in dem transdermalen Pflaster beträgt 10 mg, die aktive Oberfläche beträgt 12,5 cm² und die Pflastergröße ist 30,6 cm². Im Vergleichsbeispiel E werden zwei Pflaster verwendet, jedes Pflaster enthaltend eine Gesamtmenge von Buprenorphin von etwa 5 mg und mit einer aktiven Oberfläche von 6,25 cm² und einer Pflastergröße von 19,4 cm². Vergleichsbeispiel F ermöglicht die Bestimmung der Dosisproportionalität einer transdermale Buprenorphinabgabevorrichtung (Pflaster) mit der doppelten Dosis im Vergleich zu Beispiel 1. Im Vergleichsbeispiel F beträgt die gesamte Buprenorphinmenge in dem transdermalen Pflaster 20 mg, die aktive Oberfläche beträgt 25 cm², die Pflastergröße ist 51,8 cm². Die Studie wurde über ein 3-Wege-Crossover-Design durchgeführt. Die Pflaster wurden 72 Stunden vor Ort belassen und anschließend entfernt.
Tabelle 11 gibt eine Zusammenfassung der mittleren Plasmabuprenorphinkonzentrationen (pg/ml) zu jedem Probenentnahmezeitpunkt für Vergleichsbeispiel D:
Tabelle 12 gibt eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Vergleichsbeispiel D:
Tabelle 13 gibt eine Zusammenfassung der mittleren Plasmabuprenorphinkonzentrationen für Vergleichsbeispiel E:
Tabelle 14 gibt eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Vergleichsbeispiel E:
Tabelle 15 gibt eine Zusammenfassung der mittleren Buprenorphinkonzentrationen für Vergleichsbeispiel F:
Tabelle 16 gibt eine Zusammenfassung der dosiskorrigierten pharmakokinetischen Parameter für Vergleichsbeispiel F. Die Werte sind berechnet basierend auf einem C_max-Wert, der die Hälfte des tatsächlich berichteten Wertes beträgt:
Tabelle 17 gibt eine Zusammenfassung der Rückstände im Buprenorphinpflaster für jedes der Vergleichsbeispiele D–F:
Die pharmakokinetischen Ergebnisse (Konzentration in pg/ml gegen Stunden) für die Vergleichsbeispiele D–F sind in den 9–11 gezeigt. Die pharmakokinetischen Ergebnisse (PD Variablen (VAS)) für die Vergleichsbeispiele D–F sind in den 12–14 gezeigt.
SCHLUSSFOLGERUNGEN
Um die durch Vergleich des Verfahrens der vorliegenden Erfindung mit den Vergleichsbeispielen erhaltenen Ergebnisse einfacher zu erfassen, werden die folgenden Tabellen bereitgestellt:
Tabelle 18 gibt einen direkten Vergleich der Plasmakonzentrationen wie aus Beispiel 1 erhalten (ein 10 mg Buprenorphinpflaster, welches in Kontakt mit der Haut des Subjektes für 7 Tage gehalten wurde) mit Vergleichsbeispiel A (20 mg Buprenorphinpflaster auf der Haut des Patienten für nur 3 Tage, anschließend entfernt) und Vergleichsbeispiel C (drei aufeinanderfolgende Aufbringungen eines 20 mg Buprenorphinpflasters, welches auf die Haut des Subjektes für 3 Tage verblieb und anschließend entfernt wurde). Um die Plasmakonzentrationen zu vergleichen, wurden die Plasmakonzentrationen des Vergleichsbeispiels A und C auch als 50 %ige Konzentration für jedes Zeitintervall angegeben.
Die in Tabelle 18 angegebenen Daten zeigen, dass Plasmagehalte, welche zur Gewährleistung von Analgesie wirksam sind, im Beispiel 1 vorhanden waren (das Pflaster, das 7 Tage auf der Haut verblieb), sogar 7 Tage nach der Aufbringung des Pflasters; wohingegen beim Vergleichsbeispiel A (Pflaster nach 3 Tagen entfernt) die Blutspiegel dramatisch abfielen, sobald das Pflaster entfernt wurde, so dass Plasmaspiegel, die eine unwirksame Behandlung für die Buprenorphindosis anzeigen, nicht lang nach der Pflasterentfernung auftraten. Andererseits, unter Bezugnahme auf Vergleichsbeispiel C ist es offensichtlich, dass die aus der 3-tägigen, aufeinanderfolgenden Verabreichungen des Buprenorphinpflasters erhaltenen Plasmaspiegel zu beträchtlichen Anstiegen der C_max-Gehalte während jedes täglichen Dosierungsintervalls führten. Dieser Fakt wird bestätigt durch die Auftragung der Plasmakonzentration über die Zeit für das Vergleichsbeispiel C, welche in 3 gegeben ist. Im Gegensatz dazu blieben die Plasmaspiegel für das Vergleichsbeispiel 1 im wesentlichen ausgeglichen über den Zeitrahmen von 72 Stunden bis 168 Stunden nach der Aufbringung des Pflasters. Darüber hinaus ist aus einem Vergleich der VAS-Ergebnisse wie für das Beispiel 1 bis zum Vergleichsbeispiel C graphisch dargestellt augenscheinlich, dass die Nebenwirkungen gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 während des 7-tägigen Dosierungsintervalls beträchtlich verringert war. Weitere Vorzüge werden durch die Erfindung bezüglich der Verabreichungsarten erhalten, die anders als transdermal sind, wobei die großen Plasmakonzentrationspeaks, die im Stand der Technik erhalten werden, z.B. durch intravenöse Dosierung vermieden werden können. Beispielsweise wurde im Vergleichsbeispiel B ein C_max im Überschuss von etwa 30.000 pg/ml erhalten.
Tabelle 19 gibt einen direkten Vergleich der Plasmakonzentrationen von Beispiel 1 (ein 10 mg Buprenorphinpflaster, welches auf der Haut des Subjektes für 7 Tage im Kontakt verblieb) mit Vergleichsbeispiel D (das gleiche 10 mg Buprenorphinpflaster, welches auf der Subjekthaut für nur 3 Tage verblieb und anschließend entfernt wurde) und Vergleichsbeispiel E (zwei 5 mg Buprenorphinpflaster, welche auf der Haut des Patienten für nur 3 Tage verblieben und anschließend entfernt werden):
Die in Tabelle 19 angegebenen Ergebnisse bestätigen, dass das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wirksame Plasmaspiegel über den 7-tägigen Zeitraum gewährleistet; wohingegen, wenn das Pflaster (oder die Pflaster) enthaltend dieselbe Dosis nach 3 Tagen entfernt wird, die Buprenorphinplasmaspiegel über das nächste 24-stündige Intervall abfallen auf Spiegel, die für eine unwirksame Behandlung für die Buprenorphindosis indikativ sind.
(Es muss angemerkt werden, dass die absoluten mittleren Plasmaspiegel von Beispiel 1 und der Vergleichsbeispiele nicht direkt miteinander vergleichbar sind, da diese Ergebnisse von verschiedenen Studien entnommen sind, welche unterschiedliche Subjekte etc. umfassen).
Die unten angegebene Tabelle 20 vergleicht die Menge an Buprenorphin, die in den transdermalen Abgabevorrichtungen im Beispiel 1 und bestimmten Vergleichsbeispielen zurückgeblieben ist, wie auch deren relative Freisetzungsgeschwindigkeiten:

RR = relative Freisetzungsgeschwindigkeit

Die Gesamtmenge an Buprenorphin, freigesetzt aus Beispiel 1 (1,40 mg) kann ausgedrückt werden als 0,2 mg Buprenorphin verabreicht pro Tag, wenn über das 7-tägige Dosierungsintervall gemittelt wird. Im Gegensatz dazu setzte Vergleichsbeispiel D (gleiches Pflaster über 3 Tage) eine Gesamtmenge von 1,23 mg frei, was ausgedrückt werden kann als 0,41 mg verabreichtes Buprenorphin pro Tag.
Ferner zeigen die Ergebnisse, dass über die ersten 72 Stunden das Buprenorphin im wesentlichen gemäß Kinetiken erster Ordnung freigesetzt wird, wohingegen während des Zeitraumes von 72–168 Stunde nach der Verabreichung das Buprenorphin im wesentlichen gemäß Kinetiken nullter Ordnung freigesetzt wird. Dies wird bestätigt durch die Plasmakonzentrationskurve gegeben für Beispiel 1 in 1.
BEISPIEL 2
In Beispiel 2 wird der Verfahren der vorliegenden Erfindung über einen anderen Verabreichungsmodus ausgeführt, d.h. Intravenösinfusion. Das Muster der Plasmakonzentrationen, das über die Zeit in dieser Erfindung gesehen wird, kann erreicht werden durch Verwendung einer intravenösen Infusion unter Verwendung einer injizierbaren parenteralen Form von z.B. Buprenorphinhydrochlorid, geeignet verdünnt in einer intravenösen Infusionslösung. Die Infusionsgeschwindigkeit würde über eine programmierbare Infusionspumpe gesteuert, um das erwünschte Plasmakonzentrationsprofil zu gewährleisten. Die Geschwindigkeit der Infusion über die Zeit kann bestimmt und eingestellt werden basierend auf den pharmakodynamischen Parametern wie etwa Pupillengröße (Pupilometrie) oder Schmerzstillung (Analgesie) oder durch die Ergebnisse eines geeigneten Bioassays zur Bestimmung der Plasmabuprenorphinkonzentrationen zu jedem beliebiben Zeitpunkt. Außerdem ist es möglich, die erwünschte Kurve unter Verwendung pharmakokinetischer Modellierungstechniken zu modellieren; auf diese Weise kann die erwünschte Kurve angenähert werden, ohne dass pharmakokinetisch oder pharmakodynamisch überwacht werden muss. Periodische Plasmakonzentrationsbestimmungen würden das Modell jedoch genauer machen und eine weitere Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit ermöglichen.
Dem Verfahren wie oben ausgeführt folgend, werden mittlere Plasmakonzentrationen wie folgt erhalten: eine mittlere Plasmakonzentration von 1 bis 28 pg/ml bei 6 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 14 bis 74 pg/ml bei 12 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 30 bis 161 pg/ml bei 25 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 51 bis 188 pg/ml bei 36 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 62 bis 246 pg/ml bei 48 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 79 bis 246 pg/ml bei 60 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 85 bis 263 pg/ml bei 72 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 92 bis 263 pg/ml bei 96 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 94 bis 263 pg/ml bei 120 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 86 bis 243 pg/ml bei 144 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls; und eine mittlere Plasmakonzentration von 77 bis 210 pg/ml bei 168 Stunden nach Start des Dosierungsintervalls (für ein 7-tägiges Dosierungsintervall).

Claims

Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines transdermalen Abgabesystems zur Behandlung von Schmerz bei einem menschlichen Patienten über einen Dosierungsintervall von 7 Tagen, wobei das transdermale Abgabesystem geeignet ist zur transdermalen Verabreichung von Buprenorphin an einen menschlichen Patienten durch Aufbringen des transdermalen Abgabesystems auf die Haut eines Patienten, und es eine mittlere relative Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 μg/h bis 9 μg/h von 72 Stunden bis 168 Stunden nach dem Beginn des Dosierungsintervalls aufweist, so dass mittlere Plasmakonzentrationen wie folgt gewährleistet werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 0,3 bis 113 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 3 bis 296 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 7 bis 644 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 13 bis 753 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 16 bis 984 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 984 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 1052 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 1052 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 1052 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 22 bis 970 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; und eine mittlere Plasmakonzentration von 19 bis 841 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt bereitgestellt werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 1 bis 28 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 14 bis 74 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 30 bis 161 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 51 bis 188 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 62 bis 246 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 79 bis 246 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 85 bis 263 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 92 bis 263 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 94 bis 263 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 86 bis 243 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 77 bis 210 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt bereitgestellt werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 0,3 bis 7 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 4 bis 19 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 7 bis 40 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 13 bis 47 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 16 bis 62 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 20 bis 62 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 21 bis 66 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 66 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 23 bis 66 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 22 bis 61 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; und eine mittlere Plasmakonzentration von 19 bis 53 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt bereitgestellt werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 0,7 bis 14 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 7 bis 37 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 15 bis 80 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 25 bis 94 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 31 bis 123 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 40 bis 123 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 40 bis 132 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 46 bis 132 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 47 bis 132 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 43 bis 121 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; und eine mittlere Plasmakonzentration von 38 bis 105 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mittlere Plasmakonzentrationen wie folgt bereitgestellt werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 3 bis 57 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 28 bis 148 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 59 bis 322 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 102 bis 377 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 124 bis 492 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 159 bis 492 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 169 bis 526 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 184 bis 526 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 187 bis 526 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 173 bis 485 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 153 bis 420 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt bereitgestellt werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 4 bis 85 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 42 bis 222 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 89 bis 483 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 152 bis 565 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 186 bis 738 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 238 bis 738 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 254 bis 789 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 276 bis 789 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 281 bis 789 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 259 bis 727 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 230 bis 630 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen wie folgt bereitgestellt werden: eine mittlere Plasmakonzentration von 5 bis 113 pg/ml bei 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 55 bis 296 pg/ml bei 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 118 bis 644 pg/ml bei 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 203 bis 753 pg/ml bei 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 247 bis 984 pg/ml bei 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 317 bis 984 pg/ml bei 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 339 bis 1052 pg/ml bei 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 369 bis 1052 pg/ml bei 96 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 374 bis 1052 pg/ml bei 120 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 346 bis 970 pg/ml bei 144 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; eine mittlere Plasmakonzentration von 306 bis 841 pg/ml bei 168 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die T_max bei 3 bis 5 Tagen nach Verabreichung des transdermalen Abgabesystems auftritt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das transdermale Abgabesystem eine Polymermatrixschicht umfasst, welche Buprenorphine umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das transdermale Abgabesystem ein iontophoretisches transdermales Abgabesystem ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das transdermale Abgabesystem eine Klebstoffmatrixschicht umfassend 10 Gew.-% Buprenorphin, 10 bis 15 Gew.-% Lävulinsäure, 10 Gew.-% Oleyloleat, 55 bis 70 Gew.-% Polyacrylat und 0 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das transdermale Abgabesystem eine nominale Abgabegeschwindigkeit von Buprenorphin von 12,5 μg/h aufweist, die gesamte im transdermalen Abgabesystem enthaltene Buprenorphinmenge bei 5 mg liegt, und die aktive Oberfläche des transdermalen Abgabesystems 6,25 cm² beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das transdermale Abgabesystem eine nominale Abgabegeschwindigkeit von Buprenorphin von 25 μg/h aufweist, die gesamte im transdermalen Abgabesystem enthaltene Buprenorphinmenge bei 10 mg liegt, und die aktive Oberfläche des transdermalen Abgabesystems 12,5 cm² beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das transdermale Abgabesystem eine nominale Abgabegeschwindigkeit von Buprenorphin von 50 μg/h aufweist, die gesamte im transdermalen Abgabesystem enthaltene Buprenorphinmenge bei 20 mg liegt, und die aktive Oberfläche des transdermalen Abgabesystems 25 cm² beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das transdermale Abgabesystem eine nominale Abgabegeschwindigkeit von Buprenorphin von 75 μg/h aufweist, die gesamte im transdermalen Abgabesystem enthaltene Buprenorphinmenge bei 30 mg liegt, und die aktive Oberfläche des transdermalen Abgabesystems 37,5 cm² beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das transdermale Abgabesystem eine nominale Abgabegeschwindigkeit von Buprenorphin von 100 μg/h aufweist, die gesamte im transdermalen Abgabesystem enthaltene Buprenorphinmenge bei 40 mg liegt, und die aktive Oberfläche des transdermalen Abgabesystems 50 cm² beträgt.