DE69835844T2 - Imidazonaphthyridine und ihre verwendung zur induzierung der biosynthese von cytokin - Google Patents

Imidazonaphthyridine und ihre verwendung zur induzierung der biosynthese von cytokin Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Imidazonaphthyridinverbindung 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die die obigen Imidazonaphthyridinverbindungen enthalten. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung dieser Verbindungen als Immunmodulatoren und zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in Tieren.
  • Im ersten zuverlässigen Bericht über das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystem beschreiben Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), die Synthese von 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin für eine mögliche Verwendung als Antimalariamittel. Danach wurde über Synthesen verschiedener substituierter 1H-Imidazo[4,5-c]chinoline berichtet. Beispielsweise synthetisierten Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87-92 (1968), die Verbindung 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als mögliches Antikonvulsivum und Herz-Kreislauf-Mittel. Außerdem berichteten Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), über einige 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline und Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), über bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
  • Später stellte sich heraus, daß bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und 1- und 2-substituierte Derivate davon zur Verwendung als Virustatika, Bronchodilatoren und Immunmodulatoren geeignet sind. Diese werden u.a. in den US-Patentschriften 4,689,338, 4,698,348, 4,929,624, 5,037,986, 5,268,376, 5,346,905 und 5,389,640, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben. Obwohl nach wie vor Interesse an Imidazochinolin-Ringsystem besteht, wie beispielsweise in der WO 98/30562 zu sehen ist, besteht nach wie vor Bedarf an Verbindungen, die zur Modulierung der Immunantwort durch Induktion der Cytokin-Biosynthese oder anderen Mechanismen befähigt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, das eine pharmazeutisch wirksame Menge der obigen Verbindung oder des obigen Salzes und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die obige Verbindung oder das obige Salz zur Verwendung bei einem Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der obigen Verbindung oder des obigen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die obige Verbindung oder das obige Salz zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der obigen Verbindung oder des obigen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, da sie bei Verabreichung an Tiere zur Induktion der Cytokin-Biosynthese und anderweitigen Modulierung der Immunantwort befähigt sind. Aufgrund dieser Fähigkeit sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener Leiden, z.B. Viruserkrankungen und Tumore, die auf derartige Änderungen der Immunantwort ansprechen, geeignet.
  • Die vorliegende Beschreibung beschreibt Verbindungen der Formel I:
    Figure 00030001
    worin
    A für =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR= oder =CR-CR=CR-N= steht,
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    • – Wasserstoff,
    • – -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    • – Aryl,
    • – Heteroaryl,
    • – Heterocyclyl,
    • – O-C1-20-Alkyl,
    • – O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    • – O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    • – O-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    • – C1-20-Alkoxycarbonyl,
    • – S(O)0-2-C1-20-Alkyl,
    • – S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    • – S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    • – S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    • – N(R3)2,
    • – N3, Oxo,
    • – Halogen,
    • – NO2,
    • – OH und
    • – SH substituiert ist, und
    • – -C1-20-Alkyl-NR3-Q-X-R4 oder -C2-20-Alkenyl-NR3-Q-X-R4, worin Q für -CO- oder -SO2- steht, X für eine Bindung, -O- oder -NR3- steht und R4 für Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder -C1-20-Alkyl oder C2-20-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    • – Aryl,
    • – Heteroaryl,
    • – Heterocyclyl,
    • – O-C1-20-Alkyl,
    • – O-(C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    • – O-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    • – O- (C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    • – C1-20-Alkoxycarbonyl,
    • – S(O)0-2-C1-20-Alkyl,
    • – S(O)0-2-C1-20-Alkyl)0-1-aryl,
    • – S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heteroaryl,
    • – S(O)0-2-(C1-20-Alkyl)0-1-heterocyclyl,
    • – N(R3)2,
    • – NR3-CO-O-C1-20-Alkyl,
    • – N3, OXO,
    • – Halogen,
    • – NO2,
    • – OH und
    • – SH substituiert ist, oder für
      Figure 00040001
      worin Y -N- oder -CR- bedeutet, steht, ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe bestehend aus
    • – Wasserstoff,
    • – C1-10-Alkyl,
    • – C2-10-Alkenyl,
    • – Aryl,
    • – C1-10-Alkyl-O-C1-10-alkyl,
    • – C1-10-Alkyl-O-C2-10-alkenyl und
    • – C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    • – OH,
    • – Halogen,
    • – N(R3)2,
    • – CO-N(R3)2,
    • – CO-C1-10-Alkyl,
    • – N3,
    • – Aryl,
    • – Heteroaryl,
    • – Heterocyclyl,
    • – CO-Aryl und
    • – CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist, R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-10-Alkyl ausgewählt ist und R jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen die Begriffe „Alkyl" und „Alkenyl" und der Präfix „-Alk" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Gruppen und cyclische Gruppen, d.h. Cycloalkyl und Cycloalkenyl, ein. Diese cyclischen Gruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein und weisen vorzugsweise 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome auf. Beispiele für cyclische Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Aryl" auf carbocyclische aromatische Ringe oder Ringsysteme, die unter Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl ausgewählt sind. Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Ringe oder Ringsysteme, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten und unter Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Tetrazolyl und Imidazolyl ausgewählt sind.
  • „Heterocyclyl" bezieht sich auf nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten und unter Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl ausgewählt sind.
  • Die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen können gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus C1-20-Alkyl, Hydroxy, Halogen, N(R3)2, NO2, C1-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Trihalogenmethyl, C1-20-Acyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, (C1-10-Alkyl)0-1-aryl, (C1-10-Alkyl)0-1-heteroaryl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, Oxo, Arylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und Heteroarylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, substituiert sein.
  • Die Erfindung schließt die hier beschriebene Verbindung 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in allen ihren pharmazeutisch verträglichen Formen einschließlich von Isomeren, wie Diastereomeren und Enantiomeren, Salzen, Solvaten, Polymorphen und dergleichen ein.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Verbindungen der Formel I, worin A für =CR-CR=CR-N= steht und R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, können gemäß Reaktionsschema III hergestellt werden.
  • Reaktionsschema III
    Figure 00070001
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema III wird ein 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol der Formel XXIX mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxidchlorid, zu einem 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin der Formel XXX chloriert. Hierzu kann man eine Verbindung der Formel XXIX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, unter gelindem Erhitzen (~55°C) mit Phosphoroxidchlorid umsetzen. Die Verbindung kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert oder ohne Isolierung wie unten in Verbindung mit Schritt (2) beschrieben weitergeführt werden. Die Verbindung der Formel XXIX, in der R für Wasserstoff steht, ist bekannt, und ihre Herstellung wurde in Hart, Journal of the Chemical Society, S. 212-214 (1956), beschrieben.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema III wird ein 4-Chlor-3-nitro[1,5]naphthyridin der Formel XXX mit einem Amin der Formel R1NH2, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-amin der Formel XXXI umgesetzt. Hierzu kann man die in Schritt (1) angefallene Reaktionsmischung mit Wasser gefolgt von einem Überschuß an Amin versetzen und dann auf einem Dampfbad erhitzen. Man kann aber auch eine Lösung einer Verbindung der Formel XXX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit einem Überschuß an Amin versetzen und gegebenenfalls erhitzen. Die Verbindung der Formel XXXI, in der R1 für Wasserstoff steht, ist bekannt, und ihre Herstellung wurde in Wozniak et al., J.R. Neth. Chem. Soc. 102 (12), S. 511-513 (1983), beschrieben.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema III wird ein 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-amin der Formel XXXI zu einem [1,5]Naphthyridin-3,4-diamin der Formel XXXII reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Platin auf Kohle oder Palladium auf Kohle, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, durchgeführt werden.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXII mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin der Formel XXXIII umgesetzt. Geeignete Äquivalente von Carbonsäuren sind u.a. Säurehalogenide, Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure oder das Äquivalent davon wird so gewählt, daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel XXXIII liefert. So liefert beispielsweise Essigsäurediethoxymethylester eine Verbindung, in der R2 für Wasserstoff steht, und Orthovaleriansäuretrimethylester eine Verbindung, in der R2 für Butyl steht. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel in einer Carbonsäure, wie Essigsäure, oder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallender Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallende Wasser ausgetrieben wird.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (4) durchführen, indem man (i) eine Verbindung der Formel XXXII mit einem Acylierungsmittel umsetzt und dann (ii) das Produkt cyclisiert. In Teil (i) wird eine Verbindung der Formel XXXII mit einem Säurehalogenid der Formel R2C(O)X, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, umgesetzt. Die Umsetzung kann durch kontrollierte Zugabe (z.B. Zutropfen) des Acylhalogenids zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXXII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei verminderter Temperatur (z.B. 0°C) durchgeführt werden. Das anfallende Amidzwischenprodukt kann durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert werden. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) durch Umsetzung mit methanolischem Ammoniak bei erhöhter Temperatur (z.B. 150°C) und erhöhtem Druck cyclisiert.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXIII mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel, das zur Bildung von N-Oxiden befähigt ist, zu einem 1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid der Formel XXXIV oxidiert. Vorzugsweise setzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel XXXIII in Chloroform bei Umgebungsbedingungen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure um.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXIV zu einem 1H-Imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin der Formel XXXV, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, aminiert. Hierbei wird (i) eine Verbindung der Formel XXXIV mit einem Acylierungsmittel umgesetzt und dann (ii) das Produkt mit einem Aminierungsmittel umgesetzt. In Teil (i) von Schritt (6) wird ein N-Oxid mit einem Acylierungsmittel umgesetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind u.a. Alkyl- oder Arylsulfonylchloride (z.B. Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid). Bevorzugt sind Arylsulfonylchloride. Ganz besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonylchlorid. In Teil (ii) von Schritt (6) wird das Produkt aus Teil (i) mit einem Überschuß eines Aminierungsmittels umgesetzt. Geeignete Aminierungsmittel sind u.a. Ammoniak (z.B. in Form von Ammoniumhydroxid) und Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumphosphat). Bevorzugt ist Ammoniumhydroxid. Bei der Umsetzung geht man vorzugsweise so vor, daß man das N-Oxid der Formel XXXIV in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, löst, die Lösung mit dem Aminierungsmittel versetzt und dann das Acylierungsmittel zugibt. Bevorzugt wird bei der Zugabe des Acylierungsmittels auf etwa 0°C bis etwa 5°C abgekühlt. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (6) durchführen, indem man (i) eine Verbindung der Formel XXXIV mit einem Isocyanat umsetzt und dann (ii) das Produkt hydrolysiert. In Teil (i) wird das N-Oxid mit einem Isocyanat, indem die Isocyanatogruppe an eine Carbonylgruppe gebunden ist, umgesetzt. Bevorzugte Isocyanate sind u.a. Trichloracetylisocyanat und Aroylisocyanate, wie Benzoylisocyanat. Die Umsetzung des Isocyanats mit dem N-Oxid wird unter weitgehend wasserfreien Bedingungen durchgeführt, indem man eine Lösung des N-Oxids in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit dem Isocyanat versetzt. Das anfallende Produkt kann durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert werden. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) hydrolysiert. Die Umsetzung kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, wie durch Erhitzen in Gegenwart von Wasser oder einem niederen Alkanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Alkalihydroxids oder niederen Alkoxids.
  • Bestimmte in Verbindung mit R1 und R2 aufgeführte funktionelle Gruppen können mit einigen der Reagentien des Reaktionsschemas III inkompatibel sein. Verbindungen mit derartigen funktionellen Gruppen können vom Fachmann nach gut bekannten Verfahren zum Schutz und zur Manipulierung funktioneller Gruppen hergestellt werden. So kann man beispielsweise Amingruppen gegebenenfalls durch Derivatisierung mit Di-tert.-butyldicarbonat schützen.
  • Einige Verbindungen der Formel I mit bestimmten funktionellen Gruppen können leicht aus anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen, in denen der Substituent R1 eine Amidgruppe enthält, zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines Säurechlorids mit einer Verbindung der Formel I, worin der Substituent R1 ein primäres Amin enthält, herstellen. Ganz analog kann man Verbindungen, in denen der Substituent R1 eine Harnstoffgruppe enthält, durch Umsetzung eines Isocyanats mit einer Verbindung der Formel I, worin der Substituent R1 ein primäres Amin enthält, herstellen. Ferner kann man Verbindungen, in denen der Substituent R1 eine Carbamatgruppe enthält, durch Umsetzung eines Chlorameisensäureesters mit einer Verbindung der Formel I, worin der Substituent R1 ein primäres Amin enthält, herstellen.
  • Arzneimittel und biologische Wirkung
  • Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in Kombination mit einem pharmzeutisch verträglichen Träger. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter dem Begriff „eine therapeutisch wirksame Menge" eine Menge der Verbindung, die zur Hervorrufung einer therapeutischen Wirkung, wie Cytokin-Induktion oder Antiviruswirkung, ausreicht. Die genaue Menge der in einem erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendeten aktiven Verbindung variiert zwar mit dem Fachmann bekannten Faktoren, wie der physikalischen und chemischen Beschaffenheit der Verbindung sowie der Beschaffenheit des Trägers und dem vorgesehenen Dosierungsschema, jedoch ist vorgesehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine zur Bereitstellung einer Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise von etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg der Verbindung an den Patienten ausreichende Wirkstoffmenge enthalten. Es kommen alle herkömmlichen Dosierungsformen in Betracht, wie Tabletten, Pastillen, parenterale Formulierungen, Sirupe, Cremes, Salben, Aerosolformulierungen, Transdermalpflaster, Transmucosalpflaster und so weiter.
  • Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchen, die gemäß der nachstehend aufgeführten Testmethode durchgeführt wurden, die Produktion bestimmter Cytokine induziert. Diese Fähigkeit deutet darauf hin, daß die Verbindungen zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, die die Immunantwort auf eine Reihe von verschiedenen Wegen modulieren können, und somit zur Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet sind.
  • Zu den durch die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen induzierten Cytokinen gehören im allgemeinen Interferon (IFN) und Tumornekrosefaktor (TNF) sowie bestimmte Interleukine (IL). Insbesondere induzieren die Verbindungen IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 und 12 und verschiedene andere Cytokine. Unter anderem inhibieren Cytokine die Produktion von Viren und das Wachstum von Tumorzellen, so daß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren und Virenerkrankungen geeignet sind.
  • Neben der Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen beeinflussen die Verbindungen auch andere Aspekte der angeborenen Immunantwort. So kann beispielsweise die Aktivität natürlicher Killerzellen stimuliert werden, was möglicherweise auf die Cytokin-Induktion zurückzuführen ist. Die Verbindungen können auch Makrophagen aktivieren, was wiederum die Sekretion von Stickstoffmonoxid und die Produktion zusätzlicher Cytokine stimuliert. Des weiteren können die Verbindungen die Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten bewirken.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben auch eine Wirkung auf die erworbene Immunantwort. Beispielsweise wird, obwohl nicht angenommen wird, daß eine direkte Wirkung auf T-Zellen oder eine direkte Induktion von T-Zell-Cytokinen vorliegt, bei Verabreichung der Verbindungen die Produktion des T-Helfer-Typ-1-Cytokins (Th1-Cytokins) IFN-γ indirekt induziert und die Produktion des Th2-Cytokins IL-5 inhibiert. Aufgrund dieser Wirkung eignen sich die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei der die Heraufregulierung der Th1-Antwort und/oder die Herabregulierung der Th2-Antwort erwünscht ist. Angesichts der Fähigkeit der obigen Verbindung, die T- Helfer-Typ-2-Immunantwort zu inhibieren, wird erwartet, daß die Verbindungen für die Verwendung bei der Behandlung von Atopie, z.B. atopischer Dermatitis, Asthma, Allergie, allergischer Rhinitis; als Impfhilfsstoff für zellvermittelte Immunität und möglicherweise als Behandlung für rezividierende Pilzerkrankungen und Chlamydia geeignet sind.
  • Aufgrund ihrer die Immunantwort modifizierenden Wirkungen sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedenster Leiden geeignet. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Induktion von Cytokinen wie IFN-α und TNF-α eignen sich die Verbindungen besonders gut zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen und Tumoren. Diese immunmodulierende Wirkung legt nahe, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, wie u.a. Viruserkrankungen, z.B. Feigwarzen, gemeinen Warzen, Sohlenwarzen, Hepatitis B, Hepatitis C, Herpes Simplex Typ I und Typ II, Molluscum Contagiosum, HIV, CMV, VZV, zervikaler intraepithelialer Neoplasie, Humanpapillomavirus und damit einhergehende Neoplasien; Pilzerkrankungen, z.B. Candida-, Aspergillus-, Kryptokokkenmeningitis; neoplastische Erkrankungen, z.B. Basalzellkarzinom, Haarzellenleukämie, Kaposi-Sarkom, Nierenzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom, myeloischer Leukämie, multiples Myelom, Melanom, non-Hodgkin-Lymphom, kutanem T-Zell-Lymphom und anderen Krebsarten; parasitischen Erkrankungen, z.B. Pneumocystis carnii, Cryptosporidiose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Trypanosomeninfektion, Leishmaniase; bakterielle Infektionen, z.B. Tuberkulose, Mycobakterium avium. Weitere Erkrankungen oder Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind u.a. Ekzem, Eosinophilie, essentielle Thrombozythämie, Lepra, multiple Sklerose, Ommen-Syndrom, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, diskoider Lupus, Bowen-Krankheit und bowenoide Papulose.
  • Demgemäß beschreibt die vorliegende Beschreibung ein Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge der obigen Verbindung verabreicht. Eine zur Induktion der Cytokin-Biosynthese wirksame Menge einer Verbindung ist eine Menge, die dazu ausreicht, einen oder mehrere Zelltypen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen, zur Produktion einer Menge eines oder mehrerer Cytokine, wie beispielsweise INF-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 und 12, die gegenüber dem Hintergrundniveau derartiger Cytokine erhöht ist, zu veranlassen. Die genaue Menge variiert mit an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Die vorliegende Beschreibung beschreibt ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge der obigen Verbindung verabreicht. Eine zur Behandlung oder Inhibierung einer Virusinfektion wirksame Menge ist eine Menge, die einen Rückgang einer oder mehrerer der Manifestationen der Virusinfektion, wie viralen Läsionen, Virusbelastung, Geschwindigkeit der Virusproduktion und Mortalität im Vergleich zu unbehandelten Vergleichstieren bewirkt. Die genaue Menge variiert mit an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, die lediglich zur Illustration bereitgestellt werden und die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
  • Beispiel 1 (Referenzbeispiel)
  • Verbindung der Formel XXXI
  • N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin
  • Phosphoroxidchlorid (0,6 ml, 6,44 mmol) wurde mit N,N-Dimethylformamid umgesetzt und dann zu einer Lösung von 3-Nitro[1,5]naphthyridin-4-ol (1,0 g, 5,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe eines Mantelkolbens unter Verwendung von refluxierendem Aceton als Wärmequelle erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, wonach Isobutylamin (2,0 ml, 20,1 mmol) zugegeben und die Mischung auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Nach einigen Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethanextrakt wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumfiltrat getrocknet und dann auf eine Kieselgelschicht aufgetragen. Das Kieselgel wurde zunächst zur Entfernung einer Verunreinigung mit Dichlormethan und dann zur Gewinnung des Produkts mit 5% Methanol in Dichlormethan eluiert. Das Elutionsmittel wurde bis zur Trockne aufkonzentriert, was N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 97-99°C, ergab.
  • Beispiel 2 (Referenzbeispiel)
  • Verbindung der Formel XXXIII
  • 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin
  • Teil A:
  • Eine Lösung von N4-(2-Methylpropyl)-3-nitro[1,5]naphthyridin-4-amin (1,0 g, 4,1 mmol) in Essigsäureethylester (50 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Platin auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Parr-Apparatur vier Stunden bei 50 psi (3,5 kg/cm2) Wasserstoff reduziert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert wurde, was N4-(2-Methylpropyl)[1,5]naphthyridin-3,4-diamin in Form eines rohen Feststoffs ergab.
  • Teil B:
  • Der rohe Feststoff aus Teil A wurde mit Essigsäurediethoxymethylester (2 ml) versetzt und über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann über eine Kieselgelschicht filtriert. Das Kieselgel wurde zur Entfernung von überschüssigem Essigsäurediethoxymethylester mit Dichlormethan und dann zur Gewinnung des Produkts mit 5% Methanol in Dichlormethan eluiert. Das Elutionsmittel wurde aufkonzentriert, was ein Öl ergab, das mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan und dann mit Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was 0,25 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin in Form eines Feststoffs, Fp. 82-84°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H14N4: %C, 69,00; %H, 6,24; %N, 24,76; gefunden: %C, 68,79; %H, 6,44; %N, 24,73.
  • Beispiel 3 (Referenzbeispiel)
  • Verbindung der Formel XXXIV
  • 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5] naphthyridin-5N-oxid
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin (1,5 g) in Chloroform wurde bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten in kleinen Portionen mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,7 g, 50%ig) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform verdünnt, zweimal mit 2,0 M Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 1,2 g 1-(2- Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid in Form eines Feststoffs, Fp. 183-185°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H14N4O: %C, 64,45; %H, 5,82; %N, 23,12; gefunden: %C, 64,15; %H, 5,92; %N, 23,02.
  • Beispiel 4
  • Verbindung der Formel I
  • 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin
    Figure 00180001
  • Eine Lösung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-5N-oxid (0,6 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit Tosylchlorid (0,5 g) in Dichlormethan versetzt, wobei der Ansatz schnell gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedene Dichlormethanschicht wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, was 0,2 g 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin in Form eines Feststoffs, Fp. 230-231,5°C, ergab. Analyse: berechnet für C13H15N5: %C, 64,71; %H, 6,27; %N, 29,02; gefunden: %C, 64,70; %H, 6,01; %N, 29,08.
  • TESTMETHODEN
  • CYTOKININDUKTION IN HUMANEN ZELLEN
  • Zur Beurteilung der Cytokininduktion durch erfindungsgemäße Verbindungen diente ein in-vitro-Humanblutzellensystem. Die Aktivität gründet sich auf die Messung von in Kulturmedien abgegebenem Interferon und Tumornekrosefaktor(α) (IFN bzw. TNF), wie von Testerman et al. in „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995), beschrieben.
  • Blutzellenpräparation zur Kultur
  • Vollblut von gesunden menschlichen Spendern wird durch Venenpunktion in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Aus Vollblut wurden durch Dichtegradientenzentrifugation mit Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO, USA) periphere mononukleare Blutzellen (PBMCs) abgetrennt. Die PBMCs werden in einer Konzentration von 1,5-2 × 106 Zellen/ml in RPMI-1640-Medium mit 10% fötalem Rinderserum, 2 mM L-Glutamin und 1% Penicillin/Streptomycin-Lösung (RPMI komplett) suspendiert. 1-ml-Portionen der PBMC-Suspension werden in sterile Flachboden-Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen gefüllt.
  • Vorbereitung der Verbindung
  • Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert. Die DMSO-Konzentration sollte eine Endkonzentration von 1% für die Zugabe zu den Kulturvertiefungen nicht überschreiten. Die Verbindungen werden im allgemeinen in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 100 μM geprüft.
  • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird zu den 1 ml PBMCs in Medium enthaltenden Vertiefungen gegeben. Die Platten werden mit Kunststoffdeckeln abgedeckt, vorsichtig vermischt und dann mit einer 5% Kohlendioxid enthaltenden Atmosphäre 18 bis 24 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Trennung
  • Nach der Inkubation werden die Platten 5-10 Minuten bei 1000 U/Min. (200 × g) bei 4°C zentrifugiert. Der Zellkulturüberstand wird mit einer sterilen Polypropylenpipette entnommen und in ein steriles 2-ml-Kryoröhrchen überführt. Die Proben werden bis zur Analyse bei –70°C gehalten.
  • Interferon-Analyse/Berechnung
  • Die Bestimmung von Interferon erfolgt mittels Bioassay unter Verwendung von mit Encephalomyocarditis provozierten Humanlungenkarzinomzellen A549. Die Einzelheiten dieser Bioassay-Methode sind von G.L. Brennan und L.H. Kronenberg in „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Juni/Juli, 78, 1983, beschrieben worden, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Kurz gesagt geht man hierbei folgendermaßen vor: A549-Zellen werden mit Proben und Standard-Interferonverdünnungen 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die inkubierten Zellen werden dann mit einem Inoculum des Encephalomyocarditis-Virus infiziert. Die infizierten Zellen werden weitere 24 Stunden bei 37°C inkubiert, wonach die cytopathische Wirkung des Virus quantitativ bestimmt wird. Die quantitative Bestimmung der cytopathischen Wirkung des Virus erfolgt durch Anfärben und anschließende visuelle Benotung der Platten. Die Ergebnisse werden als Alpha-Referenzeinheiten/ml auf der Basis des für NIH-Humanleukozyten-IFN-Standard erhaltenen Werts ausgedrückt.
  • Tumornekrosefaktor(α)-Analyse
  • Die Konzentration von Tumornekrosefaktor(α)(TNF) wird mit einen ELISA-Kit von Genzyme, Cambridge, MA, USA, bestimmt. Die Ergebnisse werden in pg/ml ausgedrückt.
  • In der nachstehenden Tabelle gibt „+" an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration das angegebene Cytokin induzierte, „–" gibt an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration das angegebene Cytokin nicht induzierte und „±" gibt an, daß die Ergebnisse bei der jeweiligen Konzentration unklar waren.
  • Figure 00220001
  • INTERFERON(α)-INDUKTION IN HUMANEN ZELLEN
  • Zur Beurteilung der Interferoninduktion durch die erfindungsgemäßen Verbindungen diente ein in-vitro-Humanblutzellensystem. Die Aktivität gründet sich auf die Messung von in Kulturmedium abgegebenem Interferon. Die Bestimmung des Interferons erfolgt mittels Bioassay.
  • Blutzellenvorbereitung zur Kultur
  • Durch Venenpunktion wurde Vollblut in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Aus dem Vollblut wurden entweder mittels LeucoPREPTM Brand Cell Separation Tubes (von Becton Dickinson) oder Ficoll-Paque®-Lösung (von Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA) periphere mononukleäre Blutzellen (PBMs) abgetrennt. Die PBMs wurden in einer Konzentration von 1 × 106/ml in RPMI-1640-Medium (von GIBCO, Grand Island, NY, USA) mit 25 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure) und L-Glutamin (mit Zusatz von 1% Penicillin-Streptomycin-Lösung) mit einem Zusatz von 10% hitzeinaktiviertem (56°C über 30 Minuten) autologem Serum suspendiert. 200-μl-Portionen der PBM-Suspension wurden in sterile Gewebekulturplatten MicroTest III mit 96 Vertiefungen (Flachboden) gefüllt.
  • Vorbereitung der Verbindung
  • Die Verbindungen wurden in Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Gewebekulturwasser solubilisiert und dann mit Gewebekulturwasser, 0,01 N Natronlauge oder 0,01 N Salzsäure verdünnt (die Wahl des Lösungsmittels hängt von den chemischen Eigenschaften der geprüften Verbindung ab). Die Ethanol- bzw. DMSO-Konzentration sollte eine Endkonzentration von 1% für die Zugabe zu den Kulturvertiefungen nicht überschreiten. Die Verbindungen wurden zunächst in einem Konzentrationsbereich von 0,1 μg/ml bis etwa 5 μg/ml geprüft. Verbindungen, die bei einer Konzentration von 0,5 μg/ml Induktion zeigten, wurden dann in einem breiteren Konzentrationsbereich geprüft.
  • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wurde in einem Volumen (kleiner gleich 50 μl) in die Vertiefungen mit 200 μl verdünntem Vollblut oder PBMs in Medium gegeben. In Kontrollvertiefungen (Vertiefungen ohne Testverbindung) wurde durch Zugabe von Lösungsmittel und/oder Medium ein Endvolumen von jeweils 250 μl eingestellt. Die Platten wurden mit Kunststoffdeckeln verschlossen, vorsichtig verwirbelt und dann mit einer 5% Kohlendioxid enthaltenden Atmosphäre 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Abtrennung
  • Nach der Inkubation wurden die Platten mit Parafilm abgedeckt und dann in einer Zentrifuge der Bauart Damon IEC Modell CRU-5000 bei 1000 U/Min. 10 bis 15 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Aus 4 bis 8 Vertiefungen wurde Medium (etwa 200 μl) entnommen und in sterilen 2-ml-Gefrierphiolen zusammengegeben. Die Proben wurden bis zur Analyse bei –70°C gehalten.
  • Interferon-Analyse/Berechnung
  • Die Bestimmung von Interferon erfolgt mittels Bioassay unter Verwendung von mit Encephalomyocarditis provozierten Humanlungenkarzinomzellen A549. Die Einzelheiten dieser Bioassay-Methode sind von G.L. Brennan und L.H. Kronenberg in „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Juni/Juli, 78, 1983, beschrieben worden, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Kurz gesagt geht man hierbei folgendermaßen vor: Interferonverdünnungen und A549-Zellen werden 12 bis 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die inkubierten Zellen werden dann mit einem Inoculum des Encephalomyocarditis-Virus infiziert. Die infizierten Zellen werden eine weitere Periode bei 37°C inkubiert, wonach die cytopathische Wirkung des Virus quantitativ bestimmt wird. Die quantitative Bestimmung der cytopatischen Wirkung des Virus erfolgt durch Anfärbung und anschließende spektralphotometrische Extinktionsmessungen. Die Ergebnisse werden als Alpha-Referenzeinheiten/ml auf der Basis des für NIH-HU-IF-L-Standard erhaltenen Werts ausgedrückt. Durch Prüfung in Schachbrett-Neutralisationsassays gegen Hase-Antihumaninterferon(beta) und Ziege-Antihumaninterferon(alpha) unter Verwendung von mit Encephalomyocarditis-Virus provozierten A549-Zellenmonoschichten wurde festgestellt, daß es sich bei dem Interferon im wesentlichen ausschließlich um Interferon alpha handelte.
  • In der nachstehenden Tabelle gibt „+" an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration Interferon α induzierte, „–" gibt an, daß die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration Interferon α nicht induzierte, und „±" gibt an, daß die Ergebnisse bei der jeweiligen Konzentration zweideutig waren.
  • Figure 00260001
  • Die vorliegende Erfindung ist anhand von einigen Ausführungsformen beschrieben worden. Die vorhergehende ausführliche Beschreibung und die Beispiele wurden lediglich zum Zweck der Klarheit des Verständnisses angeführt und sollen die Erfindung nicht unnötig einschränken. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können an den beschriebenen Ausführungsformen Änderungen vorgenommen werden, ohne dabei den Grundgedanken und den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. Daher sollte der Schutzbereich der Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der hier beschriebenen Zusammensetzungen und Strukturen, sondern vielmehr durch den Wortlaut der folgenden Ansprüche beschränkt sein.

Claims (6)

  1. Die Verbindung 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Arzneimittel, das eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier.
  4. Verwendung der Verbindung oder des Salzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier.
  5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier.
  6. Verwendung der Verbindung oder des Salzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier.
DE69835844T 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaphthyridine und ihre verwendung zur induzierung der biosynthese von cytokin Expired - Fee Related DE69835844T2 (de)

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US6927697P 1997-12-11 1997-12-11
US69276P 1997-12-11

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