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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Tabletten, die in
wässrigen
Medien rasch zerfallen und mit minimalem Schütteln oder Rühren aus
dem Wirkstoff eine wässrige
Suspension bilden.
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Die überwiegende
Mehrzahl von Pharmazeutika werden oral als Tabletten, Kapseln und
andere feste Darreichungsformen verabreicht. Viele Patienten haben
Schwierigkeiten, solche festen Darreichungsformen zu schlucken,
besonders diejenigen, die groß oder
kapselförmig
sind. Um solche Probleme zu umgehen, hat die pharmazeutische Industrie viele
Pharmazeutika als flüssige
Suspensionen, Sirupe und Lösungen
verpackt, die erforderlich machen, dass der Patient individuelle
Dosen aus einem größeren Flüssigkeitsvolumen
abmessen muss. Solche flüssigen
Formulierungen bedürfen
häufig
der Kühlung,
sind beim Mitführen
auf Reisen unzweckmäßig und
bringen die Möglichkeit
einer ungenauen Abmessung und Dosierung mit sich.
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Verschiedene
andere Arten in Einheiten der Darreichungsform als Tabletten, Kapseln
und dergleichen sind auch bekannt. So ist zum Beispiel bekannt, dass
man sich schnell auflösende
Pulver und Granulate herstellen kann, die als Darreichungseinheiten, wie
zum Beispiel als Kapseln und dergleichen verpackt sind, die zur
Aufnahme in Wasser aufgelöst oder
suspendiert werden können.
EP-0670160 offenbart zum
Beispiel ein Granulatprodukt oder eine Tablette, die ein Brausesystem
und einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, der über eine rasche Zerfallszeit
verfügt.
Solche Darreichungsformen neigen jedoch dazu, voluminös zu sein
und zu einer leicht zerbrechlichen Verpackung. Verschütten und
unvollständiges
Entleeren während
des Öffnens
der Verpackungen ist nicht ungewöhnlich.
Brausetabletten sind auch bekannt und werden häufig für sich auflösende Antazida und Erkältungs-
und Hustenmittel in Wasser zur Verabreichung angewendet, solche
Tabletten neigen jedoch dazu, groß zu sein, sich relativ langsam aufzulösen und
weisen nicht die weit verbreitete Verträglichkeit für andere Wirkstoffe auf.
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Demzufolge
besteht ein ständiger
Bedarf in der Industrie an Tabletten, die die Dosierungen pharmakologischer
Wirkstoffe genau abgeben, die sich, wenn sie in Wasser gegeben werden,
rasch auflösen und
die mit minimalem Schütteln,
Rühren
oder anderer Bewegung aus dem Wirkstoff Suspensionen bilden.
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Aus
WO 96/16639 ist die Bereitstellung
von Zusammensetzungen zur Abgabe nicht steroidaler antiinflammatorischer
Substanzen (NSAIS) bekannt, die einen Hydrocolloid-Gummi und andere
Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Zerfallsbeschleuniger,
Binde- und Verdünnungsmittel einschließen. Unter
den offenbarten Hilfsstoffen befinden sich mikrokristalline Cellulose
und Crospovidon.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer
Suspensionstabletten, die sich allgemein verfügbare Materialien zu Nutze
machen, um diese und andere wünschenswerte
Aufgaben zu lösen.
Die erfindungsgemäßen Tabletten
stellen die präzise
Dosierung für
einen weiten Bereich von Wirkstoffen bereit, die in Wasser entweder
löslich
oder unlöslich
sind. Sie sind besonders nützlich
für die
medikamentöse
Behandlung von Kindern und älteren
Menschen und anderen auf eine Weise, die viel verträglicher
als das Schlucken oder Kauen einer Tablette ist. Die Tabletten,
die hergestellt werden, weisen eine geringe Bröckeligkeit auf, wodurch sie
leicht transportierbar sind. Sie vermeiden die Notwendigkeit und
Lästigkeit
und den kommerziellen Aufwand für
den Transport von Wasser und minimieren die Möglichkeit von Fehlern bei der
Dosierung. Während
die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Tabletten hauptsächlich
als Darreichung in Form einer Suspension beabsichtigt sind, können die zur
Bildung der Tablette verwendeten Granulate, zur Bildung rasch zerfallender
Kau-, Lutsch- oder Schlucktabletten ebenso wie Suspensionstabletten angewendet
werden. Folglich stellen die Intermediat-Formulierungen ebenso wie
das Verfahren für
ihre Herstellung zusätzliche
neue erfindungsgemäße Aspekte
bereit.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspensionstabletten
umfassen in Kombination eine therapeutische Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs,
Corscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose und ein gemeinsam
damit verarbeitetes Zusatzmittel, das mikrokristalline Cellulose
und einen Calcium-Natriumalginat-Komplex
enthält.
Die pharmazeutischen Suspensionstabletten umfassen insbesondere
eine therapeutische Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs, 1
bis 6 % Croscarmellose-Natrium, 10 bis 50 % mikrokristalline Cellulose und
10 bis 50 % eines gemeinsam damit verarbeiteten Zusatzmittels, das
im Wesentlichen aus 75 bis 95 % mikrokristalliner Cellulose und
5 bis 25 % Calcium-Natriumalginat-Komplex besteht.
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Wie
hierin verwendet, versteht man unter dem Begriff „pharmazeutische
Suspensionstabletten" komprimierte
Tabletten, die innerhalb weniger Sekunden, nachdem sie in Wasser
gegeben wurden, zerfallen und zur Bildung einer Suspension, die
eine genaue Dosierung des pharmakologischen Wirkstoffs enthält, ohne
weiteres dispergierbar sind. Sofern nicht ausdrücklich anderweitig angegeben
wird, stellen alle Prozente Gewichtsprozente dar.
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In
dieser erfindungsgemäßen Formulierung muss
der pharmazeutische Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Menge
vorhanden sein. Diese Menge kann jedoch von Formulierung zu Formulierung
und von Bestandteil zu Bestandteil sehr weitgehend variieren. Im
Allgemeinen wird jedoch der pharmakologische Wirkstoff in einer
Konzentration im Bereich von ca. 0,25 % bis ca. 65 % bezogen auf
die Fertigtablettenformulierung benutzt, obwohl eine Konzentration
im Bereich von ca. 15 % bis ca. 60 % typischer ist.
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Croscarmellose-Natrium
stellt einen bekannten Zerfallsbeschleuniger für Tablettenformulierungen dar
und ist von der FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, unter
dem Warenzeichen Ac-Di-Sol® erhältlich. Es wird häufig bei
der Formulierung von komprimierten Tabletten entweder allein oder
in Kombination mit mikrokristalliner Cellulose zum Erzielen eines
raschen Zerfalls der Tablette eingemischt. In der vorliegenden Erfindung
wird es jedoch in einer wässrigen
Aufschlämmung
verwendet, welche den Wirkstoff während der Granulation beschichtet.
In Abhängigkeit
von der entsprechenden Formulierung kann es in einer Menge, die
bei ca. 1 % bis ca. 6 % bezogen auf die Tablettenformulierung, bevorzugt
im Bereich von ca. 2 % bis ca. 4 % liegt, verwendet werden.
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Mikrokristalline
Cellulose, allein oder gemeinsam mit anderen Bestandteilen verarbeitet,
stellt auch ein allgemeines Zusatzmittel für komprimierte Tabletten dar
und ist aufgrund seiner Fähigkeit
zur Verbesserung der Komprimierbarkeit von schwer zu tablettierenden Materialien überall bekannt.
Sie ist gewerblich unter dem Warenzeichen Avicel® erhältlich.
In den vorliegenden Formulierungen werden zwei verschiedene Avicel®-Produkte,
Avicel®PH,
bei dem es sich um mikrokristalline Cellulose als solches handelt,
und Avicel® AC-815,
ein gemeinsam damit verarbeiteter, sprühgetrockneter Rest der mikrokristallinen
Cellulose und ein Calcium-Natriumalginat-Komplex, in dem das Verhältnis von
Calcium zu Natrium im Bereich von 0,43:1 bis 2,33:1 liegt, verwendet.
Während
AC-815 aus 85 % mikrokristalliner Cellulose (MCC) und 15 % Calcium-Natriumalginat-Komplex
besteht, kann dieses Verhältnis
für erfindungsgemäße Zwecke
von ca. 75 % MCC bis 25 % Alginat bis zu ca. 95 % MCC bis 5 % Alginat
variiert werden. In Abhängigkeit
von der entsprechenden Formulierung und dem Wirkstoff können diese
beiden Komponenten in ca. gleichen Mengen oder in ungleichen Mengen
vorliegen und können
entweder von ca. 10 Gew.-% bis ca. 50 Gew.-% bezogen auf die Tablette
umfassen.
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Die
Tablettenzusammensetzung kann, zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen
Bestandteilen, andere Bestandteile enthalten, die häufig in pharmazeutischen
Tabletten, einschließlich
Geschmacksstoffen, Süßmitteln,
Fließregulierungsmitteln,
Gleitmitteln oder anderen üblichen
Tabletten-Adjuvanzien, verwendet werden, wie der Fachmann erkennen
wird.
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Während die
spezifische Kombination von Bestandteilen der Tabletten einen wichtigen
erfindungsgemäßen Aspekt
bildet, stellt das Verfahren, mithilfe dessen sie hergestellt werden,
auch einen wichtigen Aspekt dar.
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Im
Allgemeinen werden die Tabletten aus einem Granulat aus Croscarmellose-Natrium
und dem pharmakologischen Wirkstoff und optional, größtenteils
von der Löslichkeit
des Wirkstoffs abhängig,
mikrokristalliner Cellulose hergestellt. Die Granulate werden durch
Herstellung einer Aufschlämmung
aus Croscarmellose-Natrium in einer begrenzten Wassermenge und dann
Verwendung dieser Aufschlämmung
als die Wasserquelle zum Granulieren eines Wirkstoffs zubereitet.
Anhand dieses Verfahrens wird der Wirkstoff, wenn er eine geringe
Löslichkeit
in Wasser aufweist, dann mit dem Croscarmellose-Natrium wirksam beschichtet, wobei dem
Zerfallsbeschleunigungsmittel ermöglicht wird, ungewöhnlich rasch
zu wirken, wenn das Granulat in eine Tablettenzusammensetzung inkorporiert
wird. Wenn der Wirkstoff wasserlöslich
ist, dann wird dem Granulat mikrokristalline Cellulose zur Absorption
des Wirkstoffs zugefügt
und dieses wird wiederum mit dem Croscarmellose-Natrium beschichtet.
Die Granulate werden dann getrocknet.
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Die
getrockneten Granulate können
dann im Trockenzustand mit Avicel® AC-815
(mikrokristalliner Cellulose, die gemeinsam mit Calcium-Natriumalginat-Komplex,
85:15, verarbeitet wird), einer mikrokristallinen Cellulose, Avicel® des
PH-Grads, und mit anderen üblichen
Tablettenzusatzmitteln, zum Beispiel einem Gleitmittel, wie zum
Beispiel Magnesiumstearat, natürlichen
oder synthetischen Süßmitteln, Fließregulierungsmitteln
und dergleichen formuliert werden. Diese Zusammensetzung kann dann
zu Tabletten komprimiert werden, die – wenn sie in eine kleine Wassermenge
gegeben werden – sich
innerhalb von 10–30
Sekunden auflösen,
wobei sie mit minimalem Schütteln
oder Rühren
eine Suspension bilden.
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Folglich
umfasst das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen schnell
zerfallenden Tabletten die folgenden Schritte:
- (a)
Herstellen einer Aufschlämmung
aus Croscarmellose-Natrium in Wasser;
- (b) Zusammengranulieren der Aufschlämmung aus Croscarmellose-Natrium
und einem Granulatsubstrat, umfassend einen pharmakologischen Wirkstoff,
wobei die Aufschlämmung
als die Wasserquelle für
das Granulat verwendet wird;
- (c) Trocknen des Granulatprodukts von Schritt (b);
- (d) Zusammenmischen des getrockneten Granulats von Schritt (c),
der mikrokristallinen Cellulose, und eines gemeinsam verarbeiteten
Zusatzmittels, bestehend im Wesentlichen aus 75 bis 95 % mikrokristalliner
Cellulose und 5 bis 25 % Calcium-Natriumalginat-Komplex und optionalen
Zusatzmitteln, die aus Gleitmitteln, Süßmitteln und Geschmacksstoffen
und Gemischen ausgewählt sind,
zum Bilden einer Trockentablettenzusammensetzung; und
- (e) Formen der Tablettenzusammensetzung zu pharmazeutischen
Suspensionstabletten.
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In
Schritt (a) des Verfahrens wird Croscarmellose-Natrium bevorzugt
in einer Menge eingesetzt, die im Bereich von ca. 2 % bis ca. 15
% bezogen auf die Menge des in Schritt (b) zu verwendenden pharmakologischen
Wirkstoffs, vorteilhafterweise ca. 5 % bis ca. 12 % liegt. In Schritt
(a) ist es wichtig, dass die Wassermenge, in der das Croscarmellose-Natrium
aufgeschlämmt
wird, auf eben die begrenzt wird, die zum Granulieren des Granulatsubstrats
von Schritt (b) erforderlich ist. Da das Croscarmellose-Natrium
auch eine signifikante Löslichkeit
in Wasser besitzt, muss auch die Zeit von seiner Einleitung in das
Wasser, bis zum Beginn der eigentlichen Granulation gleichermaßen begrenzt
sein. Dies scheint die Beschichtung des Wirkstoffs mit dem Croscarmellose-Natrium
zu fördern.
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Die
Wirkung von Croscarmellose-Natrium auf das in dem Verfahren gebildete
Endprodukt ist ziemlich überraschend,
da es ein Mitglied einer Gruppe von Zerfallsbeschleunigern ist,
die als „Superzerfallsbeschleuniger" gekennzeichnet sind,
zu denen Crospovidon und Natriumstärkeglykolat gehören. Diese
beiden Zerfallsbeschleuniger wurden in diesem Granulationssystem
ausprobiert, und beide konnten nicht die gewünschten Ergebnisse erbringen.
Das Natriumstärkeglykolat
entwickelte eine fadenziehende Konsistenz in der Aufschlämmung, die seine
Wirksamkeit inhibierte. Crospovidon stellte keine angemessene Bedeckung
zur Bewirkung des gewünschten
raschen Zerfalls bereit.
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Die
genaue Mischung von in Schritt (b) verwendeten Bestandteilen variiert
mit jedem pharmazeutischen Wirkstoff und seinen Eigenschaften. Beim Granulieren
eines relativ wasserunlöslichen
Wirkstoffs ist es im Allgemeinen nicht notwendig, dass man im Granulatsubstrat
mikrokristalline Cellulose einschließt. Beim Granulieren eines
wasserlöslichen Wirkstoffs
wird jedoch mikrokristalline Cellulose in das Granulatsubstrat eingeschlossen.
Die Menge mikrokristalliner Cellulose, die in das Granulatsubstrat eingeschlossen
werden soll, beträgt
ca. 70 Gew.-% bis ca. 115 Gew.-% bezogen auf den zu granulierenden
Wirkstoff, bevorzugt ca. 85 % bis ca. 110 Gew.-%.
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Wie
zuvor angegeben wurde, liegt die Menge des granulierten Wirkstoffs,
der in die Tablettenzusammensetzung formuliert werden kann, auch
in einem weiten Bereich von ca. 0,25 Gew.-% bis 60 Gew.-% bezogen
auf die gesamte Zusammensetzung, bevorzugt 15 Gew.-% bis 60 Gew.-%.
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In
Schritt (c) wird die Art des Trocknens für den Erfolg des Verfahrens
für nicht
kritisch gehalten. Folglich kann das Granulat ofen- oder luftgetrocknet oder
auf jedwede andere zweckmäßige Weise
getrocknet werden.
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In
Schritt (d) stellen in diesem Verfahren sowohl mikrokristalline
Cellulose (MCC) als auch das vorstehend beschriebene gemeinsam verarbeitete Zusatzmittel
(einschließlich
Avicel® AC-815
oder Varianten davon) notwendige Bestandteile dar. Es wurde festgestellt,
dass diese einzigartige Kombination von Bestandteilen zur Komprimierbarkeit
der Zusammensetzung beiträgt
und die Suspendierbarkeit in einer kleinen Wassermenge nach dem
Zerfall der Tablette fördert.
Beide Hilfsmittel können
entweder in gleichen oder ungleichen Mengen vorliegen. Die Mengen
von jedem dieser in Schritt (d) eingesetzten Hilfsmittel liegen
im Bereich von ca. 10 Gew.-% bis ca. 50 Gew-% bezogen auf die gesamte
Zusammensetzung, bevorzugt 15 Gew.-% bis 35 Gew.-%.
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Viele
verschiedene Wirkstoffe können
gemäß diesem
erfindungsgemäßen Verfahren
formuliert werden. Zu diesen gehören:
Analgetika, Antipyretika, Antibiotika, Husten- und Erkältungsmittel, Antiepileptika,
Antihistaminika, Herz-Kreislauf-Mittel, Magen-Darm-Mittel, Mittel
gegen Atemwegserkrankungen, Vitamine und Kombinationen von zwei
oder mehr dieser Arzneimittelklassen. Die Wirkstoffe können in
Wasser entweder relativ unlöslich
oder ziemlich löslich
sein; Letzteres erfordert jedoch die Zugabe mikrokristalliner Cellulose
beim Granulationsschritt.
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Die
folgenden Beispiele sind zur Erläuterung der
zur Herstellung der Granulate aus wasserunlöslichen und wasserlöslichen
Wirkstoffen angewendeten Prozesse vorgesehen. Es sollte zur Kenntnis
genommen werden, dass die Zerfallszeiten in beiden Beispielen ungeachtet
der Härte
der Tabletten ähnlich
sind. Die Bröckeligkeit
ist überdies
sehr gering, selbst wenn die Härte
der Tabletten extrem niedrig ist. Eine einzigartige Eigenschaft
dieser Tabletten stellt die Kombination des raschen Zerfalls und
nachdem der Zerfall aufgetreten ist, die Fähigkeit zur leichten Bildung
einer Suspension dar.
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Beispiel 1
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Schnell zerfallende Acetaminophen-Tabletten
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Dem
Wirbel eines schnell gerührten
großen Bechers,
der 2,85 kg deionisiertes Wasser enthielt, wurden 300 g Croscarmellose-Natrium
zum Bilden einer Aufschlämmung
zugefügt.
Diese Aufschlämmung
wurde 10 Minuten gemischt. Gleichzeitig wurden 5,0 kg pulvriges
Acetaminophen in die Schüssel eines
Hobart-Mischers gegeben. Zum Abschluss der Mischzeit der Aufschlämmung von
Croscarmellose-Natrium wurde die Aufschlämmung dem Acetaminophen in
der Schüssel
des Mischers langsam zugefügt,
wobei ein Granulat gebildet wurde, das dann in Trockenschalen gegeben
und 3 Stunden in einem Ofen bei 70°C getrocknet wurde. Das getrocknete Granulat
wurde dann durch ein US-Standardsieb von 14 mesh (1410 Mikron) gegeben.
Das Trockengranulat (4796 g) wurde danach in einen V-Mischer gebracht,
und diesem wurden 1584 g Avicel® AC-815 (85
% mikrokristalline Cellulose, die gemeinsam mit 15 % Calcium-Natriumalginat-Komplex
verarbeitet wurde) und 1584 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH-302)
zugefügt.
Dies wurde 10–15
Minuten gründlich
gemischt, wonach 36,24 g Magnesiumstearat zugefügt und weitere 5 min gemischt
wurden. Vor der Zugabe zum Mischer wurde das Magnesimstearat durch
ein US-Standardsieb von 30 mesh gegeben. Die sich ergebende Mischung
wurde an einer Tablettenpresse, Hata Tablet Press HS, zu Caplet-förmigen Tabletten
gepresst. Diese Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht
von 0,884 g und eine durchschnittliche Dicke von 7,869 mm (0,3098
Inch) auf. Die Härte
dieser Tabletten betrug durchschnittlich 117,5 Newton (11,98 Kilopond).
Die Bröckeligkeit dieser
Tabletten wurde gemessen und betrug nach 10 Minuten 0,433 % und
nach 19 Minuten 0,847 %. Die durchschnittliche Zerfallszeit betrug
in 10 ml deionisiertem Wasser 26 Sekunden, wobei sich bei minimalem
Schütteln
eine Suspension bildete.
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Beispiel 2
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Schnell zerfallende Pseudoephedrin-Hydrochlorid-Tabletten
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Dem
Wirbel eines schnell gerührten
großen Bechers,
der 345 g deionisiertes Wasser enthielt, wurden 30 g Croscarmellose-Natrium
zugefügt.
Diese Aufschlämmung
wurde 10 Minuten gemischt. Gleichzeitig wurden 300 g Pseudoephedrin-Hydrochlorid
und 300 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH-101)
in die Schüssel
eines Hobart-Mischers
gegeben. Dieses Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Zum Abschluss der Mischzeit
wurde die Aufschlämmung
dem Inhalt der Mischschüssel
langsam zugefügt,
wobei ein Granulat gebildet wurde, das dann in Trockenschalen gegeben
und 3 Stunden in einem Ofen bei 65°C getrocknet wurde. Das getrocknete Granulat
wurde durch ein US-Standardsieb von 16 mesh (1190 Mikron) gegeben.
Das getrocknete Granulat wurde danach in einen V-Mischer gebracht
und diesem wurden 300 g Avicel® AC-815 (85 % mikrokristalline
Cellulose, die gemeinsam mit 15 % Calcium-Natriumalginat verarbeitet
wurde) und 300 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH-102)
zugefügt. Dies
wurde 10 Minuten gründlich
gemischt, wonach 10,05 g Magnesiumstearat zugefügt und weitere 5 min gemischt
wurden. Vor der Zugabe zum Mischer wurde das Magnesiumstearat durch
ein US-Standardsieb von 30 mesh gegeben. Die sich ergebende Mischung
wurde an einer B2-Tablettenpresse unter Verwendung von einem 6,35
mm (0,25 Inch) runden Standard-Negativwerkzeug zu Tabletten komprimiert.
Diese Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 0,1299
g und eine durchschnittliche Dicke von 4,864 mm (0,1915 Inch) auf.
Die Härte
dieser Tabletten betrug durchschnittlich 13,5 Newton (1,38 Kilopond).
Die Bröckeligkeit
wurde nach 4 Minuten bei 0,077 % gemessen. Die durchschnittliche
Zerfallszeit betrug in 10 ml deionisiertem Wasser 15 Sekunden, wobei
sich bei minimalem Schütteln
eine Suspension bildete.