DE69905716T2 - Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm Download PDF

Info

Publication number
DE69905716T2
DE69905716T2 DE69905716T DE69905716T DE69905716T2 DE 69905716 T2 DE69905716 T2 DE 69905716T2 DE 69905716 T DE69905716 T DE 69905716T DE 69905716 T DE69905716 T DE 69905716T DE 69905716 T2 DE69905716 T2 DE 69905716T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
water
insoluble
phospholipid
solution
particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69905716T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69905716D1 (de
Inventor
W. Gary PACE
Michael G. Vachon
Awadhesh K. Mishra
B. Inge HENRIKSEN
Val Krukonis
Anthony Godinas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Skyepharma Canada Inc
Original Assignee
Skyepharma Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Skyepharma Canada Inc filed Critical Skyepharma Canada Inc
Publication of DE69905716D1 publication Critical patent/DE69905716D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69905716T2 publication Critical patent/DE69905716T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/04—Specific aggregation state of one or more of the phases to be mixed
    • B01F23/043—Mixing fluids or with fluids in a supercritical state, in supercritical conditions or variable density fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/50—Mixing liquids with solids
    • B01F23/51—Methods thereof
    • B01F23/511—Methods thereof characterised by the composition of the liquids or solids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/20—Jet mixers, i.e. mixers using high-speed fluid streams
    • B01F25/28—Jet mixers, i.e. mixers using high-speed fluid streams characterised by the specific design of the jet injector
    • B01F25/281—Jet mixers, i.e. mixers using high-speed fluid streams characterised by the specific design of the jet injector the jet injector being of the explosive rapid expansion of supercritical solutions [RESS] or fluid injection of molecular spray [FIMS] type, i.e. the liquid is jetted in an environment (gas or liquid) by nozzles, in conditions of significant pressure drop, with the possible generation of shock waves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J3/00—Processes of utilising sub-atmospheric or super-atmospheric pressure to effect chemical or physical change of matter; Apparatus therefor
    • B01J3/008—Processes carried out under supercritical conditions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/22—Mixing of ingredients for pharmaceutical or medical compositions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/50—Mixing liquids with solids
    • B01F23/56—Mixing liquids with solids by introducing solids in liquids, e.g. dispersing or dissolving
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Description

  • Die Erfindung schafft Verfahren zum Herstellen mikrometer und submikrometer großer Makroteilchen-Präparate biologisch verwendbarer wasserunlöslicher oder schlecht wasserlöslicher Verbindungen, insbesondere wasserunlöslicher pharmazeutischer Mittel.
  • HINTERGRUND UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Hauptproblem beim Zubereiten biologisch aktiver Verbindungen ist ihre schlechte Löslichkeit oder Unlöslichkeit in Wasser. Zum Beispiel ist ein Drittel der in der United States Pharmacopoeia gelisteten Medikamente entweder wasserunlöslich oder schlecht wasserlöslich. Orale Zubereitungen wasserunlöslicher Medikamente oder Verbindungen mit biologischen Verwendungen zeigen häufig schlechte und fehlerhafte Bioverfügbarkeit. Darüber hinaus ist die Medikamentunlöslichkeit eines der hartnäckigsten Probleme, dem neue Medikamente entwickelnde Arzneimittelchemiker und Pharmazeuten gegenüberstehen. Probleme der Wasserunlöslichkeit verzögern oder blockieren die Entwicklung vieler neuer Medikamente und anderer biologisch verwendbarer Komponenten vollständig oder verhindern die dringend notwendige Neuzubereitung bestimmter zur Zeit vertriebener Medikamente. Obwohl die wasserunlöslichen Verbindungen durch ein Löslichmachen in organischen Lösungsmitteln oder in wässrigen Lösungen oberflächenverändernder Stoffe zubereitet werden können, kann in vielen Fällen ein derartiges Löslichmachen kein bevorzugtes Verfahren sein, um das wasserunlösliche Mittel für seine bestimmungsgemäße biologische Verwendung bereit zu stellen. z. B. weisen viele zur Zeit erhältliche injizierbare Zubereitungen von wasserunlöslichen Medikamenten wichtige Warnungen vor Nebenwirkungen auf ihren Etiketten auf, die auf Detergentien und andere zum Löslichmachen verwendete Mittel zurück zu führen sind.
  • Eine alternativer Ansatz für die Zubereitung wasserunlöslicher biologisch aktiver Verbindungen sind oberflächenstabilisierte Makroteilchen-Präparate. Zubereitungen von Medikamenten mit kleinen Partikelgrößen werden häufig benötigt, um die Oberfläche, die Bioverfügbarkeit und die Lösungserfordernisse zu maximieren. Pace et al. ("Novel Injectable Formulations of Insoluble Drugs" in Pharmaceutical Technology, März 1999) gaben einen Überblick über die Nützlichkeit der Mikropartikel-Präparate von wasserunlöslichen oder schlecht löslichen injizierbaren Medikamenten.
  • Die US-Patente 5,091,187 und 5,091,188 von Haynes beschreiben die Verwendung von Phosphorlipiden als Oberflächenstabilisatoren zum Herstellen wässriger Suspensionen submikrometer großer Partikel der wasserunlöslichen Medikamente. Von diesen Suspensionen wird angenommen, daß sie die ersten Anwendungen der oberflächenmodifizierten wässrigen Mikropartikel-Suspensionen sind, die Partikel mit einem Kern aus reinen Medikamentsubstanzen enthalten und mit natürlichen oder synthetischen bipolaren Lipiden einschließlich Phosphorlipiden und Cholesterol stabilisiert sind. Später wurden ähnliche, diese Prinzipien nutzende Zuführungssysteme beschrieben (G. G. Liversidge et al., US-Patent 5,145,684; K. J. Illig et al., US-Patent Nr. 5,340,564 und H. William Bosch et al., US-Patent Nr. 5,510,118), die die Nützlichkeit der Medikament-Zuführungslösung unter Verwendung wässriger Mikropartikel-Suspensionen hervorheben.
  • Das US-Patent 5,246,707 von Haynes lehrt die Verwendung von phosphorlipid-beschichteten Mikrokristallen bei der Zuführung wasserlöslicher Biomoleküle wie beispielsweise Polypeptide und Proteine. Die Proteine werden durch Komplexierung unlöslich gemacht und das resultierende Material bildet den festen Kern der phophorlipid-beschichteten Partikel.
  • Diese Patente und andere verwendete Verfahren basieren auf der Grundlage der Partikelgrößenreduzierung durch mechanische Mittel wie beispielsweise Abrieb, Kavitation, hohe Scherbeanspruchung, Stoßen etc., was durch "Media Milling", Homogenisierung bei Hochdruck, Ultraschall und Mikrofluidisierung von wässrigen Suspensionen erreicht wird. Diese Partikelgrößenreduzierungs-Verfahren weisen jedoch bestimmte Nachteile auf, wie beispielsweise eine lange Verfahrensdauer (Homogenisierung bei hohem Druck oder Mikrofluidisierung) und eine Kontaminierung (Media Milling und Ultraschall). Darüber hinaus können diese Verfahren für wässrige Suspensionen von Verbindungen mit einer begrenzten Stabilität in einem wässrigen Medium bei dem bei diesen Verfahren vorherrschenden Bedingungen des pH-Werts, der hohen Temperatur und des hohen Drucks ungeeignet sein.
  • Unter den sich diesen Problemen zuwendenden Alternativen befindet sich ein Verfahren, das verflüssigte Gase für die Herstellung von Mikropartikel-Präparaten verwendet. Bei einem derartigen Verfahren werden Flüssiggaslösungen versprüht, um Aerosole zu bilden, aus denen feine feste Partikel ausfallen. Das Phänomen der aus überkritischen Fluiden ausfallenden Feststoffe wurde bereits 1879 von J. B. Hannay und J. Hogarth beobachtet und dokumentiert, "On the Solubility of Solids in Gases", Proc. Roy. Soc. London, 1879, A29, 324.
  • Über die erste umfassende Studie zu der schnellen Expansion aus einer Flüssiggaslösung im überkritischen Bereich wurde von Krukonis (1984) berichtet, der Mikropartikel aus einer Reihe von organischen, anorganischen und biologischen Stoffen bildete. Die häufigsten angegebenen Partikelgrößen für organische Stoffe wie beispielsweise Lovastatin, Polyhydroxysäuren und Mevinolin lagen in dem Bereich von 5–100 Mikrometer. Nanopartikel von Betakarotinen (300 nm) wurden durch Expansion von Ethan in eine viskose Gelatinelösung erzeugt, um eine Partikelaggregation nach der Expansion zu verhindern. R. S. Mohamed et al. (1988), "Solids Formation After the Expanison of Supercritical Mixtures", in Supercritical Fluids Science and Technology, K. P. Johnston und J.
  • M. L. Penninger eds., beschreibt die Lösung von festem Naphthalen und Lovastatin in überkritischem Kohlendioxid und eine plötzliche Verminderung des Drucks, um feine Partikel der Lösung zu erhalten. Die plötzliche Verminderung des Drucks vermindert die Lösefähigkeit des überkritischen Fluids und bewirkt ein Ausfallen des Gelösten als feine Partikel.
  • J. W. Tom und P. B. Debenedetti (1991) beschreiben in "Particle Formation with Supercritical Fluids – a Review", J. Aerosol. Sci. 22: 555–584, Techniken schneller Expansion von überkritischen Lösungen und deren Anwendung auf anorganische, organische, pharmazeutische und polymere Verbindungen. Diese Methode ist zum Zerkleinern stoßempfindlicher Feststoffe, zum Herstellen inniger Mischungen von amorphen Verbindungen und zum Zubereiten polymerer Mikrokugeln oder dünner Ablagerungsschichten verwendbar.
  • Die meisten Studien über die schnelle Expansion von überkritischen Lösungen organischer Verbindungen verwenden überkritisches Kohlendioxid. Bei Betakarotin wurde jedoch aufgrund bestimmter chemischer Wechselwirkungen Ethan gegenüber Kohlendioxid bevorzugt. Im allgemeinen wird Kohlendioxid alleine oder in Kombination mit einem Hilfslösungsmittel bevorzugt. Geeignete Zugaben eines Hilfslösungsmittels können die Lösungsmitteleigenschaften signifikant beeinflussen. Wenn bei der schnellen Expansion aus einer überkritischen Lösung Hilfslösungsmittel verwendet werden, ist Sorgfalt geboten, um eine Auflösung der Partikel aufgrund von in der Düse kondensierendem Lösungsmittel zu verhindern. Üblicherweise wird dies erreicht, indem das überkritische Fluid vor der Expansion bis zu einem Punkt erwärmt wird, bei dem kein Kondensat (Nebel) an der Düsenspitze sichtbar ist.
  • Ein ähnliches Problem tritt auf, wenn Kohlendioxid verwendet wird. Während der adiabatischen Expansion (Abkühlung) liegt das Kohlendioxid zweiphasig vor, wenn nicht eine ausreichende Wärmemenge an der Düse zur Verfügung gestellt wird, um einen gasförmigen Zustand aufrecht zu erhalten. Die meisten Forscher kennen dieses Phänomen und erhöhen die Temperatur vor der Expansion, um ein Kondensieren und Gefrieren in der Düse zu verhindern. Ein beträchtlicher Wärmeeintrag ist erforderlich (40–50Kcal/kg), um Kohlendioxid im gasförmigen Zustand zu halten. Wenn diese Energie durch Erhöhung der Temperatur vor der Expansion geliefert wird, nimmt die Dichte und folglich die Lösekraft des überkritischen Fluids ab. Dieses kann zu einem verfrühten Ausfallen und einer Verstopfung der Düse führen.
  • Die Lösungsmitteleigenschaften von Flüssiggasen werden stark von ihrer Fluiddichte in der Nähe des kritischen Punktes des Fluids beeinfluflt. Bei der schnellen Expansion von Flüssiggaslösungen wird nicht-flüchtiges Gelöstes in einem Flüssiggas gelöst, das entweder in der überkritischen oder unterkritischen Phase verbleibt. Keimbildung und Kristallisation werden ausgelöst, indem die Dichte der Lösung durch schnelle Expansion des Flüssiggases auf atmosphärische Bedingungen reduziert wird. Um dies zu erreichen, wird das Flüssiggas üblicherweise durch 10–50 Mikrometer-Düsen (Innendurchmesser) mit Seitenverhältnissen (L/D) von 5–100 gesprüht. Hohe Grade an Übersättigung führen zu schnellen Keimwachstumsraten und begrenztem Kristallwachstum. Die Verbindung einer sich schnell ausbreitenden mechanischen Perturbation und der hohen Übersättigung ist ein besonderes Kennzeichen der schnellen Expansion einer Flüssiggaslösung. Diese Bedingungen führen zu der Bildung von sehr kleinen Partikeln mit einer schmalen Partikelgrößenverteilung.
  • Bei der Bildung von Stoffen mit Submikrometerpartikelmerkmalen gibt es beim Verwenden von komprimierten Kohlendioxid im flüssigen oder überkritischen Fluidzustand als Lösungsmittel oder Anti-Lösungsmittel eine Reihe von Vorteilen. Die Diffusionskoeffizienten organischer Lösungsmittel in überkritischem Kohlendioxid sind üblicherweise 1–2 Größenordnungen höher als in herkömmlichen flüssigen Lösungsmitteln. Ferner ist Kohlendioxid ein kleines lineares Mole kül, das in Lösungen schneller diffundiert als es andere Anti-Lösungsmittel tun. Bei dem Anti-Lösungsmittel-Ausfällverfahren kann der beschleunigte Massentransport in beide Richtungen eine sehr rasche Phasentrennung und daher die Herstellung von Stoffen mit Submikrometermerkmalen vereinfachen. Indem man einfach den Druck reduziert, ist das überkritische Fluidlösungsmittel an dem Ende des Verfahrens einfach zu recyceln. Da überkritische Fluide keine Oberflächenspannung aufweisen, können sie ohne einen Zusammenbruch der Struktur aufgrund von Kapillarkräften entfernt werden. Die Lösungsmittelentfernung aus dem Produkt verläuft ungewöhnlich schnell. In dem Produkt verbleibt kein Kohlendioxidrückstand, und Kohlendioxid weist eine Anzahl von anderen wünschenswerten Charakteristika auf, beispielsweise ist es nicht toxisch, nicht entflammbar und preisgünstig. Ferner wird eine Lösungsmittelverschwendung weitgehend vermindert, da ein übliches Verhältnis von Anti-Lösungsmittel zu Lösungsmittel 30 : 1 beträgt.
  • Unter Anwendung dieser Konzepte beschreibt Henriksen et al. in der WO 97/14407 ein Verfahren unter Verwendung komprimierter Fluide zum Herstellen von Partikeln mit Submikrometergröße von wasserunlöslichen Verbindungen mit biologischen Verwendungen, insbesondere von wasserunlöslichen Medikamenten, wobei man eine Verbindung durch schnelle Expansion aus einer überkritischen Lösung, in der die Verbindung gelöst ist, ausfällt oder eine Komponente durch Versprühen einer Lösung, in der die Verbindung lösbar ist, in ein mit der Lösung mischbares, aber für die Verbindung als Anti-Lösungsmittel fungierendes komprimiertes Gas, eine Flüssigkeit oder ein überkritisches Fluid, ausfällt. Auf diese Art wird ein Ausfällen mit einem komprimierten Fluid-Anti-Lösungsmittel erzielt.
  • Ein wesentlicher Bestandteil dieses Verfahrens ist die Verwendung von Phosphorlipiden und anderen oberflächenmodifizierenden Mitteln, um die Oberfläche der Medikamentparti kel zu verändern und eine Partikelaggregation zu verhindern und dadurch sowohl die Lagerstabilität als auch die pharmazokinetischen Eigenschaften zu verbessern. Dieses Verfahren kombiniert oder integriert Phosphorlipide oder andere geeignete oberflächenmodifizierende Mittel wie beispielsweise Tenside mit der wässrigen Lösung oder Dispersion, in die die überkritische Lösung gesprüht wird. Bei der Verwendung von Kohlendioxid als überkritische Lösung wird das Tensid so gewählt, daß es bei der Schnittstelle Verbindung/Wasser aktiv ist, jedoch nicht bei der Schnittstelle Kohlendioxidorganisches Lösungsmittel oder der Schnittstelle Kohlendioxid/Verbindung aktiv ist. Die Verwendung von oberflächenmodifizierenden Mitteln in dem wässrigen Medium ermöglicht durch das Druckfluid-Anti-Lösungsmittel-Verfahren ein Herstellen von Submikronpartikeln ohne Partikelaggregation oder Koalugation.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt einen Graphen, der die Größenverteilung (relatives Volumen gegen Partikelgröße in nm) von in Beispiel 3 hergestelltem Cyclosporin zeigt und
  • 2 zeigt einen Graphen, der die Größenverteilung (relatives Volumen gegen Partikelgröße in nm) von in Beispiel 4 hergestelltem Cyclosporin zeigt.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das bekannte Verfahren hat den Nachteil eines sehr lange andauernden Sprühens der überkritischen Lösung zum Erhalten einer erheblichen Menge des gewünschten Produktes. Die lange Dauer des Sprühverfahrens kann einer geringen Assoziationsrate der Moleküle des oberflächenmodifizierenden Stoffes oder deren Verbindungen in dem wässrigen Medium mit den neu ausgefällten Feststoffpartikeln zugeordnet werden.
  • Während des Experimentierens mit dem weiter oben beschriebenen Verfahren gemäß der WO 97/14407 wurde über raschenderweise gefunden, daß sowohl eine Beimischung eines oberflächenmodifizierenden Stoffes zu dem überkritischen (oder unterkritischen) Flüssiggas als auch eine Beimischung eines oberflächenmodifizierenden Stoffes zu der wasserunlöslichen Substanz es ermöglicht, eine sehr schnelle Herstellung von oberflächenstabilisierten nanometer- bis mikrometergroßen Partikelsuspensionen zu erzielen. Es wird angenommen, daß das Grundmerkmal der vorliegenden Erfindung das schnelle Erreichen von einem anfänglichen Kontakt des gelösten Medikaments und des oberflächenmodifizierenden Stoffes während des sehr schnellen Ausfällungsschrittes des Medikamentes aus der Lösung in dem Flüssiggas ist.
  • Während das sehr schnelle Ausfällen ein Charakteristikum des Ausfällens von Gelöstem aus Flüssiggasen ist, wird der schnelle anfängliche Kontakt mit dem oberflächenmodifizierenden Stoff erreicht, indem die oberflächenmodifizierenden Stoffe in dem Flüssiggas mit dem gelösten Medikament gelöst werden. Ein schneller anfänglicher Kontakt zwischen dem oberflächenmodifizierenden Stoff und dem neu gebildeten Partikel verhindert im wesentlichen das Kristallwachstum des neu gebildeten Partikels. Wenn darüber hinaus der/die oberflächenmodifizierende(n) Stoff (e) nicht mit dem gelösten Medikament enthalten ist (sind), ist die Rate, mit dem das das Medikament enthaltende Flüssiggas-Tröpfen mit dem Anti-Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, viel geringer, wenn sehr kleine stabile Partikel erhalten werden sollen.
  • Obwohl bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zumindest ein (erster) oberflächenmodifizierender Stoff neben dem in der Größe zu reduzierenden wasserunlöslichen Substanz in dem Flüssiggas gelöst werden soll, sind zusätzliche (zweite) oberflächenmodifizierende Mittel von unterschiedlicher chemischer Natur in dem wässrigen Medium enthalten. Ferner kann während oder nach Ausfällung der Fluidstrom zusätzlichen hohen Scherkräften, Kavitation oder Turbulenzen durch einen Hochdruckhomogenisierer ausgesetzt sein, um den anfänglichen Kontakt der Partikeloberfläche und des oberflächenmodifizierenden Stoffes zu vereinfachen.
  • Somit ist es Gesamtaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren mit hoher Produktivität auf der Grundlage der Verwendung von Flüssiggaslösungsmitteln einschließlich der Technologie der überkritischen Fluiden zu entwickeln, das mit oberflächenmodifizierenden Stoffen stabilisierte Suspensionen von wasserunlöslichen Medikamenten mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 20 nm bis ungefähr 2000 nm und eine enge Größenverteilung ergibt. Das Verfahren ist störunanfällig, skalierbar und auf einen weiten Bereich von wasserunlöslichen Verbindungen mit biologischen Verwendungen anwendbar.
  • Die WO 99/52504 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999) beschreibt ein Verfahren für die Herstellung eines Präparates von (sub)mikrometer großen Partikeln einer biologisch aktiven Verbindung, das die Schritte des Lösens einer biologisch aktiven Verbindung unter erhöhtem Druck in einem einen oberflächenmodifizierenden Stoff enthaltenden Druckgas, einer Flüssigkeit oder einem überkritischen Fluid oder in einem einen oberflächenmodifizierenden Stoff enthaltenden komprimierten Dimethylether und das Sprühen der komprimierten Lösung in eine wässrige Anti-Lösungsmittelphase, die wahlweise einen oberflächenmodifizierenden Stoff enthält, aufweist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren zum Verwenden überkritischer oder komprimierter Fluide zum Ausbilden von oberflächenmodifizierten Partikeln mit einer Größe von bis zu 2000 nm und üblicherweise kleiner als 1000 nm, wünschenswerter Weise kleiner als 500 nm, vorzugsweise kleiner als ungefähr 200 nm und oftmals in einem Größenbereich von 5– 100 nm. Die Größe der Partikel bezieht sich auf einen volumengewichteten mittleren Durchmesser dieser in einem wässrigen Medium suspendierten Partikel.
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Suspension von Sub-Mikronpartikeln einer wasserunlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen biologisch aktiven Verbindung mit einer Größe von bis zu 2000 nm zur Verfügung, welches die folgenden Schritte aufweist:
    • (a) Auflösen einer wasserunlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen biologisch aktiven Verbindung und eines ersten oberflächenmodifizierten Mittels in einem verflüssigten Druckgaslösungsmittel und Bilden einer Lösung; und
    • (b) Expandieren der in Schritt (a) vorbereiteten Druckfluidlösung in Wasser oder eine wässrige Lösung oder Dispersion, die ein zweites oberflächenmodifizierendes Mittel und wahlweise weitere wasserlösliche Mittel enthält, um dadurch eine Suspension aus Mikropartikeln zu bilden, wobei das erste und das zweite oberflächenmodifizierende Mittel unterschiedlich sind.
  • Das Verfahren kann ferner entweder einen oder beide der Schritte (c) und (d) umfassen:
    • (c) Homogenisieren der in Schritt (b) entstandenen Suspension unter hohem Druck und
    • (d) Gewinnen der so erzeugten Mikropartikel.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt ein Bilden wässriger Mikropartikel-Suspensionen wasserunlöslicher oder schlecht wasserlöslicher Verbindungen, bei gleichzeitiger Stabilisierung dieser mit oberflächenmodifizierenden Molekülen, durch schnelle Expansion in ein wässriges Medium aus einer Drucklösung der Verbindung und der oberflächenmodifizierenden Mittel in ein Flüssiggas (Rapid Expansion of Liquefield Gas Solution, RELGS).
  • Wahlweise umfaßt ein anderes Ausführungsbeispiel der Erfindung ein Bilden wässriger Mikropartikel-Suspensionen wasserunlöslicher oder schlecht wasserlöslicher Verbindungen, bei gleichzeitiger Stabilisierung dieser mit oberflächenmodifizierenden Molekülen, durch schnelle Expansion in ein wässriges Medium aus einer Drucklösung der Verbindung und der oberflächenmodifizierenden Mittel in ein Flüssiggas und Homogenisierung der so gebildeten wässrigen Suspension mit einem Hochdruckhomogenisierer (Rapid Expansion of Liquefied-Gas Solution and Homogenization, RELGS-H).
  • Da es nicht wünschenswert ist, an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird von den erfindungsgemäßen Verfahren angenommen, daß sie eine schnelle Keimbildung der in dem Flüssiggas gelösten Medikamente und anderer biologisch aktiver Substanzen in der Gegenwart von oberflächenmodifizierenden Mitteln induzieren, was in einer sehr kurzen Zeitspanne zu einer Partikelbildung mit einer gewünschten Größenverteilung führt. Phosphorlipide oder andere geeignete oberflächenmodifizierende Mittel wie beispielsweise Tenside können, wenn notwendig, bei den Verfahren neben der wasserunlöslichen Substanz als eine Lösung oder Dispersion in dem Flüssiggas integriert werden und in eine homogenisierte wässrige Dispersion des übrigen oberflächenmodifizierenden Mittels der Zubereitung expandiert werden. Die Einführung eines geeigneten oberflächenmodifizierenden Mittels bei dem oben beschriebenen Verfahren dient zum Stabilisieren der erzeugten kleinen Partikel und unterdrückt jegliche Tendenz der Partikelagglomeration und des Partikelwachstums während ihrer Bildung.
  • Neben industriell verwendbaren unlöslichen oder schlecht löslichen Verbindungen sind biologisch verwendbare Komponenten, Abbildungsmittel (imaging agents), pharmazeutisch verwendbare Komponenten und insbesondere Medikamente für die Human- und Veterinärmedizin umfaßt. Üblicherweise weisen die wasserunlöslichen Verbindungen bei einem physiologischen pH-Wert von 6,5–7,4 eine geringere Wasserlöslichkeit als 5mg/ml auf, obwohl die Wasserlöslichkeit geringer als 1 mg/ml und sogar geringer als 0,1 mg/ml sein kann.
  • Beispiele einiger bevorzugter wasserunlöslicher Medikamente umfassen Immunsuppressiva und immunaktive Mittel, An tiviren- und Antipilzmittel, antineoplastische Mittel (antineoplastic agents), schmerzlindernde und entzündungshemmende Mittel, Antibiotika, Antiepilepsiemittel, Betäubungsmittel, Schlafmittel, Beruhigungsmittel, Antipsychotika, Neuroleptikmittel, Antidepressiva, Anxiolytika, krampflösende Mittel, Antagonisten, Neuronblockierer, Anticholinergika und Cholinomimetika, Antimuscarinika und Muscarinika, Antidepressiva und Antiarrhythika, blutdrucksenkende Mittel, antineoplastische Mittel, Hormone und Vitamine. Eine genaue Beschreibung dieser und anderer geeigneter Medikamente ist in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, PA. zu finden.
  • Im Stand der Technik wurden eine Reihe von Druckgasen in der überkritischen oder unterkritischen Fluidphase genannt (z. B. US-Patent Nr. 5,776,486, und J. W. Tom und P. B. Debenedetti (1991), "Particle Formation with Supercritical Fluids – a Review", J. Aerosol. Sci. 22: 555–584), von denen ein geeignetes Gas für den Zweck der Erfindung ausgewählt werden kann. Diese umfassen, sind aber nicht begrenzt auf gasförmige Oxide wie beispielsweise Kohlendioxid und Stickoxide; Alkane wie beispielsweise Ethan, Propan, Butan und Pentan; Alkene wie beispielsweise Ethylen und Propylen; Alkohole wie beispielsweise Ethanol und Isopropanol; Ketone wie beispielsweise Aceton; Ether wie beispielsweise Dimethyl- oder Diethylether; Ester wie beispielsweise Ethylacetat; halogenierte Verbindungen einschließlich Schwefelhexafluorid, Fluorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Trichlorfluormethan (CCl3F, auch bekannt als Freon 11), Dichlorfluormethan (CHCl2F, auch bekannt als Freon 21), Difluorchlormethan (CHClF2, auch bekannt als Freon 22) und Fluorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Trifluormethan (CHF3, auch bekannt als Freon 23) und elementare Flüssiggase wie beispielsweise Xenon und Stickstoff und andere bekannte verflüssigte Druckgase.
  • Verflüssigtes Kohlendioxid wurde verwendet, um Lösungen zur schnellen Expansion der in den folgenden Beispielen beschriebenen Medikamente zuzubereiten. Kohlendioxid weist eine kritische Temperatur von 31,3°C, einen kritischen Druck von 72,9 Atmosphären (1072 psi) und eine geringe chemische Reaktivität auf, ist physiologisch unbedenklich und relativ preiswert. Ein weiteres bevorzugtes überkritisches Fluid ist Propan.
  • Beispiele einiger geeigneter oberflächenmodifizierender Mittel umfassen: (a) natürliche Tenside wie beispielsweise Casein, Gelatine, natürliche Phosphorlipide, Tragant, etherische Harze (enteric resins), Akaria (acacia), Gelatine und Cholesterin, (b) nichtionische Tenside wie beispielsweise Polyoxyethylen-Fettalkoholether, Sorbitan-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettsäureester, Sorbitanester, Glycerinmonostearat, Polyethylenglykole, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, Poloxamere, Polaxamine, Methylcellulose, Hydroxycellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, nichtkristalline Cellulose und synthetische Phosphorlipide, (c) anionische Tenside wie beispielsweise Kaliumlaurat, Triethanolstearat, Natriumlaurylsulfat, Alkylpolyoxyethensulfat, Natriumalginat, Dioctyl-Natriumsulfosuccinat, negativ geladene Phospholipide (Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Phosphatitsäure und ihre Salze) und negativ geladene Glycerinester, Natriumcarboxymethylcellulose und Kalziumcarboxymethylcellulose, (d) kationische Tenside wie beispielsweise tertiäre Ammoniumverbindungen, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid und Lauryldimethylbenzyl-Ammoniumchlorid, (e) kolloidale Lehme wie beispielsweise Bentonit und Veegum, (f) natürliche oder synthetische Phospholipide wie beispielsweise Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerol, Phosphatidsäure, Lysophospholipide, Ei- oder Sojabohnenphospholipid oder eine Mischung daraus. Das Phospholipid kann gesalzt oder entsalzt, hydrierd oder teilweise hydriert oder natürlich, halbsynthetisch oder synthetisch sein. Eine detaillierte Beschreibung dieser Tenside ist in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, 1990, Mack Publishing Co., PA und in Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986, zu finden.
  • Die folgenden Beispiele erklären und veranschaulichen die Erfindung weiter:
  • Beispiel 1:
  • Phasenverhalten einer wasserunlöslichen Verbindung in verflüssigten Druckgasen.
  • Um Einschätzen zu können, ob eine bestimmte wasserlösliche Verbindung als eine wässrige Submikronpartikel-Suspension aus ihrer Lösung in den Flüssiggasen zubereitet werden soll, wurde die Löslichkeit in Frage kommender Medikamente in den Flüssiggasen gemessen.
  • Um Lösungen mit einer konstanten molekularen Zusammensetzung herzustellen, wurden abgemessene Mengen des Medikaments (Fenofibrat) in eine Betrachtungszelle mit konstantem Volumen (constant volume view cell) eingemessen. Die Temperatur wurde konstant bei 60°C gehalten. Der Druck wurde zwischen 8,96 und 27,58 MPa variiert, indem das verflüssigte Druckgas in die Betrachtungszelle gepumpt wurde. Das Phasenverhalten wurde optisch bestimmt, indem der Druck notiert wurde, bei dem das Medikament sich aufzulösen schien. Eine Zusammenfassung der Fibratlöslichkeit in verflüssigtem Kohlendioxid, Propan und Ethan wird in Tabelle 1 gegeben. Die Löslichkeitswerte von > 1% w/w in jedem Lösungsmittel würden die Feinpartikel-Zubereitung aus diesen Lösungsmitteln ermöglichen.
  • Tabelle 1: Fenofibrat-Löslichkeitsexperiment in verflüssigtem Kohlendinxid. Propan und Ethan bei 60°C
    Figure 00150001
  • Beispiel 2:
  • Fenofibrat-Mikropartikelzubereitung mit dem RELGS-Verfahren.
  • Eine Lösung mit Fenofibrat (2g), Lipoid E-80 (0,2g), Tween-80 (0,2g) in dem mit einem Druck von 20,68 MPa beaufschlagtem Kohlendioxid wurde durch ein 50 mm Düsenblech in Wasser entspannt, das bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur (22°C) gehalten wird. Eine Feinsuspension des Fenofibrats mit einer mittleren Partikelgröße von ungefähr 200 nm wurde erhalten. Die Partikelmessung wurde durch Photonenkorrelationsspektroskopie unter Verwendung eines Submikronpartikelsizer-Autodilute-Model 370 (NICOMP Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) durchgeführt. Dieses Instrument stellt sowohl die anzahl-, intensitäts- und volumengewichtete Partikelgrößenverteilungen als auch, wenn gegeben, die Multimodalität der Partikelgrößenverteilung zur Verfügung.
  • Beispiel 2 entspricht nicht der beanspruchten Erfindung, da die wässrige Phase kein oberflächenmodifizierendes Mittel enthält.
  • Beispiel 3:
  • Mit PEEK-Kapillaröhrenmaterial mit einem Innendurchmesser von 63,5 mm wurde eine feine Sprühdüse konstruiert. Diese PEEK-Düse wurde mit einer M-100 Minitight-Schraube befestigt und an einem Upchurch-SS20V-Union-Body angebracht, der wiederum mit SwagelokTM-Markenanschlüssen entsprechender Größe an einer 6,35 mm Hochdrucksammelleitung (high pressure manifold) befestigt wurde. Außer dem PEEK-Röhrenmaterial wurden alle anderen Komponenten aus rostfreiem 316-Stahl hergestellt. Eine verflüssigte Gaslösung der wasserunlöslichen Verbindung wurde bei hohem Druck (> als 6,90 MPa) durch die 6,35 mm Hochdrucksammelleitung in die 63,5 mm PEEK-Düse eingeleitet und in das wässrige Medium expandiert. Der Behälter für die Lösung des verflüssigten Gases wurde mit 1g Cyclosporin und 0,2g Tween-80 befällt. Der Behälter wurde mit Kohlendioxid von 34,49 MPa beaufschlagt und auf ungefähr 24°C erwärmt. Der Behälter ruhte für ungefähr 20 Minuten, um eine vollständige Auflösung zu ermöglichen und um ein Gleichgewicht zu erreichen. Getrennt davon wurde eine 2 w/w Suspension von Eiphospholipid (Lipoid E80 von Lipoid GmbH) in einer 5,5%-igen Lösung von Mannitol bei 41,37 MPa mit einem Avestin Emulsiflex C50-Homogenisierer (Avestin Inc., Ottawa, Kanada) für 15 Minuten homogenisiert, bis eine klare Dispersion erzeugt wurde. Der pH-Wert der Phospholipidsuspension wurde vor der Homogenisierung mit einer wässrigen NaOH-Lösung auf 8,0 eingestellt. Die Kohlendioxidlösung von Cyclosporin und Tween-80 wurde bei 24°C und 34,48 MPa gehalten und in die wässrige Dispersion des Eiphospholipids expandiert. Sehr rasch, in ungefähr 3 Minuten, wurde eine lichtdurchlässige wässrige Suspension mit einer Partikelgröße von ungefähr 23 Nanometern erhalten (siehe 1). Dieses Beispiel stellt auf dem Weg der Anbindung mehrerer solcher PEEK-Düsen an einer Sammelleitung und gleichzeitigem Expandieren in einen Behälter mit einer entsprechenden Menge des wässrigen Mediums ein einfach skalierbares Verfahren zur Verfügung. Von der PEEK-Düse ist bekannt, daß sie inert und sehr kostengünstig ist. Die Herstellung der Düse ist sehr einfach und kann in weniger als 10 Minuten erfolgen.

Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Suspension aus Partikeln einer wasserunlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen, biologisch aktiven Verbindung mit einer Größe von bis zu 2000 nm, welches die folgenden Schritte aufweist: (a) Auflösen einer wasserunlöslichen oder einer im wesentlichen wasserunlöslichen, biologisch aktiven Verbindung und eines ersten oberflächenmodifizierenden Mittels in einem verflüssigten Druckgaslösungsmittel dafür und Bildung einer Lösung; und (b) Expandieren der in Schritt (a) vorbereiteten Druckflüssigkeitslösung in Wasser oder einer wässrigen Lösung oder Dispersion, die ein zweites oberflächenmodifizierendes Mittel und wahlweise weitere wasserlösliche Mittel enthält, um dadurch eine Suspension aus Mikropartikeln zu bilden, wobei das erste und das zweite oberflächenmodifizierende Mittel unterschiedlich sind.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, einschließlich des zusätzlichen Schrittes des (c) Homogenisierens der aus Schritt (b) entstandenen Suspension unter hohem Druck.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, einschließlich des zusätzlichen Schrittes des (d) Gewinnens der solcherart erzeugten Mikropartikel.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden-Ansprüche, wobei eines oder beide der oberflächenmodifizierenden Mittel ein oberflächenaktiver Stoff ist/sind.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine oder beiden der oberflächenmodifzierenden Mittel eine Mischung aus zwei oder mehr oberflächenaktiven Stoffen ist/sind.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens eines der oberflächenmodifierenden Mittel ein oberflächenaktiver Stoff ist, der vollständig frei oder im wesentlichen frei von Phospholipiden ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei der oberflächenaktive Stoff ein Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, ein Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, ein aus der aufeinander folgenden Zugabe von Ethylenoxid und Propylenoxid zu Ethylendiamin erhaltenes tetrafunktionelles Blockcopolymer, ein Alkylaryl-Polyethersulfonat, Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumdodecylsulfat, Natriumdeoxycholat, Cetyltriemethylammoniumbromid oder Kombinationen daraus ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eines oder beide der oberflächenmodifizierenden Mittel ein Phospholipid ist/sind.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das oberflächenmodifizierende Mittel ein Eiphospholipid, ein Pflanzenphospholipid, ein semisynthetisches Phospholipid oder ein synthetisches Phospholipid ist, welches gegebenenfalls entsalzt oder teilweise oder ganz hydriert sein kann.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Phospholipid ausgewählt wird aus Phosphatidylcholin, Sojabohnenphospholipid oder Dimyristolyl-Phosphatidylglycerol-Natriumsalz, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure, Lysophospholipiden oder Kombinationen davon.
  11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die biologisch aktive Verbindung ein Cyclosporin, Fenofibrat oder Alphaxalon ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die solcherart hergestellten Partikel eine Größe von weniger als 500 nm aufweisen.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die solcherart hergestellten Partikel eine Größe im Bereich von 5 bis etwa 200 nm aufweisen.
  14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei 99% der hergestellten Partikel eine Größe von weniger als 2000 nm aufweisen.
  15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem verflüssigten Druckgas um Kohlendioxid in der überkritischen oder subkritischen Phase handelt.
DE69905716T 1998-06-19 1999-06-18 Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm Expired - Lifetime DE69905716T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8985298P 1998-06-19 1998-06-19
US89852P 1998-06-19
PCT/US1999/013755 WO1999065469A2 (en) 1998-06-19 1999-06-18 Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69905716D1 DE69905716D1 (de) 2003-04-10
DE69905716T2 true DE69905716T2 (de) 2004-02-05

Family

ID=22219900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69905716T Expired - Lifetime DE69905716T2 (de) 1998-06-19 1999-06-18 Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6177103B1 (de)
EP (1) EP1089714B1 (de)
JP (2) JP4693238B2 (de)
KR (1) KR100622047B1 (de)
CN (1) CN1160059C (de)
AT (1) ATE233549T1 (de)
AU (2) AU755993C (de)
CA (1) CA2335472C (de)
DE (1) DE69905716T2 (de)
ES (1) ES2194477T3 (de)
HK (1) HK1039566A1 (de)
IL (2) IL140276A0 (de)
SE (1) SE521255C2 (de)
WO (1) WO1999065469A2 (de)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855906B1 (de) * 1995-10-17 2008-02-20 Jagotec AG Verabreichung unlöslicher arzneistoffe
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
AU7999800A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Battelle Memorial Institute Method and apparatus for obtaining a suspension of particles
AU2729101A (en) * 1999-12-21 2001-07-03 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
US6761909B1 (en) * 1999-12-21 2004-07-13 Rxkinetix, Inc. Particulate insulin-containing products and method of manufacture
CN1406140A (zh) * 2000-02-28 2003-03-26 吉倪塞思公司 纳米胶囊包封系统与方法
JP2003525895A (ja) * 2000-03-09 2003-09-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 固形分散剤の製造方法
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US6541542B2 (en) * 2000-09-29 2003-04-01 Eastman Chemical Company Process for production of polymeric powders
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
EP1269994A3 (de) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen die ein Arzneimittel und die Konzentration verbesserende Polymere enthalten
WO2003053561A2 (en) 2001-07-12 2003-07-03 Eastman Kodak Company A surfactant assisted nanomaterial generation process
GB0119480D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
IL160570A0 (en) * 2001-09-26 2004-07-25 Baxter Int Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US6908626B2 (en) * 2001-10-12 2005-06-21 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
ATE464880T1 (de) 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
AU2003217691A1 (en) 2002-02-25 2003-09-09 Phasex Corporation Method for drying water-borne materials
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
FR2838356B1 (fr) * 2002-04-15 2004-05-28 Separex Sa Procede d'obtention d'une suspension stable de particules dans un liquide
EP1499296B1 (de) * 2002-04-15 2012-04-04 MAP Pharmaceuticals Inc Formulierung aus feinen teilchen mit verflüssigten oder dichten gasen
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP1531799A1 (de) * 2002-06-10 2005-05-25 Elan Pharma International Limited Pharmazeutische nanopartikel-formulierungen mit hmg-coa-reduktase-inhibitoren ("statine"), neue kombinationen davon sowie herstellung dieser pharmazeutischen zusammensetzungen
CA2492488A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2002356294A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
GB0229714D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and method
EP1652515A1 (de) * 2003-08-06 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von arzneiultramikropartikeln und vorrichtung dafür
US20050258288A1 (en) * 2003-11-26 2005-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company High pressure media milling system and process of forming particles
US7582275B1 (en) 2004-01-26 2009-09-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Method of processing filamentary nanocarbon
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
WO2005077337A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
GB0406515D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Novartis Ag Organic compounds
JP5138362B2 (ja) * 2004-03-23 2013-02-06 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
EP1730516A1 (de) * 2004-03-30 2006-12-13 Pfizer Products Incorporated Verfahren und vorrichtung zur bewertung pharmazeutischer zusammensetzungen
WO2005094788A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Toyama Chemical Co., Ltd. 難溶性薬物の微粒子分散液およびその製造方法
US7754243B2 (en) * 2004-08-03 2010-07-13 Clemson University Research Foundation Aqueous suspension of nanoscale drug particles from supercritical fluid processing
US7293570B2 (en) * 2004-12-13 2007-11-13 Cool Clean Technologies, Inc. Carbon dioxide snow apparatus
ES2265262B1 (es) * 2005-01-31 2008-03-01 Activery Biotech, S.L.(Titular Al 50%) Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos.
NZ562559A (en) * 2005-05-05 2011-03-31 Sanofi Aventis Us Llc Stable nanoparticle formulations smaller than 1000 nm without the use of any surface modifier or stabilizzer absorbed onto the surface of the particles
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
JP2008543842A (ja) * 2005-06-14 2008-12-04 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド 薬物−薬物相互作用を最小にするための薬学的処方物
JP2007007524A (ja) * 2005-06-29 2007-01-18 Kagawa Industry Support Foundation 超臨界溶液急速冷却法による単分散超微粒子の製造方法及び装置
WO2007009986A2 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Activery Biotech, S.L. Process for obtaining a composite
ES2292300B1 (es) * 2005-07-19 2009-02-16 Sociedad Española De Carburos Metalicos, S.A.(Titular Al 50%) Procedimiento para la obtencion de un material compuesto.
US7608461B1 (en) * 2005-09-16 2009-10-27 Sandia Corporation Surface engineered nanoparticles for improved surface enhanced Raman scattering applications and method for preparing same
DE102005053862A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
EP1954245A2 (de) * 2005-11-15 2008-08-13 Baxter International Inc. Zusammensetzungen aus lipoxygenase-hemmern
EP2230294B1 (de) * 2005-12-16 2012-02-08 Unilever N.V. Oberflächenaktiver Substanz und dessen Verwendung
US20080050450A1 (en) * 2006-06-26 2008-02-28 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
MX2009003810A (es) * 2006-10-17 2009-04-22 Unilever Nv Productos alimenticios aireados congelados que comprenden fibras activas en la superficie.
ZA200901780B (en) * 2006-10-17 2010-06-30 Unilever Plc Food composition comprising gas bubbles and process for preparing it
WO2008046699A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Unilever N.V. Aerated food product and process for preparing it
BRPI0715242A2 (pt) * 2006-10-17 2013-06-25 Unilever Nv composiÇço alimenticÍa e processo para a preparaÇço de uma composiÇço alimentÍcia
AU2007312455B2 (en) * 2006-10-17 2011-09-15 Unilever Plc Food composition comprising gas bubbles and process for preparing it
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
JP5004333B2 (ja) * 2006-12-08 2012-08-22 日機装株式会社 ナノオーダ粒子製造装置
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
TWI405590B (zh) 2007-04-06 2013-08-21 Activus Pharma Co Ltd 微粉碎化有機化合物粒子之製法
WO2008125940A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising non-crystalline drug
WO2008135828A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8703204B2 (en) * 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008135852A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and casein
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EP2162120B1 (de) * 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanopartikel mit nicht ionisierbarem zellulosepolymer und amphipilem nicht ionisierbarem blockcopolymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US20100215747A1 (en) * 2007-07-13 2010-08-26 Corey Jay Bloom Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
JP5307382B2 (ja) * 2007-11-14 2013-10-02 日機装株式会社 微粒子化方法
EP2240162A4 (de) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc Nanoteilchen mit einem nicht-ionisierbaren polymer und einem amin-funktionalisierten methacrylat-copolymer
EP2231169B1 (de) * 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen mit nanopartikeln und resuspensionsmaterial
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
CN104825429A (zh) 2009-05-11 2015-08-12 博格有限责任公司 利用表观代谢转变剂(辅酶q10)治疗疾病的方法
US20100298602A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods for microfluidic crystallization
US20100294986A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Supercritical fluid facilitated particle formation in microfluidic systems
NZ701451A (en) 2010-03-12 2016-09-30 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
PL2550092T3 (pl) 2010-03-22 2019-01-31 Instillo Gmbh Sposób wytwarzania mikro- lub nanocząstek
AU2012240222B2 (en) 2011-04-04 2017-04-27 Berg Llc Methods of treating central nervous system tumors
CN103732214B (zh) 2011-06-17 2017-04-12 博格有限责任公司 可吸入药物组合物
WO2013056232A2 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Case Western Reserve University Rxr agonists compounds and methods
WO2013123466A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Brightside Innovations, Inc. Dietary and nutritional compositions and methods of use
ES2714505T3 (es) 2013-03-28 2019-05-28 Instillo Gmbh Dispositivo y procedimiento para producir dispersiones y sólidos
SG11201508272YA (en) 2013-04-08 2015-11-27 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme q10 combination therapies
US9901542B2 (en) 2013-09-04 2018-02-27 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme Q10
US10987308B2 (en) 2014-09-03 2021-04-27 Genesegues, Inc. Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems
FI20140266A (fi) 2014-10-06 2016-04-07 Nanoform Finland Oy Menetelmä ja laite nanopartikkeleiden valmistamiseksi
CN110115952B (zh) * 2018-02-05 2021-10-15 绍兴吉能纳米科技有限公司 一种可使用低温液化气体的高压均质方法
US20220249388A1 (en) 2019-05-23 2022-08-11 Helm Ag Nanoparticles comprising enzalutamide
US20220387325A1 (en) * 2019-10-16 2022-12-08 Nano Cube Japan Co., Ltd. Method for manufacturing dispersion of ultrafine particles of poorly soluble substance
EP3884930A1 (de) 2020-03-23 2021-09-29 Bayer AG Nano-trockenschmelze

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998753A (en) 1974-08-13 1976-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Water dispersible carotenoid preparations and processes thereof
SI9400079B (sl) 1994-02-15 2003-02-28 Dr. Weidner Eckhard, Dipl. Ing. Postopek in naprava za pridobivanje in frakcioniranje majhnih delcev iz raztopin nasičenih s plinom
EP0855906B1 (de) * 1995-10-17 2008-02-20 Jagotec AG Verabreichung unlöslicher arzneistoffe
DE69734988T2 (de) * 1996-08-22 2006-09-21 Jagotec Ag Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung
JP2002511398A (ja) * 1998-04-09 2002-04-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 圧縮ガス及び界面活性剤に溶解することによって（サブ）ミクロンレベルの大きさの粒子を製造する方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL140276A (en) 2007-07-24
AU2003203459A8 (en) 2010-04-29
SE0004620L (sv) 2001-02-08
WO1999065469A3 (en) 2000-03-02
KR100622047B1 (ko) 2006-09-07
JP4693238B2 (ja) 2011-06-01
US6177103B1 (en) 2001-01-23
AU755993C (en) 2003-10-30
SE0004620D0 (sv) 2000-12-14
KR20010053041A (ko) 2001-06-25
ES2194477T3 (es) 2003-11-16
AU755993B2 (en) 2003-01-02
JP2011079839A (ja) 2011-04-21
AU4693899A (en) 2000-01-05
JP2002518318A (ja) 2002-06-25
DE69905716D1 (de) 2003-04-10
ATE233549T1 (de) 2003-03-15
AU2003203459A1 (en) 2003-06-12
HK1039566A1 (zh) 2002-05-03
CN1160059C (zh) 2004-08-04
CA2335472A1 (en) 1999-12-23
WO1999065469A2 (en) 1999-12-23
CA2335472C (en) 2008-10-28
IL140276A0 (en) 2002-02-10
CN1312708A (zh) 2001-09-12
SE521255C2 (sv) 2003-10-14
EP1089714A2 (de) 2001-04-11
EP1089714B1 (de) 2003-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69905716T2 (de) Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm
DE69637441T2 (de) Verabreichung unlöslicher arzneistoffe
DE69929959T2 (de) Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen substanzen, sowie verfahren zu deren herstellung
DE69637288T2 (de) Beclomethason-Nanopartikel Dispersionen enthaltende Aerosole
DE60020382T2 (de) Oberflächenmodifizierte teilchenförmige zusammensetzungen biologisch aktiver stoffe
DE60107872T2 (de) Herstellung von wirkstoffpartikeln durch evaporation-präzipitation in wässrige lösungen
DE69722023T2 (de) Eine neue kristalline polymorphe form von fluticasonepropionat, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate davon
DE69734988T2 (de) Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung
DE69914742T2 (de) Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben
DE10214031A1 (de) Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
JP2001502291A (ja) ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
EP1073426A1 (de) Pharmazeutische ciclosporin-formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen eigenschaften, erhöhter physikalischer qualität & stabilität sowie verfahren zur herstellung
KR20060052849A (ko) 약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치
DE602004006000T2 (de) Verringerung der teilchengrösse von bioaktiven verbindungen
EP1319400A2 (de) Verfahren zur Herstellung von submikronen Partikeln wasserunlöslicher Komponenten
DE2451568A1 (de) Verfahren zur herstellung von emulgierbaren pulverfoermigen produkten
Prajapat et al. A Systematic Review on Nanosuspension and its advancements.
Pace et al. Insoluble drug delivery
DE69933204T2 (de) Verfahren zur herstellung von weniger als mikrometergrossen teilchen durch auflösen in druckgas und oberflächenaktiven stoffen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition