-
Hintergrund der Erfindung
-
Fachgebiet der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Desinfizier- und Sterilisierlösungen und
genauer auf ein desinfizierendes und sterilisierendes Konzentrat,
das aromatisches Dialdehyd und ein Puffersystem mit neutralem pH-Wert
enthält.
-
Beschreibung des Standes der
Technik
-
Desinfizier-
und Sterilisierlösungen,
die aromatisches Dialdehyd enthalten, gehören zum Stand der Technik.
Aromatische Dialdehydlösungen
haben bakteriostatische und fungistatische Wirkung. Sie sind nützlich zum
Desinfizieren und Sterilisieren medizinischer Geräte oder
allgemeiner Außenflächen. Bedauerlicherweise
beschränken
aromatische Dialdehydlösungen
die Konzentration der aromatischen Lösung auf unter 5 Gew.-% der
Gesamtlösung,
weil aromatische Dialdehyde eine beschränkte Löslichkeit in Wasser aufweisen. Während mit
Wasser mischbare Lösungsmittel
die Löslichkeit
von aromatischem Dialdehyd erhöhen
können, wirken
sich Lösungsmittel
nachteilig auf das Puffersystem von desinfizierende und sterilisierende
Lösungen, die
aromatisches Dialdehyd enthalten, aus.
-
Bruckner
et al. beschreiben im
US-Patent
Nr. 4.971.999 Ortho-Phthalaldehyd als Wirkstoff in einer desinfizierende
und sterilisierende Lösung,
die aromatisches Dialdehyd enthält.
Sie besprechen „in
Gebrauch befindliche Lösungen” und konzentriertere
Lösungen.
Eine „in
Gebrauch befindliche Lösung” enthält eine
wirksame Menge der aromatischen Dialdehyd-Wirkstoffes und ist eine Lösung, die
zu normalen Desinfizier- und Sterilisierzwecken ausreichend verdünnt wird.
-
Bruckner
et al. beobachten, dass für „in Gebrauch
befindliche Lösungen” Ortho-Phthalaldehyd normalerweise
in Mengen von 0,025 Gew.-% bzw. 1 Gew.-% vorhanden ist. Sie beobachten
auch, dass höhere
Konzentrationen, z. B. bis zu 2 Gew.-%, benutzt werden können, dass
die bevorzugte Konzentration jedoch 0,05 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% beträgt. Sie
beobachten ferner, dass höhere
Konzentrationen für
den Versand einer Lösung
zum Einsatzort verwendet werden können und dass die Lösung mit
Wasser verdünnt
werden kann, um die „in
Gebrauch befindliche Lösung” zu erhalten.
-
In
jedem Fall stellen sie fest, dass die Grenze der Ortho-Phthalaldehyd-Menge,
die in Konzentratlösungen
eingesetzt wird, eine Funktion der Löslichkeit des aromatischen
Dialdehyds in Wasser ist, die etwa 5 Gew.-% beträgt. Bruckner et al. weisen
darauf hin, dass die Konzentration durch Zugabe von mit Wasser mischbaren
Lösungsmitteln
auf über
5 Gew.-% erhöht
werden kann, wenn mit Wasser mischbare Lösungsmittel zugegeben werden.
Sie geben insbesondere an, dass geeignete Lösungsmittel Methanol, Ethanol,
Isopropanol, Glykole, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und Dioxan
einschließen.
Bruckner et al. besprechen jedoch nicht die nachteiligen Auswirkungen,
bedingt durch den Zusatz von Lösungsmitteln
und sprechen diese auch nicht an. Es gibt aber gewisse nachteilige
Auswirkungen.
-
Bruckner
et al. beobachten, dass ein alkalinisierendes oder säuerndes
Salz in den Verbindungen (Lösungen)
als Puffersalz verwendet werden kann, um den gewünschten pH-Wert der Verbindung während der Lagerung
und des Gebrauchs aufrecht zu erhalten.
-
Bruckner
et al. beschreiben insbesondere ein Alkali-Metallcarbonat oder -bicarbonat,
z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder Phosphat als
Puffersalz. Sie weisen darauf hin, dass das Puffersalz ein organisches
Carboxylatsalz wie Natriumcitrat, Natriumacetat, Kaliumhydrogenphthalat,
Kaliumcitrat oder Kaliumacetat oder ein anorganisches Boratsalz
wie Kalium- oder Natriumborat sein kann.
-
Obgleich
Bruckner et al. behaupten, dass die Desinfiziereigenschaften der
Verbindung nicht vom pH-Wert abhängen,
weisen sie darauf hin, dass die keimtötende Wirkung einer aromatischen
Dialdehydlösung in
gewisser Weise vom pH-Wert abhängt.
Sie beobachten diese Abhängigkeit
vom pH-Wert spezifisch bei niedrigen aromatischen Aldehydkonzentrationen
(z. B. 0,5 Gew.-% oder weniger für
Phtalaldehyd). Sie berichten, dass der optimale pH-Wert für die keimtötende Wirkung
zwischen 6 und 8 liegt und unterstreichen damit die Bedeutung der
Pufferung.
-
Ferner
wird ein pH-Wert von etwa 6 bis etwa 8 bevorzugt, um die Verträglichkeit
der Werkstoffe von gewissen medizinischen Instrumenten und Geräten zu gewährleisten.
Gewisse medizinische Instrumente oder Geräte werden aus Werkstoffen wie
eloxiertem Aluminium, unlegiertem Stahl und Gummi gefertigt. Diese Werkstoffe
sind chemisch unverträglich
mit Stoffen außerhalb
des pH-Bereichs von etwa 6 bis zu etwa 8. Um Schaden an medizinischen
Instrumenten oder Geräten
zu vermeiden, die aus diesen Werkstoffen bestehen, wird daher ein
Puffersystem benötigt,
um den pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis etwa 8 zu halten.
-
Bedauerlicherweise
ist die Konzentration von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln,
die erforderlich sind, um die Konzentration von aromatischem Dialdehyd über 5 Gew.-%
zu erhöhen,
allgemein unverträglich mit
dem Puffersystem von aromatischen Dialdehydlösungen. Das heißt, wenn
die Konzentration des aromatischen Dialdehyds durch Zusatz von mit
Wasser mischbaren Lösungsmitteln
erhöht
wird, wird die physikalische Stabilität des Puffersystems gemindert.
Diese physikalische Instabilität
tritt besonders bei Phosphat-Puffersystemen zutage. Um den gewünschten
pH-Bereich von etwa 6 bis etwa 8 zu erhalten und aufrechtzuerhalten, muss
die Konzentration des Puffersystems erhöht werden, wenn die Konzentration
des aromatischen Dialdehyds erhöht
wird. Daher besteht Bedarf an der Erhöhung der Konzentration des
aromatischen Dialdehyds und der Konzentration des Puffersystems,
während
die physikalische Stabilität
des pH-Puffersystems aufrechterhalten bleibt. Mit anderen Worten
muss das Puffersystem von konzentrierten aromatischen Dialdehydlösungen gegenüber mit
Wasser mischbaren Lösungsmitteln,
die eingesetzt werden, stabilisiert werden, um die Konzentration
des aromatischen Dialdehyds zu erhöhen. Während des gesamten Verfahrens
besteht natürlich
die Notwendigkeit, die chemische Stabilität des aromatischen Dialdehyds
sicherzustellen.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Entsprechend
der vorliegenden Erfindung, wie in Anspruch 1 beschrieben, wird
ein desinfizierendes und sterilisierendes Konzentrat bereitgestellt,
das ein aromatisches Dialdehyd, einen Stabilisator, ausgewählt aus
Glycerol, Sorbitol und Propylencarbonat, und ein neutrales pH-Puffersystem
enthält.
Spezifischer wird ein desinfizierendes und sterilisierendes Konzentrat
bereitgestellt, das ein aromatisches Dialdehyd, das in einer Konzentration
von über
5 Gew.-% vorhanden ist, ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel
und ein Salz zum Puffern des pH-Wertes enthält. Konzentrationen von über 5 Gew.-%
werden erhalten, während
die physikalische Stabilität
des pH-Puffersystems aufrechterhalten wird. Ein Verfahren zur Herstellung
eines desinfizierenden und sterilisierenden Konzentrats wird ebenfalls
bereitgestellt, wie in Anspruch 9 beschrieben. Ferner wird eine
Reduktion des Abfallvolumens durch Reduzieren des Verpackungsmaterial-Volumens
erzielt, das erforderlich ist um Desinfizier- und Sterilisierlösungen,
die aromatisches Dialdehyd enthalten, zu liefern.
-
Beschreibung der Erfindung
-
Ein
desinfizierendes und sterilisierendes Konzentrat wird bereitgestellt,
das ein aromatisches Dialdehyd, das in einer Konzentration von über 5 Gew.-%
vorhanden ist, ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel und ein pH-Puffersalz
enthält.
Das Konzentrat enthält
zusätzlich
einen Stabilisator und Wasser und gegebenenfalls unbedeutendere
Bestandteile. Das mit Wasser mischbare Lösungsmittel erhöht die Löslichkeit
des aromatischen Dialdehyds. Das pH-Puffersalz hält den pH-Wert der „in Gebrauch
befindlichen Lösung” aufrecht.
Der Stabilisator schützt
das pH-Puffersalz gegen die schädlichen
Wirkungen des mit Wasser mischbaren Lösungsmittels.
-
Aromatische
Dialdehyde, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beruhen vorzugsweise
auf der Formel:
und tragen üblicherweise
die folgenden Bezeichnungen:
Ortho-Phthalaldehyd, wobei X CHO
ist und Y und Z H sind
Isophthalaldehyd, wobei Y CHO ist und
X und Z H sind
Terephthalaldehyd, wobei Z CHO ist und X und
Y H sind.
-
Das
bevorzugte aromatische Dialdehyd ist Ortho-Phthalaldehyd wegen seiner
guten Wasserlöslichkeit sowie
Sterilisier- und Desinfizierwirkung. Das aromatische Dialdehyd ist
in der Konzentration einer „in
Gebrauch befindlichen Lösung” in einer
Menge vorhanden, die von etwa 0,025 Gew.-% bis 1 Gew.-% reicht.
Eine bevorzugte Konzentration reicht von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa
0,6 Gew.-%.
-
Geeignete
mit Wasser mischbare Lösungsmittel
sind u. a. Lösungsmittel
mit einer Hydroxy- oder
Carbonylgruppe (wie Ethanol, Methanol, 1,4-Butandiol, Ethylenglykol,
Propylenglykol, Isopropanol, Aceton und Polyole), Dimethylsulfoxid,
Dioxan und Tetrahydrofuran. Lösungsmittel
mit einer geringeren menschlichen Toxizität werden bevorzugt und sind
Ethanol, 1,4-Butandiol und Propylenglykol.
-
Geeignete
Puffersalze zur Aufrechterhaltung des pH-Bereichs von etwa 6 bis
etwa 8 schließen
Borsäure/Natriumborat,
Maleinsäure/Natriummaleat,
monobasisches/dibasisches Phosphat und Zitronensäure/Natriumcitrat ein. Weitere
Puffersalze können
den gewünschten
pH-Bereich erreichen,
jedoch werden Puffersalze mit eine geringeren menschlichen Toxizität bevorzugt.
Zum Beispiel sind Cacodylat und Natriumbarbital Puffersalze, die
den gewünschten
pH-Bereich erreichen können,
aber diese Salze würden
sich nicht als nützlich
erweisen, weil sie Toxizitätsprobleme
für den
Menschen darstellen. Die angegebenen Puffersalze werden in der folgenden
Reihenfolge bevorzugt: (1) monobasisches Phosphat, dibasisches Phosphat,
(2) Zitronensäure/Natriumcitrat,
(3) Borsäure/Natriumborat
und (4) Maleinsäure/Natriummaleat.
-
Es
wird darauf hingewiesen, dass aromatische Dialdehyde auch mit Puffersystemen
unverträglich sind,
die primäre
und sekundäre
Amine enthalten. Beachtenswerterweise vernetzen aromatische Dialdehyde primäre und sekundäre Amin-Puffersysteme
und reduzieren damit sowohl die Konzentration des aromatischen Dialdehyds
und der Puffersysteme. Zum Beispiel sind Tris(hydroxymethyl)-aminoethan
und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol
Amine, die sich in Anwesenheit eines aromatischen Dialdehyds vernetzen
können.
-
Stabilisatoren
zum Schutz der Puffersalze gegen die nachteiligen Auswirkungen von
mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln
sind Glycerol, Sorbitol und Propylencarbonat. Die physikalische
Stabilität
des Puffersalzes wird als keine Bildung von Präzipitaten oder Phasentrennung
der gepufferten Lösung
bei 4°C
für eine Dauer
von mindestens 2 Wochen beschrieben, die durch visuelle Inspektion
bestimmt wird. Die chemische Stabilität von aromatischem Dialdehyd
wird als kein Verlust von aromatischem Dialdehyd von über 15%
der Gesamtmenge bei 40°C
beschrieben, die anfänglich
vorhanden ist, für
eine Mindestdauer von sechzig (60) Tagen, die durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie
bestimmt wird.
-
Geeignete
unbedeutendere Bestandteile sind u. a. Farbstoffe, Chelate [z. B.
Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA),
Zitronensäure
und Aufbaustoffe [z. B. Natrium-Tripolyphosphat (STPP) und andere
Phosphate]. Die Verwendung unbedeutender Bestandteile ist dem Fachmann
allgemein bekannt und beeinflusst die Wirkstoffe der Lösungen oder
den Erfolg der Lösungen
nicht.
-
Das
Verhältnis
zwischen dem Lösungsmittel/Stabilisator
und den Puffersalzen beeinflusst die Wahl des Puffersalzes. Beachtenswerterweise
reagieren Phosphat-Puffersysteme empfindlicher auf Alkohol(Lösungsmittel)-Konzentrationen
im Vergleich zu Borat- oder Maleat-Puffersystemen. Da Maleat-Puffersysteme nicht
so empfindlich auf Alkoholkonzentrationen reagieren wie andere Puffersysteme,
eignen sich niedrigere Konzentrationen des Stabilisators. Es wird
ferner darauf hingewiesen, dass gewisse Puffersysteme in Alkohol und
Diolen unlöslich
sind, zum Beispiel sind Phosphat-Puffersysteme
in Alkohol unlöslich.
-
In
einer Ausführungsform
der Erfindung wird eine Zusammensetzung des Konzentrats wie folgt
dargestellt:
| Bestandteil | Gewichtsprozent
(Gew.-%) |
| Aromatisches
Dialdehyd | 5–30 |
| Lösungsmittel | 1–60 |
| Puffersalze | 0,5–25 |
| Stabilisator | 0–50 |
| Wasser
und unbedeutende Bestandteile | Rest |
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird eine Zusammensetzung des Konzentrats wie folgt
dargestellt:
| Bestandteil | Gewichtsprozent
(Gew.-%) |
| Aromatisches
Dialdehyd | 5–25 |
| Lösungsmittel | 5–50 |
| Puffersalze | 1–20 |
| Stabilisator | 0–45 |
| Wasser
und unbedeutende Bestandteile | Rest |
-
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird eine Zusammensetzung des Konzentrats wie folgt
dargestellt:
| Bestandteil | Gewichtsprozent
(Gew.-%) |
| Aromatisches
Dialdehyd | 10–20 |
| Lösungsmittel | 10–45 |
| Puffersalze | 1–15 |
| Stabilisator | 0–40 |
| Wasser
und unbedeutende Bestandteile | Rest |
-
Die
Reihenfolge der Zugabe wirkt sich nachteilig auf die Zubereitungszeit
aus. Vorzugsweise und um die Zubereitungszeit zu verkürzen, werden
das mit Wasser mischbare Lösungsmittel
und das Wasser zuerst miteinander vermischt. Dann wird der Stabilisator
zugegeben. Dann wird das Puffersalz zugesetzt. Dann wird das aromatische
Dialdehyd der Lösung
zugegeben, abschließend
werden die unbedeutenden Bestandteile zugegeben. Die Reihenfolge
der Zugabe wirkt sich aus mindestens zwei Gründen nachteilig auf die Zubereitungszeit
aus. Wenn das aromatische Dialdehyd direkt dem Wasser zugegeben
wird, hydratiert das aromatische Dialdehyd. Als Hydrat löst sich
das aromatische Dialdehyd langsamer in dem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel
auf. Daher ist es wünschenswert,
Hydratation des aromatischen Dialdehyds zu vermeiden. Da die Auflösungsgeschwindigkeit
und Stabilität
des aromatischen Dialdehyds in gewisser Weise vom pH-Wert abhängt, sollte
der Zusatz des aromatischen Dialdehyds vorzugsweise auf den Zusatz
des Puffersalzes folgen. Beachtenswerterweise löst sich das aromatische Dialdehyd
langsamer in Lösungen
mit niedrigem pH-Wert auf als in Lösungen mit einem neutralen
pH-Wert. Wenn es ferner in Lösungen
mit einem pH-Wert über
dem neutralen aufgelöst
wird, polymerisiert sich das aromatische Dialdehyd wahrscheinlicher
als in Lösungen
mit einem neutralen pH-Wert. Ferner löst sich das Borsäure-Puffersystem
schneller in dem Stabilisator Glycerol, wenn das Glycerol erhitzt
wird. Beim Einsatz flüchtiger
Lösungsmittel
wie Ethanol wird jedoch die Erhitzung der Verbindung kontrolliert,
um Verdunstungsverluste auf ein Mindestmaß zu beschränken.
-
Beispiele
-
Die
folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele für das bevorzugtere Ausführungsbeispiel.
Die Zusammensetzungen sind 24X-Konzentrate, wobei X die Konzentration
der „in
Gebrauch befindlichen Lösung” dargestellt.
Es wird darauf hingewiesen, dass die nachstehenden Beispiele nur
zur Verdeutlichung der Erfindung angeführt werden. Sie begrenzen in
keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung.
-
Beispiel #1
-
In
diesem Beispiel wurde ein Konzentrat mit der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
| Bestandteil | Gewichtsprozent
(Gew.-%) |
| Ortho-Phthalaldehyd | 11,5 |
| Ethanol | 19,5 |
| Borsäure | 5,8 |
| Borax | 3,5 |
| Glycerol | 39,0 |
| Wasser | 19,5 |
| Unbedeutende
Bestandteile | 1,2 |
-
Diese
Zusammensetzung wurde zubereitet, indem zuerst das Ethanol mit dem
Wasser gemischt wurde. Dann wurde das Glycerol zugegeben. Die Verbindung
wurde erhitzt, weil sich das Borax-Puffersystem schneller bei höheren Temperaturen
auflöst.
Dann wurden die Zutaten Borsäure
und Borax zugegeben. Die sich ergebende Verbindung wurde dann gekühlt um die
Verdunstung des Ethanols zu vermeiden. Das Ortho-Phthalaldehyd wurde
dann der Mischung zugegeben. Die unbedeutenden Bestandteile einschließlich 0,5 Gew.-%
eines 1%igen Farbstoffes in Wasserlösung, 0,5 Gew.-% eines 1%igen
Calcium-Sequestriermittels (EDTA) in Wasserlösung und 0,2 Gew.-% eines Kupfer-Sequestriermittels
(Benzotriazol) wurden zugegeben.
-
Beweis für die pH-Pufferung
-
Eine „in Gebrauch
befindliche Lösung” des Konzentrats
wurde durch 24-malige Verdünnung
des Konzentrats zubereitet. Die „in Gebrauch befindliche Lösung” hat einen
pH-Wert von 7,5. Der pH-Wert der Lösung nimmt um nur 0,3 Einheiten
ab, wenn die „in
Gebrauch befindliche Lösung” zur Hälfte mit
Wasser verdünnt wird.
Der pH-Wert der Lösung
nimmt nur um 0,3 Einheiten pro ml von 0,1 N HCl ab, das der „in Gebrauch
befindlichen Lösung” zugegeben
wird.
-
Beispiel #2 (Vergleichsbeispiel)
-
In
diesem Beispiel wurde ein Konzentrat mit der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
| Bestandteil | Gewichtsprozent
(Gew.-%) |
| Ortho-Phthalaldehyd | 11,0 |
| 1,4-Butandiol | 37,6 |
| Maleinsäure | 7,5 |
| Natriumhydroxid | 5,3 |
| Wasser | 37,6 |
| Unbedeutende
Bestandteile | 1,0 |
-
Diese
Zusammensetzung wurde zubereitet, indem zuerst das Natrium mit dem
Wasser gemischt wurde. Die sich ergebende Lösung wurde gekühlt. Dann
wurde die Maleinsäure
zugegeben. Diese Lösung
wurde erneut gekühlt.
Dann wurde das 1,4-Butandiol zugegeben. Dann wurde das Ortho-Phthalaldehyd
zugegeben. Die unbedeutenden Bestandteile, einschließlich 0,5
Gew.-% eines 1%igen Farbstoffes in Wasserlösung und 0,5 Gew.-% eines 1%igen
Calcium-Sequestriermittels (nämlich
EDTA) in Wasserlösung,
wurden abschließend zugegeben.
-
Da
das Konzentrat ein Maleat-Puffersystem enthielt, benötigte das
Puffersystem keinen Stabilisator gegen das mit Wasser mischbare
Lösungsmittel
1,4-Butandiol. Maleat-Puffersysteme
reagieren nicht besonders empfindlich auf eine bis zu 24-fache Lösungsmittelkonzentration.
-
Beweis für die pH-Pufferung
-
Eine „in Gebrauch
befindliche Lösung” des Konzentrats
wurde durch 24-faches Verdünnen
des Konzentrats zubereitet. Die „in Gebrauch befindliche Lösung” hat einen
pH-Wert von 7,2. Der pH-Wert der Lösung mindert sich nur um 0,1
Einheiten, wenn die „in
Gebrauch befindliche Lösung” um die
Hälfte
mit Wasser verdünnt
wird. Der pH-Wert mindert sich um nur 0,05 Einheiten pro ml von
0,1 N HCl, das der „in
Gebrauch befindlichen Lösung” zugegeben
wird.
-
Beispiel #3: Physikalische und chemische
Stabilität
der beispielhaften Zusammensetzungen
-
Bei
diesem Beispiel wurden die in Beispiel 1 und 2 zubereiteten Zusammensetzungen
geprüft.
Die physikalische Stabilität
wird als keine Bildung von Präzipitaten
oder Phasentrennung der Lösung
beschrieben, die visuell bestimmt werden. Die chemische Stabilität von aromatischem
Dialdehyd wird mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie bestimmt.
-
Sowohl
die Zusammensetzung von Beispiel 1 wie auch 2 wies bei 40°C eine physikalische
und chemische Stabilität
für eine
Dauer von sechzig (60) Tagen auf. Das heißt, nach 60 Tagen zeigte sich
bei keiner der Zusammensetzungen weder die Bildung von Präzipitat
oder Phasentrennung noch ein Verlust von aromatischem Dialdehyd
von über
15% des ursprünglich
vorhandenen Gesamtvolumens.
-
Bei
4°C wiesen
die beiden Zusammensetzungen von Beispiel 1 und 2 eine physikalische
und chemische Stabilität
von über
zwei (2) Wochen auf.
