DE69909327T2

DE69909327T2 - Verwendungsmethoden und zusammenstellungen enthaltend überwachungsystem

Info

Publication number: DE69909327T2
Application number: DE69909327T
Authority: DE
Inventors: Candace Mccombs; R. Joseph LAKOWICZ; Omoefe Abugo; Zygmunt Gryczynski
Original assignee: University of Maryland at Baltimore; Sequella Inc
Current assignee: University of Maryland at Baltimore; Sequella Inc
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2019-12-22
Also published as: WO2000037114A9; EP1140210A2; WO2000037114B1; US6663846B1; WO2000037114A2; US20030165428A1; ATE244022T1; AU2483600A; WO2000037114A3; DE69909327D1; EP1140210B1; US20050031536A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen für Überwachungsvorrichtungen, die zur Bestimmung dafür nützlich sind, ob Patienten verordnete Therapiepläne befolgt haben. Insbesondere umfassen die Erfassungsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung Instrumente, welche auf der Haut eines Patienten platziert werden können für eine transdermale Erfassung eines Signals, wie etwa ein Fluoreszenzsignal, zum Anzeigen einer positiven oder negativen Compliance.
Hintergrund der Erfindung
Das Nichteinhalten einer Therapie ist als eines der größten Hindernisse bei der Eliminierung bestimmter Infektionskrankheiten wie etwa Tuberkulose (TB) angeführt worden. Das Nichteinhalten resultiert in einem Versagen der Behandlung, einen Rückfall, anhaltender Infektiosität und ist einer der hauptsächlichen "Antriebe" für die Entstehung von arzneimittelresistenten Stämmen von infektiösen Krankheitserregern.
Obwohl zahlreiche Systeme und Verfahren vorgeschlagen und in einem Versuch zur Verbesserung der Compliance einer Arzneimitteltherapie umgesetzt worden sind, bleibt ein Bedarf für ein System, das leicht zu verabreichen und einfach zu verwenden ist. Beispielsweise ist "Directly Observed Treatment Short-Course" (DOTS), bei dem die Stoffaufnahme jeder Dosis des verordneten Arzneimittels von einem Mitarbeiter der Gesundheitsfürsorge oder einer anderen verantwortlichen Person bezeugt wird, von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wegen des Potentials, die Compliance sicherzustellen, als der "Durchbruch des Jahrhunderts" bejubelt worden. DOTS besitzt allerdings Schwächen einschließlich hoher Kosten, einer eingeschränkten Verfügbarkeit, Abneigung der Patienten und dem erforderlichen hohen Maß an Mitarbeit des Patienten. Patienten müssen zuverlässig eine Klinik oder einen Treffpunkt mit Mitarbeitern der Gesundheitsfürsorge besuchen. Neuere Überprüfungen von Programmen, die auf einer direkt beobachteten Therapie basieren, deuten darauf hin, dass diese eine durchschnittliche Quote der Nicht-Compliance von 18% erfahren. Wenn Patienten nicht mit einer direkt beobachteten Therapie kooperieren, ist eine unfreiwillige Inkarzeration die letzte Möglichkeit der Gesundheitsbeamten. Weiterhin ist jeder der aufgezählten Mängel in den Entwicklungsländern sogar noch verstärkt, wo ernsthafte Mängel an Ressourcen wie etwa der grundlegenden Gesundheitsfürsorge eine enorme Möglichkeit für die Vermehrung und die Entwicklung von arzneimittelresistenteren und virulenteren Stämmen von infektiösen Krankheitserregern darstellt. [1–3]. Obwohl zusammenfassend eine Vielzahl von Verfahren zur Überwachung der Compliance vorgeschlagen worden ist, einschließlich dem Zählen von Pillen, einem mikroelektronischen Ereignis-Überwachungssystem (MEMS „microelectronic event monitoring system") und anderen Ansätzen [4–6], gibt es noch kein leicht zu verabreichendes System, welches eine therapeutische Compliance wirkungsvoll und ökonomisch sicherstellt.
So wertvoll sich eine direkt beobachtete Therapie erwiesen hat, erfordert sie doch die Teilnahme von mehreren Personen und vielen Verfahren, welche in vielen Fällen eine Therapie mühsam machen, was in einer endgültigen Nicht-Compliance resultiert. Patienten, Ärzte und Beamte der Gesundheitfürsorge stimmen zu, dass wirkungsvollere Wege zur Sicherstellung der Compliance benötigt werden.
Neuere wissenschaftliche Meldungen haben über einen alarmierenden Anstieg bei Infektionserkrankungen berichtet. Einige Erkrankungen, welche zuvor als "kontrolliert" betrachtet wurden, sind wieder aufgetreten, viele von ihnen unterstützt von arzneimittelresistenten Stämmen, welche therapeutische Routine- und Standardmaßnahmen nutzlos werden lassen. Es ist beispielsweise gut bekannt, dass humane, durch Mykobakterien verursachte Infektionen seit der Antike weit verbreitet waren, und dass Tuberkulose vor weniger als 250 Jahren eine führende Todesursache war. Was aber weniger gut bekannt ist, dass Mykobakterienerkrankungen noch immer eine führende Morbiditäts- und Mortalitätsursache in Ländern mit beschränkten medizinischen Ressourcen sind, und bei abwehrgeschwächten Patienten überwältigende disseminierte Erkrankungen verursachen können. Genau genommen ist auch die Zahl der gemeldeten Tuberkulosefälle in den Industrieländern gestiegen. Was sogar noch problematischer ist, ist die Identifizierung zahlreicher arzneimittelresistenter Mykobakterienstämme.
Tuberkulose
Tuberkulose ist im größten Teil der dokumentierten Geschichte eine Haupterkrankung der Menschheit gewesen. Das Auftreten der Erkrankung nahm parallel mit einer Verbesserung des Lebensstandards zumindest seit Mitte des 19. Jahrhunderts ab. Aber trotz der Anstrengungen von zahlreichen Gesundheitsorganisationen weltweit ist die Ausrottung der Tuberkulose (TB) nie erreicht worden, noch steht die Ausrottung bevor. Nahezu die Hälfte der Weltpopulation ist mit M. tuberculosis infiziert, wobei der TB jährlich ungefähr 8 Millionen neuer Fälle und 3 Millionen Tote zugerechnet werden.
Nach den Jahrzehnten des TB-Rückgangs ist TB im Ansteigen begriffen. In den Vereinigten Staaten sind wahrscheinlich bis zu 10 Millionen Individuen infiziert. 1990 wurden fast 28 000 neue Fälle gemeldet, ein 9,4%-iger Anstieg gegenüber 1989. Von 1985 bis 1990 wurde ein 16%-iger Anstieg beobachtet. TB wird über den respiratorischen Weg erworben, wenn aktiv infizierte Individuen diese Infektion wirksam durch Husten oder Niesen von "Tröpfchennuclei" verbreiten, die lebensfähige Bazillen enthalten. Überfüllte Wohnverhältnisse und geteilte Lufträume sind für die Verbreitung von TB besonders förderlich, was den Anstieg in Fällen unterstreicht, welche in den Vereinigten Staaten bei Gefängnisinsassen und unter den Obdachlosen in größeren Städten beobachtet worden sind.
Alarmierenderweise sind Ausbrüche von TB-Fällen, die gegen mindestens zwei der wirksamsten Anti-TB-Arzneimittel Rifampin (RFP) und Isoniazid (INH) resistent sind, in Krankenhäusern und Besserungsanstalten gemeldet worden, mit einem Nachweis auf eine Übertragung auf Personen, die gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) negativ sind. Ungefähr die Hälfte der Patienten mit dem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS) werden eine Mykobakterieninfektion bekommen, wobei TB eine besonders verheerende Komplikation darstellt. AIDS-Patienten haben ein höheres Risiko, klinische TB zu entwickeln und eine Behandlung gegen TB scheint weniger wirksam zu sein. Entsprechend schreitet die Infektion oft zu einer tödlichen disseminierten Krankheit fort.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ermutigt weiterhin den Kampf gegen TB, wobei Präventionsinitiativen wie etwa das „erweiterte Immunisierungsprogramm" (EPI, "Expanded Program on Immunization") und wie oben erwähnt therapeutische Compliance-Initiativen wie etwa "Directly Observed Treatment Short-Course" (DOTS) empfohlen wird. Für die Ausrottung von TB sind die Diagnose, Behandlung und Prophylaxe gleich wichtig. Ein schneller Nachweis von aktiven TB-Patienten wird zu einer frühen Behandlung führen, durch die eine etwa 90%-ige Heilung erwartet wird. Deswegen ist eine frühe Diagnose für die Schlacht gegen TB entscheidend. Die therapeutische Compliance wird nicht nur die Eliminierung der Infektion sicherstellen, sondern auch eine Verringerung im Auftauchen von arzneimittelresistenten Stämmen.
Das Auftreten von arzneimittelresistenten M, tuberculosis ist ein extrem beunruhigendes Phänomen. Die Rate der neuen TB-Fälle, die sich als resistent gegenüber mindestens einem Standardarzneimittel erweisen, stieg von 10% in den frühen 1980-iger Jahren auf 23% im Jahr 1991 an. Gegenwärtig sind 7 Prozent aller TB-Fälle resistent gegenüber mindestens einem Arzneimittel, mehr als das Doppelte der Zahl aus den frühen 1980-igern. Die Compliance mit therapeutischen Verordnungen ist deswegen ein entscheidender Bestandteil bei den Bemühungen, TB zu eliminieren und das Auftreten von arzneimittelresistenten Stämmen zu verhindern.
Obwohl über 37 Arten von Mykobakterien identifiziert worden sind, werden mehr als 95% aller humanen Infektionen von 6 Mykobakterienarten verursacht: M. tuberculosis, M. avium-intracellulare, M. kansasii, M. frotuitum, M. chelonae und M. leprae. Zusätzlich dazu sind auch Infektionen beobachtet worden, die sich aus arzneimittelresistenten Stämmen ergeben.
Die am meisten verbreitete Mykobakterienerkrankung beim Menschen ist Tuberkulose (TB), welche durch M. tuberculosis, M. bovis oder M. africanum verursacht wird (Merck Manual 1992). Die Infektion beginnt normalerweise durch die Inhalation von infektiösen Partikeln, welche die terminalen Wege erreichen können. Nach Penetration durch alveolare Makrophagen können die Bazillen frei replizieren, schließlich mit der Zerstörung der phagozytischen Zellen. Daraus ergibt sich ein Kaskadeneffekt, worin die Zerstörung der phagozytischen Zellen eine zusätzliche Migration von Makrophagen und Lymphozyten an die Infektionsstelle verursacht, wo diese ebenso schließlich zerstört werden. Die Erkrankung wird während der Anfangsstadien weiter durch die infizierten Makrophagen weiter verbreitet, welche zu lokalen Lymphknoten ebenso wie in den Blutstrom und andere Gewebe wie etwa das Knochenmark, Milz, Nieren, Knochen und das zentrale Nervensystem gelangen. (Siehe Murray et al., Medical Microbiology, The C. V. Mosby Company 219–230 (1990)).
Außerdem werden andere Mykobakterien als M. tuberculosis zunehmend problematisch als Elemente in der Liste der opportunistischen Infektionen, welche dem AIDS-Patienten zu schaffen machen. Organismen vom Avium intracellulare-Komplex (MAC), insbesondere die Serotypen 4 und 8, machen 68% der Mykobakterienisolate von AIDS-Patienten aus. Es werden enorme Zahlen von MAC gefunden (bis zu 10¹⁰ säurebeständige Bazillen pro Gramm Gewebe) und entsprechend ist die Prognose für den infizierten AIDS-Patienten schlecht.
Mykobakterien einschließlich Mycobacterium avium sind intrazelluläre Parasiten, welche innerhalb des Wirts in Zellen wie etwa Makrophagen wachsen können. Die Mykobakterien wachsen langsam, produzieren kein Endotoxin und sind nicht beweglich. Sie vermehren sich innerhalb der Makrophagen, töten die Makrophagen und werden von neuen Makrophagen aufgenommen, um den Prozess wieder zu beginnen. Eine Wirtsresistenz hängt von der Aktivierung der Makrophagen ab. Aktivierte Makrophagen können die innerhalb der Zelle befindlichen Bakterien töten. Diese Aktivierung hängt von spezifischen T-Zellen ab, welche als das Ergebnis einer zellvermittelten Immunreaktion gegen Proteine der Mykobakterien erzeugt werden. Mykobakterieninfektionen sind mit einem Zermürbungskrieg verglichen worden, in dem ein empfindliches Gleichgewicht vorliegt zwischen der Fähigkeit der Mykobakterien, innerhalb der Makrophagen zu überleben, und der Fähigkeit des Wirts, die Makrophagen ausreichend zu aktivieren, um sie zu töten. In Abwesenheit von schnell agierenden infektionsverhindernder Verbindungen ist das Therapieziel, das Gleichgewicht zu Gunsten des Wirts zu verschieben.
Die Faktoren, welche zur Virulenz von Mykobakterien beitragen, werden noch immer nicht klar verstanden. Viele Wissenschaftler haben Lipide der Zellwand und der Bakterienoberfläche als Mitwirkende mit der Koloniemorphologie und Virulenz in Verbindung gebracht. Die Beweise deuten darauf hin, dass C-Mykoside auf der Oberfläche von bestimmten Mykobakterienzellen beim Erleichtern des Überlebens des Organismus innerhalb von Makrophagen wichtig sind. Trehalose-6,6'-dimycolat, ein Cordfaktor, ist mit anderen Mykobakterien in Verbindung gebracht worden.
Mycobacterium avium-Bazillen treten in mehreren unterschiedlichen Kolonieformen auf. Bazillen, welche als transparente oder rauhe Kolonien auf konventionellen Labormedien wachsen, können sich in der Gewebekultur in Makrophagen vermehren, sind bei Injektion in anfällige Mäuse virulent und sind resistent gegenüber Antibiotika. Rauhe oder transparente Bazillen, welche auf Laborkulturmedium gehalten werden, nehmen oft spontan eine trübe Koloniemorphologie an, zu dem Zeitpunkt können sie in Makrophagen nicht wachsen, sind in Mäusen nicht virulent und sind höchst anfällig gegenüber Antibiotika. Die Unterschiede in der Koloniemorphologie zwischen den transparenten, rauhen und trüben Stämmen von Mycobacterium avium rühren fast sicher von der Anwesenheit einer Glykolipidbeschichtung auf der Oberfläche von transparenten und rauhen Organismen her, welche als eine schützende Kapsel wirken. Diese Kapsel oder Beschichtung ist hauptsächlich aus C-Mykosiden zusammengesetzt, welche anscheinend die virulenten Mycobacterium avium-Organismen vor lysosomalen Enzymen und Antibiotika abschirmen. Im Gegensatz dazu besitzen die nicht virulenten trüben Formen von Mycobacterium avium sehr wenig C-Mykosid auf ihrer Oberfläche. Sowohl Antibiotikaresistenz als auch Resistenz gegenüber dem Töten durch Makrophagen sind der Glykolipidbarriere auf der Oberfläche von Mycobacterium avium zugeschrieben worden.
Die Diagnose von TB wird bestätigt durch die Isolierung und Identifizierung des Pathogens, obwohl eine konventionelle Diagnose auf Sputumabstrichen, einer Röntgenthoraxuntersuchung (CXR) und klinischen Symptomen basiert. Die Isolierung der Mykobakterien auf einem Medium dauert eine lange Zeit wie etwa 6–8 Wochen. Die Identifizierung der Art dauert weitere 2 Wochen. Es gibt mehrere andere Verfahren zum schnellen Nachweis von Mykobakterien wie etwa die Polymerasekettenreaktion (PCR), den direkten Mycobacterium tuberculosis-Test oder den direkten Mycobacterium tuberculosis-Amplifikationstest (MTD), und Nachweisassays, welche radioaktive Markierungen verwenden (2–5).
Ein diagnostischer Test, welche eine breite Verwendung findet, ist der Tuberkulin-Hauttest. Obwohl zahlreiche Versionen des Hauttests verfügbar sind, werden normalerweise zwei Präparationen von Tuberkulin-Antigenen verwendet: altes Tuberkulin und gereinigtes Proteinderivat (PPD). Das Antigen wird entweder intradermal in die Haut injiziert oder wird topisch verabreicht und dann transdermal in die Haut transportiert unter Verwendung eines Mehrzinkenimpfapparats (Tine-Test). Obwohl auf dem Gebiet der Diagnose und Prophylaxe von TB Entwicklungen gemacht worden sind, gibt es noch immer einen Bedarf an verbesserten Verfahren zur Sicherstellung der Compliance einer Arzneimitteltherapie durch infizierte Individuen. Die Compliance ist nicht nur für eine wirksame Behandlung und Eliminierung der Infektion wichtig, sie ist auch wichtig zur Verhinderung der Entwicklung von arzneimittelresistenten Stämmen.
Was gebraucht wird, sind kostengünstige und genaue Verfahren und Zusammensetzungen zur Bestimmung, ob Patienten die verordneten Therapiepläne befolgt haben. Die Verfahren und Zusammensetzungen sollten einfach und leicht zu verabreichen sein und eine minimale Beaufsichtigung erfordern. Bevorzugt sollte das Nachweissystem keine komplizierte Analyse erfordern, wie etwa eine chemische Analyse von Körperflüssigkeiten, eher sollte sie eine Messvorrichtung sein, welche Signale nicht invasiv überwacht. Was zusätzlich benötigt wird, ist ein Überwachungssystem für Kinder, welche oft unter der Obhut von mehreren Erwachsenen sind, was die Überwachung der Therapie-Compliance sowohl kompliziert als auch anfällig für Fehler macht, wie etwa eine zweifache Verabreichung der Medikation.
Ein Compliance-System, das keine Invasion der Hautoberfläche der getesteten Person erfordert, würde die Exposition des Fachmanns der Gesundheitsfürsorge, der den Test verabreicht, gegenüber den Körperflüssigkeiten der getesteten Person minimieren und das Risiko einer Übertragung anderer infektiöser Krankheitserreger, welche in der getesteten Person vorliegen können, verringern. Ein System, welches leicht umgesetzt wird und einen einfach zu bestimmenden positiven oder negativen Ausgang hat ist wesentlich, wenn die Compliance eines Therapieplans bei hoch infektiösen Erkrankungen überwacht wird, wie etwa Tuberkulose, bei Individuen, die von obdachlosen Personen und Gefängnisinsassen bis hin zu Schulkindern und älteren Menschen reichen.
US 5,628,310 offenbart eine Vorrichtung und ein Verfahren, um minimal invasive transkutane Messungen der Fluoreszenz eines implantierten Elements ohne Reagenzienverbrauch zu ermöglichen, und wobei keine invasive Probenentnahme erforderlich ist. Das Verfahren ist nach einer Implantation vollständig nicht invasiv. Die Überwachungsvorrichtung zeigt die Quantität einer ausgewählten Substanz, die in der Haut vorliegt und speichert die Daten im Speicher. Die gespeicherte Information kann für diagnostische Zwecke oder eine klinische Auswertung über ein Modem oder Antennen zu einer Hauptstation übertragen werden. Die Verwendung dieses Verfahrens und der Vorrichtung verbessert die Kontrolle der Blutüberwachung und verbessert deswegen die Langzell-Krankheitsbehandlung mit weniger Komplikationen.
Zusammenfassung der Erfindung
Es werden wirksame und empfindliche Verfahren und Zusammensetzungen zum Nachweis der Compliance mit Therapieplänen bereitgestellt. Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden transdermale Vorrichtungen bereitgestellt, welche Erfassungsmechanismen enthalten. Solche transdermalen Vorrichtungen werden auf der Haut getragen, um die Einnahme eines Arzneimittels nachzuweisen, und ein Signal wird periodisch erzeugt, um anzuzeigen, ob der Träger das Arzneimittel eingenommen hat oder nicht. Das Signal kann dann an ein "Erinnerungszentrum" an einer zentralen Stelle, wie etwa einer Einrichtung der Gesundheitsvorsorge übertragen werden, so dass der Patient veranlasst werden kann, seine Medikation einzunehmen, wenn eine Nicht-Compliance nachgewiesen wird.
Anders als Nachweisverfahren des Standes der Technik sind die hierin bereitgestellten Nachweisverfahren hochempfindlich, leicht zu verabreichen und nicht invasiv. Am wichtigsten ist es, dass die Nachweisverfahren beim transdermalen Nachweis von Fluoreszenzsignalen besonders effektiv sind, wobei der Bedarf für eine komplizierte chemische Analyse von Körperflüssigkeiten, Beaufsichtigung durch Angestellte der Gesundheitsfürsorge oder die Verwendung von gefährlichen Tracersubstanzen wie etwa radioaktiven Markierungen eliminiert wird.
Die hierin beschriebenen Erfassungsverfahren und Zusammensetzungen umfassen die Inkorporation eines Detektors, wie etwa eines Fluoreszenzfarbstoffs, in ein Arzneimittel, so dass der Detektor durch eine Vorrichtung überwacht werden kann, die ein transdermales Instrument umfasst.
Die hierin beschriebenen Nachweisverfahren und Zusammensetzungen können ggf. Merkmale umfassen, welche ein Filtern von Störsignalen, Datenverarbeitung, Datenspeicherung, Steuervorrichtungen, Verfahren zur Signalgebung an einen Patienten, eine Medikation einzunehmen, Bedienungsfelder und Datenwiedergewinnungssysteme umfassen. Außerdem können die hierin beschriebenen Nachweisverfahren und Zusammensetzungen weiterhin eine Programmierungsfunktion umfassen, welche es dem Verwender ermöglicht, Arzneimittelpläne für verschriebene Medikationen zu programmieren. Wesentlich ist, dass die erfindungsgemäßen Vorrichtungen auch eine Sicherungs- oder Sicherheitsfunktion umfassen, welche die nicht autorisierte Verwendung der Vorrichtung, wie etwa Veränderungen der Einstellungen, Dateneingabe oder Datenanalyse verhindert.
Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, empfindliche Nachweisverfahren und Zusammensetzungen zur Überwachung der Compliance einer Arzneimitteltherapie bereitzustellen.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, empfindliche Erfassungsverfahren und Zusammensetzungen bereitzustellen, welche transdermal verwendet werden können.
Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, empfindliche Nachweisverfahren und Zusammensetzungen zur Bestimmung der Compliance einer Arzneimitteltherapie bereitzustellen, um die Patienten an die Einnahme ihrer Medikation zu erinnern.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, empfindliche Nachweisverfahren und Zusammensetzungen zur Erzeugung einer Datenbank der therapeutischen Compliance und dem Auftreten von arzneimittelresistenten infektiösen Krankheitserregern bereitzustellen.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits für empfindliche Nachweisverfahren und Zusammensetzungen zur Überwachung der therapeutischen Compliance.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, empfindliche Nachweisverfahren und Zusammensetzungen für die Überwachung des klinischen Status von Patienten nach einer Therapie bereitzustellen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen und Verfahren, die für die Überwachung der therapeutischen Compliance bei einer Vielzahl von Erkrankungen und Krankheiten nützlich ist, einschließend aber nicht beschränkt auf Infektionskrankheiten, Immunschwächeerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Magen-Darm-, Leber- und Gallenerkrankungen, endokrine Erkrankungen, Krebs, Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, Urogenitalerkrankungen und andere physiologische Krankheiten und Erkrankungen.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen und Verfahren, die nützlich sind bei der Überwachung der therapeutischen Compliance für therapeutische Zusammensetzungen, umfassend antimikrobielle Mittel, Antibiotika, antivirale Mittel, Antidepressiva, β-Lactam-Antibiotika, Aminoglykoside, Makrolide, Lincomycin, Clindamycin, Tetracycline, Chinolone, Polypeptide, Sulfonamide, Trimethoprime, Sulfamethoxazole, Wachstumsfaktoren, Lipide, Neurotransmitter, Vitamine und Mineralien.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen und Verfahren, die nützlich sind bei der Überwachung der . therapeutischen Compliance bei Patienten, die an klinischen Studien und dergleichen teilnehmen.
Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren bereitzustellen, die nützlich sind bei der eigenständigen Überwachung der therapeutischen Compliance bei Patienten, und ohne die Krankheit des Patienten zu enthüllen.
Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen und Verfahren bereitzustellen, die bei der Überwachung der therapeutischen Compliance bei Patienten nützlich sind, worin die Compliance-Vorrichtung überlagern und eintragen kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen und Verfahren, die bei der Überwachung der therapeutischen Compliance bei Patienten nützlich sind, um die Kommunikation von Arzt und Patient zu verbessern.
Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nach einer Durchsicht der folgenden ausführlichen Beschreibung der offenbarten Ausführungsformen und der angefügten Ansprüche offensichtlich werden.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist eine schematische Darstellung der Strukturen von Rhodamin 800, Indocyaningrün und Ruthenium-bis-2,2'-bipyridindipyridophenazin, [Ru(bpy)(dppz)]²⁺.
2 stellt Schaubilder bereit, welche die Spektren der relativen Extinktion (--) und Emission von Rhodamin 800, Indocyaningrün und dem Ruthenium-bis-2,2'-bipyridindipyridophenazinkomplex [Ru(bpy)(dppzl)²⁺ zeigen.
3 stellt Emissionsspektren von Rh800 (μM) und IcG (μM) in 0,5% Intralipidlösung bereit. In gestrichelten Linien sind auch die Emissionsspektren in Wasser gezeigt.
4 stellt Schaubilder bereit, welche die Konzentrationsabhängigkeit der Fluoreszenzintensität von Rh800 und IcG in Wasser und in 0,5% Intralipidlösung zeigen.
5 stellt ein Schaubild bereit, das Phasen- und Modulation-Frequenzreaktionen für verschiedene Konzentrationen von Rhodamin 800 in 0,5% Intralipidlösung zeigt.
6 stellt Schaubilder bereit, welche die Abhängigkeit der Abklingzeit und mittleren Abklingzeit von Rh800 und IcG in 0,5% Intralipidlösung zeigen.
7 stellt ein Schaubild breit, welches die Emissionsspektren von Rh800 in 0,5% Intralipidlösung in Gegenwart eines PVA-Film enthaltenden Rutheniummetallligandenkomplexes zeigt. Die Einfügung zeigt die Emissionsspektren in Gegenwart eines 630/660 Ausschlussfilters. Die Anregung war bei 600 nm.
8 stellt ein Schaubild bereit, das Phasen- und Modulation-Frequenzreaktionen für verschiedene Konzentrationen von Rhodamin 800 in 0,5% Intralipidlösung in Gegenwart eines PVA-Film enthaltenden Rutheniumkomplexes zeigt. Die Anregung war bei 600 nm und es wurde die Emission oberhalb von 660 nm beobachtet.
9A stellt eine graphische Darstellung bereit, welche die Abhängigkeit der partiellen Intensität der kurzen Komponente (f_s') und die nicht normalisierte Intensität (f_s') auf die Konzentration von Rh800 zeigt.
9B stellt eine graphische Darstellung bereit, welche die Emissionsspektren von Rh800 zeigt.
10 stellt eine Abbildung bereit, welche die Emissionsspektren von Indocyaningrün in einer 0,5% Intralipidlösung in Gegenwart des PVA-Film enthaltenden Rutheniummetallligandenkomplexes zeigt. Die Einfügung zeigt die Beobachtung in Gegenwart eines 630/660 Ausschlussfilters. Die Anregung war bei 600 nm.
11 stellt ein Schaubild bereit, das die Phasen- und Modulation-Frequenzreaktion von verschiedenen Konzentrationen von Indocyaningrün in 0,5% Intralipidlösung in Gegenwart des PVA-Film enthaltenden Rutheniumligandenkomplexes zeigt. Anregung bei 600 nm und beobachtete Emission oberhalb 660 nm.
12 stellt ein Schaubild bereit, das eine 2 MHz-Modulation von IcG in 0,5% Intralipid mit dem Ru-Referenzkomplex zeigt. Das untere Feld zeigt die intensitätsnormalisierte Modulation (f_s').
13 (oben) stellt ein Schaubild bereit, das die Wirkung von verschiedenen Konzentrationen des Rutheniummetallligandkomplexes in dem PVA-Film auf die Phasen- und Modulation-Reaktion von 0,1 μM Rhodamin 800 in 0,5% Intralipidlösung zeigt. (Unten) Es wird ein Schaubild bereitgestellt, das die Extinktionsspektren der Filme bei den verschiedenen Konzentrationen des Rutheniumkomplexes zeigt.
14 stellt zwei Schaubilder bereit, welche die Emissionsspektren von Rh800 und IcG in 0,5% Intralipidlösung in einer mit Hühnerhaut bedeckten Küvette zeigen.
15 stellt zwei Schaubilder bereit, welche die Emission aus Hühnergewebe von Rh800 (variable Gewebedicke) und IcG (3 mm Gewebedicke) zeigen. Es wurde eine Emission durch die Hühnerhaut über dem Muskelgewebe beobachtet.
16 stellt ein Schaubild bereit, welches die Phasen- und Modulation-Reaktion für verschiedene IcG-Konzentrationen in Hühnergewebe zeigt, beobachtet durch PVA-Film enthaltenden Rutheniumligandenkomplex. Die Einfügung zeigt die Variation der beobachteten Modulation mit einer IcG-Konzentration von 1,887 MHz.
17 ist eine schematische Darstellung, welche eine geplante Vorrichtung für eine nicht invasive Überwachung der Compliance zeigt.
18 ist eine schematische Darstellung, welche eine Haltevorrichtung für die Probe zeigt, die für die Durchführung von Fluoreszenzmessungen unter Verwendung einer Vorderseitenbeleuchtung und Detektion verwendet wird.
19 ist eine schematische Darstellung, welche eine Probenkonfiguration für Fluoreszenzmessungen in Intralipid oder in Hühnergewebe zeigt. Die Probe bestand entweder aus einer Küvette, die das Intralipid enthielt, oder einer Quarzscheibe, welche den Hühnermuskel und die Haut bedeckt.
20 stellt die Tabelle 1 bereit, worin die Lebensdauer und die Abklingzeit der Intensität von Ruthenium-bis-2,2'-bipyridindipyridophenazin in einem Polyvinylfilm bereitgestellt werden.
21 stellt die Tabelle II bereit, welche die Lebensdauern von Rhodamin 800 in wässrigen und 0,5% Intralipidlösungen zeigt. Die Daten sind gezeigt, wie sie als multiexponentielles Modell analysiert wurden.
22 stellt die Tabelle III bereit, welche die Lebensdauern von Indocyaningrün in wässrigen und 0,5% Intralipidlösungen zeigt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Abklingzeiten und die mittlere Abklingzeit mit einem Anstieg der IcG-Konzentration abnimmt (Tabelle III wie in 22 gezeigt).
23 stellt Tabelle IV bereit, welche eine umfassende Intensitätsabnahmeanalyse von Rh800 in 0,5% Intralipid mit dem Ru-Komplex PVA-Film zeigt.
24 stellt die Tabelle V bereit, welche eine umfassende Intensitätsabnahmeanalyse von IcG in 0,5% Intralipid mit dem Ru-Referenzkomplex zeigt.
25 stellt die Tabelle VI bereit, welche eine umfassende Intensitätsabnahmeanalyse von IcG in Hühnermuskulatur mit dem Ru-Referenzkomplex zeigt.
Die Tabelle VI stellt Daten bereit, welche die Fähigkeit zum Nachweis des Indocyaningrün in Hühnermuskulatur durch die Hühnerhaut demonstrieren, wie durch Messungen der Lebensdauer demonstriert wird. Diese Tabelle listet die Lebensdauern und partiellen Intensitäten auf, welche von der Multiexponentialanalyse wiedergewonnen wurden. Die Abklingzeiten sind die für den Ru-Komplex und für Indocyaningrün erwarteten, was demonstriert, dass sich beide Fluorophore in der Messung trennen.
26 stellt die Tabelle VII bereit, welche eine umfassende Analyse der Intensitätsabnahme von Rh800 in Hühnermuskulatur mit dem Ru-Referenzkomplex zeigt.
27 stellt eine Abbildung bereit, welche Phasenwinkel/Modulation von Rh800 in Muskulatur/Haut bei verschiedenen Konzentrationen zeigt.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegende Erfindung kann einfacher verstanden werden mit Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung der speziellen Ausführungsformen, die hierin enthalten sind. Obwohl die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf spezielle Details von ihren bestimmten Ausführungsformen beschrieben worden ist, ist nicht beabsichtigt, dass solche Details als Beschränkungen des Umfangs der Erfindung betrachtet werden sollen. Der gesamte Text der hierin erwähnten Referenzen ist hiermit in ihrer Gesamtheit als Referenz enthalten.
Nichtbefolgung von Therapieplänen ist als eine ernste Bedrohung der Eliminierung von Infektionskrankheiten wie etwa Tuberkulose (TB) erkannt worden. Ein Patient leidet nicht nur deswegen, dass er seine verschriebene Therapie nicht befolgt, die Nichtbefolgung wirft auch andere Komplikationen wie etwa einen Rückfall, anhaltende Infektiosität auf und ist eine der Hauptursachen für das Auftreten von arzneimittelresistenten Stämmen von infektiösen Krankheitserregern.
Obwohl Programme und Initiativen wie etwa eine direkt beobachtete Therapie sich als wertvoll erwiesen haben, sind sie oft nicht effizient, weil sie die Beteiligung mühsamer Verfahren erfordern, was in vielen Fällen eine Therapie mühsam macht, was letztlich in einer Nicht-Compliance resultiert.
Außerdem hat das Auftauchen von gefährlichen arzneimittelresistenten Stämmen von infektiösen Krankheitserregern weiterhin den Bedarf gesteigert, sicherzustellen, dass infizierte Patienten die verordnete Therapie befolgen.
Viele Menschen, welche an einer Erkrankung leiden, die durch infektiöse Krankheitserreger wie etwa Mykobakterien verursacht wird, sind arm oder leben in Gegenden mit einem unzureichenden Zugang zu medizinischen Versorgungseinrichtungen. Solche Menschen können nicht leicht im Hinblick auf die Compliance überwacht werden, und es sind kostengünstige und nicht invasive Verfahren zur Bestimmung der Compliance notwendig.
Die vorliegende Erfindung stellt Überwachungsvorrichtungen bereit, umfassend Erfassungsmechanismen zur Bestimmung, ob ein Patient seine verordnete Arzneimitteltherapie befolgt hat. Außer der Befriedigung eines zwingenden Bedarfs der Gesundheitsfürsorge, die Compliance einer Arzneimitteltherapie zu gewährleisten, fungieren die fernüberwachten Therapievorrichtungen/Systeme der vorliegenden Erfindung überraschenderweise auch gut für andere Anwendungen. Beispielsweise andere medizinische Situationen, in denen eine anhaltende Therapie die Compliance schwierig macht oder in denen ein Nichtbefolgen das Auftauchen von arzneimittelresistenten Stämmen antreibt, einschließlich der Verwendung von Antibiotika, einschließlich Antipilzmittel, einer immunsuppressiven Therapie nach einer Organtransplantation und einer AIDS-Therapie. Außerdem können pharmazeutische Unternehmen die Compliance durch die erfindungsgemäßen Verfahren messen, um die Ergebnisse von klinischen Studien bestmöglich zu interpretieren.
Die vorliegende Erfindung stellt einen transdermalen Sensor bereit, welcher mit minimalem Aufwand vonseiten des Patienten präzise nachweist, dass eine therapeutische Arzneimitteldosis eingenommen wurde. Die Vorrichtung kann ggf. diese Information an eine entfernte Überwachungseinrichtung übertragen, was ein exaktes Echtzeit-Protokoll bereitstellt, wann jede Arzneimitteldosis eingenommen wurde. Das System ist resistent gegenüber Verfälschungen, wobei ein präziser Nachweis der Compliance sichergestellt wird.
Außer dem Bestandteil des Arzneimittelabtastens umfassen die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung insgesamt bis zu vier Schlüsselelemente, um eine Fernüberwachungsvorrichtung/system einzurichten: einen fluoreszierenden Tracer, eine Erfassungsvorrichtung, ein Signalübertragungssystem und ein Signalempfängersystem.
Die hierin beschriebenen Nachweisverfahren und Zusammensetzungen können ggf. Merkmale umfassen, welche das Filtern der störenden Signale, Datenverarbeitung, Datenspeicherung, Steuerungsvorrichtungen, Verfahren zur Signalgebung an einen Patienten, dass er die Medikation einnehmen soll, Bedienungsfelder und Datenrückgewinnungssysteme umfassen. Außerdem können die hierin beschriebenen Nachweisverfahren und Zusammensetzungen weiterhin eine Programmierfunktion umfassen, die es dem Verwender ermöglicht, Arzneimittelpläne für verschriebene Medikationen zu programmieren. Wesentlich ist, dass die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung auch ein Sicherungs- oder Sicherheitsmerkmal umfassen können, welche eine nicht autorisierte Verwendung der Vorrichtung, wie etwa eine Modifikation der Einstellungen, eine Dateneingabe oder Datenanalyse verhindert.
Fluoreszierende Tracer
Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung weisen einen fluoreszierenden Tracer nach, welcher in eine Arzneimitteltablette inkorporiert oder auf die Arzneimitteltablette aufgeschichtet ist. Somit kann jedes gängige oder zukünftige Arzneimittel oder Arzneimittelkombinationstablette modifiziert werden, um durch die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nachweisbar zu werden. Es gibt gegenwärtig mehrere fluoreszierende Verbindungen, welche von der FDA für eine Verwendung am Menschen zugelassen sind, einschließlich aber nicht beschränkt auf Fluorescein, Indocyaningrün und Rhodamin B. Die Tracerverbindungen, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden, sind für eine Langzeitverwendung sicher, werden oral aufgenommen und besitzen eine vorteilhafte Pharmakokinetik. Es ist eine minimales Vorraussetzung an die Pharmakokinetik, dass der Spiegel eines zirkulierenden Tracers zwischen den geplanten Arzneimitteldosen auf ein Basisniveau fällt und exakt nachgewiesen werden kann. Am entscheidendsten ist es, dass der Tracer transdermal nachweisbar ist.
Transdermale Erfassungsvorrichtung
Die transdermale Erfassungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt ein kleiner Apparat, welcher vom Patienten ständig getragen werden kann. Einige Ausführungsformen, welche geeignet sein können, umfassen die Konfiguration einer Armbanduhr, eines Ohrrings oder eines Halsbands. Die Vorrichtung kann ein Signal, wie etwa ein Fluoreszenzsignal, transdermal nachweisen. Ein transdermales Abtasten wird beispielsweise in den folgenden Referenzen beschrieben, wovon jede durch die Referenz in ihrer Gesamtheit enthalten ist: Lakowicz J. R. Emerging Application of Fluorescence Spectroscopy to Cellular Imaging: Lifetime Imaging, Metal-Ligand Probes, Multi-Photon Excitation and Light Quenching, Scanning Microscopy Supplement 10: 213–224 (1996); Tolosa L. et al. Optical Assay for Glucose Based on the Luminescence Decay Time of the Long Wavelength Dye Cy5^TM. Sensors and Actuators B 45: 93–99 (1997); Guo et al. Use of Long-Lifetime Re(I) Complex in Fluorescence Polarization Immunoassays of High-Molecular-Weight Analytes, Anal. Chem. 70: 632–637 (1998); Youn et al. Fluorescence Energy Transfer Immunoassay Based on a Long-Lifetime Luminescent Metal-Ligand Complex, Anal. Biochem. 232: 24–30 (1995); und Lakowicz et al. Emerging Biomedical and Advanced Applications of Time Resolved Fluorescence Spectroscopy, Journ. of Fluorescence 4(1): 117–136 (1994).
Die Lehre der transdermalen Überwachung im US-Patent Nr. 5,628,310 von Rao et al. kann auch beim Ausführen der erfindungsgemäßen Verfahren angewandt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Vorrichtung, die in engem Kontakt mit der Haut einer Person gehalten wird. Eine höchstbevorzugte Ausführungsform umfasst eine transdermalen Erfassungsvorrichtung, welche die Einnahme eines Arzneimittels nachweisen kann, wobei das Arzneimittel mit einer Tracerverbindung wie etwa einem Fluoreszenzfarbstoff markiert oder gekennzeichnet ist.
Signalübertragungssystem
Das dritte Element des fernüberwachenden Therapiesystems umfasst ein Signalübertragungssystem. Das Signalübertragungssystem überträgt das erfasste Signal an eine Empfängerbasis, wo das Signal dann interpretiert und darauf geantwortet werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet das System automatisch, was vonseiten des Patienten keine Anstrengungen erforderlich macht. Eine bevorzugte Ausführungsform ist beispielsweise ein tragbares Telefon, unter Verwendung entweder einer zellularen oder digitalen Technologie oder einer Sprechfunktechnologie. Da jede dieser Technologien eine schnelle Senkung der Kosten und eine Steigerung der Miniaturisierung durchmacht, ist die Verwendung solcher Instrumente sowohl ökonomisch als auch praktisch durchführbar.
Um den vonseiten des Patienten erforderlichen Aufwand zu minimieren, funktioniert die Signalübertragung automatisch, und ein abgelesener Wert wird stündlich oder entsprechend einer beliebigen gewünschten periodischen Ablesung übertragen. Dies ermöglicht, dass das Empfängersystem den Spiegel des Tracers kontinuierlich aufzeichnet und innerhalb jedes gewünschten Zeitraums bestimmt, wann die therapeutische Arzneimitteldosis eingenommen wurde.
Signalempfängersystem
Die vierte hauptsächliche Komponente der vorliegenden Erfindung ist ein Signalempfängersystem. Das Signalempfangssystem empfängt Signale von der transdermalen Überwachungsvorrichtung über das Signalübertragungssystem und interpretiert dann das Signal und die Auslöser und geeignete Antworten. Solch ein System kann zentral lokalisiert sein, beispielsweise in einer Einrichtung der Gesundheitsvorsorge oder einer medizinischen Einrichtung, welche die Verantwortung für den Patienten übernimmt, oder es kann zentralisierter sein, wie es für die Überwachung von Vorfällen, die das Herz betreffen, gebräuchlich ist. Auf jeden Fall erhält der überwachende Arzt oder Beamte der Gesundheitsvorsorge eine periodische Anzeige aller Patienten, welche ihre Medikation wie angegeben eingenommen haben, und eine Liste von allen Patienten, welche sie nicht befolgt haben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat das Signalübertragungssystem und das Empfängersystem eine Gegensprecheinrichtung. Dies ermöglicht, dass Verstärker eingebracht werden, wie etwa einen Erinnerungsaufruf, dass die Medizin genommen wird, nachfolgende Aufrufe, falls die Erinnerung unbeachtet bleibt und Dankanrufe, wenn die Arzneimitteleinnahme bestätigt wird. Zusätzliche Rufe, um Patienten an geplante Klinikbesuche zu erinnern, können ebenso die Befolgung von allen Behandlungsaspekten verbessern. Wichtig ist wie bei der direkt beobachteten Therapie, dass das von der fernüberwachten Therapie dokumentierte Nichtbefolgen das Treffen einer legal vertretbaren Entscheidung notwendig macht, den unfolgsamen Patienten in eine restriktivere Therapieoption zu überführen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform nimmt ein Patient eine Pille (Kapsel usw.) ein, welche einen Tracerfarbstoff (Fluorophor) enthält, wie etwa Indocyaningrün (IcG). Der Farbstoff wird durch das Kreislaufsystem zu Blutgefäßen direkt unter der Haut transportiert. Die Veränderung der Modulation der Intensität des emittierten Lichts wird durch einen externen Sensor erfasst. Der externe Sensor ist eingebettet in eine transdermale Vorrichtung, welche auf der Haut des Patienten über einer Schicht eines mit Ruthenium dotierten Plastikfilms platziert wird. Der Anstieg der Modulation des emittierten Lichts wird mit dem modulierten Licht (Basislinie) vor der Einnahme verglichen. Die Größenordnung der gemessenen Modulation ist proportional zur Konzentration des Farbstoffs. Das System überwacht das Vorhandensein des Farbstoffs, wobei eine positive oder negative Compliance angezeigt wird.
Eine besonders wünschenswerte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Überwachung der Compliance einer Arzneimitteltherapie bei Menschen mit Tuberkulose. Die Fähigkeit nachzuweisen, ob ein Patient seine Medizin eingenommen hat und somit zu bestimmen, ob die Behandlung wirksam ist, ist im Hinblick auf den Anstieg der arzneimittelresistenten Mykobakterien höchst erwünscht. Ein bevorzugtes Verfahren schließt das Anbringen einer Erfassungsvorrichtung an ein Individuum ein, um die Arzneimittel-Compliance zu überwachen. Während des Verlaufs der Behandlung wird die Arzneimittel-Compliance durch einen zentralen Signalempfangsort aufgezeichnet und es werden Erinnerungen an die Patienten gesendet, wenn sie ihre Medikation nicht einnehmen. Ein wichtiges Ergebnis dieses Systems ist die Fähigkeit, arzneimittelresistente Stämme nachzuweisen. Wenn beispielsweise ein Patient im Hinblick auf Compliance überwacht wird und trotz einer bestätigten Compliance entdeckt wird, dass er am Ende des verordneten Arzneimittelplans noch immer an Tuberkulose leidet, kann der überwachende Gesundheitsprovider dann auf eine durch einen arzneimittelresistenten Stamm verursachte Infektion aufmerksam werden. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung gewechselt werden, es kann die Empfindlichkeit des infizierenden Mykobakteriums für Arzneimittel bestimmt werden, oder es kann die gleiche Behandlung über einen längeren Zeitraum fortgesetzt werden.
Die Leichtigkeit der Verabreichung ist ein besonders vorteilhafter Aspekt der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise werden Kinder nicht durch die Anwendung einer transdermalen Vorrichtung, wie etwa einer Armbanduhr eingeschüchtert und sind nicht zögerlich, solch eine Vorrichtung für eine Zeit zu tragen, die ausreichend ist, um die Arzneimitteltherapie zu überwachen. Solche transdermalen Vorrichtungen können auch leicht gelagert und an abgelegene Orte transportiert werden, an denen Materialien oder technische Ressourcen fehlen, um kompliziertere Tests durchzuführen, wie etwa solche, die eine chemische Analyse erfordern. Die vorliegende Erfindung kann aus kostengünstigen Materialien hergestellt werden, welche mit geringen Kosten produziert werden können und von Gesundheitsorganisationen verwendet werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Compliance-Überwachungssystem durch eine nicht invasive optische Messung bereitgestellt, das auf die Messung der Arzneimittel-Compliance gerichtet ist. Das Konzept erfordert die Markierung eines Arzneimittels mit einem signalgebenden Bestandteil wie etwa einem roten oder nahe infraroten Fluorophor. Wie in dem Beispiel gezeigt wird, kann die Emission solcher Fluorophore sogar in mikromolaren Konzentrationen durch die Haut nachgewiesen werden. In unserem neuen Ansatz enthält der Sensor, welcher an die Haut platziert wird, ein langlebiges Fluorophor in einem Plastikfilm. Das Gewebe wird beleuchtet mit intensitätsmoduliertem Licht mit einer Frequenz nahe 2 MHz. Die Anwesenheit eines Fluorophors im Gewebe kann durch die Modulation der Emission nachgewiesen werden, welche die Intensität des Fluorophors in Geweben darstellt, relativ zu der Emission der langlebigen Referenz. Solche Messungen können mit einfachen Handvorrichtungen in der Arztpraxis oder am Ort der Behandlung ausgeführt werden.
Wie es in den Beispielen unten ausführlicher beschrieben wird, wurde die Wirksamkeit von Fluoreszenzmarkern unter Verwendung von Indocyanin G (IcG) und Rhodamin 800 (Rh800) bewertet. Insbesondere wurden verschiedene Konzentrationen von IcG und Rh800 in 0,5% Intralipid (einem Modell für Hühner- oder Rindergewebe) und in Hühnergewebe unter Verwendung von Modulationsmessungen gemessen. Diese Messungen wurden unter Verwendung eines langlebigen Rutheniumkomplexes in einem Film als ein Referenzfluorophor durchgeführt. Die Modulationswerte von jeder Farbstoffkonzentration waren äquivalent zur partiellen Intensität der Farbstoffemission, die im System vorhanden war, wobei die Modulationswerte eine Messung der Farbstoffkonzentration darstellen. Die Ergebnisse dieser Messungen zeigten, dass diese Farbstoffe nicht invasiv durch die menschliche Haut unter Verwendung einer geeigneten instrumentellen Ausrüstung nachgewiesen werden können. In dieser Studie wurden Konzentrationen von nur 50 nM bei Rh-800 (Tabelle II, wie in 21 gezeigt) und 250 nM bei IcG (Tabelle V, wie in 24 gezeigt) nachgewiesen, was die Empfindlichkeit dieser Technik zum Ausdruck bringt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Modulationsmessungen verwendet, um die Compliance. durch Formulieren von Medikationen mit IcG zu überwachen. IcG wird gegenwärtig für verschiedene Zwecke beim Menschen verwendet und es ist bekannt, dass IcG schnell aus dem Kreislauf beseitigt wird. Da verabreichte Arzneimittel nicht notwendigerweise mit der gleichen Rate wie IcG aus dem Kreislauf entfernt werden, umfassen die Verfahren der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen, worin IcG in einer zeitausgelösten Art und Weise formuliert ist, um die bekannten Clearance-Raten von verabreichten Arzneimitteln zu vermarkten. Der Beweis für die Injektion der Arzneimittel kann dann nicht invasiv durch die Messung der Modulation der Emission bestimmt werden, welche durch die Haut gesehen wird.
Wobei die gegenwärtig verfügbare optoelektronische Technologie, eine batteriebetriebene Handvorrichtung wie etwa eine Armbanduhr, zur Messung der Modulation leicht gebaut werden kann (17). Die Lichtquelle kann eine Licht emittierende Diode (LED) oder eine Laserdiode umfassen. Die Leistung dieser Lichtquellen kann leicht auf 50 MHz oder mehr (35–37) moduliert werden und mit der gegenwärtigen Technologie kann an jedem Zeitpunkt, an dem ein chronisch kranker Patient von einem Gesundheitsbeamten gesehen wird, routinemäßig ein tragbarer Monitor verwendet werden.
Das Compliance-Überwachungssystem der vorliegenden Erfindung ist nützlich zur Überwachung der therapeutischen Compliance bei einer Vielzahl von Erkrankungen und Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionskrankheiten (von Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Neisseria verursachte Erkrankungen, Listeriose, von Enterobacteriaceae, Salmonella, Pseudomonas verursachte Erkrankungen, Cholera, Treponematosen, Histoplasmose, Coccidioidomykose, durch Mykobacterien verursachte Erkrankungen, Kryptokokkose, Aspergillose, durch Rickettsia, Chlamydia verursachte Erkrankungen, virale, parasitische und sexuell übertragene Erkrankungen), Immunschwächeerkrankungen (erworbenes Immundefektsyndrom), kardiovaskuläre Erkrankungen (Endokarditis, perikardiale Erkrankung, Erythromelalgie), Lungenerkrankungen (Bronchitis, Pneumonie), Magen-Darmerkrankungen (funktionelle Dyspepsie, Peritonitis), Leber- und Gallenerkrankungen, endokrine Erkrankungen (Diabetes mellitus, Hypoglykämie, Hyperthyroidie, Hypothyroidie), Krebs, die Skelettmuskulatur betreffende Erkrankungen und Bindegewebserkrankungen (rheumatoide Arthritis, Gicht, Osteoporose), neurologische und psychiatrische Erkrankungen (Insomnia, multiple Sklerose, Epilepsie), Urogenitalerkrankungen (Nierenerkrankung, Niereninfektion, nephritisches Syndrom, bakterielle Pyelonephritis) und andere physiologische Erkrankungen und Krankheiten.
Außerdem können in der vorliegenden Erfindung zahlreiche therapeutische Agenzien verwendet werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf antimikrobielle Mittel, Antibiotika, antivirale Mittel, Antidepressiva, β-Lactam-Antibiotika, Aminoglykoside, Makrolide, Lincomycin, Clindamycin, Tetracycline, Chinolone, Polypeptide, Sulfonamide, Trimethoprime, Sulfamethoxazole, Wachstumsfaktoren, Lipide und Neurotransmitter. Weiterhin können ebenso Vitamine und Mineralstoffe für eine Verwendung in der vorliegenden Erfindung markiert werden, insbesondere für Patienten, die an Ernährungs- oder metabolischen Erkrankungen leiden. Das Überwachungssystem der vorliegenden Erfindung ist auch nützlich bei der Durchführung klinischer Studien zur Absicherung der therapeutischen Compliance der Teilnehmer.
Ein wichtiger Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass sie wirksam funktionieren kann und Unstimmigkeiten anpasst wie etwa solche, die sich aus Variationen der Pigmentierung, Dicke und Vaskularität der Haut ergeben.
Diese Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche in keiner Weise so gedeutet werden sollen, dass sie dem Umfang der Erfindung Beschränkungen auferlegen. Es sollte im Gegensatz dazu klar verstanden werden, dass auf verschiedene andere Ausführungsformen, Modifikationen und Äquivalente der Erfindung zurückgegriffen werden kann, welche sich einem Fachmann nach dem Lesen der hierin enthaltenen Beschreibung aufdrängen, ohne vom Geist der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
Beispiel
Das folgende Experiment wurde durchgeführt, um die Anwesenheit und Konzentration von Fluorophoren in Streumedien zu messen, einschließlich Intralipidsuspensionen, Hühnerhaut und Hühnermuskulatur. Die Fluorophore waren Rhodamin 800 (Rh800) und Indocyaningrün (IcG), welche beide durch lange Wellenlängen angeregt werden und nicht durch Gewebe absorbiert werden. Es ist bekanntermaßen schwierig, die Fluoreszenzintensität aus Proben in Streumedium zu quantifizieren. Dieses Problem wurde gelöst unter Verwendung einer modulierten Anregung nahe 2 MHz und langlebigen Referenzfluorophoren in einem Polymerfilm, die unmittelbar auf der bestrahlten Oberfläche der Probe platziert waren. Unter diesen Bedingungen ist die Modulation der Emission ein Maß der Intensität des Fluorophors (Rh800 oder IcG), relativ gesehen zur langlebigen Referenz. Unter Verwendung dieses Verfahrens waren wir in der Lage, die konzentrationsabhängigen Intensitäten von Rh800 und IcG in einer Intralipidsuspension zu messen. Außerdem konnten mikromolare Konzentrationen dieser Probe in Hühnermuskulatur nachgewiesen werden, sogar, wenn die Muskulatur mit einer Schicht Hühnerhaut bedeckt war. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie haben wir eine erfolgreiche Verwendung der transdermalen Erfassung von langwelligen Fluorophoren als ein nicht invasives Verfahren zur Überwachung der Compliance eines Patienten im Hinblick auf die Medizineinnahme gezeigt, welcher für eine Behandlung von chronischen Erkrankungen wie etwa Tuberkulose und AIDS verwendet wird.
Material und Methoden
Rhodamin 800 (Rh800) wurde von Lambda Physik und Indocyaningrün (IcG) von Sigma (St. Louis, IVIO) erhalten, und sie wurden ohne weitere Aufreinigung verwendet. Für eine wässrige Lösung wurden die Proben in Wasser gelöst. Intralipid (20%) wurde von KabiVitrum, Inc. (Clayton, NC) erhalten. Das Intralipid wurde 40-fach in Puffer verdünnt, auf 0,5%, um eine Probe mit Streueigenschaften bereitzustellen, vergleichbar mit denen von Geweben wie Hühner- oder Rindermuskulatur. Basierend auf verfügbaren Daten [7] kann der effektive Streukoeffizient (1-g) für 0,5% Intralipid auf 7,25 cm^–1 geschätzt werden. Die Konzentrationen von Rh800 und IcG wurden aus den Extinktionskoeffizienten von 8,95 × 10⁴ L mol^–1 cm^–1 bei 682 nm bzw. bei 780 nm bestimmt.
Alle Fluoreszenzmessungen wurden unter Verwendung einer Vorderflächenbestrahlung und -nachweis durchgeführt, unter Verwendung des Probenhalters, der in 18 gezeigt ist. Das einfallende Licht wurde aus der normalen Position unter Verwendung von zwei Spiegeln umgeleitet. Die Position der Probe konnte mit einem beweglichen Ständer angepasst werden. Das wieder austretende Licht ging durch einen oder mehrere optische Filter, ehe es den Zielpunkt erreichte.
Die Probe bestand entweder aus einer Küvette, die das Intralipid enthielt, oder aus einer Quarzscheibe, welche die Hühnermuskulatur und Haut bedeckte (19). Die Anregung bei 600 nm wurde bereitgestellt durch den Grundleistung eines Rhodamin 6G-Farbstofflasers. Dieser Farbstofflaser wurde synchron durch einen phasengekoppelten Argonionenlaser gepumpt, und ein Hohlraum bei 1,88 MHz entfernt.
Messungen der Intensitätsabnahme des Frequenzbereichs wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt [8–11]. Phasenwinkel und Modulationsmessungen bei Frequenzen von größer als 1,88 MHz wurden unter Verwendung der Summe der Oberschwingungen der Pikosekundenimpulse durchgeführt [12–14]. Die Anregung wurde vertikal polarisiert und die Emission ohne einen Emissionspolarisator nachgewiesen. Das wieder austretende Licht wurde entweder direkt oder durch zwei Sperrfilter (630 und 660 nm) beobachtet, um Streulicht zu entfernen und/oder die Fluorophoremission relativ zu derjenigen der langlebigen Referenz zu verstärken.
Ein langlebiges Referenzsignal wurde durch [Ru(bpy)₂(dppz)](PF₆)₂ in einem Polyvinylalkohol- (PVA-) Film bereitgestellt, wobei bpy 2,2'-Bipyridin und dppz Dipyrido[3,2-a:2',3'-cl]phenazin ist. Solche Metall-Ligandenkomplexe zeigen bekanntermaßen Lebensdauern von 100 ns bis 13 ns [15–16]. Die Intensitätsabnahmezeit von [Ru(bpy)₂(dppz)](PF₆)₂ in dem PVA-Film betrug nahezu 800 ns (Tabelle 1 wie in 20 gezeigt).
Analyse
Die Intensitätsabnahmedaten wurden mit dem multiexponentiellen Modell
analysiert.
In diesem Ausdruck stellt die präexponentiellen Faktoren dar, die mit jeder Lebensdauer τ_i assoziiert sind. Der partielle Beitrag. jedes Bestandteils der Abnahmezeit zur Intensität des stabilen Zustands wird dargestellt durch
Die Werte von Σα_i und Σf_i werden normalerweise auf Eins normalisiert. Die mittlere Lebensdauer wird gegeben durch
Bei den Frequzenbereichsmessungen der gemessenen Quantitäten ist die Phasenverschiebung der Emission (Φ_ω) und ihre Modulation (m_ω) an der Lichtmodulationsfrequenz in Radian/sek. Die Werte von α_i und τ_i werden bestimmt durch nicht lineare Fehlerquadratanpassung und Minimierung der Parameter der Güte der Anpassung X² _R.
In diesem Ausdruck bezieht sich der Index c auf berechnete Werte Φω, und m_ω für angenommene Werte von α_i und τ_i, und v ist die Anzahl der Freiheitsgrade. δω und δm stellen die Unsicherheiten in den gemessenen Werten dar. In einigen Fällen führten wir eine umfassende Analyse der gemessenen Daten bei mehr als einer Fluorophorkonzentration durch. In diesem Fall erstreckt sich die Summe in Gleichung 3 über diese multiplen Konzentrationen (k).
Die Werte von Φ_ωc und m_ωc können für viele angenommene Werte von α_i und τ_i berechnet werden. Diese Werte werden gegeben durch Φωc = Nω/Dω (5) mwc = (N2 + D2 )1/2 (6)wobei
Das Prinzip eines Niederfrequenz-Modulationsabtastens kann verstanden werden durch Umordnung der Gleichungen (5–8). Angenommen, die Probe zeigt zwei Abnahmezeiten. Weiterhin angenommen, dass eine Abnahmezeit lang (L) ist , vergleichbar mit der Modulationsfrequenz, und die andere eine typische ns- Abnahmezeit ist (S). Für diese Bedingungen sind die Sinus- und Cosinus-Transformationen gegeben durch Kω = fsmssinωτs + fLmLcosωτL (9) Dω= fsmscosωτs + fLmLsinωτL (10)
Wenn das ωτ_L Produkt viel größer als Eins ist, dann ist die Modulation (m_L) dieses Bestandteils nahezu Null. Unter der Bedingung ist die beobachtete Modulation gegeben durch mobs = [(fsmssinωτs)2(fLmLcosωτL)2]2]1/2 (11)
Die Modulationsfrequenz kann so gewählt werden, dass m_s nahezu 1,0 ist. Dann ist die beobachtete Modulation mobs = fs (12)und stellt die partielle Intensität des Fluorophors mit der kurzen Lebensdauer dar.
Ergebnisse
Spektraleigenschaften von Rh800 und IcG
Für die vorliegenden Untersuchungen verwendeten wir zwei Fluorophore mit ns-Zerfallszeiten, Rh800 und IcG, und einen langlebigen Metall-Ligandenkomplex. Wir bezeichnen diese langlebige Referenz als den Ru-Komplex (1). Extinktions- und Emissionsspektren dieser Proben sind in 2 gezeigt. Alle drei Fluorophore können bei 600 nm angeregt werden. In Wasser emittiert Rh800 maximal nahe bei 706 nm und IcG nahe bei 805 nm. Der Ru-Komplex ist in Wasser im Wesentlichen nicht fluoreszierend [17–18], wird aber in nicht polaren Umgebungen, welche einen Kontakt mit Wasser verhindern, fluoreszierend. Die Emissionsspektren von Rh800 und IcG in 0,5% Intralipid sind ähnlich wie diejenigen, welche in Wasser beobachtet werden (21.
Indocyaningrün (IcG) ist für die Verwendung in Menschen zugelassen und wird in der Ophthalmologie für Untersuchungen von Leber- und Nierenfunktionen, zur Messung des Blutvolumens und zur Bestimmung der Schwere von Verbrennungen weit verbreitet verwendet [19–25]. Während die Nahe-Infrarot- (NIR-) Absorption und Emission von IcG in Geweben leicht nachgewiesen werden kann, ist es bekannt, dass die Spektraleigenschaften von IcG kompliziert sind [29–31]. IcG scheint in wässriger Lösung zu aggregieren, wobei die Aggregate weniger fluoreszierend sind als die monomeren Spezies. In biologischen Proben assoziiert IcG mit Proteinen und Lipiden, wobei die Intensität von der Gesamtkonzentration an IcG ebenso wie von der Konzentration der Makromoleküle, welche IcG binden, abhängig ist. Somit untersuchten wir die Abhängigkeit der Intensität von der Konzentration von IcG und Rh800.
Die konzentrationsabhängigen Intensitäten von Rh800 und IcG werden in 4 gezeigt. Für beide Fluorophore stieg die Emissionsintensität anfänglich an und nahm dann ab, als die Probenkonzentration auf über 10–20 μM anstieg. Es wurde gefunden, dass die Peak-Intensität 0,5% Intralipid bei geringeren Konzentrationen in als in Wasser auftritt. Obwohl wir nicht an die folgende Theorie gebunden werden wollen, glauben wir, dass die Selbstlöschung von Rh800 und IcG von der Selbstassoziation und vom Energietransfer zwischen den aggregierten Fluorophoren in 0,5% Intralipid herrührt. Das Auftreten der Peak-Intensität bei einer geringeren Probenkonzentration in 0,5% Intralipid deutet daraufhin, dass eine Bindung an Intralipid hohe lokale Konzentrationen des Fluorophors aufgrund der Bindung an die Intralipidmicellen ergibt.
Wir untersuchten die Intensitätsabnahme des Frequenzbereichs von Rh800 und IcG in 0,5% Intralipid. Als die Konzentration von Rh800 anstieg, verschob sich die Frequenzantwort zu einer höheren Frequenz (5). Diese Daten wurden analysiert mit dem Multiexponentialmodell (Tabelle II, wie in 21 gezeigt). In Wasser, in Abwesenheit von Intralipid, zeigte Rh800 eine einzelne exponentielle Abnahme von 0,686 ns. In 0,5%-igem Intralipid wurde die Intensitätsabnahme von Rh800 komplizierter. Die Daten konnten in ein Modell mit zwei Abnahmezeiten eingepasst werden. Die individuellen Abnahmezeiten und die mittlere Abnahmezeit nahmen mit steigenden Rh800-Konzentrationen (6) ab. Ähnliche Ergebnisse wurden für IcG gefunden, wobei die Abnahmezeiten und die mittlere Abnahmezeit mit steigender IcG-Konzentration abnahm (Tabelle III, wie in 22 gezeigt).
Abtasten der Modulation von Rh800 in Intralipid
Die Rh800-Konzentrationen in Intralipiden wurden durch das Modulationsverfahren bestimmt. Rh800 wurde in 0,5% Intralipid gelöst. Ein Polyvinylalkoholfilm, der den Ru-Komplex enthielt, wurde auf die bestrahlte Oberfläche der Küvette platziert. Die Emissionsspektren sind in 7 gezeigt. Der Peak nahe bei 710 nm ist Rh800 zuzurechnen. Das Signal nahe 650 nm ist der Emission vom Ru-Komplex und auch der Lichtstreuung von dem Intralipid zuzurechnen. Die Streukomponente wurde durch Beobachtung der Lösung durch eine Kombination von zwei 630 und 660 nm Sperrfilter minimiert. Unter diesen Bedingungen ist das durch die Filter beobachtete Signal zumeist dem Ru-Komplex und Rh800 zuzurechnen.
Frequenzreaktionen dieser kombinierten Emission vom Ru-Komplex und von Rh800 sind in 8 gezeigt. Das dramatischste Merkmal dieser Daten sind die Modulationswerte von 2 bis 20 MHz. Die Modulation ist im Wesentlichen unabhängig von der Frequenz und steigt so, wie die Rh800-Konzentration ansteigt. Dieses Ergebnis rührt vom dramatischen Unterschied zwischen den Abnahmezeiten von Rh800 in Intralipid (1,62 ns) und dem Ru-Komplex (834 ns) her. Die Daten wurden umfassend analysiert im Hinblick auf eine kurze und lange Abnahmezeit (Tabelle IV, wie in 23 gezeigt). Es wurde gefunden, dass drei Abnahmezeiten von 1,21, 1,62 und 545 ns genügen, um die Daten von allen Rh800-Konzentrationen anzupassen. Wenn die Konzentration an Rh800 anstieg, so tat dies auch die partielle Intensität der kurzlebigen Komponente (Tabelle IV). Dieses Ergebnis ist verständlich wegen der kombinierten Messungen mit dem langlebigen Standard. Bei Frequenzen nahe 5 MHz ist die beobachtete Modulation ähnlich wie die partielle Intensität des kurzlebigen Rh800. Die Modulationswerte sind 0,185, 0,525 und 0,812 (8). Während die berechneten f_s-Werte 0,184, 0,534 und 0,803 sind (Tabelle IV) bei Rh800-Konzentrationen von 0,05, 0,25 bzw. 1,00 μM. Somit spiegeln die Modulationswerte den Beitrag von Rh800 zur Gesamtemission.
Die Abhängigkeit der Modulation von der Rh800-Konzentration ist in 9 gezeigt. Für diesen Konzentrationsbereich ist die Rh800-Intensität im Wesentlichen linear mit ihrer Konzentration (4). Aber die beobachtete Abhängigkeit ist hyperbolisch (9). Dies ist ein Ergebnis der Normalisierung von f_s + f_L auf Eins, so dass sich die steigenden Intensitäten von Rh800 f_s gleichförmig gegen 1,0 verschieben. Die Daten können auf verschiedene Art und Weise normalisiert werden, um eine linearere Abhängigkeit zu erhalten. Dies wird erreicht durch Normalisierung aller Werte von f_s auf den gleichen Anfangswert von f_L. f_L soll die anfängliche partielle Intensität des langlebigen Bestandteils und f_Ln die partielle Intensität bei einer etwas höheren Konzentration des kurzlebigen Fluorophors darstellen. Für die anfänglichen Bedingungen ist fSi + fLi = 1.0. (13) Bei der nächsthöheren Konzentration der kurzlebigen Spezies hat man fsn + fLn = 1.0. (14)R = f_Li/f_Ln soll Verhältnis der normalisierten partiellen Amplituden der langen Lebensdauer sein. Dann ist Rfsn + fLi = R. (15)Somit ist die nicht normalisierte modulierte Amplitude des kurzlebigen Bestandteils (f_Sn')
Unter Verwendung dieser umgerechneten partiellen Amplitude erwartete man, dass f_Sn' oder m_Sn' ungefähr linear sind mit der Konzentration des kurzlebigen Fluorophors.
Diese Werte sind im unteren Teil von 9 gezeigt und zeigen, dass f_s in einer nahezu linearen Art mit der Rh800-Konzentration ansteigt.
Ähnliche Experimente wurden mit IcG in 0,5% Intralipid durchgeführt. Die Emission von IcG in Intralipid tritt nahe bei 820 nm auf und ist beträchtlich schwächer als die von Rh800. Die Emission des Ru-Komplexes wird nahe bei 650 nm gesehen, zusammen mit einigen Bestandteilen, die dem Streulicht zuzurechnen sind. Das Streulicht wurde durch die Kombination von zwei Sperrfiltern entfernt, was die in 10 als Einfügung gezeigten Spektren ergibt.
Frequenzreaktionen für IcG in Intralipid sind in 11 gezeigt. Diese Probe hatte auch die langlebige Referenz. Wie es bei Rh800 gesehen wurde, stieg die Modulation mit steigenden IcG-Konzentrationen an. Die Modulation bei 2 MHz steigt hyperbolisch mit der IcG-Konzentration an (12). Die intensitätsnormalisierte Modulation (Gleichung 13) stieg auch fast linear an. Dies ist etwas überraschend im Hinblick auf die vorherigen Beobachtungen, dass die Intensität mit einer IcG-Konzentration oberhalb 20 μM abnimmt. Momentan glauben wir, dass dieser Unterschied den Variationen von Probe zu Probe in den IcG-Intralipidproben zuzurechnen ist. Der wichtige Punkt ist, dass die Konzentration von IcG aus der relativ einfachen 2 MHz-Modulationsmessung abgeschätzt werden kann.
Anpassung der Sensorempfindlichkeit
Ein besonders vorteilhafter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der, dass die Erfindung für eine Überwachung der Compliance über einen Bereich von Fluorophor-Konzentrationen nützlich ist, und ebenso für einen Bereich von Hauttypen. Ein Merkmal, welches dieses möglich macht, ist, dass die Empfindlichkeit der Erfindung leicht eingestellt werden kann. Dies ist in 13 gezeigt, worin die Rh800-Konzentration konstant gehalten wurde und die Konzentration des Ru-Komplexes verändert wurde. Wenn die Konzentration und Intensität der Referenz erhöht wurde, nahm die Modulation ab. Dies tritt deshalb auf, weil die partielle Intensität des langlebigen Bestandteils anstieg. In einer Anwendung in der Wirklichkeit kann der Sensorkopf mehrere Referenzfilme enthalten, was eine Anpassung der Empfindlichkeit ermöglicht, wie sie für einen gegebenen Umstand passend ist.
Nachweis von Fluorophor durch Haut und oder Gewebe
Die vorliegende Erfindung kann die Compliance dadurch wirksam überwachen, dass eine Messung durch Haut und in Gewebe ermöglicht wird. Wir simulierten diese Situation durch Platzieren von Hühnerhaut über die Intralipidprobe (14). Die Emission von Rh800 und IcG konnte nachgewiesen werden, wie durch die Peaks bei 710 bzw. 820 nm gesehen werden kann. Um eine noch realistischere Situation zu erhalten, wurde das Intralipid durch Hühnermuskulatur ersetzt (15). Die Peaks bei 710 und 820 nm waren immer noch nachweisbar. Die Emissionsspektren der Hühnermuskulatur, die mit IcG markiert war, ist in 16 gezeigt. Die Niederfrequenzmodulation steigt sichtlich an, wenn die IcG-Konzentration ansteigt. Die Niederfrequenzkonzentrationswerte können verwendet werden, um die IcG-Konzentration in den Geweben abzuschätzen.
Die obigen Experimente und Messungen zeigen, dass Fluoreszenzfarbstoffe nicht invasiv unter Verwendung geeigneter Instrumente durch die menschliche Haut nachgewiesen werden können. So geringe Konzentrationen wie 50 nm für Rh800 (Tabelle 11) und 250 nm für IcG (Tabelle V) sind in dieser Studie nachgewiesen worden, was die Empfindlichkeit dieser Technik zum Ausdruck bringt.
Entsprechend kann durch Bereitstellung von Zusammensetzungen, welche Medikamente umfassen, die mit Fluoreszenzfarbstoffen wie etwa IcG formuliert sind, bevorzugt in einer Depot-Formulierung, die therapeutische Compliance nicht invasiv durch Messung der durch die Haut gesehen Modulation der Emission bestimmt werden.
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Claims

Verfahren zur Überwachung der Compliance einer Arzneimitteltherapie bei einem Menschen- oder Tierpatienten, das das Kontaktieren des Patienten mit einer transdermalen Erfassungsvorrichtung, die ein Signal von einem an den Patienten verabreichten markierten Arzneimittel empfangen kann, umfasst, wobei die transdermale Erfassung des Signals anzeigt, dass der Patient eine vorgegebene Menge des markierten Arzneimittels aufgenommen hat.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel mit einer Fluoreszenzmarkierung markiert ist und die transdermale Erfassungsvorrichtung ein von der Fluoreszenzmarkierung im Patienten emittiertes Fluoreszenzsignal erfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Fluoreszenzmarkierung eine oder mehrere Verbindungen, die aus der aus Fluorescein, Indocyaningrün und Rhodamin B bestehenden Gruppe ausgewählt sind, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das markierte Arzneimittel ein Arzneimittel ist, das aus der aus einem antimikrobiellen Mittel, einem Antibiotikum, einem antiviralen Mittel, einem Antidepressivum, einem β-Lactam-Antibiotikum, einem Aminoglykosid, einem Macrolid, Lincomycin, Clindamycin, Tetracyclin, Quinolon, einem Polypeptid, einem Sulfonamid, Trimethoprim, Sulfamethoxazol, einem Wachstumsfaktor, einem Lipid, einem Neurotransmitter, einem Vitamin und einem Mineral bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die aus der aus einer Infektionskrankheit, Immunschwächeerkrankung, kardiovaskulären Erkrankung, Lungenerkrankung, Magendarmerkrankung, Lebererkrankung, Gallenerkrankung, endokrinen Störung, Krebs, einer die Skelettmuskulatur betreffenden Erkrankung, Bindegewebserkrankung, neurologischen Erkrankung, psychiatrischen Erkrankung und Urogenitalerkrankung bestehenden Gruppe ausgewählt ist, verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Infektionskrankheit eine Mycobacteriumerkrankung ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Mycobacteriumerkrankung durch eine Infektion mit einem Mycobacteriumstamm, der aus der Gruppe von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intrazellular, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium frotiutun, Mycobacterium chelonae und Mycobacterium leprae ausgewählt ist, verursacht ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Infektionskrankheit Tuberkulose ist.
Vorrichtung zur Überwachung der Compliance einer Arzneimitteltherapie bei einem Menschen- oder Tierpatienten, die einen transdermalen Signaldetektor, der das Vorhandensein einer Markierung eines an den Patienten verabreichten markierten Arzneimittels transdermal erfasst, umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei der Detektor in elektronischer Verbindung mit einem Signalübertragungssystem steht, das die Erfassung der Markierung an ein entferntes Signalempfangssystem übermittelt.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Arzneimittel mit einer Fluoreszenzmarkierung markiert ist, und die transdermale Erfassungsvorrichtung ein von der Fluoreszenzmarkierung emittiertes Fluoreszenzsignal erfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei die Fluoreszenzmarkierung eine oder mehrere Verbindungen, die aus der aus Fluorescein, Indocyaningrün und Rhodamin B bestehenden Gruppe ausgewählt sind, umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das markierte Arzneimittel ein Arzneimittel ist, das aus der aus einem antimikrobiellen Mittel, einem Antibiotikum, einem antiviralen Mittel, einem Antidepressivum, einem β-Lactam-Antibiotikum, einem Aminoglykosid, einem Macrolid, Lincomycin, Clindamycin, Tetracyclin, Quinolon, einem Polypeptid, einem Sulfonamid, Trimethoprim, Sulfamethoxazol, einem Wachstumsfaktor, einem Lipid, einem Neurotransmitter, einem Vitamin und einem Mineral bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Arzneimittel zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die aus der aus einer Infektionskrankheit, Immunschwächeerkrankung, kardiovaskulären Erkrankung, Lungenerkrankung, Magendarmerkrankung, Lebererkrankung, Gallenerkrankung, endokrinen Störung, Krebs, einer die Skelettmuskulatur betreffenden Erkrankung, Bindegewebserkrankung, neurologischen Erkrankung, psychiatrischen Erkrankung und Urogenitalerkrankung bestehenden Gruppe ausgewählt ist, verabreicht wird.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Infektionskrankheit eine Mycobacteriumerkrankung ist.
Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die Mycobacteriumerkrankung durch eine Infektion mit einem Mycobacteriumstamm, der aus der Gruppe vom Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intrazellular, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium frotiutun, Mycobacterium chelonae und Mycobacterium leprae ausgewählt ist, verursacht ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Infektionskrankheit Tuberkulose ist.