DE69920170T2

DE69920170T2 - Vorrichtung und verfahren zur modulation von gewebe

Info

Publication number: DE69920170T2
Application number: DE69920170T
Authority: DE
Inventors: Joseph Chaiken; M. Charles PETERSON
Original assignee: LighTouch Medical Inc
Current assignee: LighTouch Medical Inc
Priority date: 1998-01-27
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2019-01-28
Also published as: EP1051106B1; WO1999037205A8; CA2315192C; EP1051106A1; CA2315192A1; WO1999037205A1; US6223063B1; DE69920170D1; ATE275867T1; JP2002500908A; AU2473699A; ES2224602T3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Modulation der Durchblutung von Gewebe. Auf eine Geweberegion wird mechanisch Druck ausgeübt, um die Durchblutung und die Anwesenheit von Blut in dem zugehörigen Kapillarbett zu beeinflussen. Das Verfahren vereinfacht die nichtinvasive Messung von Blutanalyten.
Es besteht schon seit langem ein großes Interesse an einer nichtinvasiven Überwachung der Körperchemie. Es gibt 16 Millionen Amerikaner mit Diabetes, denen allen ein Verfahren für eine nichtinvasive Messung der Blutzuckerspiegel nutzen würde. Bei Anwendung der derzeit üblichen Verfahren zur Blutzuckerspiegelmessung müssen viele Diabetiker fünf- bis siebenmal pro Tag Blut geben, damit ihr Gesundheitszustand in adäquater Weise überwacht wird. Mit einer nichtinvasiven Blutzuckermessung könnte eine engmaschigere Kontrolle durchgesetzt werden, und die fortgesetzte Schädigung, die Beeinträchtigung und die Kosten, die durch den Diabetes verursacht sind, könnten minimiert werden.
Die Blut-Oxymetrie ist ein Beispiel für eine Anwendung der Elektronenabsorptionsspektroskopie zur nichtinvasiven Überwachung des Gleichgewichts zwischen sauerstoffangereichertem und sauerstoffarmem Blut (US-Patent Nr. 5 615 673, erteilt am 1. April 1997). Genauso ist die Schwingungsspektroskopie ein zuverlässiges Verfahren für eine quantitative und qualitative Ex-vivo-Analyse komplexer Gemische, und es gibt Berichte von In-vitro-Anwendungen dieses Verfahrens auf in Hinblick auf den Stoffwechsel interessante Analyten (S.Y. Wang u. a. (1993): Analysis of metabolites in aqueous solution by using laser Raman spectroscopy, Applied Optics 32(6), S. 925–929; A.J. Berger u. a. (1996): Rapid, noninvasive concentration measurements of aqueous biological analytes by near infrared Raman spectroscopy, Applied Optics 35(1), S. 209–212). Es sind Infrarotmessungen, wie etwa die Schwingungsabsorptionsspektroskopie, auf Hautgewebe angewendet worden, wobei jedoch der Erfolg durch die fehlende Verfügbarkeit von geeigneten Lichtquellen und Detektoren bei den entscheidenden Wellenlängen und durch die Erwärmung des Gewebes infolge der Absorption der einfallenden Strahlung mäßig ist (US-Patent Nr. 5 551 422, siehe außerdem R.R. Anderson and J.A. Parrish (1981): The Optics of Human Skin, J. Investigative Dermatology 77(1), S. 13–19). Frühere Versuche, Verfahren für eine nichtinvasive Blutzuckerüberwachung zu schaffen, sind in dem am 10. September 1996 erteilten US-Patent Nr. 5 553 616 zusammengefasst.
Eine Vorrichtung, die für eine nichtinvasive Blutsauerstoffmessung ausgelegt ist, ist in der deutschen Patentanmeldung 1 909 882 beschrieben. Diese Vorrichtung enthält zwei Lichtempfänger, die durch eine schmale Trennwand voneinander getrennt sind. Diese Vorrichtung kann an die Haut angelegt werden. Die Trennwand zwischen den optischen Elementen dient dazu, die Lichtempfangswege der zwei optischen Elemente voneinander zu trennen. Die Trennwand ist zu klein, um die Durchblutung des tiefer liegenden Gewebes zu modulieren. WO 93/12712 beschreibt eine Strategie für die Blutzuckermessung durch Erfassen von spektralen Daten von Geweben in verschiedenen Blutvolumenzuständen. Die verschiedenen Spektren werden erhalten, indem entweder eine Geweberegion (z. B. das Ohrläppchen oder die Interdigitalfalten der Hand), und nicht die andere, gepresst wird und Messwerte von derselben Geweberegion mit und ohne Anwendung eines Außendrucks genommen werden, oder indem sich auf die Schwankungen des Blutvolumens, die natürlicherweise mit dem Puls in den Blutgefäßen auftreten, verlassen wird. Diese letztere Strategie sorgt nicht für einen wesentlichen Unterschied des Blutvolumens, während die ersteren Strategien mit komplizierten mechanischen Manipulationen einhergehen und die Geweberegionen, die für Messungen benutzt werden können (die z. B. in die Klammer passen oder die Anwendung eines äußeren Drucks aushalten), beschränken.
Eine optimale Anwendung von nichtinvasiven Techniken für die Blutanalyse wird verbesserte Verfahren zur Isolierung der Signale, die dem Blut zuzuordnen sind, gegen jene von umgebenden Geweben erfordern. Die Erfindung schafft eine Vorrichtung und Verfahren, um diese Forderung nach einem Erhalt von Signalen, die mit Blutanalyten im Zusammenhang stehen, zu erfüllen.
So sorgt ein erster Aspekt der Erfindung für eine Gewebemodulationsvorrichtung, die eine obere Oberfläche und eine untere Oberfläche besitzt, wobei die obere Oberfläche einen vertieften Bereich aufweist, der an einen erhöhten Bereich angrenzt, wobei die Vorrichtung in dem vertieften Bereich und/oder in dem erhöhten Bereich lichtdurchlässig ist, wobei das Anlegen eines ersten Abschnitts eines Gewebes an den erhöhten Bereich den ersten Abschnitt des Gewebes relativ zu einem zweiten Abschnitt des Gewebes, der dem vertieften Bereich zugeordnet ist, niederdrückt, wobei die Vorrichtung umfasst:
eine gekrümmte Oberfläche in dem lichtdurchlässigen Bereich an der unteren Oberfläche der Vorrichtung, um Rückstreulicht in einem durch den lichtdurchlässi gen Bereich verlaufenden Lichtweg wesentlich zu verringern.
Die gekrümmte Oberfläche kann konvex oder konkav sein, wobei sie bevorzugt einen Krümmungsradius von weniger als etwa 2 cm und stärker bevorzugt von etwa 7 mm hat. In einer Ausführungsform ist der erhöhte Bereich lichtundurchlässig. In einer weiteren Ausführungsform ist der erhöhte Bereich lichtdurchlässig. In einer Ausführungsform ist der vertiefte Bereich lichtdurchlässig. Der vertiefte Bereich kann optional in Bezug auf einen angrenzenden Abschnitt der oberen Oberfläche der Vorrichtung vertieft sein. In einigen Ausführungsformen umfasst die Vorrichtung mehrere erhöhte Bereiche, wobei die Kanten der erhöhten Bereiche vorzugsweise um etwa 20 bis etwa 200 μm beabstandet sind.
In einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung ferner eine Reihe abwechselnd vertiefter und erhöhter Bereiche, die so gekoppelt sind, dass sie eine ununterbrochene Schleife bilden, und wenigstens eine drehbare Zahnwalze, die mit der Schleife in Eingriff ist, so dass die Drehung der Zahnwalze eine Drehung der Schleife bewirkt. Der erhöhte Bereich kann eine im Wesentlichen zylindrische Walze umfassen. Der vertiefte Bereich kann eine Länge mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende aufweisen, und ferner kann der vertiefte Bereich einen im Wesentlichen rechtwinkligen Querschnitt besitzen und an einem Ende an einen Abschnitt angrenzen, der einen im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt besitzt.
Außerdem schafft die Erfindung ein Verfahren zur nichtinvasiven spektroskopischen Messung eines Analyten in einem Subjekt bzw. einer Person, wobei das Verfahren umfasst:

(a) Anlegen von Gewebe des Subjekts bzw. der Person an eine Gewebemodulationsvorrichtung gemäß dem oben angegebenen ersten Aspekt, so dass der erhöhte Bereich einen ersten Gewebeabschnitt relativ zu einem zweiten Gewebeabschnitt, der dem vertieften Bereich zugeordnet ist, niederdrückt;
(b) Bestrahlen des Gewebes in einem blutgefüllten Zustand mit elektromagnetischer Strahlung, die eine Erregungswellenlänge besitzt;
(c) Sammeln der Spektren, die von dem Gewebe in dem blutgefüllten Zustand ausgesendet werden;
(d) Bestrahlen des Gewebes in einem blutleeren Zustand mit elektromagnetischer Strahlung, die eine Erregungswellenlänge besitzt;
(e) Sammeln der Spektren, die von dem Gewebe im blutleeren Zustand ausgesendet werden; und
(f) Analysieren der gesammelten Spektren, um die Konzentration des im Gewebe vorhandenen Analyten zu bestimmen, wobei das Analysieren das Bestimmen des Unterschieds zwischen den im blutgefüllten Zustand gesammelten Spektren und den im blutleeren Zustand gesammelten Spektren umfasst.

Die Spektren sind vorzugsweise Raman-Spektren. Beispiele für andere Spektren umfassen NMR-, ESR-, UV/VIS-Absorptions-, IR-Absorptions-, Fluoreszenz- und Phosphoreszenz-Spektren, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher beschrieben, wobei sich auf die beigefügte Zeichnung bezogen wird, worin:
1 eine Darstellung einer Ausführungsform einer Vorrichtung 110 zur statischen Gewebemodulation ist, die in Verbindung mit einem Quadrantendetektor 140 verwendet wird;
2 die Verwendung eines Quadrantendetektors 140 genauer zeigt;
3A eine Darstellung einer Gewebemodulationsvorrichtung 110 ist;
3B und 3C eine Draufsicht (3B) und eine Seitenansicht (3C) der in 3A dargestellten Vorrichtung 110 zeigen;
4A–4B eine einzelne plankonvexe Ausführungsform der Gewebemodulationsvorrichtung 110 in einer Draufsicht (4A) und in einer Profilansicht (4B) zeigen;
5 eine Gewebemodulationsvorrichtung 110 veranschaulicht, die in einen polarisierenden Strahlteiler 120 mit zusätzlichen fokussierenden Elementen 160 integriert ist. Diese Ausführungsform ermöglicht ein gleichzeitiges Abbilden von mehr als einem Ort, wobei sie eine Kombination von Wellenlängen verwendet;
6 eine Gewebemodulationsvorrichtung 110 zeigt, die in einen polarisierenden Strahlteiler 120 integriert ist;
7A–7F Darstellungen von verschiedenen Zylinderlinsen 710–750 sind, die in die Gewebemodulationsvorrichtung 110 integriert werden können. Die erste Ansicht (7A) ist eine Draufsicht, die eine Zylinderlinse 710 zeigt, die über die Länge der Vorrichtung verläuft. Die übrigen Ansichten zeigen verschiedene Typen von Zylinderlinsen 710–750 im Querschnitt. Diese Beispiele umfassen eine herkömmliche Zylinderlinse 710 (7B), eine einen rechtwinkligen Querschnitt aufweisende Linse 720 mit Filterung, Phasenverschiebung/Polarisationsänderung (7C), eine Linse 730 mit dreieckigem Querschnitt (7D), eine herkömmliche Zylinderlinse 740, die in Verbindung mit einem weiteren fokussierenden Element 760 (7E) verwendet wird, und eine einen rechtwinkligen Querschnitt aufweisende Linse 750 mit spektralem/Polarisations-/Phasen-Filter und einem weiteren Element 760 zur Fokussierung oder Kollimation (7F);
8A–8C eine Vorrichtung 800 zur dynamischen Gewebemodulation einschließlich einer Seitenansicht (8A), einer Draufsicht (8B) einer Reihe von Walzen 810 und Gliedern 820 sowie einer Draufsicht einer Variante (8C) des Glieds 820, bei der sich lichtundurchlässige Bereiche 870 mit lichtdurchlässigen Bereichen 880 abwechseln, zeigen;
9A–9C Seitenansichten (9A–9B) und eine Draufsicht (9C) einer Gewebemodulationsvorrichtung 110 veranschaulichen, die vertiefte Bereiche 920 und erhöhte Bereiche 910 mit unterschiedlichen Höhen zeigen, wobei "d" den Höhenunterschied zwischen erhöhten Bereichen angibt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Gewebemodulation verweist auf die Manipulation von Gewebe, auf welches das Verfahren angewendet wird, derart, dass Messungen, wie etwa spektroskopische Messungen, sowohl im blutgefüllten Zustand als auch im blutleeren Zustand ausgeführt werden können. Eine Strategie für eine Gewebemodulation ist die Druckausübung auf einen Gewebebereich wie etwa eine Fingerspitze. Wenn Druck ausgeübt wird, verarmt der Gewebebereich an Blut. Wenn der Druck aufgehoben oder vermindert wird, kehrt das Blut wieder in das beeinflusste Gewebe zurück. Die Differenz der Messwerte, die in dem blutgefüllten und dem blutleeren Zustand aufgenommen werden, liefert ein Maß, das auf Komponenten in dem Blut schließen lässt, während gleichzeitig die Wirkungen irrelevanter spektroskopischer Signale, die auf Schwielen, Schmutz, Seifenrückstände und andere Quellen in Verbindung mit dem umgebenden Gewebe zurückzuführen sind, minimiert werden. Wenn eine Gewebemodulation beispielsweise bei einer nichtinvasiven Spektroskopie verwendet wird, kann die Analyse die Bestimmung der Differenz der Spektren beinhalten, die im blutgefüllten Zustand und im blutleeren Zustand erfasst werden.
Definitionen
Alle in dieser Anmeldung verwendeten wissenschaftlichen und technischen Termini haben, sofern nichts anderes angegeben ist, die im Fachgebiet üblichen Bedeutungen. So, wie sie in dieser Anmeldung verwendet werden, haben die folgenden Wörter oder Ausdrücke die angegebene Bedeutung:
So, wie "Gewebe" hier verwendet wird, hat es die Bedeutung irgendeines Organs oder Systems des Körpers, einschließlich, jedoch nicht hierauf beschränkt, Haut, Kapillarbetten, Blut, Muskelgewebe, Brustgewebe und Hirngewebe.
So, wie der Ausdruck "einer bestimmten Komponente zugehörige Raman-Spektren" hier verwendet wird, bezieht er sich auf jene ausgestrahlten Raman-Spektren, die ein Fachmann auf dem Gebiet dieser Komponente zuordnen würde.
Es kann festgestellt werden, welche Raman-Spektren einer bestimmten Komponente zuordenbar sind, indem diese Komponente in einer verhältnismäßig reinen Form bestrahlt wird und die von der Komponente bei relativer Abwesenheit anderer Komponenten ausgestrahlten Raman-Spektren erfasst und analysiert werden.
So, wie der Ausdruck "blutgefüllt" hier verwendet wird, bezeichnet er einen Zustand, in dem die Durchblutung eines Gewebes nicht durch beispielsweise eine Gefäßverengung, die durch Kühlen oder Ausüben von Druck hervorgerufen wird, behindert wird. Der blutgefüllte Zustand kann durch Bedingungen verbessert werden, die die Vasodilation verstärken, wie etwa ein Erwärmen.
So, wie der Ausdruck "blutleer" hier verwendet wird, bezeichnet er einen Zustand, in dem die Durchblutung eines Gewebes wesentlich eingeschränkt und das Blutvolumen minimiert ist. Ein blutleerer Zustand kann beispielsweise durch Kühlen und/oder Ausüben von Druck auf das Gewebe erzielt werden.
So, wie der Ausdruck "lichtundurchlässig" hier verwendet wird, bezeichnet er die optische Eigenschaft eines Objekts, derart, dass Licht im Wesentlichen daran gehindert wird, das Objekt zu durchqueren. In bevorzugten Ausführungsformen der Gewebemodulationsvorrichtung dringt kein Licht durch die lichtundurchlässigen Bereiche.
So, wie der Ausdruck "lichtdurchlässig" hier verwendet wird, bezeichnet er die optische Eigenschaft eines Objekts, derart, dass zugelassen wird, dass Licht durch das Objekt hindurchtritt.
So, wie der Ausdruck "Gewebeabschnitt" hier verwendet wird, bezeichnet er einen Gewebebereich, in den Licht eindringt und von dem ein Signal erfasst wird.
So, wie der Ausdruck "vertiefter Bereich" hier verwendet wird, bezeichnet er einen Bereich, der in Bezug auf den erhöhten Bereich vertieft ist, wobei er in Bezug auf die unmittelbar umgebende Oberfläche vertieft oder nicht vertieft sein kann.
Verfahren der Erfindung
Die Erfindung schafft ein Verfahren, um gleichzeitig zu den Messungen eines Signals oder von Signalen, die auf einen oder mehrere Blutanalyten schließen lassen, das Blutvolumen zu messen. Die Blutvolumenmessung gestattet eine Normierung der Blutanalytmessungen, um eine Berechnung von Konzentrationsspiegeln zu ermöglichen. Der Kapillarinhalt kann mittels Temperatur und Druck beeinflusst werden, und obwohl diese weitgehend gesteuert werden können, ist es wünschenswert, eine Gewebemodulationsvorrichtung zu verwenden, um die Normierung zu unterstützen. Die Erfindung sorgt für ein Normierungsverfahren, das für Fehler infolge von Unterschieden zwischen individuellen anatomischen Strukturen und Durchblutungsmustern weniger anfällig ist.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur nichtinvasiven spektroskopischen Messung eines Analyten in einem Subjekt bzw. einer Person. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren das Anlegen von Gewebe des Subjekts bzw. der Person an eine Gewebemodulationsvorrichtung, die einen vertieften Bereich aufweist, der an einen erhöhten Bereich angrenzt, so dass der erhöhte Bereich einen ersten Abschnitt des Gewebes relativ zu einem zweiten Abschnitt des Gewebes, der dem vertieften Bereich zugeordnet ist, niederdrückt. Das Verfahren umfasst ferner das Bestrahlen des Gewebes in einem blutgefüllten Zustand mit elektromagnetischer Strahlung, die eine Erregungswellenlänge besitzt, und das Sammeln der Spektren, die von dem Gewebe im blutgefüllten Zustand ausgesendet werden. Das Verfahren umfasst ferner das Bestrahlen des Gewebes im blutleeren Zustand mit elektromagnetischer Strahlung, die eine Erregungswellenlänge besitzt, und das Sammeln der Spektren, die von dem Gewebe im blutleeren Zustand ausgesendet werden. Außerdem umfasst das Verfahren das Analysieren der gesammelten Spektren, um die Konzentration des in dem Gewebe vorhandenen Analyten zu bestimmen, wobei das Analysieren das Bestimmen des Unterschieds zwischen den im blutgefüllten Zustand gesammelten Spektren und den im blutleeren Zustand gesammelten Spektren umfasst. Beispiele für Spektren, die erfasst werden können, umfassen Raman-Kernspinresonanz- (NMR), Elektronenspinresonanz- (ESR), UV/VIS-Absorptions-, IR-Absorptions-, Fluoreszenz- und Phosphoreszenzspektren, sind jedoch nicht hierauf beschränkt.
In einer Ausführungsform wird das Gewebe mit einem Druck an die Vorrichtung angelegt, der ausreicht, um in dem ersten Abschnitt des Gewebes, der mit dem erhöhten Bereich in Kontakt ist, den blutleeren Zustand zu erzielen. Der Druck, mit dem das Gewebe angelegt wird, kann derart sein, dass gleichzeitig in dem zweiten Abschnitt des Gewebes, der mit dem vertieften Bereich der Vorrichtung in Kontakt ist, der blutgefüllte Zustand erzielt wird. In einer weiteren Ausführungsform werden der blutgefüllte Zustand und der blutleere Zustand an verschiedenen Stellen gleichzeitig in dem ersten Abschnitt des Gewebes erzielt, wobei die Stärke des Drucks, mit dem das Gewebe an den erhöhten Bereich der Vorrichtung angelegt wird, variiert wird. In einer weiteren Ausführungsform werden der blutgefüllte Zustand und der blutleere Zustand in dem ersten Abschnitt des Gewebes durch abwechselndes Anlegen des erhöhten Bereichs und des vertieften Bereichs an den ersten Abschnitt des Gewebes erzielt.
Es können verschiedene Abänderungen an der Vorrichtung vorgenommen werden, um verschiedene Ausführungsformen des Verfahrens anzupassen. Beispielsweise kann der vertiefte Bereich in Bezug auf eine angrenzende Oberfläche der Vorrichtung vertieft sein. Diese Abänderung kann das Erzielen eines blutgefüllten Zustands in dem Gewebe, das an dem vertieften Bereich anliegt, vereinfachen. In einem weiteren Beispiel umfasst der vertiefte Bereich einen Kanal, der die Vorrichtung durchquert, so dass das Gewebe durch den Kanal bestrahlt werden kann. Das Vorsehen eines Kanals in der Vorrichtung ermöglicht einen unbehinderten Lichtweg sowohl zwischen einer Lichtquelle, die verwendet wird, um das Gewebe zu bestrahlen, und dem bestrahlten Gewebe als auch zwischen dem Gewebe und einem Lichtsammel- und/oder Erfassungssystem, das in Verbindung mit dem Verfahren verwendet wird.
In bevorzugten Ausführungsformen weist das Gewebe eine reichliche Versorgung mit Blut, das in Kapillarbetten fließt, auf, wie etwa in der Fingerspitze. Es können andere Gewebe verwendet werden, wie etwa das Ohrläppchen, Muskelgewebe, Haut, Brust- oder Hirngewebe. Das Subjekt ist vorzugsweise ein Wirbeltier wie etwa ein Säugetier, ein Vogel, ein Reptil oder ein Fisch. Beispiele für Säugetiere schließen Mensch, Rind, Schwein, Schaf, Maus, Pferd, Hund und Katze ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. In der am stärksten bevorzugten Ausführungsform ist das Subjekt menschlich.
Gewebemodulationsvorrichtung
Die hier offenbarte Erfindung schafft eine Vorrichtung, die benutzt werden kann, um die Durchblutung in einem Gewebe zu modulieren. Die Vorrichtung ist zur Verwendung mit Verfahren für die Messung eines Analyten in dem Gewebe geeignet. Sie kann nichtinvasiv gebraucht werden. Die Vorrichtung besitzt eine obere Oberfläche und eine untere Oberfläche. Die obere Oberfläche weist einen oder mehrere vertiefte Bereiche auf, die an einen oder mehrere erhöhte Bereiche angrenzen. Der vertiefte Bereich kann mit der oberen Oberfläche der Vorrichtung zusammenfallen oder in Bezug auf die obere Oberfläche vertieft sein. Der erhöhte Bereich ragt aus der oberen Oberfläche heraus, so dass das Anlegen eines Gewebeabschnitts an den erhöhten Bereich der Vorrichtung das Gewebe relativ zu einem zweiten, benachbarten Abschnitt des Gewebes niederdrückt.
In einer Ausführungsform ragt der erhöhte Bereich etwa 50 μm bis etwa 2 mm aus der oberen Oberfläche der Vorrichtung heraus. Vorzugsweise ragt der erhöhte Bereich etwa 100 bis etwa 300 μm aus der oberen Oberfläche heraus. Die Vorrichtung kann einen einzigen erhöhten Bereich oder mehrere erhöhte Bereiche, einschließlich Bereiche verschiedener Höhen, aufweisen. Ebenso kann die Vorrichtung mehrere vertiefte Bereiche aufweisen, die optional in dem Ausmaß, in dem sie in Bezug auf die obere Oberfläche der Vorrichtung vertieft sind, variieren. Die Bereiche können unmittelbar nebeneinander liegen oder voneinander beabstandet sein. Vorzugsweise sind die vertieften und/oder erhöhten Bereiche etwa 20 μm bis etwa 2 mm voneinander entfernt, wobei sie stärker bevorzugt etwa 750 μm voneinander entfernt sind.
In bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Durchmesser der Vorrichtung weniger als etwa 8 mm. Stärker bevorzugt beträgt der Durchmesser der Vorrichtung etwa 4 bis etwa 5 mm. Die Dicke zwischen der oberen Oberfläche und der unteren Oberfläche wenigstens eines Abschnitts der Vorrichtung ist vorzugsweise kleiner als etwa 3 mm.
Wenigstens ein vertiefter Bereich und/oder wenigstens ein erhöhter Bereich sind/ist lichtdurchlässig. Der lichtdurchlässige Bereich der Vorrichtung ist an der unteren Oberfläche gekrümmt, um Rückstreulicht in einem durch den lichtdurchlässigen Bereich zu einem Lichtsammelsystem verlaufenden Lichtweg wesentlich zu verringern. Die Vorrichtung kann mit einer Quelle für elektromagnetische Strahlung und/oder mit einem Lichtempfänger optisch gekoppelt sein. In einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung ein Lichtsammelsystem, das eine oder mehrere Linsen enthalten kann. In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine Linse oder ein anderes Lichtsammelsystem in einen oder mehrere der erhöhten Bereiche der Vorrichtung integriert. In einer weiteren Ausführungsform ist die Vorrichtung Teil eines Apparats oder Systems, der bzw. das außerdem Mittel zum Bestrahlen des Gewebes mit einer Lichtquelle und/oder Mittel zum Sammeln und Erfassen von Licht, das von dem bestrahlten Gewebe ausgesendet wird, enthält. In den Lichtweg können ein oder mehrere Strahlteiler und zusätzliche Linsen, Filter und Kollimatoren eingebracht werden, um das in das Gewebe eindringende oder dieses anregende Licht zu modifizieren.
Wie in 1 gezeigt ist, kann ein Detektor 140 in Verbindung mit der Gewebemodulationsvorrichtung 110 verwendet werden. Es können mehrere Detektoren zur Verwendung mit einer einzigen Gewebemodulationsvorrichtung kombiniert werden. In einer Ausführungsform wird ein Quadrantendetektor 140 mit vier empfindlichen Lichtempfängern 160, die sich auf einem einzigen Substrat kleiner Abmessungen befinden, verwendet, so dass es möglich ist, Licht auf jeden einzelnen Empfänger abzubilden. Licht von einem Laser 130 wird auf eine Geweberegion 100 gerichtet, wo es die Oberfläche, wie etwa die Haut, durchdringt. In dieser Ausführungsform kann das zurückgestrahlte Licht eine charakteristische spektrale Breite und eine Wellenlänge, die von der Wellenlänge des einfallenden Lichts verschieden ist, aufweisen. Wenn dieses zurückgestrahlte Licht auf einen Detektor 160 auftrifft, wird ein elektrischer Strom im Verhältnis zu der von dem Licht gelieferten Energie erzeugt.
Jedes der vier optisch-mechanischen Elemente 150, die optisch zu dem Quadrantendetektor 140 ausgerichtet sind, kann zur gleichen Zeit benutzt werden, während zugleich jedes einem gewählten Ausmaß der Gewebemodulation unterliegt. Das Muster der Gewebemodulation, das angewendet wird, kann die Menge der Kopplungen definieren, die zwischen jedem der vier Empfänger 160 in dem Quadrantendetektor 140 hergestellt werden. Diese Kopplungen können so beschaffen sein, dass der Betrag des von einer blutleeren Zone den Empfänger erreichenden Signals vom Betrag des Signals, das gleichzeitig von einer blutgefüllten Zone ausgestrahlt wird, subtrahiert wird.
Vorzugsweise werden die Signale, bevor sie digitalisiert oder verstärkt werden, im Analogbereich subtrahiert. Dadurch werden ein verbessertes Signal-Rausch-Verhältnis und ein verbesserter Dynamikbereich im Vergleich zu jenen geboten, die durch Verstärken und Digitalisieren der Signale, die von den blutleeren oder blutgefüllten Gewebezonen ausgehen, vor der Signalsubtraktion erzielbar sind. Ein Vorteil der Subtraktion der Signale vor der Digitalisierung ist, dass sich jeder Empfänger auf demselben Substrat befindet und folglich von derselben Spannungsversorgung vorgespannt wird, so dass das Rauschen, das Schwankungen in der Umgebung und der Spannungsversorgung zuzuordnen ist, für jeden Empfänger gleich ist. Das Rauschen wird dann durch eine einfache analoge Differenzbildung beseitigt. Da die Empfänger und die Verstärkungs-/Subtraktions-Schaltung auf demselben "Chip" integriert sein können, können sie so entworfen und hergestellt werden, dass sie Bauelemente, wie etwa Lastwiderstände in Verstärkern, gemeinsam benutzen, so dass ein großer Teil des Rauschens, das in den elektrischen Strömen vorhanden ist, die von diesen verschiedenen Empfängern erzeugt werden, korreliert ist. Das Rauschen kann dann direkt herausgefiltert werden, und eine Verstärkung des Rauschens vor der Subtraktion wird vermieden. Ein Digitalisieren und anschließendes Subtrahieren des Rauschens würde zu einer Verstärkung des Rauschens in der Differenz zwischen dem Signal von einer blutgefüllten Zone und dem Signal von einer blutleeren Zone führen.
Die obige Quadratendetektor-Ausführungsform kombiniert in einem einzigen Element die gleichzeitige Erzeugung von räumlich verschiedenen Regionen der Gewebemodulation mit einem Mittel, das Schwankungen der Ausgangsleistung der verwendeten Lichtquelle aufhebt. In dieser Ausführungsform kann eine einzige Lichtquelle vier verschiedene Bereiche erzeugen, die zum gleichen Zeitpunkt den gleichen Schwankungsbetrag des einfallenden Lichts erfahren.
2 ist eine Darstellung eines Quadrantendetektors 140, der an einen Gewebemodulator 110 und an eine Lichtquelle 130 gekoppelt ist. In dem Schaubild geben die vollen Kreise und die Leerkreise blutgefüllte und blutleere Regionen an, die mittels einer Anordnung von parallelen Strahlen, die von der Lichtquelle 130 ausgesendet werden, untersucht werden. Die von den blutgefüllten Regionen ausgesendeten Signale, durch A und D dargestellt, werden auf ähnliche Art wie die Signale von den blutleeren Regionen, die durch B und C dargestellt sind, auf die entsprechenden Quadranten des Detektors 140 abgebildet. Der Quadrantendetektor 140 ist so verdrahtet, dass die folgende Verarbeitung erfolgt: Gesamtausgangssignal des Quadratendetektors = (A + D) – (B + C) = (Gesamtsignal von blutgefüllten Regionen) – (Gesamtsignal von blutleeren Regionen) = (Signal von Blut)
Das Licht von der Lichtquelle 130 trifft so auf einen Strahlteiler 120, dass es vollständig in Richtung der Rückseite des Modulators 110 reflektiert wird, die entspiegelt ist. Der Strahlteiler 120 ist so geformt, dass die verbleibende Rückstrahlung divergent ist. Dadurch wird die Menge an Licht von der Quelle, das durch den Strahlteiler 120, durch einen Spektrographen/ein Polarisationsfilter/ein Kerbfilter und dann zu dem Quadrantendetektor 140 zurückgeschickt wird, minimiert.
Das Licht, das die Rückfläche des Modulators durchquert, wird durch die Form der Vorderseite des Modulators 110 in die blutgefüllten und blutleeren Regionen fokussiert, wie in 2 gezeigt ist. Das Licht, das die Vorderfläche des Modulators durchquert, wird von den Geweben in der Wechselwirkungszone (in 2 durch das Kreuzen von Linien dargestellt) gestreut, wobei ein Teil des Streulichts eine Bahn besitzt, die dazu führt, dass es wieder in die Vorderfläche des Modulators 110 eintritt. Diese Strahlen werden wieder kollimiert und zu dem Strahlteiler 120 zurückgeschickt. Nachdem sie den Strahlteiler 120 durchquert haben, gehen diese Strahlen durch einen Spektrographen/ein Polarisationsfilter/ein Kerbfilter und gelangen dann zu dem Quadrantendetektor 140.
In der in 2 veranschaulichten Ausführungsform leuchtet die Anordnung paralleler Strahlen eine Fläche aus, die sich über verschiedene Regionen erstreckt.
Die blutgefüllten und blutleeren Regionen werden durch den mechanischen Kontakt der Gewebemodulationsvorrichtung 110 mit der Fingerspitze 100 oder einem anderen Bereich des Körpers, der zur Messung benutzt wird, erzeugt. Die Form des Modulators 100 ist so beschaffen, dass es vier Kugellinsen gibt, die in ein einziges Festkörperbauteil integriert sind. Die Mitten der Kugeln, welche die blutleeren Zonen erzeugen (als B und C angegeben), sind von der Mitte des Modulators 110 nach außen verlagert, so dass sie weit genug (wenigstens etwa 200 Mikrometer) vorstehen, um das Blut an den Stellen, an denen ein Kontakt mit der Fingerspitze 100 hergestellt ist, zu verdrängen. In derselben Position kommen die beiden anderen Kugeln (als A und D angegeben) nicht in einen Kontakt, der ausreichend wäre, um Blut aus dem an sie angrenzenden Gewebe zu verdrängen.
Die oben beschriebene Methode erzielt einen Ausschluss des Hintergrundlichts von der primären Lichtquelle, ein gewebemoduliertes spektroskopisches Signal und eine selbsttätige Analogverarbeitung des Signals, um das Rauschen zu minimieren und das Signal zu verstärken.
Statische Gewebemodulation
Eine Strategie für eine Modulation der Durchblutung einer Region lebenden Gewebes bedeutet die Anwendung mechanischen Drucks oder einer anderen physikalischen Belastung, die keine zeitlichen Schwankungen aufweist. Diese Strategie wird hier als statische Gewebemodulation bezeichnet. Bei der statischen Gewebemodulation wird, während Messungen durchgeführt werden, der Blutgehalt der untersuchten Region so konstant wie möglich gehalten. Es können drei Messwerte genommen werden: ein Messwert, der auf das Blutvolumen schließen lässt, ein Messwert, der mit dem interessierenden Analyten im Zusammenhang steht, und ein Messwert, der an einer nicht wechselwirkenden Wellenlänge genommen wird, um die Qualität der optischen Ankopplung an das interessierende Gewebe abzuschätzen. Der Quotient der ersten beiden Messwerte wird unter Verwendung des dritten Messwerts normiert und ist proportional zur Konzentration des Analyten. Die Proportionalitätskonstante kann für jeden Anwender individuell bestimmt werden.
In einer Ausführungsform, die für eine statische Gewebemodulation ausgelegt ist, ist ein optisches Bauelement mit der Oberfläche kombiniert, die benutzt wird, um eine Gewebemodulation durchzuführen. In einer Ausführungsform, die in
4A–4B gezeigt ist, ist eine Linse in einen erhöhten Bereich 150 integriert, der aus der oberen Oberfläche der Gewebemodulationsvorrichtung 110 herausragt. In dem in 4A–4B gezeigten Beispiel wird eine einzelne plankonvexe Linse verwendet. Je nach den angestrebten optischen und mechanischen Eigenschaften können verschiedene Linsen in den Aufbau eingesetzt werden. Die hier beschriebenen Beispiele beruhen auf brechenden Optiken. Der Fachmann auf dem Gebiet wird verstehen, dass genauso gut Beugungsoptiken in die Vorrichtung eingesetzt werden können.
Typisch wird bei der Gewebemodulation Druck angewendet, wobei eine Oberfläche erforderlich ist, die mit der Haut in Kontakt kommt. Diese Oberfläche kann in Methoden gewählt werden, welche die Oberfläche für vorteilhafte Brechungseigenschaften und/oder eine räumliche Codierung der Haut-Antwort auf einen räumlich codierten Druck nutzen. Die Nutzung dieser Oberfläche als primäre Lichtsammeloberfläche ermöglicht die leistungsfähigste Lichtsammlung, da sie sowohl die Anzahl der optischen Flächen als auch den Abstand zwischen der bestrahlten Gewebeoberfläche und der ersten Oberfläche des Lichtsammelsystems minimiert.
Eine Vorrichtung mit mehreren lichtdurchlässigen Bereichen ermöglicht das Codieren von Informationen aus räumlich unterschiedlichen Regionen des Gewebes. Ein räumliches Codieren kann einen Kontrast zwischen einem Ort im Raum und einem weiteren schaffen, dadurch dass jeder verschiedene Stärken des Drucks (der Gewebemodulation) erfährt, und ein Differenzsignal geliefert wird, das auf das Blutvolumen pro Flächeneinheit exponierten Gewebes schließen lässt. 1 gibt ein Beispiel für ein System, das die erste Oberfläche als optische Fläche verwendet. 3A–3C schlagen einige Typen von Mustern vor, die hinsichtlich einer räumlichen Codierung zweckmäßig sein könnten. Beispielsweise gibt es Quadrantendetektoren, bei denen vier Detektoren an einem völlig gleichen, aber rechtwinkligen Miniaturgitter, das die Orientierung der Minilinsen nachahmt, die als Gewebemodulationsorte wirksam werden, ausgerichtet sind. Bei einem Quadrantendetektor neigen die Faktoren, die zu dem wesenhaften Detektorrauschen beitragen, auf Grund ihrer großen räumlichen Nähe dazu, für all die verschiedenen räumlichen Orte gleich zu sein. Eine subtraktive Messung reicht an eine Verwendung von Detektorkanälen, die frei von Detektorrauschen sind, heran.
5–7 veranschaulichen verschiedene Ausführungsformen der Gewebemodula tionsvorrichtung 110, die verwendet werden können, um den Lichtweg zu verändern. 5 und 6 zeigen eine Vorrichtung 110, die in einen polarisierenden Strahlteiler 120 mit zusätzlichen fokussierenden Elementen 160 integriert ist. Diese Abänderungen können an die Verwendung mit einer gleichzeitigen Abbildung und mit einer Kombination von Wellenlängen angepasst sein. 7A–7F zeigen Abänderungen an einer Zylinderlinse 710–760 zur Verwendung mit der Vorrichtung 110. Außerdem können mehrere Zylinderlinsen verschiedener Größe eingebaut werden, um eine Hadamard-Codierung und eine hoch entwickelte Signalverarbeitung zu erzielen. Die Anwendung von Konfokaltechniken ermöglicht eine Tiefe der Feldzurückweisung durch Hautoberflächeneffekte und eine Verbesserung der Wirksamkeit der Durchstrahlung und Sammlung des Lichts, das zu den Kapillarbetten gelangt und von diesen kommt. Durch Variieren der Höhe der erhöhten Bereiche, durch die Licht geschickt wird, kann Licht fokussiert werden, und es können Messungen von der Haut mit einer Höhe sowie von dem Blut mit einer zweiten Höhe ausgeführt werden.
Dynamische Gewebemodulation
In einigen Ausführungsformen ist die Gewebemodulationsvorrichtung so ausgelegt, dass zu verschiedenen Zeitpunkten Informationen von einer bestimmten Geweberegion erhalten werden können. Diese Strategie wird hier als dynamische Gewebemodulation bezeichnet. Bei einer dynamischen Gewebemodulation wird eine bestimmte Stärke einer Belastung und/oder eines Drucks an das Gewebe angelegt und dann aufgehoben oder vermindert. Messungen werden während der Zeit ausgeführt, in der die Gleichgewichtsverteilung des Blutes in dem untersuchten Gewebe durch die normale Zirkulation wiederhergestellt ist. Die Komponenten einer Konzentrationsmessung, nämlich das mit dem Analyten im Zusammenhang stehende Signal und das mit dem Blutvolumen im Zusammenhang stehende Signal, werden durch Verarbeiten der Messwerte, um die Signaländerungen mit der Änderung des Blutvolumens zu korrelieren, erhalten.
Ein Vorteil der Strategie der dynamischen Gewebemodulation ist die Verstärkung der mit dem Blut im Zusammenhang stehenden Signale, die durch Unterscheiden der Signale, die sich mit der Durchblutung ändern, von den nicht mit dem Blut im Zusammenhang stehenden Signalen, die unverändert bleiben, wenn sich die Durchblutung ändert, erzielt wird. Außerdem kann die zeitliche oder dynamische Modulation mit einer räumlichen Codierung kombiniert werden, um sowohl die Präzision und als auch die Richtigkeit von Messungen eines Analyten erheblich zu verbessern.
Die Erfindung schafft eine Vorrichtung für eine dynamische Gewebemodulation. Die Vorrichtung umfasst Mittel, die bewirken, dass eine Region des Gewebes blutleer wird, Mittel, um die Ursache der Blutleere aufzuheben, und Mittel für eine spektroskopische Untersuchung der Geweberegion vor, während und nach der Verminderung der Durchblutung in der Geweberegion. Einige Ausführungsformen umfassen ferner ein Mittel, um eine lichtdurchlässige Platte in eine Position zu zwingen, in der sie einen ausreichenden Druck auf eine Hautoberfläche ausüben kann, um Blut aus dem nahegelegenen Kapillarbett zu entfernen. Solch eine Platte kann sowohl erhöhte als auch vertiefte Bereiche umfassen, um eine räumlich selektive Gewebemodulation zu bewirken.
Eine Strategie, um eine Blutleere herbeizuführen und sie anschließend aufzuheben, ist mit der Verwendung einer ununterbrochenen Folge von Platten verbunden, die eine geschlossene oder Transportband-Konfiguration bilden, die sich translatorisch um eine oder mehrere Zahnwalzen bewegt. Die Platte kann in Position gedreht werden, und der Finger oder ein anderes Gewebe kann auf ihr so angeordnet werden, dass eine blutleere Region des Gewebes erhalten wird. Das Band wird dann schnell, beispielsweise in einer Zeit von 0,2 Sekunden oder weniger, durch Drehen einer Zahnwalze seitwärts verlagert. Diese Verlagerung ermöglicht, dass Blut in die zuvor blutleere Region zurückströmt. Während dieses Vorgangs kann Abfragelicht auf das modulierte Gewebe auftreffen, und es können spektroskopische Messwerte aufgenommen werden. Die Stärke des ausgeübten Drucks kann wenigstens etwa 1 bis etwa 100 g/cm² und vorzugsweise nicht mehr als etwa 1 kg/cm² sein.
Um eine spektroskopische Messung vor, während und nach der Gewebemodulation zu ermöglichen kann festgelegt sein, dass benachbarte Platten in dem Transportband lichtundurchlässig oder -durchlässig sind oder einen Spalt in ihrer Struktur aufweisen. Lichtundurchlässige Platten sind zweckmäßig, um Messwerte zu erhalten, unmittelbar nachdem der Druck aufgehoben worden ist, was dem blutleeren Zustand entspricht. Später aufgenommene Messwerte würden dem blutgefüllten Zustand zuzuordnen sein. Mit einer lichtdurchlässigen Platte ist es möglich, vor und nach der zeitlichen Modulation Zugang zu dem interessierenden Gewebe zu haben, so dass ein Zustand vor der Modulation, ein Blutvolumen in einem Gleichgewichtszustand und Analyt-Messwerte, gemittelt über einen längeren Zeitraum, erhalten werden. Diese Messungen erzeugen Werte, die benutzt werden können, um die zeitlich veränderlichen Werfe, die während des Modulationsvorgangs beobachtet werden, zu kalibrieren. Das Weglassen einer Platte oder das Vorsehen eines Spalts dazwischen oder im Zentrum einer Platte ermöglicht eine spektroskopische Untersuchung, ohne dass Licht mit den Platten in Wechselwirkung tritt. Diese letztere Strategie vermindert eine Verunreinigung der spektroskopischen Messungen durch unerwünschte Rückstreuung von einer Platte.
Folglich umfasst die Vorrichtung in einer Ausführungsform eine Reihe abwechselnd vertiefter und erhöhter Bereiche, die so gekoppelt sind, dass sie eine ununterbrochene Schleife bilden, und wenigstens eine drehbare Zahnwalze, die mit der Schleife in Eingriff ist, so dass die Drehung der Zahnwalze eine Drehung der Schleife bewirkt. Die vertieften Bereiche können eben sein oder eine Delle in der Oberfläche aufweisen. In einer Ausführungsform umfasst der erhöhte Bereich eine im Wesentlichen zylindrische Walze. In einigen Ausführungsformen weist der vertiefte Bereich eine Länge mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende auf. Ferner weist der vertiefte Bereich einen im Wesentlichen rechtwinkligen Querschnitt auf und grenzt an einem Ende an einen Abschnitt, der einen im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt besitzt.
In 8A–8C ist eine Ausführungsform gezeigt. In einer Reihe sind Walzen 810 und Glieder 820 durch Verbindungsglieder 850 zwischen ihren Achsen 860 oder Rahmen 860 (Walzen haben Achsen und Glieder haben Rahmen) verbunden. Diese Walzen 810 und Glieder 820 bilden eine Art Transportband in der Anordnung 800. Das Band 800 ist wiederum an zwei Zahnwalzen 840 befestigt. Die Zahnwalzen 840 werden mittels eines kleinen Motors gedreht. Die Vorrichtung ist so orientiert, dass der Patient seinen Finger (oder einen anderen Körperteil, der in Bezug auf die Vorrichtung in geeigneter Weise positioniert werden kann) auf Platten legt, die die Position, die Orientierung und die Temperatur des Fingers in Bezug auf die Bewegung der Walzen 810 festhalten.
Die Walzen 810 können nominell lichtundurchlässig und zylindrisch mit einem runden Querschnitt sein, derart, dass sie sich von ihrem Radius her weit genug nach außen erstrecken, um auf die Haut zu drücken. Die Glieder können lichtdurchlässig sein, und wenn sie sich drehen, um mit den Walzen die Plätze zu tauschen, drücken sie nicht annähernd so stark auf das Gewebe wie die Walzen. Die Glieder können eine solche Form aufweisen, dass sie als Zylinderlinsen wirksam werden, wobei sie einen herkömmlichen plankonvexen oder bikonvexen Querschnitt haben. Die Bewegung der Walzen ist derart, dass sie das Blut in die Kapillaren und aus diesen heraus bewegen, wenn sie relativ zu den Gliedern gegen das Gewebe drücken. Die Bewegung der Glieder ist derart, dass sie eine wirksame Bestrahlung des Gewebes mit Licht ermöglichen, und dass sie ein effizientes Erfassen des Lichts ermöglichen, das von dem Gewebe nach außen streut. Außerdem lassen sie zu, dass die Lichteinstrahlung und -erfassung in einer genau definierten zeitlichen und räumlichen Nähe zu der Region erfolgt, die gerade durch die vorhergehende Walze unter Druck gesetzt worden war. Die kombinierte Wirkung der Glieder und Rollen besteht darin, wiederholt das Kapillarbett unter Druck zu setzen und entspannen zu lassen, während gleichzeitig die Gewebe mit Licht untersucht werden, um das Blutvolumen und spektrale Messungen zu erhalten.
Wenn sich die Walzen über den Finger bewegen, wird Blut in die umgebenden Regionen gedrückt. Wenn die Walze eine Position freigibt, kann das Glied, das unmittelbar auf die Walze folgt, die Sicht auf die zuvor zusammengedrückte Region, in welche das Blut wieder einströmt, zulassen. Das Glied kann ein Teil aus einem lichtdurchlässigen oder speziell gewählten optischen Filtermaterial sein, dass zulässt, dass Licht in die Haut unmittelbar darüber eindringt, und außerdem ermöglicht, dass gestreutes Licht aus der bestrahlten Region erfasst und für die Blutvolumen- und Analyt-Messung verwendet wird. Außerdem kann das Glied eine Form haben, die im Hinblick auf die erforderlichen optischen Messungen vorteilhaft ist. In einer Ausführungsform sind die Glieder so geformt, dass sie als Zylinderlinsen wirksam werden.
In einer weiteren Ausführungsform sind die Glieder und Walzen so geformt, dass der Druck auf das Gewebe entlang der gesamten Achse der Walze ungleichmäßig ist. Das Kapillarbett wird deshalb nicht gleichmäßig entleert. In komplementärer Weise ist die Form des Glieds, das auf die Walze folgt, so gestaltet, dass sowohl die unter Druck gesetzten als auch die nicht unter Druck gesetzten Regionen bestrahlt werden und das Licht aus diesen Bereichen erfasst wird. Das erfasste Licht wird auf einen monolithischen, räumlich selektiven Lichtempfänger wie etwa eine Quadranten-Photodiode oder eine Gruppierung von diskreten Avalanche-Photodioden abgebildet, so dass im Analogbereich die nicht unter Druck gesetzten Regionen selbsttätig von den unter Druck gesetzten Regionen subtrahiert werden können. Dies ermöglicht die Ausführung einer direkten Hintergrundsubtraktion, während gleichzeitig zeitliche Informationen über den intrakapillaren Blutfluss erhalten werden.
Das Signal, das von einem einzelnen Empfänger, der gestreutes blaues Licht misst, erwartet wird, würde als eine mit der Zeit abnehmende Funktion erscheinen, sobald das Glied in der vorher von der vorangehenden Walze beanspruchten Position war. Mit voranschreitender Zeit wird eine abnehmende Lichtmenge den Empfänger erreichen. Die Vorrichtung besitzt mechanische Stoppvorrichtungen, die einen präzisen und schnellen (50–100 ms dauernden) Austausch der Glieder gegen die Rollen ermöglichen. Die zeitlichen Eigenschaften dieses Signals sind direkt mit den zeitlichen Eigenschaften der angestrebten Blutanalyt-Signale korreliert. Folglich kann eine phasenempfindliche oder gattergesteuerte Erfassung verwendet werden, wobei das Ausmaß der Modulation des Analyt-Signals direkt auf die Blutvolumenmodulation zurückführbar ist. Dies wird außerdem den Dynamikbereich des Signals wirksam verringern, was eine Erhöhung der Verstärkung des Erfassungssystems (wie etwa einer Avalanche-Photodiode, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein) ermöglicht.
In einer weiteren Ausführungsform verwendet die Analyse eine feste Kombination aus lichtundurchlässigen Walzen und lichtdurchlässigen Gliedern. In dieser Ausführungsform ist die Vorrichtung im Wesentlichen jener gleich, die weiter oben beschrieben worden ist, außer dass die lichtdurchlässigen und lichtundurchlässigen Bereiche mechanisch fest an Ort und Stelle gehalten werden. Es wird kein Transportband verwendet. Die Person presst ihren Daumen oder Finger oder eine andere Geweberegion auf die Kombination und zieht ihn dann zurück oder schiebt ihn vorwärts, während sie den Druck des Gewebes gegen die mechanisch befestigte Gewebemodulationsvorrichtung aufrechterhält. In dieser Ausführungsform ermöglichen die lichtdurchlässigen Bereiche ein Untersuchen von Regionen, die gerade von den lichtundurchlässigen Walzen freigegeben worden sind. Die zeitliche Steuerung dieser Modulation ist dadurch bestimmt, wie schnell der Patient seinen Finger über die Vorrichtung zieht oder schiebt, wobei die Amplitude der Modulation dadurch bestimmt ist, wie stark die Person den Finger auf die Vorrichtung drückt.
In einer weiteren Vorrichtung werden lichtdurchlässige Walzen und lichtdurchläs sige Glieder verwendet. Eine Signalnormierung für diese Ausführungsform kann eine zusätzliche Korrektur anwenden.
Dem Fachmann auf dem Gebiet werden verschiedene Modifikationen, die an den beschriebenen besonderen Ausführungsformen vorgenommen werden können und die im Rahmen der Erfindung liegen, deutlich werden.

Claims

Gewebemodulationsvorrichtung (110), die eine obere Oberfläche und eine untere Oberfläche besitzt, wobei die obere Oberfläche einen vertieften Bereich (920) aufweist, der an einen erhöhten Bereich (150) angrenzt, wobei die Vorrichtung (110) in dem vertieften Bereich (920) und/oder in dem erhöhten Bereich (150) lichtdurchlässig ist, wobei das Anlegen eines ersten Abschnitts eines Gewebes an den erhöhten Bereich (150) den ersten Abschnitt des Gewebes relativ zu einem zweiten Abschnitt des Gewebes, der neben dem vertieften Bereich (920) liegt bzw. zu diesem in Apposition ist, niederdrückt, wobei die Vorrichtung (110) gekennzeichnet ist durch eine gekrümmte Oberfläche in dem lichtdurchlässigen Bereich an der unteren Oberfläche der Vorrichtung (110), um Rückstreulicht in einem durch den lichtdurchlässigen Bereich verlaufenden Lichtweg wesentlich zu verringern.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der erhöhte Bereich (150) lichtundurchlässig ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der erhöhte Bereich (150) lichtdurchlässig ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der vertiefte Bereich (920) lichtdurchlässig ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der vertiefte Bereich (920) in Bezug auf einen angrenzenden Abschnitt der oberen Oberfläche der Vorrichtung (110) vertieft ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der lichtdurchlässige Bereich ferner ein optisches Filter umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der lichtdurchlässige Bereich ein Lichtsammelsystem umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 7, bei der das Lichtsammelsystem eine Linse umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 8, bei der die Linse Licht, das von einem Laser zu dem Gewebe geschickt wird, fokussieren kann.
Vorrichtung nach Anspruch 8, bei der die Linse Licht, das von dem Gewebe zu einem Detektor (140) geschickt wird, fokussieren kann.
Vorrichtung nach Anspruch 7, bei der das Lichtsammelsystem einen Lichtleitfaser-Sammler umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 8, die mehrere Linsen umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die Linsen unterschiedliche Brechungsindizes haben.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die gekrümmte Oberfläche konvex ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die gekrümmte Oberfläche konkav ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die gekrümmte Oberfläche einen Krümmungsradius von weniger als etwa 2 cm hat.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die gekrümmte Oberfläche einen Krümmungsradius von etwa 7 mm hat.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die mehrere erhöhte Bereiche (910) aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, bei der die erhöhten Bereiche (910) unterschiedliche Höhen haben.
Vorrichtung nach Anspruch 19, bei der dann, wenn externes Gewebe einer Person an die Vorrichtung (110) angelegt wird, wenigstens ein erster erhöhter Bereich (910) Licht auf einen Abschnitt des Gewebes, der Blut enthält, fokussiert und wenigstens ein zweiter erhöhter Bereich (910) Licht auf einen Abschnitt des Gewebes, der Haut enthält, fokussiert.
Vorrichtung nach Anspruch 18, bei der die Kanten der erhöhten Bereiche (910) um etwa 20 bis etwa 200 Mikrometer beabstandet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die erhöhten Bereiche (910) eine Höhe im Bereich von etwa 50 μm bis etwa 2 mm haben.
Vorrichtung nach Anspruch 18, die ferner mehrere vertiefte Bereiche (920) aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die einen Durchmesser von weniger als etwa 8 mm hat.
Vorrichtung nach Anspruch 24, bei der der Durchmesser im Bereich von etwa 4 bis etwa 5 mm liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die wenigstens einen Abschnitt besitzt, dessen Dicke zwischen der oberen Oberfläche und der unteren Oberfläche geringer als etwa 3 mm ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die mit einer Quelle für elektromagnetische Strahlung und mit einem Lichtdetektor (140) optisch gekoppelt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die ferner eine Reihe abwechselnder vertiefter Bereiche (820) und erhöhter Bereiche (810) umfasst, die so gekoppelt sind, dass sie eine ununterbrochene Schleife bilden, und wenigstens eine drehbare Zahnwalze (840) umfasst, die mit der Schleife in Eingriff ist, so dass die Drehung der Zahnwalze eine Drehung der Schleife bewirkt.
Vorrichtung nach Anspruch 28, bei der der erhöhte Bereich (810) eine im Wesentlichen zylindrische Walze umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 28, bei der der vertiefte Bereich (820) eine Länge mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende aufweist und bei der der vertiefte Bereich (820) ferner einen im Wesentlichen rechtwinkligen Querschnitt besitzt und an einem Ende an einen Abschnitt angrenzt, der einen im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt besitzt.
Verfahren zur nichtinvasiven spektroskopischen Messung eines Analyten in einer Person bzw. eines Objekts, das umfasst: (a) Anlegen von Gewebe der Person an eine Gewebemodulationsvorrichtung (110) nach Anspruch 1, so dass der erhöhte Bereich (150) einen ersten Gewebeabschnitt relativ zu einem zweiten Gewebeabschnitt, der neben dem vertieften Bereich (920) liegt bzw. zu diesem in Apposition ist, niederdrückt; (b) Bestrahlen des Gewebes in einem blutgefüllten Zustand mit elektromagnetischer Strahlung, die eine Erregungswellenlänge besitzt; (c) Sammeln der Spektren, die von dem Gewebe in dem blutgefüllten Zustand ausgesendet werden; (d) Bestrahlen des Gewebes in einem blutleeren Zustand mit elektromagnetischer Strahlung, die eine Erregungswellenlänge besitzt; (e) Sammeln der Spektren, die von dem Gewebe im blutleeren Zustand ausgesendet werden; und (f) Analysieren der gesammelten Spektren, um die Konzentration des im Gewebe vorhandenen Analyten zu bestimmen, wobei das Analysieren das Bestimmen des Unterschiedes zwischen den im blutgefüllten Zustand gesammelten Spektren und den im blutleeren Zustand gesammelten Spektren umfasst.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem die Spektren Raman-Spektren sind.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem das Gewebe an die Vorrichtung (110) mit einem ausreichenden Druck angelegt wird, um den blutleeren Zustand im ersten Abschnitt des Gewebes zu erzielen.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem das Gewebe an die Vorrichtung (110) mit einem ausreichenden Druck angelegt wird, um den blutgefüllten Zustand im zweiten Abschnitt des Gewebes zu erzielen.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem der blutgefüllte Zustand und der blutleere Zustand im ersten Abschnitt des Gewebes dadurch erzielt werden, dass die Größe des Drucks, mit dem das Gewebe an die Vorrichtung (110) angelegt wird, geändert wird.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem der blutgefüllte Zustand und der blutleere Zustand im ersten Abschnitt des Gewebes dadurch erzielt werden, dass abwechselnd der erhöhte Bereich (150) und der vertiefte Bereich (920) an den ersten Abschnitt des Gewebes angelegt werden.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem der vertiefte Bereich (920) relativ zu einer angrenzenden Oberfläche der Vorrichtung (110) vertieft ist.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem der vertiefte Bereich (920) einen durch die Vorrichtung (110) verlaufenden Kanal aufweist, so dass das Gewebe durch den Kanal bestrahlt werden kann.