DE69920888T2 - Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren - Google Patents

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Description

  • FELD DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen disubstituierte Pyrazoline und Triazoline, die Inhibitoren der trypsinähnlichen Serin-Protease-Enzyme sind, insbesondere des Faktors Xa, Arzneimittel, die diese enthalten und Verfahren zur Verwendung derselben als Antikoagulationsmittel zur Behandlung und Vorbeugung von thromboembolischen Störungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • WO 95/18111 widmet sich basischen und sauren, endständige Reste enthaltenden Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten der Formel:
    Figure 00010001
    wobei R1 für die basischen endständigen Reste steht, U ein Alkylen- oder Heteroatomverknüpfer ist, V ein Heterocyclus sein kann, und der rechtsseitige Abschnitt des Moleküls die sauren endständigen Reste darstellt. Die vorliegend beanspruchten Verbindungen enthalten keine sauren endständigen Reste von WO 95/18111.
  • In U.S. Patent Nr. 5,463,071 schildern Himmelbach et al. Zell-Aggregations-Inhibitoren, die 5-gliedrige Heterocyclen der Formel:
    Figure 00010002
    sind, wobei der Heterocyclus aromatisch sein kann und die Reste A-B-C- und F-E-D- an das Ringsystem gebunden sind. A-B-C- steht für eine breite Vielfalt von Substituenten, einschließlich eines basischen Rests, der an den aromatischen Ring gebunden ist. Der Rest F- E-D- würde jedoch als eine saure Funktionalität erscheinen, was von der vorliegenden Erfindung abweicht. Darüberhinaus wird die Verwendung dieser Verbindungen als Inhibitoren des Faktors Xa nicht erörtert.
  • WO 97/47299 beschreibt heterocyclische Amidino- und Guanidino-Protease-Inhibitoren der Formel: R1-Z-X-Y-W wobei W eine Amidino-, Guanidino- oder Iminogruppe enthält, die an eine Vielzahl von Einheiten gebunden sein kann, einschließlich Phenyl und Piperidinyl, Y ein O-, N-, S- oder C-Verknüpfer ist oder abwesend ist, X ein Heterocyclus ist, Z ein Verknüpfer zwischen zwei Atomen ist, der mindestens einen Heterocyclus enthält, und R1 für eine Vielzahl von Resten einschließlich Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Aralkyl steht, die alle gegebenenfalls substituiert sein können. Eine Vielzahl von Proteasen einschließlich des Faktors Xa werden als mögliche Ziele für diese Verbindungen beschrieben. Die vorliegend beanspruchten Verbindungen unterscheiden sich darin, dass sie die Kombination R1-Z oder Y-W nicht enthalten.
  • WO 97/23212 beschreibt Isoxazoline, Isothiazoline und Pyrazoline der Formel:
    Figure 00020001
    wobei X für O, S oder NR15 steht. Obwohl die Pyrazoline von WO 97/23212 als Faktor Xa-Inhibitoren bezeichnet sind, werden sie nicht als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
  • Der aktivierte Faktor Xa, dessen hauptsächliche praktische Rolle in der Erzeugung von Thrombin durch die begrenzte Proteolyse von Prothrombin besteht, hat eine zentrale Position inne, die die intrinsischen und extrinsischen Aktivierungsmechanismen auf dem letzten gemeinsamen Stoffwechselweg der Blutgerinnung verknüpft. Die Erzeugung von Thrombin, der letzten Serinprotease auf dem Stoffwechselweg, ein Fibringerinnsel zu erzeugen, aus seinem Vorläufer wird durch die Bildung eines Prothrombinase-Komplexes (Faktor Xa, Faktor V, Ca2+ und Phospholipid) verstärkt. Da man berechnet hat, dass ein Molekül des Faktors Xa 138 Moleküle Thrombin erzeugen kann (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-Factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617 – 629), kann die Hemmung des Faktors Xa beim Unterbrechen des Blutgerinnungssystems effizienter sein als das Inaktivieren des Thrombins.
  • Aus diesem Grund werden als potenziell nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung thromboembolischer Störungen wirksame und spezifische Inhibitoren des Faktors Xa benötigt. Deshalb ist es wünschenswert, neue Faktor Xa-Inhibitoren zu entdecken.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Dementsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue disubstituierte Pyrazoline und Triazoline, die als Faktor Xa-Inhibitoren nützlich sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel bereitzustellen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umfassen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von thromboembolischen Störungen bereitzustellen.
  • Diese und andere Aufgaben, die während der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich werden, wurden durch die Entdeckung der Erfinder erreicht, dass Verbindungen der Formeln Ia und Ib:
    Figure 00030001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salz- oder Prodrug-Formen davon, wobei A, B, D, E, Z, R1a, R1b und s die nachstehende Bedeutung aufweisen, wirksame Faktor Xa-Inhibitoren sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
    • [1] Deshalb stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform neue Verbindungen der Formeln Ia oder Ib:
      Figure 00040001
      oder ein Stereoisomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei: D ausgewählt ist aus C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8 und CR8R9NR7R8; E ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Piperidinyl, substituiert mit einem R; in einer anderen Ausführungsform D-E zusammen Pyridyl, das mit einem R substituiert ist, bedeuten; R ausgewählt ist aus H, Cl, F, Br, I, (CH2)tOR3, C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 und (CR8R9)tNR7R8; Z ausgewählt ist aus CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH und NHSO2, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-, N-O-, NCH2N- oder NCH2O-Bindung mit dem Rest A bildet; R1a und R1b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, -(CH2)r-R1', NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1'', N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'; R1c ausgewählt ist aus H, -(CH2)q-R1', C1-3-Alkyl, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, C(O)NR2R2a, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4, und einem 5-10-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1 – 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4; R1' ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, Halogen, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4, und einem 5-10-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4; R1'' ausgewählt ist aus H, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b und SO2NR2R2a; R2 jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; R2a jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; R2b jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; R2c jeweils ausgewählt ist aus CF3, OH, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; in einer anderen Ausführungsform R2 und R2a kombiniert einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, substituiert mit 0-2 R4b, welcher 0 bis 1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R3 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl und Phenyl; R3a jeweils ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl und Phenyl; R4 jeweils ausgewählt ist aus =O, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1'', N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1', in einer anderen Ausführungsform ein R4 ein 5- bis 6-gliedriger, aromatischer Heterocyclus, der 1-4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, ist; R4a jeweils ausgewählt ist aus =O, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)PR5 und (CF2)rCF3; in einer anderen Ausführungsform ein R4a ein 5- bis 6-gliedriger, aromatischer Heterocyclus, der 1-4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, substituiert mit 0 bis 1 R5, ist; R4b jeweils ausgewählt ist aus =O, (CH2)rOR3, Halogen, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4-Alkyl, NR3SO2CF3, NR3SO2-Phenyl, S(O)pCF3, S(O)pC1-4-Alkyl, S(O)p Phenyl und (CF2)rCF3; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, substituiert mit 0-2 R6, und Benzyl, substituiert mit 0-2 R6; R6 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2b, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a und NR2SO2C1-4-Alkyl; R7 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, (CH2)n-Phenyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylmethylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Phenylamino-carbonyl und Phenyl-C1-4-alkoxycarbonyl; R8 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und (CH2)n Phenyl; in einer anderen Ausführungsform R7 und R8 kombiniert einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Ring bilden, der 0-1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R9 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und (CH2)n Phenyl; n jeweils ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; m jeweils ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; p jeweils ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; q jeweils ausgewählt ist aus 1 und 2; r jeweils ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; t jeweils ausgewählt ist aus 0 und 1; A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl und Isoindazolyl; B ausgewählt ist aus Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a und NR2C(=NR2)NR2R2a; X ausgewählt ist aus C1-4-Alkylen, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -C(O)NR2-, NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2 aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- und -OCR2R2a-; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N oder O-N-Bindung bilden; in einer anderen Ausführungsform Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4a substituiert sind: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl und Isoindazolyl; in einer anderen Ausführungsform Y ausgewählt ist aus den nachstehenden bicyclischen Heteroarylringsystemen:
      Figure 00080001
      K ausgewählt ist aus O, S, NH und N;
    • [3] In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: Z ausgewählt ist aus CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH und NHSO2, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N- oder NCH2N-Bindung mit dem Rest A bildet.
    • [4] In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substituiertes 2-Pyridyl ist; D ausgewählt ist aus C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 und C(CH3)2NH2; und R ausgewählt ist aus H, OCH3, Cl und F.
    • [5] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: D-E ausgewählt ist aus 3-Amidinophenyl, 3-Aminomethylphenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 3-(Methylaminomethyl)phenyl, 3-(1-Aminoethyl)phenyl, 3-(2-Amino-2-propyl)phenyl, 4-Chlor-3-amidinophenyl, 4-Chlor-3-aminomethylphenyl, 4-Chlor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 4-Fluor-3-amidinophenyl, 4-Fluor-3-aminomethylphenyl, 4-Fluor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 6-Amidinopyrid-2-yl, 6-Aminomethylpyrid-2-yl, 6-Aminocarbonylpyrid-2-yl, 6-(Methylaminomethyl)pyrid-2-yl, 6-(1-Aminoethyl)pyrid-2-yl und 6-(2-Amino-2-propyl)pyrid-2-yl.
    • [6] In einer weiteren, noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: Z C(O)CH2 und CONH ist, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; A aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl ausgewählt ist und mit 0-2 R4 substituiert ist; und B ausgewählt ist aus X-Y, Phenyl, Pyrrolidino, Morpholino, 1,2,3-Triazolyl und Imidazolyl und mit 0-1 R4a substituiert ist. R4 jeweils ausgewählt ist aus OH, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a und (CF2)rCF3; R4a ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, CF3, S(O)pR5, SO2NR2R2a und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl und Benzyl; X CH2 oder C(O) ist; und, Y ausgewählt ist aus Pyrrolidino und Morpholino.
    • [7] In einer anderen, weiter bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: A ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 2-Cl-Phenyl, 3-Cl-Phenyl, 2-F-Phenyl, 3-F-Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Aminophenyl und 2-Methoxyphenyl; und B ausgewählt ist aus 2-CF3-phenyl, 2-(Aminosulfonyl)phenyl, 2-(Methylaminosulfonyl)phenyl, 2-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl, 1-Pyrrolidinocarbonyl, 2-(Methyl sulfonyl)phenyl, 4-Morpholino, 2-(1'-CF3-Tetrazol-2-yl)phenyl, 4-Morpholinocarbonyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 5-Methyl-1-imidazolyl, 2-Methylsulfonyl-1-imidazolyl und 5-Methyl-1,2,3-triazolyl.
    • [8] In einer anderen, noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substitutiertes 2-Pyridyl ist; D ausgewählt ist aus C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 und C(CH3)2NH2; und R ausgewählt ist aus H, OCH3, Cl und F; Z C(O)CH2 und CONH ist, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; A ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl und mit 0-2 R4 substituiert ist; und B ausgewählt ist aus X-Y, Phenyl, Pyrrolidino, Morpholino, 1,2,3-Triazolyl und Imidazolyl und mit 0-1 R4a substituiert ist; R4 jeweils ausgewählt ist aus OH, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a und (CF2)rCF3; R4a ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, CF3, S(O)PR5, SOZNR2R2a und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl und Benzyl; X CH2 oder C(O) ist; und Y ausgewählt ist aus Pyrrolidino und Morpholino.
    • [9] In einer anderen, weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: D-E ausgewählt ist aus 3-Amidinophenyl, 3-Aminomethylphenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 3-(Methylaminomethyl)phenyl, 3-(1-Aminoethyl)phenyl, 3-(2-Amino-2-propyl)phenyl, 4-Chlor-3-amidinophenyl, 4-Chlor-3-aminomethylphenyl, 4-Chlor-3-(methylamino methyl)phenyl, 4-Fluor-3-amidinophenyl, 4-Fluor-3-aminomethylphenyl, 4-Fluor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 6-Amidinopyrid-2-yl, 6-Aminomethylpyrid-2-yl, 6-Aminocarbonylpyrid-2-yl, 6-(Methylaminomethyl)pyrid-2-yl, 6-(1-Aminoethyl)pyrid-2-yl, 6-(2-Amino-2-propyl)pyrid-2-yl; A ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 2-Cl-Phenyl, 3-Cl-Phenyl, 2-F-Phenyl, 3-F-Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Aminophenyl und 2-Methoxyphenyl; und B ausgewählt ist aus 2-CF3-Phenyl, 2-(Aminosulfonyl)phenyl, 2-(Methylaminosulfonyl)phenyl, 2-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl, 1-Pyrrolidinocarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Morpholino, 2-(1'-CF3-Tetrazol-2-yl)phenyl, 4-Morpholinocarbonyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 5-Methyl-1-imidazolyl, 2-Methylsulfonyl-1-imidazolyl und 5-Methyl-1,2,3-triazolyl.
    • [10] In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel Ia bereit.
    • [11] In noch einer anderen, weiter bevorzugten Ausführungsfom stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel Ib bereit.
    • [12] In einer anderen, noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia – Ib bereit, wobei: D ausgewählt ist aus C(=NR8)NR7R9, C(O)NR7R8, NR7R8 und CH2NR7R8; E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substituiertes Pyridyl ist; R ausgewählt ist aus H, Cl, F, OR3, CH3, CH2CH3, OCF3 und CF3; Z ausgewählt ist aus C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O) und C(O)NH, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; R1a und R1b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, -(CH2)r-R1', NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1'', N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'; R1c ausgewählt ist aus H, -(CH2)q-R1', C1-3-Alkyl, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c und C(O)NR2R2a, R1' jeweils ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, Halogen, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)2R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a und NR2SO2R2b; A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl; B ausgewählt ist aus Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a und NR2C(=NR2)NR2R2a ; X ausgewählt ist aus CH2, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- und O; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N- oder O-N-Bindung bildet; in einer anderen Ausführungsform Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4a substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl; R4 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus =O, OH, Cl, F, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5 und (CF2)rCF3; R4a jeweils ausgewählt ist aus =O, OH, Cl, F, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3 und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, substituiert mit 0-2 R6, und Benzyl, substituiert mit 0-2 R6; R6 jeweils ausgewählt ist aus H, =O, OH, OR2, Cl, F, CH3, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2 und SO2NR2R2a; R7 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Benzyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylmethylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl- C1-4-alkoxycarbonyl; R8 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und Benzyl; und in einer anderen Ausführungsform R7 und R8 kombiniert eine Morpholinogruppe bilden; und R9 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und Benzyl.
    • [13] In einer anderen weiter bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei: E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substituiertes 2-Pyridyl ist; R ausgewählt ist aus H, Cl, F, OCH3, CH3, OCF3 und CF3; Z ausgewählt ist aus C(O)CH2 und C(O)NH, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; R1a jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)PR2b, CH2S(O)PR2b, CH2NR2S(O)PR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a und SO2NR2R2a; R1b ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)PR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)PR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a und SO2NR2R2a; R1c ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c und C(O)NR2R2a, A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl; B ausgewählt ist aus Y und X-Y; X ausgewählt ist aus CH2, -CR2(CR2R2b)-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- und O; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N- oder O-N-Bindung bildet; in einer anderen Ausführungsform Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4a substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl; R2 jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2a jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2b jeweils ausgewählt ist aus CF3, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2c jeweils ausgewählt ist aus CF3, OH, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; in einer anderen Ausführungsform R2 und R2a kombiniert einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der 0-1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R3 jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und Phenyl; R3a jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und Phenyl; R4 jeweils ausgewählt ist aus OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a und CF3; R4a jeweils ausgewählt ist aus OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5, CF3 und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, substituiert mit 0-2 R6, und Benzyl, substituiert mit 1 R6; R6 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, OCH3, Cl, F, CH3, CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a und SO2NR2R2a; R7 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkylcarbonyl, C1-3-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Phenoxy, Phenoxycarbonyl, Benzylcarbonyl, C1-3-Alkylcarbonyloxy-C1-3-alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyloxy-C1-3-alkoxycarbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C1-3-Alkoxycarbonyl; R8 jeweils ausgewählt ist aus H, CH3 und Benzyl; in einer anderen Ausführungsform R7 und R8 kombiniert eine Morpholinogruppe bilden; und R9 jeweils ausgewählt ist aus H, CH3 und Benzyl.
    • [14] In einer anderen, noch weiter bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia-Ib bereit, wobei R1a jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c und SO2NR2R2a; R1b ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b, CH2C(O)R2b und SO2NR2R2a; R1c ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, CF3, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b und CH2C(O)R2b; A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl; B ausgewählt ist aus Y und X-Y; X ausgewählt ist aus -C(O)- und O; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine O-N-Bindung bildet; in einer anderen Ausführungsform Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4a substituiert sind: Phenyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl und 1,2,3-Triazolyl; R2 jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2a jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2b jeweils ausgewählt ist aus CF3, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2c jeweils ausgewählt ist aus CF3, OH, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; in einer anderen Ausführungsform R2 und R2a kombiniert ein Ringsystem bilden, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Morpholino; R4 jeweils ausgewählt ist aus Cl, F, CH3, NR2R2a und CF3; R4a jeweils ausgewählt ist aus Cl, F, CH3, SO2NR2R2a, S(O)PR5 und CF3; und R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3 und CH3.
    • [15] Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus: 1-(3-Amidinophenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']biphen-4-yl)aminocarbonyl]-3-trifluormethylpyrazolin; und 1-(3-Aminomethylphenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']biphen-4-yl)aminocarbonyl]-3-trifluormethylpyrazolin; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Arzneimittel bereit, umfassend: einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer thromboembolischen Störung bereit.
  • DEFINITIONEN
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind, wie durch Trennung von racemischen Formen oder durch die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können auch in den hierin beschriebenen Verbindungen vorkommen, und all diese stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Es werden geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben und sie können als ein Isomerengemisch oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Es sind alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur gemeint, wenn die spezifische stereochemische oder isomere Form nicht besonders angezeigt wird.
  • Der Begriff „substituiert" bedeutet wie hierin verwendet, dass ein jedes oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom mit einer Auswahl aus der angezeigten Gruppe ersetzt ist, mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent eine Ketogruppe ist (d. h. =O), dann werden 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • Wenn eine Variable (z. B. R6) mehr als einmal in einem Bestandteil oder einer Formel für eine Verbindung vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Deshalb kann zum Beispiel, wenn von einem Rest gezeigt wird, dass er mit 0-2 R6 substituiert werden soll, der Rest gegebenenfalls mit bis zu zwei R6-Gruppen substituiert sein, und R6 ist bei jedem Auftreten aus der Definition für R6 unabhängig ausgewählt. Es sind auch Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wenn von einer Bindung an einen Substituenten gezeigt wird, dass sie eine Bindung, die zwei Atome in einem Ring verbindet, kreuzt, dann kann dieser Substituent an jedes Atom an dem Ring gebunden werden. Wenn ein Substituent aufgeführt wird, ohne dass das Atom angezeigt wird, über welches der Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann ein derartiger Substituent über jedes Atom in einem derartigen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wie hierin verwendet, soll „C1-6-Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen, wovon Beispiele Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl einschließen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind; „Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten von entweder gerader oder verzweigter Konfiguration und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen einschließen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie Ethenyl, Propenyl und dergleichen.
  • „Halo" oder „Halogen" bezieht sich wie hierin verwendet auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und „Gegenion" wird verwendet, um eine kleine, negativ geladene Spezies wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen darzustellen.
  • Wie hierin verwendet soll „Carbocyclus" oder „carbocyclischer Rest" jeden stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder ticyclischen Ring bedeuten, von denen jeder gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für solche Carbocyclen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan(Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl(Tetralin) ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Wie hierin verwendet soll der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1-4 Heteroatomen besteht, die unabhängig ausgwählt sind aus N, O und S, und der jeden bicyclischen Rest einschließt, in dem jeder der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an seinen anhängenden Rest über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein, wenn die so erhaltene Verbindung stabil ist.
  • Wenn ausdrücklich angemerkt, kann ein Stickstoffatom in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert werden. Es ist bevorzugt, dass, wenn die Gesamtanzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus 1 übersteigt, dann diese Heteroatome nicht einander benachbart sind. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtanzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt. Wie hierin verwendet, soll der Begriff „aromatisches heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, der aus Kohlenstoffatomen und 1-4 Heteroatomen besteht, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtanzahl von S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt.
  • Beispiele für Heterocyclen schließen 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiodiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, β-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinylperimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenotiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Xanthenyl ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Bevorzugte Heterocyclen schließen Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolidinyl oder Isatinoyl ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Es sind auch kondensierte Ring- und Spiro-Verbindungen, die zum Beispiel die vorstehenden Heterocyclen enthalten, eingeschlossen.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" wird hierin zur Bezeichnung solcher Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Darreichungsformen verwendet, die innerhalb des Umfangs einer begründeten medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder andere Probleme oder Komplikationen, im Einklang mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, geeignet sind.
  • Wie hierin verwendet beziehen sich die „pharmazeutisch verträglichen Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung durch Herstellen von Salzen mit Säuren oder Basen modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze der basischen Reste wie Amine mit mineralischen oder organischen Säuren; Salze der sauren Reste wie Carbonsäuren mit Alkali- oder organischen Basen; und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen übliche nicht-toxische Salze oder quartäre Ammoniumsalze der Stammverbindung ein, die zum Beispiel aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet wurden. Zum Beispiel schließen derartige übliche nicht-toxische Salze solche ein, die aus anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen abgeleitet sind; und die Salze, die aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen hergestellt sind.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung können mittels üblicher chemischer Verfahren aus der Stammverbindung, die eine basische oder eine saure Einheit enthält, synthetisiert werden. Im Allgemeinen können derartige Salze durch das Umsetzen der freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus beidem hergestellt werden, im Allgemeinen sind nichtwässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen mit geeigneten Salzen finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, S. 1418, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • „Stabile Verbindung" und „stabile Struktur" sollen eine Verbindung anzeigen, die ausreichend robust ist, um die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch bis zu einem nützlichen Reinheitsgrad und die Formulierung in ein wirksames therapeutisches Mittel zu überstehen.
  • SYNTHESE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Reihe von Wegen, die einem Fachmann der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Vewendung der nachstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert werden, zusammen mit synthetischen Verfahren, die auf dem Fachgebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind oder durch Variationen davon, wie es einem Fachmann angemessen erscheint. Die bevorzugten Verfahren schließen die nachstehend beschriebenen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Die Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel, das für die verwendeten Reagenzien und Materialien passend ist und das für die zu bewirkenden Tranformationen geeignet ist, durchgeführt. Es ist für einen Fachmann der organischen Chemie selbstverständlich, dass die in dem Molekül vorhandene Funktionalität mit den beabsichtigten Transformationen im Einklang steht. Dies wird manchmal eine Entscheidung erforderlich machen, die Reihenfolge der Syntheseschritte zu modifizieren oder ein bestimmtes Verfahrensschema einem anderen vorzuziehen, um eine gewünschte Verbindung der Erfindung zu erhalten. Es wird auch erkannt werden, dass eine andere Hauptüberlegung bei der Planung eines jeden Synthesewegs auf diesem Gebiet die wohlüberlegte Wahl der Schutzgruppe ist, die für den Schutz der reaktiven funktionellen Gruppen, die in den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen vorkommen, verwendet wird. Eine verlässliche Darstellung, die dem erfahrenen Praktiker die vielen In einer anderen Ausführungsformen beschreibt, geben Greene und Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Alle hierin zitierten Verweise werden hiermit in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
  • Die Pyrazoline dieser Erfindung können leicht über die [3 + 2]-Cycloaddition von Brom- oder Chlorhydrazon mit einem geeigneten Acrylat gemäß der von Tewari, R. S. und Parihar, Tetrahedron 1983, 39, 129 – 136 oder Krayushkin, M. M. et al., Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. 1994, 1, 114 – 117 beschriebenen Methodologie hergestellt werden.
  • Figure 00220001
  • Pyrazolin-5-Ester können auch durch die Behandlung eines geeigneten substituierten Hydrazons mit Bleitetraacetat und einem geeigneten Acrylat in einem THF/Benzol-Lösungsmittelsystem gemäß dem Verfahren von Sasaki T. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 1254 hergestellt werden.
  • Figure 00220002
  • Ein anderes Verfahren, um Pyrazolin-5-Ester zu erhalten, ist die Kondensation eines geeigneten Phenyl- oder Heteroarylhydrazins mit einem geeigneten 2-Oxoglutaconat gemäß Blitzke, T. et al., J. Prakt. Chem. 1993, 335 (8), 683.
  • Figure 00220003
  • In einer anderen Ausführungsform kann der Pyrazolinester durch die Behandlung eines Diazotrifluormethyl-Derivats mit überschüssigem Acrylat oder Acrolein in Gegenwart von überschüssigem Pyridin hergestellt werden (Doyle, M. O. et al., J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 943).
  • Figure 00230001
  • Die Cycloadditionen wie vorstehend beschrieben, jedoch mit disubstituierten Olefinen, sollten zur Bildung von Regioaddukten führen, die durch Standard-Chromatographie-Techniken leicht getrennt werden können.
  • Figure 00230002
  • Es ist für Fachleute auf dem Gebiet der organischen Synthese selbstverständlich, dass derartige Cycloadditionen auch mit einer breiten Vielfalt elektronenziehender Olefine mit Funktionalitäten wie Nitro, Sulfonyl, Sulfonamido, Nitril, Phosphat etc. durchgeführt werden können. Diese können wiederum in die geeigneten Verbindungen der vorliegenden Erfindung derivatisiert werden.
  • Die durch eine der vorstehend erwähnten Methodologien erhaltenen Pyrazolincarbonsäureester können in die Amidderivate über die Säure, Säurechloridkupplungs-Verfahren oder eine direkte Weinreb- (Trimethylaluminium, Anilin in Dichlormethan) Kupplungstechnik, die Fachleuten der organischen Synthese bekannt ist, umgewandelt werden. Eine Vielzahl von Anilinen oder Aminen kann über diese Methodologien gekuppelt werden, um die gewünschten Verbindungen bereitzustellen.
  • Figure 00240001
  • In einer anderen Ausführungsform kann der Ester hydrolisiert und über die Curtius-Umlagerung in eine Aminofunktionalität umgewandelt werden. Diese wiederum kann derivatisiert werden, um ein Amid-, Sulfonamid- oder Harnstoffderivat zu erhalten.
  • Figure 00240002
  • In den Fällen, in denen D ein Nitril ist, kann weiter über die den Fachleuten bekannte Standard-Pinner-Amidin-Reaktionssequenz zu einer Amidinfunktionalität umgewandelt werden oder über eine Reduktion in einem sauren Medium zu einem Benzylamin umgewandelt werden oder über die nachstehend umrissenen DIBAH/MeMgCl- oder McMgBr/CeCl3-Methodologien zu dem sekundären und tertiären Amin umgewandelt werden.
  • Figure 00250001
  • Die Verbindungen, in denen D Nitro ist, können unter katalytischen Pd/C/MeOH-Techniken oder SNCl2/EtOAc- oder Zn/AcOH-Bedingungen reduziert werden, um die gewünschten Aminoderivate bereitzustellen.
  • Die Enantiomere der Pyrazoline können leicht entweder über die Lipasehydrolyse ihrer Ester oder die Trennung mit üblichen chiralen Basen, die den Fachleuten bekannt sind, erhalten werden.
  • 1,2,3-Triazoline können über die Cycloadditions-Methodologie synthetisiert werden, jedoch ist der Dipol in diesem Fall ein Arylazid und das Dipolarophil ist eines aus einer Vielzahl von Olefinen, die eine elektronenziehende Gruppe wie Ester, Amid oder Sulfonamid tragen.
  • Figure 00260001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen AB ein Biphenylamin oder ein ähnliches Amin ist, können, wie in dem folgenden Schema gezeigt, hergestellt werden. 4-Bromanilin kann als Boc-Derivat geschützt werden und unter Suzuki-Bedingungen zu einer Phenylborsäure gekuppelt werden (Biorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189).
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe mit TFA stellt die Aminobiphenylverbindung bereit. Andere ähnliche Amine, in denen A und/oder B Heterocyclen sind, können durch das gleiche Verfahren hergestellt werden unter Verwendung von entsprechend substituierten Boronsäuren und Arylbromid. Das Bromanilin kann auch zuerst an die Kern-Ringstrukturen wie vorstehend beschrieben gebunden werden und dann eine Suzuki-Reaktion durchlaufen, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Figure 00260002
  • Das folgende Schema zeigt, wie man cyclische Gruppen kuppelt, wobei X = NH oder O.
  • Figure 00260003
  • Wenn B als X-Y definiert ist, trifft die folgende Beschreibung zu. Die Reste A und B sind entweder über handelsübliche Quellen erhältlich, in der Literatur bekannt oder durch die Anpassung von Verfahren, die den Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind, leicht zu synthetisieren. Die erforderlichen reaktiven funktionellen Gruppen, die den analogen Verbindungen von A und B anhängen, sind ebenfalls entweder über handelsübliche Quellen erhältlich, in der Literatur bekannt oder durch Anpassung von den Verfahren, die den Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind, leicht zu synthetisieren. In den folgenden Tabellen werden die chemischen Umsetzungen, die erforderlich sind, um die Kupplung von A an B zu bewirken, umrissen.
  • Tabelle A: Herstellung von Amid-, Ester-, Harnstoff-, Sulfonamid- und Sulfamidbindungen zwischen A und B.
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Die chemischen Umsetzungen in Tabelle A können in aprotischen Lösungsmitteln wie einem Chlorkohlenwasserstoff, Pyridin, Benzol oder Toluol bei Temperaturen im Bereich von –20 °C bis auf Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und mit oder ohne Trialkylaminbase durchgeführt werden.
  • Tabelle B: Herstellung der Ketonbindung zwischen A und B
    Figure 00290002
  • Die Kupplungs-Chemie der Tabelle B kann durch eine Vielzahl von Verfahren durchgeführt werden. Das Grignard-Reagens, das für Y erforderlich ist, wird aus einem Halogen-Analogon von Y in trockenem Ether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran bei 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt. Dieses Grignard-Reagens kann direkt unter stark kontrollierten Bedingungen, das heißt niedriger Temperatur (–20 °C oder niedriger) und mit einem großen Überschuss von Säurechlorid oder mit einem katalytischen oder stöchiometrischen Kupferbromid·Dimethylsulfid-Komplex in Dimethylsulfid als Lösungsmittel oder mit einer Variante davon umgesetzt werden. Andere verfügbare Verfahren schließen das Transformieren des Grignard-Reagens in das Cadmiumreagens und das Kuppeln gemäß dem Verfahren von Carson und Prout (Org. Syn. Col. Bd. 3 (1955) 601) oder ein durch Fe(acac)3 vermitteltes Kuppeln gemäß Fiandanese et al. (Tetrahedron Lett. (1984) 4805) oder ein durch Mangan(II)-Katalyse vermitteltes Kuppeln ein (Cahiez und Laboue, Tetrahedron Lett, 33 (31) (1992) 4437).
  • Tabelle C: Herstellung von Ether- und Thioether-Bindungen zwischen A und B
    Figure 00300001
  • Die Ether- und Thioetherbindungen aus Tabelle C können durch Umsetzen der zwei Komponenten in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid bei einer Temperatur im Bereich von der Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels hergestellt werden.
  • Tabelle E: Verfahren zu Herstellung des Rests E
    Figure 00310001
  • In Tabelle E werden mehrere Verfahren zum Transformieren einer funktionellen Gruppe Q in die Gruppe D der Formel 1 gezeigt. Da nicht alle der möglichen funktionellen Gruppen für Q und D aufgelistet sind und die vorgeschlagenen Syntheseverfahren nicht umfassend sind, soll Tabelle E Strategien und Transformationen zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, die einem erfahrenen Fachmann der organischen Synthese zugänglich sind, veranschaulichen. In der Umsetzung 1 der Tabelle E wird die Transformation eines Nitrils in ein Amidin mittels der Pinner-Synthese gezeigt; in Umsetzung 2 wird die direkte Reduktion eines Nitrils mittels eines Hydrid-Reduktionsmittels zu einem Methylenamin gezeigt. In Umsetzung 3 wird die Nützlichkeit einer Carbonsäure, die leicht aus ihrem Ester oder einem Nitril, falls erforderlich, abgeleitet werden kann, bei der Herstellung eines Methylenamins gezeigt. Dieser Syntheseweg ist aufgrund mehrerer stabiler Endprodukte, die en route zum Zwischenprodukt hergestellt werden, außerordentlich flexibel. Wie umrissen berücksichtigt die Bildung eines aktivierten Analogons, wie das gemischte Anhydrid, die milde Reduktion der Säure zu dem Methylenalkohol, dieser kann wiederum durch Sulfonilierung oder Halogenierung in eine Abgangsgruppe umgewandelt werden oder mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden, um später in der Synthese, wie es die Chemie erfordert, umgewandelt zu werden.
  • Wenn der Methylenalkohol so aktiviert ist, kann die Verschiebung durch ein wirkungsvolles Stickstoffnucleophil wie ein Azid-Anion wieder ein anderes geeignetes stabiles Analogon – das Methylenazid – bereitstellen, das als eine geschützte Form des Methylenamins verwendet werden kann oder durch Reduktion direkt in die Methylenamingruppe umgewandelt werden kann. Die Umsetzung 4 widmet sich dem Problem des Anhängens der Aminfunktionalität über eine Bindung direkt an den Rest E der Formel 1. Noch einmal stellt die Carbonsäure ein übliches entree in diese Auswahl für den Rest D bereit. Die bekannte Curtius-Umlagerung wird hier veranschaulicht; es kann ein aktiviertes Säureanalogon verwendet werden, um ein Acylazid zu bilden, das unter thermischer Zersetzung in das entsprechende Isocyanat umgelagert wird. Das Isocyanat-Zwischenprodukt kann dann als stabiles Carbamat durch die Zugabe eines geeigneten Alkohols und weiteres Erwärmen gewonnen werden. Dieses Carbamat kann als eine stabile Schutzgruppe für das Amin verwendet werden oder es kann direkt in das gewünschte D gespalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann es bequem sein, das Isocyanat-Zwischenprodukt mit Wasser zu quenchen, um das Amin direkt zu ergeben.
  • Ein Diastereomer einer Verbindung der Formel I kann überlegene Wirksamkeit verglichen mit den anderen zeigen. Deshalb werden die folgenden Stereochemien als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen.
  • Figure 00320001
  • Wenn erforderlich, kann die Trennung des racemischen Materials durch HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule oder durch Trennung unter Verwendung eines Trennmittels wie Camphensäurechlorid wie in Steven D. Young et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 2602 – 2605 erreicht werden. Eine chirale Verbindung der Formel I kann auch direkt unter Verwendung eines chiralen Katalysators oder eines chiralen Liganden synthetisiert werden, z. B. Andrew S. Thompson et al., Tet. lett. 1995, 36, 8937 – 8940).
  • Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibungen von exemplarischen Ausführungsformen, die zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden und diese nicht einschränken sollen, offensichtlich werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiele 1 und 2
  • 1-(3-Amidinophenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']biphen-4-yl)aminocarbonyl]-3-trifluormethylpyrazolin und 1-(3-Aminomethylphenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']biphen-4-yl)aminocarbonyl]-3-trifluormethylpyrazolin
    • Teil A: Zu einer methanolischen Lösung, die meta-Cyanophenylhydrazin (2 g, 15,03 mmol) enthielt, wurde Trifluormethylacetaldehyd Hydrat (1,74 g, 15,03 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter mildem Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Methanol wurde abgezogen, um gelbe Kristalle des reinen Hydrazons (2,99 g, 93%) bereitzustellen. 1HNMR (CDCl3) δ: 10,10 (bs, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), ppm; ESI (-ve) Massenspektrum-Analyse m/z (relative Intensität) 212 (M-H, 100).
    • Teil B: NCS (1,02 g, 7,69 mmol) wurde zu einer DMF-Lösung (25 ml) aus der in Teil A hergestellten Verbindung (1,64 g, 7,69 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Wasser gequencht (500 ml) und die organischen Bestandteile wurden mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und zu einem rötlich-braunen Öl eingedampft. Das Öl wurde in Chloroform (25 ml) wieder gelöst und zu dieser Lösung wurde Ethylacrylat (10 ml) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Triethylamin (0,81 ml, 5,75 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h unter Rückfluss erhitzt und mit verdünnter Salzsäure (1N, 20 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zu einem Öl eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (7 : 3, Hexan Ethylacetat) lieferte ein farbloses Öl, das, während man es stehen ließ, erstarrte (1,5 g, 62 %). 1HNMR (CDCl3) δ: 7,40 – 7,22 (m, 4H), 4,89 (dd, J = 6,2 und 13,4 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,63 – 3,50 (dd, J = 1,9 und 13,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 1,9 und 14 Hz, 1H), 1,23 (t, 3H) ppm; ESI Massenspektrum-Analyse m/z (relative Intensität) 312 (M + H, 100).
    • Teil C: Das Produkt aus Teil B wurde mit 2'-Methylsulfonyl-4-amino-[1,1']biphenyl unter Weinreb-Bedingungen (Trimethylaluminium in Dichlormethan) behandelt, um nach der Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 7 : 3) ein reines Kupplungsprodukt (Öl) zu liefern. 1HNMR(CDCl3) δ: 8,40 (bs, 1H), 8,17 (dd, J = 1,1 und 7,8 Hz, 1H), 7,65 – 7,25 (m, 11H), 4,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H); ESI (-ve) Massenspektrum-Analyse m/z (rel. Intensität) 511 (M-H, 100).
    • Teil D: Das Produkt aus Teil C wurde der Pinner-Amidin-Reaktionssequenz (HCl/MeOH gefolgt von Ammoniumcarbonat in Methanol) unterzogen, mittels Standard-HPLC-Reinigung, Lyophilisierung gereinigt, um 40 % Ausbeute des Beispiels 1 als farblose Kristalle bereitzustellen. 1HNMR(DMSO6) δ: 9,36 (bs, 1,5H), 9,00 (bs, 1,5 Hz), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 – 7,78 (m, 6H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 6,2 und 13,2 Hz, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,40 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), ppm; ESI (+ve) Massenspektrum-Analyse m/z (relative Intensität) 530 (M + H, 100).
  • Zusätzlich wurde die Verbindung aus Teil C einer Reduktion unter Verwendung von 10 % Pd/C in einem sauren Medium (Methanol/Essigsäure) unterzogen. Die Reinigung mittels Standard-HPLC-Verfahren und die Lyophilisierung stellte das Benzylamin (10 % Ausbeute) bereit. 1HNMR (DMSO6) δ: 8,07 (bs, 2H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1/5 und 8 Hz, 1H), 6,40 (bs, 2H), 5,22 (dd, J = 6,5 und 13 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 1,5 und 8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), ppm; ESI Massenspektrum Analyse m/z (relative Intensität) 517 (M + H, 100).
  • Die folgenden Tabellen enthalten repräsentative Beispiele der vorliegenden Erfindung. Jeder Eintrag in jeder Tabelle soll jeder der Formeln zu Beginn der Tabelle zugeordnet werden. Zum Beispiel soll Beispiel 1 in Tabelle 1 jeder der Formeln a-ttt und Beispiel 1 in Tabelle 2 jeder der Formeln a-ss zugeordnet werden.
  • Die folgenden Reste sind für den Rest A in der folgenden Tabelle vorgesehen.
  • Figure 00350001
  • Tabelle 1
    Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Tabelle 2
    Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Nützlichkeit
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind als Antikoagulanzien für die Behandlung oder Vorbeugung von thromboembolischen Störungen in Säugern nützlich. Der Begriff „thromboembolische Störungen" schließt wie hierin verwendet arterielle oder venöse kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre thromboembolische Störungen ein, einschließlich zum Beispiel instabile Angina, Erst- oder rezidivierenden Myokardinfarkt, Sekundenherztod, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Atherosklerose, Venenthrombose, tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, koronare und cerebrale arterielle Thrombose, cerebrale Embolie, Nierenembolie und Lungenembolie. Man nimmt an, dass die gerinnungshemmende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Hemmung des Faktors Xa oder des Thrombins zuzuschreiben ist. Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren des Faktors Xa wurde unter Verwendung von gereinigtem humanen Faktor Xa und einem synthetischen Substrat bestimmt.
  • Die Rate der Faktor Xa-Hydrolyse des chromogenen Substrats S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) wurde sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemessen. Die Hydrolyse des Substrats führte zur Freisetzung von pNA, das spektrophotometrisch durch Messen des Zuwachses der Extinktion bei 405 nm überwacht wurde. Eine Abnahme in der Rate der Extinktions-Veränderung bei 405 nm in Gegenwart des Inhibitors lässt auf Enzymhemmung schließen. Die Ergebnisse dieses Tests sind als inhibitorische Konstante, Ki, ausgedrückt.
  • Die Bestimmungen des Faktors Xa wurden in 0,10M Natriumphosphatpuffer, pH-Wert 7,5, der 0,20M NaCl und 0,5 % PEG 8000 enthielt, durchgeführt. Die Michaelis-Konstante, Km, für die Hydrolyse des Substrats wurde bei 25 °C unter Verwendung des Verfahrens von Lineweaver und Burk bestimmt. Die Werte der Ki wurden bestimmt, indem man 0,2 – 0,5 nM humanen Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) mit dem Substrat (0,20 mM – 1 mM) in Gegenwart des Inhibitors umsetzen ließ. Man ließ die Umsetzungen für 30 Minuten ablaufen und die Geschwindigkeiten (Rate der Extinktionsveränderung vs Zeit) wurden im Zeitrahmen von 25 – 30 Minuten gemessen. Die folgende Beziehung wurde verwendet, um die Ki-Werte zu berechnen: (VO – VS)/VS = I(Ki(1 + S/Km))wobei:
    • VO
    die Geschwindigkeit der Kontrolle in Abwesenheit des Inhibitors ist;
    VS
    die Geschwindigkeit in Gegenwart des Inhibitors ist;
    I
    die Konzentration des Inhibitors ist;
    Ki
    die Dissoziationskonstante des Enzyms : Inhibitorkomplex ist;
    S
    die Konzentration des Substrats ist;
    Km
    die Michaelis-Konstante ist.
  • Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methodologie stellte sich heraus, dass eine Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Ki von ≤ 10 μM zeigte, wodurch die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame Xa-Inhibitoren bestätigt wurde.
  • Die antithrombotische Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann in einem arteriovenösen (AV) Shunt-Thrombose-Modell am Kaninchen gezeigt werden. In diesem Modell werden Kaninchen mit einem Gewicht von 2-3 kg, die mit einem Gemisch aus Xylazin (10 mg/kg i.m.) und Ketamin (50 mg/kg i.m.) anästhesiert worden waren, verwendet. Eine mit Salzlösung gefüllte AV-Shunt-Vorrichtung wurde mit der femoralarteriellen und der femoralvenösen Kanüle verbunden. Die AV-Shunt-Vorrichtung besteht aus einem Stück 6 cm langem Tygonschlauch, der ein Stück Seidenfaden enthält. Das Blut fließt durch die Femoralarterie über den AV-Shunt in die Femoralvene. Indem das fließende Blut dem Seidenfaden ausgesetzt ist, wird die Bildung eines signifikanten Thrombus ausgelöst. Nach 40 Minuten wird der Shunt unterbrochen und der mit einem Thrombus bedeckte Seidenfaden wird gewogen. Die Testmittel oder das Vehikel werden, bevor der Shunt geöffnet wird, gegeben (i.v., i.p., s.c. oder oral). Die prozentuale Hemmung der Thrombusbildung wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt. Die ID50-Werte (die Dosis, die eine 50%ige Hemmung der Thrombusbildung erzeugt) werden durch lineare Regression geschätzt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Inhibitoren der Serinproteasen, besonders des humanen Thrombins, Plasmakallikreins und Plasmins, nützlich sein. Aufgrund ihrer Hemmwirkung sind diese Verbindungen für die Verwendung in der Vorbeugung oder Behandlung von physiologischen Reaktionen, der Blutgerinnung und Entzündung, die durch die vorstehend erwähnte Enzymklasse katalysiert werden, angezeigt. Insbesondere weisen diese Verbindungen Nützlichkeit als Arzneistoffe für die Behandlung von Erkrankungen, die aus einer erhöhten Thrombinaktivität entstehen, wie Myokardinfarkt, auf und als Reagenzien, die als Antikoagulanzien in der Verarbeitung von Blut zu Plasma für diagnostische und andere kommerzielle Zwecke verwendet werden.
  • Es wurde von einigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sie direkt wirkende Inhibitoren der Serinprothease Thrombin sind durch ihre Fähigkeit, die Spaltung von niedermolekularen Substraten durch Thrombin in einem gereinigten Systen zu hemmen. Die in vitro-Hemmkonstanten wurden durch das von Kettner et al. in J. Biol. Chem. 265, 18289 – 18297 (1990) beschriebene Verfahren bestimmt, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. In diesen Tests wurde die thrombinvermittelte Hydrolyse des chromogenen Substrats 52238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) spektrophotometrisch überwacht. Die Zugabe eines Inhibitors zu dem Testgemisch führte zu einer verringerten Extinktion und lässt auf eine Thrombinhemmung schließen. Humanes Thrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) in einer Konzentration von 0,2 nM in 0,10M Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, 0,20 M NaCl, und 0,5 % PEG 6000 wurde mit verschiedenen Substratkonzentrationen im Bereich von 0,20 bis 0,02 mM inkubiert. Nach 25 bis 30 Minuten Inkubation wurde die Thrombinaktivität durch Überwachen der Zuwachsrate der Extinktion bei 405 nm, die von der Substrathydrolyse herrührt, getestet. Die Hemmkonstanten wurden aus den reziproken Plots der Reaktionsgeschwindigkeit als eine Funktion der Substratkonzentration unter Verwendung des Standardverfahrens von Lineweaver und Burk abgeleitet. Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methodologie wurden einige Verbindungen der Erfindung bewertet und es stellte sich heraus, dass einige einen Ki-Wert von weniger als 10 μM zeigten, wodurch die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame Thrombin-Inhibitoren bestätigt wurde.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Diese schließen andere Antikoagulanzien oder koagulationshemmende Mittel, antithrombozytäre oder thrombozytenhemmende Mittel, Thrombin-Inhibitoren oder thrombolytische oder fibrinolytische Mittel ein.
  • Die Verbindungen werden einem Säuger in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Mit "therapeutisch wirksamer Menge" ist eine Menge einer Verbindung der Formel I gemeint, die, wenn sie allein oder in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel an einen Säuger verabreicht wird, wirksam ist, um dem Zustand der thromboembolischen Erkrankung oder der Progression der Erkrankung vorzubeugen oder zu verbessern.
  • Mit „in Kombination verabreicht" oder „Kombinationstherapie" ist gemeint, dass die Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel gleichzeitig an den zu behandelnden Säuger verabreicht werden. Wenn in Kombination verabreicht, kann jede Komponente zur gleichen Zeit oder aufeinander folgend in beliebiger Reihenfolge zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Deshalb kann jede Komponente separat, jedoch in ausreichender zeitlicher Nähe verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung bereitzustellen. Andere Antikoagulationsmittel (oder Koagulationshemmmittel), die in Kombination mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden können, schließen Warfarin und Heparin ebenso wie andere Faktor-Xa-Inhibitoren ein, wie die, die in den Publikationen beschrieben werden, die vorstehend unter Hintergrund der Erfindung gekennzeichnet wurden.
  • Der Begriff antithrombozytäre Mittel (oder thrombozythemmende Mittel), bezeichnet wie hierin verwendet Mittel, die die Thrombozytenfunktion hemmen, wie durch Hemmen der Aggregation, Adhäsion oder der granulären Sekretion der Thrombozyten. Derartige Mittel schließen die verschiedenen bekannten nicht steroidalen Antirheumatika (NSARs) wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs davon ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Von den NSARs sind Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam bevorzugt. Andere geeignete antithrombozytäre Mittel schließen Ticlopidin einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs davon ein. Ticlopidin ist auch eine bevorzugte Verbindung, da es bekannt dafür ist, in der Anwendung für den Gastrointestinaltrakt schonend zu sein. Noch andere geeignete thrombozytenhemmende Mittel schließen IIb/IIIa Antagonisten, Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxan-A2-Synthetase-Inhibitoren ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon ein.
  • Der Begriff Thrombin-Inhibitoren (oder Antithrombinmittel) bezeichnet wie hierin verwendet Inhibitoren der Serinprotease Thrombin. Indem Thrombin gehemmt wird, werden verschiedene thrombinvermittelte Prozesse wie die thrombinvermittelte Thrombozyten-Aktivierung (das heißt zum Beispiel die Aggregation von Thrombozyten und/oder die granuläre Sekretion des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 und/oder von Serotonin) und/oder die Fibrin-Bildung unterbrochen. Eine Reihe von Thrombin-Inhibitoren sind dem Fachmann bekannt und diese Inhibitoren kommen in Betracht, in Kombination mit den vorliegenden Verbindungen verwendet zu werden. Derartige Inhibitoren schließen Boroarginin-Derivate, Boropeptide, Heparine, Hirudin und Argatroban einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs davon ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Boroarginin-Derivate und Boropeptide schließen N-Acetyl- und Peptid-Derivate der Boronsäuren wie C-endständige α-Aminoborsäure-Derivate des Lysins, Ornithins, Arginins, Homoarginins und der entsprechenden Isothiouronium-Analoga davon ein. Der Begriff Hirudin schließt wie hierin verwendet geeignete Derivate oder Analoga von Hirudin ein, die hierin als Hiruloge bezeichnet werden, wie Disulfathirudin. Boropeptid- Thrombin-Inhibitoren schließen die in Kettner et al., U.S. Patent Nr. 5,187,157 und in der Europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs-Nummer 293 881 A2 beschriebenen Verbindungen ein, deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind. Andere geeignete Boroarginin-Derivate und Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren schließen solche ein, die in der PCT Anmeldung mit der Offenlegungs-Nummer 92/07869 und in der Europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs-Nummer 471,651 A2 offenbart sind, deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Der Begriff thrombolytische (oder fibrinolytische) Mittel (oder Thrombolytika oder Fibrinolytika) kennzeichnet wie hierin verwendet Mittel, die Blutgerinnsel (Thrombi) lysieren. Derartige Mittel schließen den Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze oder Produgs davon ein. Der Begriff Anistreplase bezieht sich wie hierin verwendet auf den anisoylierten Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex wie zum Beispiel in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 028,489 beschrieben, deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Der Begriff Urokinase soll wie hierin verwendet sowohl doppel- als auch einzelkettige Urokinase bezeichnen, letztere wird hierin auch als Prourokinase bezeichnet.
  • Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I der Erfindung in Kombination mit einem derartigen zusätzlichen therapeutischen Mittel kann einen Wirksamkeitsvorteil gegenüber den Verbindungen und Mitteln allein bereitstellen, und sie kann dies tun, auch wenn sie die Verwendung von niedrigeren Dosen eines jeden Mittels gestattet. Eine niedrigere Dosierung minimiert das Potenzial von Nebenwirkungen, wodurch ein erhöhter Sicherheitsspielraum bereitgestellt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich als Standard- oder Referenzverbindungen, zum Beispiel als Qualitäts- oder Standardkontrolle, in Versuchen oder Tests, die die Hemmung des Faktors Xa betreffen. Derartige Verbindungen können in einem handelsüblichen Kit zum Beispiel zur Verwendung in der pharmazeutischen Forschung, die den Faktor Xa betrifft, bereitgestellt werden. Zum Beispiel könnte eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Referenz in einem Test verwendet werden, um die eigene Aktivität mit einer Verbindung mit unbekannter Aktivität zu vergleichen. Dies würde den Experimentator garantieren, dass der Test richtig durchgeführt und eine Vergleichsbasis bereitgestellt wurde, insbesondere wenn die Testverbindung ein Derivat der Referenzverbindung war. Wenn neue Tests oder Protokolle entwickelt werden, könnten erfindungsgemäße Verbindungen verwendet werden, um deren Wirksamkeit zu prüfen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in diagnostischen Tests, die den Faktor Xa betreffen, verwendet werden. Zum Beispiel könnte die Gegenwart von Faktor Xa in einer unbekannten Probe durch Zugabe des chromogenen Substrats 52222 zu einer Reihe von Lösungen, die die Testprobe und gegebenenfalls eine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, bestimmt werden. Wenn die Produktion von pNA in Lösungen, die die Testprobe enthielten, beobachtet wurde, jedoch nicht in Gegenwart einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, dann würde man schließen, dass der Faktor Xa vorhanden war.
  • Dosierung und Formulierung
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in derartigen oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln (von denen jede Formulierungen mit verlängerter oder zeitlich gesteuerter Freisetzung einschließt), Pillen, Pulver, Granula, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Sie können auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, unter Verwendung aller Darreichungsformen, die einem Durchschnittsfachmann auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Basis des gewählten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt ist.
  • Das Dosierungsschema für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren variieren, wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels und seiner An und seinem Weg der Verabreichung; der An, dem Alter, dem Geschlecht, der Gesundheit, dem medizinischen Zustand und dem Gewicht des Rezipienten; der Natur und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der gewünschten Wirkung. Ein Arzt oder Veterinär kann die wirksame Menge des Arzneistoffs bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um der Progression der thromboembolischen Störung vorzubeugen, ihr entgegenzuwirken oder sie anzuhalten.
  • Auf dem Weg einer allgemeinen Anleitung wird die tägliche orale Dosierung jedes Wirkstoffs, wenn er für die angezeigten Wirkungen verwendet wird, im Bereich von etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt etwa 0,01 bis 100 mg/kg des Körpergewichts pro Tag liegen, und am meisten bevorzugt bei etwa 1,0 bis 20 mg/kg/Tag. Intravenös wird die am meisten bevorzugte Dosis während einer Infusion mit konstanter Rate im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Minute liegen. Die Verbindungen dieser Erfindung können in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden oder die tägliche Gesamtdosierung kann in geteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in intranasaler Form über die topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Wege unter Verwendung transdermaler Hautpflaster verabreicht werden. Die Dosierungsverabreichung wird, wenn in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht, während des Dosierungsschemas natürlich eher kontinuierlich als intermittierend sein.
  • Die Verbindungen werden typischerweise in Beimischungen mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienten oder Trägern (hierin kollektiv als pharmazeutische Träger bezeichnet) verabreicht, die in Hinsicht auf die beabsichtigte Form der Verabreichung, das heißt, orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen und in Übereinstimmung mit den üblichen pharmazeutischen Praktiken passend ausgewählt sind.
  • Zum Beispiel kann für die orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel der Wirkstoffbestandteil mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger wie Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose; Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen kombiniert werden; für die orale Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Wirkstoffbestandteile mit jedem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Darüberhinaus können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel ebenfalls in das Gemisch aufgenommen werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glukose oder Beta-Lactose, Mais-Süßungsmittel, natürliche und synthetische Gummi wie Gummi Arabicum, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen ein. Gleitmittel, die in diesen Darreichungsformen verwendet werden, schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen ohne Einschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthan und dergleichen ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form eines Liposom-Abgabe-Systems als kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Wirkstoffträger gekoppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol, oder Polyethylenoxidpolylysin substituiert mit Palmitoylresten einschließen. Darüberhinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die nützlich sind, um eine kontrollierte Freisetzung eines Arzneistoffs zu erreichen, gekoppelt werden, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere der Polymilchsäure und der Polyglykolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacylate und vernetzte oder amphipatische Block-Copolymere von Hydrogelen.
  • Die Darreichungsformen (Arzneimittel), die für die Verabreichung geeignet sind, können etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten. In diesen Arzneimitteln wird der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.
  • Gelatinekapseln können den Wirkstoff und gepulverte Träger wie Lactose, Stärke, Cellulose-Derivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um verpresste Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verlängerter Freisetzung hergestellt werden, um die kontinuierliche Freisetzung des Medikaments über einen Zeitraum von Stunden bereitzustellen. Verpresste Tabletten können mit Zucker überzogen oder mit einem Film überzogen sein, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder sie können für die selektive Zersetzung im Gastrointestinaltrakt magensaftresistent überzogen sein.
  • Flüssige Darreichungsformen für die orale Verabreichung können Farb- und Geschmacksstoffe enthalten, um die Akzeptanz des Patienten zu erhöhen.
  • Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol geeignete Träger für parenterale Lösungen. Die Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisatoren und, falls erforderlich, Pufferstoffe. Antioxidanzien wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure sind, entweder allein oder in Kombination, geeignete Stabilisatoren. Es werden auch Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standard-Nachschlagewerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Repräsentative nützliche pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung von Verbindungen dieser Erfindung können wie folgt veranschaulicht werden:
  • Kapseln
  • Eine große Anzahl von Kapsel-Einheiten kann durch Befüllen von zweiteiligen Hartgelatine-Kapseln mit jeweils 100 Milligramm des gepulverten Wirkstoffs, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat hergestellt werden.
  • Weichgelatinekapseln
  • Es kann ein Gemisch des Wirkstoffs in einem Speiseöl wie Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl hergestellt und mittels einer Verdrängerpumpe in die Gelatine injiziert werden, um Weichgelatinekapseln zu erzeugen, die 100 Milligramm des Wirkstoffs enthalten. Die Kapseln sollten gewaschen und getrocknet werden.
  • Tabletten
  • Tabletten können durch übliche Verfahren so hergestellt werden, dass die Dosierungseinheit 100 Milligramm des Wirkstoffs, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose enthält. Es können passende Überzüge aufgetragen werden, um die Schmackhaftigkeit zu erhöhen oder die Absorption zu verzögern.
  • Injizierbare Lösungen
  • Eine parenterale Zusammensetzung, die zur Verabreichung mittels Injektion geeignet ist, kann durch Verrühren von 1,5 Gew.-% des Wirkstoffs in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt werden. Die Lösung sollte mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und sterilisiert werden.
  • Suspension
  • Eine wässrige Suspension kann für die orale Verabreichung so hergestellt werden, dass 5 ml jeweils 100 mg des fein verteilten Wirkstoffs, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbit-Lösung, U.S.P., und 0,025 ml Vanillin enthalten.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung mit anderen Antikoagulanzien kombiniert werden, kann die tägliche Dosierung zum Beispiel etwa 0,1 bis 100 Milligramm der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 7,5 Milligramm des zweiten Antikoagulans pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen. Für eine Tablettendarreichungsform können die Verbindungen dieser Erfindung im Allgemeinen in einer Menge von etwa 5 bis 10 Milligramm pro Dosierungseinheit vorhanden sein und das zweite Antikoagulans in einer Menge von etwa 1 bis 5 Milligramm pro Dosierungseinheit.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem antithrombozytären Mittel verabreicht werden, kann nach allgemeiner Anleitung die tägliche Dosierung typischerweise etwa 0,01 bis 25 Milligramm der Verbindung der Formel I und etwa 50 bis 150 Milligramm des antithrombozytären Mittels betragen, bevorzugt etwa 0,1 bis 1 Milligramm der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 3 Milligramm des antithrombozytären Mittels pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem thrombolytischen Mittel verabreicht werden, kann die tägliche Dosierung typischerweise bei etwa 0,1 bis 1 Milligramm der Verbindung der Formel I pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen und im Fall der thrombolytischen Mittel kann die übliche Dosierung des thrombolytischen Mittels, wenn es allein verabreicht wird, um etwa 70 bis 80 % reduziert werden, wenn es mit einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Wenn zwei oder mehr der vorstehenden zweiten therapeutischen Mittel mit der Verbindung der Formel I verabreicht werden, kann die Menge jeder Komponente in einer typischen täglichen Dosierung und typischen Darreichungsform im Allgemeinen relativ zu der üblichen Dosierung des Mittels, wenn es allein verabreicht wird, verringert werden angesichts der zusätzlichen oder synergistischen Wirkung der therapeutischen Mittel, wenn sie in Kombination verabreicht werden.
  • Es besteht, insbesondere wenn sie als Einzeldosierungseinheit verabreicht werden, das Potenzial für eine chemische Interaktion zwischen den vereinigten Wirkstoffen. Aus diesem Grund werden, wenn die Verbindung der Formel I und ein zweites therapeutisches Mittel in einer einzigen Dosierungseinheit vereinigt sind, diese derart formuliert, dass, obwohl die Wirkstoffe in einer Einzeldosierungseinheit vereinigt sind, der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen minimiert (dass heißt verringert) wird. Zum Beispiel kann ein Wirkstoff magensaftresistent überzogen sein. Durch das magensaftresistente Überziehen eines der Wirkstoffe ist es nicht nur möglich, den Kontakt zwischen den vereinigten Wirkstoffen zu minimieren, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung von einer dieser Komponenten im Gastrointestinaltrakt zu steuern, derart, dass eine dieser Komponenten nicht im Magen, sondern vielmehr in den Därmen freigesetzt wird. Einer der Wirkstoffe kann auch mit einem Material überzogen sein, dass eine verlängerte Freisetzung im gesamten Gastrointestinaltrakt bewirkt und auch dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den vereinigten Wirkstoffen zu minimieren. Darüber hinaus kann die verlängert freigesetzte Komponente zusätzlich magensaftresistent überzogen sein, derart, dass die Freisetzung dieser Komponente nur im Darm vonstatten geht. Noch ein anderer Ansatz würde die Formulierung eines Kombinationsprodukts beinhalten, in dem die eine Komponente mit einem Polymer zur verlängerten und/oder magensaftresistenten Freisetzung überzogen ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit niedrigem Viskositätsgrad oder anderen geeigneten, auf dem Fachgebiet bekannten Materialien überzogen ist, um die Wirkstoffe weiter zu trennen. Der Polymer-Überzug dient dazu, eine zusätzliche Barriere für die Interaktion mit der anderen Komponente zu bilden.
  • Diese ebenso wie andere Wege zur Minimierung des Kontakts zwischen den Komponenten der Kombinationsprodukte der vorliegenden Erfindung, ob in einer Einzeldosierungsform verabreicht oder in getrennten Formen, jedoch zur gleichen Zeit auf die gleiche Weise verabreicht, werden einem Fachmann leicht offensichtlich sein, wenn er mit der vorliegenden Offenbarung vertraut ist.
  • Offensichtlich sind im Licht der vorstehenden Erläuterungen zahlreiche Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung möglich. Es sollte deshalb selbstverständlich sein, dass die Erfindung innerhalb des Umfangs der anhängenden Ansprüche auf andere Art und Weise als hierin besonders beschrieben durchgeführt werden kann.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel Ia oder Ib:
    Figure 00870001
    oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: D ausgewählt ist aus C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8 und CR8R9NR7R8; E ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Piperidinyl, substituiert mit einem R; alternativ D-E zusammen Pyridyl, das mit einem R substituiert ist, bedeuten; R ausgewählt ist aus H, Cl, F, Br, I, (CH2)tOR3, C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, C(O)NR7R8 und (CR8R9)tNR7R8; Z ausgewählt ist aus CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH und NHSO2, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-, N-O-, NCH2N- oder NCH2O-Bindung mit dem Rest A bildet; R1a und R1b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, -(CH2)r-R1', NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1-''H2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'; R1c ausgewählt ist aus H, -(CH2)q-R1' C1-3-Alkyl, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, C(O)NR2R2a, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4, und einem 5-10-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4 ; R1' ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, Halogen, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4, und einem 5-10-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4; R1'' ausgewählt ist aus H, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b und SO2NR2R2a; R2 jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; R2b jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; R2b jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; R2c jeweils ausgewählt ist aus CF3, OH, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, substituiert mit 0-2 R4b, und einem 5-6-gliedrigen, heterocyclischen System, das 1-4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, substituiert mit 0-2 R4b; alternativ R2 und R2a zusammen kombiniert einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, substituiert mit 0-2 R4b, welcher 0 bis 1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R3 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl und Phenyl; R3a jeweils ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl und Phenyl; R4 jeweils ausgewählt ist aus =O, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3, NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1'', N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'', alternativ ein R4 ein 5- bis 6-gliedriger, aromatischer Heterocyclus, der 1-4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, ist; R4a jeweils ausgewählt ist aus =O, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5 und (CF2)rCF3; alternativ ein R4a ein 5- bis 6-gliedriger, aromatischer Heterocyclus, der 1-4 aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, substituiert mit 0 bis 1 R5, ist; R4b jeweils ausgewählt ist aus =O, (CH2)rOR3, Halogen, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4-Alkyl, NR3SO2CF3, NR3SO2-Phenyl, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4-Alkyl, S(O)p-Phenyl und (CF2)rCF3; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, substituiert mit 0-2 R6, und Benzyl, substituiert mit 0-2 R6; R6 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a und NR2SO2C1-4-Alkyl; R7 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, (CH2)n-Phenyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylmethylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C1-4-alkoxycarbonyl; R8 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und (CH2)n Phenyl; alternativ R7 und R8 kombiniert einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Ring bilden, der 0-1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R9 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und (CH2)n-Phenyl; n jeweils ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; m jeweils ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; p jeweils ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; q jeweils ausgewählt ist aus 1 und 2; r jeweils ausgewählt ist aus 0, 1, 2 und 3; t jeweils ausgewählt ist aus 0 und 1; A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl und Isoindazolyl; B ausgewählt ist aus Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a und NR2C(=NR2)NR2R2a; X ausgewählt ist aus C1-4-Alkylene, -C(O)-, -C(=NR)-, -CR2(NR2R2a)-, -(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -C(O)NR2-, NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2, O, -CR2R2aO- und -OCR2R2a-; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N oder O-N-Bindung bilden; alternativ Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0 – 2 R4a substituiert sind: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl und Isoindazolyl; alternativ Y ausgewählt ist aus den nachstehenden bicyclischen Heteroarylringsystemen:
    Figure 00920001
    K ausgewählt ist aus O, S, NH und N.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Z ausgewählt ist aus CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH und NHSO2, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N- oder NCH2N-Bindung mit dem Rest A bildet.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substituiertes 2-Pyridyl ist; D ausgewählt ist aus C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 und C(CH3)2NH2; und R ausgewählt ist aus H, OCH3, Cl und F.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: D-E ausgewählt ist aus 3-Amidinophenyl, 3-Aminomethylphenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 3-(Methylaminomethyl)phenyl, 3-(1-Aminoethyl)phenyl, 3-(2-Amino-2-propyl)phenyl, 4-Chlor-3-amidinophenyl, 4-Chlor-3-aminomethylphenyl, 4-Chlor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 4-Fluor-3-amidinophenyl, 4-Fluor-3-aminomethylphenyl, 4-Fluor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 6-Amidinopyrid-2-yl, 6-Aminomethylpyrid-2-yl, 6-Aminocarbonylpyrid-2-yl, 6-(Methylaminomethyl)pyrid-2-yl, 6-(1-Aminoethyl)pyrid-2-yl und 6-(2-Amino-2-propyl)pyrid-2-yl.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: Z C(O)CH2 und CONH ist, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; A aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl ausgewählt ist und mit 0-2 R4 substituiert ist; und B ausgewählt ist aus X-Y, Phenyl, Pyrrolidino, Morpholino, 1,2,3-Triazolyl und Imidazolyl und mit 0-1 R4a substituiert ist. R4 jeweils ausgewählt ist aus OH, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a und (CF2)rCF3; R4a ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, CF3, S(O)PR5, SO2NR2R2a und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-4-Alkyl, Phenyl und Benzyl; X CH2 oder C(O) ist; und, Y ausgewählt ist aus Pyrrolidino und Morpholino.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei: A ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 2-Cl-Phenyl, 3-Cl-Phenyl, 2-F-Phenyl, 3-F-Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Aminophenyl und 2-Methoxyphenyl; und B ausgewählt ist aus 2-CF3-phenyl, 2-(Aminosulfonyl)phenyl, 2-(Methylaminosulfonyl)phenyl, 2-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl, 1-Pyrrolidinocarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Morpholino, 2-(1'-CF3-tetrazol-2-yl)phenyl, 4-Morpholinocarbonyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 5-Methyl-1-imidazolyl, 2-Methylsulfonyl-1-imidazolyl und 5-Methyl-1,2,3-triazolyl.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substitutiertes 2-Pyridyl ist; D ausgewählt ist aus C(O)NH2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NHCH3, CH(CH3)NH2 und C(CH3)2NH2; und R ausgewählt ist aus H, OCH3, Cl und F; Z C(O)CH2 und CONH ist, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; A ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl und mit 0-2 R4 substituiert ist; und B ausgewählt ist aus X-Y, Phenyl, Pyrrolidino, Morpholino, 1,2,3-Triazolyl und Imidazolyl und mit 0-1 R4a substituiert ist; R4 jeweils ausgewählt ist aus OH, (CH2)rOR2, Halogen, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a und (CF2)rCF3; R4a ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, CF3, S(O)PR5, SO2NR2R2a und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl und Benzyl; X CH2 oder C(O) ist; und Y ausgewählt ist aus Pyrrolidino und Morpholino.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei: D-E ausgewählt ist aus 3-Amidinophenyl, 3-Aminomethylphenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 3-(Methylaminomethyl)phenyl, 3-(1-Aminoethyl)phenyl, 3-(2-Amino-2-propyl)phenyl, 4-Chlor-3-amidinophenyl, 4-Chlor-3-aminomethylphenyl, 4-Chlor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 4-Fluor-3-amidinophenyl, 4-Fluor-3-aminomethyl phenyl, 4-Fluor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 6-Amidinopyrid-2-yl, 6-Aminomethylpyrid-2-yl, 6-Aminocarbonylpyrid-2-yl, 6-(Methylaminomethyl)pyrid-2-yl, 6-(1-Aminoethyl)pyrid-2-yl, 6-(2-Amino-2-propyl)pyrid-2-yl; A ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 2-Cl-Phenyl, 3-Cl-Phenyl, 2-F-Phenyl, 3-F-Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Aminophenyl und 2-Methoxyphenyl; und B ausgewählt ist aus 2-CF3-Phenyl, 2-(Aminosulfonyl)phenyl, 2-(Methylaminosulfonyl)phenyl, 2-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl, 1-Pyrrolidinocarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Morpholino, 2-(1'-CF3-Tetrazol-2-yl)phenyl, 4-Morpholinocarbonyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 5-Methyl-1-imidazolyl, 2-Methylsulfonyl-1-imidazolyl und 5-Methyl-1,2,3-triazolyl.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel Ia ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel Ib ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: D ausgewählt ist aus C(=NR8)NR7R9, C(O)NR7R8, NR7R8 und CH2NR7R8; E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substituiertes Pyridyl ist; R ausgewählt ist aus H, Cl, F, OR3, CH3, CH2CH3, OCF3 und CF3; Z ausgewählt ist aus C(O), CH2C(O), C(O)CH2, NHC(O) und C(O)NH, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; R1a und R1b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, -(CH2)r-R1', NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1'', N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'; R1c ausgewählt ist aus H, -(CH2)q-R1', C1-3-Alkyl, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c und C(O)NR2R2a ; R1' jeweils ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, Halogen, (CF2)rCF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2c, (CF2)rCO2R2c, S(O)PR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, NR2(O)2R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a und NR2SO2R2b; A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl; B ausgewählt ist aus Y, X-Y, NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a und NR2C(=NR2)NR2R2a ; X ausgewählt ist aus CH2, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- und O; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N- oder O-N-Bindung bildet; alternativ Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4a substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl; R4 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus =O, OH, Cl, F, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5 und (CF2)rCF3; R4a jeweils ausgewählt ist aus =O, OH, Cl, F, C1-4-Alkyl, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3 und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, substituiert mit 0-2 R6, und Benzyl, substituiert mit 0-2 R6; R6 jeweils ausgewählt ist aus H, =O, OH, OR2, Cl, F, CH3, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2 und SO2NR2R2a; R7 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Benzyl, C6-10-Aryloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylmethylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C6-10-Arylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C1-4-alkoxycarbonyl; R8 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und Benzyl; und alternativ R7 und R8 kombiniert eine Morpholinogruppe bilden; und R9 jeweils ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl und Benzyl.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei: E ein mit R substituiertes Phenyl oder mit R substituertes 2-Pyridyl ist; R ausgewählt ist aus H, Cl, F, OCH3, CH3, OCF3 und CF3; Z ausgewählt ist aus C(O)CH2 und C(O)NH, mit der Maßgabe, dass Z keine N-N-Bindung mit dem Rest A bildet; R1a jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)PR2b, CH2NR2S(O)PR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a und SO2NR2R2a; R1b ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)PR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a und SO2NR2R2a; R1c ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2S(O)PR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c und C(O)NR2R2a; A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl; B ausgewählt ist aus Y und X-Y; X ausgewählt ist aus CH2, -CR2(CR2R2b)-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR2R2a)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)NR2-, -NR2- und O; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine N-N- oder O-N-Bindung bildet; alternativ Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4a substituiert sind: Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl; R2 jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2a jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2b jeweils ausgewählt ist aus CF3, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2b jeweils ausgewählt ist aus CF3, OH, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; alternativ R2 und R2a kombiniert einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der 0-1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R3 jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und Phenyl; R3a jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und Phenyl; R4 jeweils ausgewählt ist aus OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a und CF3; R4a jeweils ausgewählt ist aus OH, Cl, F, CH3, CH2CH3, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)PR5, CF3 und 1-CF3-Tetrazol-2-yl; R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, substituiert mit 0-2 R6, und Benzyl, substituiert mit 1 R6; R6 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, OCH3, Cl, F, CH3, CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a und SO2NR2R2a; R7 jeweils ausgewählt ist aus H, OH, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkylcarbonyl, C1-3-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Phenoxy, Phenoxycarbonyl, Benzylcarbonyl, C1-4-Alkyl-carbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyloxy-C1-4-alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C1-4-Alkoxycarbonyl; R8 jeweils ausgewählt ist aus H, CH3 und Benzyl; alternativ R7 und R8 kombiniert eine Morpholinogruppe bilden; R9 jeweils ausgewählt ist aus H, CH3 und Benzyl.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei R1a jeweils ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)PR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)PR2b, C(O)R2c, CH2C(O)R2c und SO2NR2R2a; R1b ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, Cl, F, CF3, OCH3, NR2R2a, S(O)pR2b, C(O)NR2R2a, CH2S(O)pR2b, CH2NR2S(O)PR2b, C(O)R2b, CH2C(O)R2b und SO2NR2R2a; R1c ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3, CF3, C(O)NR2R2a, CH2S(O)PR2b, CH2NR2S(O)pR2b, C(O)R2b und CH2C(O)R2b; A ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0-2 R4 substituiert sind: Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl; B ausgewählt ist aus Y und X-Y; X ausgewählt ist aus -C(O)- und O; Y NR2R2a ist, mit der Maßgabe, dass X-Y keine O-N-Bindung bildet; alternativ Y ausgewählt ist aus einem der nachstehenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0 bis 2 R4a substituiert sind: Phenyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl und 1,2,3-Triazolyl; R2 jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2a jeweils ausgewählt ist aus H, CF3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2b jeweils ausgewählt ist aus CF3, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; R2c jeweils ausgewählt ist aus CF3, OH, OCH3, CH3, Benzyl und Phenyl; alternativ R2 und R2a kombiniert ein Ringsystem bilden, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Morpholino; R4 jeweils ausgewählt ist aus Cl, F, CH3, NR2R2a und CF3; R4a jeweils ausgewählt ist aus Cl, F, CH3, SO2NR2R2a, S(O)pR5 und CF3; und R5 jeweils ausgewählt ist aus CF3 und CH3.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 1-(3-Amidinophenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-aminocarbonyl]-3-trifluormethyl-pyrazolin; und 1-(3-Aminomethylphenyl)-5-[(2'-methylsulfonyl-[ 1,1']-biphen-4-yl)-aminocarbonyl]-3-trifluormethyl-pyrazolin; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  15. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  16. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung vor einer thromboembolischen Störung.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3110999A (en) * 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
DK1140941T3 (da) 1998-12-23 2005-02-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Nitrogenholdige heterobicykliske forbindelser som faktor Xa-inhibitorer
AU4307800A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Merab Lomia New indication for use of antiepileptic agents and medicines
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
ATE373655T1 (de) * 2000-06-23 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co 1-(heteroaryl-phenyl)-kondensierte pyrazol- derivate als factor xa inhibitoren
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
RS51449B (sr) * 2001-01-26 2011-04-30 Schering Corporation Kombinacija aktivatora peroksizom proliferator-aktiviranog receptora (ppar) i inhibitora apsorpcije sterola i lečenje vaskularnih indikacija
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
DE60216300T2 (de) * 2001-09-21 2007-06-28 Schering Corp. Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption
TWI331526B (en) * 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
EP1505966A4 (de) 2002-05-10 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1,1-disubstituierte cycloalkyl-derivate als faktor xa hemmer
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2488202C (en) * 2002-06-12 2011-03-08 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CN1756755A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
JP5137228B2 (ja) * 2003-03-07 2013-02-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用
DE602004018617D1 (de) * 2003-03-07 2009-02-05 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7235662B2 (en) * 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1720545B1 (de) * 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bizyklische und überbrückte stickstoff-heterozyklen
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
NZ571441A (en) * 2006-03-24 2010-08-27 Eisai R&D Man Co Ltd Triazolone derivative
CN101405275B (zh) * 2006-03-24 2011-11-09 卫材R&D管理有限公司 三唑酮衍生物
EP2202231A4 (de) 2007-09-21 2011-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd 2,3-dihydroiminoisoindolderivate
RU2557908C1 (ru) * 2014-07-04 2015-07-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный аграрный университет" Способ инкубации куриных яиц
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH09505589A (ja) * 1993-11-24 1997-06-03 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとして有用なイソオキサゾリン化合物
BR9408137A (pt) * 1993-11-24 1997-08-12 Du Pont Merck Pharma Composto éster de prodroga método de tratamento composição farmacêutica e método de inibição
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
ES2219706T3 (es) * 1995-12-21 2004-12-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Isoxazolinas, isotiazolinas y pirazolinas inhibidores del factor xa.
CA2244851A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Petrus Fredericus Wilhelmus Stouten M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors
WO1997047299A1 (en) * 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
HUP0000735A3 (en) * 1996-12-23 2002-03-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
WO1998057934A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
HRP980334A2 (en) * 1997-06-19 1999-04-30 Mimi Lifen Quan INHIBITORS OF FACTOR Xa WITH A NEUTRAL P1 SPECIFICITY GROUP
AU3110999A (en) * 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors

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Publication number Publication date
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