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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft die Lösungsschichtbildung
von pharmazeutisch aktivem Arzneimittel auf einem Kern aus vorherrschend
mikrokristalliner Cellulose.
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Hintergrund
der Erfindung
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Es
ist auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt, ein pharmazeutisch
aktives Material auf einem glatten, sphärischen Kern aufzutragen. Typischerweise
schließt
das Verfahren die Auftragung einer Lösungs-, Suspensions- oder einer
Pulverbeschichtung auf den sphärischen
Kern mit dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil ein.
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Beispielsweise
beschriebt Jones, D.M. in dem Kapitel mit dem Titel Lösungs- und
Suspensionsschichtbildung, Pharmaceutical Pelletization Technology,
die Schichtbildung einer Lösung
eines Arzneimittels auf einem Saatmaterial, im allgemeinen einem
groben Kristall oder Unvergleichlichem (Nonpareil), in einer Beschichtungswannen-
oder Fließbettausrüstung. Das
Kapitel erwähnt,
daß das
Wurster-Verfahren zum Beschichten und Schichtbilden auf Substraten
von so klein wie 100 μm
verwendet werden kann, und überzogene Schichten
von 100 bis 150% des Ausgangschargengewichts können aufgetragen werden. Der
Autor erwähnt ebenfalls,
daß ein
Bindemittel optional ist, jedoch empfohlen wird, wenn Arzneimittel
aus einer Lösung
aufgetragen wird.
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Trotz
der Lehren aus dem Stand der Technik ist es sehr wünschenswert,
ein pharmazeutisch aktives Material über Lösungsbeschichten aufzutragen,
das keinen getrennten Granulierungsschritt erfordert, um die Größe des Substratkerns
vor dem Beschichten zu erhöhen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf einen Partikel gerichtet, der einen
Saatkern umfaßt,
der vorherrschend von mikrokristalliner Cellulose umfaßt ist,
mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von etwa 180 μm, auf den
ein pharmazeutisch aktiver Bestandteil in Lösung auf die mikrokristalline
Cellulose durch Sprühbeschichten
beschichtet wird. Der Saatkern und das pharmazeutisch aktive Material
werden dann mit einem geeigneten Polymer überzogen. Der mittlere Partikeldurchmesser
des fertigen überzogenen
Partikels, der den pharmazeutisch aktiven Bestandteil und das Polymer
enthält,
ist 325 μm
oder kleiner, welcher es kleiner macht als herkömmliche Partikel.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein pharmazeutisches Mittel, das Partikel umfaßt, bereitgestellt,
wie es in den beigefügten
Ansprüchen
1 bis 5 definiert ist, und ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen
Mittels, das pharmazeutisch aktive Partikel umfaßt, wie es in den beigefügten Ansprüchen 6 bis 11
definiert wird.
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Beschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
eine Photomikrographie der bevorzugten mikrokristallinen Cellulose.
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2 ist
eine Photomikrographie der mikrokristallinen Cellulose, die in 1 gezeigt
ist, beschichtet mit einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil.
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3 ist
eine Photomikrographie der Partikel der Erfindung mit einem Polymerüberzug.
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4a und 4b sind
Photomikrographien der kommerziell erhältlichen mikrokristallinen
Cellulosematerialien.
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Detaillierte
Beschreibung
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Der
Saatkern der vorliegenden Erfindung ist vorherrschend mikrokristalline
Cellulose. Unter vorherrschend wird verstanden, daß der Saatkern
aus mehr als 90 Gew.-%, bevorzugt mehr als 95 Gew.-% und in einer
bevorzugtesten Ausführungsform
der Saatkern vollständig
aus mikrokristalliner Cellulose ist. Mikrokristalline Cellulose
ist einzigartig gut geeignet als ein Substrat zum Filmbeschichten
aufgrund ihrer Oberflächeneigenschaften,
der Fülle
an freien Hydroxylgruppen, welche eine Filmanhaftung verbessern,
und ihrer Unlöslichkeit,
welche beim Verarbeiten hilft. Die bevorzugte Quelle an mikrokristalliner
Cellulose ist Avicel PH 200, erhältlich
von der FMC Corp. Die bevorzugte mikrokristalline Cellulose weist
eine rauhe poröse
Oberfläche, eine
nicht-sphärische
Gestalt, einen mittleren Partikeldurchmesser von 160 bis 220 μm und eine
enge Partikelgrößenverteilung
(Standardabweichung von 75 bis 200 μm) mit mehr als 50%, und bevorzugt
mehr als 60% der Partikel zwischen 177 und 300 μm auf. Avicel PH 200 weist eine
nominelle Partikelgröße von etwa
180 μm mit
einem geringen Anteil an Feinstgut auf, wobei weniger als 25 Gew.-%
der Partikel kleiner als 125 μm
sind.
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Zusätzlich sollte
die mikrokristalline Cellulose eine Abstechschüttdichte von etwa 0,40 bis
etwa 0,45 g/Kubikzentimeter aufweisen.
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Eine
weitere Schlüsseleigenschaft
der mikrokristallinen Cellulose ist die unregelmäßige Gestalt der Oberfläche der
mikrokristallinen Cellulose. Die mikrokristalline Cellulose ist
bezüglich
der Oberflächeneigenschaften,
siehe 1, unregelmäßig. Die
unregelmäßige Oberflächenmorphologie
liefert Porosität
und ermöglicht
es dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil, auf der Oberfläche aufgetragen
zu werden und auf der Oberfläche
angeheftet oder gehalten zu werden, siehe 2, Pseudoephedrinhydrochlorid,
Dextromethorphanhydrobromid und Chlorpheniraminmaleat, beschichtet
auf der mikrokristallinen Celluloseoberfläche, siehe Beispiel 1 unten. Überraschenderweise
haben wir gefunden, daß die
unregelmäßige Oberflächenmorphologie
der mikrokristallinen Cellulose eine bessere Oberfläche bereitstellt,
um das pharmazeutisch aktive Material aufzuschichten, als andere
mikrokristalline Celluloseprodukte, die für diesen Zweck verkauft werden,
welche eine glattere Oberfläche
und einen höheren
Grad an Kugelförmigkeit
aufweisen, siehe 4a und 4b, Celphere
203 und 102 (FMC Corp.), die in 4a bzw. 4b gezeigt
sind.
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Eine
größere Oberflächenporosität auf der
mikrokristallinen Cellulose ermöglicht
es dem pharmazeutisch aktiven Material, mit minimalem Effekt auf
die Fließfähigkeit
aufgeschichtet oder adsorbiert zu werden. Ein besserer Fluß führt zu einer überlegenen
Mischungshomogenität
und Tabletteninhaltseinheitlichkeit, welches entscheidende Qualitätsaspekte
des Verfah rens und des Produkts sind. Kommerziell erhältliche
Produkte, wie Celphere 203 und 102 (FMC Corp.) sind regelmäßige, sphärische Partikel
mit Längenverhältnissen
von etwa 1, welche ebenfalls an den gewünschten Oberflächeneigenschaften
mangeln.
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Bis
jetzt ist weitläufig
angenommen worden, daß glatte
sphärische
Partikel die besten Substrate zum Beschichten waren.
US 5,384,103 , 5,505,983 offenbaren
die Nachteile der Verwendung von Zuckerkügelchen, insbesondere für wäßrige Beschichtungsverfahren,
da sie sich leicht in Wasser auflösen, was zu einer Agglomeration
führt,
und einen stärker
krümeligen, überzogenen
Partikel liefern, der einem Brechen unterliegt. Ein Bruch der Partikelbeschichtung
kompromittiert dessen Funktionalität, ob er zum Zwecke einer gesteuerten Freisetzung
oder zur Geschmacksmaskierung verwendet wird. Im allgemeinen werden
Substrate, die zum Partikelüberzug
verwendet werden, durch Rotor-Granulierung oder andere Agglomerationsverfahren
hergestellt, um eine durchschnittliche Partikelgröße von wenigstens
250 μm zu
erreichen. Die Größe des Substrats, welches
erfolgreich ohne unerwünschte
Agglomeration von Partikeln beschichtet werden kann, ist bislang durch
die Größe der Tröpfchen begrenzt
gewesen, welche aus den verfügbaren
Atomisierungssprühpistolen erhalten
werden können.
Verbesserungen der Sprühpistolentechnologie
haben zu einer kleineren Tröpfchengröße geführt, was
das erfolgreiche Überziehen
kleinerer Substrate ermöglichte.
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Ein
anderer Nutzen der bevorzugten mikrokristallinen Cellulose ist die
enge Partikelgrößenverteilung, die
mit der mikrokristallinen Cellulose und den Partikeln verbunden
ist, welche das pharmazeutisch aktive Material enthalten. Die Partikelgrößenstandardabweichung
ist ein Begriff, der auf dem Fachgebiet verstanden wird, siehe Lachman
L., Lieberman H., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (V2), Dekker
Inc. NY, 1981, Seiten 185–202,
und ist ein Maß für die Homogenität der Partikel
in bezug auf die Partikelgröße. Die
vorliegende Erfindung verwendet mikrokristalline Cellulosen mit
einer Partikelgrößenstandardabweichung
von 75 bis 200 μm,
bevorzugt von 80 bis 150; und am bevorzugtesten von 85 bis 95 μm.
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Eine
Lösungsschichtbildung
des pharmazeutisch aktiven Materials erfordert, daß das pharmazeutisch aktive
Material zunächst
in einem Lösungsmittel
aufgelöst
wird und dann auf die Oberfläche
der mikrokristallinen Cellulose aufgesprüht wird. Bevorzugt ist das
Lösungsmittel
Wasser, jedoch können
andere pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel ebenso eingesetzt
werden, einschließlich,
jedoch nicht begrenzt auf Methanol, Aceton und Mischungen dersel ben.
Die Auswahl des Lösungsmittels
basiert auf dem pharmazeutisch aktiven Material, das auf dem Kernpartikel
beschichtet werden soll.
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Das
pharmazeutisch aktive Material, das auf den mikrokristallinen Cellulosekern
aufgetragen ist, ist nicht entscheidend, solange es in dem Lösungsmittel
gelöst
ist. Die Verwendung von pharmazeutisch aktiven Materialien, die
innerhalb einer Suspension oder einer Dispersion bereitgestellt
werden, werden ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung bereitgestellt,
vorausgesetzt, daß pharmazeutisch
annehmbare Suspensions- oder Emulsionsagentien eingesetzt werden.
Der pharmazeutisch aktive Bestandteil muß in einem annehmbaren Lösungsmittel
löslich
sein, so daß er
auf dem Kernpartikel aufgetragen werden kann. Geeignete aktive Bestandteile
schließen
Pharmazeutika, Mineralien, Vitamine und andere Nährstoffe (nutraceuticals) ein. Geeignete
Pharmazeutika schließen
ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Analgetika, Dekongestantien,
Abhustemitteln, Antitussiva, Antihistamine, Gastrointestinalagentien,
Diuretika, Bronchodilatoren, schlafeinleitende Agentien und Mischungen
derselben. Bevorzugte pharmazeutisch aktive Bestandteile zur Lösungsschichtbildung
schließen
Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin, Dextromethorphan,
Diphenhydramin, Doxylamin, Loperamid, Mischungen derselben und pharmazeutisch
annehmbare Salze derselben ein. Bevorzugte pharmazeutische aktive
Bestandteile zur Suspensionsschichtbildung schließen Acetaminophen, Ibuprofen,
Flurbiprofen, Naproxen, Aspirin, Farmotidin, Loperamid, Ranitidin,
Cimetidin, Astemizol, Terfenadin, Terfenadincarboxylat, Loratadin,
Cetirizin, Mischungen derselben und pharmazeutisch annehmbare Salze
derselben ein.
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Der
Gewichtsprozentanteil des pharmazeutisch aktiven Bestandteils in
der Lösung
ist typischerweise in dem Bereich von 5 bis 75, bevorzugt von 40
bis 60 und am bevorzugtesten von 45 bis 56 Gew.-% in der Lösung. Die
Lösung
wird auf die Oberfläche
der mikrokristallinen Cellulose aufgesprüht, bevorzugt durch die Verwendung
einer Rotor- oder einer Wurster-Beschichtung.
Diese Verfahren sind ebenso wie andere geeignete Verfahren auf dem
Fachgebiet gut bekannt.
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Die
Menge an aktivem Arzneimittel, um auf den Substratpartikeln aufgeschichtet
zu werden, wird durch die gewünschte
Dosis in dem fertigen Produkt bestimmt.
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Wenn
der aktive Bestandteil einen störenden
Geschmack aufweist, oder wenn eine gesteuerte Freisetzung gewünscht wird,
kann der Partikel, der den aktiven Bestandteil enthält, mit
einem Polymersystem überzogen
werden, einer 70/30-Mischung aus Celluloseacetat und EUDRAGIT E
100 (siehe
3). Der aktive Bestandteil kann
mit Überzügen überzogen
werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie solche, die in
US 4,851,226 , 5,075,114,
5,489,436 beschrieben werden. Der Überzug kann zur sofortigen
oder verzögerten Freisetzung
des aktiven Bestandteils bereitgestellt werden.
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Geeignete Überzugzusammensetzungen
schließen
ein, sind jedoch nicht begrenzt auf die Überzüge, die in der folgenden Tabelle
bereitgestellt werden:
- PVP
- Polyvinylpyrrolidon;
- HPC
- Hydroxypropylcellulose
- HEC
- – Hydroxyethylcellulose;
- HPMC
- – Hydroxypropylmethylcellulose;
- CA
- – Celluloseacetat
- CAB
- – Celluloseacetatbutyrat
- 2-VPS
- – 2-Vinylpyridinstyrol
- EUDRAGIT® E-100
- – Methylaminoethylmethacrylat
und neutrale Methacrylsäureester,
erhältlich
von Röhm
Pharma GmbH, Deutschland.
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Der
endgültige
Partikel umfaß einen
inaktiven Kernpartikel, das pharmazeutisch aktive Arzneimittel, das
auf dem Kern aufgeschichtet ist, und den optionalen Polymerüberzug.
Das aktive Arzneimittel, das auf der mikrokristallinen Cellulose
aufgeladen ist, ist typischerweise mit einem Gehalt von 10 bis 75
Gew.-%, bevorzugt von 25 bis 60 Gew.-% und am bevorzugtesten von
30 bis 50 Gew.-% des Gewichts des fertigen, mit Arzneimittel beschichteten, überzogenen
Partikels vorhanden.
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Die
vorliegende Erfindung ist eine Verbesserung gegenüber dem
Stand der Technik, indem die Partikelgrößenverteilung der überzogenen
Partikel enger ist als für
die Partikel, die bislang hergestellt wurden. Die engere Verteilung
der Partikelgröße ist ein
Ergebnis des bevorzugten Ausgangsmaterials und der Abwesenheit eines
Agglomerisierungsschritts, um den Kern zu bilden, bevor Arzneimittel
auf den Partikeln aufgeschichtet wird. Der Stand der Technik offenbart
die Granulierung oder Agglomeration der inaktiven Kernpartikel,
welche dann mit Arzneimittel aufgeschichtet und überzogen werden. Dies resultiert
in einer breiteren Verteilung der Partikelgröße, was eine Splittertextur
im Mund bereitstellt. Die vorliegende Erfindung liefert einen kleineren Partikel
mit einer engeren Verteilung der Partikelgröße, was in einer geringeren
Splittertextur/Mundgefühl
resultiert.
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Die
Größenverteilung
des mit Arzneimittel beschichteten Partikels ist enger als für andere
Verfahren, wobei die Standardabweichung in einem Bereich von 30
bis 175 μm,
bevorzugt von 65 bis 120 und am bevorzugtesten von 75 bis 100 μm liegt.
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Da
die fertigen Partikel ebenfalls kleiner sind als solche, die zuvor
offenbart worden sind, und es einen polymeren Überzug gibt, der die pharmazeutisch
aktiven Materialien abdeckt, weisen die Partikel einen Kunststoffüberzug auf,
der schwierig aufzubrechen ist. Dieser Überzug liefert einen angenehmen
Geschmack, was sie insbesondere für eine Kautablette geeignet
macht.
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Ein
weiterer Vorteil ist die Eliminierung des Granulierungsschritts
im Herstellungsverfahren. Diese Nutzen werden ohne die Agglomerations-
und Fließprobleme
erreicht, auf die man zuvor gestoßen ist. Ein weiterer Vorteil
ist, daß der
Granulierungsschritt vermieden wird, daß die Größenverteilung der Partikel
enger ist als mit herkömmlichen
Verfahren. Dies liefert verbesserte Fließeigenschaften ebenso wie die
Vermeidung von Feinstgut, welches eine ungewollte Agglomeration
während
des Verfahrens oder ein Verstopfen der Verfahrensausrüstung bewirkt.
Eine enge Größenverteilung
des Substrats zur Arzneimittelschichtbildung oder zum weiteren Polymerüberzug ist
ebenfalls ein Verarbeitungsvorteil, der eine Agglomeration aufgrund
des Anhaftens kleiner Partikel an größere Partikel vermindert.
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Ein
weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Flexibilität des Verfahrens.
Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um Überzüge aufzutragen,
welche eine ausgedehnte Freisetzung, Zeitfreisetzung, enterische
Beschichtungen und dergleichen einschließen.
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Zusätzlich zu
der mikrokristallinen Cellulose im Kern können zusätzliche Bindemittel dem Kern
zugefügt
werden, einschließlich,
jedoch nicht begrenzt auf Lactose, Stärken, Mannitol und dergleichen.
Typischerweise machen die Bindemittel weniger als etwa 10 Gew.-%
des fertigen Produkts aus. Der Einschluß dieser Bindemittel ist nicht
bevorzugt, da sie dazu tendieren, die Partikelgrößenverteilung des beschichteten
Produkts zu erhöhen.
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Nachdem
die überzogenen
Partikel gebildet sind, werden die Partikel mit Bindemitteln kombiniert,
die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, und zusammengepresst, um
eine Kapsel oder eine Tablette bereitzustellen.
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Die
folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die beanspruchte Erfindung
weiter zu veranschaulichen. Sofern nicht anderweitig bezeichnet,
sind alle Teile Gewichtsteile.
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Beispiel 1: Mit Arzneimittel
beschichtete Partikel
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Dieses
Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zum Herstellen
eines mit Arzneimittel überzogenen
Partikels, der geeignet ist zur Verwendung als ein Substrat für einen
weiteren Partikelüberzug
mit irgendeinem einer Anzahl von Polymeren oder Polymerkombinationen.
In diesem Beispiel enthält
der Partikel drei aktive Bestandteile. Partikel mit einem einzelnen
aktiven Bestandteil können
durch ein ähnliches
Verfahren hergestellt werden. Sofern nicht anderweitig bezeichnet,
werden alle Teile als Gewichtsteile verstanden.
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Eine
wäßrige Lösung wurde
hergestellt, die die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 3,03
kg) enthielt:
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Mikrokristalline
Cellulose (Avicel 200, 3,47 kg) wurde in eine Fließbettüberzugvorrichtung
(Glatt Modell GPCG 5/9) eingefüllt.
Die mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom
bei einer Einlaßtemperatur
von 46°C
fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde
dann auf die fluidisierten Partikel der mikrokristallinen Cellulose
mit einer Geschwindigkeit von 65 Granim/Minute aufgesprüht, bis überzogene
Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden, die etwa
31 Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs enthielten.
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Partikelgrößenverteilung
des Ausgangsmaterials der mikrokristallinen Cellulose (basierend
auf einem normalen Verteilungsmodell):
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- Mittel: 213 μm,
Standardabweichung: 191 μm.
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Größenverteilung der mit Arzneimittel
beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):
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- Mittel: 293 μm,
Standardabweichung: 160 μm
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Versuchseregbnisse
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Die
mit Arzneimittel beschichteten Partikel in diesem Beispiel wurden
gefunden, daß sie
Arzneimittelleistungsfähigkeiten
von 23,6% Pseudoephedrinhydrochlorid, 6,72% Dextromethorphanhydrobromid
und 1,36% Chlorpheniraminmaleat aufweisen.
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Beispiel 2: Mit Pseudoephedrin
beschichtetes Avicel PH 200 mit PVP
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Dieses
Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zum Herstellen
eines mit Arzneimittel überzogenen
Partikels, welcher zur Verwendung als ein Substrat für einen
weiteren Partikelüberzug
mit irgendeinem einer Anzahl von Polymeren oder Polymerkombinationen
geeignet ist. In diesem Beispiel enthält der Partikel Pseudoephedrinhydrochlorid
als den aktiven Bestandteil, mit Polyvinylpyrrolidon als dem Bindemittel.
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Eine
wäßrige Lösung wurde
hergestellt, die die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 3,62
kg) enthielt:
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Mikrokristalline
Cellulose (Avicel 200, 1,96 kg) wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung
(Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die
mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom bei
einer Einlaßtemperatur
von 36°C
fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde
dann auf die flui disierten Partikel der mikrokristallinen Cellulose
mit einer Geschwindigkeit von 80 Gramm/Minute aufgesprüht, bis
beschichtete Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden,
die etwa 50 Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs
enthielten.
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Größenverteilung der mit Arzneimittel
beschichteten Partikel: (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):
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- Mittel: 23 8 μm;
Standardabweichung: 77 μm
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Beispiel 3: Geschmacksmaskierte, überzogene,
mit Arzneimittel beschichtete Partikel
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Dieses
Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren für einen
weiteren Überzug
der mit Arzneimittel beschichteten Partikel in Beispiel 2 mit Polymer
zur Geschmacksmaskierung. In diesem Beispiel war das Geschmacksmaskierungspolymersystem
eine Kombination aus Celluloseacetat und Eudragit E-100. Geschmacksmaskierte, überzogene
Partikel können
durch ein ähnliches
Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung anderer Polymersysteme.
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Eine
Lösung
wurde hergestellt, die Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical)
und Eudragit E-100 (Rohm Pharma) mit einem Gehalt von 12% Feststoffen
in Aceton (Gesamtgewicht 10,7 kg) enthielt. Das Verhältnis von
Celluloseacetat zu Eudragit E-100 war 95:5.
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Ein
Anteil (3,0 kg) der mit Arzneimittel beschichteten Partikel, die
in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung
(Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die
mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden dann durch einen
Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur
von 36°C fluidisiert.
Die Polymerüberzuglösung wurde
dann auf die fluidisierten Partikel mit einer Geschwindigkeit von 40
Gramm/min aufgesprüht,
bis überzogene
Arzneimittelpartikel erhalten wurden, die etwa 30 Gew.-% des Polymerüberzugs
enthielten.
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Größenverteilung der mit Polymer überzogenen,
mit Arzneimittel beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen
Verteilungsmodell):
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- Mittel: 283 μm,
Standardabweichung: 84 μm
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Beispiel 4: mit Diphenhydramin
beschichtetes Avicel PH200 (es wurde kein Bindemittel verwendet)
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Dieses
Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zum Herstellen
eines mit Arzneimittel überzogenen
Partikels, das zur Verwendung als ein Substrat für einen weiteren Partikelüberzug mit
irgendeinem einer Anzahl von Polymeren oder Polymerkombinationen
geeignet ist. In diesem Beispiel enthält der Partikel Diphenhydramin
als den aktiven Bestandteil, wobei kein Bindemittel zugefügt wurde.
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Eine
wäßrige Lösung wurde
hergestellt, die die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 3,58
kg) enthielt:
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Mikrokristalline
Cellulose (Avicel 200, 2,0 kg) wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung
(Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die
mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom bei
einer Einlaßtemperatur
von 38°C
fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde
dann auf die fluidisierten Partikel der mikrokristallinen Zellulose
mit einer Geschwindigkeit von 30 Gramm/Minute aufgesprüht, bis überzogene
Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden, die etwa 50
Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs enthielten.
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Größenverteilung der mit Arzneimittel
beschichteten Partikel: (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):
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- Mittel: 302 μm,
Standardabweichung: 94 μm
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Eine
Fließanalyse
zeigte, daß dieses
Material frei fließend
nach 4 Tagen bei 40°C/75%
RH (offene Schale) blieb.
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Beispiel 5: Geschmacksmaskierte, überzogene,
mit Arzneimittel beschichtete Partikel
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Dieses
Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren für einen
weiteren Überzug
der mit Arzneimittel beschichteten Partikel in Beispiel 4 mit Polymer
zur Geschmacksmaskierung. In diesem Beispiel ist das Geschmacksmaskierungspolymersystem
eine Kombination aus Celluloseacetat und Eudragit E-100. Geschmacksmaskierte, überzogene
Partikel können
durch ein ähnliches
Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung anderer Polymersysteme.
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Eine
Lösung
wurde hergestellt, die Celluloseacetat 398-10 und Eudragit E-100
mit einem Gehalt von 12% Feststoffen in Aceton (Gesamtgewicht 10,7
kg) enthielt. Das Verhältnis
von Celluloseacetat zu Eudragit E-100 war 95:5.
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Ein
Anteil (3,0 kg) der mit Arzneimittel beschichteten Partikel, die
in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung
(Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangentialsprühung) eingefüllt. Die
mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden dann durch einen
Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur
von 36°C fluidisiert.
Die Polymerüberzugslösung wurde
dann auf die fluidisierten Partikel mit einer Geschwindigkeit von 35
Gramm/min aufgesprüht,
bis überzogene
Arzneimittelpartikel erhalten wurden, die etwa 30 Gew.-% des Polymerüberzugs
enthielten.
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Größenverteilung der mit Polymer überzogenen,
mit Arzneimittel beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen
Verteilungsmodell):
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- Mittel: 309 μm,
Standardabweichung: 91 μm
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Beispiel 6 {Kautabletten}
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Geschmacksmaskierte, überzogene
Diphenhydraminpartikel und geschmacksmaskierte, überzogene Pseudoephedrinhydrochloridpartikel,
die auf die oben beschriebene Weise hergestellt wurden, wurden mit
geschmacksmaskierten Acetaminophenpartikeln (hergestellt gemäß den Verfahren,
die in
US 4,851,226 offenbart
werden) und den folgenden inaktiven Bestandteilen kombiniert, um
Kautabletten herzustellen, unter Verwendung des unten beschriebenen
Verfahrens:
- a. Alle Inhaltsstoffe, außer Magnesiumstearat, wurden
in einem PK-Mischer kombiniert und für 25 Minuten vermischt. Das
Magnesiumstearat wurde zu dem Mischer zugegeben und das Mischen
wurde für
zusätzliche
5 Minuten fortgeführt.
- b. Tabletten wurden gemäß den folgenden
Spezifikationen auf einer Manesty-Betapresse unter Verwendung einer
runden, flachseitigen Werkzeugbestückung mit abgeschrägtem Rand
mit einem 13/32-Inch Durchmesser gepresst:
| | Ziel |
| Gewicht
(mg: Durchschnitt von 10) | 480 |
| Dicke
(mm: Durchschnitt von 5) | 4,8 |
| Härte (kp:
Durchschnitte von 5) | 6,0 |
| Bröckeligkeit
(%-Verlust: 20 Tabletten) | < 1,0 |
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Die
resultierenden Tabletten wiesen gute Geschmackseigenschaften mit
minimaler Bitterkeit auf.
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Vergleichsbeispiel 1 Celphere
203
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Dieses
Beispiel liefert eine Zubereitung und ein Verfahren zur Schichtbildung
von Diphenhydramin auf Celphere 203 (FMC Corp.), einem kommerziell
erhältlichen
Produkt, das als ein ideales Substrat zur Arzneimittelschichtbildung
und zum Partikelüberzug
vertrieben wird.
- A.) Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt, die
die folgenden Bestandteile (Gesamtgewicht 2,68 kg) enthielt: Mikrokristalline Cellulose
(Celphere 203, 1,5 kg) wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung (Glatt Modell
GPCG 5/9) (Tangentialsprühung)
eingefüllt.
Die mikrokristalline Cellulose wurde dann durch einen Luftstrom
mit einer Einlaßtemperatur
von 34°C
fluidisiert. Die Arzneimittel enthaltende Schichtbildungslösung wurde
dann auf die fluidisierten Partikel der mikrokristallinen Cellulose
mit einer Geschwindigkeit von 20 Gramm/min aufgesprüht, bis
beschichtete Partikel der mikrokristallinen Cellulose erhalten wurden,
die etwa 50 Gew.-% des Arzneimittel enthaltenden Überzugs
enthielten. Eine Fließanalyse
zeigte, daß dieses Material
klebrig wurde und nach 4 Tagen bei 40°C/75% relative Feuchtigkeit
(offene Schale) nicht frei fließend
war.
- B.) Die mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden weiter
mit Polymer zur Geschmacksmaskierung überzogen. In diesem Beispiel
ist das Geschmacksmaskierungspolymersystem eine Kombination von
Celluloseacetat und Eudragit E-100. Eine Lösung wurde hergestellt, die
Celluloseacetat 398-10 und Eudragit E-100 mit einem Gehalt von 12%
Feststoffen in Aceton (Gesamtgewicht 3,3 kg) enthielt. Das Verhältnis von Celluloseacetat
zu Eudragit E-100 war 70:30.
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Ein
Anteil (1,0 kg) der mit Arzneimittel beschichteten Partikel, die
in Teil A hergestellt wurden, wurde in eine Rotor-Fließbettüberzugvorrichtung
(Glatt Modell GPCG 5/9) (Tangential sprühung) eingefüllt. Die
mit Arzneimittel beschichteten Partikel wurden dann durch einen
Luftstrom bei einer Einlaßtemperatur
von 32°C fluidisiert.
Die Polymerüberzugslösung wurde
dann auf die fluidisierten Partikel mit einer Geschwindigeit von 20
Gramm/min aufgesprüht,
bis überzogene
Arzneimittelpartikel erhalten wurden, die etwa 30 Gew.-% des Polymerüberzugs
enthielten.
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Größenverteilung der mit Arzneimittel
beschichteten Partikel: (basierend auf einem normalen Verteilungsmodell):
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- Mittel: 373 μm,
Standardabweichung: 84 μm
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Größenverteilung der mit Polymer überzogenen,
mit Arzneimittel beschichteten Partikel (basierend auf einem normalen
Verteilungsmodell):
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- Mittel: 399 μm,
Standardabweichung: 83 μm
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Vergleichsbeispiel 2:
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Laktosegranalien
mit Bindemittel Methocel E5 (Dow) wurden als ein Substrat zur Schichtbildung
von Pseudoephedrinhydrochlorid und Dextromethorphanhydrobromid verwendet,
und dann mit CA:E100 mit einem Gehalt von 60% überzogen. Resultierende Tabletten
waren splittrig (aufgrund der großen Partikelgröße) und
lösten
sich langsam auf (aufgrund des 60%-igen Überzuggehalts).
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Vergleichsbeispiel 3
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Avicel
PH101 (FMC Corp.) wurde zusammen mit Pseudoephedrinhydrochlorid,
Dextromethorphanhydrobromid und Chlorpheniraminmaleat rotorgranuliert.
Das resultierende Produkt wies einen mittleren Durchmesser von 51 μm mit einer
Standardabweichung von 270 μm
auf. Ein hoher Agglomerationsgrad und ein hoher Gehalt an Feinstpartikeln
wurde visuell beobachtet.
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Vergleichsbeispiel 4
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Ein
Direktüberzug
der einzelnen aktiven Partikel (Pseudoephedrin und Diphenhydramin)
wurde versucht, jedoch aufgrund der übermäßigen Agglomeration und einer
schlechten Geschmacksmaskierung nicht weiterverfolgt.
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Vergleichsbeispiel
5
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Das
Granulieren von Aminen (Pseudoephedrin und Diphenhydramin) zusammen
mit pulverisiertem Acetaminophen unter Verwendung von Wasser oder
einer Hydroxypropylmethylcellulosebindemittellösung wurde versucht, jedoch
aufgrund einer eutektischen Mischungsbildung zwischen Diphenhydramin
und den anderen Bestandteilen nicht weiterverfolgt. Feuchtigkeitsadsorptionsuntersuchungen
legten nahe, daß Pseudoephedrin
und Diphenhydramin einer Festphasenwechselwirkung bei relativen
Feuchten > 75% unterliegen, was
in der Bildung eines zerfließenden
Materials resultierte.
