DE69927936T2 - Präventiva/mittel zur glaukombehandlung - Google Patents

Präventiva/mittel zur glaukombehandlung Download PDF

Info

Publication number
DE69927936T2
DE69927936T2 DE69927936T DE69927936T DE69927936T2 DE 69927936 T2 DE69927936 T2 DE 69927936T2 DE 69927936 T DE69927936 T DE 69927936T DE 69927936 T DE69927936 T DE 69927936T DE 69927936 T2 DE69927936 T2 DE 69927936T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trans
acid
glaucoma
pyridylcarbamoyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69927936T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69927936D1 (de
Inventor
Mitsuyoshi Nishinomiya-shi Azuma
Yukuo Kobe-shi YOSHIDA
Mitsunori Kobe-shi WAKI
Masayoshi Hirakata-shi UEHATA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Mitsubishi Pharma Corp
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd, Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE69927936D1 publication Critical patent/DE69927936D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69927936T2 publication Critical patent/DE69927936T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom, das eine Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität als aktiven Bestandteil umfaßt.
  • Stand der Technik
  • Glaukom wird durch einen abnormal hohen Innendruck des Augapfels verursacht, wobei der abnormal hohe Druck das Auge trübe werden läßt oder das Auge verletzt, was wiederum das Auge möglicherweise ganz allmählich erblinden läßt. Normalerweise zirkuliert im Augapfel fortwährend das Kammerwasser und hält einen konstanten Augeninnendruck (10–20 mmHg) aufrecht. Der Druck wird durch den Kreislauf des Bluts und Lymphozyten, die Elastizität der Augapfelwand, das Leistungsverhalten der Kontrollnerven und dergleichen aufrechterhalten. Eine Abnormalität bei einem derselben führt zu einem Anstieg des Augeninnendrucks, der Glaukom entwickeln kann.
  • Mit der Absicht des Verhinderns eines Ansteigens des Augeninnendrucks oder des Erniedrigens eines Augeninnendrucks, der angestiegen ist, sind zur Prophylaxe und Therapie von Glaukom verschiedene Wirkstoffe verwendet worden. Bekannte Augentropfen zur Therapie von Glaukom schließen sympathische Agonisten wie etwa Epinephrin, Dipivefrin und dergleichen ein. Aufgrund der mydriatischen Wirkung verstärken diese Augentropfen jedoch das Winkelglaukom beim Verabreichen zum Behandeln eines Engwinkelglaukoms und können nicht nur einen akuten Anstieg des Augeninnendrucks, sondern auch Bluthochdruck und eine Pigmentierungsablagerung verursachen. Außerdem verursachen parasympathische Agonisten wie etwa Pilocarpin und dergleichen Nebenwirkungen wie etwa ein Dunkelgesichtsfeld aufgrund einer Miosis und eines Stauungsauges, Iriszysten, hintere Synechia, Katarakt, Netzhautablösung und dergleichen nach einer Langzeitverwendung. Weiterhin werden β-Adrenalinblocker wie etwa Timolol, Pindolol und dergleichen weit verbreitet verwendet, da sie den Augeninnendruck durch Hemmen der Kammerwasserproduktion erniedrigen, ohne auf die Pupillen zu wirken. Ihre Verwendung ist jedoch beschränkt, da von β-Adrenalinblockern berichtet wurde, daß sie sowohl Nebenwirkungen wie etwa ein örtliches Trockengefühl des Auges, allergische Blepharitis, oberflächliche Keratitis und dergleichen als auch systemische Nebenwirkungen wie etwa Bradykardie, Herzversagen, Asthmaanfälle und dergleichen hervorrufen. Diese Nebenwirkungen verhindern die Anwendung der Blocker bei an diesen Symptomen leidenden Patienten. Eine kürzliche Anregung einer den Abfluß des Kammerwassers fördernden Wirkung von α1-Adrenalinblockern schlägt auch die mögliche Verwendung von Bunazosinhydrochlorid und dergleichen als neues therapeutisches Mittel für Glaukom vor (Ikuo Azuma, Folia Ophthalmol. Jpn., 42, 710–714, 1991). Die α1-Adrenalinblocker sind jedoch unvermeidlich mit einer Konjunktivalinjektion und einer Miosis aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung verbunden.
  • Inzwischen ist von einer Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität berichtet worden, daß sie bei verschiedenen Bluthochdruck-Tiermodellen eine blutdrucksenkende Wirkung zeigt (Masayoshi Uehata et al., Nature 389, 990–994, 1997). Von der Rho-Kinase wurde bestätigt, daß sie in Hornhautepithelzellen vorkommt (Nirmala SundarRaj. et al., IOVS, 39 (7), 1266–1272, 1998). Es ist jedoch unbekannt, ob Rho-Kinase in anderem Augengewebe vorkommt.
  • Die pharmazeutische Verwendung der Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität wird in der WO98/06433 offenbart und es wird als Verwendung auf ophthalmologischem Gebiet gelehrt, daß sie bei Retinopathie nützlich ist. Die WO98/06433 offenbart jedoch nicht ihre Brauchbarkeit gegen Glaukom oder eine die Wirkung nahe legende Beschreibung.
  • Als Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität ist über eine später anzuführende Verbindung der Formel (I') berichtet worden (WO98/06433). Von der Verbindung der Formel (I') ist bereits bekannt, daß sie als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Störungen von Kreislauforganen wie etwa Koronar-, Hirn-, Nieren-, peripheren Arterien und dergleichen (z. B. als therapeutisches Mittel bei Bluthochdruck, therapeutisches Mittel bei Angina pectoris, therapeutisches Mittel bei Nieren- und peripherer Kreislaufstörung, Suppressivum von zerebrovaskulärer Kontraktion und dergleichen) brauchbar ist, das wirksam und lang anhaltend ist und auch als Therapeutikum bei Asthma (JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 und WO95/28387).
  • Die JP-A-8 198 876 beschreibt trans-N-(1HN-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethylcyclohexancarbonsäureamid-1-methansulfonsäuresalz-1-hydrat als therapeutisches Mittel bei Glaukom.
  • Diese Verbindungen der Formel (I') werden jedoch nicht als bei Glaukom brauchbar offenbart und es gibt keine eine derartige Brauchbarkeit nahe legende Beschreibung.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beabsichtigt das Lösen der vorstehend angeführten Probleme und stellt ein neues Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom bereit, das in der prophylaktischen und therapeutischen Wirkung bei Glaukom überlegen ist.
  • Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen durchgeführt und fanden, daß eine Verbindung mit Rho-Kinasehemmaktivität auch eine den Augeninnendruck senkende Wirkung, eine den Blutstrom in den Papillen verbessernde Wirkung und eine den wäßrigen Abfluß fördernde Wirkung aufweist und daß sie zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Typen Glaukom brauchbar ist, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit:
    • (1) Verwendung einer Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität, wobei die Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität eine Amidverbindung der folgenden Formel (I') ist:
      Figure 00030001
      worin Ra' eine Gruppe der Formel
      Figure 00030002
      ist, worin R' Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Aralkyl ist, das gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweist, R1 Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Aralkyl ist, das gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweist oder R' und R1 in kombinierter Form zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Gruppe bilden, die einen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituierten Stickstoffatom im Ring bildet, R2 Wasserstoff oder Alkyl ist, A eine Gruppe der Formel
      Figure 00040001
      ist, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl sind oder R10 und R11 eine Gruppe darstellen, die in Kombination Cycloalkyl bildet, und l, m und n jeweils 0 oder eine ganze Zahl 1–3 sind, Rb Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aminoalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl ist und Rc ein gegebenenfalls substituierter, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, eines Isomers davon und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom.
    • (2) Verwendung von (1), wobei die Verbindung mit einer Rho-Kinasehemm-aktivität (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan, (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
    • (3) Verwendung von (1) oder (2), wobei das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz ein Salz ist, bei dem die Säure durch eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder eine organische Säure wie etwa Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure und Salicyclsäure veranschaulicht wird.
    • (4) Verwendung von (1) bis (3), wobei das Säureadditionssalz ein Salzsäure additonssalz ist.
    • (5) Verwendung von (1), wobei das Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom zur lokalen Verabreichung am Auge bestimmt ist.
    • (6) Verwendung von (5), wobei sich das Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom in Form von Augentropfen befindet.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Augentropfen des Beispiels 1 auf den normalen Innendruck zeigt, wobei die Ordinate den Augeninnendruck darstellt die Abszisse die Zeit nach dem Einträufeln darstellt,
    Figure 00050001
    das Auge darstellt, in das die Augentropfen des Beispiels 1 eingeträufelt wurden und O das Kontrollauge darstellt (n = 6, * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001).
  • 2 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Augentropfen des Beispiels 1 auf die Kinetik der Blutströmung der Papillen zeigt, wobei die Ordinate die Blutströmung der Papillen darstellt, die Abszisse die Zeit nach dem Einträufeln darstellt,
    Figure 00050002
    das Auge darstellt, in das die Augentropfen des Beispiels 1 eingeträufelt wurden und O das Kontrollauge darstellt (n = 6, * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001).
  • 3 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Verbindung A auf die Ziliarmuskelkontraktion durch Carbachol zeigt, wobei die Ordinate die Konzentrationsrate des Ziliarmuskels darstellt, die Abszisse die Carbacholkonzentration darstellt, O die Kontrolle darstellt,
    Figure 00050003
    den Zusatz von 1 × 10–5 M Verbindung A darstellt,
    Figure 00050004
    den Zusatz von 3 × 10–6 M Verbindung A darstellt und
    Figure 00050005
    den Zusatz von 1 × 10–6 M Verbindung A darstellt.
  • 4 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Augentropfen des Beispiels 2 (0,1% Verbindung A) (a) auf den normalen Augeninnendruck zeigt, wobei die Ordinate den Augeninnendruck darstellt, die Abszisse die Zeit nach dem Einträufeln darstellt,
    Figure 00050006
    das Auge darstellt, in das die Augentropfen eingeträufelt wurden und O das Kontrollauge darstellt (n = 6, * p < 0,05, ** p < 0,01, Student-t-Test).
  • 5 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Augentropfen des Beispiels 3 (0,03% Verbindung A) (a) und Beispiel 4 (0,03% Verbindung B) (b) auf den normalen Augeninnendruck zeigt, wobei die Ordinate den Augeninnendruck darstellt, die Abszisse die Zeit nach dem Einträufeln darstellt,
    Figure 00060001
    das Auge darstellt, in das die Augentropfen eingeträufelt wurden und O das Kontrollauge darstellt (n = 6, * p < 0,05, Student-t-Test).
  • 7 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Augentropfen des Beispiels 2 (0,1% Verbindung A) (a) auf die Kinetik der Blutströmung der Papillen zeigt, wobei die Ordinate die Blutströmung der Papillen darstellt, die Abszisse die Zeit nach dem Einträufeln darstellt,
    Figure 00060002
    das Auge darstellt in das die Augentropfen eingeträufelt wurden und O das Kontrollauge darstellt (n = 6, * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 gepaarter t-Test).
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird Glaukom durch primäres Offenwinkelglaukom, Normaldruckglaukom, Hypersekretionsglaukom, okuläre Hypertension, akutes Winkelblockglaukom, chronisches Winkelblockglaukom, Plateau-Iris-Syndrom, Glaukom mit kombiniertem Mechanismus, Steroidglaukom, Kapselglaukom, Pigmentglaukom, mit Amyloidose verbundenes sekundäres Glaukom, neovaskuläres Glaukom und malignes Glaukom veranschaulicht.
  • Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet Rho-Kinase zusammen mit der Aktivierung von Rho aktivierte Serin/Threonin-Kinase. Zum Beispiel werden ROKα (ROCKII: Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051–29054, 1995), P 160 ROCK (ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al., The EMBO J., 15 (8), 1885–1893, 1996) und andere Proteine mit einer Serin/Threonin-Kinaseaktivität veranschaulicht.
  • Die in der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil verwendete Verbindung weist eine Rho-Kinasehemmaktivität auf. Diese Verbindungen sind von der Formel (I'). In der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I') mit einer Art Rho-Kinasehemmaktivität allein verwendet werden oder wenn nötig können mehrere Arten Verbindungen verwendet werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung ist jedes Symbol der Formeln (I') wie folgt definiert.
  • Alkyl als R' und R1 ist gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl veranschaulicht wird, wobei Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Vorzug gegeben wird.
  • Cycloalkyl als R' und R1 weist 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf und wird durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl veranschaulicht.
  • Cycloalkylalkyl R' und R1 ist das, bei dem die Cycloalkylstruktureinheit das vorstehend angeführte Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und die Alkylstruktureinheit gerade oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl) ist, das durch Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cycohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Cycloheptylethyl, Cyclopropylpropyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylpropyl, Cyclopropylbutyl, Cyclopentylbutyl, Cyclohexylbutyl, Cycloheptylbutyl, Cyclopropylhexyl, Cyclopentylhexyl, Cyclohexylhexyl und Cycloheptylhexyl veranschaulicht wird.
  • Aralkyl als R' und R1 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und wird durch Phenylalkyl wie etwa Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und 4-Phenylbutyl veranschaulicht.
  • Der Substituent des gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Aralkyl am Ring als R' und R1 ist Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor und Iod), Alkyl (dasselbe wie Alkyl als R' und R1), Alkoxy (gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy), Aralkyl (dasselbe wie Aralkyl als R' und R1) oder Halogenalkyl (Alkyl als R' und R1, das durch 1–5 Halogen substituiert ist und durch Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl veranschaulicht wird), Nitro, Amino, Cyan und Azid.
  • Die durch R' und R1 in Kombination zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete Gruppe, die einen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituierten Stickstoffatom im Ring bildet, ist vorzugsweise ein 5- oder 6gliedriger Ring und daran gebundener Ring. Beispiele davon schließen 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Imidazolyl und 2,3-Dihydrothiazol-3-yl ein. Der Substituent des gegebenenfalls substituierten Stickstoffatoms wird durch Alkyl, Aralkyl und Halogenalkyl veranschaulicht. Hierin verwendet sind Alkyl, Aralkyl und Halogenalkyl wie für R' und R1 definiert.
  • Alkyl als R2 ist wie für R' und R1 definiert.
  • Hydroxyalkyl als R10 und R11 ist gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch 1 bis 3 Hydroxy substituiert ist und durch Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl veranschaulicht wird. Alkyl als R10 und R11 ist wie für R' und R1 definiert; Halogenalkyl und Alkoxycarbonyl als R10 und R11 ist wie für R' und R1 definiert; Aralkyl als R10 und R11 ist wie für R' und R1 definiert und durch R10 und R11 in Kombination gebildetes Cycloalkyl ist dasselbe wie Cycloalkyl als R' und R1.
  • Alkyl als Rb ist wie für R' und R1 definiert.
  • Aralkyl als Rb ist wie für R' und R1 definiert.
  • Aminoalkyl als Rb ist ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Amino substituiert ist und wird durch Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl und 6-Aminohexyl veranschaulicht.
  • Mono- oder Dialkylaminoalkyl als Rb ist mono- oder disubstituiertes Aminoalkyl mit Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und wird durch Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Propylaminomethyl, Dipropylaminomethyl, Butylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 2-Diethylaminoethyl veranschaulicht.
  • Wenn der Heterocyclus als Rc ein einzelner stickstoffhaltiger Ring ist, ist er Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Pyrazol oder Triazol und wenn er ein kondensierter Ring ist, wird er durch Pyrrolopyridin (z. B. 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin, 1H-Pyrrolo[3,4-b]pyridin), Pyrazolopyridin (z. B. 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridin), Imidazopyridin (z. B. 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin), Pyrrolopyrimidin (z. B. 1H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 1H-Pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, 1H-Pyrrolo[3,4-d]pyrimidin), Pyrazolopyrimidin (z. B. 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, 1H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin), Imidazopyrimidin (z. B. Imidazo[1,2-a]pyrimidin, 1H-Imidazo[4,5-d]pyrimidin), Pyrrolotriazin (z. B. Pyrrolo[1,2-a]-1,3,5-triazin, Pyrrolo[2,1-f]-1,2,4-triazin), Pyrazolotriazin (z. B. Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin), Triazolopyridin (z. B. 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-b]pyridin), Triazolopyrimidin (z. B. 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidin, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyrimidin, 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidin), Cinnolin, Chinazolin, Chinolin, Pyridopyridazin (z. B. Pyrido[2,3-c]pyridazin), Pyridopyrazin (z. B. Pyrido[2,3-b]pyrazin, Pyridopyrimidin (z. B. Pyrido[2,3-d]pyrimidin, Pyrido[3,2-d]pyrimidin), Pyrimidopyrimidin (z. B. Pyrimido[4,5-d]pyrimidin, Pyrimido[5,4-d]pyrimidin), Pyrazinopyrimidin (z. B. Pyrazino[2,3-d]pyrimidin), Naphthyridin (z. B. 1,8-Naphthyridin), Tetrazolopyrimidin (z. B. Tetrazolo[1,5-a]pyrimidin), Thienopyridin (z. B. Thieno[2,3-b]pyridin), Thienopyrimidin (z. B. Thieno[2,3-d]pyrimidin), Thiazolopyridin (z. B. Thiazolo[4,5-b]pyridin, Thiazolo[5,4-b]pyridin), Thiazolopyrimidin (z. B. Thiazolo[4,5-d]pyrimidin, Thiazolo[5,4-d]pyrimidin), Oxazolopyridin (z. B. Oxazolo[4,5-b]pyridin, Oxazolo[5,4-b]pyridin), Oxazolopyrimidin (z. B. Oxazolo[4,5-d]pyrimidin, Oxazolo[5,4-d]pyrimidin), Furopyridin (z. B. Furo[2,3-b]pyridin, Furo[3,2-b]pyridin), Furopyrimidin (z. B. Furo[2,3-d]pyrimidin, Furo[3,2-d]pyrimidin), 2,3-Dihydropyrrolopyridin (z. B. 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin), 2,3-Dihydropyrrolopyrimidin (z. B. 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin), 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,8-naphthyridin und 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin veranschaulicht. Wenn diese Ringe einen hydrierten aromatischen Ring bilden, kann das Kohlenstoffatom in dem Ring Carbonyl sein und schließt zum Beispiel 2,3-Dihydro-2-oxopyrrolopyridin, 2,3-Dihydro-2,3-dioxopyrrolopyridin, 7,8-Dihydro-7-oxo-1,8-naphthyridin und 5,6,7,8-Tetrahydro-7-oxo-1,8-naphthyridin ein, wobei Pyridin und Pyrrolopyridin der Vorzug gegeben wird.
  • Diese Ringe können durch einen Substituenten wie etwa Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Cyan, Formyl, Acyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Azid, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Alkoxyalkyl (z. B. Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl) und gegebenenfalls substituiertes Hydrazino substituiert sein.
  • Hierin verwendet schließt der Substituent des gegebenenfalls substituierten Hydrazino Alkyl, Aralkyl, Nitro und Cyan ein, wobei Alkyl und Aralkyl wie für R' und R1 definiert sind und wird durch Methylhydrazino, Ethylhydrazino und Benzylhydrazino veranschaulicht.
  • Die Verbindung der Formel (I') wird durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht.
    • (60) trans-4-Benzyloxycarbonsäureamidomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (61) trans-4-Aminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (62) trans-4-Formamidomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (63) trans-4-Dimethylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (64) N-Benzyliden-trans-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexylmethylamin
    • (65) trans-4-Benzylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (66) trans-4-Isopropylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (67) trans-4-Nicotinoylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (68) trans-4-Cyclohexylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (69) trans-4-Benzyloxycarbonsäureamido-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (70) trans-4-Amino-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (71) trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (72) trans-4-Aminomethyl-cis-2-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)-cyclohexan
    • (73) (+)-trans-4-(1-Benzyloxycarbonsäureamidopropyl)-1-cyclohexancarbonsäure
    • (74) (+)-trans-4-(1-Benzyloxycarbonsäureamidopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (75) (–)-trans-4-(1-Benzyloxycarbonsäureamidopropyl)-1-(4-pyridylcarba moyl)cyclohexan
    • (76) (+)-trans-4-(1-Aminopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (77) (–)-trans-4-(1-Aminopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (78) (–)-trans-4-(1-Benzyloxycarbonsäureamidoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (79) (+)-trans-4-(1-Benzyloxycarbonsäureamidoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (80) (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (81) (–)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (82) trans-4-(4-Chlorbenzoyl)aminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (83) trans-4-Aminomethyl-1-(2-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (84) trans-4-Benzyloxycarbonsäureamidomethyl-1-(2-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (85) trans-4-Methylaminomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (86) trans-4-(N-Benzyl-N-methylamino)methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (87) trans-4-Aminomethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (88) trans-4-Aminomethyl-1-[(3-hydroxy-2-pyridyl)carbamoyl]cyclohexan
    • (89) trans-4-Benzyloxycarbonsäureamidomethyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (90) trans-4-Benzyloxycarbonsäureamidomethyl-1-[(3-benzyloxy-2-pyridyl)carbamoyl]cyclohexan
    • (91) trans-4-Phthalimidomethyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (92) trans-4-Benzyloxycarbonsäureamidomethyl-1-(3-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (93) trans-4-Aminomethyl-1-(3-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (94) 4-(trans-4-Benzyloxycarbonsäureamidomethylcyclohexylcarbonyl)amino-2,6-dimethylpyridin-N-oxid
    • (95) 4-(trans-4-Aminomethylcyclohexylcarbonyl)amino-2,6-dimethylpyridin-N-oxid
    • (96) trans-4-Aminomethyl-1-(2-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (97) trans-4-(1-Benzyloxycarbonsäureamidoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (98) trans-4-(1-Amino-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (99) trans-4-(2-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (100) trans-4-(2-Amino-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (101) trans-4-(1-Aminopropyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (102) trans-4-Aminomethyl-trans-1-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (103) trans-4-Benzylaminomethyl-cis-2-methyl-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (104) trans-4-(1-Benzyloxycarbonsäureamido-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (105) trans-4-Benzyloxycarbonsäureamidomethyl-1-(N-methyl-4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (106) trans-4-(1-Acetamido-1-methylethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan
    • (107) trans-N-(6-Amino-4-pyrimidyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (108) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (109) (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (110) trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (111) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (112) (+)-trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (113) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (114) (+)-trans-N-(2-Amino-4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexancarbonsäureamid
    • (115) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (116) (+)-trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (117) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (118) trans-N-(4-Pyrimidinyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (119) trans-N-(3-Amino-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (120) trans-N-(7H-Imidazo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (121) trans-N-(3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (122) trans-N-(1-Benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (123) trans-N-(1H-5-Pyrazolyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (124) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b)pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (125) trans-N-(4-Pyridazinyl)-4-aminomethyicyclohexancarbonsäureamid
    • (126) trans-N-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (127) trans-N-(2-Amino-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (128) trans-N-(Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (129) trans-N-(5-Methyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (130) trans-N-(3-Cyan-5-methylpyrazolo[1,5-a)pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (131) trans-N-(1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (132) trans-N-(2-(1-Pyrrolidinyl)-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (133) trans-N-(2,6-Diamino-4-pyrimidyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (134) (+)-trans-N-(7-Methyl-1,8-naphthyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (135) trans-N-(1-Benzyloxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (136) (+)-trans-N-(1-Methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (137) trans-N-Benzyl-N-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (138) trans-N-(2-Azido-4-pyridyl)-4-aminomethyfcyciohexancarbonsäureamid
    • (139) trans-N-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethyl cyclohexancarbonsäureamid
    • (140) trans-N-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyclohexancarbonsäureamid
    • (141-1) trans-N-(2-Carboxy-4-pyridyl)-4-aminomethylcyclohexancarbonsäureamid
    • (141-2) (R)-(+)-trans-N-(3-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid
  • Bevorzugt sind die Verbindungen (80), (109), (110), (112) und (115).
  • Die Verbindung der Formel (I') mit einer Rho-Kinasehemmaktivität kann ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz sein, wobei die Säure durch eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure und eine organische Säure wie etwa Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure und Salicylsäure veranschaulicht wird. Eine Verbindung mit einer Carboxygruppe kann mit einem Metall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium in ein Salz und mit einer Aminosäure wie etwa Lysin in ein Salz umgewandelt werden. Weiter wird ein Monohydrat, Dihydrat, 1/2-Hydrat, 1/3-Hydrat, 1/4-Hydrat, 2/3-Hydrat, 3/2-Hydrat, 6/5-Hydrat und dergleichen von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Die Verbindung der Formel (I') kann durch ein in zum Beispiel der JP-A-62 89 679, JP-A-3 218 356, JP-A-5 194 401, JP-A-6 41 080, WO95/28387 und WO98/06433 beschriebenes Verfahren synthetisiert werden.
  • Wenn die vorstehend angeführte Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität ein optisches Isomer aufweist können ihr Racemat oder cis-trans-Isomere alle in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Isomeren können durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden oder können durch Verwenden von Ausgangsmaterialien des Isomers hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I') mit einer Rho-Kinasehemmaktivität, ein Isomer davon und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon weisen eine den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung, die Blutströmung in den Papillen verbessernde Wirkung und den wäßrigen Abfluß fördernde Wirkung bei Säugern einschließlich Mensch, Kuh, Pferd, Hund, Maus und Ratte auf. Daher können sie als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Typen Glaukom wie etwa primäres Offenwinkelglaukom, Normaldruckglaukom, Hypersekretionsglaukom, okuläre Hypertension, akutes Winkelblockglaukom, chronisches Winkelblockglaukom, Plateau-Iris-Syndrom, Glaukom mit kombiniertem Mechanismus, Steroidglaukom, Kapselglaukom, Pigmentglaukom, mit Amyloidose verbundenes sekundäres Glaukom, neovaskuläres Glaukom und malignes Glaukom verwendet werden.
  • Das Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom der vorliegenden Erfindung wird oral oder parenteral verabfolgt. Die Dosierung kann zum Beispiel eine orale Zubereitung wie etwa Tablette, Kapsel oder Sirup oder parenterale Zubereitung wie etwa flüssige Injektion (z. B. Lösung, Emulsion, Suspension) oder ein äußerliches Mittel [z. B. Salbe (insbesondere Augensalbe), Augentropfen] sein. In Anbetracht des Einflusses und der Wirkung auf andere Kreislaufsysteme ist die Dosierungsform einer Verabreichung auf eine lokale Stelle im Auge bevorzugt. Die Dosierungsform von Augentropfen oder einer Augensalbe ist besonders bevorzugt.
  • Eine Zubereitung mit der vorstehend angeführten Dosierungsform kann durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem zum Formulieren einer Zubereitung notwendigen Additiv wie etwa einem typischen Träger, Arzneimittelträger, Bindemittel oder Stabilisator und Folgen einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird die Verbindung der Formel (I') mit einer Rho-Kinasehemmaktivität mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Korrektivum, Korrigentium, Emulgator, Verdünnungsmittel, Löslichmacher) unter Ergeben einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Tablette, Pille, Pulvers, Granulats, Kapsel, Pastille, Sirups, Flüssigkeit, Emulsion, Suspension, Injektion (z. B. Flüssigkeit, Suspension), Suppositoriums, Inhalationsmittels, perkutanen Absorbers, Augentropfen und Augensalbe in einer für eine orale oder parenterale Zubereitung geeigneten Form gemischt.
  • Wenn eine feste Zubereitung hergestellt wird, werden Additive wie etwa Sucrose, Lactose, Cellulosezucker, D-Mannit, Maltit, Dextran, Stärken, Agar, Arginate, Chi tine, Chitosane, Pektine, Tragacanthgummi, Gummiarabicum, Gelatinen, Kollagene, Casein, Albumin, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin, Polyethylenglykol, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat oder Talk verwendet. Nötigenfalls kann auf Tabletten eine typische Beschichtung unter Ergeben zuckerbeschichteter Tabletten, magensaftresistenter Tabletten, filmbeschichteter Tabletten, Zweischichttabletten und Mehrschichttabletten aufgebracht werden.
  • Wenn eine halbfeste Zubereitung hergestellt wird, werden Tier- und Pflanzenfette und -öle (z. B. Olivenöl, Maisöl, Rizinusöl), Mineralfette und -öle (z. B. Petrolatum, weißes Petrolatum, festes Paraffin), Wachs (z. B. Jojobaöl, Carnaubawachs, Bienenwachs) und teil- oder vollsynthetische Glycerinfettsäureester (z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure) verwendet. Beispiele davon im Handel erhältlicher Produkte schließen Witepsol (hergestellt von Dynamit Nobel Ltd.) und Farmazol (NOF Corporation) ein.
  • Wenn eine flüssige Zubereitung hergestellt wird, wird ein Additiv wie etwa Natriumchlorid, Glucose, Sorbit, Glycerin, Olivenöl, Propylenglykol oder Ethylalkohol verwendet.
  • Die flüssige Zubereitung kann zum Beispiel eine Injektion oder Augentropfen sein.
  • Wenn eine Injektion hergestellt wird, wird eine sterile wäßrige Lösung wie etwa physiologische Kochsalzlösung, isotone Lösung oder Öl (z. B. Sesamöl und Sojabohnenöl) verwendet. Wenn nötig kann ein geeignetes Suspendiermittel wie etwa Natriumcarboxymethylcellulose, ein nichtionisches Tensid und Löslichmacher (z. B. Benzylbenzoat und Benzylalkohol) gleichzeitig verwendet werden.
  • Wenn weiterhin Augentropfen hergestellt werden, wird eine wäßrige Flüssigkeit oder Lösung verwendet, die insbesondere eine sterile injizierbare wäßrige Lösung ist. Die Augentropfen können entsprechend verschiedene Additive wie etwa Puffer, Stabilisatoren, Feuchtemittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Tenside, Isotoniemittel, Konservierungsmittel und Verdickungsmittel enthalten.
  • Der Puffer kann zum Beispiel ein Phosphatpuffer, Boratpuffer, Citratpuffer, Tartratpuffer, Acetatpuffer oder Aminosäure sein.
  • Der Stabilisator kann zum Beispiel Natriumedetat oder Citronensäure sein.
  • Das Feuchtemittel kann zum Beispiel Glycerin sein.
  • Der Emulgator kann zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon sein.
  • Das Suspendiermittel kann zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose oder Methylcellulose sein.
  • Das Tensid kann zum Beispiel Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl sein.
  • Das Isotoniemittel kann zum Beispiel Saccharide wie etwa Sorbit, Glucose, Mannit, mehrwertige Alkohole wie etwa Glycerin, Propylenglykol oder Salze wie etwa Natriumchlorid sein.
  • Das Konservierungsmittel kann zum Beispiel ein quaternäres Ammoniumsalz wie etwa Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, p-Hydroxybenzoat wie etwa Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure und Salze davon, Thimerosal oder Chlorbutanol sein.
  • Das Verdickungsmittel kann zum Beispiel Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Salze davon sein.
  • Beim Gebrauch als Augentropfen wird der pH vorzugsweise im allgemeinen auf etwa 4–9, vorzugsweise etwa 6–8,5 eingestellt.
  • Wenn die Zubereitung eine Augensalbe ist, werden eine Salbengrundlage (z. B. Petrolatum, Lanolin, Plastibase) und ein Konservierungsmittel (z. B. Benzalkoniumchlorid, p-Hydroxybenzoat, Chlorbutanol) geeignet ausgewählt und zur Her stellung verwendet.
  • Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom enthält einen aktiven Bestandteil in einem Anteil von 0,0001–100 Gew.-%, geeigneterweise 0,001–50 Gew.-% der Zubereitung. Obschon die Dosis und Verabreichungshäufigkeit in Abhängigkeit vom Symptom, Alter, Körpergewicht und der Verabreichungsform schwanken, wird eine Zubereitung, die eine Verbindung der Formel (I') mit einer Rho-Kinasehemmaktivität in einem Anteil von 0,0001–10 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,001–1 Gew./Vol.-%, mehrmals täglich, vorzugsweise 1–6 Mal täglich jedes Mal in mehreren Tropfen, vorzugsweise 1–3 Tropfen verabreicht, wenn sie als Augentropfen für einen Erwachsenen verwendet wird. Wenn eine diese Verbindung in einem Anteil von 0,0001–10 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,001–1 Gew./Vol.-% enthaltende Zubereitung als Augensalbe verwendet wird, kann sie mehrmals täglich, vorzugsweise 1–6 Mal täglich angewendet werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf Beispiele und Versuchsbeispiele genauer erläutert.
  • Beispiel 1: Augentropfen 1
  • (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan-2HCl-1H2O (hierin nachstehend Verbindung A), die eine Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität ist, wurde in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst. Der pH wurde mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellt und Augentropfen mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt.
    Verbindung A 0,5 g
    Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat 0,1 g
    Natriumchlorid 0,9 g
    destilliertes Wasser zur Injektion erforderliche Menge
    Gesamtmenge 100 ml
  • Beispiel 2: Augentropfen 2
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurden die Verbindung A in einer Konzent ration von 0,1% enthaltende Augentropfen hergestellt.
  • Beispiel 3: Augentropfen 3
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurden die Verbindung A in einer Konzentration von 0,03% enthaltende Augentropfen hergestellt.
  • Beispiel 4: Augentropfen 4
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurden (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid-2HCl-6/5H2O (hierin nachstehend Verbindung B), die eine Verbindung mit einer Rho-Kinasehemm-aktivität ist, in einer Konzentration von 0,03% enthaltende Augentropfen hergestellt.
  • Beispiel 5: Tabletten
  • Die Verbindung A, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gemischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und zur Granulierung durch ein 20-Mesh-Sieb geführt. Nach 2 Stunden Trocknen bei 50°C wurde das Granulat durch ein 24-Mesh-Sieb geführt und Talk und Magnesiumstearat wurden zugefügt. Mittels eines Stempels mit 7 mm ø wurden 120 mg je Tablette wiegende Tabletten hergestellt.
    Verbindung A 10,0 mg
    Lactose 50,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    kristalline Cellulose 29,7 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 5,0 mg
    Talk 5,0 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Formulierungsbeispiel 6: Kapseln
  • Die Verbindung A, Lactose und Maisstärke wurden gemischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und zur Granulierung durch ein 20-Mesh-Sieb geführt. Nach 2 Stunden Trocknen bei 50°C wurde das Granulat durch ein 24-Mesh-Sieb geführt und Talk und Magnesiumstearat wurden zugefügt. Das Ge misch wurde unter Ergeben 120 mg wiegender Kapseln in Hartkapseln (Nr. 4) gefüllt.
    Verbindung A 10,0 mg
    Lactose 70,0 mg
    Maisstärke 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 2,0 mg
    Talk 2,7 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Versuchsbeispiel 1: Wirkung auf den normalen Augeninnendruck farbiger Kaninchen
  • Versuchsverfahren
  • Männliche farbige Holländer-Kaninchen (Körpergewicht etwa 2 kg) wurden verwendet. Die Kaninchen wurden eine Woche vor dem Test 3–5 h täglich zur Eingewöhnung in eine Haltekiste gesetzt. Die Kaninchen, die einen durch ein Tonometer [Pneumatonograph (hergestellt durch Alcon Lab. Inc.)] gemessenen gleichbleibenden Augeninnendruck zeigten, wurden ausgewählt und für den Test verwendet. Nach dem Messen des Anfangswerts des Augeninnendrucks wurden die Augentropfen (50 μl) des Beispiels 1 in ein Auge eingeträufelt und eine Grundlage, die die Augentropfen des Beispiels 1 außer Verbindung A war, wurde auf dieselbe Weise in das andere Auge eingeträufelt und als Kontrollauge angenommen. Der Augeninnendruck wurde mit der Zeit 30, 60, 90 und 120 min nach dem Einträufeln und danach in Abständen von 60 min gemessen, bis der Augeninnendruck wieder auf seinen Anfangswert zurückgekehrt war und die Wirkungsdauer wurde untersucht.
  • Versuchsergebnis
  • Die Wirkung der Augentropfen des Beispiels 1 auf den normalen Augeninnendruck wird in 1 dargestellt. Verglichen mit dem Kontrollauge 60 min nach dem Einträufeln wurde eine höchste signifikante, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung von 5 mmHg gemessen. Es wurde 180 min lang nach dem Einträufeln eine signifikante, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung verglichen mit dem Kontrollauge gefunden. 360 min nach dem Einträufeln war der Au geninnendruck nahezu derselbe wie bei dem Kontrollauge und kehrte auf seinen Anfangswert zurück.
  • Versuchsbeispiel 7: Wirkung auf die Blutströmung einer normalen Papille farbiger Kaninchen
  • Versuchsverfahren
  • Männliche farbige Holländer-Kaninchen (Körpergewicht etwa 2 kg) wurden verwendet. Die Augentropfen (50 μl) des Beispiels 1 wurden in ein Auge eingeträufelt und eine Grundlage, die die Augentropfen des Beispiels 1 außer Verbindung A war, wurde auf dieselbe Weise in das andere Auge eingeträufelt und als Kontrollauge angenommen. Mittels eines Laser-Speckle-Mikrozirkulationsanalysengeräts wurde die Blutströmung der Papille 30, 60, 90 und 120 min nach dem Einträufeln und danach in Abständen von 60 min bis 300 min nach dem Einträufeln gemessen.
  • Versuchsergebnis
  • Die Wirkung der Augentropfen des Beispiels 1 auf die Blutströmungskinetik der Papille wird in 2 dargestellt. Verglichen mit dem Kontrollauge wurde eine die Blutströmung erhöhende Wirkung von 11% 30 min nach dem Einträufeln gefunden und eine signifikante, die Blutströmung erhöhende Wirkung von 15% wurde 60 min nach dem Einträufeln gefunden. Die Blutströmung erhöhte sich 120 min nach dem Einträufeln am höchsten (18%). Die Wirkung nahm danach allmählich ab, aber eine signifikante, die Blutströmung erhöhende Wirkung wurde 180 min nach dem Einträufeln der Verbindung verglichen mit dem Kontrollauge beobachtet.
  • Versuchsbeispiel 3: Wirkung auf die Carbacholkontraktion des extrahierten Ziliarmuskels weißer Kaninchen
  • Versuchsverfahren
  • Männliche weiße japanische Kaninchen (Körpergewicht etwa 2 kg) wurden durch intravenöse Verabreichung eines Überschusses an Pentobarbitalnatrium eingeschläfert. Der Augapfel wurde unmittelbar danach entkernt und in Krebs-Lösung (112 mM NaCl, 5,9 mM KCl, 2,0 mM CaCl2 2H2O, 1,2 mM MgCl2 6H2O, 1,2 mM NaH2PO4 2H2O, 25 mM NaHCO3, 11,5 mM Glucose) konserviert. Der vom Augapfel abgetrennte Ziliarkörper wurde in mit der Krebs-Lösung gefülltes Magnus-Bad gehängt und unter 20–30 mg Ruhespannung äquilibriert. Die Änderungen der Spannung bei der Präparation wurden mit einem Meßwertaufnehmer gemessen und über einen Verstärker auf einem Schreiber aufgezeichnet. Als Kontraktionswirkstoff wurde Carbachol verwendet und die Hemmwirkung auf die dosisabhängige Reaktion der phasischen Kontraktion wurde untersucht. Der Testwirkstoff war (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan-2HCl-1H2O (Verbindung A), die dem Magnus-Bad 5 min vor der Carbacholzugabe zugefügt wurde.
  • Versuchsergebnis
  • Die Wirkung von Verbindung A auf die Carbacholkontraktion wird in 3 dargestellt. Der Ziliarmuskel zeigte eine dosisabhängige Kontraktion durch 10–6–3 × 10–4 M Carbachol und Verbindung A zeigte einen nicht-kompetitiven Antagonismus gegenüber der Carbacholkontraktion. Die IC50 von Verbindung A gegenüber der Carbacholkontraktion war 2,8 × 10–6 M.
  • Die Kontraktion und Relaxation des Ziliarmuskels spielt eine wichtige Rolle beim wäßrigen Abfluß. Durch die Relaxation des Ziliarmuskels kann der wäßrige Abfluß über das Trabekelwerk gehemmt werden, aber der über die Uveosklera wird gefördert (Takeshi Yoshitomi, Neuroophthalmol. Jp., 15 (1), 76–81, 1998). Von der Relaxation des Ziliarmuskels, die den wäßrigen Abfluß fördert, wird angenommen, daß sie zu einer Erniedrigung des Augeninnendrucks führt.
  • Im allgemeinen wird angenommen, daß 1/1000 eines Augentropfens in die Vorderkammer überführt wird (Kouji Honda: Practical Ophthalmology, Guide of ophthalmic drug, Bunkodo Co. Ltd., Tokio, 387–392, 1994). Wenn 0,5% Verbindung A in 50 μl eingeträufelt werden, wird ein in die Vorderkammer zu überführendes 1/1000 davon zu 1,5 × 10–5 berechnet. Daher wird von diesen Testergebnissen angenommen, daß sie auch die in vivo ausreichend wirksame Konzentration darstellen.
  • Versuchsbeispiel 4: Wirkung auf den normalen Augeninnendruck weißer Kaninchen
  • Testwirkstoff
  • Verbindung A (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan-2HCl-1H2O
  • Verbindung B (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid-2HCl-6/5H2O
  • Bei diesem Versuch wurden 0,1%ige und 0,03%ige, Verbindung A enthaltende Augentropfen (jeweils in Beispiel 2 und Beispiel 3 hergestellt) und 0,03%ige, Verbindung B enthaltende Augentropfen (hergestellt in Beispiel 4) verwendet.
  • Versuchsverfahren
  • Von Japan Laboratory Animals, INC., erworbene japanische weiße Kaninchen (Körpergewicht etwa 2 kg) wurden verwendet. Diese Tiere wurden in einer auf eine Temperatur von 23 ± 3°C und Feuchtigkeit von 55 ± 10% eingestellten Aufzuchtkammer gehalten und mit einer eingeschränkten Menge von 100 g täglich eines festen Futters (Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K. K.) gefüttert. Ihnen wurde der freie Zugang zu Leitungswasser gestattet. Die Kaninchen wurden 2 Tage vor dem Test 5 h täglich zur Eingewöhnung in eine Haltekiste gesetzt. Die Kaninchen, die einen durch ein Tonometer [Pneumatonograph (hergestellt durch Alcon Lab. Inc.)] gemessenen gleichbleibenden Augeninnendruck zeigten, wurden ausgewählt und für den Test verwendet. Nach dem Messen des Anfangswerts des Augeninnendrucks wurden verschiedene Augentropfen (20 μl) in ein Auge eingeträufelt und eine Grundlage, die irgendwelche der verschiedenen Augentropfen außer dem Testwirkstoff war, wurde auf dieselbe Weise in das andere Auge eingeträufelt und als Kontrollauge angenommen. Der Augeninnendruck wurde mit der Zeit 30, 60, 90, 120, 150 und 180 min nach dem Einträufeln und danach in Abständen von einer Stunde gemessen, bis der Augeninnendruck wieder auf seinen Anfangswert zurückgekehrt war und anschließend wurde die Wirkungsdauer untersucht.
  • Versuchsergebnis
  • Die Wirkungen der jeden Testwirkstoff in einer Konzentration von 0,1% enthaltenden Augentropfen auf den normalen Augeninnendruck werden in 4 (Beispiel 2) dargestellt. Die Wirkungen jeden Testwirkstoff in einer Konzentration von 0,03% enthaltender Augentropfen auf den normalen Augeninnendruck werden in 5 dargestellt (Beispiel 3, 4). In jedem Fall wurde eine signifikante, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung gefunden. Insbesondere Verbindung A (Beispiel 2, 3) zeigte in den frühen Stadien nach dem Einträufeln ein den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung.
  • Versuchsbeispiel 5: Wirkung auf die Blutströmung der normalen Papille weißer Kaninchen
  • Testverbindung
  • Verbindung A (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan-2HCl-1H2O
  • Bei diesem Versuch wurden 0,1% Verbindung A enthaltende Augentropfen (hergestellt in Beispiel 2) verwendet.
  • Versuchsverfahren
  • Von Japan Laboratory Animals, INC., erworbene japanische weiße Kaninchen (Körpergewicht etwa 2 kg) wurden verwendet. Diese Tiere wurden in einer auf eine Temperatur von 23 ± 3°C und Feuchtigkeit von 55 ± 10% eingestellten Aufzuchtkammer gehalten und mit einer eingeschränkten Menge von 100 g täglich eines festen Futters (Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K. K.) gefüttert. Ihnen wurde der freie Zugang zu Leitungswasser gestattet. Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 4 wurde jeder Testwirkstoff verabreicht. Mittels eines Laser-Speckle-Mikrozirkulationsanalysengeräts wurde die Blutströmung der Papille 30, 60, 90, 120, 150 und 180 min nach dem Einträufeln und danach in Abständen von einer Stunde bis 300 min nach dem Einträufeln gemessen.
  • Versuchsergebnis
  • Die Ergebnisse werden in 7 dargestellt. In jedem Fall wurde eine signifikante, die Blutströmung erhöhende Wirkung 30 min nach dem Einträufeln beobachtet. Insbesondere als Verbindung A (Beispiel 2) eingeträufelt wurde, war die Wirkung länger anhaltend.
  • In Anbetracht der Ergebnisse des Versuchsbeispiels 2 wurde angenommen, daß diese die Papillenblutströmung erhöhende Wirkung der Gefäßerweiterung zuzuschreiben ist, die durch die Dephosphorylierung vaskulären Glattmuskelmyosins leichter Kette aufgrund der Aktivierung von Myosinphosphatase durch eine Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität (Masayoshi Uehata et al., Nature 389, 990–994, 1997) und der begleitenden Zunahme des Augenperfusionsdrucks (Blutdruck – Augeninnendruck) zuzuschreiben ist.
  • Versuchsbeispiel 6: durch 8faches tägliches Einträufeln in weiße Kaninchen verursachte Augenstörung
  • Testwirkstoff
  • Verbindung A (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan-2HCl-1H2O
  • Die Testwirkstoffe, Verbindung A, wurden jeweils in der folgenden Grundlage in einer Konzentration von 0,125, 0,25, 0,5 und 1,0% gelöst und zur Verwendung in diesem Versuch auf pH 7 eingestellt. Grundlagenformulierung
    Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat 0,1 g
    Natriumchlorid 0,9 g
    Natriumhydroxid erforderliche Menge
    destilliertes Wasser zur Injektion erforderliche Menge
    Gesamtmenge 100 ml
  • Versuchsverfahren
  • Von Japan Laboratory Animals, INC., erworbene japanische weiße Kaninchen (Körpergewicht etwa 2 kg) wurden verwendet. Diese Tiere wurden in einer auf eine Temperatur von 23 ± 3°C und Feuchtigkeit von 55 ± 10% eingestellten Aufzuchtkammer gehalten und mit einer eingeschränkten Menge von 100 g täglich eines festen Futters (Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K. K.) gefüttert. Ihnen wurde der freie Zugang zu Leitungswasser gestattet. Einträufeln: mittels einer Mikropipette wurde jede Testverbindung (100 μl) in das rechte Auge jedes Tiers 8 Mal im Abstand von einer Stunde eingeträufelt. In das linke Auge wurde eine Grundlage auf dieselbe Weise eingeträufelt. Beobachtung: der vordere Abschnitt des Auges wurde vor dem Einträufeln und 30 min nach der 2., 4., 6. und 8. Verabreichung gemäß den in Tabelle 1 dargestellten makroskopischen Kriterien für Augenläsionen makroskopisch beobachtet (Naruyuki Fukui, Fumihiko Ikemoto, Gendai no Rinshou 4, 277–289, 1970). Außerdem wurde vor dem Einträufeln und nach der 8. Verabreichung ein die Hornhaut verfärbender Fleck beobachtet.
  • Die Ergebnisse der makroskopischen Beobachtung des vorderen Augenabschnitts nach der Verabreichung von Verbindung A werden in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 1. Makroskopische Kriterien für Augenläsionen bei Kaninchen
    Figure 00260001
  • Tabelle 2 Bewertungen der Augenläsionen bei Kaninchen, denen Verbindung A verabfolgt wurde (Mittel aus drei Augen)
    Figure 00270001
  • Entsprechend der Beobachtung des die Hornhaut verfärbenden Flecks, führte die Verabfolgung von Verbindung A in jeder Konzentration nicht zu Abnormalitäten.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Da eine Verbindung der Formel (I') in dem Arzneimittel der vorliegenden Erfin dung zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom eine den Augeninnendruck erniedrigende Aktivität, eine die Papillenblutströmung verbessernde Wirkung und eine den wäßrigen Abfluß fördernde Aktivität zeigt, ist bei das Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Glaukomtypen wie etwa primäres Offenwinkelglaukom, Normaldruckglaukom, Hypersekretionsglaukom, okuläre Hypertension, akutes Winkelblockglaukom, chronisches Winkelblockglaukom, Plateau-Iris-Syndrom, Glaukom mit kombiniertem Mechanismus, Steroidglaukom, Kapselglaukom, Pigmentglaukom, mit Amyloidose verbundenes sekundäres Glaukom, neovaskuläres Glaukom und malignes Glaukom brauchbar.
  • Insoweit die Verbindung der Formel (I') mit einer Rho-Kinasehemmaktivität die Kontraktion des Ziliarmuskels hemmt, ist sie als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von durch eine anhaltende, abnormale Spannung des Ziliarmuskels verursachte Asthenopie und Pseudomyopie und dergleichen brauchbar.

Claims (6)

  1. Verwendung einer Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom, wobei die Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität eine Amidverbindung der folgenden Formel (I') ist:
    Figure 00290001
    worin Ra' eine Gruppe der Formel
    Figure 00290002
    ist, worin R' Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Aralkyl ist, das gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweist, R1 Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Aralkyl ist, das gegebenenfalls einen Substituenten am Ring aufweist oder R' und R1 in kombinierter Form zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Gruppe bilden, die einen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder gegebenenfalls substituierten Stickstoffatom im Ring bildet, R2 Wasserstoff oder Alkyl ist, A eine Gruppe der Formel
    Figure 00290003
    ist, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl sind oder R10 und R11 eine Gruppe darstellen, die in Kombination Cycloalkyl bildet, und l, m und n jeweils 0 oder eine ganze Zahl 1–3 sind, Rb Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aminoalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoalkyl ist und Rc ein gegebenenfalls substituierter, stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, ein Isomer davon und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  2. Verwendung des Anspruchs 1, wobei die Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan, (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbonsäureamid und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
  3. Verwendung des Anspruchs 1 oder 2, wobei das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz ein Salz ist, bei dem die Säure durch eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder eine organische Säure wie etwa Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure und Salicyclsäure veranschaulicht wird.
  4. Verwendung der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Säureadditionssalz ein Salzsäureadditonssalz ist.
  5. Verwendung des Anspruchs 1, wobei das Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom zur lokalen Verabreichung am Auge bestimmt ist.
  6. Verwendung des Anspruchs 5, wobei sich das Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom in Form von Augentropfen befindet.
DE69927936T 1998-08-17 1999-08-13 Präventiva/mittel zur glaukombehandlung Expired - Lifetime DE69927936T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24776298 1998-08-17
JP24776298 1998-08-17
JP12296099 1999-04-28
JP12296099 1999-04-28
PCT/JP1999/004403 WO2000009162A1 (fr) 1998-08-17 1999-08-13 Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69927936D1 DE69927936D1 (de) 2005-12-01
DE69927936T2 true DE69927936T2 (de) 2006-06-29

Family

ID=26459997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69927936T Expired - Lifetime DE69927936T2 (de) 1998-08-17 1999-08-13 Präventiva/mittel zur glaukombehandlung

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6673812B1 (de)
EP (3) EP1459743B9 (de)
JP (2) JP3720264B2 (de)
KR (1) KR100616466B1 (de)
CN (2) CN1195547C (de)
AT (3) ATE529102T1 (de)
AU (1) AU5198199A (de)
CA (2) CA2307285C (de)
DE (1) DE69927936T2 (de)
ES (3) ES2247822T3 (de)
HK (3) HK1069120A1 (de)
WO (1) WO2000009162A1 (de)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100396171B1 (ko) * 1998-08-10 2003-08-27 아사히 가세이 가부시키가이샤 염산 파수딜의 경구 서방성 제제
AU3196900A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Welfide Corporation Preventives/remedies for interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis
AU3328600A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Ocular tension-lowering agents
US9603741B2 (en) 2000-05-19 2017-03-28 Michael S. Berlin Delivery system and method of use for the eye
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
CN101310771B (zh) * 2001-04-11 2012-08-08 千寿制药株式会社 视觉功能障碍改善剂
JP2003010158A (ja) * 2001-04-26 2003-01-14 Biochemical & Pharmacological Laboratories Inc 眼精疲労モデル、その作製方法、そのモデルを用いた評価方法およびその評価法を用いて選択された薬剤
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
US6943172B2 (en) 2002-01-23 2005-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
CA2473510A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE546143T1 (de) 2002-08-29 2012-03-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Mittel zur behandlung von glaukom mit einem rho- kinase-hemmer und prostaglandinen
AU2003269413A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
JP4314433B2 (ja) * 2002-11-18 2009-08-19 参天製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
US7160894B2 (en) * 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
CN100390173C (zh) * 2003-06-06 2008-05-28 旭化成制药株式会社 3环系化合物
JP4110324B2 (ja) 2003-10-15 2008-07-02 宇部興産株式会社 新規インダゾール誘導体
US8415364B2 (en) 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
WO2005079829A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for treating glaucoma
US20050222127A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Alcon, Inc. Use of Rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
FR2868310A1 (fr) * 2004-04-02 2005-10-07 Oreal Utilisation cosmetique d'au moins un inhibiteur de la production et/ou de l'activation des rhoa kinases comme agent destine a detendre les traits et/ou decontracter la peau
CA2529613C (en) 2004-06-03 2013-10-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for repairing corneal sensitivity containing amide compound
TWI367098B (en) 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
US20080269249A2 (en) * 2004-12-27 2008-10-30 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases and conditions
WO2006088088A1 (ja) * 2005-02-16 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤
JP4972551B2 (ja) * 2005-06-21 2012-07-11 興和株式会社 緑内障の予防又は治療剤
WO2007007737A1 (ja) * 2005-07-12 2007-01-18 Kowa Co., Ltd. 緑内障を予防又は治療する薬剤
CN101253152A (zh) 2005-09-02 2008-08-27 安斯泰来制药株式会社 作为rock抑制剂的酰胺衍生物
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US7655662B2 (en) 2005-12-22 2010-02-02 Alcon Research, Ltd. (Indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)-pyrazines for treating glaucoma and controlling intraocular pressure
TW200815398A (en) 2006-06-08 2008-04-01 Ube Industries A novel indazole derivative having spirocyclic structure in the side chain
CA2659687A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparation containing amide compound
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
WO2008078762A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ウレア構造を有する新規ｎ－(２－アミノフェニル)ベンズアミド誘導体
US20100056522A1 (en) 2007-03-28 2010-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitor effect as active ingredient
US8012972B2 (en) 2007-03-28 2011-09-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid (2-aminophenyl) amide derivative having urea structure
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2697895C (en) * 2007-08-29 2017-10-31 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
KR20140130725A (ko) * 2007-09-21 2014-11-11 아이진 주식회사 트롬빈 유래 펩타이드를 포함하는 망막증 또는 녹내장 치료용 조성물
US20170360609A9 (en) 2007-09-24 2017-12-21 Ivantis, Inc. Methods and devices for increasing aqueous humor outflow
AU2009221859B2 (en) 2008-03-05 2013-04-18 Alcon Inc. Methods and apparatus for treating glaucoma
ES2389754T3 (es) 2008-05-23 2012-10-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevos derivados de tiofendiamina con estructura urea
KR20110042054A (ko) * 2008-07-24 2011-04-22 고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸 축성 근시의 예방 또는 치료제
EP2319514A4 (de) 2008-07-25 2011-11-02 Asahi Kasei Pharma Corp Stabile wässrige lösungszusammensetzung mit einer sulfonamidverbindung
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US20110166161A1 (en) * 2008-09-18 2011-07-07 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
US10272035B2 (en) * 2008-11-13 2019-04-30 Gholam A. Peyman Ophthalmic drug delivery method
US10842669B2 (en) 2008-11-13 2020-11-24 Gholam A. Peyman Ophthalmic drug delivery method
US20110125090A1 (en) * 2008-11-13 2011-05-26 Peyman Gholam A Ophthalmic drug delivery system and method
CR20170089A (es) 2009-04-03 2017-07-17 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
WO2010135731A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
CN102481404B (zh) 2009-07-09 2014-03-05 伊万提斯公司 眼部植入物
EP2451375B1 (de) 2009-07-09 2018-10-03 Ivantis, Inc. Einzelbedienervorrichtung zur verabreichung eines augenimplantats
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
NZ599866A (en) 2009-11-06 2014-09-26 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2803689A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
TW201729813A (zh) 2011-02-04 2017-09-01 Kowa Co Ltd 青光眼預防或治療之藥物療法
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US8657776B2 (en) 2011-06-14 2014-02-25 Ivantis, Inc. Ocular implants for delivery into the eye
US8663150B2 (en) 2011-12-19 2014-03-04 Ivantis, Inc. Delivering ocular implants into the eye
US9358156B2 (en) 2012-04-18 2016-06-07 Invantis, Inc. Ocular implants for delivery into an anterior chamber of the eye
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TWI643619B (zh) * 2012-07-13 2018-12-11 日商參天製藥股份有限公司 一種用於預防或治療青光眼或高眼壓症、或降低眼壓之醫藥組合物及其用途
US10617558B2 (en) 2012-11-28 2020-04-14 Ivantis, Inc. Apparatus for delivering ocular implants into an anterior chamber of the eye
CN105050600B (zh) 2013-04-24 2018-09-28 国立大学法人九州大学 眼底疾病治疗剂
US10709547B2 (en) 2014-07-14 2020-07-14 Ivantis, Inc. Ocular implant delivery system and method
US9844556B2 (en) 2015-03-25 2017-12-19 Megumi Honjo Preventive/therapeutic method and preventive/therapeutic agent for complications after cataract surgery
JP6837475B2 (ja) 2015-08-14 2021-03-03 イバンティス インコーポレイテッド 圧力センサを備えた眼用インプラントおよび送達システム
US20180296474A1 (en) 2015-10-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (de) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Verfahren und pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von kapillarer nichtperfusion der netzhaut
WO2017106517A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Ivantis, Inc. Ocular implant and delivery system
EP4338751A2 (de) 2017-12-21 2024-03-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Arzneimittel mit einer kombination aus sepetaprost und rho-assoziiertem coiled-coil mit einem proteinkinasehemmer
JP2023516891A (ja) 2020-02-05 2023-04-21 ニコックス エス．エー． 緑内障及び高眼圧症の処置のための組成物
AU2022205382A1 (en) 2021-01-11 2023-06-22 Alcon Inc. Systems and methods for viscoelastic delivery
KR20230157307A (ko) 2021-01-11 2023-11-16 인사이트 코포레이션 Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4838677A (en) 1987-04-06 1989-06-13 Ayetech Inc. Eye exercising devices
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
EP0641781B1 (de) 1991-09-06 2000-07-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4-amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidverbindungen und ihre verwendung
IL104755A0 (en) 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
IL103932A (en) * 1992-11-30 1997-02-18 Yissum Res & Dev Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them
US5618955A (en) 1992-11-30 1997-04-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JP3066561B2 (ja) * 1993-10-07 2000-07-17 武田薬品工業株式会社 近視予防・治療剤
JPH07133225A (ja) * 1993-11-09 1995-05-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋緊張緩和剤
EP1195372A1 (de) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-Heterozyklisch substitutierte Benzamid Deriviate mit antihypertensiver Wirkung
JPH08198876A (ja) * 1995-01-30 1996-08-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド・１メタンスルホン酸塩・１水和物
US5888173A (en) 1995-08-10 1999-03-30 Singhal; Tara Chand Health saver computer break
US5906819A (en) 1995-11-20 1999-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein Rho-kinase
JP3421217B2 (ja) * 1995-11-20 2003-06-30 麒麟麦酒株式会社 Ｒｈｏ標的タンパク質Ｒｈｏキナーゼ
JPH09143099A (ja) * 1995-11-27 1997-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋緊張緩和剤
AU720326B2 (en) 1995-12-21 2000-05-25 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
US5798380A (en) * 1996-02-21 1998-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
JPH10203982A (ja) * 1996-07-05 1998-08-04 Takeda Chem Ind Ltd 視機能障害の予防・治療剤
SI0956865T2 (sl) * 1996-08-12 2011-04-29 Mitsubishi Pharma Corp Zdravila, ki obsegajo inhibitor Rho-kinaze

Also Published As

Publication number Publication date
HK1030883A1 (en) 2001-05-25
CN1494903A (zh) 2004-05-12
EP1459742A3 (de) 2007-12-26
CA2307285C (en) 2009-03-31
DE69927936D1 (de) 2005-12-01
EP1459742A2 (de) 2004-09-22
EP1459742B1 (de) 2011-10-12
ATE527993T1 (de) 2011-10-15
US6673812B1 (en) 2004-01-06
CA2307285A1 (en) 2000-02-24
EP1459743B1 (de) 2011-10-19
ATE529102T1 (de) 2011-11-15
ES2247822T3 (es) 2006-03-01
HK1069120A1 (en) 2005-05-13
ES2372572T3 (es) 2012-01-23
CN1195547C (zh) 2005-04-06
ATE307609T1 (de) 2005-11-15
EP1034793B1 (de) 2005-10-26
AU5198199A (en) 2000-03-06
CN1293878C (zh) 2007-01-10
EP1459742B9 (de) 2012-05-02
CA2635412A1 (en) 2000-02-24
EP1034793A4 (de) 2003-07-09
CN1287494A (zh) 2001-03-14
KR20010015761A (ko) 2001-02-26
EP1459743A8 (de) 2005-02-02
EP1459743A2 (de) 2004-09-22
KR100616466B1 (ko) 2006-08-29
EP1034793A1 (de) 2000-09-13
HK1069121A1 (en) 2005-05-13
EP1459743B9 (de) 2012-08-01
US6649625B2 (en) 2003-11-18
JP2004277432A (ja) 2004-10-07
US20030125351A1 (en) 2003-07-03
ES2374518T3 (es) 2012-02-17
JP4490748B2 (ja) 2010-06-30
EP1459743A3 (de) 2007-12-26
WO2000009162A1 (fr) 2000-02-24
JP3720264B2 (ja) 2005-11-24
CA2635412C (en) 2011-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69927936T2 (de) Präventiva/mittel zur glaukombehandlung
RU2476219C2 (ru) Жидкая композиция на водной основе, содержащая амидное соединение
US7109208B2 (en) Visual function disorder improving agents
US6794398B1 (en) Preventive/remedies for liver diseases
DE69737631T3 (de) MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
US6844354B1 (en) Agent for prophylaxis and treatment of interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis
EP1174150A1 (de) Präventiv-/heilmittel für angiostenose
JP4851003B2 (ja) 肝臓障害に基づく疾患の予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition