DE69930259T2

DE69930259T2 - Zusammensetzungen zur anwendung von entzündungshemmenden, insbesondere antiseptischen und/oder wundheilenden wirkstoffen im oberen atemwegtrakt und/oder ohr

Info

Publication number: DE69930259T2
Application number: DE69930259T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Fleischer; Karen Reimer
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1998-05-27
Filing date: 1999-05-27
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2019-05-28
Also published as: CA2332389A1; KR20010043820A; ATE339187T1; CY1105834T1; PT1079806E; DE69930259D1; DE29923848U1; PT1079807E; DE29923847U1; HUP0102892A3; HUP0102892A2; IL139230A; AU4266799A; AU752018B2; KR100445146B1; KR20010043821A; DE69933208T2; ES2260915T3; IL139231A0; RU2212884C2

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Povidon-Jod mit einer liposomalen Zusammensetzung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder der Behandlung von Infektionen, der Behandlung von Wunden und/oder der funktionalen Gewebeumgestaltung und -reparatur im ziliaren Epithelgewebe der oberen Atemwege und des Ohres.
Es ist eine Vielzahl von verschiedenen antibiotischen und antiseptischen Wirkstoffen zur lokalen Behandlung von infektiösen Krankheiten bekannt. Ein entscheidender Nachteil von antibiotischen Wirkstoffen liegt darin, dass die infizierenden Bakterien primäre Resistenzen gegen diese Wirkstoffe aufweisen, und sekundäre Resistenzen hervorrufen können. Weiterhin führen Antibiotika sehr oft zur Sensibilisierung des Patienten. Die Verwendung von beispielsweise Halogenfreisetzenden Antiseptika, wie etwa Povidon-Jod, auch bekannt als Polyvidon-Jod oder PVP-Jod, d.h. Poly(1-vinyl-2-pyrrolidin-2-one)-Jod-Komplex, kann die Entstehung von Resistenzen vermeiden. Darüber hinaus besitzen antiseptische Wirkstoffe im Vergleich zu Antibiotika weitaus seltener allergene Eigenschaften.
Gegenwärtig werden infektiöse Krankheiten der Atemwege mit Antibiotika behandelt. Die Verabreichung von antibiotischen Wirkstoffen über die Atemwege war Schwerpunkt einiger Übersichtsartikel und Artikel, jedoch mit Schwerpunkt auf den unteren Atemwege. Ramsey et al. beschreibt beispielsweise die intermittierende Verabreichung von inhaliertem Tobramycin bei Patienten mit zystischer Fibrose in "The New England Journal of Medicine", Band 340, Nummer 1, 1999, Seiten 23-30.
Die Aerosolisierung von Imipenem/Cilastatin zur Vermeidung von durch Pseudomonas verursachter akuter Lungenschädigung wurde durch Wiener-Kronish in "Aerosolization of imipenem/cilastatin prevents pseudomona-induced acute lung injury", (Journal of Antimicrobiol Chemotherapy (1996) 38, Seiten 809-818), untersucht.
Pulmonare Anwendungen von unterschiedlichen antibiotischen Wirkstoffen, wie Benzylpenicillin, Tobramycin oder Amikacin, zur Behandlung von infektiösen Krankheiten werden von Schreier in einigen Übersichtsartikeln neueren Datums beschrieben, beispielsweise in "Pulmonary applications of liposomes" (Medical applications of liposomes, Papahadjopoulos und Lasic (Hrsg.), Elsevier 1998).
Die Behandlung mit Antibiotika führt zu den dem Fachmann bekannten Komplikationen. Beispielsweise werden Patienten, die unter akuter oder chronischer Laryngopharyngitis leiden, häufig mit Antibiotika behandelt, um die Symptome zu lindern. Dies wiederum bewirkt häufig Resistenzen gegenüber den Bakterien, die für die Symptome verantwortlich sind. Viele Krankheiten der Atemwege werden durch Viren hervorgerufen. Ein typisches in den oberen Atemwegen auftretendes Beispiel ist Rhinitis. Antibiotika sind in solchen Fällen nicht wirksam, und solche Patienten werden daher nicht von den Infektionen geheilt.
Die Verwendung von antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen zur äußeren Anwendung an Menschen und Tieren ist in unserer früheren Patentschrift EP 0 639 373 offenbart. Insbesondere werden darin liposomale Zubereitungen aus PVP-Jod zur lokalen Anwendung auf die äußeren Bereiche des Auges beschrieben. Diese Präparate liegen im allgemeinen in Form einer Creme, einer Salbe, einer Lotion, eines Gels oder als Tropfenformulierung vor.
Liposomen sind bekannte Wirkstoffträger und daher ist auch die Anwendung von Medikamenten in liposomaler Form seit einiger Zeit Gegenstand von Untersuchungen. Einen Überblick zur Verabreichung von Wirkstoffen in liposomaler Form bei der Asthmabehandlung gibt der Über sichtsartikel "Pulmonary delivery of liposomes" (H. Schreier in "Journal of Controlled Release", 24, 1993, Seiten 209-223). Es wird darin die physikochemische Charakterisierung von liposomalen Aerosolen und auch ihre therapeutischen Anwendungen auf die Atemwege beschrieben. Wirkstoffe, die im Hinblick auf die pulmonale Verabreichung mit Hilfe von Liposomen untersucht wurden, umfassen z.B. Antikrebsmittel, Peptide, Enzyme, Antiasthmatika und antiallergische Verbindungen und, wie bereits oben erwähnt, auch Antibiotika. Die Formulierung von liposomalen Aerosolen oder liposomalen Feststoffaerosolen unter Verwendung beispielsweise eines Pulverinhalators, wurde ebenfalls von H. Schreier in "Formulation and in vitro performance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences 4, 1994, Seiten 38-44), beschrieben.
Obwohl sich, wie anhand der zitierten Dokumente festgestellt werden kann, die Aufmerksamkeit seit einiger Zeit auf Liposomen als Wirkstoffträger gerichtet hat, scheint es keinen Stand der Technik in Bezug auf Liposomen oder andere Partikel als Träger von entzündungshemmenden, insbesondere antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen zur Anwendung im Körper, insbesondere in den oberen Atemwegen, einschließlich Mund, Hals und Nase, und im Ohr, zu geben.
Es ist im Stand der Technik bekannt, dass die Verabreichung von inhalierbaren Partikeln in die Atemwege durch Zerstäuben oder Aerosolisierung von Liposomen oder durch Trockenpulverinhalation des entsprechenden Präparats erreicht werden kann.
Tatsächlich scheint es im Stand der Technik eine deutliche Abneigung gegen die Anwendung von Desinfektionsmitteln auf die inneren Körperbereiche zu geben, außer vielleicht in extremen Fällen von lebensbedrohlichen septischen Komplikationen.
Im allgemeinen scheinen antibiotische Präparate bevorzugt zu werden, sogar angesichts der oben genannten Nachteile.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein gut verträgliches, leicht anwendbares entzündungshemmendes, insbesondere antiseptisches und/oder die Wundheilung förderndes Präparat zur Verfügung zu stellen, welches eine protrahierte Freisetzung und Tiefenwirkung des Wirkstoffs in den unteren Atemwegen bereitstellt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe gelöst, indem das Präparat zumindest Povidon-Jod in Kombination mit einer liposomalen Zusammensetzung umfasst, wie es im unabhängigen Anspruch 1 definiert ist.
Die abhängigen Ansprüche definieren weitere vorteilhafte Ausführungen der Erfindung.
Im Zusammenhang mit der Erfindung beinhalten die oberen Atemwege ganz allgemein den Mund, die Nase und die Halsregionen bis hinunter zu und einschließlich dem Kehlkopf und ausschließlich der äußeren Gesichtshautflächen des Mundes und der Nase. Die oberen Atemwege umfassen somit diejenigen Bereiche, welche als innerhalb des Körpers angesehen werden können. Im gleichen Zusammenhang soll das Ohr ganz allgemein diejenigen Teile des Ohrs beinhalten, welche im Inneren des Schädels liegen, aber von außerhalb zugänglich sind. Im allgemeinen beinhaltet dies die Gänge des Außenohrs, und in einigen Fällen, des Mittelohrs, schließt jedoch das Innenohr und ebenso diejenigen Bereiche auf der Außenseite des Schädels aus, welche die Ohrmuschel umgeben.
Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung zusätzlich mindestens einen die Wundheilung fördernden Stoff enthalten.
Wundheilende Wirkstoffe umfassen Wirkstoffe, die die Granulation und Epithelgewebebildung fördern, wie etwa Dexpanthenol, Allantoine, Azulene, Tannine und Vitamine vom Typ B.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Tatsache, dass Liposomen sich sehr gut als Träger für antiseptische Wirkstoffe, insbesondere für Povidon-Jod und für die Wundheilung fördernde Wirkstoffe, zur Anwendung auf das ziliare Epithelgewebe der oberen Atemwege eignen.
Die erfindungsgemäßen Präparate erlauben eine protrahierte Freisetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe und ermöglichen eine weitreichende und lokale Aktivität am gewünschten Wirkungsort durch Wechselwirkung mit den Zelloberflächen.
Die Erfindung beruht weiterhin auf einer zusätzlichen überraschenden und unerwarteten Tatsache. Im Stand der Technik ist wohlbekannt, dass die Bildung von neuem Körpergewebe Probleme verursacht. Es ist bekannt, dass die Wiederherstellung von Körpergewebe von der Bildung von Narbengewebe begleitet wird, welches in funktionaler und/oder kosmetischer Hinsicht schädlich oder zumindest unerwünscht ist. Eine Hyperkeratosis und die unkontrollierte Wucherung von Gewebe können ernsthafte Schäden verursachen, die zu Fehlfunktionen führen und natürlich auch in kosmetischer Hinsicht unerwünscht sind. Das Wachstum oder die Heilung von Gewebe nach Infektionen und Entzündungen kann Neoplasmen und Verwachsungen verursachen. Es ist daher im Stand der Technik wohlbekannt, dass bei der Behandlung von Krankheiten die vollständige Wiederherstellung von Gewebe nicht nur wünschenswert, sondern notwendig ist.
Es wurde nun überraschenderweise herausgefunden, dass die Verwendung von Povidon-Jod, einzeln oder in Kombination mit anderen entzündungshemmenden Wirkstoffen, zu einer merklich geringeren Bildung von unerwünschtem Körpergewebe bei der Wiederherstellung von Gewebe und anderen Gewebewachstumsprozessen führt. Die Bildung von Narbengewebe auf der Haut, aber auch auf der Schleimhaut und in anderen Gewebearten, wie etwa dem Muskelgewebe oder dem Gewebe der inneren Organe, wird reduziert. Hyperkeratosis wird vollständig unterdrückt und Verwachsungen oder die Bildung von Neoplasmen bei der Behandlung von infektiösen Krankheiten werden ebenfalls deutlich reduziert.
Eine Aufgabe, welche durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, betrifft daher eine verbesserte Gewebewiederherstellung im Körper. Die Erfindung erreicht dies durch pharmazeutische Präparate zur Anwendung von Povidon-Jod in Kombination mit einer liposomalen Zusammensetzung, wie es in den unabhängigen Ansprüchen definiert ist.
Die entzündungshemmenden, antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Präparate können über ein mit dem liposomalen Präparat beladenes Zerstäubungsmittel oder durch Trockenpulverinhalation des entsprechenden Präparats in die Atemwege verabreicht werden. Beispielsweise kann ein liposomales Präparat durch Beladung von Liposomen mit PVP-Jod in einem üblichen Verfahren hergestellt werden.
Es ist auch möglich, die beladenen Liposomen zu einem dicht kompaktierten festen Medikamentenreservoir, ggf. zusammen mit Hilfsmaterialien, wie etwa niedermolekularen Zuckern, vorzugsweise Lactose, zu kompaktieren. Dieser Medikamentenpressling kann dann abgerieben oder mikronisiert oder auf andere Art und Weise behandelt werden, um so ein Pulver in Partikelform zu erhalten. Das resultierende liposomale Präparat kann durch Inhalation des Präparats in Form eines Pulveraerosols, wie beispielsweise in "Acute Effects of Liposome Aerosol Inhalation on Pulmonary Function in Healthy Human Volunteers" (Thomas et al., Preliminary Report, Band 99, 1991, Seiten 1268-1270) beschrieben, verabreicht werden. Die Drücke zur Herstellung des dicht kompaktierten festen Medikamentenpresslings sind vorzugsweise im Bereich von 50-500 MPa. Solche Medikamentenpresslinge werden in der WO 94/14490 beschrieben und eine Vorrichtung zur Verabreichung ist in WO 93/24165 offenbart.
Die Art oder Zusammensetzung der Liposomen ist allgemein nicht entscheidend. Das Liposomen-Präparat, wie beispielsweise in EP 0 639 373 beschrieben, kann als Aerosol, z.B. als Pumpspray, in die Nase oder den Hals verabreicht werden. Für Anwendungen in der Mundhöhle werden die erfindungsgemäßen Präparate vorzugsweise als Pumpspray, ein Gel oder eine Spüllösung formuliert.
Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten scheinbar nicht nur den in Liposomen eingeschlossenen aktiven Wirkstoff Povidon-Jod. Es scheint, dass auch eine gewisse Menge an Wirkstoff vorhanden ist, die nicht im Inneren der Liposomen enthalten ist. Die erfindungsgemäßen Präparate zeigen häufig eine merkliche Anfangswirkung, die zusätzlich zu der langsameren, protrahierten Wirkstoff-Freisetzung aus den Liposomen beobachtet wird. Ohne sich an irgendeine theoretische Erklärung binden zu wollen, scheint es, dass zusätzlich zu dem Wirkstoff, welcher innerhalb der Liposomen enthalten ist, auch Wirkstoff auf der Außenseite der Liposomen vorhanden ist und möglicherweise schwach an die äußeren Oberflächen der Liposomen gebunden ist. Dies könnte auf die Assoziation von aktiven Wirkstoffmolekülen an die liposomale Membran zurückzuführen sein, oder könnte auf die Bildung einer Schicht auf der liposomalen Oberfläche zurückzuführen sein, welche die Liposomen teilweise oder vollständig überzieht. Die Art und die Menge des anfänglich freigesetzten Wirkstoffs kann beispielsweise durch die Wahl der Konzentrationsparameter beeinflusst werden.
Amphiphile Substanzen, die im Stand der Technik allgemein dafür bekannt sind, liposomale Membrane zu bilden, können im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sofern sie für die beabsichtigte Anwendung pharmazeutisch verträglich sind. Gegenwärtig sind Liposomen-bildende Systeme, die Lecithin umfassen, bevorzugt. Solche Systeme können neben Cholesterol und Dinatriumsuccinat-Hexahydrat hydriertes Sojabohnenlecithin umfassen; es ist momentan besonders bevorzugt, hydriertes Sojabohnenlecithin als das membranbildende Mittel zu verwenden.
Die im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von liposomalen Strukturen können allgemein für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Im weitesten Sinne umfassen diese Verfahren die mechanische Behandlung einer geeigneten Mischung, die eine membranbildende Substanz und Wasser oder eine wässrige Lösung enthält. Die Filtration durch geeignete Membrane zur Herstellung einer im wesentlichen einheitlichen Liposomengröße ist bevorzugt.
Die Durchschnittsgröße der erfindungsgemäßen Liposomen kann über einen breiten Bereich variieren, im allgemeinen von etwa 1 bis etwa 20,000 nm. Liposomen mit Durchmessern im Bereich von 50 und 4,000 nm sind bevorzugt. Liposomen mit Durchmessern um etwa 1000 nm sind beispielsweise für Gelapplikationen am meisten bevorzugt. Für Lösungen sind kleinere durchschnittliche Durchmesser besser geeignet
Bevorzugte, die Wundheilung fördernde Wirkstoffe umfassen Substanzen, die in der Literatur für solche Anwendungen beschrieben werden. Solche bevorzugten Wirkstoffe schließen Substanzen ein, die bekannt dafür sind, die Epithelgewebebildung zu fördern. Diese schließen Vitamine, insbesondere aus der Vitamin-B-Gruppe, Allantoin, einige Azulene etc. ein.
Einige gegenwärtig besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen Povidon-Jod oder Kombinationen von Povidon-Jod mit anderen Wirkstoffen, die eine vorteilhafte Wirkung bei der Gewebewiederherstellung aufweisen, insbesondere in Bezug auf die funktionale und kosmetische Gewebewiederherstellung.
In bevorzugten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Präparate, welche Povidon-Jod enthalten, weitere Wirkstoffe, wie etwa anaesthetische Wirkstoffe, umfassen. Erfindungsgemäße Präparate können darüber hinaus weitere herkömmliche Wirkstoffe umfassen, einschließlich Hilfsstoffe und Additive, Antioxidanzien, Konservierungsmittel oder konsistenzbildende Mittel, wie etwa viskositätsregulierende Additive, Emulgatoren etc.
Eine besonders bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen liposomalen Präparate liegt in der lokalen Behandlung von Infektionen von Nase, Mund und Hals, insbesondere dann, wenn die liposomalen Präparate Povidon-Jod enthalten. Auch bei dieser Indikation besitzen die erfindungsgemäßen antiseptischen Präparate, insbesondere die, welche PVP-Jod enthalten, den großen Vorteil, keine Resistenzen zu verursachen und so wesentlich weniger allergische Reaktionen hervorzurufen, während eine sehr kosteneffiziente Therapie mit einem breiten Anwendungsspektrum ermöglicht wird. Ein erfindungsgemäßes liposomales Povidon-Jod-Präparat ist z.B. wirksam gegen Viren, wie beispielsweise Herpes Simplex. Diese Wirksamkeit bieten Antibiotika nicht. Weiterhin ermöglicht ein liposomales Präparat mit einem mikrobiziden Wirkstoff, wie etwa Povidon-Jod, eine protrahierte Wirkstoff-Freisetzung des Wirkstoffs aus den Liposomen in die nasale oder orale Schleimhaut. Dies führt zu einer länger anhaltenden Wirkung der antimikrobiellen Substanz und somit zu einer weniger häufigen Anwendung im Vergleich zu den herkömmlichen antiseptischen Lösungszubereitungen.
Die vorliegende Erfindung ist darüber hinaus für die Behandlung von infektiösen Krankheiten oder zur Linderung von Krankheiten, wie HIV Infektionen, die von opportunistischen Infektionen begleitet werden, geeignet. Auch Patienten, die ein geschwächtes Immunsystem besitzen, beispielsweise nach einer Organtransplantation, können gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Insbesondere können akute und chronische Laryngopharyngitis und Angina mit dem erfindungsgemäßen Povidon-Jod-Präparat behandelt werden.
Eine weitere besonders bevorzugte Verwendung liegt in der Gewebeneubildung, insbesondere in der funktionalen und kosmetischen Gewebewiederherstellung.
Präparate können gemäß der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Verabreichungsformen haben, die für die Verabreichung über die oberen Atemwege und das Ohr geeignet sind, einschließlich pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Formulierungen. Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung können daher in Form eines (Pulver)Aerosols oder in Form eines kompaktierten festen Medikamentenreservoirs vorliegen, vorzugsweise als Ringtablette, mehr bevorzugt als Gelatinekapsel, als ein Pulver, ein Spray, eine Emulsion, eine Dispersion, eine Suspension oder eine Lösung, welche den Träger und den Wirkstoff oder die Wirkstoffe enthält. Sie können beispielsweise in Form eines Gels, oder als einige andere halbfeste, viskose oder feste Anwendungsformen vorliegen, z.B. für die Anwendung in der Mundhöhle.
Im allgemeinen wird die Menge an Wirkstoff in einem erfindungsgemäßen Präparat durch die gewünschte Wirkung auf der einen Seite und durch die Aufnahmekapazität der Liposomen für den Wirkstoff auf der anderen Seite bestimmt.
Für die erfindungsgemäßen Präparate mit großen Mengen an aktiven Wirkstoffen oder hohen Wirkstoffdosierungen werden feste, flüssige oder Gelpräparate gegenüber zerstäubten Präparaten oder Aerosolen oder Pulvern oder Pulveraerosolen bevorzugt. Ganz allgemein kann die Menge an aktivem Wirkstoff in einem erfindungsgemäßen Liposomenpräparat in Konzentrationen zwischen der untersten Grenze der Wirksamkeit des Wirkstoffs und der maximalen Beladung des Wirkstoffs in dem jeweiligen Liposomenpräparat variieren.
Im einzelnen kann eine Lösung oder Dispersion von Povidon-Jod, in einem erfindungsgemäßen Präparat, insbesondere, wenn der Träger ein liposomales Präparat ist, zwischen 0,1 und 10 g Wirkstoff in 100 g des Präparats enthalten. Ein solches Präparat wird typischerweise zwischen 1 und 5 g der liposomalen Membran-bildenden Substanz, insbesondere Lecithin, pro 100 g des Präparats enthalten.
In einer Lotion, die sowohl eine hydrophile als auch eine lipophile Lotion sein kann, liegt der typische Bereich an Povidon-Jod-Gehalt zwischen 0,5 g und 10 g Wirkstoff, und zwischen 1 g und 5 g, bevorzugt etwa 4 g, an liposomaler Membran-bildender Substanz, wie etwa hydriertem Sojabohnenlecithin, pro 100 g der Lotion. Im Falle einer hydrophilen Lotion, wird häufig eine Elektrolytlösung bei der Herstellung der Liposomen-enthaltenden Lotion verwendet. Eine lipophile Lotion wird häufig aus Wirkstoff, Membran-bildender Substanz und lipophilen Agenzien, wie etwa Triglyceriden mittlerer Kettenlänge, etc. hergestellt.
Eine hydrophile Creme, die ein erfindungsgemäßes liposomales Präparat umfasst, umfasst im allgemeinen zwischen 0,1 g und 10 g Povidon-Jod, zusammen mit etwa 1 g bis etwa 10 g Membran-bildender Substanz und weiteren typischen O/E-Creme-bildenden Additiven pro 100 g der Creme.
Eine vergleichbare erfindungsgemäße amphiphilische Creme hat einen ähnlichen Gehalt an Wirkstoff und Membran-bildender Substanz und enthält weitere typische Zusätze einer amphiphilen Creme.
Eine erfindungsgemäße hydrophile Salbe umfasst ganz allgemein zwischen 0,1 g und 10 g Wirkstoff und zwischen 1 g und 10 g Liposomen-bildender Substanz, wie etwa Lecithin, zusammen mit typischen im Stand der Technik bekannten Salbengrundlagensubstanzen wie etwa Macrogol (TM) und Wasser in 100 g der Salbe.
Eine erfindungsgemäßes nicht-alkoholisches Hydrogel könnte ganz allgemein zwischen 1 g und 5 g Povidon-Jod, annähernd 2 g Lecithin und Gel-bildende Substanzen wie etwa Carbopol (TM) mit pH-regulierenden Agenzien und Wasser umfassen, um 100 g des Hydrogels herzustellen.
Ein erfindungsgemäßes Aerosol- oder Spraypräparat umfasst häufig bis zu 50 mg, könnte aber auch bis zu und über 100 mg an liposomaler aktiver Wirkstoff-Formulierung pro Spraydosierungseinheit umfassen. Das Spray-Präparat wird typischerweise wenigstens 10 Gew.-% an aktivem Wirkstoff, wie etwa PVP-Jod, in den beladenen Liposomen (oder alternativen Trägerpartikeln) umfassen, kann jedoch bis zu 50 Gew.-% oder sogar mehr an aktivem Wirkstoff umfassen. Sofern der aktive Wirkstoff PVP-Jod ist, beträgt die Menge an verfügbarem Jod im allgemeinen etwa 10 Gew.-% (bezogen auf PVP-Jod).
Weitere spezifische Formulierungen können den Ausführugsbeispielen entnommen werden.
Die Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen ersichtlich. In diesen Ausführungsformen, die die beste Ausführungsform beinhalten, dient Povidon-Jod als Beispiel für einen antiseptischen Wirkstoff und als Träger wurden Liposomen ausgewählt.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Liposomen kann im allgemeinen wie folgt beschrieben werden:
Die lipiden Membran-bildenden Komponenten, z.B. Lecithin, werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder in einer 2:1-Mischung aus Methanol und Chloroform, gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert. Durch kontrolliertes Verdampfen des Lösungsmittels wird dann ein Lipidfilm auf eine sterile, große Oberfläche, wie etwa auf Glasperlen, aufgezogen. In einigen Fällen kann es vollkommen ausreichen, den Film auf der inneren Oberfläche des Gefäßes, welches zur Verdampfung des Lösungsmittels verwendet wird, aufzuziehen, ohne ein spezielles Substrat zur Vergrößerung der Oberfläche zu verwenden.
Ein wässriges System wird aus Elektrolytkomponenten und dem (einen oder mehreren) aktiven Wirkstoff hergestellt, welcher in das liposomale Präparat eingeschlossen werden soll. Ein solches wässriges System kann beispielsweise 10 mmol/l Natriumhydrogenphosphat und 0,9% Natriumchlorid bei einem pH von 7,4 umfassen; das wässrige System umfasst weiterhin zumindest die gewünschte Menge an aktivem Wirkstoff, welcher in den Ausführungsbeispielen Povidon-Jod ist. Häufig umfasst das wässrige System eine überschüssige Menge an Wirkstoff oder Wirkstoffen.
Die Liposomen werden im allgemeinen durch mechanische Einwirkung auf besagtes wässriges System in Gegenwart von besagtem Film, welches aus den Lipid-Komponenten gebildet wird, hergestellt. Zu diesem Zeitpunkt können weitere Additive zur Verbesserung der Liposomenbildung hinzugesetzt werden; zum Beispiel kann Natriumcholat zugesetzt werden. Die Liposomenbildung kann auch durch mechanische Einwirkung, wie z.B. Druckfiltration durch beispielsweise Polycarbonatmembranen, oder Zentrifugieren beeinflusst werden. Die ungereinigte Liposomendispersion wird gewaschen, beispielsweise mit Elektrolytlösungen wie sie bei der Herstellung der oben beschriebenen Wirkstofflösung verwendet werden.
Sobald die Liposomen mit der erforderlichen Größenverteilung erhalten wurden und gewaschen wurden, können sie in einer Elektrolytlösung, wie sie bereits beschrieben wurde, welche häufig Zucker, wie etwa Saccharose oder geeignete Zuckerersatzstoffe umfasst, wiederum dispergiert werden. Die Dispersion kann gefriergetrocknet und lyophilisiert werden. Sie kann vor der Verwendung durch Zusatz von Wasser und mit geeigneter mechanischer Behandlung bei der Übergangstemperatur der Lipid-Komponenten, welche bei hydriertem Sojabohnenlecithin beispielsweise 55°C beträgt, wiederhergestellt werden.
In den folgenden Beispielen wurde hydriertes Sojabohnenlecithin (EPIKURON (TM) 200 SH, erhältlich von Lukas Meyer, Deutschland, oder PHOSPHOLIPON (TM) 90 H, erhältlich von Nattermann Phospholipid GmbH, Deutschland) verwendet. Es können jedoch auch andere pharmazeutisch verträgliche liposomale Membran-bildende Substanzen verwendet werden, und es ist für den Fachmann anhand des im Stand der Technik Beschriebenen einfach, geeignete alternative Liposomen-bildende Systeme auszuwählen.
Ausführungsbeispiel I
In einem 1000 ml-Glaskolben, ausgestattet mit Glastropfen für eine vergrößerte Oberfläche, wurden 51,9 mg Cholesterol und 213 mg hydriertes Sojabohnenlecithin in einer ausreichenden Menge einer Mischung aus Methanol und Chloroform in einem Verhältnis von 2:1 gelöst. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft bis auf der inneren Oberfläche des Kolbens und auf den Glastropfen ein Film gebildet wurde.
2,4 g PVP-Jod (ca. 10% verfügbares Jod enthaltend) wurden separat davon in 12 ml Wasser gelöst.
Wiederum in einem separaten Gefäß wurden 8,77 g Natriumchlorid und 1,78 g Na₂HPO₄ × 2H₂O in 400 ml Wasser gelöst. Es wurde weiteres Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 980 ml zugefügt, und dann annähernd 12 ml 1N-Salzsäure zur Einstellung eines pH-Wertes von 7,4 zugesetzt. Diese Lösung wurde dann mit Wasser auf exakt 1000 ml aufgefühllt.
In einem vierten Gefäß wurden 900 mg Saccharose und 57 mg Dinatriumsuccinat in 12 ml Wasser gelöst.
Die PVP-Jodlösung wurde dann zu dem Lipidfilm in den Kolben gegeben und die Mischung solange geschüttelt, bis der Film gelöst war. Die erhaltene liposomale Formulierung wurde von den hydratisierten Lipiden im Kolben abgetrennt. Das Produkt wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wurde abgegossen. Es wurde bis auf 12 ml Saccharoselösung zugegeben und das Produkt wiederum zentrifugiert. Anschließend wurde wiederum die überstehende Flüssigkeit abgegossen. An dieser Stelle kann ein weiteres Mal unter Verwendung der Saccharoselösung oder der Natriumchlorid-Pufferlösung gewaschen werden.
Nach dem letzten Zentrifugieren und Abgießen der überstehenden Flüssigkeit wurde Natriumchlorid-Pufferlösung bis auf 12 ml zugegeben und die Liposomen wurden darin homogen verteilt. Dann wurde das Produkt in Glasfläschchen verteilt, von denen jedes 2 ml der Liposomendispersion enthielt, und die Glasfläschchen einem Gefriertrocknungsschritt unterworfen.
Nach dem Gefriertrocknen umfasste jedes Glasfläschchen etwa 40 mg Feststoff.
Das Verfahren nach Ausführungsbeispiel I hat den geringfügigen Nachteil, dass die verwendete PVP-Jodlösung aufgrund des hohen prozentualen Gehaltes an Feststoffes ziemlich viskos ist und daher schwieriger zu handhaben.
Ausführungsbeispiel II
In einem 2000 ml-Kolben, ausgestattet mit Glastropfen zur Vergrößerung der Oberflächen wurden 173 mg hydriertes Sojabohnenlecithin und 90 mg Dinatriumsuccinat in annähernd 60 ml eines Methanol/Chloroform-Gemisches mit einem 2:1 Verhältnis gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt bis zur Bildung eines Films.
Es wurden 4 g PVP-Jod (10% verfügbares Jod) in 40 ml der in Ausführungsbeispiel I beschriebenen Natriumchlorid-Pufferlösung gelöst und zu dem Lipidfilm im Kolben gegeben. Der Kolben wurde dann solange geschüttelt, bis der Film gelöst wurde und Liposomen gebildet wurden.
Das Produkt wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen.
Zu den so hergestellten Liposomen-Pellets wurde weitere Natriumchlorid-Pufferlösung bis zu 40 ml zugegeben und wiederum zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde wiederum abgegossen. An dieser Stelle kann der Waschvorgang wiederholt werden, sofern notwendig.
Nach dem abschließenden Zentrifugieren und Abgießen wurde wiederum Natriumchlorid-Pufferlösung zu den ausgefallenen Liposomen bis auf 40 ml zugegeben. Die homogene Dis persion wurde dann auf Glasfläschchen verteilt, wobei jedes Glasfläschchen etwa 2 ml der Liposomendispersion enthält, und die Glasfläschchen werden dann einem Gefriertrocknungsschritt unterworfen. Dabei werden annähernd 200 mg gefriergetrockneter Feststoff pro Glasfläschchen hergestellt.
Aus den gefriergetrockneten Feststoffen gemäß Beispiel I und II wurden weitere Zubereitungen, wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen und Testergebnissen beschrieben, hergestellt.
Das oben beschriebene Verfahren verwendet, wie auch das in Ausführungsbeispiel I, einen hydratisierenden Schritt nach der Bildung des Films in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und erzielt Einschlußmengen von 5 bis 15%. Diese Verfahren erzeugen im allgemeinen ziemlich große und häufig multi-lamellare Liposomen.
Die oben beschriebenen Verfahren können durch einen Hochdruckfiltrationsschritt durch eine geeignete Membran, wie etwa eine Polycarbonatmembran, modifiziert werden und zwar nachdem die ungereinigten Liposomen gebildet wurden oder nach jedem der nachfolgenden Waschvorgänge oder direkt durch Verwendung von Hochdruckhomogenisierung. Diese erzeugt wesentlich kleinere, unilamellare Liposomen mit erhöhten Mengen an eingeschlossenem Wirkstoff.
Anstelle der Hochdruckhomogenisierung können andere im Stand der Technik bekannte Verfahren zum Erhalt kleiner einheitlicher Liposomen angewendet werden.
Ausführunsgbeispiel III
Eine hydrophile (O/W)Creme wurde aus 10 g hydriertem Sojabohnenlecithin/Povidon-Jod-Liposomen, wie in Ausführungsbeispiel II beschrieben, hergestellt; diese wurden mit 4 g Polysorbat 40 (TM), 8 g Cetylstearylalkohol, 8g Glycerin, 24 g weiße Vasiline und Wasser zu 100 g vermischt.
Ausführunsgbeispiel IV
Eine amphiphile Creme wurde aus 10 g hydriertem Sojabohnenlecithin/PVP-Jod-Liposomen, wie in Ausführungsbeispiel II beschrieben, hergestellt; diese wurden mit 7,5 g Triglycerid mittlerer Kettenlänge, 7 g Polyoxyethylenglycerolmonostearat, 6 g Cetylstearylalkohol, 8 g Propylenglykol, 25 g weißer Vaseline und Wasser zu 100 g vermischt.
Ausführungsbeispiel V
Eine hydrophile Salbe, die mit Wasser ausgewaschen werden kann, wurde unter Verwendung von 10 g liposomalem PVP-Jod, wie in Ausführungsbeispiel II beschrieben, 55 g Macrogol 400 (TM), 25 g Macrogol 4000 (TM) und Wasser zu 100 g hergestellt.
Ausführunsgbeispiel VI
Ein Hydrogel wurde aus 4 g liposomalem PVP-Jod, wie in Ausführungsbeispiel II beschrieben, 0,5 g Carbopol 980 NF (TM), Natriumhydroxid ad pH 7, und Wasser zu 100 g hergestellt.
Weitere Modifikationen der oben beschriebenen Ausführungsformen sind vorstellbar.
So können die Cremes aus Ausführungsbeispielen III und IV einen zusätzlichen Gehalt an Wirkstoff aufweisen, der dafür bekannt ist, die Wundheilung zu fördern, wie etwa Allantoin. Ein solcher Wirkstoff wird in einer pharmazeutisch geeigneten Konzentration zugesetzt, im Falle von Allantoin im Bereich von 0,1 g bis 0,5 g pro 100 g der Creme. Der Wundheilungswirkstoff kann mit der Cremebasis vereinigt werden, und wäre somit größtenteils außerhalb der Liposomen. Er kann aber auch teilweise oder überwiegend in die Liposomen eingeschlossen werden, sofern er zu einem entsprechenden geeigneten Zeitpunkt während des Liposomen-Darstellungsverfahrens zugesetzt wird.
Ähnliche Alternativen sind anhand der weiteren Ausführungsbeispiele leicht vorstellbar.
Es ist ebenso möglich, Ausführungsbeispiele herzustellen, die gegenüber den oben beschriebenen ähnlich sind und die anstelle und nicht zusätzlich zu dem antiseptischen Wirkstoff, wie z.B. dem in den obigen Ausführungsbeispielen offenbarten Povidon-Jod, einen die Wundheilung fördernden Wirkstoff umfassen, der kein antiseptischer Wirkstoff ist. Gegenwärtig ist es jedoch bevorzugt einen die Wundheilung fördernden Wirkstoff (sofern überhaupt) zusätzlich zu dem antiseptischen Wirkstoff zu verwenden.
Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Präparate am Patienten, können bekannte Systeme wie etwa pneumatischen Pumpapplikatoren, Zweikammerdruckgaspackungen Aerosolsprayspender etc. verwendet werden.
In einem pneumatischen Pumpapplikator wird eine Pumpvorrichtung (belows device) zwischen einem Aufstrom- und einem Abstromventil bereitgestellt, wobei beide Ventile in dieselbe Richtung betrieben werden. In einem Reservoir oberhalb der Ventile und der Pumpvorrichtung ist ein pharmazeutisches Präparat, wie etwa eine Salbe oder ein Gel enthalten.
Sobald die Pumpeinrichtung zusammengedrückt wird, öffnet sich das Abstromventil und ermöglicht so einer dosierten Menge an Präparat die Entweichung aus der Vorrichtung zur Anwendung. Wenn die Pumpvorrichtung ausgedehnt ist, schließt dieses Ventil und verhindert den Wiedereintritt des Präparates. Zu gleicher Zeit öffnet das Aufstromventil und ermöglicht somit den Eintritt des Präparates von dem Reservoir in die Pumpvorrichtung, um so durch das Abstromventil die Pumpvorrichtung bei dem nächsten Kompressionsschritt zu verlassen.
Das Reservoir ist mittels eines Schließelementes abgedichtet, welches sich durch das Reservoir bewegt, vergleichbar mit einem Kolben, der sich in einem Zylinder bewegt. Durch das schrittweise Entleeren des Reservoirs wird das Dichtungselement in das Reservoir gesaugt, so dass die verbleibende Menge an pharmazeutischem Präparat im Reservoir immer abgedichtet wird, während gleichzeitig das Reservoir entleert werden kann.
Eine solche Einrichtung ist für pastöse Präparate, Cremes, Salben etc. geeignet.
In einer Zweikammerdruckgas-Packung ist das pharmazeutische Präparat in einem Beutel aus flexiblen Kunststoffmaterial enthalten. Dies ist häufig ein Hochdruckpolyethylen.
Der Beutel befindet sich innerhalb eines gasdichten Druckbehälters, der weiterhin einen Vorrat an Druckgas, häufig ein komprimiertes Inertgas, wie etwa Stickstoff oder Luft, enthält.
Der Kunststoffbeutel besitzt nur einen Auslaß, der gasdicht mit der inneren Wand des Druckbehälters verbunden ist, mit einer einzigen umliegenden Öffnung. Das komprimierte Gas im Behälter verursacht das Zusammendrücken des Beutels, wobei das pharmazeutische Präparat im Inneren des Beutels durch die Öffnung des Beutels und somit durch die Öffnung des Gefäßes herausgedrückt wird. Ein Ventil und, wahlweise, eine Sprühkopfvorrichtung sind an der Gefäßöffnung vorhanden. Durch Betätigung des Ventils wird ein Sprühnebel, ein Flüssigkeitsstrahl oder eine Menge eines fließfähigen Feststoffes, wie etwa eine Creme, freigesetzt. Durch Verwendung eines solchen Systems können Lösungen, Emulsionen, Cremes, Salben und Gele dosiert und angewendet werden.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Präparate wurden Wirkungs- und Verträglichkeitstests durchgeführt wie folgt:
Test I
Dies war ein In-vitro-Test hinsichtlich der bakteriziden Wirkung eines erfindungsgemäßen Povidon-Jod-Liposomenpräparates. Die Untersuchung beruhte auf dem quantitativen Suspensionstest, wie er in "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie", 1989 beschrieben wurde. Bei diesem Test wird das bakterizide Mittel zur Abtötung von Staphylococcus aureus (ATCC 29213), einem der Hauptprobleme in der Krankenhaushygiene, verwendet.
Das verwendete Liposomenpräparat war das aus Ausführungsbeispiel I. Bei verschiedenen Kontaktzeiten zwischen 1 und 120 Minuten wurde die minimale Konzentration des Präparats in Wasser bestimmt, welche zur Abtötung der Staphilokokken geeignet ist.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE I
Diese Ergebnisse zeigen, dass bei kurzen Kontaktzeiten (zwischen 1 und 4 Minuten) die bakterizide Konzentration minimal 0,06% beträgt und dass bei langen Kontaktzeiten (120 Minuten) die bakterizide Konzentration minimal 0,007% betragen kann.
Test II
Die viruzide und chlamydizide Aktivität von liposomalem PVP-Jod wurde in Zellkulturen von Wutzler et al., 9th European Congress for Clinic Microbiology and Infection Deseases, Berlin, März 1999, untersucht. In Zellkulturen ist liposomales PVP-Jod äußerst wirksam gegen Herpes simplex Virus Typ I und Adenovirus Typ 8, wobei zytotoxische Langzeitexperimente darauf hingedeutet haben, dass die liposomale Form gegenüber wässrigem PVP-Jod von der Mehrzahl der untersuchten Zellen besser vertragen wurde. PVP-Jod in liposomaler Form ist nicht genotoxisch.
Test III
Eine 3%ige PVP-Jod-haltige liposomale Hydrogelzubereitung wurde mit einer 3%igen PVP-Jodsalbe verglichen, bei der der Wirkstoff nicht in liposomaler Verabreichungsform vorlag. Der Wirkstoff wurde auf standardisierte in vitro-Kulturen aus Rattenhaut und peritonealen Explantaten angewendet, als ein Screening zur Gewebeverträglichkeit der Haut- und Wund-Antiinfektiva.
Die Wachstumsrate der kultivierten Explantate wurde nach 30minütiger Exposition und Inkubation mit einer Testsubstanz untersucht.
Es wurde wiederum die wesentlich bessere Verträglichkeit des liposomalen Präparates in den Ergebnissen hinsichtlich der Peritoneumwachstumsrate und der Hautwachstumsrate gezeigt.
Mit der Salbe erreichte die Peritoneumwachstumsrate 85% und die Hautwachstumsrate erreichte 90%; mit der liposomalen Hydrogelformulierung betrug die Peritoneumwachstumsrate 96% und die Hautwachstumsrate 108%; diese Werte sind im Vergleich zu dem 100%-Wert in einem Kontrollversuch unter Verwendung von Ringerlösung als Wirkstoff angegeben.
Test IV
Die Verträglichkeit von liposomalen PVP-Jod-Lösungen bei nasalen Anwendungen wurde durch Untersuchung des Einflusses von verschiedenen Testsubstanzen auf Flimmerepithelzellen, die empfindlichsten Zellen der Schleimhaut, geprüft. Eine zytotoxische Schädigung dieser Zellen, die eine Beeinträchtigung der mukoziliaren Clearance verursachen würde, kann durch eine messbare Abnahme des Zilienschlags bestimmt werden.
Menschliche Flimmerepithelzellen wurden mit Hilfe eines In-vitro-Verfahrens analysiert, welches die Bestimmung der Ziliaraktivität oder des Zilienschlages erlaubt. Die entsprechenden Zellen wurden 100 μl einer Testsubstanz bei einer Temperatur von 37°C ausgesetzt und mit dieser inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten wurde der Zilienschlag gemessen.
Es wurden unter Verwendung dieses In-vitro-Verfahrens eine Nährlösung (Dulbeco) als Standard, eine 0,2%ige Chlorhexidinlösung (typischer antiseptischer Wirkstoff), herkömmliche Polyvidon-Jod-Lösungen (Betaisodona^®) mit unterschiedlichen Konzentrationen (5,0%, 2,5% und 1,25% PVP-Jod) und eine liposomale Lösung, welche 4,5% PVP-Jod enthält, untersucht.
Die wesentlich bessere Verträglichkeit des liposomalen Präparates wurde mit den Ergebnissen klar nachgewiesen: Bei Behandlung der Flimmerepithelzellen mit den Betaisodona-Lösungen, welche 5% oder 2,5% PVP-Jod enthielten, konnte nach der Inkubationszeit keine Ziliaraktivität beobachtet werden. Die Behandlung der Zellen mit einer Chlorhexidinlösung führte im Vergleich zu dem Standard (Nährlösung) zu einer Abnahme des gemessenen Zilienschlages. Die niedrig konzentrierte Betaisodona-Lösung, welche 1,25% PVP-Jod enthielt, hat keine meßbare Abnahme des Ziliaraktivität verursacht. Im Hinblick auf den gemessenen Zilienschlag konnten bei der Behandlung der menschlichen Flimmerepithelzellen mit der konzentrierten liposomalen 4,5% PVP-Jodlösung keine Unterschiede gegenüber dem Standard (Nährlösung) festgestellt werden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die liposomale Formulierung bei der nasalen Anwendung gut verträglich und gegenüber beispielsweise Chlorhexidin- oder herkömmlichen Betaisodona-Lösungen vorteilhaft ist.

Claims

Verwendung von Povidon-Iod in Kombination mit einer Liposomenzubereitung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Prävention oder die Behandlung von Infektionen, die Behandlung von Wunden und/oder für die funktionale Gewebe-Remodellierung und -Wiederherstellung im ziliaren Epithelgewebe der oberen Atemwege und des Ohrs.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung weiterhin wenigstens ein die Wundheilung förderndes Mittel enthält, ausgewählt aus Mitteln die die Granulation und Epithelisierung fördern, wie etwa Dexpanthenol, Allantoine, Azulene, Tannine, Verbindungen der Vitamin B-Reihe.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Liposomen eine Größe im Bereich zwischen 4.000 und 20.000 nm im Durchmesser aufweisen.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Liposomenzubereitung den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum freisetzt, vorzugsweise über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden Dauer, wobei der Wirkstoff vorzugsweise mit einer annähernd gleichen Freisetzungsrate über die Freisetzungszeit freigesetzt wird.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich wenigstens einen anästhetischen Wirkstoff umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung Additive und Hilfsstoffe wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidanzien und konsistenzbildende Additive aufweist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche wobei die Zubereitung in Form einer pharmazeutischen Lösungsformulierung vorliegt, die umfasst: a) Liposomen umfassend von 1 bis 5 Gew.-% einer pharmazeutisch verträglichen Liposomenmembran-bildenden Substanz, vorzugsweise Lecithin; und b) von 0,1 bis 10 Gew.-% Povidon-Iod.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zubereitung für die Behandlung von Infektionskrankheiten oder die Linderung von Krankheiten, die von opportunistischen Infektionen oder einem geschwächten Immunsystem begleitet werden, geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zubereitung für die Behandlung von akuter und/oder chronischer Laryngopharyngitis, Angina und/oder Rhinitis geeignet ist.