DE69931930T2 - Verbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiven substanzen - Google Patents

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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen zur Abgabe von aktiven Wirkstoffen, wie biologisch oder chemisch aktiven Wirkstoffen, an ein Ziel. Diese Verbindungen sind gut geeignet zum Bilden nicht-kovalenter Mischungen mit aktiven Wirkstoffen zur oralen Verabreichung, Verabreichung über den Darm (intracolonic) oder der Verabreichung über andere Routen an Lebewesen. Verfahren der Herstellung und Verabreichung solcher Zusammensetzungen sind auch offenbart.
  • Herkömmliche Mittel zur Abgabe aktiver Wirkstoffe sind oft ernstlich beschränkt durch biologische, chemische und physikalische Barrieren. Typischerweise werden diese Barrieren durch die Umgebung auferlegt, durch die die Abgabe stattfindet, die Umgebung des Ziels der Abgabe und/oder das Ziel selbst. Biologisch und chemisch aktive Wirkstoffe sind besonders ungeschützt gegenüber solchen Barrieren.
  • Bei der Abgabe von biologisch aktiven und chemisch aktiven pharmakologischen und therapeutischen Wirkstoffen an Lebewesen werden solche Barrieren durch den Körper auferlegt. Beispiele von physikalischen Barrieren sind die Haut, Lipiddoppelschichten und verschiedene Organmembrane, die relativ undurchlässig für bestimmte aktive Wirkstoffe sind, jedoch vor Erreichung eines Ziels, wie des Kreislaufsystems, überschritten werden müssen. Chemische Barrieren beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf pH-Schwankungen im Magen-Darm(Gl)-Trakt und abbauende Enzyme.
  • Diese Barrieren sind von besonderer Bedeutung für den Aufbau oraler Abgabesysteme. Die orale Abgabe von vielen biologisch oder chemisch aktiven Wirkstoffen wäre die Route der Wahl zur Verabreichung an Lebewesen, wenn es nicht biologische, chemische und physikalische Barrieren gäbe. Unter den zahlreichen Wirkstoffen, die typischerweise nicht der oralen Verabreichung zugänglich sind, sind biologisch oder chemisch aktive Peptide, wie Calcitonin und Insulin; Polysaccharide und insbesondere Mucopolysaccharide, einschließlich aber nicht beschränkt auf Heparin; Heparinoide; Antibiotika; und an dere organische Verbindungen. Diese Wirkstoffe können im Magen-Darm-Trakt durch Säurehydrolyse, Enzyme und ähnliches schnell unwirksam oder zerstört werden. Zusätzlich kann die Größe und Struktur von makromolekularen Arzneimitteln die Absorption verhindern.
  • Frühere Verfahren zur oralen Verabreichung gefährdeter pharmakologischer Wirkstoffe haben sich auf die gleichzeitige Verabreichung (co-administration) von Hilfsmitteln (z.B. Resorcinolen und nicht-ionischen Tensiden, wie Polyoxyethylenoleylether und n-Hexadecylpolyethylenether) verlassen, um künstlich die Durchlässigkeit von Darmwänden zu erhöhen, sowie auf die gleichzeitige Verabreichung von enzymatischen Inhibitoren (z.B. die Bauchspeicheldrüse betreffende Trypsin-Inhibitoren, Diisopropylfluorphosphat (DFF) und Trasylol), um den enzymatischen Abbau zu inhibieren. Liposome wurden auch als Arzneimittelabgabesysteme für Insulin und Heparin beschrieben. Siehe z.B. US 4,239,754 ; Patel et al. (1976), FEBS Letters, Vol. 62, S. 60; und Hashimoto et al. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, S. 337. Die Verwendung solcher Arzneimittelabgabesysteme in einem breiten Spektrum ist jedoch verhindert, weil: (1) die Systeme toxische Mengen von Hilfsmitteln oder Inhibitoren erfordern; (2) geeignetes Beförderungsgut mit niedrigem Molekulargewicht, d.h. aktive Wirkstoffe, nicht verfügbar sind; (3) die Systeme eine geringe Stabilität und eine unzureichende Haltbarkeit aufweisen; (4) die Systeme schwer herzustellen sind; (5) die Systeme darin versagen, den aktiven Wirkstoff (Beförderungsgut) zu schützen; (6) die Systeme den aktiven Wirkstoff nachteilhaft ändern; oder (7) die Systeme darin versagen, die Absorption des aktiven Wirkstoffes zu erlauben oder zu fördern.
  • In jüngerer Zeit wurden mikrosphärische oder künstliche Polymere gemischter Aminosäuren (Proteinoide) zur Abgabe von Pharmazeutika verwendet. Z.B. beschreibt das US-Patent 4,925,673 Arzneimittel enthaltende mikrosphärische Proteinoid-Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung. Diese mikrosphärischen Proteinoid-Verbindungen sind verwendbar zur Abgabe einer Anzahl aktiver Wirkstoffe. Zusätzlich wurden bestimmte modifizierte Aminosäuren zur Abgabe von Pharmazeutika verwendet. Siehe z.B. US 5,629,020 ; US 5,643,957 ; US 5,650,386 und US 5,776,888 .
  • Es besteht jedoch noch ein Bedarf an einfachen, kostengünstigen Abgabesystemen, die leicht herzustellen sind und die einen weiten Bereich an aktiven Wirkstoffen über verschiedenartige Routen abgeben können.
  • Verbindungen und Zusammensetzungen zur Abgabe aktiver Wirkstoffe werden in WO-A-98/49135 und WO-A-98/34632 offenbart. Die Synthese und Bewertung von Verbindungen, die die Magen-Darm-Absorption von Heparin ermöglichen, werden in J. Med. Chem. 1998, 41, 1163–1171 offenbart. Die gezielte Abgabe von Arzneimitteln an die Hepatocyten mittels Fettsäuren und der Einfluss des Trägers (Albumin oder galactosyliertes Albumin) auf das Schicksal der Fettsäuren und deren Analoga wird in Pharmaceutical Research, Vol. 13, Nr. 1, 1996 beschrieben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Verbindungen und Zusammensetzungen werden bereitgestellt, die zur Abgabe von aktiven Wirkstoffen geeignet sind. die Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen oder Salze derselben.
  • Figure 00030001
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen wenigstens einen aktiven Wirkstoff, vorzugsweise einen biologisch oder chemisch aktiven Wirkstoff, und wenigstens eine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren Salze. Verfahren zur Herstellung und Verabreichung solcher Zusammensetzungen werden auch zur Verfügung gestellt. Die Zusammensetzungen, umfassend die Verbindungen und aktiven Wirkstoffe, sind nützlich bei der Abgabe von aktiven Wirkstoffen an ausgewählte biologische Systeme und für eine erhöhte oder verbesserte Bioverfügbarkeit des aktiven Wirkstoffs verglichen mit der Verabreichung des aktiven Wirkstoffs alleine.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten einen aktiven Wirkstoff und einen Abgabewirkstoff. Die Zusammensetzungen können zur Abgabe verschiedenartiger aktiver Wirkstoffe durch verschiedene biologische, chemische und physikalische Barrieren verwendet werden und sind besonders geeignet zur Abgabe aktiver Wirkstoffe, die einem Umweltabbau unterworfen sind.
  • Andere Vorteile der vorliegenden Erfindung beinhalten die Verwendung von Rohmaterialien, die leicht herzustellen und kostengünstig sind. Die Zusammensetzungen und die Formulierungsverfahren der vorliegenden Erfindung sind kostenwirksam, leicht durchzuführen und einem industriellen Scale-up zur kommerziellen Herstellung zugänglich.
  • Verbindungen
  • Die Verbindungen können in Form der Carboxylsäure und/oder deren Salze vorliegen. Die Salze beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf organische oder anorganische Salze wie Natriumsalze. Zusätzlich können Polyaminosäuren und Peptide verwendet werden, die eine oder mehrere dieser Verbindungen umfassen.
  • Eine Aminosäure ist irgendeine Carboxylsäure, die wenigstens eine freie Aminogruppe aufweist und natürlich vorkommende und synthetische Aminosäuren beinhaltet. Polyaminosäuren sind entweder Peptide (die zwei oder mehr Aminosäuren sind, verbunden über eine Peptidbindung) oder zwei oder mehr Aminosäuren, die durch eine Bindung verbunden sind, die durch andere Gruppen gebildet ist, die z.B. mittels einer Ester- oder einer Anhydrid-Bindung gebunden sein können. Peptide können in der Länge variieren von Dipeptiden mit zwei Aminosäuren bis zu Polypeptiden mit einigen hundert Aminosäuren. Siehe Chambers Biological Dictionary, Herausgeber Peter M.B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge, 1989, S. 215. Eine oder mehrere der Aminosäuren oder Peptideinheiten können acyliert oder sulfoniert sein.
  • Viele der hier beschriebenen Verbindungen können abgeleitet sein von Aminosäuren und können leicht aus Aminosäuren nach dem Fachmann bekannten Verfahren herge stellt werden, basierend auf der vorliegenden Offenbarung und auf Verfahren, die in WO 96/30036, WO 97/36480, US 5,643,957 und US 5,650,386 beschrieben sind. Z.B. können die Verbindungen durch Umsetzen der einzelnen Aminosäure mit einem geeigneten Acylierungs- oder Amin-Modifizierungsmittel hergestellt werden, das mit einer in der Aminosäure vorhandenen freien Aminogruppe unter Bildung von Aminen reagiert. Schutzgruppen können verwendet werden, um ungewünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, wie es dem Fachmann bekannt wäre. Hinsichtlich Schutzgruppen wird Bezug genommen auf T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Die Verbindung kann gereinigt werden durch Umkristallisation oder durch Fraktionierung an einem oder mehreren festen chromatographischen Hilfsmitteln, alleine oder hintereinander verbunden. Geeignete Umkristallisationslösemittelsysteme beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf Acetonitril, Methanol und Tetrahydrofuran. Die Fraktionierung kann an einem geeigneten chromatographischen Hilfsmittel, wie Aluminiumoxid unter Verwendung von Methanol/n-Propanol-Mischungen als mobiler Phase durchgeführt werden; Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von Trifluoressigsäure/Acetonitril-Mischungen als mobiler Phase; und Ionen-Austauschchromatographie unter Verwendung von Wasser oder einem geeigneten Puffer als mobiler Phase. Wenn Anionen-Austauschchromatographie durchgeführt wird, wird vorzugsweise ein 0–500 mM Natriumchloridgradient verwendet.
  • Aktive Wirkstoffe
  • Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete aktive Wirkstoffe beinhalten biologisch aktive Wirkstoffe und chemisch aktive Wirkstoffe, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf, Pestizide, pharmakologische Wirkstoffe und therapeutische Wirkstoffe.
  • Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete biologisch oder chemisch aktive Wirkstoffe beinhalten z.B., sind jedoch nicht beschränkt auf, Proteine; Polypeptide; Peptide; Hormone und insbesondere Hormone, die selbst die Magen-Darm-Schleimhaut nicht passieren (oder bei denen nur ein Bruchteil der verabreichten Dosis passiert) und/oder die einer chemischen Spaltung durch Säuren und Enzyme im Magen-Darm-Trakt zugänglich sind; Polysaccharide und insbesondere Mischungen von Mucopolysac chariden; Kohlenhydraten; Lipiden; anderen organischen Verbindungen; und jeder Kombination derselben.
  • Weitere Beispiele beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, die folgenden, einschließlich synthetischer, natürlicher oder rekombinanter Quellen derselben: Wachstumshormone, einschließlich menschlicher Wachstumshormone (hGH), rekombinante menschliche Wachstumshormone (rhGH), Rinderwachstumshormone, und schweineartige Wachstumshormone; Wachstumshormon-freisetzende Hormone; Interferone, einschließlich α, β und γ; Interleukin-1; Interleukin-2; Insulin, schweineartiges Insulin, Rinderinsulin, menschliches Insulin und menschliches rekombinantes Insulin, optional mit Gegenionen, einschließlich Natrium, Zink, Calcium und Ammonium; insulinartiger Wachstumsfaktor, einschließlich IGF-1; Heparin, einschließlich unfraktioniertes Heparin, Heparinoide, Dermatane, Chondroitine, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultra-niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, einschließlich Lachs-Calcitonin, Aal-Calcitonin, menschliches Calcitonin; Erythropoietin, atrialer natriuretischer Faktor, Antigene, monoklonale Antikörper, Somatostatin; Proteaseinhibitoren; Adrenocorticotropin, Gonadotropin-freisetzendes Hormon; Oxytocin; luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon; Follikel-stimulierendes Hormon, Glucocerebrosidase; Thrombopoietin; Filgrastim; Prostaglandine; Cyclosporin; Vasopressin; Cromolyn-Natrium, (Natrium- oder Dinatrium-Chromoglycinsäure); Vancomycin; Desferrioxamin (DFO); Parathyroidhormon (PTH), einschließlich dessen Fragmente; antimikrobielle Substanzen, einschließlich Antimykotika; Analoga, Fragmente, Mimetika und Polyethylenglycol (PEG)-modifizierte Derivate dieser Verbindungen; und jede Kombination derselben.
  • Abgabesysteme
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen einen Abgabewirkstoff und einen oder mehrere aktive Wirkstoffe. In einer Ausführungsform können eine oder mehrer der Abgabewirkstoffverbindungen oder Salze dieser Verbindungen, oder Polyaminosäuren oder Peptide, aus denen diese Verbindungen oder Salze eine oder mehrere der Einheiten derselben bilden, als Abgabewirkstoff verwendet werden, durch Mischen mit dem aktiven Wirkstoff vor Verabreichung.
  • Die Verabreichungsmischungen können durch Mischen einer wässrigen Lösung der Verbindung mit einer wässrigen Lösung des aktiven Bestandteils unmittelbar vor der Verabreichung hergestellt werden. Alternativ können die Verbindung und der biologisch oder chemisch aktive Bestandteil während des Herstellungsverfahrens vermischt werden.
  • Die Lösungen können optional Additive wie Phosphatpuffersalze, Zitronensäure, Glycole oder andere Dispergiermittel enthalten. Stabilisierende Additive können in die Lösung aufgenommen werden, vorzugsweise in einer Konzentration im Bereich zwischen etwa 0,1 und 20% (Gew./Vol.)(w/v).
  • Die Abgabezusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch einen oder mehrere Enzyminhibitoren beinhalten. Solche Enzyminhibitoren beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Verbindungen wie Actinonin oder Epiactinonin und Derivate derselben. Derivate dieser Verbindungen werden in US 5,206,38 offenbart. Andere Enzyminhibitoren beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Aprotinin (Trasylol) und den Bowman-Birk-Inhibitor.
  • Die Menge an aktivem Wirkstoff ist eine Menge, die wirksam ist, um den Zweck des jeweiligen aktiven Wirkstoffs für die Zielindikation zu erfüllen. Die Menge an aktivem Wirkstoff in den Zusammensetzungen ist typischerweise eine pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge. Die Menge kann jedoch weniger sein als jene Menge, wenn die Zusammensetzung in einer Dosierungseinheitsform, wie einer Kapsel, einer Tablette, einem Pulver oder einer Flüssigkeit, verwendet wird, weil die Dosierungseinheitsform eine Vielzahl an Verbindungs-/biologisch oder chemisch aktiven Wirkstoff-Zusammensetzungen enthalten kann oder eine geteilte pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch wirksame Menge enthalten kann. Die gesamte wirksame Menge kann dann verabreicht werden in kumulativen Einheiten, enthaltend insgesamt pharmakologisch, biologisch, therapeutisch oder chemisch aktive Mengen an biologisch oder pharmakologisch aktivem Wirkstoff.
  • Die Gesamtmenge an zu verwendendem aktiven Wirkstoff kann durch Verfahren bestimmt werden, die Fachleuten bekannt sind. Da die Zusammensetzungen jedoch aktive Wirkstoffe effizienter als frühere Zusammensetzungen abgeben können, können geringere Mengen an biologisch oder chemisch aktiven Wirkstoffen an ein Subjekt verabreicht werden, als diejenigen, die in früheren Dosierungseinheitsformen oder Abgabesystemen verwendet wurden, obwohl noch dieselben Blutspiegel und/oder therapeutischen Wirkungen erzielt werden.
  • Die gegenwärtig offenbarten Verbindungen geben biologisch oder chemisch aktive Wirkstoffe ab, insbesondere in oralen, intranasalen, sublingualen, intraduodenalen, subkutanen, bukkalen Systemen, das innere des Kolons betreffende Systeme (intracolonic systems), rektalen, vaginalen, mukosalen, pulmonären, transdermalen, intradermalen, parenteralen, intravenösen, intramuskulären und Okularen Systemen und sie überqueren die Blut-Hirn-Schranke.
  • Dosierungseinheitsformen können auch irgendeinen oder eine Kombination an Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln, Zerfallshilfsmitteln, Gleitmitteln, Weichmachern, Farbmitteln, Geschmacksmitteln, geschmacksmaskierenden Mitteln, Zucker, Süßstoffen, Salzen und Dosierträgem, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Wasser, 1,2-Propandiol, Ethanol, Olivenöl oder jeder Kombination derselben, beinhalten.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung sind geeignet zum Verabreichen von biologisch oder chemisch aktiven Wirkstoffen an jedes Lebewesen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Vögel, wie Hühner; Säugetiere wie Kühe, Schweine, Hunde, Katzen, Primaten und insbesondere Menschen; und Insekten. Das System ist besonders vorteilhaft zur Abgabe chemisch oder biologisch aktiver Wirkstoffe, die andernfalls zerstört würden oder weniger wirksam würden durch Bedingungen, denen sie ausgesetzt sind, bevor der aktive Wirkstoff seine Zielzone (d.h. den Bereich, in dem der aktive Wirkstoff der Abgabezusammensetzung freigesetzt werden soll) erreicht, und innerhalb des Körpers des Lebewesens, dem diese verabreicht werden. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch verwendbar zum Verabreichen von aktiven Wirkstoffen, insbesondere jenen, die nicht gewöhnlich mittels einer besonderen Route verabreichbar sind, insbesondere mittels oraler Route, oder jene, für die eine verbesserte Abgabe gewünscht wird. Die Abgabe kann durch das Abgeben von mehr aktivem Wirkstoff über eine Zeitdauer oder in einer bestimmten Zeitdauer (wie um eine schnellere Abgabe zu bewirken) verbessert werden.
  • Nach der Abgabe wird der in der Zusammensetzung der Dosierungseinheitsform anwesende aktive Wirkstoff in den Kreislauf aufgenommen. Die Bioverfügbarkeit des Wirk stoffs wird leicht bewertet durch Messung einer bekannten pharmakologischen Aktivität im Blut, z.B. einem Anstieg der durch Heparin verursachten Blutgerinnungsdauer oder einer durch Calcitonin verursachten Abnahme der zirkulierenden Caliumspiegel. Alternativ können die zirkulierenden Spiegel des aktiven Wirkstoffs selbst direkt gemessen werden.
  • Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
  • Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung ohne Beschränkung dar. Alle Teile sind nach Gewicht angegeben, sofern nicht anders angezeigt.
  • Beispiel 1 – Verbindungsherstellung
  • Verfahren A: Herstellung der Referenzverbindung 26.
  • Ein mit einem Magnetrührer ausgestatteter 1-Liter-Rundkolben wurde mit 2-Amino-p-Cresol (1,71 g, 13,88 mmol, 1 Äquiv.) und 2M wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) gefüllt. Methylazeloylchlorid (3,08 g, 13,96 mmol, 1,01 Äquiv.) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung bei 0°C zugegeben. Nach der Zugabe ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und es wurde für 4 bis 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 20%igem Natriumhydroxid bei etwa 11 bis 12 gehalten. Die Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde wieder gelöst in THF (50 ml) und mit 2N NaOH (20 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Eine Dünnschichtchromatographie zeigte an, dass die Reaktion beendet war. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und angesäuert. Der resultierende Rückstand wurde gesammelt und mit Methanol/Aceton/Wasser umkristallisiert, um 2,5 g Produkt zu ergeben.
  • Die Verbindung 54 wurde auch nach diesem Verfahren unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Verfahren Z. Herstellung der Verbindung 105.
  • 4-Brombuttersäure (26,17 g, 0,16 mol) wurde zu Methanol (150 ml) zugegeben und es wurden einige Tropfen Schwefelsäure zugegeben. Diese Lösung wurde für 3 ¼ Stunden unter Rückfluss erwärmt. Es wurde eine Dünnschichtchromatographie (1:1 EtOAc/Hex) durchgeführt, die die Beendigung der Esterbildung anzeigte. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Öl reduziert. Das Öl wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum reduziert. Die Struktur wurde mittels 1H-NMR bestätigt und ergab 20,26 g Methyl(4-brom)butanoat.
  • 6-Chlorcarsalam (12,4 g, 1,12 Äquiv.), Methyl(4-brom)butanoat (10,13 g, 1,0 Äquiv.) und 10,13 g Natriumcarbonat (10,13 g, 1,12 Äquiv.) wurden in 50 ml DMA gerührt. Die Lösung wurde für 4,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe wurden abgefiltert und mit Ethanol gewaschen. Wasser und 2N NaOH wurden dem Filtrat zugegeben. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden erwärmt. Eine HPLC wurde durchgeführt, die die Beendigung der Hydrolyse anzeigte. Die Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH von annähernd 1 angesäuert. Der resultierende weiße Feststoff wurde abgefiltert und über Nacht im Vakuum über P2O5 gelegt. Der Feststoff wurde in Methanol/Wasser umkristallisiert, gefiltert und getrocknet, was 7,35 g Verbindung ergab. CHN Berechnung für C11H12NO4Cl: C, 51,28; H, 4,69; N, 5,44: gefunden: C, 50,92; H, 4,59; N, 5,46. Schmelzpunkt 136–140°C. Es wird angemerkt, dass die Schmelzpunkte anderer Chargen dieser Verbindung, die nach dem selben Verfahren hergestellt wurden und mit Elementaranalyse ein reineres Produkt anzeigten, im Bereich von 153–155°C waren.
  • Verfahren AA. Herstellung von Verbindung 118.
  • Natriumcarbonat (5,37 g, 0,0506 mol) wurde einem 250 ml 3-Halsrundkolben zugegeben, der 6-Chlorcarsalam (10,0 g, 0,0506 mol) und Dimethylacetamid (50 ml) enthielt. Ethyl-5-bromheptanoat (10,91 g, 0,0460 mol) wurde der rührenden Reaktionsmischung in einer Portion zugegeben und die Erwärmung der Reaktionsmischung wurde gestartet. Die Reaktionstemperatur wurde bei 80° C gehalten und man ließ für 16 Stunden erwärmen. Die Erwärmung wurde unterbrochen und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktionsmischung wurde vakuumfiltriert und der Filter kuchen wurde mit zwei 20 ml Portionen Ethylalkohol gewaschen. Wasser wurde dem Filtrat zugegeben bis festgestellt wurde, dass ein orange-brauner Feststoff ausgefällt war. Dieser Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration isoliert und erst mit 20 ml Ethylalkohol und anschließend mit 20 ml Heptan gewaschen. Dieser Feststoff wurde in einen Rundkolben überführt und es wurden 200 ml 2N NaOH zugegeben. Es wurde eine Erwärmung auf Rückfluss gestartet und für 1 Stunde fortgeführt. Die Reaktion wurde anschließend auf 25° C abgekühlt und die Reaktionsmischung mit 2N HCl-Lösung angesäuert. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde mittels Filtration isoliert, wurde aus 30:70 Ethylalkohol:Wasser umkristallisiert und im Vakuum über Nacht trocknen gelassen. 9,55 g (63,0%) des Produkts wurden isoliert. Schmelzpunkt: 115–116° C. Verbrennungsanalyse: %C: 56,09 (ber.), 55,93 (gefunden); %H: 6,01 (ber.), 6,09 (gefunden); %N: 4,67 (ber.), 4,64 (gefunden).1H-NMR-Analyse: (d6-DMSO): δ 12,7, s, 1H (COOH); δ 12,0, s, 1H (OH); δ 8,88, t, 1H (NH); δ 7,94, d, 1H (H ortho zu Amid); δ 7,42, dd, 1H (H para zu Amid); δ 6,92, d, 1H (H ortho zu Hydroxid); δ 3,27, q, 2H (CH2 alpha zu Amid); δ 2,20, t, 2H (CH2 alpha zu COOH); δ 1,40, m, 4H (CH2 beta zu Amid, CH2 beta zu COOH); δ 1,30, m, 4H (verbleibende aliphatische CH2).
  • Die Verbindungen 116 und 117 wurden auch nach diesem Verfahren unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Beispiel 2 – Heparinabgabe
  • Dosierungs-Zusammensetzungen für das Innere des Kolons (IC) (intracolonic dosing compositions), enthaltend die Abgabewirkstoffverbindung und Heparin-Natrium USP in 25%igem wässrigen Propylenglycol wurden durch Mischen hergestellt. Entweder das Natriumsalz der Verbindung wurde verwendet oder die freie Säure wurde in das Natriumsalz mit einem Äquivalent an Natriumhydroxid (1,0 N) umgewandelt. Typischerweise wurden die Verbindung und Heparinpulver gemischt, 25%iges wässriges Propylenglycol wurde zugegeben, eine NaOH-Lösung wurde zugegeben, der Inhalt mit Ultraschall behandelt (sonicated) und anschließend auf ein Volumen von 3,0 verdünnt. Der pH wurde überprüft und falls erforderlich auf pH = 7–8 eingestellt. Die Endverbindung und die Heparindosismengen sind in Tabelle 1 unten aufgelistet.
  • Man ließ männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht zwischen 200–250 g für 24 Stunden fasten und verabreichte ihnen Ketamin (44 mg/kg) und Chlorpromazin (1,5 mg/kg) 15 Minuten vor dem Dosieren. Den Ratten, die man fasten gelassen hatte, wurden die Dosierungslösungen in einer Volumendosis von 1 ml/kg verabreicht. Blutproben wurden durch Herzpunktion nach der Verabreichung von Ketamin (44 mg/kg) gesammelt. Die Heparinaktivität wurde bestimmt unter Verwendung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) entsprechend dem Verfahren nach Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; W.B. Saunders (1979). Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 1 angegeben.
  • Figure 00120001
  • Beispiel 3 – Orale Abgabe von rekombinantem menschlichem Wachstumshormon (rhGH)
  • Orale Sondenernährungs(PO)-Dosierlösungen einer Abgabewirkstoffverbindung und rhGH in Phosphatpuffer wurden hergestellt. Eine Lösung der Verbindung wurde entweder mit dem Natriumsalz der Verbindung hergestellt oder durch Umwandlung der freien Säure in ihr Natriumsalz durch Herstellung einer Lösung der Verbindung, Rühren, Zugeben eines Äquivalents Natriumhydroxid (1,0 N) und Verdünnen mit Phosphatpuffer. Die endgültigen Dosierlösungen wurden hergestellt durch Mischen der Verbindungslösung mit einer rhGH-Vorratslösung (typischerweise mit einer Konzentration von 15 mg rhGH/ml) und Verdünnen auf das gewünschte Volumen (gewöhnlich 3,0 ml). Die Verbindungs- und rhGH-Dosis-Mengen sind in Tabelle 2 unten aufgelistet.
  • Man ließ männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200–250 g für 24 Stunden fasten und verabreichte ihnen Ketamin (44 mg/kg) und Chlorpromazin (1,5 mg/kg) 15 Minuten vor dem Dosieren. Den Ratten wurde 1 ml/kg der Dosierlösung verabreicht. Blutproben wurden serienmäßig von der Schwanzarterie gesammelt zur Bestimmung der Serum-rhGH-Konzentrationen. Die Serum-rhGH-Konzentrationen wurden mittels eines rhGH-Immunoassay-Testkits quantifiziert (Kit # K1F4015 von Genzyme Corporation Inc., Cambridge, MA).
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 unten dargestellt.
  • Figure 00130001
  • Beispiel 4 – Lachs-Calcitonin(sCT)-Abgabe
  • Orale Dosierungs(PO)-Zusammensetzungen von Abgabewirkstoffverbindung und Lachs-Calcitonin (sCT) in Wasser wurden durch Mischen hergestellt. Die Mengen sind in Tabelle 4 aufgelistet. 450 mg der Verbindung wurden zu 2.0 ml Wasser zugegeben. Entweder wurde das Natriumsalz der Verbindung verwendet oder die freie Säure wurde in das Natriumsalz umgewandelt durch Rühren der resultierenden Lösung und Zugeben eines Äquivalents Natriumhydroxid (1,0 N) und Verdünnen mit Wasser. 90 μg sCT wurde der Lösung zugegeben. Wasser wurde anschließend zugegeben, um das Gesamtvolumen auf 3,0 ml zu bringen. Die Lösung hatte eine endgültige Verbindungskonzentration von 150 mg/ml. (Für Verbindung 118 wurden die Lösungen auf 6,0 ml verdünnt und die Volumendosis wurde verdoppelt.) Die Gesamt-sCT-Konzentration war 30 μg/ml.
  • Man ließ männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200–250 g für 24 Stunden fasten und verabreichte ihnen Ketamin (44 mg/kg) und Chlorpromazin (1,5 mg/kg) 15 Minuten vor dem Dosieren. Den Ratten wurde 1 ml/kg Dosierlösung (2 ml/kg) für Verbindung 118) verabreicht. Blutproben wurden serienmäßig von der Schwanzarterie gesammelt. Das Serum-sCT wurde durch Testen mit einem EIA-Kit bestimmt (Kit # EIAS-6003 von Peninsula Laborstories, Inc., San Carlos, CA). Das Standardprotokoll des Kits wurde für Verbindung 105 wie folgt modifiziert: Es wurde mit 50 μl Peptid-Antikörper für 2 Stunden unter Schütteln im Dunkeln inkubiert, die Platte gewaschen, das Serum und biotinyliertes Peptid zugegeben, und mit 4 ml Puffer verdünnt, und über Nacht im Dunkeln geschüttelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten dargestellt.
  • Figure 00140001

Claims (32)

  1. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen entsprechend der folgenden Formel
    Figure 00150001
    worin n 7 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-F ist n 3 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-Cl ist n 4 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-Cl ist n 5 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-Cl ist n 6 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-Cl ist und Salze derselben.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin n 3 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-Cl ist, und Salze derselben.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin n 7 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-F ist, und Salze derselben.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin n 4 ist, m 0 ist und X 2-OH, 5-Cl ist, und Salze derselben.
  5. Eine Zusammensetzung, umfassend: (A) einen aktiven Wirkstoff; und (B) eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1, Salzen derselben und Mischungen derselben.
  6. Die Zusammensetzung nach Anspruchs 5, worin der aktive Wirkstoff, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem biologisch aktiven Wirkstoff, einem chemisch aktiven Wirkstoff und einer Kombination derselben.
  7. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der biologisch aktive Wirkstoff wenigstens ein Protein, Polypeptid, Peptid, Hormon, Polysaccharid, Mucopolysaccharid, Kohlenhydrat oder Lipid umfasst.
  8. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der biologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Wachstumshormonen, menschlichen Wachstumshormonen (hGH), rekombinanten menschlichen Wachstumshormonen (rhGH), Rinderwachstumshormonen, schweineartigen Wachstumshormonen, Wachstumshormon-freisetzenden Hormonen, Interferonen, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon, Interleukin-1, Interleukin-2, Insulin, schweineartigem Insulin, Rinderinsulin, menschlichem Insulin und menschlichem rekombinantem Insulin, insulinartigem Wachstumsfaktor (IGF), IGF-1, Heparin, unfraktioniertem Heparin, Heparinoiden, Dermatanen, Chondroitinen, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultra-niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Lachs-Calcitonin, Aal-Calcitonin, menschlichem Calcitonin; Erythropoietin (EPO), atrialem natriuretischem Faktor, Antigenen, monoklonalen Antikörpern, Somatostatin, Proteaseinhibitoren, Adrenocorticotropin, Gonadotropin-freisetzendem Hormon, Oxytocin, luteinisierendem Hormonfreisetzendem Hormon, Follikel-stimulierendem Hormon, Glucocerebrosidase, Thrombopoietin, Filgrastim, Prostaglandinen, Cyclosporin, Vasopressin, Cromolyn-Natrium, Natrium-Chromoglycinsäure, Dinatrium-Chromoglycinsäure, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO), Parathyroidhormon (PTH), Fragmenten von PTH, antimikrobiellen Substanzen, Antimykotika; Analoga, Fragmenten, Mimetika und Polyethylenglycol (PEG)-modifizierten Derivaten dieser Verbindungen; und jeder Kombination derselben.
  9. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der biologisch aktive Wirkstoff Insulin, unfraktioniertes Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultra-niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Parathyroid-Hormon, Erythropoietin, menschliche Wachstumshormone oder Kombinationen derselben umfasst.
  10. Die Zusammensetzung nach Anspruch 5, umfassend: (A) einen aktiven Wirkstoff; und (B) die Verbindung der Ansprüche 2, 3 oder 4.
  11. Eine Dosierungseinheitsform, umfassend: (A) die Zusammensetzung des Anspruchs 5; und (B) (a) einen Hilfsstoff, (b) ein Streckmittel, (c) ein Zerfallhilfsmittel, (d) ein Gleitmittel, (e) einen Weichmacher, (f) ein Farbmittel, (g) einen Dosierträger (dosing vehicle), oder (h) jegliche Kombination derselben.
  12. Die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 11, worin der aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem biologisch aktiven Wirkstoff, einem chemisch aktiven Wirkstoff und einer Kombination derselben.
  13. Die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 12, worin der biologisch aktive Wirkstoff wenigstens ein Protein, Polypeptid, Peptid, Hormon, Polysaccharid, Mucopolysaccharid, Kohlenhydrat oder Lipid umfasst.
  14. Die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 12, worin der biologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wachstumshormonen, menschlichen Wachstumshormonen (hGH), rekombinanten menschlichen Wachstumshormonen (rhGH), Rinderwachstumshormonen, schweineartigen Wachstumshormonen, Wachstumshormon-freisetzenden Hormonen, Interferonen, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon, Interleukin-1, Interleukin-2, Insulin, schweineartigem Insulin, Rinderinsulin, menschlichem Insulin und menschlichem rekombinantem Insulin, insulinartigem Wachstumsfaktor (IGF), IGF-1, Heparin, unfraktioniertem Heparin, Heparinoiden, Dermatanen, Chondroitinen, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultra-niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Lachs-Calcitonin, Aal-Calcitonin, menschlichem Calcitonin; Erythropoietin (EPO), atrialem natriuretischem Faktor, Antigenen, monoklonalen Antikörpern, Somatostatin, Proteaseinhibitoren, Adrenocorticotropin, Gonadotropin-freisetzendem Hormon, Oxytocin, luteinisierendem Hormon- freisetzendem Hormon, Follikel-stimulierendem Hormon, Glucocerebrosicdase, Thrombopoietin, Filgrastim, Prostaglandinen, Cyclosporin, Vasopressin, Cromolyn-Natrium, Natrium-Chromoglycinsäure, Dinatrium-Chromoglycinsäure, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO), Parathyroidhormon (PTH), Fragmenten von PTH, antimikrobiellen Substanzen, Antimykotika; Analoga, Fragmenten, Mimetika und Polyethylenglycol (PEG)-modifizierten Derivaten dieser Verbindungen; und jeder Kombination derselben.
  15. Die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 12, worin der biologisch aktiv Wirkstoff Insulin, unfraktioniertes Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultra-niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Parathyroidhormon, Erythropoiethin, menschliche Wachstumshormone oder Kombinationen derselben umfasst.
  16. Die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 11, worin die Dosierungseinheitsform einen Dosierträger umfasst, der eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver oder eine Flüssigkeit umfasst.
  17. Die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 11, worin der Dosierträger eine Flüssigkeit ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, 1,2-Propandiol, Ethanol und jeglicher Kombination derselben.
  18. Eine Dosierungseinheitsform, umfassend: (A) die Zusammensetzung des Anspruchs 10; und (B) (a) einen Hilfsstoff (b) ein Streckmittel, (c) ein Zerfallhilfsmittel, (d) ein Gleitmittel, (e) einen Weichmacher, (f) ein Farbmittel, (g) einen Dosierträger, oder (h) jegliche Kombination derselben.
  19. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 10, oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der aktive Wirkstoff Parathyroid-Hormon ist.
  20. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 10, oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der aktive Wirkstoff Heparin ist.
  21. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 10, oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der aktive Wirkstoff ein Wachstumshormon ist.
  22. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 10, oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der aktive Wirkstoff Calcitonin ist.
  23. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem biologisch aktiven Wirkstoff, einem chemisch aktiven Wirkstoff und einer Kombination derselben.
  24. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der biologisch aktive Wirkstoff wenigstens ein Protein. Polypeptid, Peptid, Hormon, Polysaccharid, Mucopolysaccharid, Kohlenhydrat oder Lipid umfasst.
  25. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 10, oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der biologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Wachstumshormonen, menschlichen Wachstumshormonen (hGH), rekombinanten menschlichen Wachstumshormonen (rhGH), Rinderwachstumshormonen, schweineartigem Insulin, Rinderinsulin, menschlichem Insulin und menschlichem rekombinantem Insulin, insulinartigem Wachstumsfaktor (IGF), IGF-1, Heparin, unfraktioniertem Heparin, Heparinoiden, Dermatanen, Chondroitinen, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultra-niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Lachs-Calcitonin, Aal-Calcitonin, menschlichem Calcitonin; Erythropoietin (EPO), atrialem natriuretischem Faktor, Antigenen, monoklonalen Antikörpern, Somatostatin, Proteaseinhibitoren, Adrenocorticotropin, Gonadotropin-freisetzendem Hormon, Oxytocin, luteinisierendem Hormon-freisetzendem Hormon, Follikel-stimulierendem Hormon, Glucocerebrosidase, Thrombopoietin, Filgrastim, Prostaglandinen, Cyclosporin, Vasopressin, Cromolyn-Natrium, Natrium-Chromoglycinat, Dinatrium-Chromoglycinat, Vancomycin, Desferrioxamin (DFO), Parathyroidhormon (PTH), Fragmenten von PTH, antimikrobiellen Substanzen, Antimykotika; Analoga, Fragmenten, Mimetika und Polyethylenglycol (PEG)modifizierten Derivaten dieser Verbindungen; und jeder Kombination derselben.
  26. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 10 oder die Dosierungseinheitsform nach Anspruch 18, worin der biologisch aktive Wirkstoff Insulin, unfraktioniertes Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit sehr niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit ultra-niedrigem Molekulargewicht, Calcitonin, Parathyroidhoromon, Erythropoietin, menschliche Wachstumshormone oder Kombinationen derselben umfasst.
  27. Ein Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, umfassend das Mischen von: (A) wenigstens einem aktiven Wirkstoff; (B) der Verbindung des Anspruchs 1; und (C) optional einem Dosierträger.
  28. Ein Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, umfassend das Mischen von: (A) wenigstens einem aktiven Wirkstoff; (B) der Verbindung des Anspruchs 2, 3 oder 4.
  29. Verwendung der Verbindung des Anspruchs 1 in einer Zusammensetzung zur Abgabe von aktiven Wirkstoffen über verschiedenartige biologische, chemische und physikalische Barrieren.
  30. Die Verwendung gemäß Anspruch 29, worin die Zusammensetzung oral verabreicht wird.
  31. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4 in einer Zusammensetzung zur Abgabe von aktiven Wirkstoffen über verschiedenartige biologische, chemische und physikalische Barrieren.
  32. Die Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Zusammensetzung oral verabreicht wird.
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