DE69936920T2 - Neue poröse ionenaustauschharze für die festphasenextraktion und chromatographie - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen poröse Harze für die Festphasenextraktion und Chromatographie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Festphasenextraktion (FPE) ist eine chromatographische Technik, die weit verbreitet verwendet wird, z.B. für die Vorkonzentration und Aufreinigung von analytischen Proben, für die Aufreinigung von verschiedenen Chemikalien und für die Entfernung von toxischen oder wertvollen Substanzen aus wässrigen Lösungen. FPE erfolgt üblicherweise unter Verwendung einer Säule oder Kartusche, die ein geeignetes Harz enthält. FPE-Verfahren wurden unter Verwendung von Sorptionsmitteln entwickelt, die mit Analyten durch hydrophobe, Ionenaustausch-, Chelatbildungs-, Sorptions- und anderen Mechanismen interagieren können, um die Analyten zu binden und aus Flüssigkeiten zu entfernen. Da verschiedene FPE-Anwendungen unterschiedliche Sorptionsmittel erfordern können, gibt es einen Bedarf an Sorptionsmitteln mit neuen Eigenschaften, die einzigartige Trennschärfen aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine erfindungsgemäße Aufgabe, Verbindungen bereitzustellen, die als poröse Harze für die Festphasenextraktion und Chromatographie verwendet werden können, die ausgezeichnete Benetzungseigenschaften aufweisen.
  • Es ist noch eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe, poröse Harzverbindungen bereitzustellen, die einzigartige Trennschärfen aufweisen.
  • Es ist noch eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe, poröse Harzverbindungen bereitzustellen, die selektiv Analyten von Interesse einfangen können und erlauben, dass störende Analyten, ohne zurückgehalten zu werden, durchlaufen.
  • In einem Aspekt werden erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    und Salze davon bereitgestellt,
    wobei die Reihenfolge von A, B und C zufällig, blockartig oder eine Kombination von zufällig und blockartig sein kann,
    wobei
    Figure 00020002
    und
    Figure 00020003
    gelten,
    worin A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00020004
    worin B ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00030001
    worin C ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00030002
    worin X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus SO3H-, CH2CO2H-, CH2CH(CO2H)2-, CO2H-, PO3H2-, PO2H2-, CH2PO3H2-, CH2Cl-, CH2NH2-, CH2N[(CH2)yCH3]2-Gruppen, worin y eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, CH2N+[(CH2)y=CH3]3D--Gruppen, worin y= eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist und D- ein Anion ist, SO2NHR-Gruppen, worin R eine Polyethylenimingruppe ist, und CH2NHR-Gruppen, worin R eine Polyethylenimingruppe ist.
  • In einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein poröses Harz für eine Festphasenextraktion oder -chromatographie bereitgestellt, das eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) und Salze davon ist und durch Copolymerisieren mindestens eines Monomers A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Divinylbenzol, Styrol und Ethylvinylbenzol, und mindestens eines Monomers B, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Vinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Methacrylat, Methylmethacrylat, Vinylacetat, Acrylamid und Methacrylamid, um ein Copolymer auszubilden, und Unterziehen des Copolymers einer Sulfonierungsreaktion, um ein sulfoniertes Copolymer auszubilden, gebildet wird.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das Monomer A Divinylbenzol, das Monomer B ist N-Vinylpyrrolidon, und das Copolymer ist ein Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon). Vorzugsweise ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Aspekt ist ein Verfahren zur Behandlung einer Lösung, um einen gelösten Stoff zu isolieren oder zu entfernen. Eine Lösung mit einem gelösten Stoff wird mit einem porösen Harz, das eine Verbindung der Formel (I) gemäß des ersten erfindungsgemäßen Aspektes und Salze davon ist, unter Bedingungen in Kontakt gebracht, um die Sorption des gelösten Stoffes an das poröse Harz zu ermöglichen. In bestimmten Ausführungsformen wird der gelöste Stoff von dem porösen Harz entfernt. In bestimmten Ausführungsformen ist B eine Vinylpyridingruppe, beispielsweise 2-Vinylpyridin-, 3-Vinylpyridin- oder 4-Vinylpyridingruppe oder eine N-Vinylpyrrolidongruppe. In bestimmten Ausführungsformen ist A eine Styrolgruppe oder eine Divinylbenzolgruppe. Ein bevorzugtes poröses Harz umfasst ein Copolymer, das ein Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) ist. Vorzugsweise ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • In einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum analytischen Bestimmen der Menge eines gelösten Stoffes in einer Lösung bereitgestellt. Eine Lösung mit einem gelösten Stoff wird mit einem porösen Harz, das eine Verbindung der Formel (I) gemäß des ersten erfindungsgemäßen Aspektes und Salze davon ist, unter Bedingungen in Kontakt gebracht, um die Sorption des gelösten Stoffes an das poröse Harz zu ermöglichen. Das poröse Harz mit dem sorbierten gelösten Stoff wird mit einem Lösungsmittel unter Bedingungen gewaschen, um den gelösten Stoff von dem porösen Harz zu desorbieren. Die Menge des desorbierten gelösten Stoffes, der in dem Lösungsmittel nach dem Waschen vorhanden ist, wird analytisch bestimmt. Vorzugsweise ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • In einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß eine Festphasenextraktionskartusche bereitgestellt, die ein poröses Harz, das in einen Behälter mit offenen Enden gepackt ist, umfasst, wobei das poröse Harz eine Verbindung der Formel (I) gemäß des ersten erfindungsgemäßen Aspektes und Salze davon ist. Vorzugsweise ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • Die vorstehenden und andere erfindungsgemäße Eigenschaften, Aufgaben und Vorteile werden durch ein Lesen der nachfolgenden Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen besser verstanden werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 stellt die Formel der Modellverbindungen Acetaminophen, p-Toluamid, Koffein, Procainamid, Ranitidin, Amphetamin, Methamphetamin und m-Toluidin dar.
  • 2A ist ein Diagramm, das die Wirkung der Ionenstärke auf die chromatographische Retention für Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), Charge 6B, darstellt.
  • 2B und 2C sind Diagramme, die die Wirkung der Ionenstärke auf die chromatographische Retention von sulfoniertem Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), Charge JJL03-100, darstellt.
  • 3 ist ein Diagramm, das die Wirkung einer Sulfonierung auf die chromatographische Retention von Modellverbindungen für bestimmte erfindungsgemäße sulfonierte Harze darstellt.
  • 4 ist ein Chromatogramm, das die Trennung von Modellverbindungen unter Verwendung einer SymmetryShieldTM RP8-Säule darstellt.
  • 5A und 5B sind Chromatogramme eines Methanol/Ammoniumhydroxidextrakts von Schweineplasma unter Verwendung von sulfoniertem Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), Charge JJL03-124 und Charge JJL03-100, für Festphasenextraktion, wobei Ranitidin ein interner Standard ist.
  • Genaue Beschreibung
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel:
    Figure 00050001
    und Salze davon bereitgestellt, wobei die Reihenfolge von A, B und C zufällig, blockartig oder eine Kombination von zufällig und blockartig sein kann,
    wobei
    Figure 00060001
    und
    Figure 00060002
    gelten,
    worin A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00060003
    worin B ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00060004
    worin C ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00070001
    und
    worin X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus SO3H-, CH2CO2H-, CH2CH(CO2H)2-, CO2H-, PO3H2-, PO2H2-, CH2PO3H2-, CH2Cl-, CH2NH2-, CH2N[(CH2)yCH3]2-Gruppen, worin y eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, CH2N+[(CH2)y=CH3]3D--Gruppen, worin y= eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist und D- ein Anion ist, SO2NHR-Gruppen, worin R eine Polyethylenimingruppe ist, und CH2NHR-Gruppen, worin R eine Polyethylenimingruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen X eine SO3H-, CH2PO3H2-, CH2CO2H-Gruppe oder Kombinationen davon ist. Die am meisten bevorzugte Verbindung ist diejenige, bei der X eine SO3H-Gruppe ist.
  • Vorzugsweise ist X in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 5,0, bevorzugter in einer Konzentration von etwa 0,6 bis etwa 3,2, noch bevorzugter in einer Konzentration von etwa 0,8 bis etwa 2,1 und am meisten bevorzugt in einer Konzentration von etwa 1,0 Milliäquivalente pro Gramm an Verbindung vorhanden.
  • Unter blockartiger Anordnung wird eine Anordnung verstanden, in der einzelne Einheiten in einem Muster oder in einer sich wiederholenden Sequenz miteinander verbunden sind. Unter zufälliger Anordnung wird eine Anordnung verstanden, in der einzelne Einheiten zufällig miteinander verbunden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise durch Funktionalisieren, d.h. chemisches Verändern, eines Copolymers mit mindestens einem Monomer A, beispielsweise Divinylbenzol, Styrol oder Ethylvinylbenzol, und mindestens einem Monomer B, beispielsweise N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpyridin, Methacrylat, Methylmethacrylat, Vinylacetat, Acrylamid oder Methacrylamid, hergestellt werden.
  • Vorzugsweise ist das Monomer A Divinylbenzol. Vorzugsweise ist das Monomer B N-Vinylpyrrolidon. Das Copolymer kann mittels Standardsyntheseverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Solch ein Copolymer, z.B. Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), kann durch Hinzufügen einer funktionellen Gruppe des Ionenaustausch-Typs, einer X-Gruppe, die kationisch, z.B. SO3H-, CH2CO2H-, CH2CH(CO2H)2-, CO2H-, PO3H2-, PO2H2- oder CH2PO3H2-Gruppe, oder die anionisch, z.B. CH2NH2-, CH2N[(CH2)yCH3]2-, CH2N+[(CH2)y=CH3]3D--, SO2NHR- oder CH2NHR-Gruppe, oder die intermediär, z.B. CH2Cl-Gruppe, sein kann, funktionalisiert werden. Solche Hinzufügungen können beispielsweise wie in Lieto et al., Chemtech, Seiten 46-53 (1983), Mitchell et al., Tetrahedron Letters, S. 3795-3798 (1976) und K. Unger, "Packings and Stationary Phases in Chromatographic Techniques", in Chromatographic Science Series, Band 47, S. 585-720 (1990) beschrieben erreicht werden. Siehe beispielsweise Beispiel 2, das die Sulfonierung von Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) beschreibt.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise als poröse Harze für Festphasenextraktion und -chromatographie verwendet werden. Unter Festphasenextraktion wird ein Verfahren verstanden, das eine feste Phase zum Isolieren von Klassen an molekularen Spezies aus fluiden Phasen, wie Gasen und Flüssigkeiten, einsetzt, beispielsweise durch Sorptions-, Ionenaustausch-, Chelatbildungs-, Größenausschluss-(Molekularfiltrations-), Affinitäts- oder Ionenpaarungsmechanismen.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein poröses Harz, das eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) und Salze davon ist, bereitgestellt, das durch Copolymerisieren mindestens eines Monomers A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Divinylbenzol, Styrol und Ethylvinylbenzol, und mindestens eines Monomers B, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Vinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Methacrylat, Methylmethacrylat, Vinylacetat, Acrylamid und Methacrylamid, um ein Copolymer auszubilden, und Unterziehen des Copolymers einer Sulfonierungsreaktion, um ein sulfoniertes Copolymer auszubilden, gebildet wird.
  • Unter porösem Harz versteht man ein Mitglied einer Klasse an vernetzten Polymerpartikeln, die mit Kanälen durchzogen sind, durch die Lösungen diffundieren können. Poren sind Bereiche zwischen dicht gepackten Polymerketten. Unter Monomer wird ein Molekül, das eine oder mehrere polymerisierbare funktionelle Gruppen vor der Polymerisation umfasst, oder eine Wiederholungseinheit eines Polymers ver standen. Unter Copolymer versteht man ein Polymer, das zwei oder mehrere verschiedene Monomere umfasst. Unter funktioneller Gruppe des Ionenaustausch-Typs versteht man eine Gruppe, worin das Gegenion teilweise frei ist und leicht mit anderen Ionen des gleichen Vorzeichens ausgetauscht werden kann. Unter hydrophil wird eine Affinität für, ein Anziehen, Adsorbieren oder Absorbieren von Wasser verstanden. Unter hydrophob wird ein Fehlen einer Affinität für, ein Abstoßen oder kein Adsorbieren oder Absorbieren von Wasser verstanden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Monomer A Divinylbenzol. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Monomer B N-Vinylpyrrolidon. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Copolymer ein Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon). In einer bevorzugten Ausführungsform ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon). Vorzugsweise sind die Sulfonatgruppen in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 5,0, bevorzugter in einer Konzentration von etwa 0,6 bis etwa 3,2, noch mehr bevorzugt in einer Konzentration von etwa 0,8 bis etwa 2,1 und am meisten bevorzugt in einer Konzentration von etwa 1,0 Milliäquivalente pro Gramm an porösem Harz vorhanden.
  • Die funktionellen Gruppen des Ionenaustausch-Typs ermöglichen dem porösen Harz, mit basischen und kationischen gelösten Stoffen zu interagieren. Die hydrophilen polaren Bestandteile ermöglichen dem porösen Harz, polare Interaktionen und Wasserstoffbindungsfähigkeiten mit gelösten Stoffen aufzuweisen. Die hydrophoben Bestandteile ermöglichen dem porösen Harz eine Affinität zu nicht polaren gelösten Stoffen durch hydrophobe Interaktionen auszubilden. Da die erfindungsgemäßen porösen Harze eine Kombination an verschiedenen Wechselwirkungskräften gegenüber gelösten Stoffen aufweisen, sind sie sehr nützliche Harze für beispielsweise Festphasenextraktions-, Ionenaustausch-, Flüssigchromatographieanwendungen. Zum Beispiel können diese neuen porösen Harze verwendet werden, um gelöste Stoffe zu binden, zurück zu gewinnen und/oder aus Fluiden zu entfernen.
  • Die Erfindung beinhaltet auch ein Verfahren zum Behandeln einer Lösung, um einen gelösten Stoff zu isolieren oder zu entfernen. Eine Lösung, die einen gelösten Stoff aufweist, wird mit einem porösen Harz, das eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) und Salze davon ist, unter Bedingungen in Kontakt gebracht, um eine Sorption des gelösten Stoffes an das poröse Harz zu ermöglichen. In bestimmten Ausführungsformen wird der gelöste Stoff von dem porösen Harz entfernt.
  • Unter Sorption wird die Fähigkeit einer Aufnahme und eines Haltens durch Absorption oder Adsorption verstanden.
  • Vorzugsweise ist B eine Vinylpyridingruppe, z.B. 2-Vinylpyridin, 3-Vinylpyridin oder 4-Vinylpyridin, oder eine N-Vinylpyrrolidongruppe. Das Monomer A kann beispielsweise eine Styrol- oder Divinylbenzolgruppe sein. Ein bevorzugtes Copolymer ist ein Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • Vorzugsweise ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das poröse Harz mindestens etwa 12 Molprozent N-Vinylpyrrolidon. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das poröse Harz weniger als etwa 30 Molprozent N-Vinylpyrrolidon. Unter Molprozent versteht man den Molanteil, ausgedrückt als Prozent, des Monomers von Interesse relativ zu den Gesamtmolen der verschiedenen (zwei oder mehr) Monomere, die das Copolymer des porösen Harzes bilden. Vorzugsweise weist das poröse Harz eine Festphasenextraktionsfähigkeit auf.
  • Das poröse Harz kann die Form von beispielsweise Kügelchen, Pellets oder jegliche andere für den Gebrauch gewünschte Form aufweisen. Die porösen Harzpartikel können beispielsweise eine kugelförmige Gestalt, eine gleichförmige Gestalt oder eine ungleichförmige Gestalt aufweisen. Vorzugsweise sind die Partikel Kügelchen mit einem Durchmesser in dem Bereich von etwa 3 bis etwa 500 μm, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 200 μm. Vorzugsweise weist das poröse Harz eine spezifische Oberfläche in dem Bereich von etwa 50 bis etwa 850 m2/g und Poren mit einem Durchmesser, der von etwa 0,5 bis etwa 100 nm reicht, auf. In bestimmten Ausführungsformen ist das poröse Harz in eine Matrix eingebaut.
  • In bestimmten Ausführungsformen können mehr als eine Art an funktionalisiertem porösem Harz in den erfindungsgemäßen Säulen, Kartuschen und dergleichen verwendet werden.
  • Der gelöste Stoff kann beispielsweise ein jegliches Molekül mit einer hydrophoben, hydrophilen oder ionischen Wechselwirkung oder eine Kombination von zwei oder drei dieser Wechselwirkungen sein. Vorzugsweise ist der gelöste Stoff eine organische Verbindung mit einer Polarität, die für die Adsorption an das poröse Harz ge eignet ist. Solche gelösten Stoffe beinhalten beispielsweise Arzneimittel, Pestizide, Herbizide, Toxine und Umweltschadstoffe, die sich beispielsweise durch Verbrennung fossiler Brennstoffe oder eine andere industrielle Aktivität ergeben, wie metallorganische Verbindungen, die ein Schwermetall, wie Quecksilber, Blei oder Kadmium, umfassen. Die gelösten Stoffe können auch Metabolite oder Abbauprodukte der vorstehenden Materialien sein. Gelöste Stoffe beinhalten auch beispielsweise Biomoleküle wie Proteine, Peptide, Hormone, Polynukleotide, Vitamine, Co-Faktoren, Metabolite, Lipide und Kohlenhydrate.
  • Die Lösung kann beispielsweise Wasser, eine wässrige Lösung oder ein Gemisch von Wasser oder einer wässrigen Lösung und einem wassermischbaren polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Lösung eine saure, basische oder neutrale wässrige Lösung, d.h. zwischen etwa 1% und etwa 99% Wasser pro Volumen. Die Lösung, die den gelösten Stoff umfasst, kann gegebenenfalls ferner einen oder mehrere zusätzliche gelöste Stoffe enthalten. In einer Ausführungsform ist die Lösung eine wässrige Lösung, die eine komplexe Vielfalt an gelösten Stoffen beinhaltet. Lösungen dieses Typs beinhalten beispielsweise Blut, Plasma, Urin, Cerebrospinalflüssigkeit, Gelenkflüssigkeit, und andere biologische Flüssigkeiten, einschließlich beispielsweise Extrakte von Geweben, wie Lebergewebe, Muskelgewebe, Gehirngewebe oder Herzgewebe. Solche Extrakte können beispielsweise wässrige Extrakte oder organische Extrakte sein, die getrocknet worden waren und anschließend in Wasser oder in einem Wasser/organischen Gemisch aufgenommen wurden. Lösungen beinhalten auch beispielsweise Grundwasser, Oberflächenwasser, Trinkwasser oder einen wässrigen oder organischen Extrakt einer Umweltprobe, wie einer Bodenprobe. Andere Beispiele von Lösungen beinhalten eine Nahrungsmittelsubstanz, wie ein Frucht- oder Gemüsesaft oder Milch, oder einen wässrigen oder wässrigen/organischen Extrakt einer Nahrungsmittelsubstanz, wie Frucht, Gemüse, Getreide oder Fleisch. Andere Lösungen beinhalten beispielsweise Naturproduktextraktionen von Pflanzen und Brühen.
  • Die Lösung kann in jeglicher Art und Weise mit dem porösen Harz in Kontakt gebracht werden, die eine Sorption des gelösten Stoffes an das poröse Harz ermöglicht, wie ein Chargen- oder chromatographisches Verfahren. Zum Beispiel kann die Lösung durch eine poröse Polymersäule, Scheibe oder Stopfen gezwungen werden, oder die Lösung kann mit dem porösen Harz gerührt werden, wie in einem Char gen-gerührten Reaktor. Die Lösung kann auch zu einem porösen Harz-enthaltenden Well einer Mikrotiterplatte gegeben werden. Das poröse Harz kann die Form von beispielsweise Kügelchen oder Pellets annehmen. Die Lösung wird mit dem porösen Harz für eine Zeitdauer in Kontakt gebracht, die ausreichend ist, um den gelösten Stoff von Interesse im Wesentlichen an das poröse Harz zu sorbieren. Diese Dauer ist üblicherweise die Zeitspanne, die für den gelösten Stoff nötig ist, um zwischen der Oberfläche des porösen Harzes und der Lösung zu äquilibrieren. Die Sorption oder Abtrennung des gelösten Stoffes an das poröse Harz kann partiell oder vollständig erfolgen.
  • In einer Ausführungsform wird das poröse Harz als Partikel in einen Behälter mit offenen Enden gepackt, um eine Festphasenextraktionskartusche zu bilden.
  • Die Erfindung beinhaltet auch ein Verfahren zum analytischen Bestimmen der Menge an gelöstem Stoff in einer Lösung. Eine Lösung, die einen gelösten Stoff aufweist, wird mit einem porösen Harz, das eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) und Salze davon ist, unter Bedingungen in Kontakt gebracht, um eine Sorption des gelösten Stoffes an das poröse Harz zu ermöglichen. Das poröse Harz, das den sorbierten gelösten Stoff aufweist, wird mit einem Lösungsmittel unter Bedingungen gewaschen, um den gelösten Stoff von dem porösen Harz zu desorbieren. Die Menge an desorbiertem gelöstem Stoff, der in dem Lösungsmittel nach dem Waschen vorhanden ist, wird analytisch bestimmt.
  • Vorzugsweise ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • Die Lösung, die mit dem porösen Harz in Kontakt gebracht wird, kann den gelösten Stoff von Interesse in verdünnter Form, beispielsweise in einer Konzentration, die für eine akkurate Quantifizierung zu niedrig ist, umfassen. Durch Sorbieren des gelösten Stoffes an das poröse Harz und dann beispielsweise Desorbieren des gelösten Stoffes mit einem wesentlich kleineren Volumen eines weniger polaren Lösungsmittels, kann eine Lösung, die den gelösten Stoff von Interesse beinhaltet, hergestellt werden, die eine wesentlich höhere Konzentration an gelöstem Stoff von Interesse aufweist als die der Ausgangslösung. Das Verfahren kann auch zu Lösungsmittelaustausch führen, d.h. der gelöste Stoff wird aus einem ersten Lösungsmittel entfernt und wieder in einem zweiten Lösungsmittel aufgelöst.
  • Lösungsmittel, die zum Desorbieren des gelösten Stoffes von dem porösen Harz geeignet sind, können beispielsweise polare wassermischbare organische Lösungsmittel, wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, Aceton und Tetrahydrofuran, oder Gemische von Wasser und diesen Lösungsmitteln sein. Das desorbierende Lösungsmittel kann auch beispielsweise ein nicht polares oder mäßig polares wasserunmischbares Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diethylether, Chloroform oder Ethylacetat, sein. Gemische dieser Lösungsmittel sind auch geeignet. Bevorzugte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische müssen für jeden einzelnen Fall bestimmt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann von einem Fachmann ohne unnötiges Experimentieren bestimmt werden, wie es routinemäßig in der Entwicklung chromatographischer Verfahren durchgeführt wird (siehe beispielsweise McDonald und Bouvier, Hrsg., Solid Phase Extraction Applications Guide and Bibliography, "A Resource for Sample Preparation Methods Development", 6. Ausgabe, Waters, Milford, MA (1995), Snyder und Kirkland, Introduction to Modern Liquid Chromatography, New York: J. Wiley and Sons (1974)).
  • Die Menge an desorbiertem gelöstem Stoff, der in dem Lösungsmittel vorhanden ist, kann mittels einer Vielzahl von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise Hochleistungsflüssigchromatographie, Gaschromatographie, Gaschromatographie/Massenspektrometrie oder Immunassay, analytisch bestimmt werden.
  • Die Erfindung beinhaltet auch eine Festphasenextraktionskartusche, die ein poröses Harz, das in einen Behälter mit offenen Enden gepackt ist, umfasst, wobei das poröse Harz eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) und Salze davon ist. Vorzugsweise ist das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon).
  • Der Behälter kann beispielsweise ein zylinderförmiger Behälter oder eine Säule, die an beiden Enden offen ist, sein, so dass die Lösung in den Behälter durch ein Ende einfließen, das poröse Harz innerhalb des Behälters kontaktieren und den Behälter durch das andere Ende verlassen kann. Das poröse Harz kann innerhalb des Behälters als kleine Partikel, wie Kügelchen mit einem Durchmesser zwischen etwa 3 μm und etwa 500 μm, vorzugsweise zwischen etwa 20 μm und etwa 200 μm, gepackt sein. In bestimmten Ausführungsformen können die porösen Harzpartikel in dem Behälter mit einer porösen Membran verwoben gepackt sein.
  • Der Behälter kann aus einem jeglichen Material hergestellt werden, das innerhalb des Zeitrahmens des Festphasenextraktionsverfahrens mit den in dem Verfahren zu verwendenden Lösungen und Lösungsmitteln kompatibel ist. Solche Materialien beinhalten Glas und verschiedene Kunststoffe, wie Polyethylen und Polypropylen, hoher Dichte. In einer Ausführungsform ist der Behälter auf fast voller Länge zylinderförmig und weist an einem Ende eine schmale Spitze auf. Ein Beispiel eines solchen Behälters ist ein Spritzenzylinder. Die Menge an porösem Harz innerhalb des Behälters ist durch das Behältervolumen begrenzt und kann von etwa 0,001 g bis etwa 50 kg reichen und beträgt vorzugsweise zwischen etwa 0,025 g und etwa 1 g. Die Menge an porösem Harz, die für eine bestimmte Extraktion geeignet ist, hängt von der Menge an zu sorbierendem gelösten Stoff, der verfügbaren Oberfläche des porösen Harzes und der Stärke der Wechselwirkung zwischen dem gelösten Stoff und dem porösen Harz ab. Diese Menge kann leicht von einem Fachmann bestimmt werden. Die Kartusche kann eine Einmalkartusche sein, die für die Behandlung einer einzigen Probe verwendet und dann entsorgt wird, oder sie kann verwendet werden, um mehrere Proben zu behandeln.
  • Die nachstehenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Herstellung von Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymeren
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymeren.
  • Zu einem 3000 ml-Kolben wurde eine Lösung aus 5,0 g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E15, Dow Chemical Co., Midland, MI) in 1000 ml Wasser gegeben. Dazu wurde eine Lösung von 175 g Divinylbenzol (DVB HP-80, Dow), 102 g N-Vinyl-2-pyrrolidon (International Specialty Products, Wayne, NJ) und 1,85 g Azobisisobutyronitril (Vazo 64, Dupont Chemical Co., Wilmington, DE) in 242 g Toluol gegeben.
  • Das vorstehende 80% reine Divinylbenzol kann durch andere Monomere A, wie Styrol oder Ethylvinylbenzol oder niedrigeren Reinheitsgraden von Divinylbenzol ersetzt werden, aber 80% reines Divinylbenzol ist bevorzugt. Das vorstehende N-Vinylpyrrolidon kann durch andere Monomere B, wie N-Vinylpyridin, Methacrylat, Methyl methacrylat, Vinylacetat, Acrylamid oder Methacrylamid, ersetzt werden, aber N-Vinylpyrrolidon ist bevorzugt.
  • Das sich ergebende Zweiphasengemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Verwendung von ausreichendem Rühren, um Öltropfen von gewünschter Mikrometergröße zu bilden, gerührt. Die sich ergebende Suspension wurde dann unter mäßigem Rühren auf 70°C erhitzt und 20 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Der Filterkuchen wurde dann unter vermindertem Druck 16 Stunden bei 80°C getrocknet. Die Zusammensetzung des Produktpolymers wurde durch Elementaranalyse bestimmt. Elementaranalyse: N: 2,24%, Molprozent an N-Vinylpyrrolidon: 20%.
  • Eine Reihe an Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymeren, die etwa 13, 14, 16 und 22 Molprozent N-Vinylpyrrolidon umfassen, wurden durch Variieren des Ausgangsverhältnisses der Divinylbenzol- und N-Vinylpyrrolidon-Monomere auch durch dieses Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 2: Sulfonierung von Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymeren
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von sulfonierten porösen Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Harzen. Aus Beispiel 1 erhaltene Copolymere, vorzugsweise Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), können mit Schwefelsäure (95-98%, A.C.S. Reagenz, Aldrich, 25,810-5, Milwaukee, WI) derivatisiert werden. Am meisten bevorzugt wird OASIS® HLB (erhalten von Waters Corp., Milford, MA) verwendet.
  • Gleichung 1 kann zum Herstellen von Copolymeren mit verschiedenen Ionenaustauschfähigkeiten verwendet werden und kann als eine Richtlinie zur Verfahrensentwicklung und Qualitätskontrolle dienen.
    Gleichung 1: Ionenaustauschfähigkeit des Copolymers (mÄq HSO3/g an sulfoniertem Copolymer) = 0,53 + 0,018 × (Temperatur) + 0,00029 × (Zeit),
    worin
    [Temperatur] die Reaktionstemperatur in Grad Celsius ist,
    [Zeit] die Reaktionszeitspanne in Minuten ist. Tabelle 1 – Sulfonierte poröse Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Harze und entsprechende Reaktionsbedingungen
    Chargennummer Temperatur (°C) Reaktionszeitspanne (Min.) H2SO4 (Gramm) OASIS®-HLB (Gramm) Sulfonatgruppen (HSO3) (mÄq/g)
    JJL03-99 25 1470 250 12 1.34
    JJL03-100 100 360 377 15 2.52
    JJL03-114 24 70 200 20 1.00
    JJL03-115 122 1380 600 20 3.19
    JJL03-119 21 15 200 20 0.904
    JJL03-123 122 1380 800 20 3.17
    JJL03-124 22 15 160 20 0.898
    JJL03-128 22 75 160 20 1.01
    JJL03-129 122 1380 200 20 3.10
    JJL03-138 79 70 800 20 1.86
    JJL03-139 83 1380 200 20 2.50
    JJL03-143 0 40 365 20 0.602
  • Beispiel 3: Wirkungen der Sulfonierung auf das chromatographische Retentionsverhalten der sulfonierten Harze
  • Dieses Beispiel veranschaulicht, wie der Grad an Sulfonierung des sulfonierten Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Harzes sowohl das hydrophobe als auch das Ionenaustauschverhalten der Harze sowie die Retentionseigenschaften der Harze beeinflusste.
  • Die aus Beispiel 2 erhaltenen Harze, JJL03-99, 100, 114, 119, 123, 124 und 143 wurden einzeln als Aufschlemmung in 4,6 × 30 mm Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC)-Säulen gepackt. Die Wirkung der Sulfonierung auf das hydrophobe Retentions- und Ionenaustauschverhalten wurde durch Untersuchen der Retention von verschiedenen neutralen und basischen Analyten bestimmt. Die ausgewählten Modellverbindungen waren: Acetaminophen, p-Toluamid, Koffein, Procainamid, Ranitidin, Amphetamin, Methamphetamin und m-Toluidin. Strukturen dieser Modellverbindungen sind in 1 gezeigt. Die mobile Phase bestand aus 40:60 Methanol – 20 mM (NH4)H2PO4, pH 3,0 mit NH4Cl als Modifikator der Ionenstärke. Die Flussrate betrug 1,0 ml/Minute, die Temperatur betrug 30°C. Das Injektionsvolumen betrug 5 μl. Jede Verbindung wurde einzeln injiziert. Die Detektion erfolgte durch UV bei 254 nm.
  • Um zu bestimmen, ob die Wechselwirkungen durch hydrophobe oder ionische Mechanismen erfolgten, wurde das Retentionsverhalten als Funktion der Ionenstärke bestimmt. Die 2A, 2B und 2C zeigen die Wirkung der Ionenstärke auf die Retention für nicht sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) (Oasis® HLB, Charge 6B) und für ein relativ stark sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) (Charge JJL03-100) (2,52 mÄq/g). Wie für das nicht sulfonierte Harz beobachtet werden kann, gab es einen sehr geringen Retentionsanstieg für alle Verbindungen mit steigender Ionenstärke. Dieses Ergebnis stimmt mit dem für hydrophobe Wechselwirkungsmechanismen überein. Für das nicht sulfonierte Harz gab es auch nur eine geringe hydrophobe Retention für die basischen Verbindungen unter den verwendeten Bedingungen, da der Retentionsfaktor ~ < 1 betrug. Im Fall des sulfonierten Harzes wurde eine geringe Retentionsänderung für neutrale Verbindungen beobachtet. Jedoch wurde die Retention von basischen Verbindungen dramatisch durch Ionenstärke beeinflusst. Die Retention nahm signifikant mit steigender Ionenstärke ab, was auf einen Ionenaustauschmechanismus hinweist.
  • 3 zeigt die Wirkung der Sulfonierung der Harze auf die Retention. 1 M NH4Cl wurde verwendet, um die Retentionszeiten zu minimieren. Der Graph zeigt, dass neutrale Verbindungen eine verminderte Retention mit zunehmender Sulfonierung aufwiesen. Für die basischen Verbindungen stieg die Retention mit zunehmender Sulfonierung bis zu ~ 1 mÄq/g an. Jedoch nahm die Retention bei höheren Sulfonierungsgraden wieder ab.
  • Beispiel 4: Wirkungen der Sulfonierung auf die Festphasenextraktionsleistung der sulfonierten Harze
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung der Sulfonierung der Harze auf die Leistung der Festphasenextraktion (FPE) der sulfonierten Harze.
  • Um die FPE-Leistung zu bewerten, wurde ein HPLC-Verfahren zum Untersuchen der Wiedergewinnung mehrerer Modellverbindungen entwickelt. Eine SymmetryShieldTM-RP8-Säule, 3,5 μm, 4,6 × 75 mm (Waters Corp., Milford, MA) wurde in Reihe mit einer SentryTM-Säule (Waters Corp., Milford, MA) verwendet. Die Flussrate betrug 2,0 ml/Minute, die Temperatur betrug 36°C. Die mobile Phase bestand aus 95:5 20 mM K2HPO4, pH 7,0 – Methanol. Die Detektion erfolgte durch UV bei 254 nm. Das Injektionsvolumen betrug 10 μl. Ein Chromatogramm, das die optimierte Trennung zeigt, ist in 4 gezeigt.
  • Zur Bewertung der FPE wurden die nachstehenden Harze verwendet: Oasis® HLB Charge #63, JJL03-143, JJL03-124 und JJL03-100. FPE erfolgte unter Verwendung von 30 mg jedes Sorptionsmittels in einer 96 Well-Plattenanordnung. Das Verfahren erfolgte wie folgt. Die Kartusche/das Well wurde mit 1 ml Methanol (~ 1 ml/Min) konditioniert und dann mit 1 ml Wasser äquilibriert. Eine 1 ml-Probe, die entweder aus mit gelösten Stoffen versetzter Phosphat-gepufferter Salzlösung oder mit gelösten Stoffen versetztem Schweineplasma bestand, wurde geladen. Die Proben wurden mit bis zu 10 μg/ml Acetaminophen, Toluamid, Koffein und Procainamid und mit bis zu 20 μg/ml Amphetamin, Methamphetamin und Toluidin versetzt. Die geladenen Proben wurden mit 1 ml 0,1 M HCl in Wasser gewaschen, dann mit 1 ml Methanol gewaschen und dann mit 0,5 von 1 ml Methanol, das 2% NH4OH enthält, eluiert. Alle Fraktionen nach der Äquilibrierung wurden gesammelt. 50 μl 10 μg/ml Ranitidin wurden zu jeder Probe gegeben. Die Proben wurden unter einem N2-Strom in einem Heizblock zur Trockne eingedampft. Die Proben wurden dann in 1 ml 20 mM Phosphatpuffer, pH 7,0 wieder aufgenommen.
  • Anfängliche FPE-Leistungsexperimente erfolgten in Phosphat-gepufferter Salzlösung. Eine vollständige Massenbilanz wurde für die FPE-Fraktionen unter Verwendung von sulfoniertem Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), Charge Nr. JJL03-143, durchgeführt. Tabelle 2 zeigt die Wiedergewinnungs- und Massenbilanzergebnisse.
    Figure 00190001
  • Man beachte, dass Amphetamin, Methamphetamin und Toluidin in allen Fällen nicht vollständig wiedergewonnen wurden. Dies wurde auf Verluste während der Verdampfung zurückgeführt, da diese Verbindungen halbflüchtig sind. In Experimenten, in denen die Proben nicht eingetrocknet wurden, wurde eine vollständige Wiedergewinnung erreicht. Ergebnisse aus der Wiedergewinnungsstudie mit Salzlösung zeigten, dass in keinem Fall ein Durchtritt bei den Beladungs- oder den HCl-Waschschritten auftrat. Alle Verbindungen eluierten in dem Methanolwaschgang für Oasis® HLB, während nur neutrale Verbindungen für alle sulfonierten Harze eluierten. Basische Verbindungen konnten vollständig mit der Methanol/NH4OH-Lösung eluiert werden. Der größte Teil des Koffeins eluierte in dem ersten Methanolwaschgang für das sulfonierte Harz. Außerdem wurde festgestellt, dass die Wiedergewinnung in jeder Fraktion vom Grad der Sulfonierung abhängig war, die am wenigsten sulfonierten Harze ergaben die größte Wiedergewinnung in dem ersten Methanolwaschgang. Dieses ungewöhnliche Ergebnis wird darauf zurückgeführt, dass Koffein eine schwache Base mit einem pKb-Wert von 13,9 ist. Eine andere Beobachtung war, dass Acetaminophen eine geringe Menge an Durchtritt (~ 1%) in der Methanol/Base-Elution für die sulfonierten Harze aufwies.
  • Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn Plasma verwendet wurde. Tabelle 3 zeigt Ergebnisse von Wiedergewinnungen, die für drei verschiedene Sorptionsmittel erhalten wurden: Oasis® HLB Charge 6B, JJL03-100 und JJL03-124. Tabelle 3 – Ergebnisse für die Wiedergewinnung für FPE von mit gelösten Stoffen versetztem Schweineplasma (n = 3)
    HLB #6B (0,00 mÄq/g) Waschgang (MeOH) Eluat (MeOH, NH4OH) Massenbilanz
    Mittelwert Standardabweichung Mittelwert Standardabweichung
    Acetaminophen 1.009 0.021 0.000 0.000 1.009
    Koffein 0.997 0.025 0.000 0.000 0.997
    Toluamid 0.995 0.038 0.000 0.000 0.995
    Procainamid 0.239 0.002 0.038 0.005 0.277
    Amphetamin 0.825 0.103 0.000 0.000 0.825
    Methamphetamin 1.230 0.044 0.000 0.000 1.230
    Toluidin 0.569 0.037 0.000 0.000 0.569
    JJL03-100 (2,52 mÄq/g) Waschgang (MeOH) Eluat (MeOH, NH4OH) Massenbilanz
    Mittelwert Standardabweichung Mittelwert Standardabweichung
    Acetaminophen 0.299 0.026 0.018 0.001 0.317
    Koffein 0.077 0.009 0.090 0.004 0.167
    Toluamid 0.823 0.011 0.053 0.007 0.876
    Procainamid 0.000 0.000 0.842 0.031 0.842
    Amphetamin 0.000 0.000 0.708 0.084 0.706
    Methamphetamin 0.000 0.000 0.732 0.180 0.732
    Toluidin 0.000 0.000 0.479 0.059 0.479
    Tabelle 3 – Ergebnisse für Wiedergewinnung für FPE von mit gelösten Stoffen versetztem Schweineplasma (n = 3) (Fortsetzung)
    JJL03-124 (0,90 mÄq/g) Waschgang (MeOH) Eluat (MeOH, NH4OH) Massenbilanz
    Mittelwert Standardabweichung Mittelwert Standardabweichung
    Acetaminophen 0.078 0.003 0.017 0.004 0.995
    Koffein 0.901 0.058 0.083 0.054 0.984
    Toluamid 0.347 0.012 0.020 0.001 0.967
    Procainamid 0.000 0.000 0.873 0.003 0.873
    Amphetamin 0.000 0.000 0.871 0.020 0.871
    Methamphetamin 0.000 0.000 0.969 0.023 0.969
    Toluidin 0.000 0.000 0.323 0.091 0.393
  • Neutrale Stoffe eluierten in dem Methanolwaschgang, Basen eluierten in dem Methanol/Ammoniumhydroxid-Schritt. Eine HPLC-Analyse von nicht mit gelösten Stoffen versetzten Plasmaextrakten von den sulfonierten Harzen ist in den 5A und 5B gezeigt, worin Ranitidin einen internen Standard darstellt.
  • Protein in den Extrakten wurde durch Coomassie-Blau quantifiziert. Zwei verschiedene Plasma-Chargen wurden getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 – Ergebnisse des Proteinassays von Methanol/NH4OH-Extrakten, wie durch Coomassie-Blau bestimmt
    Proteinkonzentration der MeOH/NH4OH-Elution (mg/ml)
    Sorptionsmittel Plasma-Charge #171 Plasma-Charge #180
    Oasis® HLB 0.012 0.012
    JJL03-124 0.014 0.010
    JJL03-100 0.006 0.006
  • Es wurde festgestellt, dass das Protein in dem mit Base versetzten Methanol vergleichbar war für Oasis® HLB, JJL03-100 und JJL03-124. Im Vergleich waren diese Proteinmengen etwa fünffach geringer als was üblicherweise bei Verwenden des empfohlenen FPE-Protokolls ("Water Oasis® HLB Extraction Cartridges and Plates", ©1997 Waters Corp., 6/97 WB025-US) für Oasis® HLB-Kartuschen beobachtet wird (aus dem Methanolelutionsschritt).
  • Bei hohen Sulfonierungsbeladungen wurde die das Harz durchlaufende Plasmaladung trüb. Eine damit verbundene Beobachtung war, dass festgestellt wurde, dass die Flussrate bei hohen Sulfonierungsbeladungen abnahm. Diese Beobachtungen werden auf die Acidität des Harzes zurückgeführt. Die am meisten sulfonierten Harze weisen die höchste Acidität auf. Somit ähnelte das Durchlaufen des Plasmas durch das Harz einem Durchführen einer Säurepräzipitation, die die Probe trüber macht und auch die Fritte und das Harz-enthaltende gepackte Säulenbett verstopfen kann.
  • Beispiel 5: Chlormethylierung von porösen Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Harzen
  • Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), Oasis® HLB, erhalten von Waters Corp., Milford, MA, wurde mit Salzsäure (12 M, 36,5 bis 38%) A.C.S. reagent, J. T. Baker, 9535-03, Phillipsburgh, NJ) und Paraformaldehyd (95%, Aldrich Chemical, 15,812-7, Milwaukee, WI) derivatisiert. Ein 3 l-Dreihalskolben mit Rundboden wurde mit einem Thermometer, Rührer, Kühler und Reaktortemperaturkontrollsystem ausgestattet. Salzsäure wurde in den Kolben eingebracht (siehe Tabelle 5 für die Menge an Salzsäure). Dann wurden das Rühren und die Temperaturkontrolle gestartet. Der Rührer war ein Mattglasschaft, der durch das passende Teflonlager in die mittlere Öffnung oben auf dem Kolben eingesetzt wurde. Der Teflonpropeller hatte ein einziges Rührerblatt. Die Rührgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass ausreichendes Rühren sichergestellt war. Das Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon), Oasis® HLB, wurde geladen (siehe Tabelle 5 für die Menge an Oasis® HLB). Als nächstes wurde das Paraformaldehyd geladen (siehe Tabelle 5 für die Menge an Paraformaldehyd). Das Reaktionsgemisch wurde für eine bestimmte Zeitspanne bei konstanter Temperatur gemischt (siehe Tabelle 5 für Reaktionszeitspanne und -temperatur). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und dann wurde die Säurelösung filtriert. Das chlormethylierte Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymer wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert der Auf schlemmung ≥ 5,0 betrug. Der Filterkuchen des chlormethylierten Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymers wurde dann zweimal mit Methanol (HPLC-Güte, J. T. Baker, 9535-03, Phillipsburgh, NJ) gewaschen und unter vermindertem Druck 15 Stunden bei 80°C getrocknet. Der Grad an Chlormethylierung wurde durch Chlorelementaranalyse (Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA) bestimmt. Die Beladung mit Chlormethylgruppen (CH2Cl) auf dem Copolymer ist in Tabelle 5 aufgelistet.
  • Es wurde festgestellt, dass die Reaktionszeitspanne, die Reaktionstemperatur und die Molarität der Salzsäure alle die Beladung mit Chlormethylgruppen auf dem Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymer beeinflussen. Verschiedene Kombinationen dieser drei Variablen und die sich daraus ergebenden Chlormethylbeladungen sind in Tabelle 5 aufgelistet. Tabelle 5 – Chlormethylierte poröse Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Harze und entsprechende Reaktionsbedingungen
    Chargen-Nummer Temperatur (°C) Reaktionszeitspanne (h) HCl-Molarität Oasis® HLB (Gramm) HCl (Gramm) Paraformaldehyd (Gramm) Chlormethylbeladung (mÄq/g)
    ARP03-132 50 1 11.1 30 450 17 0.61
    ARP02-159 60 16 7.5 25 385 14.5 0.72
    ARP02-98 40 2 12.0 16 225 17 0.73
    ARP03-132 50 2 11.1 30 450 17 0.74
    ARP02-92 50 2 12.0 16 225 15 0.83
    ARP03-132 50 6 11.1 30 450 17 0.89
    ARP03-132 50 16 11.1 30 450 17 1.00
    ARP02-161 60 16 9.0 25 385 14.5 1.01
    ARP03-133 70 2 11.1 30 450 17 1.03
    ARP02-56 60 5 12.0 16 250 8 1.14
    ARP02-163 60 16 10.5 25 385 14.5 1.15
    ARP03-133 70 16 11.1 30 450 17 1.23
    ARP03-133 70 6 11.1 30 450 17 1.24
    ARP02-57 60 25 12.0 16 250 8 1.35
    JJL03-170 65 21 12.0 5 150 8 1.38
    JJL03-182 70 25 12.0 61 926 51 1.43
  • Beispiel 6: Aminierung der chlormethylierten porösen Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Harze
  • Wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellte chlormethylierte poröse Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Harze wurden mit den nachstehenden tertiären Aminen umgesetzt (alle wurden von Aldrich Chemical, Milwaukee, WI bezogen): Trimethylamin (TMA, 40 Gew.-%ige Lösung in Wasser, 43,326-8), Triethylamin (TEA, 99%, 13,206-3), N,N-Dimethylethylamin (DMEA, 99%, 23,935-6), N,N-Diethylmethylamin (DEMA, 98%, D9,820-3), N,N-Dimethylbutylamin (DMEA, 99%, 36,952-7) und N-Methylpyrrolidin (NMP, 97%, M7,920-4). Ein allgemeines Aminierungsverfahren ist nachstehend angegeben. Es wurde festgestellt, dass die Chlormethylierungsbeladung und die sterische Größe der sich umsetzenden Aminalkylgruppen (vgl. Hirsch, J. A. in Topics in Stereochemistry, Band 1, Allinger, N. L., Eliel, E. D., Hrsg. Wiley: New York, 1967, Kapitel 1) im Allgemeinen die Beladung mit Ammoniumgruppen auf dem Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymer beeinflussen. Ein allgemeines Reaktionsverfahren ist nachstehend angegeben. Verschiedene Kombinationen von Schritt 1, Chlormethylbeladung, Amintyp und Reaktionstemperatur und die sich daraus ergebenden Beladungen mit quaternärem Amin sind in Tabelle 6 aufgelistet.
  • Ein 250 ml-Dreihalskolben mit Rundboden wurde mit einem Thermometer, Rührer, Kühler und Reaktortemperaturkontrollsystem ausgestattet. Trialkylamin wurde in den Kolben eingebracht (siehe Tabelle 6 für die Menge an entsprechendem Amin) und das Rühren und die Temperaturkontrolle wurden gestartet. Der Rührer war ein Mattglasschaft, der durch das passende Teflonlager in der mittleren Öffnung oben auf dem Kolben eingesetzt wurde. Der Teflonpropeller hatte ein einziges Rührerblatt. Das chlormethylierte Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) wurde geladen (siehe Tabelle 6 für die Menge an Harz), und die Rührgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass ein ausreichendes Mischen gesichert war. Das Reaktionsgemisch wurde für eine bestimmte Zeitspanne bei konstanter Temperatur gerührt (siehe Tabelle 6 für Reaktionszeitspanne und -temperatur). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das Amin wurde gefiltert. Das aminierte Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymer wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert der Aufschlemmung ≤ 5,5 betrug. Der Filterkuchen des aminierten Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon)-Copolymers wurde dann zweimal mit Methanol (HPLC-Güte, J. T. Baker, 9535-03, Phillipsburgh, NJ) gewaschen und unter vermindertem Druck 15 Stunden bei 80°C getrocknet. Der Grad an Aminierung wurde durch Titration bestimmt. Die Menge an Methylentrialkylammoniumgruppen (CH2NR3 + Cl-) auf dem Copolymer ist in Tabelle 6 aufgelistet. Tabelle 6 – Aminierte poröse Poly(divinvlbenzol-co-N-vinvlpyrrolidon)-Harze und entsprechende Reaktionsbedingungen
    Chargen-Nummer Temperatur (°C) Reaktionszeitspanne (h) Chlormethylharz (Gramm) Chlormethylbeladung (mÄq/g) Amintyp Aminmenge (Gramm) Tetraalkylammoniumgruppenbeladung (mÄq/g)
    ARP-2-153 88 24 50 0.76 TEA 750 0.012
    ARP-3-125 50 3.0 12 0.74 DMBA 50 0.030
    ARP-2-145 85 25 50 1.19 TEA 750 0.041
    JEO-6-65 40 4.0 11 1.01 DMBA 50 0.054
    ARP-2-108 50 25 97 1.38 TEA 388 0.067
    ARP-2-136 40 25 100 0.76 TMA 1000 0.090
    JEO-6-48 37 19 9 1.11 DMEA 47 0.109
    JEO-6-47 64 17 9 1.11 DEMA 47 0.114
    ARP-3-113 50 4.0 5 1.03 DMBA 50 0.157
    ARP-3-139 65 4.0 11 1.23 DMBA 50 0.165
    JEO-6-43 81 16 8 1.11 NMP 54 0.173
    ARP-2-147 50 5 50 1.19 TMA 500 0.184
    JEO-6-64 85 4.0 11 1.23 DMBA 50 0.216
    ARP-2-115 50 25 5 1.42 TMA 50 0.260
    ARP-2-121 50 25 5 1.07 TMA 50 0.290
    ARP-3-110 93 5.0 6 1.36 DMBA 50 0.320
  • Zusammenfassend zeigten die Experimente, dass sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) mit einem gewöhnlichen Verfahren für FPE basischer Verbindungen verwendet werden kann. Außerdem kann es als Werkzeug verwendet werden, um Klassenfraktionierung neutraler und basischer Verbindungen durchzuführen.
  • Der Fachmann wird, unter Verwendung von nicht mehr als Routineexperimenten, fähig sein, viele Äquivalente zu den hierin beschriebenen spezifischen erfindungsgemäßen Ausführungsformen zu bestimmen. Diese und alle andere Äquivalente sollen von den nachstehenden Ansprüchen umfasst werden.

Claims (40)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00270001
    und Salze davon, wobei die Reihenfolge von A, B und C zufällig, blockartig oder eine Kombination von zufällig und blockartig sein kann, wobei
    Figure 00270002
    und
    Figure 00270003
    gelten, worin A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00270004
    worin B ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00280001
    worin C ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00280002
    und worin X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus SO3H-, CH2CO2H-, CH2CH(CO2H)2-, CO2H-, PO3H2-, PO2H2-, CH2PO3H2-, CH2Cl-, CH2NH2-, CH2N[(CH2)yCH3]2-Gruppen, worin y eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, CH2N+[(CH2)y=CH3]3D--Gruppen, worin y= eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist und D- ein Anion ist, SO2NHR-Gruppen, worin R eine Polyethylenimingruppe ist, und CH2NHR-Gruppen, worin R eine Polyethylenimingruppe ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Milliäquivalente pro Gramm an Verbindung vorhanden ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X in einer Konzentration von etwa 0,6 bis etwa 3,2 Milliäquivalente pro Gramm an Verbindung vorhanden ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X in einer Konzentration von etwa 0,8 bis etwa 2,1 Milliäquivalente pro Gramm an Verbindung vorhanden ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X in einer Konzentration von etwa 1,0 Milliäquivalent pro Gramm an Verbindung vorhanden ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus SO3H-, CH2PO3H2- und CH2CO2H-Gruppen.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei X eine SO3H-Gruppe ist.
  8. Poröses Harz für eine Festphasenextraktion oder -chromatographie, das eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und Salze davon ist und dadurch ausgebildet wird, dass mindestens ein Monomer A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Divinylbenzol, Styrol und Ethylvinylbenzol, und mindestens ein Monomer B, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Vinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Methacrylat, Methylmethacrylat, Vinylacetat, Acrylamid und Methacrylamid, copolymerisiert werden, um ein Copolymer auszubilden, und das Copolymer einer Sulfonierungsreaktion unterzogen wird, um ein sulfoniertes Copolymer auszubilden.
  9. Poröses Harz nach Anspruch 8, wobei das Monomer A Divinylbenzol ist.
  10. Poröses Harz nach Anspruch 8, wobei das Monomer B N-Vinylpyrrolidon ist.
  11. Poröses Harz nach Anspruch 8, wobei das Copolymer ein Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) ist.
  12. Poröses Harz nach Anspruch 8, wobei das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) ist.
  13. Poröses Harz nach Anspruch 12, wobei das sulfonierte Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) Sulfonatgruppen aufweist, die in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Milliäquivalente pro Gramm an porösem Harz vorhanden sind.
  14. Verfahren zum Behandeln einer Lösung zum Isolieren oder Entfernen eines gelösten Stoffes, umfassend: In-Kontakt-Bringen einer Lösung, die einen gelösten Stoff aufweist, mit einem porösen Harz unter Bedingungen, um eine Sorption des gelösten Stoffes an das poröse Harz zu ermöglichen, wobei das poröse Harz eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und Salze davon ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei X ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus SO3H-, CH2PO3H2- und CH2CO2H-Gruppen.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei X eine SO3H-Gruppe ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 14, wobei X in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Milliäquivalente pro Gramm an porösem Harz vorhanden ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 14, wobei B eine Vinylpyridingruppe oder eine N-Vinylpyrrolidongruppe ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei B ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus 2-Vinylpyridin-, 3-Vinylpyridin- und 4-Vinylpyridingruppen.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei B eine N-Vinylpyrrolidongruppe ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 14, wobei A eine Styrolgruppe oder Divinylbenzolgruppe ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 14, wobei A eine Divinylbenzolgruppe ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das poröse Harz ein Copolymer umfasst, das ein Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Sulfonatgruppe in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Milliäquivalente pro Gramm an porösem Harz vorhanden ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das poröse Harz mindestens etwa 12 Mol-% N-Vinylpyrrolidon umfasst.
  27. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das poröse Harz weniger als etwa 30 Mol-% N-Vinylpyrrolidon umfasst.
  28. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das poröse Harz in der Form eines Kügelchens vorliegt.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Kügelchen eine durchschnittliche Größe von etwa 3 bis etwa 500 Mikrometern aufweist.
  30. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das poröse Harz in eine Matrix eingebaut ist.
  31. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das poröse Harz eine Festphasenextraktionsfähigkeit aufweist.
  32. Verfahren nach Anspruch 14, wobei der gelöste Stoff ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einem Arzneimittel, Pestizid, Herbizid, Biomolekül, Toxin, Schadstoff, Metabolit und einem Abbauprodukt davon.
  33. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Lösung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, einer wässrigen Lösung und einem Gemisch von Wasser oder einer wässrigen Lösung und einem wassermischbaren polaren organischen Lösungsmittel.
  34. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Lösung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Blut, Plasma, Urin, Cerebrospinalflüssigkeit, Gelenkflüssigkeit, einem Gewebeextrakt, Grundwasser, Oberflächenwasser, Trinkwasser, einem Bodenextrakt, einer Nahrungsmittelsubstanz, einem Extrakt einer Nahrungsmittelsubstanz und Naturproduktextraktionen von Pflanzen und Brühen.
  35. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das poröse Harz innerhalb eines Behälters mit offenen Enden vorliegt.
  36. Verfahren nach Anspruch 14, das ferner den Schritt eines Entfernens des gelösten Stoffs von dem porösen Harz umfasst.
  37. Verfahren zum analytischen Bestimmen der Menge eines gelösten Stoffs in einer Lösung, umfassend: In-Kontakt-Bringen einer Lösung, die einen gelösten Stoff aufweist, mit einem porösen Harz unter Bedingungen, um eine Sorption des gelösten Stoffs an das poröse Harz zu ermöglichen, wobei das Harz eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und Salze davon ist, Waschen des porösen Harzes, das den sorbierten gelösten Stoff aufweist, mit einem Lösungsmittel unter Bedingungen, um den gelösten Stoff von dem porösen Harz zu desorbieren, und analytisches Bestimmen der Menge des desorbierten gelösten Stoffes, der in dem Lösungsmittel nach dem Waschen vorhanden ist.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, wobei das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) ist.
  39. Festphasenextraktionskartusche, die ein poröses Harz, das in einem Behälter mit offenen Enden gepackt ist, umfasst, wobei das poröse Harz eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und Salze davon ist.
  40. Festphasenextraktionskartusche nach Anspruch 39, wobei das poröse Harz ein sulfoniertes Poly(divinylbenzol-co-N-vinylpyrrolidon) ist.
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