DE69937802T2

DE69937802T2 - Schaumzusammensetzung

Info

Publication number: DE69937802T2
Application number: DE69937802T
Authority: DE
Inventors: Albert Zorko Wantirna ABRAM
Original assignee: Stiefel Research Australia Pty Ltd
Current assignee: Stiefel Research Australia Pty Ltd
Priority date: 1998-09-11
Filing date: 1999-09-08
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2019-09-09
Also published as: EP1872776A3; US7029659B2; ES2431330T3; BR9913154A; US6730288B1; EP1872776B1; DK1112062T3; AU6069299A; ATE381315T1; PT1112062E; WO2000015193A1; JP4603164B2; EP1112062A4; ES2299258T3; CA2333869A1; AU760153B2; DE69937802D1; US20060104912A1; NZ508259A; EP1112062B1

Description

Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen zur Verfügung.
Es sind im Stand der Technik mehrere schnell brechende und langsam brechende Schäume als Aerosol und Nicht-Aerosol für die topische Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe bekannt. Insbesondere ist die Schaumzusammensetzung ein wässriges Emulsionssystem. Die Schaumzusammensetzung bildet bei der Herstellung einen stabilisierten, homogenen, expandierbaren Schaum, der beim Scheren leicht zusammenbricht. Eine Zusammensetzung dieses Typs wird oft als ein Aerosolschaum oder "Mousse" bezeichnet.
Es ist bekannt, Mousse-Zusammensetzungen zu verwenden, um pharmazeutische Wirkstoffe topisch zu verabreichen. Ein Beispiel solch einer Zusammensetzung ist in der australischen Patentanmeldung 80257/87 vorhanden, die eine Mousse-Zusammensetzung für die topische Verabreichung des pharmazeutischen Wirkstoffes Minoxidil offenbart. Jedoch ist die Effizienz solcher Systeme zur Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe beschränkt.
Zudem enthält der Großteil der topischen Lotionen und Cremes, die im Stand der Technik zur Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe bekannt sind oder vorgeschlagen werden, große Mengen an Vaseline (Petrolatum) oder einem anderen Okklusionsmittel, um als eine Sperre über der Haut zu fungieren. Diese Sperre verringert die Verdampfung von Feuchtigkeit aus der Haut, was zu mehr Feuchtigkeit in dem Stratum corneum und in der Epidermis führt und die topische Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen verstärkt.
Jedoch wäre es in der Praxis nicht wünschenswert, solch große Mengen eines Okklusionsmittels in eine Mousse-Formulierung einzubauen, denn wenn sie dispensiert wird, wäre die Mousse-Formulierung ein weniger stabiler Schaum und nach dem Auftragen würde das Okklusionsmittel einen schmierigen, klebrigen Schaum auf der Haut zurücklassen, der vom Verbraucher als unakzeptabel angesehen werden würde.
In den U.S. Patenten 5,002,680 und 4,981,677 des Standes der Technik werden Mousse-Zusammensetzungen offenbart, die ein Okklusionsmittel wie Vaseline enthalten. Diese Zusammensetzungen sind auf kosmetische Zwecke gerichtet und bieten keine Offenbarung bezüglich deren Eignung oder Sonstigem zur Verbesserung der topischen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Zudem umfasst die Formulierung im Hinblick auf das U.S. Patent 4,981,677 eine Stärkekomponente. Es ist dementsprechend nicht erkennbar, dass eine Okklusionsschicht gebildet werden würde.
EP 0 484 530 A offenbart eine geschäumte Aerosolzubereitung zur Verwendung als die Basis von Kosmetika, Quasi-Medikamenten, Medizinprodukten usw., die 0,1 bis 5 Gew./Vol.-% eines oberflächenaktiven Mittels, 0,05 bis 10 Gew./Vol.-% eines niederen Alkohols und/oder eines Glycols, 3 bis 25 Gew./Vol.-% Wasser und 60 bis 95 Gew./Vol.-n-Butangas enthält.
WO 96/27376 A offenbart eine schäumbare pharmazeutische Zusammensetzung, die eine corticosteroidaktive Substanz, ein schnell brechendes Schäumungsmittel, ein Treibmittel und ein Puffermittel enthält. Das schnell brechende Schäumungsmittel enthält typischer Weise einen aliphatischen Alkohol, Wasser, einen Fettalkohol und ein oberflächenaktives Mittel.
Woodford R. et al., Bioavailability and Activity of Topical Corticosteroids from a Novel Drug Delivery System, the Aerosol Quick-Break Foam, Journal of Pharmaceutical Sciences, American Pharmaceutical Association, Washington, US, Bd. 66, Nr. 1, Januar 1977, Seiten 99–103 offenbart eine Schaumzusammensetzung mit Betamethasonbenzoat, dehydriertem Alkohol und Wasser.
WO 93/25189 A offenbart eine Antibiotikaformulierung, die zur Behandlung von Verbrennungen und Abschürfungen nützlich ist und zur topischen Anwendung als ein klinischer wasserlöslicher Schaum angepasst ist, das Verfahren zur Herstellung der Formulierung und ein spezielles Dispensiersystem zum Auftragen derselben. In einer Ausführungsform enthält die Schaumzusammensetzung 1% Silbersulfadiazin, 8,22 Vaseline, Stearylalkohol und Wasser.
Dementsprechend wäre es ein wesentlicher Fortschritt auf dem Gebiet, wenn eine Mousse-Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden könnte, die die topische Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe verbessert, während sie vorzugsweise immer noch eine pharmazeutisch elegante und vom Verbraucher akzeptierte Zusammensetzung bereitstellt.
In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine wirksame Menge von Folgendem umfasst:
einen pharmazeutischen Wirkstoff,
ein Okklusionsmittel, umfassend Vaseline und ein Mineralöl,
ein wässriges Lösungsmittel,
ein organisches Cosolvenz,
eine Emulgatorkomponente und
ein Treibmittel,
wobei der pharmazeutische Wirkstoff sowohl in Wasser als auch im Okklusionsmittel unlöslich ist; wobei das Okklusionsmittel in einer Menge von 10% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt, das eine Menge darstellt, die bei Anwendung zur Bildung einer Okklusionsschicht auf der Haut ausreichend ist.
Die vorliegende Erfindung wird basierend auf der überraschenden Entdeckung vorgeschlagen, dass eine Mousse-Formulierung mit einer relativ geringen Menge eines Okklusionsmittels immer noch in der Lage ist, den transepidermalen Wasserverlust zu verringern und daher in der Theorie die Hautdurchlässigkeit erhöht, um eine stärkere Hautpenetration des Medikaments zu bewirken, während sie eine elegante und für den Verbraucher akzeptable Zusammensetzung bleibt.
Der wasserunlösliche pharmazeutische Wirkstoff kann von jeder geeigneten Art sein. Es können ein Analgetikum wie Capsaicin oder Pyroxicam, ein Antipilzmittel wie Chlotrimazol oder Miconazolnitrat, eine antibakterielle Substanz wie Nitrofurazon oder Gramcidin, ein Anästhetikum wie Benzocain oder Lidocain, eine antivirale Substanz wie Aciclovir oder Penciclovir, ein Juckreiz hemmendes Mittel wie Crotamiton oder Phenol, ein Antihistamin wie Chlorpheniramin oder Triprolidin, ein Xanthin wie Koffein, ein Sexualhormon wie Oestradiol oder Testosteron, ein entzündungshemmendes Mittel oder Corticosteroid verwendet werden.
Ein Corticosteroid ist bevorzugt. Die Corticosteroide können aus einem oder mehreren der Gruppe bestehend aus Betamethasonvalerat und Clobetasolpropionat ausgewählt werden. Clobetasolpropionat ist bevorzugt.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann in allen wirksamen Mengen vorhanden sein. Der pharmazeutische Wirkstoff kann in Mengen von ungefähr 0,005 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 0,05% bis ungefähr 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Aerosol-Schaumzusammensetzung vorhanden sein.
Die Aerosolschaumbasis kann unter Verwendung von Zusammensetzungen hergestellt werden, die auf dem Gebiet wohlbekannt sind.
Die pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung umfasst zudem eine wirksame Menge eines Treibmittels für Aerosole. Das Aerosoltreibmittel, das in der Mousse-Zusammensetzung verwendet wird, kann jedes geeignete Gas wie ein Kohlenwasserstoff, z. B. Propan, Butan, CFCs, HFCs, Stickstoff oder Luft sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Aerosoltreibmittel ein Kohlenwasserstoff. Wenn das Aerosoltreibmittel ein Kohlenwasserstoff ist, dann kann es in einer Menge von ungefähr 2,5% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2,5% bis 7,5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Mousse-Zusammensetzung vorhanden sein. Das Treibmittel kann in die Mousse-Zusammensetzung zum Zeitpunkt des Abfüllens unter Verwendung von z. B. einer üblichen Aerosol-Dispensiervorrichtung, z. B. einer Sprühdosenanordnung, eingeführt werden.
Das Okklusionsmittel, das in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, enthält Vaseline und Mineralöl. Eine Okklusionsschicht oder Hydrationssperre ist eine Schicht oder Sperre, die ausreicht, damit sie in einer Verringerung des transepidermalen Wasserverlusts resultiert, was in der Hydration der Haut resultiert.
Das Okklusionsmittel ist in einer Menge von 10 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden, was ausreicht, um die Bildung einer Okklusionsschicht oder Hydrationssperre auf der Haut des Patienten zu bilden. Überraschenderweise haben die Anmelder entdeckt, dass es möglich ist, solch eine Okklusionsschicht mit einer relativ geringen Menge eines Okklusionsmittels herzustellen. Zum Beispiel kann die Menge des Okklusionsmittels in der Mousse-Zusammensetzung bei bis zu ungefähr 40 Gew.-% oder weniger bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Menge des Okklusionsmittels in der Mousse-Zusammensetzung bei bis zu ungefähr 50%, mehr bevorzugt ungefähr 20 bis 50 Gew.-%, liegen.
Die pharmazeutische Mousse-Zusammensetzung umfasst zudem eine wirksame Menge eines Emulgators.
Der Emulgator oder das Tensid können aus einem oder mehreren der Gruppe bestehend aus nicht-ionischen, anionischen und kationischen Tensiden, z. B. Fettalkoholen, Fettsäuren und Fettsäuresalzen davon ausgewählt werden.
Geeignete Emulgatoren oder Tenside umfassen pharmazeutisch verträgliche, ungiftige, nicht-ionische, anionische und kationische Tenside. Beispiele von geeigneten nichtionischen Tensiden umfassen Glycerinfettsäureester wie Glycerinmonostearat, Glycolfettsäureester wie Propylenglycolmonostearat, polyhydrische Alkoholfettsäureester wie Polyethylenglycol(400)monooleat, Polyoxyethylenfettsäureester wie Polyoxyethylen(40)-stearat, Polyoxyethylenfettalkoholether wie Polyoxyethylen(20)stearylether, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester wie Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Sorbitanester wie Sorbitanmonostearat, Alkylglycoside wie Cetearylglucosid, Fettsäureethanolamide und deren Derivate wie das Diethanolamid von Stearinsäure und Ähnliche. Beispiele von geeigneten anionischen Tensiden sind Seifen einschließlich Alkaliseifen wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von aliphatischen Carbonsäuren, üblicherweise Fettsäuren wie Natriumstearat. Organische Aminseifen, die auch mit umfasst werden, enthalten organische Aminsalze von aliphatischen Carbonsäuren, üblicherweise Fettsäuren, wie Triethanolaminstearat. Eine andere Klasse von geeigneten Seifen sind die Metallseifen, Salze von polyvalenten Metallen und aliphatische Carbonsäuren, üblicherweise Fettsäuren wie Aluminiumstearat. Andere Klassen von geeigneten anionischen Tensiden umfassen sulfatierte Fettsäurealkohole wie Natriumlaurylsulfat, sulfatierte Öle wie Schwefelester des Ricinolsäuredinatriumsalzes und sulfonierte Verbindungen wie Alkylsulfonate einschließlich Natriumcetansulfonat, Amidsulfonate wie Natrium-N-methyl-N-oleyl-Taurat, sulfonierte dibasische Säureester wie Natriumdioctylsulfosuccinat, Alkylarylsulfonate wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, Alkylnaphthalinsulfonate wie ein Natriumisopropylnaphthalinsulfonat, Mineralölsulfonate wie Arylnaphthalin mit Alkylsubstituenten. Beispiele von geeigneten kationischen Tensiden umfassen Aminsalze wie Octadecylammoniumchlorid und quaternäre Ammoniumverbindungen wie Benzalkoniumchlorid.
Es sind Tenside bevorzugt, die eine Mischung aus Sorbitanmonostearat und Polysorbat 60 sind.
Die Emulgatorkomponente kann in jeder geeigneten stabilisierenden Menge vorhanden sein. Vorzugsweise kann die Emulgatorkomponente in einer Menge vorliegen, bei der das Verhältnis der Emulgatorkomponente zu dem Okklusionsmittel, dem pharmazeutischen Wirkstoff und Cosolvenz ungefähr 1:5 ist. Die Emulgatorkomponente kann in einer Menge von ungefähr 1% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 2,0% bis 5.0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Mousse-Zusammensetzung vorhanden sein.
Das wässrige Lösungsmittel kann in einer Menge von ungefähr 25% bis 95 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 70% bis 85 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Mousse-Zusammensetzung vorhanden sein.
Die Zusammensetzung umfasst zudem ein organisches Cosolvens. Das organische Lösungsmittel kann ein Ester einer Fettsäure, z. B. ein C₁₂-C₁₅-Alkylbenzoat, ein mittelbis langkettiger Alkohol, ein aromatisches und/oder Alkylpyrrolidinon, ein aromatisches und/oder Alkyl- und/oder ein zyklisches Keton, ein aromatischer und/oder Alkyl- und/oder ein zyklischer Ether, ein substituiertes und/oder nicht substituiertes aromatisches mit einem oder mehreren Ringen, geradkettiges und/oder verzweigtkettiges und/oder zyklisches Alkan oder Silikon ein. Das organische Cosolvenz kann in Mengen von ungefähr 0,25% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,5% bis 2 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Mousse-Zusammensetzung vorhanden sein. Bevorzugte organische Cosolvenzien umfassen C₁₂-C₁₅-Alkylbenzoate (FINSOLV TN) und Capryl-/Caprintriglycerid (CRODAMOL GTCC).
Die pharmazeutische Mousse-Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch andere nicht wesentliche Inhaltsstoffe enthalten. Die Zusammensetzung kann bis zu 10 Gew.-% konventionelle pharmazeutische Hilfsmittel enthalten. Diese Hilfsmittel oder Additive umfassen Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, pH-anpassende Mittel, Hautpenetrationsverstärker und die Viskosität modifizierende Mittel.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun vollständiger unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren und Beispiele beschrieben werden. Man sollte verstehen, dass die folgende Beschreibung erläuternd ist.
1 zeigt die Wirkung des Gehalts an Vaseline auf die in vitro-Penetration der Epidermis von Clobetasol aus topischen Mousse-Formulierungen 72 Stunden nach dem Auftragen von 10 mg/cm² der Formulierung.
2 zeigt die Wirkung des Gehalts an Vaseline auf die Geschwindigkeit des transepidermalen Wasserverlusts (TEWV), der auf dem Vorderarm eines gesunden Freiwilligen 30 und 120 Minuten nach topischem Auftragen von 10 mg/cm² einer Formulierung bestimmt wird.
3 zeigt die relativen Abnahmen in der Geschwindigkeit des transepidermalen Wasserverlusts (TEWV), der auf dem Vorderarm eines gesunden Freiwilligen bei sich erhöhenden Konzentrationen an Vaseline in topisch aufgetragenen Formulierungen beobachtet wird.
4 zeigt die Wirkung des Auftragen einer Mousse-Formulierung mit 50% Vaseline auf die relative Geschwindigkeit des TEWV auf den Vorderarm eines gesunden Freiwilligen (Mittel ± StAbw., n = 6).
Bezugsbeispiel 1: Formulierungen

Es wurde eine Serie von 7 pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt. Die Zusammensetzung von jeder Formulierung wird in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1

Inhaltsstoff	1	2	3	4	5	6	7
Vaseline (Petrolatum)	10%	10%	20%	30%	30%	40%	50%
Clobetasolpropionat	0,05%	0,05%	0,05%	0,05%	0,05%	0,05%	0,05%
Capryl-/Caprintriglycerid	-	-	-	-	10%	-	-
Alkylbenzoat	10%	10%	10%	10%	-	10%	10%
Cetearylglucosid	2,5%	-	-	-	-	-	-
Sorbitanstearat	-	1,63	2,54%	3,44%	3,02%	4,35%	5,25%
Polysorbat 60	-	2,37%	3,46%	4,56%	4,98%	5,65%	6,75%
Wasser	72,25%	70,95%	58,95%	46,95%	46,95%	34,95%	22,95%
Konservierungsstoffe	0,2%	-	-	-	-	-	-
Treibmittel	5%	5%	5%	5%	5%	5%	5%

Bezugsbeispiel 2: Wirkung der Konzentration von Vaseline auf die in vitro-Penetration der Epidermis von Clobetasol aus topischen Mousse-Formulierungen
Zielsetzung
Es war die Zielsetzung der Studie:

(1) die Penetration des Steroids Clobetasol in die menschliche Epidermis nach topischem Auftragen von Mousse-Formulierungen als ein potentielles Okklusionsmittel und als Penetrationsverstärker zu bestimmen, in die sich erhöhende Konzentrationen an Vaseline eingebracht wurden.
(2) die Penetration von Clobetasol nach dem Auftragen auf intakte Epidermis und solche zu untersuchen, die mit Klebeband 3 mal abgestreift wurde, um die beeinträchtige Sperrfunktion des Stratum corneum nachzuahmen, die in dermatologischen Zuständen zu sehen ist, für die das Medikament klinisch verwendet wird.

Verfahren
Herstellung von Epidermismembranen: Gespendete menschliche weibliche Abdominalhaut wurde durch stumpfes Sezieren abgetrennt, um subkutanes Fett und irrelevantes Gewebe zu entfernen, und in Wasser bei 60°C für 2 Minuten getaucht, um die Trennung der Verbindung von Epidermis und Dermis zu ermöglichen. Epidermismembranen wurden von der Dermis durch behutsames Aufrollen von einem Ende mit den Fingern abgehoben und auf Filterpapier mit dem Stratum corneum nach oben bei –20°C bis zur Verwendung gelagert.
Diffusionsstudien Epidermismembranen wurden auf Filterpapier zwischen den zwei Hälften von üblichen horizontalen Glasdiffusionszellen vom Franz-Typ (Fläche ungefähr 1,3 cm²) mit dem Stratum corneum nach oben und zur Spenderkammer ausgerichtet befestigt. Die untere Hälfte der Diffusionszellen wurde mit ungefähr 3,5 ml Aufnahmemedium gefüllt (entweder 20% Ethanol in destilliertem Wasser für Untersuchungen an intakter Epidermismembran oder Baxter 20% Intralipid^®-Lösung für Untersuchungen mit abgestreifter Haut) und kontinuierlich mit kleinen magnetischen Rührern gerührt. Die zusammengesetzten Zellen wurden halb in ein Wasserbad getaucht, das bei 35 ± 0,1°C gehalten wurde.
Es wurden Mousse-Formulierungen, die 0,05% Clobetasol einschliesslich 0,30 oder 50% Vaseline enthalten, behutsam auf die Spenderkammer mit einem Plastikstab mit rundem Ende aufgetragen, der um die Hautoberfläche abgestreift wurde, so dass die Haut mit einer Gesamtdosis von ungefähr 10 mg/cm² bedeckt war. Das Gewicht der aufgetragenen Formulierung wurde aus dem Unterschied des Gewichts des Stabes beim Auftragen und dem kleinen Wiegegefäß, auf das die Formulierung aufgetragen wurde, und nach dem Dosieren verifiziert.
Clobetasol wurde in die Epidermis für 72 Stunden eindringen gelassen, nach welcher Zeit die verbleibende Formulierung von der Hautoberfläche durch Waschen entfernt wurde und ein einzelner Klebestreifen wurde eingesetzt, um sicherzustellen, dass nur minimales "nicht penetriertes" Material auf der Oberfläche der Epidermis verblieb. Alle Waschschritte und Klebestreifen wurden zur Quantifizierung der Konzentration von Clobetasol behalten. Die Fläche der Epidermis, die der Formulierung ausgesetzt wurde, wurde dann von der Membran unter Verwendung einer Edelstahlstanze entfernt, die mit Methanol zwischen Probennahmen gereinigt wurde, um jegliche Kreuzkontamination von Clobetasol zu vermeiden. Es wurden alle Epidermis-, Klebeband- und Waschproben auf die Konzentration von Clobetasol hin durch HPLC untersucht.
Ergebnisse
1 zeigt den Anteil der aufgetragenen Menge an Clobetasol, von dem herausgefunden wurde, dass er während der Untersuchung in die Epidermismembranen eindrang. Man kann eindeutig sehen, dass das Einbringen von Vaseline in die Mousse-Formulierungen die Menge an Clobetasol erhöhte, das in die Epidermis von sowohl intakten wie auch abgestreiften Hautproben eindrang. Die Rückgewinnung der aufgetragenen Mengen an Clobetasol in den Waschungen, dem Klebestreifen und der Epidermis war in allen Fällen größer als 75%.
Schlussfolgerung
Sich erhöhende Konzentrationen an Vaseline in topischen Mousse-Formulierungen, die 0,05% Clobetasol enthalten, waren in der Lage, die Penetration des Steroids in menschlichen in vitro-Epidermismodellen mit sowohl intakter wie auch abgestreifter Haut zu erhöhen.
Bezugsbeispiel 3a: Die Wirkung der Konzentration an Vaseline auf die Okklusionswirkung topischer Mousse-Formulierungen
Zielsetzung
Es war die Zielsetzung der Untersuchung zu bestimmen, ob das Erhöhen der Konzentration an Vaseline in topischen Mousse-Formulierungen wirksam die darunter liegende Haut verschließen könnte und dadurch zu einer verstärkten lokalen Hydration führen kann, von der wiederum bekannt ist, dass sie die perkutane Penetration geeigneter Medikamente verbessert.
Verfahren
Die relativen Grade einer Okklusion der Haut in Menschen kann effektiv durch das Verfolgen von Änderungen in der normalen Geschwindigkeit des transepidermalen Wasserverlusts (TEWV) quantifiziert werden, die durch Prozeduren wie das Auftragen einer Formulierung ausgelöst werden. In der vorliegenden Untersuchung wurde eine käufliche TEWV-Messvorrichtung mit Einzelsonde (Tewameter, Courage und Khazaka, Köln, Deutschland) verwendet, um die Geschwindigkeit des TEWV (g/h/m²) an einer Anzahl nummerierter Testquadrate von 2 × 2 cm auf der medialen Seite des Vorderarms eines gesunden Probanden zu bestimmen. Die Ablesungen der Basislinie des TEWV wurden als Dreifachmessungen an jeder Testposition vor dem Auftragen der Mousse-Formulierung in einer Dosierung von 10 mg/cm² vorgenommen, die 0, 10, 20, 30, 40 oder 50% Vaseline enthält. Um sicherzustellen, dass die Dosierung von 10 mg/cm² für jede Formulierung eingehalten wurde, wurden ungefähr 40 mg von jedem Mousse auf einem Objektträger aus Glas mit einer Breite von 2 cm ausgewogen, der dann verwendet wurde, um die Mousse gleichmäßig über jedes der markierten Testquadrate zu wischen, bevor er erneut gewogen wurde, um die Gesamtmenge des auf die Haut übertragenen Mousse zu bestimmen.
Bei 30 und 120 Minuten nach dem Auftragen der Mousse wurden die Bestimmungen des TEWV an jeder der Teststellen wiederholt. Es wurden dann die relativen Änderungen in dem TEWV durch das Teilen der Geschwindigkeit des TEWV nach dem Auftragen durch den gleichen des markierten Quadrats bei t = 0 berechnet.
Ergebnisse
2 zeigt die tatsächliche Geschwindigkeit des TEWV (g/h/m²), der an jeder der Teststellen vor der Behandlung und wiederum bei 30 und 120 Minuten nach dem Auftragen der Mousse bestimmt wurde. Eine Verringerung in der Geschwindigkeit des TEWV wurde mit sich erhöhenden Konzentrationen an Vaseline in den Mousse-Formulierungen bei sowohl 30 wie auch 120 Minuten nach dem Auftragen beobachtet. 2 zeigt deutlich das Verhältnis zwischen den Prozenten des Gehalts an Vaseline in jedem der getesteten Mousse und die resultierende relative Änderung in der Geschwindigkeit des TEWV, die bei 30 und 120 Minuten nach dem Auftragen der Formulierung bestimmt wurde.
Schlussfolgerung
Das Erhöhen der Konzentration an Vaseline in topischen Mousse-Formulierungen war in der Lage, die normale Geschwindigkeit des TEWV auf dem Vorderarm eines gesunden Freiwilligen zu verringern. Die Verringerungen in der Geschwindigkeit des TEWV, die effektiv beobachtet wurden, zeigen, dass das Erhöhen der Konzentration an Vaseline in dem Produkt zu einer Erhöhung in der relativen Okklusionswirkung der getesteten topischen Mousse-Formulierungen führt.
Bezugsbeispiel 3b Teil 2
Zielsetzung
Es war die Zielsetzung des zweiten Teils dieser Untersuchung, den Grad der Okklusionswirkung zu untersuchen, die mit einer Mousse-Formulierung mit 50% Vaseline in einer Anzahl von gesunden Freiwilligen erreicht wurde.
Verfahren
Die Wirkung einer Dosierung von 10 mg/cm² einer Mousse-Formulierung mit 50% Vaseline auf die normale Geschwindigkeit des TEWV wurde auf dem Vorderarm von 6 Freiwilligen in einer Weise bestimmt, die identisch zu der oben beschrieben ist. Die relativen Änderungen, die in der Geschwindigkeit des TEWV bei 30 und 120 Minuten nach dem Auftragen beobachtet wurden, wurden dann mit einer unbehandelten Kontrollstelle verglichen, die zur gleichen Zeit auf dem getesteten Vorderarm von jedem Freiwilligen gemessen wurde.
Ergebnisse
4 zeigt die relativen Geschwindigkeiten des TEWV bestimmt an 2 Teststellen auf den Vorderarmen der Freiwilligen. Es wurden wesentliche Verringerungen des TEWV (P < 0,05, ANOVA und Studenten t-Test) bei sowohl den 30- wie auch bei den 120 Minuten-Nachbehandlungstests nach dem Auftragen der Mousse-Formulierung mit 50 Vaseline beobachtet. Es wurde kein wesentlicher Unterschied in der Geschwindigkeit des TEWV zwischen den Kontrollpositionen über den Untersuchungszeitraum von 120 Minuten beobachtet (P = 0,19, ANOVA).
Schlussfolgerung
Das Auftragen einer Mousse-Formulierung, die 50% Vaseline enthält, in einer Dosierung von 10 mg/cm² verschloss die Haut wesentlich, wie es durch Verringerungen in der Geschwindigkeit des TEWV bestimmt wurde, die auf den Vorderarmen von 6 gesunden Freiwilligen beobachtet wurden.

Claims

Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung, die eine wirksame Menge von Folgendem einschließt: einen pharmazeutischen Wirkstoff, ein Okklusionsmittel, umfassend Vaseline und ein Mineralöl, ein wässriges Lösungsmittel, ein organisches Cosolvens, eine Emulgatorkomponente und ein Treibmittel, wobei der pharmazeutische Wirkstoff sowohl in Wasser als auch im Okklusionsmittel unlöslich ist; wobei das Okklusionsmittel in einer Menge von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt, das eine Menge darstellt, die bei Anwendung zur Bildung einer Okklusionsschicht auf der Haut ausreichend ist.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Wasser- und okklusionsmittelunlösliche pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Analgetikum, einem antiinflammatorischen Mittel, einem Antimykotikum, einer antibakteriellen Substanz, einem Anästhetikum, einem Xanthin, einem Sexualhormon, einer antiviralen Substanz, einem Antipruriginosum, einem Antihistaminikum oder einem Corticosteroid.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach Anspruch 2, worin der pharmazeutische Wirkstoff ein Corticosteroid aus einem oder mehreren von der Gruppe, bestehend aus Betamethasonvalerat und Clobetasolpropionat darstellt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der pharmazeutische Wirkstoff in einer Menge von 0,005 Gew.-% bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach Anspruch 4, worin der pharmazeutische Wirkstoff in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Okklusionsmittel in einer Menge von 20 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Okklusionsmittel in einer Menge von bis zu 40 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Emulgatorkomponente aus einer oder mehreren von der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus nicht ionischen, kationischen oder anionischen Tensiden, Fettalkoholen, Fettsäuren und Fettsäuresalzen davon.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Emulgatorkomponente ein Gemisch aus Sorbitanmonostearat und Polysorbat 60 einschließt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Emulgatorkomponente in einer Menge von 1 Gew.-% bis 15 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das wässrige Lösungsmittel in einer Menge von 25 Gew.-% bis 95 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das organische Cosolvens in einer Menge von 0,25 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach Anspruch 12, worin das organische Cosolvens ein Alkylbenzoat darstellt.
Topische pharmazeutische Aerosol-Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Aerosoltreibmittel einen Kohlenwasserstoff darstellt und in einer Menge von 2,5 Gew.-% bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt.
Pharmazeutischer Aerosol-Spender, der eine pharmazeutische Schaumzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche einschließt.