EP0000947B2 - Neue Derivate von 3,4,5-Trihydroxypiperidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arznei- und Futtermittel - Google Patents

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EP0000947B2
EP0000947B2 EP78100750A EP78100750A EP0000947B2 EP 0000947 B2 EP0000947 B2 EP 0000947B2 EP 78100750 A EP78100750 A EP 78100750A EP 78100750 A EP78100750 A EP 78100750A EP 0000947 B2 EP0000947 B2 EP 0000947B2
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alkyl
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Definitions

  • the present invention relates to novel derivatives of 3,4,5-trihydroxypiperidine, several processes for their preparation, medicaments containing this compound, these compounds for use in the treatment of diabetes, hyperlipemia and obesity, as well as their use in animal nutrition to influence meat / Fat ratio in favor of the meat content.
  • the invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula such as chlorides, sulfates, acetates, carbonates, oxalates, etc., and organic precursors, organic precursors being understood to mean compounds whose structure differs from the active compound however, be converted into the active compound in the patient's body after administration to humans or animals.
  • pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula such as chlorides, sulfates, acetates, carbonates, oxalates, etc.
  • organic precursors being understood to mean compounds whose structure differs from the active compound however, be converted into the active compound in the patient's body after administration to humans or animals.
  • substituents for alkyl are: hydroxy, alkoxy with preferably 1 to 4 carbon atoms, in particular methoxy and ethoxy; Acyloxy, the acyl radical of aliphatic carboxylic acids having 1 to 7 carbon atoms, aromatic carboxylic acids, in particular phenylcarboxylic acids, which are in the phenyl radical by ⁇ OH, halogen, in particular F, CI, Br, C, -C 4 alkyl, C 1 ⁇ C 4 -alkoxy, nitro and / or amino may be substituted, heterocyclic carboxylic acids which are derived from 5- or 6-membered heterocycles which contain 1 to 3 heteroatoms (N, O, S) and in the heterocyclic ring by C 1 ⁇ C 4 alkyl, chlorine, bromine, amino may be substituted; Amino, monoalkylamino and dialkylamino with preferably 1 to 4 carbon atoms per alkyl radical, in particular monomethylamino, monoethyl
  • C 1 ⁇ C 4 alkyl, C 1 ⁇ C 4 alkoxy, nitro and / or amino may be substituted, heterocyclic carbon Acids which are derived from 5- or 6-membered heterocycles which contain 1 to 3 heteroatoms (N, O, S) and which can be substituted in the heterocyclic ring by C 1 4C 4 -alkyl, chlorine, bromine, amino is; Mercapto, alkylthio with preferably 1 to 4 carbon atoms, especially methylthio and ethylthio; Halogen, preferably fluorine, chlorine and bromine; Alkylcarbonyl preferably having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical; Carboxy, nitro, cyan, the aldehyde function, the sulfonic acid group; as well as heterocyclic radicals of the above-mentioned type, in particular also sugars, very particularly heterocyclic radicals derived from hexoses or pentoses, which can be connected directly to the alkyl radical via a
  • heterocyclic substituents of the alkyl radicals are: phthalimido, pyridyl, thienyl, furyl, isoxazolyl, thiazolyl, glucopyranosyl, ribofuranosyl, oxiranyl and the like.
  • alkyl radicals aromatic radicals such as naphthyl and especially phenyl which have one or more, preferably 1 to 3 identical or different substituents from the series ⁇ OH, -NH 2 , 1 C 1 ⁇ C 4 -alkyl- NH ⁇ , C 1 ⁇ C 4 -dialkyl-N ⁇ C l -C 4- alkoxy, N0 2 , -CN, -COOH, -COO-alkyl (C 1 ⁇ C 4 ), C 1 -C 6 alkyl, Halogen, especially fluorine, chlorine or bromine, C 1 ⁇ C 4 alkylthio, -SH, C 1 1C 4 alkylsulfonyl, -S0 3 H, ⁇ SO 2 ⁇ NH 2 ' ⁇ SO 2 ⁇ NH-alkyl) (C 1 ⁇ C 4 ).
  • the alkyl radical can also carry a mono-, bi- or tricyclic substituent with preferably 3 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy, amino, halogen, in particular fluorine, chlorine, bromine or -COOH.
  • the alkyl radical preferably carries substituents such as hydroxy, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, mercapto, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, halogen, nitro, amino, monoalkylamino having 1 to 4 carbon atoms and acylamino, the acyl radical of aliphatic carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms is derived.
  • the substituents mentioned for the alkyl radicals come into consideration for the cyclic mono-, bi- or tricyclic radicals R ,, R 'and R ".
  • substituents are: alkyl having 1 to 10 C atoms, which in turn can be substituted, for example, by chlorine, nitro or cyano , optionally substituted alkenyl radicals with 1 to 10 carbon atoms; hydroxy, alkoxy with preferably 1 to 4 carbon atoms; amino, monoalkyl and dialkylamino with preferably 1 to 4 carbon atoms per alkyl radical; mercapto, alkylthio with preferably 1 to 4 carbon atoms; carboxy, carbalkoxy with preferably 1 to 4 carbon atoms, the sulfonic acid group, alkylsulfonyl with preferably 1 to 4 carbon atoms arylsulfonyl, preferably phenylsulfonyl; aminosulfonyl, alkylamino and dialkylaminosulfonyl with 1 to 4 carbon
  • the heterocyclic radicals R 'and R " are preferably derived from heteroparaffinic, heteroaromatic or heteroolefinic 5- or 6-membered rings with preferably 1 to 3 identical or different heteroatoms. Oxygen, sulfur or nitrogen are heteroatoms.
  • These ring systems can include further substituents such as, for example Hydroxy, amino or C, -C 4 alkyl groups carry or to them benzene nuclei or other preferably 6-membered heterocyclic rings of the type mentioned can be fused.
  • heterocyclic radicals are derived, for example, from furan, pyran, pyrrolidine, piperidine, pyrazole, imidazole, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, pyrrole, pyridine, benzimidazole, quinoline, isoquinoline or purine.
  • R 2 is preferably -H, -OH, -S0 3 H, -CN, ⁇ CH 2 NH 2 , ⁇ CH 2 NH ⁇ (C 1 ⁇ C 14 alkyl). ⁇ CH 2
  • R 2 very particularly preferably represents ⁇ H, -S0 3 H, -CN
  • R 3 preferably represents hydrogen, -CH 2 0H, -CH 3 , -CH 2 NH 2 , ⁇ CH 2 NH ⁇ (C 1 ⁇ C 6 -alkyl) or or ⁇ CH 2 ⁇ 0 ⁇ (C 1 ⁇ C 6 alkyl).
  • R 3 very particularly preferably represents ⁇ CH 2 OH.
  • the new compounds of the formula I are potent inhibitors for a-glucosidases, in particular for disaccharidases. Therefore, the new connections are valuable. Means to influence a variety of metabolic processes and thus enrich the pharmaceutical treasure. Compared to the 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine known from DT-OS 2 656 602, the new compounds have advantageous therapeutic properties.
  • Urethanes of the formula VIII - optionally as derivatives provided with hydroxyl protective groups - can be reduced with LiAIH 4 to n-methyl-1-deoxynojirimycin (by way of example, not claimed here):
  • the compound X can be reacted with reactive acid derivatives to give acid amides or urethanes and these can be reduced to amines with an amide reducing agent. This is illustrated using an example:
  • the compound of formula X can also be used with reactive alkylating agents of formula IX convert to compounds of formula II.
  • new compounds of the formula II or Ila can also be obtained by using the degradation products of the D-glucose of the formulas XIV to XVI known from the literature with reagents with carbanion character such as alkyl-Li or Grignard compounds or the Li salt of 1,3-dithiane to react and the compounds of formula XVII in a manner known per se [p. INOUYE et al., Tetrahedron 23, 2125-21441 converts via the ketone and the oxime into the amine, a mixture of gluco and ido compound usually being formed, from which the desired gluco compound XVIII can be obtained by the usual chromatographic Methods can be isolated.
  • the isopropylidene protecting group is split off from the compounds of the formula 11 in moderately strongly acidic to weakly acidic solution, preferably in a pH range between 1 and 4, in aqueous solution or in a water-miscible, water-containing organic solvent.
  • Diluted mineral acids such as sulfuric acid or organic acids such as acetic acid can be used as acids.
  • the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure and a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the acid is neutralized and separated off as a salt or with the aid of a basic ion exchanger.
  • a preferred embodiment of the cleavage of the isopropylidene protecting group from compounds of the formula II consists in saturating the aqueous or water-containing alcoholic solution of the compounds of the formula II with SC 2 and storing for several days at temperatures between 20 ° and 50 ° C.
  • Compounds of formula I are further obtained by using compounds of formula hydrolyzed with strong mineral acid of pH ⁇ 1 at -20 to + 20 ° C and then hydrogenated at pH 4 to 6 with eg H 2 / Raney nickel, H 2 / P + 0 2 or NaBH 4 .
  • the compounds of formula XXI are obtained by using compounds of formula wherein R 9 is H or CH 3 CO and R 10 is mesyl or tosyl with amines of the formula at 20 to 150 ° C in a polar solvent, such as an alcohol, dimethyl sulfozide or in excess amine.
  • a polar solvent such as an alcohol, dimethyl sulfozide or in excess amine.
  • 1-deoxynojirimycin can also be prepared by using organisms of the Bacillaceae family in the usual way Nutrient solutions at temperatures from about 15 to about 80 ° C. are cultured for about 1 to about 8 days with aeration in conventional fermentation vessels, the cells are spun off and the deoxy compound is isolated from the culture broth or the cell extracts by customary cleaning methods [German Offenlegungsschrift 26 58 563.7].
  • the carbonyl compounds of formula VI are either known or can be prepared by standard methods.
  • formic acid can be used as the hydrogen donor reducing agent (Leuckart-Wallach reaction).
  • the formic acid is used in large excess.
  • formaldehyde as the carbonyl component
  • the reaction can be carried out in aqueous solution, with ketones and less reactive aldehydes in anhydrous formic acid.
  • the reaction temperatures are between 100 and 200 ° C, if necessary the reaction must be carried out in an autoclave.
  • Catalytically excited hydrogen can also be used as the hydrogen donor reducing agent.
  • Raney nickel is the most suitable catalyst, but noble metal catalysts can also be used.
  • the reaction is generally carried out at pressures between 80 and 150 atmospheres of H 2 pressure and temperatures between 70 and 150 ° C.
  • Protic, polar solvents, especially alcohols, are preferred as solvents.
  • Alkali metal cyanoborohydrides, dialkylaminoboranes and alkali metal borohydrides are also used as hydrogen donor reducing agents.
  • the use of sodium cyanoborohydride is particularly preferred in this process variant.
  • the reaction is generally carried out at room temperature. However, it can also be advantageous to heat to the reflux temperature.
  • the process is usually carried out in an inert solvent.
  • anhydrous aprotic solvents can be used (e.g. tetrahydrofuran if the reducing agent is morpholinoborane)
  • a protic solvent is usually used.
  • a lower alkanol is particularly suitable as such. But it can also be water or an aqueous lower alkanol (e.g. aqueous methanol) or other aqueous solvent systems such as e.g. B. aqueous dimethylformamide, aqueous hexamethylphosphoric triamide, aqueous tetrahydrofuran or aqueous ethylene glycol dimethyl ether can be used.
  • the process is usually carried out in a pH range from 1 to 11, a pH range between 4 and 7 is preferred.
  • the reaction can be carried out in such a way that only the amino group of compound V reacts with the acid derivative, for example by using excess acid anhydride in an aqueous or alcoholic solution or in such a way that the peracylated compounds are formed first, which are then reacted with alcoholic ammonia or Transesterification catalyzed by alkali alcoholate are converted into the N-acylated compounds.
  • the latter method is explained using an example:
  • suitable solvents are polar aprotic solvents such as dioxane, tetrahydrofuran or diglyme. The reaction is preferably carried out at the boiling point of the solvent.
  • LiAIH 4 can also be used for the reduction, preferably when the hydroxyl groups are previously protected in the usual way.
  • the reactive alkylating agents of the formula IX are known or can be prepared by customary processes.
  • the reaction with the compound V takes place in inert organic solvents at room to boiling temperature with or without the addition of an acid-binding agent.
  • inhibitors according to the invention are suitable as therapeutics for the following indications:
  • Prediabetes Prediabetes, gastritis, constipation, caries, infections of the gastrointestinal tract, meteorism, flatulence, hypertension, atheroskelerosis and especially obesity, diabetes and hyperlipoprotemia.
  • inhibitors for glycoside hydrolases which complement one another in their action, be it that they are combinations of the inhibitors according to the invention with one another or combinations of the inhibitors according to the invention with those already known.
  • combinations of the inhibitors according to the invention with known oral antidiabetics ⁇ -cytotropic sulfonylurea derivatives and / or biguanides with an effect on blood sugar
  • blood lipid-lowering active substances such as e.g. Clofibrate, nicotinic acid, cholestyramine and others.
  • the compounds can be used without dilution, e.g. can be applied as a powder or in a gelatin shell or in combination with a carrier in a pharmaceutical composition.
  • compositions can contain a greater or lesser amount of the inhibitor, for example 0.1% to 99.5%, in combination with a pharmaceutically acceptable, non-toxic, inert carrier, the carrier being one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and / or may contain non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable formulation aid.
  • a pharmaceutically acceptable, non-toxic, inert carrier the carrier being one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and / or may contain non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable formulation aid.
  • Such pharmaceutical preparations are preferably in the form of dosage units, ie physically discrete units containing a certain amount of the inhibitor, which correspond to a fraction or a multiple of the dose required to produce the desired inhibitory effect.
  • the dosage units can contain 1, 2, 3, 4 or more single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains a sufficient amount of active ingredient to achieve the desired inhibitory effect when administered in accordance with a predetermined dosage regimen of one or more dosage units, with a whole, half, or a third or a quarter of the daily dose usually being all, main and Side meals are administered during the day.
  • Other therapeutic agents can also be taken.
  • the dosage and dosage regimen should in any case be carefully weighed, using thorough professional judgment and taking into account the age, weight and condition of the patient, the nature and severity of the disease, the dosage will usually range between about 1 to about 1 x 10 ° SIE / kg of body weight per day. In some cases, one becomes an adequate therapeutic Achieve effect with a lower dose, while in other cases a larger dose will be required.
  • Oral application can be carried out using solid and liquid dosage units, e.g. Powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions and the like.
  • solid and liquid dosage units e.g. Powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions and the like.
  • Powder is produced by comminuting the substance to a suitable size and mixing it with a comminuted pharmaceutical carrier.
  • a suitable carbohydrate such as. B. starch, lactose, sucrose or glucose
  • a non-metabolizable carbohydrate such as. B. to use a cellulose derivative.
  • Sweeteners can also be used.
  • the capsules can be produced by preparing the powder mixture described above and by filling gelatin shells that have already been formed.
  • the powder mixture can be filled with lubricants such as z. B. silica gel, talc, magnesium stearate, calcium stearate or solid polyethylene glycol.
  • the mixture can also with a disintegrator or solubilizer, such as. B. agar agar, calcium carbonate or sodium carbonate to improve the accessibility of the inhibitor when taking the capsule.
  • the tablets are made, for example, by producing a powder mixture, coarse or fine-grained, and adding a lubricant and disintegrator. This mixture is used to form tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the substance, which has been comminuted in a suitable manner, and supplementing a diluent or another carrier as described above. If necessary, add a binder: e.g. Carboxymethylcellulose, alginates, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution retarder, such as. B. paraffin, a resorption accelerator, such as. B. a quaternary salt and / or an adsorbent such. B. bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, alginates, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a solution retarder such as. B. paraffin
  • a resorption accelerator such as. B. a quaternary salt and
  • the powder mixture can be granulated together with a binder such as e.g. B. syrup, starch paste, acacia mucus, or solutions made of cellulose or polymer materials. Then you press the product through a coarse sieve. Alternatively, the powder mixture can be run through a tablet machine and the resulting unevenly shaped pieces crushed to grain size. So that the resulting grains do not get stuck in the tablet-forming nozzles, you can add a lubricant, such as. B. stearic acid, stearate salt, talc or mineral oil. This lubricated mixture is then pressed into tablet form.
  • a binder such as e.g. B. syrup, starch paste, acacia mucus, or solutions made of cellulose or polymer materials. Then you press the product through a coarse sieve. Alternatively, the powder mixture can be run through a tablet machine and the resulting unevenly shaped pieces crushed to grain size. So that the resulting grains do not get stuck in the tablet-forming
  • the active ingredients can also be combined with free-flowing inert carriers and brought directly into tablet form, omitting the granulate or fragmentation steps.
  • the product can be provided with a clear or opaque protective cover, e.g. B. a coating of shellac, a coating of sugar or polymer substances and a polished shell made of wax. Dyes can be added to these coatings so that a distinction can be made between the different dosage units.
  • the oral forms of preparation such as. B. solutions, syrup and elixirs can be prepared in dosage units so that a certain amount of preparation contains a certain amount of active ingredient.
  • Syrup can be prepared in such a way that the active ingredient is dissolved in an aqueous solution which contains suitable flavorings; Elixirs are obtained using non-toxic, alcoholic carriers.
  • Suspensions can be prepared by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers such as. B. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol esters, preservatives, taste-improving additives such as. B. peppermint oil or saccharin and the like can also be added.
  • Dosage instructions can be given on the capsule.
  • the dosage can be secured so that the active ingredient is released with a delay, e.g. B. by compliance with the active ingredient in polymer substances, waxes or the like.
  • foods containing these active ingredients can also be produced; For example, sugar, bread, potato products, juice, beer, chocolate and other confectionery, and canned goods such as.
  • a therapeutically effective amount of at least one of the inhibitors according to the invention was added to these products.
  • the foods produced using the active compounds according to the invention are suitable both for dieting in patients who suffer from metabolic disorders and for the nutrition of healthy people in the sense of a metabolic disorder-preventive diet.
  • the inhibitors according to the invention furthermore have the property of influencing the ratio of the proportion of undesirable fat to the proportion of the desired low-fat meat (lean meat) to a large extent in favor of the lean meat.
  • This is of particular importance for the rearing and keeping of farm animals, e.g. B. in pig fattening, but also of considerable importance for the rearing and keeping of other farm animals and ornamental animals.
  • the wounding of the inhibitors can further lead to a considerable rationalization of the feeding of the animals, both in terms of time, quantity and quality. Since they have a certain delay in Cause digestion, the dwell time of the nutrients in the digestive tract is extended, which enables ad libitum feeding with less effort.
  • the use of the inhibitors according to the invention results in considerable savings in valuable protein feed in many cases.
  • the active ingredients can thus be used in practically all areas of animal nutrition as a means of reducing the amount of fat and saving feed protein.
  • the effectiveness of the active ingredients is largely independent of the type and gender of the animals.
  • the active ingredients are particularly valuable in animal species that tend to store more fat at all or in certain stages of life.
  • mice, monkeys, etc. e.g. B. broilers, chickens, geese, ducks, turkeys, pigeons, parrots and canaries and cold-blooded animals, such as fish, e.g. B. carp and reptiles, e.g. B. snakes.
  • warm-blooded animals such as cattle, pigs, horses, sheep, goats, cats, dogs, rabbits, Fur animals, e.g. B. mink, chinchilla, other ornamental animals, e.g. B. guinea pigs and hamsters, laboratory and zoo animals, e.g. B. rats, mice, monkeys, etc. poultry, e.g. B. broilers, chickens, geese, ducks, turkeys, pigeons, parrots and canaries and cold-blooded animals, such as fish, e.g. B. carp and reptiles, e.g. B. snakes.
  • the amount of active ingredients that are administered to the animals to achieve the desired effect can be varied widely because of the favorable properties of the active ingredients. It is preferably about 0.5 mg to 2.5 g, in particular 10 to 100 mg / kg of feed per day.
  • the duration of the process can be from a few hours or tabs to several years.
  • the right amount of active ingredient and the right duration of administration are closely related to the feeding goal. They depend in particular on the type, age, gender, state of health and type of keeping of the animals and are easy to determine by any specialist.
  • the active compounds according to the invention are administered to the animals by the customary methods.
  • the type of administration depends in particular on the type, behavior and general condition of the animals. Thus, the administration can take place orally once or several times a day, at regular or irregular intervals. For reasons of consistency, oral administration is preferred in most cases, particularly in the rhythm of the animals' food and / or drink intake.
  • the active ingredients can be administered as pure substances or in formulated form, the formulated form being understood both as a premix, i.e. in a mixture with non-toxic inert carriers of any type, and as part of an overall ration in the form of an additional feed or as a component of the mixture of a sole compound feed is.
  • suitable preparations via drinking water is also included.
  • the active compounds can also be formulated together with other nutrients and active compounds, eg. B. mineral salts, trace elements, vitamins, proteins, energy sources (z. B. starch, sugar, fats), colors and / or flavors or other feed additives, such as. B. growth promoters, administered in a suitable form.
  • B. mineral salts e.g. B. mineral salts, trace elements, vitamins, proteins, energy sources (z. B. starch, sugar, fats), colors and / or flavors or other feed additives, such as. B. growth promoters, administered in a suitable form.
  • the active substances can be given to the animals before, during or after eating.
  • Oral administration together with the feed and / or drinking water is recommended, the active ingredients being added to the total amount or only parts of the feed and / or drinking water as required.
  • the active ingredients can be added to the feed and / or the drinking water as usual by simple mixing as pure substances, preferably in finely divided form or in formulated form in a mixture with edible, non-toxic carriers, optionally also in the form of a premix or a feed concentrate.
  • the feed and / or drinking water can, for example, contain the active compounds according to the invention in a concentration of approximately 0.001 to 5.0%, in particular 0.02 to 2.0% (weight).
  • the optimum level of the concentration of the active ingredient in the feed and / or drinking water depends in particular on the amount of feed and / or drinking water intake by the animals and can easily be determined by any person skilled in the art.
  • the type of feed and its composition are irrelevant. All customary, commercially available or special feed compositions can be used, which preferably contain the usual balance of energy and proteins, including vitamins and minerals, which is necessary for a balanced diet.
  • the feed can be composed, for example, pflanzf f chen substances, for.
  • Premixes may preferably be about 0.1 to 50%, especially 0.5 to 5.0% (weight) e.g. N-methyt-1-deoxynojirimycin along with any edible carriers and / or mineral salts, e.g. contain carbonated lime and are produced according to the usual mixing methods.
  • Mixed feeds preferably contain 0.001 to 5.0%, in particular 0.02 to 2.0% (weight) of N-methyl-1-deoxynojirimycin, for example, in addition to the usual raw material components of a mix feed, e.g. B. cereal meal or by-products, oil cake meal, animal protein, minerals, trace elements and vitamins. They can be produced using the usual mixing methods.
  • a mix feed e.g. B. cereal meal or by-products, oil cake meal, animal protein, minerals, trace elements and vitamins. They can be produced using the usual mixing methods.
  • the active ingredients can optionally also be covered by suitable agents covering their surface, e.g. B. with non-toxic waxes or gelatin from air, light and / or moisture.
  • the specified feed mixtures are preferably matched for rearing and fattening chicks or pigs, but they can also be used in the same or a similar composition for rearing and fattening other animals.
  • the inhibitors can be used individually or in any mixtures with one another.
  • the saccharase inhibition test in vitro enables the enzyme-inhibitory activity of a substance to be determined by comparing the activity of the solubilized intestinal disaccharidase complex in the presence or absence (so-called 100% value) of the inhibitor.
  • a practically glucose-free sucrose (glucose ⁇ 100 ppm) serves as the substrate, which determines the specificity of the inhibition test; the enzyme activity determination is based on the spectrophotometric determination of released glucose using glucose dehydrogenase and nicotinamide adenine dinucleotide as cofactor.
  • the intestinal disaccharidase complex is obtained from porcine small intestine mucosa by tryptic digestion, precipitation from 66% ethanol at -20 ° C, taking up the precipitate in 100 mM phosphate buffer, pH 7.0 and final dialysis against the same buffer.
  • the saccharolytic reaction is then started by adding 100 ⁇ l of a 0.4 M solution of sucrose ("SERVA 35579”) in 0.1 M maleinate buffer, pH 6.25 and after an incubation period of 20 min at 37 ° C. the addition of 1 ml of glucose dehydrogenase reagent (1 vial of glucose dehydrogenase mutarotase mixture lyophilized (“MERCK 14035”) and 331.7 mg of ⁇ -nicotinamide adenine dinucleotide (free acid, "BOEHRINGER” purity grade I) in 250 ml 0.5 M Tris buffer, pH 7.6 dissolved). To detect the glucose, incubate for 30 min at 37 ° C. and finally photometry at 340 nm against a blank reagent (with enzyme, but without sucrose).
  • the calculation of the inhibitory activity of inhibitors is made more difficult by the fact that even minor changes in the test system, for example a 100% value which varies slightly from one determination to the next, are no longer negligible influence on the test result. These difficulties are avoided by running a standard with every determination; the standard is a saccharase inhibitor of the formula C 25 H 43 0 18 N, which has a specific inhibitory activity having ty of 77 700 is / g and used amounts of 10 to 20 ng in the test to a HEM mun g leads from above spiez er magnitude.
  • the extinction difference of 100% value and the test solution inhibited approach can take into account its specific inhibitory activity in a known manner calculate, expressed in saccharase inhibitor units per gram (SIE / g).
  • aqueous phase is brought to dryness again, the residue is taken up in 30 ml of H 2 O and applied to a 50 cm long and 2 cm wide column which is treated with a strongly basic ion exchanger in the OH e form (Amberlite IRA 400 or Dowex 1 x 2) is filled.
  • a strongly basic ion exchanger in the OH e form Amberlite IRA 400 or Dowex 1 x 2
  • molecular sieve 3A was added to the reaction mixture to bind the water of reaction.
  • the substance is a mixture of two diastereomeric compounds.
  • Mass spectrum The mass spectrum was measured from the compound peracetylated in pyridine / acetic anhydride.
  • the aldehyde required for the reaction was obtained from 0-acetylated 1-thioglucose and chloroacetaldehyde.
  • the acetyl groups were split off in the end product by transesterification with catalytic amounts of NaOCH 3 in MeOH.
  • the substance is a mixture of two diastereomeric compounds.
  • the compound was obtained from the above phthalimido compound by hydrazinolysis in methanol.
  • the compound was not purified by chromatography on a basic exchanger, but by recrystallization from methanol / water.
  • Rf value 0.7 (plates and eluent as specified for the above compound).
  • the compound was chromatographed on basic chromatography as above, but finally eluting with 1% acetic acid.
  • Rf value 0.7 (plates and eluent as indicated above). Again, the compound was eluted from the basic exchanger with 1% acetic acid.
  • nojirimycin bisulfite adduct 17.5 g of nojirimycin bisulfite adduct are added to 200 ml of H 2 O and 21.2 g of Ba (OH) 2 x 8 H 2 O. The mixture is stirred for one hour at room temperature and the solid is filtered off with suction. The filtrate is mixed with 12 ml of liquid hydrocyanic acid and allowed to stir for 1/2 hour. The solution is filtered again and concentrated to 20 ml on a rotary evaporator. 20 ml of MeOH are initially added, the desired product starting to crystallize out, and the crystallization is completed by adding 100 ml of ethanol. The precipitate was filtered off.
  • the compound was prepared from 1-acetamidomethyl-1-deoxynojirimycin in analogy to Example 6.
  • the compound was prepared from 1-aminomethyl-1-deoxynojirimycin and benzoyl chloride according to the procedure of Example 14.
  • the compound was prepared from 1-benzoylaminomethyl-1-deoxynojirimycin in analogy to Example 6.
  • the compound was prepared from 1-tosylamidomethyl-1-deoxynojirimycin according to the procedure of Example 6.
  • the methanolic solution was again concentrated and the residue was applied with water to a column filled with a strongly acidic exchanger in the H ⁇ form. It was eluted first with water and then with 0.25% ammonia. The fractions containing 1-hydroxymethyl-1-deoxynojirimycin were pooled and concentrated. 500 mg of 1-hydroxymethyl-1-deoxynojirimycin were obtained.
  • the compound was obtained from 1-acetamidomethyl-1-deoxynojirimycin by reductive alkylation with nonylaldehyde and NaCNBH 3 in methanol in analogy to Example 3.
  • the column was eluted with 1: 1 ethanol / water, then with 0.3% aqueous ammonia and finally with a 1: 1 mixture of ethanol and 0.6% aqueous ammonia.
  • the fractions which contained 1-n-nonylaminomethyl-1-deoxynojirimycin after checking by thin-layer chromatography were pooled and concentrated.
  • This crude product is dissolved in 165 mf absolute tetrahydrofuran and dripped at -70 ° C. into a mixture of 24.6 g sodium in 820 ml liquid ammonia cooled with dry ice / acetone. A further 2.5 g of sodium are added in portions and the mixture is stirred for 2 hours. Then 91 g of ammonium chloride are added in portions at -70 ° C. and the mixture is left to smoke overnight without a cold bath. The suspension obtained is stirred with 500 ml of methanol. It is suctioned off and the filtrate is concentrated. The evaporation residue was taken up in water / chloroform and separated. The aqueous phase is concentrated.
  • reaction product was then eluted from the column with 0.3N NH 3 solution, the eluate i.Vak. evaporated and the residue on 100 g of silica gel from Merck (70-230 mesh) with methanol / conc. Ammonia solution in the ratio 10: 5 purified by column chromatography. Yield: 1 g.
  • the oil obtained was covered with 300 ml of ether and 150 ml of 5N hydrochloric acid were added with ice cooling at 0-10 ° C., the organic phase was separated off, washed once with dilute hydrochloric acid and the combined aqueous phases once with ether. Then the aqueous phase was mixed with 100 ml of 40% NaOH solution and extracted three times with 150 ml of ether each time. The combined ether extracts were dried over Na 2 S0 4 and evaporated in vacuo. There remained 91 g as an oil.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 3,4,5-Trihydroxypiperidin, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel, diese Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung von Diabetes, Hyperlipämie und Adipositas, wowie die Verwendung in der Tierernährung zur Beeinflussung des Fleisch/Fettverhältnisses zugunsten des Fleischanteils.
  • Die neuen Derivate lassen sich durch die Formel I wiedergeben
    Figure imgb0001
    in der
    • R, H oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt,
    • R2 -H, -OR', -SR',
      Figure imgb0002
      NR'R"―CH2―, -COOR', HO-CN2 , R'CO―NR"CH2―, R'SO2―NR"CH2― ,
      Figure imgb0003
      ―SO3H. -CN oder -CONR'R" bedeutet und
    • R3 die für R1 gegebene Bedeutung annehmen kann

    wobei
    • R', R" Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet und wobei
    • R1 nicht Wasserstoff ist, wenn
      • a) R2 Wasserstoff oder OH und R3 CH20H
      • b) R2 Wasserstoff, OH, S03H, CN oder CH2NH2 und R3 Wasserstoff und
      • c) R2 OH und R3 CH2NH2 bedeuten.
    • und wobei R1 nicht C1―C4-Alkyl ist, wenn R2 = H und R3 = CH20H ist.
  • Die Erfindung betrifft darüber hinaus auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel wie Chloride, Sulfate, Acetate, Carbonate, Oxalate usw., und Bio-Vorläufer, wobei unter Bio-Vorläufer Verbindungen verstanden werden, deren Struktur sich von der aktiven Verbindung unterscheidet, die jedoch nach Verabreichung an Mensch oder Tier im Körper des Patienten in die aktive Verbindung umgewandelt werden.
  • Bevorzugt bedeuten R,, R', R" einen Alkylrest mit 1 bis 30 insbesondere 1 bis 18 C-Atomen, einen Alkenylrest oder Alkinyl- oder tricyclischen Rest mit 3 bis 10 C-Atomen, der gesättigt, einfach oder doppelt ungesättigt sein kann, einen Arylrest mit 6 oder 10 C-Atomen, einen heterocyclischen Rest mit 3 bis 8 insbesondere 3 bis 6 Ringgliedern, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, insbesondere N, O, S enthalten kann und an dem ein Benzolring oder ein weiterer Heterozyklus der genannten Art ankondensiert sein kann, wobei die genannten Reste 1 bis 5 insbesondere 1, 2 oder 3 Substituenten tragen können.
  • Als Substituenten für Alkyl seien beispielhaft aufgeführt: Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethoxy; Acyloxy, wobei der Acylrest von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen, aromatischen Carbonsäuren insbesondere Phenylcarbonsäuren, die im Phenylrest durch ―OH, -Halogen, insbesondere F, CI, Br, C,-C4-Alkyl, C1―C4-Alkoxy, Nitro und/ oder Amino substituiert sein können, heterocyclischen Carbonsäuren, die sich von 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclen ableiten, die 1 bis 3 Heteroatome (N,O,S) enthalten und im heterocyclischen Ring durch C1―C4-Alkyl, Chlor, Brom, Amino substituiert sein können, abgeleitet ist; Amino, Monoalkylamino und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, insbesondere Monomethylamino, Monoäthylamino, Dimethylamino und Diäthylamino, Monoacylamino, wobei der Acylrest von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 7 C-Atomen, aromatischen Carbonsäuren insbesondere Phenylcarbonsäuren, die im Phenylrest durch -OH, -Halogen, insbesondere F, CI, Br. C1―C4-Alkyl, C1―C4 Alkoxy, Nitro und/oder Amino substituiert sein können, heterocyclischen Carbonsäuren, die sich von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen ableiten, die 1 bis 3 Heteroatome (N, O, S) enthalten und im heterocyclischen Ring durch C1―C4-Alkyl, Chlor, Brom, Amino substituiert sein können, abgeleitet ist; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio und Aethylthio; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; Carboxy, Nitro, Cyan, die Aldehydfunktion, die Sulfonsäuregruppe; sowie heterocyclische Reste der oben genannten Art, insbesondere auch von Zuckern, ganz besonders von Hexosen oder Pentosen abgeleitete heterocyclische Reste, die direkt über ein Ringatom oder über eine -0-, -S-- oder -NH-Brücke mit dem Alkylrest verbunden sein können.
  • Beispiele für heterocyclische Substituenten der Alkylreste sind: Phthalimido, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Glucopyranosyl, Ribofuranosyl, Oxiranyl u. dgl. Des weiteren eignen sich als Substituenten der Alkylreste aromatische Reste wie Naphthyl und insbesondere Phenyl, die einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe ―OH, -NH2, 1 C1―C4-Alkyl-NH―, C1―C4-Dialkyl-N― Cl-C4-Alkoxy, N02, -CN, -COOH, -COO-Alkyl (C1―C4), C1-C6-Alkyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, C1―C4-Alkylthio, -SH, C1―C4-Alkylsulfonyl, -S03H, ―SO2―NH2' ―SO2―NH-Alkyl) (C1―C4) tragen können.
  • Der Alkylrest kann auch einen mono-, bi- oder tricyclischen Substituenten mit vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen tragen, der seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, oder -COOH substituiert sein kann.
  • Der Alkylrest trägt bevorzugt Substituenten wie Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen und Acylamino, wobei der Acylrest von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen abgeleitet ist.
  • Für die cyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Reste R,, R' und R" kommen die für die Alkylreste genannten Substituenten in Betracht.
  • Die Arylreste R' und R" können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das seinerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Cyan substituiert sein kann, gegebenenfalls substituierte Alkenylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carboxy, Carbalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfonsäuregruppe, Alkylsulfonyl mit. vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenylsulfonyl; Aminosulfonyl-, Alkylamino- und Dialkylaminosulfonyl mit 1 bis 4 Kohienstoffatomen je Alkylgruppe vorzugsweise Methyl- und Dimethylaminosulfonyl; Nitro, Cyan oder die Aldehydgruppe; Alkylcarbonylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Benzylcarbonyl und Phenyiäthylcarbonyl, wobei die zuletzt genannten Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenyl- äthylreste ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Hydrpxy substituiert sein können.
  • Die heterocyclischen Reste R' und R" sind bevorzugt von heteroparaffinischen, heteroaromatischen oder heteroolefinischen 5- oder 6-gliedrigen Ringen mit vorzugsweise 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen abgeleitet. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Diese Ringsysteme können weitere Substituenten wie beispielsweise Hydroxy-, Amino- oder C,-C4-Alkylgruppen tragen oder an sie können Benzolkerne oder weitere vorzugsweise 6-gliedrige heterocyclische Ringe der genannten Art annelliert sein.
  • Besonders bevorzugte heterocyclische Reste leiten sich beispielsweise von Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin oder Purin ab.
  • In den Verbindungen der Formel I steht R2 vorzugsweise für -H, -OH, -S03H, -CN, ―CH2NH2, ―CH2NH―(C1―C14-Alkyl). ―CH2
  • Figure imgb0004
    Alkyl), ―CH2―NH―SO2―(C1, bis C14)-Alkyl ―CH2―NH―SO2-Phenyl,
    Figure imgb0005
    Ganz besonders bevorzugt steht R2 für ―H, -S03H, -CN,
    Figure imgb0006
    R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, -CH20H, -CH3, -CH2NH2, ―CH2NH―(C1―C6-Alkyl) oder
    Figure imgb0007
    oder ―CH2―0―(C1―C6-Alkyl).
    Ganz besonders bevorzugt jedoch steht R3 für ―CH2OH.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I potente Inhibitoren für a-Glucosidasen, insbesondere für Disaccharidasen sind. Daher sind die neuen Verbindungen wertvolle. Mittel zur Beeinflussung einer Vielzahl von Stoffwechselvorgängen und bereichern somit den Arzneimittelschatz. Gegenüber dem aus der DT-OS 2 656 602 bekannten 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin weisen die neuen Verbindungen vorteilhafte therapeutische Eigenschaften auf.
  • Insbesondere zeigt sich bei der Fütterung von Ratten mit gekochter Stärke, daß die Zugabe einer erfindungsgemäßen Verbindung verglichen mit der vorgenannten Verbindung des Standes der Technik den Anstieg des Blutglucosespiegels wesentlich stärker hemmt.
  • Im folgenden wird anstelle der sterischen Formel aus schreibtechnischen Gründen eine planare Schreibweise gewählt, unter der, soweit es nicht durch die jeweilige Formel bestimmt ist, die sterische Anordnung gemäß Formel I zu verstehen ist.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel I erhält, wenn man in Verbindungen der Formel II oder IIa,
    Figure imgb0008
    in der
    • R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,

    durch vorsichtige Säurehydrolyse die Isopropyliden- oder Cyclohexylidenschutigruppe entfernt, wobei es gegebenenfalls zweckmäßig ist, die Verbindungen der Formel in der Form von Addukten der schwefligen Säure oder der Blausäure abzufangen (R2 = S03H oder CN). Aus dem Bisulfitadditionsprodukten werden die Verbindungen der Formel I mit R2 = OH durch Behandlung mit Basen, vorzugsweise Erdalkalihydroxiden wie Ca(OH)2, oder Sr(OH)2, insbesondere aber Ba(OH)2 in Freiheit gesetzt. Durch Umsetzung mit Wasserstoff-Donor-Reduktionsmitteln wie beispielsweise NaBH4 werden aus den Verbindungen der Formel I mit R2 = OH die Verbindungen der Formel I mit R2 = H gewonnen.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel I erhält, wenn man die Verbindungen der Formel I mit R2 = OH in an sich bekannter Weise mit Blausäure zu Verbindungen der Formel mit R2 = CN umsetzt und gegebenenfalls aus diesen durch katalytische Hydrierung der Nitrilgruppe Verbindungen mit R2 = ―CH2NH2 erhält und die Aminogruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zu Verbindungen, bei denen R2 = R'CONCH2―, R'CONR"CH2― , NHR―CH2―, NR'R"―CH2― oder R'S02NHCH2 ist, acyliert, alkyliert oder sulfonyliert.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen R2, -OR', -SH, -SR', -NH2, -NHR' oder -NR'R" ist, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I mit R2 = -OH in an sich bekannter Weise mit Alkoholen (R'OH), H2S, Mercaptanen (R'SH), Ammoniak oder Aminen (H2NR', HNR'R") umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen R2 -COOH ist, werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel I mit R2 = -CN in. an sich bekannter Weise hydrolysiert.
  • Aus den so erhaltenen Carbonsäuren lassen sich in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel I mit R2 = ―COOR' durch Umsetzung mit Alkoholen (R'OH), Verbindungen der Formel I mit R2 = -CONHR' oder -CONR'R" oder -CONH2 durch Aminolyse der Ester mit NH3, R'NH2 bzw. R'R"N erhalten.
  • Verbindungen der Formel I mit R2 = -OH können auch erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel II in einem Reaktionsschritt A mit Trifluoracetanhydrid zu Verbindungen der Formel III umsetzt und dann im Reaktionsschritt B durch Säurehydrolyse die Isopropylidenschutzgruppe abspaltet und anschließend im Schritt C im neutralen bis alkalischen Reaktionsmedium die Trifluoracetylgruppe der Verbindung IV entfernt.
  • Die angegebene Reaktionsfolge läßt sich wie folgt veranschaulichen:
    Figure imgb0009
    In den Formeln stehen
    • R4 für Trifluoracetyl und
    • Rs für Trifluoracetyl oder Wasserstoff.
  • Diese Reaktionsfolge läßt sich analog auf Verbindungen der Formel lla übertragen.
  • Es wurde auch gefunden, daß man Verbindungen der Formel mit R2 =H erhält, wenn man Verbindungen der Formel V
    Figure imgb0010
    mit Carbonylverbindungen der Formel VI
    Figure imgb0011
    in der R5 und R7 entweder H oder die für R, gegebene Bedeutung haben oder Glieder eines alicyclischen oder heterocyclischen Ringes sind, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Redukfionsmittels umsetzt.
  • Ferner erhält man Verbindungen der Formel I mit R2 = H, wenn man Amide der Formel VII
    Figure imgb0012
    in der R, entweder H ist oder die für R, gegebene Bedeutung hat, oder Carbamate der Formel VIII
    Figure imgb0013
    - gegebenenfalls auch mit Hydroxyschutzgruppen versehene Derivate dieser Verbindungen - mit einem Amid-Reduktionsmittel zu Aminen reduziert.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R2 = H besteht darin, daß man Verbindungen der Formel V mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel IX
    Figure imgb0014
    umsetzt, wobei R1 die oben für Alkyl angegebene Bedeutung hat und Z eine in Alkylierungsmitteln gebräuchliche leicht austretende Gruppe wie beispielsweise Halogenid oder ⊖0―S03H ist.
  • Bei den genannten Verfahren gilt jeweils, daß, wenn R3 = CH20H ist, die Reste R, in Z―R1 sowie Rε, R7 und R8 so gewählt werden, daß im Reaktionsprodukt R, nicht C1―C4-Alkyl darstellt.
  • Des weiteren erhält man Verbindungen der Formel 1, wenn man beispielsweise in Verbindungen der Formel I mit R3 = ―CH2OH die -CH,OH-Gruppe selektiv in an sich bekannter Weise in eine
    Figure imgb0015
    verwandelt und diese entweder reduktiv in die -CH3-Gruppe oder über eine ―CH2―N3-Gruppe reduktiv in eine Aminogruppe überführt. Verbindungen der Formel I erhält man auch, wenn man in Verbindungen der Formel I mit R3 = -CH2NH2 die Aminogruppe in an sich bekannter Weise mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart eines Wasserstoffdonors, mit Alkylhalogeniden, Carbonsäure- oder Sulfonsäurechloriden, Chlorkohlensäureestern, Isocyanaten und Senfölen derivatisiert.
  • Verbindungen der Formel 1, in denen R, ein durch eine Acylamino-, Sulfonylamino-. Alkoxycarbonylamino-, Ureido-oder eine Thioureidogruppe substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest ist, erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel I, in denen R, ein durch eine Aminogruppe substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest ist, durch Umsetzung dieser Aminogruppe mit Carbonsäure- oder Sulfonsäurechloriden, mit Chlorkohlensäureestern, Isocyanaten oder Senfölen in an sich bekannter Weise.
  • Die einzelnen Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden im folgenden veranschaulicht:
  • Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II mit R1 = Aethyl (nur beispielhaft, hier nicht beansprucht), so läßt sich der Reaktionsablauf wie folgt wiedergeben:
    Figure imgb0016
  • Mit 1-Desoxynojirimycin der Formel V und Formaldehyd (beispielhaft; hier nicht beansprucht) als Ausgangsstoffe ergibt sich
    Figure imgb0017
  • Mit Benzaldehyd als Carbonylkompoennte wird die reduktive Alkylierung wie folgt durchgeführt:
    Figure imgb0018
  • Geht man von Säureamiden der Formel VII aus, so läßt sich die Reaktion wie folgt beschreiben:
    Figure imgb0019
  • Urethane der Formel Vlll - gegebenenfalls als mit Hydroxylschutzgruppen versehene Derivate- lassen sich mit LiAIH4 zum n-Methyl-1-desoxynojirimycin (beispielhaft, hier nicht beansprucht) reduzieren:
    Figure imgb0020
  • Für die Reaktion von 1-Desoxynojirimycin mit Alkylierungsmitteln sei die Reaktion mit Allylbromid als Beispiel angegeben:
    Figure imgb0021
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel sind zum Teil bekannt. Dies ist der Fall, wenn R3 = H,-CH20H oder-CH2NH2 und R, = H ist. Andere Verbindungen der Formel II bzw. II a sind neu; sie können aber nach an sich bekannten Verfahren aus literaturbekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • So kann man beispielsweise von der literaturbekannten Verbindung der Formel X
    Figure imgb0022
    ausgehen und diese mit Carbonylverbindungen der Formel VI in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel II umsetzen.
  • Des weiteren kann man die Verbindung X mit reaktiven Säurederivaten zu Säureamiden oder Urethanen umsetzen und diese mit einem Amid-Reduktionsmittel zu Aminen reduzieren. Dies sei an einem Beispiel veranschaulicht:
    Figure imgb0023
  • Die Verbindung der Formel X kann man auch mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel IX
    Figure imgb0024
    zu Verbindungen der Formel II umsetzen.
  • Des weiteren kann man auch in die oben erwähnten Reaktionen anstelle der Verbindung X bekannte partiell geschützte Derivate der Formel XI einsetzen.
    Figure imgb0025
    und anschließend die Trityl- und Benzyl-Schutzgruppen auf bekanntem Wege, beispielsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak, entfernen. Zur Darstellung von Verbindungen der Formel II kann auch die ebenfalls literaturbekannte Verbindung der Formel XII
    Figure imgb0026
    mit Aminen der Formel XIII
    Figure imgb0027
    in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels, beispielsweise in Gegenwart von NaBH3CN, umgesetzt werden. Bei dieser Reaktion entsteht in der Regel ein Diastereomerengemisch. Das nicht erwünschte Diastereomere wird gegebenenfalls auf dieser Stufe oder auf einer späteren Stufe durch die üblichen chromatographischen Methoden oder durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt. Schließlich werden die Trityl-und Benzylschutzgruppe auf bekanntem Wege, beispielsweise mit Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten.
  • Des weiteren kann man neue Verbindungen der Formel II bzw. Ila auch erhalten, indem man die literaturbekannten Abbauprodukte der D-Glucose der Formeln XIV bis XVI
    Figure imgb0028
    mit Reagentien mit Carbanioncharakter wie beispielsweise Alkyl-Li oder Grignard-Verbindungen oder dem Li-Salz des 1,3-Dithians zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen der Formel XVII
    Figure imgb0029
    in an sich bekannter Weise [S. INOUYE et al., Tetrahedron 23, 2125-21441 über das Keton und das Oxim in das Amin umwandelt, wobei in der Regel ein Gemisch von gluco- und ido-Verbindung entsteht, aus dem sich die gewünschte gluco-Verbindung XVIII durch die üblichen chromatographischen Methoden isolieren läßt.
    Figure imgb0030
  • Die Entfernung der Benzylschutzgruppe durch katalytische Hydrierung oder mit Na in flüssigem NH3 liefert dann die Verbindungen der Formel II.
  • Verbindungen der Formel XIX erhält man, wenn man die Aldehyde der Formeln XIV bis XVI in an sich bekannter Weise mit Aminen und Blausäure zu Aminonitrilen umsetzt, beispielsweise XVI zu XIX
    Figure imgb0031
    wobei auch hier in der Regel die gewünschte gluco-Verbindung von der ido-Verbindung durch übliche chromatographische Methoden abgetrennt werden muß. Die weitere Abwandlung der Nitrilgruppe durch Hydrierung oder Hydrolyse von oder nach der Entfernung der Benzylschutzgruppe führt zu weiteren Verbindungen der Formel 11.
  • Die Umsetzung von XIV bis XVI mit CH-aciden Verbindungen wie beispielsweise Nitroalkanen, Alkylnitrilen, CH-aciden Estern oder Ketonen kann ebenfalls zu Verbindungen der Formel II führen. Dabei erhält man entweder direkt oder durch Dehydratisierung der Aldoladditionsprodukte ungesättigte Verbindungen beispielsweise der Formel XX,
    Figure imgb0032
    die durch Michael-Addition von Aminen nach chromatographischer Trennung von gluco- und ido-Isomeren Verbindungen der Formel Ila liefern.
  • Die Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe aus den Verbindungen der Formel 11 erfolgt in mäßig stark saurer bis schwach saurer Lösung, bevorzugt in einem pH-Bereich zwischen 1 und 4, in wäßriger Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren, wasserhaltigen organischen Lösungsmittel. Als Säuren können verdünnte Mineralsäuren wie beispielsweise Schwefelsäure oder auch organische Säuren wie Essigsäure verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt bei Atmosphärendruck und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Zur Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wird die Säure neutralisiert und als Salz oder mit Hilfe eines basischen Ionenaustauschers abgetrennt. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I mit R2 = OH erfolgt dann gegebenenfalls durch ein schonendes Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Lyophilisation.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe aus Verbindungen der Formel II besteht darin, daß man die wäßrige oder Wasserhaltige alkoholische Lösung der Verbindungen der Formel II mit SC2 sättigt und mehrere Tage bei Temperaturen zwischen 20° und 50°C aufbewahrt. Die Verbindungen der Formel I fallen dann als meist gut kristallisierende Bisulfitaddukte (R2 =―SO3H) an, aus denen sich die Verbindungen der Formel mit Hilfe von z.B. wäßrigem Ba(OH)2 freisetzen lassen.
  • Die Reduktion von Verbindungen der Formel I mit R2 = OH zu Verbindungen der Formel I mit R2 = H erfolgt durch Verwendung von Alkalimetallborhydriden, Alkalimetallcyanoborhydriden oder auch von Dialkylaminoboranen. Bevorzugt ist die Verwendung von Natriumborhydrid in wäßriger Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls erhöhter Temperatur. Ganz besonders bevorzugt erfolgt die Reduktion jedoch katalytisch mit Pt oder Pd als Katalysator oder in Gegenwart von Raney-Ni. Dabei arbeitet man bevorzugt in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur.
  • Verbindungen der Formel I werden weiterhin dadurch erhalten, daß man Verbindungen der Formel
    Figure imgb0033
    mit starker Mineralsäure vom pH <1 bei -20 bis +20°C hydrolysiert und anschließend bei pH 4 bis 6 mit z.B. H2/Raney-Nickel, H2/P + 02 oder NaBH4 hydriert.
  • Die Verbindungen der Formel XXI werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel
    Figure imgb0034
    worin R9 H oder CH3C0 und R10 Mesyl oder Tosyl bedeuten mit Aminen der Formel
    Figure imgb0035
    bei 20 bis 150°C in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, Dimethylsulfozid oder in überschüssigem Amin umsetzt.
  • Das Ausgangsprodukt der Formel V mit R3 = ―CH20H ist bekannt und wird entweder durch katalytische Hydrierung aus dem durch Fermentation erhältlichen Nojirimycin [s. S. INOUYE et al., Tetrahedron 23, 2125-2144 (1968)] oder durch Extraktion aus Maulbeerbaumrinde (s. DT-OS 2 656 602) oder aber vollsynthetisch gewonnen. Nach einem neuen vorteilhaften Verfahren kann man 1-Desoxynojirimycin auch dadurch herstellen, daß man Organismen der Familie Bacillaceae in üblichen Nährlösungen bei Temperaturen von etwa 15 bis etwa 80°C etwa 1 bis etwa 8 Tage unter Belüftung in üblichen Fermentationsgefäßen kultiviert, die Zellen abschleudert und die Desoxyverbindung aus der Kulturbrühe oder den Zellextrakten durch übliche Reinigungsverfahren isoliert [Deutsche Offenlegungsschrift 26 58 563.7].
  • Die Carbonylverbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können nach Standardverfahren hergestellt werden.
  • Als typische Beispiele seien im einzelnen genannt:
    • Gerad- oder verzweigtkettige Alkylaldehyde wie Formaldehyd, Acetaldehyd, n-Propanal, n-Butanal, 2-Methylpropanal, n-Pentanal, 2-Methylbutanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, n-Hexanal, 2-Athylbutanal, n-Heptanal und n-Octanal; Alkenylaldehyde wie Propenal, 2-Methylpropenal, 2-Butenal, 2-Methyl-2-butenal, 2-Äthyl-2-hexenal; Cyclische Aldehyds wie Cyclopropancarbaldehyd, Cyclopentancarbaldehyd, Cyclopentancetaldehyd, Cyclohexancarbaldehyd; Benzaldehyd, o-, m- und p-toluolcarbaldehyde und Phenylacetaldehyd; durch Hydroxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Hydroxypentanal, 2-Hydroxy-3-methylbutanal, 2-Hydroxy-2-methylpropanal, 4-Hydroxybutanal, 2-Hydroxypropanal und 8-hydroxyoctanal; durch Amino substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Aminopentanal, 2-Aminopropanal, 3-Aminopropanal, 4-Aminobutanal, 2-Amino-3-methylbutanal, 8-Aminooctanal and mono-N-Alkylderivate davon; und durch Amino und Hydroxy disubstituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 2-Hydroxy-5-aminopentanal, 3-Hydroxy-3-methyl-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-3-aminopropanal, 2-Hydroxy-2-methyl-3-aminopropanal, 2-Amino-3-hydroxyoctanal und mono-N-Alkylderivate davon.
  • Des weiteren:
    • Methoxy-acetaldehyd, Aethcxy-acetaldehyd, n-Propoxy-acetaldehyd, i-Propoxy-acetaldehyd, n-Butoxy-acetaldehyd, i-Butoxy-acetaldehyd, tert.-Butoxy-acetaldehyd, Cyclopropylmethyloxyacetaldehyd, Cyclopropoxyacetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Methoxy( 1-methyl-äthoxy)-acetaldehyd, 2-Aethoxy( 1-methyl-äthoxy)-acetaldehyd, Phenyloxy-acetaldehyd, 2-Methoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-n-Propoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-(i-Propoxy-) 2-methyl-acetaldehyd, 2-(n-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(1-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(tert.-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxy-2-méthyl-acetaldehyd, 2-Cyclopropyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-a-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-a-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-( 1 -methyl-äthoxy)α-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, 2-co-Butoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, Methylthio-acetaldehyd, Aethylthio-acetaldehyd, n-Propylthio-acetaldehyd, i-Propylthio-acetaldehyd, Cyclopropylmethylthioacetaldehyd, 3-Methoxy-propanol, 3-Aethoxypropanal, 3-n- und 3-i-propoxy-propanal, 3-n-, 3-i- und 3-tert.-Butoxy-propanal, 3-Cyclopropyloxy-propanal, 3-Cyclopropylmethyloxy-propanal, 3-Methoxy-3-methyl-propanal, 3-Aethoxy-3-methyl-propanal, 3-n- und 3-i-propoxy-3-methyl-propanal, 3-n-, 3-i-und 3-tert.-Butoxy-3-methyl-propanal, 2,3 und 4-Methoxy-butanal, 2,3 und 4-Aethoxy-butanal, 2-Methylthio-propanal, 2-Aethylthio-propanal, 3-Methylthio-propanal, 3-Aethylthio-propanal, 2-Methylthio-butanal, 3-Methylthio-butanal, 4-Methylthio-butanal, Furfurol, Tetrahydrofurfurol, Thiophen, 5-3romthiophen, 5-Methylfurfurol, Pyran-carbaldehyd.
  • Außerdem seien als Ketone beispielsweise genannt:
    • Aceton, Methyläthylketon, Methyl-n-propylketon, Diäthylketon, Methylbutylketon, Cyclopentanon, Di-n-propyl-keton, Cyclohexanon, 3-Methylcyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Phenylaceton, p-Methoxyacetophenon, m'-Nitroacetophenon.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel kann man beispielsweise Ameisensäure verwenden (Leuckart-Wallach-Reaktion). Die Ameisensäure wird in großem Ueberschuß verwendet. Mit Formaldehyd als Carbonylkomponente kann die Reaktion in wäßriger Lösung durchgeführt werden, mit Ketonen und weniger reaktionsfähigen Aldehyden in wasserfreier Ameisensäure. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 200°C, gegebenenfalls muß die Reaktion in einem Autoklaven durchgeführt werden.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel kann man auch katalytisch erregten Wasserstoff verwenden. Als Katalysator kommt vor-allem Raney-Nickel in Frage, es können aber auch Edelmetallkatalysatoren Verwendung finden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Drucken zwischen 80 und 150 Atmosphären H2-Druck und Temperaturen zwischen 70 und 150°C durchgeführt. Als Lösungsmittel werden protische, polare Lösungsmittel besonders Alkohole bevorzugt.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel werden auch Alkalimetallcyanoborhydride, Dialkylaminoborane und Alkalimetallborhydride verwendet. Besonders bevorzugt in dieser Verfahrensvariante ist die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es kann aber auch günstig sein, auf Rückflußtemperatur zu erhitzen.
  • Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran, wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet. Als solches eignet sich besonders ein niederes Alkanol. Es kann aber auch Wasser oder ein wäßriges niedriges Alkanol (z. B. wäßriges Methanol) oder andere wäßrige Lösungsmittelsysteme, wie z. B. wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphorsäuretriamid, wäßriges Tetrahydrofuran oder wäßriger Aethylenglycoldimethyläther verwendet werden.
  • Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 durchgeführt, bevorzugt ist ein pH-Bereich zwischen 4 und 7.
  • Die Säureamide der Formel VII und Urethane der Formel VIII sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus Verbindung V und reaktiven Säurederivaten, die auch in situ aus den freien Säuren gebildet werden können, erhalten werden.
  • Dabei kann die Reaktion so geführt werden, daß nur die Aminogruppe der Verbindung V mit dem Säurederivat reagiert, beispielsweise durch Verwendung überschüssigen Säureanhydrids in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung oder aber so, daß zunächst die peracylierten Verbindungen entstehen, die dann durch Umsetzung mit alkoholischem Ammoniak oder durch Alkalialkoholat katalysiert Umesterung in die N-acylierten Verbindungen überführt werden. Letzteres Verfahren sei an einem Beispiel erläutert:
    Figure imgb0036
    Figure imgb0037
  • Die Reduktion der Säureamide der Formel II zu Aminen der Formel (R = H) kann mit komplexen Metallhydriden oder auch mit Borwasserstoffverbindungen erfolgen. Bevorzugt ist die Verwendung von NaBH4 in Pyridin oder auch von Natriumacyloxyborhydriden, besonders die von Natriumtrifluoracetoxyborhydrid. Die Reduktionsmittel werden in der Regel im Ueberschuß eingesetzt. Natriumtrifluoracetoxyborhydrid wird in situ aus Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure erzeugt. Als Lösungsmittel kommen neben Pyridin polare aprotische Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme in Frage. Die Reaktion wird bevorzugt bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Gegebenenfalls kann auch LiAIH4 zur Reduktion verwendet werden, bevorzugt dann, wenn die Hydroxylgruppen vorher auf üblichem Wege geschützt werden.
  • Die reaktiven Alkylierungsmittel der Formel IX sind bekannt oder können nach gängigen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung mit der Verbindung V erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln bei Raum- bis Siedetemperatur mit oder ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen aufgeführt:
    • Verbindungen der Formel
      Figure imgb0038
      Figure imgb0039
      Figure imgb0040
      Figure imgb0041
      Figure imgb0042
    • Verbindungen der Formel
      Figure imgb0043
      Figure imgb0044
      Figure imgb0045
    • Verbindungen der Formel
      Figure imgb0046
  • Die nachstehend aufgeführten Beispiele umfassen bezüglich der Konfiguration am C-1-Atom sowohl α- als auch β-Form
    Figure imgb0047
    Figure imgb0048
  • Verbindungen der Formel
    Figure imgb0049
  • Die nachstehend aufgeführten Beispiele umfassen bezüglich der Konfiguration am C-1-Atom sowohl a- als auch β-Form.
    Figure imgb0050
    Figure imgb0051
  • Verbindungen der Formel
    Figure imgb0052
    Figure imgb0053
  • Verbindungen der Formel
    Figure imgb0054
    Figure imgb0055
  • Verbindungen der Formel
    Figure imgb0056
    Figure imgb0057
  • Die erfindungsgemäßen Inhibitoren eignen sich als Therapeutica für folgende Indikationen:
  • Prädiabetes, Gastritis, Obstipation, Karies, Infektionen des Gastro-Intestinaltraktes, Meteorismus, Flatulenz, Hypertension, Atheroskelerose und besonders Adipositas, Diabetes und Hyperlipoprotämie.
  • Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen, Inhibitoren für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren, sei es, daß es sich um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren untereinander oder um Kombinationan der erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bereits bekannten handelt. So kann es beispielsweise zweckmäßig sein erfindungsgemäße Saccharase-Inhibitoren mit bereits bekannten Amylase-Inhibitoren zu kombinieren.
  • Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetica (ß-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden Wirkstoffen wie z.B. Clofibrat, Nicotinsäure, Cholestyramin und andere.
  • Die Verbindungen können ohne Verdünnung, z.B. als Pulver oder in einer Gelatinehülle oder in Kombination mit einem Trägerstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen können eine größere oder kleinere Menge des. Inhibitors enthalten, z.B. 0,1% bis 99,5%, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und/oder nichttoxisches, inertes und pharmazeutisch-verträgliches Formulierungshilfsmittel enthalten kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d. h. physikalisch-diskieten, eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden Einheiten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung erforderlich sind. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer Applikation gemäß eines vorher bestimmten Dosierungsschemas einer oder mehrerer Dosierungseinheiten die gewünschte Hemmwirkung zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis gewöhnlich zu allen, Haupt- und Nebenmahlzeiten am Tage verabreicht wird. Andere therapeutische Mittel können auch eingenommen werden. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung des Alters, des Gewichts und des Zustands des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 1 bis etwa 1 x 10° SIE/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen. In manchen Fällen wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis erreichen, während in anderen Fällen eine größere Dosis erforderlich sein wird.
  • Orale Applikation kann unter Verwendung fester und flüssiger Dosierungseinheiten durchgeführt werden, wie z.B. Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Lösungen und der gleichen.
  • Pulver wird durch Zerkleinerung der Substanz in einer geigneten Größe und Vermischen mit einem ebenfalls zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff hergestellt. Obgleich ein eßbares Kohlenhydrat, wie z. B. Stärke, Lactose, Saccharose oder Glucose normalerweise zu diesem Zwecke Verwendung findet und auch hier benutzt werden kann, ist es wünschenswert ein nicht metabolisierbares Kohlenhydrat, wie z. B. ein Cellulosederivat zu benutzen.
  • Süßmittel, Geschmackszusätze, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel und Färbemittel können auch mitverwendet werden.
  • Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen Pulvermischung und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen hergestellt werden. Die Pulvermischung kann man vor dem Füllvorgang mit Gleitmitteln, wie z. B. Kieselgel, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol versetzen. Die Mischung kann man ebenfalls mit eirrem Desintegrator oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat versetzen, um bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors zu verbessern.
  • Die Anfertigung der Tabletten erfolgt zum Beispiel durch Herstellung einer Pulvermischung, grob oder feinkörnig, und Hinzfügung eines Gleitmittels und Desintegrators. Aus dieser Mischung formt man Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man vor durch Mischung der Substanz, welche in geeigneter Weise zerkleinert wurde und ergänzt ein Verdünnungsmittel oder eine andere Trägersubstanz wie oben beschreiben. Gegebenenfalls fügt man ein Bindemittel hinzu: z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidone, einen Lösungsverzögerer, wie z. B. Paraffin, einen Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. ein quarternäres Salz und/oder ein Adsorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert werden zusammen mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim, oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymerenmaterialien. Danach preßt man das Produkt durch ein grobes Sieb. Als Alternative hierzu kann man die Pulvermischung durch eine Tablettenmaschine laufen lassen und die sich ergebenden ungleichmäßig geformteh Stücke bis auf Korngröße zerkleinern. Damit die entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden Düsen stecken bleiben, kann man sie mit einem Gleitmittel versetzen, wie z. B. Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl. Diese gleitfähig gemachte Mischung wird dann in Tablettenform gepreßt. Die Wirkstoffe können auch mit freifließenden inerten Trägerstoffen vereinigt werden und direkt in Tablettenform gebracht werden unter Auslassung der Granulat-oder Zerstuckelungsschritte. Man kann das Produkt mit einer klaren oder opaken Schutzhülle versehen, z. B. einem Überzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder Polymersubstanzen und einer polierten Hülle aus Wachs. Farbstoffe können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen den verschiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
  • Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie z. B. Lösungen, Syrup und Elixire, lassen sich in Dosierungseinheiten herstellen, so daß eine bestimmte Menge Präparat eine bestimmte Menge Wirkstoff enthält. Syrup kann so hergestellt werden, daß der Wirkstoff in einer wäßrigen Lösung, welche geeignete Geschmackstoffe enthält, gelöst wird; Elixire werden unter Verwendung nichttoxischer, alkoholischer Trägerstoffe erhalten. Suspensionen kann man durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht toxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyäthylensorbitester, Konservierungsmittel, geschmacksverbessernde Zusätze wie z. B. Pfefferminzöl oder Saccharin und dergl. können auch zugegeben werden.
  • Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden. Überdies kann die Dosierung so abgesichert sein, daß der Wirkstoff verzögert abgegeben wird, z. B. durch Einhalten des Wirkstoffes in Polymerensubstanzen, Wachse oder dergl.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel herstellen; beispielsweise Zucker, Brot, Kartoffelprodukte, Fuchtsaft, Bier, Schokolade und andere Konfektartikel, und Konserven, wie z. B. Marmelade, wobei zu diesen Produkten eine therapeutisch-wirksame Menge mindestens eines der erfindungsgemäßen Inhibitoren gegeben wurde.
  • Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe hergestellten Nahrungsmittel eignen sich sowohl zur Diät bei Patienten, die an Stoffwechselstörungen leiden als auch zur Ernährung gesunder Personen im Sinne einer Stoffwechselstörungen vorbeugenden Ernährungsweise.
  • Die erfindungsgemäßen Inhibitoren weisen weiterhin die Eigenschaft auf, in Tieren das Verhältnis des Anteiles an unerwünschtem Fett zum Anteil des erwünschten fettarmen Fleisches (mageres Fleisch) zugunsten des mageren Fleisches in hohem Maße zu beeinflussen. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren, z. B. in der Schweinemast, aber auch von erheblicher Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von sonstigen Nutztieren und Ziertieren. Die Verwundung der Inhibitoren kann weiterhin zu einer erheblichen Rationalisierung der Fütterung der Tiere führen, sowohl zeitlich, mengenmäßig wie auch qualitätsmäßig. Da sie eine gewisse Verzögerung der Verdauung bewirken, wird die Verweildauer der Nährstoffe im Verdauungstrakt verlängert, wodurch eine mit weniger Aufwand verbundene ad libitum-Fütterung ermöglicht wird. Weiterhin ergibt sich bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Inhibitoren in vielen Fällen eine erhebliche Einsparung von wertvollem Proteinfutter.
  • Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen Bereichen der Tierernährung als Mittel zur Reduzierung des Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiß verwendet werden.
  • Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe bein Tierarten, die überhaupt oder in bestimmten Lebensabschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung neigen.
  • Als Tiere, bei denen die !nhibitoren zur Reduzierung des Fettansatzes und/oder zur Einsparung von Futtereiweiß eingesetzt werden können, seien beispielsweise folgende Nutz- und Ziertiere genannt: Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z. B. Nerze, Chinchilla, andere Ziertiere, z. B. Meerschweinchen und Hamster, Labor- und Zootiere, z. B. Ratten, Mäuse, Affen usw. Geflügel, z. B. Broiler, Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel und Kaltblüter, wie Fische, z. B. Karpfen und Reptilien, z. B. Schlangen.
  • Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erriechung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,5 mg bis 2,5 g, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Futter pro Tag. Die Dauer der Verabriechung kann von wenigen Stunden oder Taben bis zu mehreren Jahren betragen. Die passende Menge Wirkstoff sowie die passende Dauer der Verabreichung stehen in engem Zusammenhang mit dem Fütterungsziel. Sie hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art., dem Verhalten und dem Allgemeinzustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals täglich, in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen, oral erfolgen. Aus Zwickmäßrigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
  • Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form verabreicht werden, wobei die formulierte Form sowohl als Premix, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration in Form eines Beifutters bzw. als Mischungsbestandteil eines alleinigen Mischfutters zu verstehen ist. Mit eingeschlossen ist auch die Applikation geeigneter Zubereitungen über das Trinkwasser.
  • Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form auch zusammen mit anderen Nähr-und Wirkstoffen, z. B. Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Energieträgern (z. B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen oder anderen Futterzusatzstoffen, wie z. B. Wachstumsförderern, in geeigneter Form verabreicht werden. Die Wirstoffe können der Tieren vor, während oder nach der Nahrungsaufnahme gegeben werden.
  • Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder Trinkwassers zugegeben werden.
  • Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen als reine Stoffe, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Mischung mit eßbaren, nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form eines Premix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder dem Trinkwasser beigefügt werden.
  • Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 5,0%, insbesondere 0,02 bis 2,0% (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration des Wirkstoffs im Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
  • Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang. Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige Gleichgewicht aus Energie-und Eiweißstoffen, einschließlich Vitaminen und Mineralstoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzffchen Stoffen, z. B. Ölkuckenschroten, Getreideschroten, Getreidenebenprodukten, aber auch aus Heu, Gärfutter, Rüben und anderen Futterpflanzen, aus tierischen Stoffe, z. B. Fleisch- und Fisch-produkte, Knochenmehl, Fette, Vitamine, z. B. A, D, E, K und B-Komplex sowie spezielle Proteinquellen, z. B. Hefen sowie bestimmte Aminosäuren und Mineralstoffen und Spurenelementen, wie z. B. Phosphor und Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Kobalt, Jod usw.
  • Premixe können vorzugsweise etwa 0,1 bis 50%, insbesondere 0,5 bis 5,0% (Gewicht) z.B. N-Methyt-1-desoxynojirimycin neben beliebigen eßbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z.B. kohlensaurem Futterkalk enthalten und werden nach den üblichen Mischmethoden hergestellt.
  • Mischfutter enthalten vorzugsweise 0,001 bis 5,0%, insbesondere 0,02 bis 2,0% (Gewicht) beispielsweise an N-Methyl-1-desoxynojirimycin neben den üblichen Rohstoffkomponenten eines Mischfutters, z. B. Getreideschrote oder -nebenprodukte, Ölkuchenschrote, tierisches Eiweiß, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine. Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
  • Vorzugsweise in Premixen und Mischfuttermitteln können die Wirkstoffe gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckenden geeigneten Mittel, z. B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt werden.
  • Beispiel für die Zusammensetzung eines fertigen Mischfutters, für Geflügel, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:
    • 200 g Weizen, 340 g Mais, 360,3 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3,2 g Wirkstoff-Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
  • Die Vitamin-Mineral-Mischung besteht aus:
    • 6000 I.E. Vitamin A, 1000 I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 mcg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg Mn S04 x H20, 140 mg Zn S04 x 7H20, 100 mg Fe S04 x 7H20 und 20 mg Cu S04 x 5H20. Der Wirkstoff-Premix enthält z. B. N-Methyl-1-desoxynojirimycin in der gewünschten Menge, z. B. 1600 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 3,2 g Premix entstehen.
  • Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweinemischfutters, das einen Wirkstoff der Formel I enthält:
    • 630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 58,8 g Tapiokamehl, 8 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung, z. B. wie beim Kükenfutter) 30 g Leinkuchenmehl, 30 g Maiskelberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Premix (Zusammensetzung z. B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgiältigem Mischen 1 kg Futter.
  • Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
  • Die Inhibitoren können einzeln oder aber auch in beliebigen Mischungen untereinander verwendet werden.
    • Saccharase-Inhibitionstest in vitro
  • Der Saccharase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimmung der enzyminhibitorischen Aktivität einer Substanz durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierten intestinalen Disaccharidasen-Komplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit (sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat, welches die Spezifität des Inhibitionstestes bestimmt, dient dabei eine praktisch Glucose-freie Saccharose (Glucose < 100 ppm); die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der spektrophotometrischen Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucose-Dehydrogenase und Nicotinamid-adenin-dinucleotid als Cofaktor.
  • Eine Saccharase-Inhibitor-Einheit (SIE) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine Einheit (Saccharase-Einheit = SE) reduziert; die Saccharase-Einheit ist dabei als diejenige Enzymaktivität definiert, welche unter vorgegebenen Bedingungen ein µmol Saccharose pro min spaltet und damit zur Freisetzung von je ein µmol Glucose, welche im Test bestimmt wird, und Fructose, welche im Test nicht erfaßt wird, führt.
  • Der intestinale Disaccharidasen-Komplex wird aus Schweine-dünndarm-Mucosa durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66% Äthanol bei -20°C, Aufnehmen des Präcipitates in 100 mM PhosphatPuffer, pH 7,0 und abschließende Dialyse gegen denselben Puffer gewonnen.
  • 10 µl einer Probelösung, die so angesetzt ist, daß die Extinktion des Testansatzes mindestens 10%, jedoch nicht mehr als 25% unter der des 100%-Wertes liegt, werden mit 100 µl einer Verdünnung des intestinalen Disaccharidasen-Komplexes in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25, versetzt and für 10 min bei 37°C vorinkubiert. Die Verdünnung des Disaccharidasen-Komplexes ist auf eine Aktivität von 0,1 SE/ml einzustellen.
  • Anschließend wird die saccharolytische Reaktion durch Zugabe von 100 ul einer 0,4 M Lösung von Saccharose ("SERVA 35579") in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 20 min bei 37°C durch die Zugabe von 1 ml Glucose-Dehydrogenase-Reagenz (1 Fläschchen Glucose-Dehydrogenase-Mutarotase-Gemisch lyophiliert ("MERCK 14035") und 331,7 mg β-Nicotinamid-adenin-dinucleotid (freie Säure, "BOEHRINGER" Reinheitsgrad I) in 250 ml 0,5 M Tris-Puffer, pH 7,6 gelöst) abgestoppt. Zum Nachweis der Glucose wird 30 min bei 37°C inkubiert und schließlich bei 340 nm gegen einem Reagenzienblank (mit Enzym, jedoch ohne Saccharose) photometriert.
  • Die Berechnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch erschwert, daß schon geringfügige Änderungen im Testsystem, beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestimmung variierender 100%-Wert, von nicht mehr zu vernachlässigendem Einfluß auf das Testergebnis sind. Man umgeht diese Schwierigkeiten, indem man bei jeder Bestimmung einen Standard mitlaufen läßt; als Standard dient ein Saccharase-Inhibitor der Formel C25H43018N, welcher eine spezifische Hemmaktivität von 77 700 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 10 bis 20 ng im Test zu einer Hem- mung von oben spiezifizierter Größenordnung führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen bei 340 nm von 100%-Wert und durch Standard gehemmtem Ansatz läßt sich aus der Extinktions-differenz von 100%-Wert und durch die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor in bekannter Weise dessen spezifische Hemmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharase-Inhibitor-Einheiten pro Gramm (SIE/g).
    • Spezifische saccharaseinhibitorische Aktivität in vitro
  • Figure imgb0058
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-Methyl-l-desoxynojirimycin (hier nicht beansprucht)
  • Figure imgb0059
  • Zu 4 ml 98%iger Ameisensäure gibt man unter Eiskühlung 3,2 g 1-Desoxynojirimycin und 2 ml 30%igen wäßrigen Formaldehyd. Anschließend wird 8 Stunden under Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Aceton. Ex fällt ein harzartiger Niederschlag aus. Man dekantiert die Acetonlösung ab und wäscht das Harz mehrfach mit Aceton nach. Der Rückstand wird anschließend in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von basischem lonenaustauscher in der ⊖0H-Form (Amberlite JRA 410) von Ameisensäure befreit. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und die wäßrige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Zurück bleiben 3,0 g harziges N-Methyl-1-Desoxynojirirriycin. Die Verbindung kann durch Chromatographie an Cellulose weiter gereinigt werden. Als Fließmittel wird wasserhaltiges Butanol verwendet.
  • Schmelzpunkt: 153°C (Äthanol).
    • Beispiel 2 N-n-Butyl- 1-desoxynoilrimycin
  • Figure imgb0060
  • Zu 3,2 g 1-Desoxynojirimycin (0,02 Mol) in 40 ml absolutem Methanol gibt man nacheinander unter Eiskühlung und Rühren 12,5 ml n-Butyraldehyd 0,01 Mol methanolische HCI und 1,5 g NaCNBH3. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann engt man am Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und 3 x mit je 30 ml CHCI3, extrahiert. Die wäßrige Phase wird erneut zur Trocckne gebracht, der Rückstand wird in 30 ml H20 aufgenommen und auf eine 50 cm lange und 2 cm weite Säule aufgetragen, die mit stark basischem lonenaustauscher in der OHe-Form (Amberlite IRA 400 oder Dowex 1 x 2) gefüllt ist.
  • Es wird mit Wasser eluiert und die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht. (Kieselgelplatten; Laufmittel:Essigester/Methanol/Wasser/25%iger Ammoniak 100:60:40:2; Sprühreagenz: KMnOΔ-Lösung). Die Fraktionen, die N-n-Butyl-1-desoxynojirimycin enthalten werden zusammengefaßt und die wäßrige Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, wobei Kristallisation eintritt.
  • Die Kristalle werden abfesaugt, mit Aceton kurz nachgewaschen und getrocknet. Es werden 3 g N-n-Butyl-1-desoxynojirimycin vom Schmelzpunkt 126-127°C erhalten.
    • Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 188(M―CH2OH) und m/e = 176 (M―CH2―CH2―CH3).
  • Bei weniger reaktionsfähigen Aldehyden wurde dem Reaktionsansatz zur Bindung des Reaktionswassers Molekularsieb 3A zugesetzt.
  • Analog zu dieser Vorschrift wurden hergestellt:
    • N-n-Heptyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0061
    Schmetzpunkt: 111―113"C (Aceton).
  • Massenspektrum: Der wichtigste Peak im oberen Massenbereich liegt bei m/e = 230 (M―CH2OH). Außerdem findet man Peaks bei m/e= 262 (M+H) und 260 (M―H).
    • N-Benzyl- 1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0062
    Massenspektrum: Den wichtigsten Peak im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 222 (M―CH2OH).
  • Schmelzpunkt:183―184°C (Methanol).
    • N-(2-Pyridyl)-methyl- 1 -desoxynojirimycin
  • Figure imgb0063
    Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 255 (M+H), m/e = 236 (M―H20) und m/e = 223 (M―CH2OH).
  • Schmelzpurikt: 174―175°C (Athanol)
    • N-2-Hydroxyäihyl-1-desoxyjojirimycin
  • Figure imgb0064
    Schmelzpunkt: 114°C (Äthanoll
  • Massenspektrum: Derwichtigste Peak im oberen Massenbereich liegt bei m/e =176 (M―CH2OH).
    • N-2.3-Dihydroxy-n-,Propyl- 1 -desoxynojirimycin
  • Figure imgb0065
    Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 206 (M―CH2OH) und m/e =176. Die Substanz ist ein Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen.
    • N (S-ß-D-Glucopyranosyl 2-mercaptoäthyl)-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0066
    Massenspektrum: Das Massenspektrum wurde von der in Pyridin/Acetanhydrid peracetylierten Verbindung gemessen.
  • Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 648
    Figure imgb0067
    m/e = 588 und m/e = 344.
  • Der für die Umsetzung benötigte Aldehyd wurde aus 0-acetylierter 1-Thioglucose und Chloracetaldehyd gewonnen. Die Abspaltung der Acetylgruppen erfolgte im Endprodukt durch Umesterung mit katalytischen Mengen NaOCH3 in MeOH.
    • N-Oxiranyl-methyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0068
    Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks in oberen Massenbereich findet man bei m/e = 219 (M), m/e = 202, m/e = 188 (M-CH20H) und m/e = 176
    Figure imgb0069
  • Die Substanz ist ein Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen.
    • N-(3-N-Phthalimido-n-propyl)-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0070
    Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich wurden bei m/e = 348, m/e = 319 (M―CH2OH). m/e = 301, m/e = 200, m/e = 188, m/e = 174, m/e 160 und m/e = 147 gefunden.
  • In diesem Fall wurde auf die Chromatographie an basischen lonenaustauscher verzichtet und die Verbindung durch Auskochen mit Aceton und Umkristallisation aus Aethanol gereinigt. F.P.:208―210°C.
    • N-f3-Amino-n-propyl)- 1 -desoxynojirimycin
  • Figure imgb0071
    Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 189 (M―CH2OH) und m/e = 146.
  • Die Verbindung wurde aus obiger Phthalimidoverbindung durch Hydrazinolyse in Methanol gewonnen.
    • N-( 1-Desoxynojirimycin-yl}-essigsäure
  • Figure imgb0072
    Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massehbereich findet man bei m/e = 203 (M―H2O), m/e = 159, m/e = 145 und m/e = 100.
  • Die Reinigung der Verbindung erfolgte nicht durch Chromatographie über basischen Austauscher, sondern durch Umkristallisation aus Methanol/Wassec.
  • F.P.: 187-188°C.
    • N-0-Nitrobenzyl-1-desoxynolirimycin
  • Figure imgb0073
    Rf-Wert: 0,85 (auf DC-Fertigplatten der Firma Merck Kieselgel 60; Fließmittel:Essigester/Methanol/ H20/25%iger Ammoniak 100:60:40:2).
  • Zum Vergleich: Rf-Wert von 1-Desoxynojirimycin: 0,3.
    • N-o-Carboxybenzyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0074
    Rf-Wert: 0,7 (Platten und Fließmittel wie bei vorstehender Verbindung angegeben).
  • Zur Reinigung wurde die Verbindung wie oben angegeben über basischen chromatographiert, wobei aber zum Schluß mit 1 %iger Essigsäure eluiert wurde.
    • N-p-Carboxybenzyl 1-desoxynoürimycin
  • Figure imgb0075
    Rf-Wert: 0,7 (Platten und Fließmittel wie oben angegeben). Auch hier wurde die Verbindung mit 1 %iger Essigsäure vom basischen Austauscher eluiert.
  • Schmelzpunkt: 280-281 °C (Methanol)
    • N-p-sulfobenzyl-1-desoxynojirimycin
  • Zu 2 g 1-Desoxynojirimycin in 40 ml Methanol wurden 4,8 g Benzaldehyd-4-sulfonsäure, 1,8 ml Eisessig und 0.8 g, NaCNBH3 gegeben. Es wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperaturen gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wurde abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,2 g Schmelzpunkt: ~320°C (Zersetzung).
    • Beispiel 3 N-ß-Phenylethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0076
  • Zu 2 g 1-Desoxynojirimycin und 1,8 ml Essigsäure in 40 ml Methanol gab man 3 g Phenylacetaldehyd und 0,8 g NaCNBH2. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde in Ethanol/H20 2:1 gelöst und auf eine mit stark saurem lonenaustauscher in der H⊖-Form (Amberlite IR 120) gefüllte Säule aufgetragen. Die Säule wurde mit 2 L Ethanol/H2O 2:1 gewaschen. Anschließend wurde das Reaktionsprodukt mit Ethanol/2%-igem wäßrigem NH3 2:1 von der Säule eluiert. Die einzelnen Fraktionen wurden dünnschichtchromatographisch untersucht und diejenigen, die N-ß-Phenylethyl-1-desoxynojirimycin enthielten, zusammengefaßt und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde aus ca. 100 ml Ethanol kristallisiert. Ausbeute: 2,5 g N-ß-Phenylethyl-1-desoxynojirimycin vom Schmelzpunkt 179―181°C.
  • Auf analogem Wege wurden hergestellt:
    • N-n-Pentyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0077
      F.P.: 97°C (aus Aceton)
    • N-n-Hexyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0078
      F.P.: 112―113°C (aus Ethanol/Aceton)
    • N-n-Octyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0079
      F.P.: 115-117°C (aus Ethanol/Aceton)
    • N-n-Nonyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0080
      F.P.: 105―107°C (aus Ethanol/Aceton)
    • N-n-Decyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0081
      F.P.: 151 °C (sintert bei 91 °C, aus MeOH/Aceton)
    • N-n-Undecyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0082
      F.P.: 162°C (sintert bei 97°C, aus Ethanol/Aceton)
    • N-n-Dodecyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0083
      F.P.: 164°C (sintert bei 97°C, aus Ethanot/Aceton)
    • N-n-Tetradecyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0084
      F.P.: 105―107°C (aus Methanol)
    • N-n-(5'-Hydroxypentyl)-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0085
      F.P.: 86-87°C (aus Butanol)
    • N-Cyclohexylmethyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0086
      F.P.: 138-140°C (aus Aceton)
    • N-(3'-Cyclohexenylmethyl)-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0087
      F.P.: 142_144°C (aus Aceton)
    • N-(2'-Norbornen-5'-yl-methyl)-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0088
      F.P.: 160―162°C (aus Ethanol)
    • N-p-Chlorbenzyl-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0089
      F.P.: 153―155°C (aus Acetor)
    • N-m-Methytbenzy)-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0090
      F.P.: 134―136°C (aus Methanol)
    • N-(p-Biphenylmethyl)-1-desoxynojimycin
      Figure imgb0091
      F.P.: 240―245°C (aus Wasser/Ethanol)
    • N-(n-3'-Phenylpropyl)-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0092
      F.P.: 125―127°C (aus Ethanol)
    Beispiel 4 N-Allyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0093
    5 g 1-Desoxynojirimycin in 30 ml Dimethylformamid und 30 ml H2O wurden mit 5 g Ag2O und 5 g Allylbromid drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die Silbersalze abfiltriert und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde ans Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g N-Allyl-1-desoxynojirimycin vom F.P. 131-132°C.
  • Auf analogem Wege wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Dabei erfolgte die Isolierung und Reinigung der Endprodukte gegebenenfalls auch durch eine Chromatographie über stark sauren lonenaustauscher (H⊕-Forml.
    • N-Propargyl-1-desoxyjirimycin
  • Figure imgb0094
    F.P.: 160°C (aus Aceton)
    • N-(3',4'-Dichlorbenzyl)-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0095
    F.P.: 130-132°C
    • N-(p-Nitrobenzyl)-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0096
    F.P.; 144-146°C
    • N-(m-Nitrobenzyl)-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0097
    F.P.: 168-170°C
    • Beispiel 5 1-Cyano-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0098
  • Zu 200 ml H2O und 21,2 g Ba(OH)2 x 8 H2O gibt man 17,5 g Nojirimycinbisulfitaddukt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und saugt den Feststoff ab. Das Filtrat versetzt man mit 12 ml flüssiger Blausäure und läßt 1/2 Stunde rühren. Die Lösung wird erneut filtriert und am Rotationsverdampfer bis auf 20 ml eingeengt. Man versetzt zunächst mit 20 ml MeOH, wobei das gewünschte Produkt auszukristallisieren beginnt und vervollständigt die Kristallisation durch Zugabe von 100 ml Ethanol. Der Niederschlag wurde abgesaugt.
  • Ausbeute: 12,0 g 1'-Cyano-1-desoxynojirimycin: F.P.: 152-153°C. Nach Umkristallisation aus Methanol und wenig Wasser schmilzt die Substanz bei 155-156°C.
    • Beispiel 6 N-Methyl-1-cyano-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0099
  • Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 3 durch reduktive Methylierung von 1-Cyano-1- desoxynojirimycin mit 35%-iger wäßriger Formaldehydlösung und NaCNBH3 in Methanol erhalten. Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 171 (M-CH20H), m/e = 157 und m/e = 144.
    • Beispiel 7 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäure
  • Figure imgb0100
    10 g 1-Cyano-1-desoxynojirimycin wurden mit 5 g NaOH in 100 ml H2O eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde mit konz. HCI schwach sauer gestellt (pH=4). Dann wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol in der Hitze extrahiert, das NaCl wurde abgetrennt und die methanolische Lösung erneut zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde zuerst aus wenig Wasser und dann aus Wasser/Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 10,5 g 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäure vom F.P.: 268-270°C.
    • Beispiel 8 1-Desoxynojirimycin-l-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0101
  • 7 g 1-Desoxynojirimycin-l-carbonsäure wurden mit 100 ml ethanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol und zur Freisetzung der Base mit ethanolischem Ammoniak versetzt. Es wurde filtriert und die ethanolische Lösung wurde eingeengt.
  • Ausbeute an nichtkristallinem 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäureethylester: 8 g.
    • NMR-Spektrum bei 100 MHz in CD30D:
    • Triplett bei δ = 1,3 ppm (3H, ―COO―CH2―CH3);
    • Multiplett bei 8 = 2,4-2,6 ppm (1 H,
      Figure imgb0102
    • Multiplett bei 8 = 3,2-3,5 ppm (4H)
    • Multiplett bei 8 = 3,6-3,9 ppm (2H, -CH2OH)
    • Quartett bei δ = 4,25 ppm (2H, -COO-CH2-CH3)
    Beispiel 9 N-Methyl-1-desoxynojirimycin-1-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0103
  • Aus 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäureethylester in Analogie zu Beispiel 6. Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei: m/e = 218 (M-CH20H), m/e = 200, m/e = 176, m/e = 158 und m/e = 126.
    • Beispiel 10 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäureamid
  • Figure imgb0104
    6 g 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäureethylester wurden in 90 ml 25%-igem wäßrigem Ammoniak eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Ethanol versetzt und ein ausgefallener Niederschlag (1,2 g; Ammoniumsalz der 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäure) abgetrennt. Das Filtrat wurde eingeengt, in Wasser aufgenommen und auf eine mit stark basischem Austauscher in der OH⊖-Form (Amberlite IRC 400) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, die das Carbonsäureamid enthielten, wurden zusammengefaßt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 3 g 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäureamid von Schmelzpunkt 175-176°C.
    • Beispiel 11 1 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäurebenzylamid
  • Figure imgb0105
    500 mg 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäureethylester wurden in 1 ml Benzylamin 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mehrfach mit Ether verrührt und abdekantiert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 400 mg 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäurebenzylamid vom F.P. 221-222°C.
    • Beispiel 12 N-Methyl-1-desoxynojirimycin-1-carbonsäurebenzylamid
  • Figure imgb0106
  • Aus 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäurebenzylamid in Analogie zu Beispiel 6. F.P.: 229-230°C (aus Methanol).
    • Beispiel 13 1-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0107
    5 g 1-Cyano-1-desoxynojirimycin wurden in 100 ml Wasser mit 10 g Raney-Nickel als Katalysator eine Stunde bei 3,5 Athmosphären H2-Druck in einer Schüttelbirne hydriert. Dann wurde vom Katalysator abgesaugt, die Lösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in wenig siedendem Methanol aufgenommen, die Lösung wurde filtriert und erneut zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde aus ca. 15 ml Methanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,4 g 1-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin vom Schmelzpunkt 148―150°C. Nach erneuter Kristallisation aus Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 154-1550C.
    • Beispiel 14 1-Acetamidomethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0108
    3,8 g 1-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin in 40 ml MeOH/H2O 1:1 wurden bei 0°C mit 3 ml Acetanhydrid versetzt. Es wurde 15 Minuten bei 0°C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 60 ml Wasser aufgenommen, und es wurde mit basischem Austauscher (OH⊖-Form) neutralisiert. Nach Entfernen des Austauschers wurde erneut zur Trockne eingeengt und der Rückstand zweimal aus Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute an 1-Acetamidomethyl-1-desoxynojirimycin: 3 g vom F.P.: 169―171°C.
  • MS-Spektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 216, m/e = 203, m/e = 162 (base peak) und m/e = 144.
    • Beispiel 15 N-Methyl-1-acetamidomethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0109
  • Die Verbindung wurde aus 1-Acetamidomethyl-1-desoxynojirimycin in Analogie zu Beispiel 6 hergestellt.
  • MS-Spektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 176 und m/e = 158. Weniger intensive Peaks bei m/e = 230, m/e = 218 und 217.
    • Beispiel 16 1-Benzoylaminomethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0110
    Die Verbindung wurde aus 1-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin und Benzoylchlorid nach der Vorschrift von Beispiel 14 hergestellt.
  • F.P.: 216° (aus Methanol).
  • Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 278, m/e = 265, m/e = 175, m/e = 162 und m/e = 105.
    • Beispiel 17 N-Methyl-1-benzoylaminomethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0111
  • Die Verbindung wurde aus 1-Benzoylaminomethyl-1-desoxynojirimycin in Analogie zu Beispiel 6 hergestellt.
  • F.P.: 135-136°C (aus Butanol).
    Figure imgb0112
    • Beispiel 18 1-Tosylamidomethyl-1-desoxynojirimycin .
  • Figure imgb0113
    960 mg 1-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin wurden mit 1 g Tosylchlorid in 10 ml MeOH/H20 1:1 drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, und der Rückstand wurde mit Aceton verrührt. Die Festsubstanz wurde abgesaugt in Wasser gelöst und mit basischem lonenaustauscher neutralisiert. Nach Entfernen des lonenaustauschers wurde die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute an 1-Tosylamidomethyl-1-desoxynojirimycin: 600 mg vom Schmelzpunkt: 173-175°C.
  • NMR-Spektrum:
    • Singlett be; δ = 2,36 ppm
      Figure imgb0114
    • Multiplett bei δ = 2,4-2,7 ppm
      Figure imgb0115
    • AA'BB'-System zwischen δ = 7,2 und 7,8 ppm (4H, H3
      Figure imgb0116
  • Die übrigen acht C-H-Protonen sind nicht einzeln zuzuordnen und absorbieren zwischen 8 = 2.9 und = 3,9 ppm.
    • Beispiel 19 N-Methyl-1-tosylamidomethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0117
  • Die Verbindung wurde aus 1-Tosylamidomethyl-1-desoxynojirimycin nach der Vorschrift des Beispiels 6 hergestellt.
  • F.P.: 218-219°C (aus H20).
    Figure imgb0118
    • Beispiel 20 1-(N'-Phenylureidomethyl)-1-desoxyilojirimycin
  • Figure imgb0119
    960 mg 1-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin in 10 ml Methanol/Wasser 1:1 wurden bei -20°C mit 0,8 ml Phenylisocyanat 1/4 Stunde gerührt. Dann ließ man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur steigen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf eine mit Cellulose gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit Butanol, das 10% Wasser enthielt, eluiert. Die Fraktionen, die das Desoxynojirimycinderivat enthielten, wurden zusammengefaßt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 400 mg 1-(N'-Phenylureidomethyl)-1-desoxynolirlmycin vom Schmelzpunkt 161-162°C. Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich finden sich bei m/e = 218, m/e = 200 und m/e = 187, ein weiterer kleiner Peak bei m/e = 293.
    • Beispiel 21 N-( 1-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäurebenzylamid
  • Figure imgb0120
    500 mg N-(1-Desoxynojirimycin-y!)-essigsäure-6-lacton wurden mit 1 ml Benzylamin in 20 ml DMF 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum entfernt und der Rückstand aus Ethanol/Aceton 1:2 umkristallisiert.
  • Ausbeute: 400 mg N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 129°C. Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich finden sich bei m/e = 292, m/e = 279, m/e = 203 und m/e = 106.
  • Auf analogem Wege wurde hergestellt:
    • N-( 1-Desoxynöjirimycin-yl)-essigsäure-n-butylamid
      Figure imgb0121
      Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich finden sich bei m/e = 245, m/e = 203, m/e = 176, m/e = 159 und m/e = 145.
    Beispiel 22 1-Hydroxymethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0122
  • Zu 1,9 g LiAIH4 in 50 ml absolutem THF wurde eine Suspension von 2,3 g 1-Desoxynojirimycin-1-carbonsäureethylester in 50 ml absolutem THF gegeben. Es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden unter Rühren nacheinander 20 ml Essigester, 2 ml Wasser und 4 ml 15%-ige KOH zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit einem Methanol/Wassergemisch extrahiert. Der Methanol/Wasserextrakt wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht, und der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert. Die methanolische Lösung wurde erneut eingeengt und der Rückstand mit Wasser auf eine mit stark saurem Austauscher in der H⊕-Form gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde zuerst mit Wasser und dann mit 0,25%-igem Ammoniak eluiert. Die Fraktionen, die 1-Hydroxymethyl-1- desoxynojirimycin enthielten, wurden zusammengefaßt und eingeengt. Es wurden 500 mg 1-Hydroxymethyl-1-desoxynojirimycin erhalten.
  • Massenspektrum: Der wichtigste Peak (base peak) im oberen Massenbereich liegt bei m/e = 162. Kleinere Peaks findet man bei m/e = 144 und m/e = 102.
    • Beispiel 23 6-0-Benzoyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0123
  • Zu 2,1 g 1-Desoxynojirimycin in 40 ml Aceton und 15 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur 3,5 g gepulvertes K2CO3 und 2,0 g Benzoylchlorid gegeben. Es wurde 3 Stunden auf 40°C erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde von Salzen abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Es wurde zunächst mit Essigester/Methanol 10:4 und schließlich mit Essigester/Methanol/Wasser/ Ammoniak 10:4:0,5:0,02 eluiert. Es wurden Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen 51-57 enthielten 350 mg 6-0-Benzoyl-1-desoxynojirimycin vom F.P. 160°C (aus Methanol).
    • Beispiel 24 N-(β-Methoxyethyl)-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0124
    5,2 g β-Methoxyacetaldehyddimethylacetsl in 15 ml H20 und 5 ml Methanol wurden mit 0,6 ml konz. HCI 48 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 60°C hydrolysiert. Dann wurden bei Raumtemperatur 1,6 g 1-Desoxynojirimycin und 0,7 g NaCNBH3 hinzugegeben. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur und dann noch 12 Stdn. bei 50°C reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in Wasser auf eine mit stark saurem lonenaustauscher in der H⊕-Form (Amberlite IR 120) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde zunächst mit Wasser, dann mit 2%-igem Ammoniak elueirt. Die Fraktionen, die N-(ß-Methoxyethyl)-1-desoxy- nojirimycin enthielten, wurden zusammengefaßt und eingeengt. Der Rückstand wurde zur Trennung von wenig Ausgangsprodukt (1-Desoxynojirimycin) an einer Cellulosesäule chromatographiert. Als Fließmittel wurde Butanol/Wasser 9:1 verwendet.
  • Ausbeute an N-(β-Methoxyethyl)-1-desoxynojirimycin: 1,2 g.
  • Rf-Wert 0,57 (dünnschichtchromatographisch auf gebrauchsfertigen Silicagel 60-Platten der Fa. Merck, Laufmittel: Äthylacetat/Methanol/H2O/25% Ammoniak 100:60:40:2).
  • Zum Vergleich Rf-Wert für 1-Desoxynojirimycin = 0,3.
  • Auf analogem Wege wurden erhalten:
    • N-(ß-Methylmercaptoethyl)-1 -desoxynojirimycin
      Figure imgb0125
      Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 220, m/e = 206 und m/e = 176 (base peak).
    • N-(β-Ethylmercaptoethyl)-1-desoxynoj i rimycin
      Figure imgb0126
      Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 220 und m/e = 176 (base peak).
    • N-(β-(β'-Methoxy)-ethoxyethyl]-1-desoxynojirimycin
      Figure imgb0127
      Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 234 und m/e = 176. Weitere Peaks findet man bei m/e = 218, m/e = 204, m/e = 158, m/e = 146 und m/e = 132.
    Beispiel 25 N-n-Nonyl-1-acetamidomethyl-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0128
  • Die Verbindung wurde aus 1-Acetamidomethyl-1-desoxynojirimycin durch reduktive Alkylierung mit Nonylaldehyd und NaCNBH3 in Methanol in Analogie zu Beispiel 3 erhalten.
  • Massenspektrum: Die wichtigsten Peaks des oberen Massenbereichs liegen bei m/e = 329, m/e = 288 (base peak), m/e = 270 und m/e = 258.
    • Beispiel 26 1-n-Nonvlaminomethvl-1-desoxvnoiirimvcin
  • Figure imgb0129
  • Zu 1,9 g 1-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin in 40 ml Methanol wurden bei 0°C 1,2 ml Essigsäure, 1,56 g Nonylaldehyd und 0,7 g NaCNBH3 gegeben. Es wurde eine Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher in der HO-Form (Amberlite IR 120) gefüllte Säule aufgetragen. Die Säule wurde mit Ethanol/Wasser 1:1, dann mit 0,3%-igem wäßrigem Ammoniak und schließlich mit einem 1:1-Gemisch von Ethanol und 0.6%-igem wäßrigem Ammoniak eluiert. Die Fraktionen, die nach dünnschichtchromatographischer Überprüfung 1-n-Nonylaminomethyl-1-desoxynojirimycin enthielten, wurden zusammengefaßt und eigeengt.
  • Ausbeute: 1 g.
  • Rf-Wert: 0,52; 1-Desoxynojirimycin: 0,3. Platten und Laufmittel wie in Beispiel 25.
    • Beispiel 27 N-Methyl-nojirimycin-hydrochlorid 1. Herstellung der Ausgangsprodukte
  • In eine Lösung von 294,0 g (0,5 Mol) 3-0-Benzyl-6-0-triphenylmethyl-1.2-isopropyliden-5-amino-5-desoxy-a-D-glucofuranose in 800 ml absolutem THF und 83,6 ml Triethylamin werden unter Eiskühlung 57 ml Chlorameisensäureethylester, gelöst in 360 ml absolutem THF, getropft. Es wird 2 Stdn. bei 20°C nachgerührt, vom ausgefallenen Salz abgesaugt und eingeengt. Es wird in Essigester aufgenommen, zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Man erhält 318,6 g (98,3% d.Th.) rohes 3-0-Benzyl-6-O-triphenylmethyl-1.2-0-isopropyliden-5-ethoxycarbonylamino-5- desoxy-a-D-glucofuranose als leicht gelbes Öl.
  • 174,7 g dieses Öles werden in 340 ml absolutem Ether gelöst und bei 10°C bis 15°C in eine Suspension von 39 g Lithium-aluminium-hydrid in 690 ml absolutem Ether getropft. Es wird anschließend 5 Stdn. zum Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wird danach durch Eintropfen von 520 ml Essigester, 40 ml Wasser und schließlich 78,5 ml 15%-iger Kalilauge zersetzt. Es wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und i.V. eingedampft. Man erhält 144,2 g (91,3% d.Th.) 3-O-Benzyl-6-O-triphenylmethyl-1.2-isopropyliden-5-methylamino-5-desoxy-α-D-glucofuranose als farbloses Öl.
  • Dieses Rohprodukt wird in 165 mf absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei -70°C in eine mit Trockeneis/Aceton gekühlte Mischung von 24,6 g Natrium in 820 ml flüssigem Ammoniak getropft. Es wird noch 2,5 g Natrium portionsweise zugegeben und 2 Stdn. nachgerührt. Dann wird bei -70°C portionsweise mit 91 g Ammonchlorid versetzt und über Nacht ohne Kältebad abrauchen gelassen..Die erhaltene Suspension wird mit 500 ml Methanol verrührt. Es wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Eindampfrückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen und getrennt. Die wäßrige Phase wird eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird über eine Austauscher-Säule Dowex 50 WX 4 gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigester 14,8 g (24,3% d.Th.) 5-Methylamino-5-desoxy-1.2.-0-isopropyliden-α-D-glucofuranose vom Schmelzpunkt 124°C-126°C.
  • C10H19NO5 (239,2) Ber.: C = 51,5 H = 8,15 N = 6,0
    • 2. N-Methyl-nojirimycin (Hydrochlorid)
  • Eine Lösung von 470 mg 5-Methylamino-5-desoxy-1.2-O-isopropyliden-α-D-glucofuranose in 2 ml 6n HCI wird 16 Stdn. im Kühlschrank stehengelassen anschließend wird im Vakuum bei 20°C eingeengt, zweimal in Wasser gelöst und wieder eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene nichtkristalline N-Methyl-nojirimycin-hydrochlorid zeigte im Saccharasehemmtest eine dreifach stärkere Wirkung als 1-Desoxy-nojirimycin.
    • Beispiel 28 N-Cyclohexyl-1-desoxy-nejirimycin Methode A
  • 2 g (12,25 mMol) 1-Desoxy-nojirimycin werden in 40 ml absolutem Methanol und 1,8 ml (30 mMol) Eisessig gelöst und nacheinander mit 5,2 ml (50 mMol) Cyclohexanon und 3,4 g (54 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Diese Mischung wird 96 Stdn. zum Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle), abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der sirupose Eindampfrückstand wird in Methanol/Wasser 1:1 aufgenommen und über eine Austauschersäule mit Dowex 50 WX 4 HO-Form gereinigt. Man erhält 1,9 g reines Produkt.
  • Rf: 0,58; Essigester/Methanol/Wasser/25%iges Ammoniakwasser 120:70:10:1, DC-Platten Kieselgel 60 F 254 Merck Rf 1-Desoxy-nojirimycin: 0,13
    • Methode B
  • 1 g 6-Cyclohexylamino-2.3-0-isopropyliden-6-desoxy-a-L-sorbofuranose vom Schmelzpunkt 95°C (hergestellt aus 1-0-Acetyl-2.3-O-isopropyliden-6-0-p-toluolsulfonyl-α-L-sorbofuranose durch Kochen mit Cyclohexylamin in Butanol) wird in einer Mischung von 6 ml Methanol/6n Salzsäure 1:1 bei 0°C 40 Stdn. stehengelassen, mit 10 ml Wasser verdünnt, mit 3,0 ml Triethylamin versetzt und nach Zugabe von Platindioxid 2 Stdn. bei 3,5 Bar hydriert. Es wird vom Katalysator filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Austauscherchromatcgraphie an Dowex 50 WX 4 gereinigt Man erhält 610 mg 1-Gyclohexyl-1-desoxy-nojirimycin, das identisch ist mit dem nach Methode A hergestellten Produkt. Analog Methode A wurden hergestellt:
    • N-Isopropyl-1-desoxy-nojirimycin
    • Rf: 0,45
    • N-(1-Methyl-decyl)-1-desoxy-nojirimycin, Diastereomerengemisch Rf: 0,79 und 0,86
    • (Platten und Laufmittel wie in Beispiel 30 angegeben)
    Beispiel 29 1.6-Desoxynojirimycin (a) 5-Azido-3-0-benzyl-5.6-didesoxy-1.2.-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose
  • Figure imgb0130
    186 g (0,5 Mol) 3-0-Benzyl-6-desoxy-1.2-0-isopropyliden-5-0-methylsulfonyl-ß-L-idofuranose (hergestellt nach: T.D. Inch, Carbohyd. Res. (1967), 45―52). 500 ml Dimethylsulfoxid und 65 g ( 1 Mol) NaN3 wurden 5 Stdn. auf 120-125°C unter einem leichten Stickstoffstrom erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz auf 500 ml Eiswasser gegeben, 3 x mit Petrolether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach dem Einrotieren erhielt man 156 g (99%) der rohen 5-Azido-3-0-benzyl-5.6-didesoxy-1.2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose als Öl, die bei Bedarf durch Chromatographie an Kieselgel der Fa. Merck (70-230 mesh) mit Hexan/Ether 3:1 als Laufmittel rein dargestellt werden kann.
  • Charakteristische Banden im 'H-NMR (100 MHz, Lösungsmittel C6D8) sind: δ = 7.15 ppm (m, 5H), 5.72 ppm (d, J = 4Hz, 1H). 1.32 ppm (s, 3H), 1.17 ppm (d, J = 6Hz, 3H), 1.06 ppm (s, 3H).
    • (b) 5-Amino-3-O-benzyl-5.6-didesoxy-1.2-0-isopropyliden-α-D-glucofuranose
  • Figure imgb0131
  • Man legte 6 g (0,156 Mol) LiAIH4 in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vor und tropfte bei Raumtemperatur 100 g (0,313 Mol) ungereinigte 5-Azido-3-0-benzyl-5.6-didesoxy 1.2-0-isopropyliden-α-D-glucofuranose in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gab man unter Eiskühlung tropfenweise 6 ml Wasser und anschließend 18 ml 15%-ige KOH-Lösung hinzu, rührte über Nacht, saugte den Niederschlag ab und rotierte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde in 500 ml Ether aufgenommen und zweimal mit 100 ml 2normaler Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase stellte man mit 45%-iger NaOH-Lösung alkalisch und extrahierte dreimal mit je 200 ml Ether. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Na2S04 wurde das Lösungsmittel abrotiert. Man erhielt 62;5 g (68%) 5-Amino-3-0-benzyl-5.6-didesoxy-1.2-0-isopropyliden-α-D-glucofuranose als Öl.
  • Das 1H-NMR (100 MHz, CDCl3 als Lösungsmittel) zeigt folgende charakteristische Banden: δ = 7.3 ppm (m, 5H), 5.8 ppm (d, J = 4Hz, 1 H), 5.70 ppm (d, J = 12Hz, 1 H), 5.58 ppm (d, J = 4Hz, 1 H), 5.42 ppm (d, J = 12Hz, 1 H), 3.98 ppm (d, J = 4Hz), 1.45 ppm (s, 3H), 1.30 ppm (s, 3H), 1.15 ppm (d, J = 6Hz, 3H).
    • (c) 5-Amino-5.6-didesoxy-1.2-isopropyliden-a-D-glucofuranose
  • Figure imgb0132
    50 g (0,17 Mol) 5-Amino-3-O-benzyl-5.6-didesoxy-1:2-O-isopropyliden-α-D-glucofuranose in 1 L Methanol wurden in Gegenwart von 10 g Palladium auf Kohle (5%-ig) bei 60°C unter einem Druck von 70 atm 5 Stdn. hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abrotiert. Ausbeute: 25,7 g (76%). Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man Kristalle.
  • Das 1H―NMR (100 MHz, Substanz gelöst in CDCI3 und ausgeschüttelt mit δ D2O): δ = 5.97 ppm (d, J = 4Hz, 1 H), 4.50 ppm (d, J = 4Hz, 1 H), 4.34 ppm (d, J = 4Hz, 1 H), 1.49 ppm (s, 3H), 1.32 ppm (s, 3H), 1.28 ppm (d, J = 6Hz, 3H).
    • (d) 5-Amino-5.6-didesoxy-D-glucose-1-sulfonsäure
  • Figure imgb0133
    10 g (0,049 Mol) 5-Amino-5.6-didesoxy-1.2-O-isopropyliden-α-D-glucofurose wurden in 50 ml Wasser suspendiert und 15 Stdn.
    • (e) 1.6-Didesoxynojirimycin
  • Figure imgb0134
    10 g (0,041 Mol) 5-Amino-5.6-didesoxy-D-glucose-1-sulfonsäure, 120 ml Wasser, 13,3 g Ba(OH)2 x 8 H2O (0,042 Mol) und 10 g Raney-Nickel wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme (etwa 7 Stdn.) hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat i.Vak. eingedampft. Es blieb ein Öl zurück, das nach kurzer Zeit durchkristallisierte und sich aus Methanol umkristallisieren ließ.
  • Ausbeute: 5,3 g (83%), Fp. 163-164°C.
  • Als charakteristische Banden im 'H-NMR (100 MHz, Lösungsmittel D20) seien angeführt:
    • 8 = 3.24 ppm, 1.12 ppm (d, J = 6Hz).
  • Schwefeldioxid eingeleitet. Es entstand eine klare Lösung, worauf auf 60°C erwärmt wurde. Nach etwa 4 Stdn. begann die Abscheidung kristalliner 5-Amino-5.6-didesoxy-D-glucose-1-sulfonsäure. Zur Aufarbeitung versetzte man den Ansatz mit 100 ml Methanol, ließ über Nacht stehen und saugte den Niederschlag von 5-Amino-5.6-didesoxy-D-glucose-1-sulfonsäure ab.
  • Ausbeute: 8,5 g (71%), Fp. 180°C Zers.
  • Das 1H―NMR (100 MHz, Lösungsmittel DMSO-d6 zeigt als charakteristische Bande bei = 1.13 ppm ein Dublett mit J = 6Hz.
    • Beispiel 30 N-( 1-Desoxyglucityl)-1-desoxynojirimycin
  • Figure imgb0135
  • 0,8 g (0,01 Mol) Desoxynojirimycin, 7,2 g (0,04 Mol) Glucose, 40 ml Methanol, 10 ml Wasser, 1,5 ml Eisessig und 1,3 g NaBN3CN wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 6 Stdn. unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wurde i.Vak. zur Trockene eingedampft, mit 10 ml 2n HCI versetzt, bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung auf 40°C erwärmt, auf eine Säule (30 cm lang, 2,5 cm Durchmesser) mit saurem Ionenaustauscher (Lewatit TWS 40) gegeben und mit 2 L Wasser nachgewaschen. Das Reaktionsprodukt wurde anschließend mit 0,3N NH3-Lösung von der Säule eluiert, das Eluat i.Vak. eingedampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel der Fa. Merck (70-230 mesh) mit Methanol/konz. Ammoniak-Lösung im Verhältnis 10:5 säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1 g.
  • Das Reaktionsprodukt läßt sich durch folgende Fragmente im Massenspektrum charakterisieren: m/e = 296 (20%), 278 (15%), 176 (100%), 158 (30%), 132 (30%).
    • Beispiel 31 1-Desoxy-6-O-methylnojirimycin a) 3-0-Benzyl-1.2-0-isopropyliden-6-0-methyl-ß-L-idofuranose
  • 440 g 5,6-Anhydro-3-0-benzyl-1,2-0-isopropyliden-ß-L-idofuranose 1,5 I Methanol und 92 g Natriummethylat wurden 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit Eisessig neutralisiert, Methanol abdestilliert, der Rückstand auf 300 ml Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungmittels blieben 388 g eines Öls.
    Figure imgb0136
    • b) 3-0-Benzyl-1,2-0-isopropyliden-6-0-methyl-5-0-methylsulfonyl-β-L-idofuränose
  • Zu 384 g (1), 380 ml Pyridin und 760 ml Chloroform tropfte man bei 0°C 148 ml Methansulfonsäurechlorid und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung gab man 200 ml Eiswasser hinzu, rührte 20 Minuten und extrahierte dreimal mit je 200 ml Chloroform. Die organische Phase wurde zweimal mit verdünnter Salzsäure, anschließend mit Wasser und mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatsösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 347 g.
  • Aus der Mutterlauge konnte man nach Filtration über 200 g Kieselgel weitere 26 g isolieren. Ausbeute: 79%
  • Schmelzpunkt: 133°C.
    Figure imgb0137
    • c) 5-Azido-3-0-benzyl-5-desoxy-1,2-0-isopropyliden-6-0-methyl-cr-D-glucofuranose
  • 201 g (2) 500 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 65 g Natriumazid wurden unter einem leichten Stickstoffatom über Nach auf 100―110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Eiswasser gegossen, 4 mal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte mit verdünnter Salzsäure, Wasser und NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet im Vakuum eingedampft. Es blieben 159 g (91%) zurück.
    Figure imgb0138
    • d) 5-Amino-3-0-benzyl-5-desoxy-1,2-0-isopropyliden-6-O-methyl-α-D-glucofuranose
  • Zu 7,3 g LiAIH4 in 500 ml wasserfreien Tetrahydrofuran (THF) tropfte man 134,5 g (3) in 200 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur hinzu, rührte 4 Stunden und ließ den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann tropfte man 7,3 ml H2O langsam hinzu, versetzte anschließend mit 22 ml 15%iger KOH-Lösung und rührte 8 Stunden bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit THF gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde mit 300 ml Äther überschichtet und unter Eiskühlung bei 0-10°C mit 150 ml 5 N Salzsäure versetzt, die organische Phase abgetrennt, einmal mit verdünnter Salzsäure und die vereinigten wässrigen Phasen einmal mit Äther gewaschen. Anschließend versetzte man die wäßrige Phase mit 100 ml 40%iger NaOH-Lösung und extrahierte dreimal mit je 150 ml Äther. Die vereinigten Äther-Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es blieben 91 g als Öl zurück.
    Figure imgb0139
    • e) 5-Amino-5-desoxy-1,2-0-isopropyliden-6-0-methyl-α-D-glucofuranose
  • Zu 1,51 flüssigem Ammoniak gab man bei ―70°C eine Lösung von 85 g (4) in 500 ml wasserfreiem THF und fügt anschließend 30,5 g Natrium in kleinen Stücken hinzu. Nach 4 Stunden wurde der Ansatz portionsweise vorsichtig mit insgesamt 106 g NH4CI versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei der Ammoniak abdampfte. Der Rückstand wurde mit Methanol versetzt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nahme man in Äther und verdünnter Salzsäure bei 0―10°C auf, extrahierte die Ätherphase dreimal mit insgesamt 300 ml verdünnter Salzsäure, versetzte die vereinigten Salzsäurephasen mit 200 ml konzentrierter Natronlauge und extrahierte dreimal mit insgesamt 600 ml Chloroform. Nach dem Trocknen des Chloroform-Extraktes über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 47 g (77%), Schmelzpunkt 95-96°C.
    Figure imgb0140
    • f) 5-Amino-5-desoxy-6-O-methyl-D-glucose-1-sulfonsäure
  • 10 g (5) wurden in 50 ml Wasser gelöst. Dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend über Nacht bei 60°C S02 in die Lösung eingeleitet. Der Kristallbrei wurde mit 100 ml Methanol versetzt, 1 Tag bei Raumtemperatur stehen gelassen, der Niederschlag abgesaugt und über CaC12 im Vakuum getrocknet. Man erhielt 11,8 g (99%). Schmelzpunkt 154°C (unter Zersetzen)
    Figure imgb0141
    • g) 1-Desoxy-6-0-methylnojirimycin
  • 11 g (6) versetzte man in 90 ml Wasser mit 13.3 g Ba(OH)2.8 H2O. Das Produkt wurde ohne Isolierung in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel unter Normaldruck bei Raumtemperatur 10 Stunden hydriert. Das Ungelöste wurde abfiltriert und die klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml 2 N Salzsäure aufgenommen und auf eine Säule mit saurem lonenaustauscher gegeben. Es wurde mit 2 I Wasser nachgewaschen und mit 0,3 N Ammoniak-Lösung eluiert. Nach dem Eindampfen des Eluats im Vakuum blieb kristallines 1-Desoxy-6-0-methylnojirimycin zurück, das nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 145-146°C schmilzt.
  • Ausbeute: 5,5 g (78%).
    Figure imgb0142

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel
Figure imgb0143
in der
R, H oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder-cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. R2- -H. ―OH'. ―SH'.
Figure imgb0144
NR'R"―CH,― ―COOR', HO―CH2―. R'CO―NR"CH2―.. R'SO2―NR"CH2―.
Figure imgb0145
-SO3H, -CN, oder -CONR'R",
R3 H oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,
wobei
R', R" Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest steht und wobei R1 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn
a) R2 Wasserstoff oder OH und R3 CH20H,
b) R2 Wasserstoff, OH, SO3H, CN oder CH2NH2 und R3 Wasserstoff und
c) R2 OH und R3 CH2NH2 bedeuten,

und wobei R1 nicht C1―C4-A)ky) bedeutet, wenn R2 = H und R3 = CH2OH ist,
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und bio-Vorläufer.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgb0146
in der .
R1 H oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen. verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R1 ―H. ―OR'. ―SR',
Figure imgb0147
NR'R"―CH2―. ―COOR'. HO―CH2―. R'CO―NR"CH2―. R'SO,―NR"CH2― ) l
Figure imgb0148
-SO3H. --CN, oder ―CONR'R" bedeutet,
wobei
R', R" Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest steht, und wobei R1 nicht Wasserstoff ist, wenn R2 Wasserstoff oder Hydroxy ist, und wobei R1 nicht C1―C4-A)ky) bedeutet, wenn R2 = H und R3 = CH20H ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1. bei denen R2 für ―H, ―OH, ―SO3H, ―CN, ―CH2NH2, ―CH2NH2― [C1―C6-Alky)]
Figure imgb0149
R'―NH―CO―NH―CH2―, R'―NH―CS―NH―CH2 oder R'―O―CO―NH―CH2 und
R3 für -H, ―CH2OH, --CH3, ―CH2NH2 ―CH2―NH―[C1―C6-Alky)].
Figure imgb0150
-Alkyl stehen.
4. N-(n-Heptyl)-1-desoxynojirimycin.
5. N-ß-Hydroxyethyl-1-desoxynojirimycin.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II oder Ila in der R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung
Figure imgb0151
besitzen, zur Entfernung der Schutzgruppen der Säurehydrolyse unterwirft und die Verbindungen der Formel l mit R, = ―OH als solche isoliert oder gegebenenfalls zu weiteren Verbindungen der Formel l umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen, der Formel V
Figure imgb0152
a) mit Carbonylverbindungen der Formel Vl
Figure imgb0153
in der
Re, R7 entweder H bedeuten oder die oben für R, angegebene Bedeutung besitzen oder Glieder eines alicyclischen oder heterocyclischen Ringes sind, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt oder
b) mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel IX
Figure imgb0154
in der R, die oben für Alkyl angegebene Bedeutung besitzt und Z eine bei Alkylierungsmitteln gebräuchliche leicht austretende Gruppe darstellt, umsetzt und die Ansätze in üblicher Weise aufarbeitet, mit der Maßgabe, daß, wenn R3 = CH2OH ist, R1 in Z―R1 nicht C1―C4-Alky) ist und R6 und R7 keine Bedeutung annehmen, bei der R1 im Reaktionsprodukt Cl-C4-Alkyl ist.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 5 und gegebenenfalls pharmazeutisch geeigneten Zusatzstoffen. -
9. Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 5 zur Anwendung bei der Behandlung von Adipositas, Diabetes und/oder Hyperlipämie.
10. Tierfuttermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
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Families Citing this family (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5943946B2 (ja) * 1978-04-28 1984-10-25 日本新薬株式会社 Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体
DE2839309A1 (de) * 1978-09-09 1980-03-27 Bayer Ag 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate
DE2848117A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-14 Bayer Ag Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels
DE2922760A1 (de) * 1979-06-05 1980-12-11 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE2925943A1 (de) * 1979-06-27 1981-01-29 Bayer Ag 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2936240A1 (de) * 1979-09-07 1981-03-26 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens
DE2942365A1 (de) * 1979-10-19 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS56108767A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Bismoranoline derivative
JPS56108768A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Cinnamylmoranoline derivative
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3611841A1 (de) * 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4849430A (en) * 1988-03-09 1989-07-18 Monsanto Company Method of inhibiting virus
AU605661B2 (en) * 1987-12-21 1991-01-17 Monsanto Company Method of inhibiting virus
DE3743749A1 (de) * 1987-12-23 1989-07-13 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend in kombination interferon und 1-desoxy-piperidinosen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5250545A (en) * 1988-02-12 1993-10-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cancer cell metastasis inhibitor methods
EP0345104B1 (de) * 1988-06-02 1995-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alpha-glukosidase-Inhibitoren
EP0344383A1 (de) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alpha-Glucosidase-Inhibitoren
US4880917A (en) * 1988-07-01 1989-11-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide
EP0350012A3 (de) * 1988-07-08 1990-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antivirale Zusammensetzung
US5043416A (en) * 1988-09-26 1991-08-27 Monsanto Company Method of inhibiting virus
US5144037A (en) * 1988-11-03 1992-09-01 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives
US4973602A (en) * 1988-11-03 1990-11-27 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and a method of use thereas
US5221746A (en) * 1988-11-03 1993-06-22 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US5310745A (en) * 1988-11-03 1994-05-10 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds
US4937357A (en) * 1988-11-03 1990-06-26 G. D. Searle & Co. Intermediates for antiviral compounds
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US4876268A (en) * 1988-11-03 1989-10-24 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and use thereof
US4957926A (en) * 1988-12-22 1990-09-18 Monsanto Company Method of treating herpesviruses
EP0389723A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alpha-glukosidase-Inhibitoren
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
EP0422307A1 (de) * 1989-10-10 1991-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alpha-glukosidase-Schutzmittel
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5030638A (en) * 1990-02-26 1991-07-09 G. D. Searle & Co. Method of antiviral enhancement
DE4009561A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Bayer Ag Neue desoxynojirimycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5151519A (en) * 1990-05-07 1992-09-29 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
CA2086413A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Yohji Ezure Piperidine derivatives
US5128347A (en) * 1990-10-18 1992-07-07 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US5273981A (en) * 1990-10-18 1993-12-28 Monsanto Company Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5342951A (en) * 1992-04-01 1994-08-30 G.D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5331096A (en) * 1992-04-01 1994-07-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5268482A (en) * 1992-04-01 1993-12-07 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US6291657B1 (en) 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5798366A (en) * 1993-05-13 1998-08-25 Monsanto Company Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases
US5399567A (en) * 1993-05-13 1995-03-21 Monsanto Company Method of treating cholera
ATE243196T1 (de) * 1994-03-09 2003-07-15 Novo Nordisk As Piperidine und pyrrolidine
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
US20030100532A1 (en) * 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
DE69836321T2 (de) * 1997-04-15 2007-06-28 Csir, Pretoria Pflanzenextrakte mit appetitzügelnder Aktivität
DE69821520T2 (de) * 1997-11-10 2004-12-16 G.D. Searle & Co., Chicago Verwendung von alkylierten iminozuckern zur behandlung von multipler medikamentenresistenz
DE69932154T2 (de) 1998-02-12 2007-05-31 G.D. Searle Llc, Chicago Verwendung von n-substituirten-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitolen zur behandlung von hepatitis infektionen
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
US6274597B1 (en) * 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
PL346661A1 (en) 1998-09-17 2002-02-25 Bristol Myers Squibb Co Method for treating diabetes employing an ap2 inhibitor and combination
JP2002536407A (ja) * 1999-02-12 2002-10-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 肝炎ウィルス感染の治療のための置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−ｄ−グルシトール化合物の使用
US6515028B1 (en) 1999-02-12 2003-02-04 G.D. Searle & Co. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
US7816560B1 (en) 1999-08-10 2010-10-19 Thomas Jefferson University Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
US20050119310A1 (en) * 2000-02-14 2005-06-02 Mueller Richard A. Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
AU2001276598A1 (en) * 2000-08-07 2002-02-18 Ranbaxy Signature Llc Liquid formulation of metformin
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
CA2439063A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Novartis Ag Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
FR2833813B1 (fr) * 2001-12-26 2005-08-26 Phytosynthese Complement alimentaire destine a l'animal
KR101061351B1 (ko) 2002-04-09 2011-08-31 플라멜 테크놀로지스 활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액
KR20050005437A (ko) * 2002-04-09 2005-01-13 플라멜 테크놀로지스 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
JP4585851B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
EP1534676B1 (de) * 2002-07-17 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Piperidintriolderivate als inhibitoren von glycosylceramidsynthase
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
BRPI0410840A (pt) * 2003-05-30 2006-07-04 Ranbaxy Lab Ltd derivados substituìdos de pirrol, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
FR2861991B1 (fr) * 2003-11-07 2008-01-18 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US7786163B2 (en) * 2004-07-12 2010-08-31 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006037069A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1811991B1 (de) * 2004-11-10 2018-11-07 Genzyme Corporation Behandlung von Typ 2 Diabetes mit Inhibitoren der Glycosphigolipid-Synthese
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP3782655A1 (de) 2005-05-17 2021-02-24 Amicus Therapeutics, Inc. Verfahren zur behandlung der pompe-krankheit unter verwendung von 1-deoxynojirimycin und derivaten
WO2006133447A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Amicus Therapeutics, Inc. Crystalline sugar compositions and method of making
BRPI0613224A2 (pt) * 2005-06-08 2010-12-28 Amicus Therapeutics Inc método para estabilizar um açúcar triflatado, método para aumentar o rendimento da reação de um produto de açúcar e composição de açúcar triflatado estabilizada
EP2027137B1 (de) * 2005-06-08 2015-02-18 Amicus Therapeutics, Inc. Aufreinigung von imino- und aminozuckern
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
FR2887549B1 (fr) 2005-06-23 2009-07-10 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations, notamment pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation
BRPI0614485A2 (pt) * 2005-07-28 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company tetrahidro-1h-pirido [4, 3, b] indóis substituìdos como agonistas e antagonistas receptores de serotonina
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
BRPI0618379A2 (pt) * 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ600394A (en) 2006-05-04 2014-04-30 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (de) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
EP2923699B1 (de) * 2006-05-09 2018-06-20 Genzyme Corporation Verfahren zur behandlung von krankhafter fettleber durch hemmung der glucosphingolipid-synthese
CA2652958C (en) * 2006-05-24 2015-11-17 United Therapeutics Corporation Deoxynojirimycin and d-arabinitol analogs and methods of using
CL2007002044A1 (es) * 2006-07-14 2008-06-13 Ranbaxy Lab Ltd Polimorfo cristalino de la sal hemicalcica del acido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de la diabetes, enf
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
EP2356990A3 (de) 2006-08-02 2011-10-19 University of Oxford Liposomen-Behandlung von Virusinfektionen
US20080131398A1 (en) * 2006-08-21 2008-06-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
EP2099767A1 (de) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulatoren der glucocorticoidrezeptor-, ap-1- und/oder nf-b-aktivität und deren verwendung
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2094643B1 (de) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf-erkrankungen
WO2008110551A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Zadec Aps An anti-diabetic extract of rooibos
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
EP2594563B1 (de) 2007-05-31 2018-07-18 Genzyme Corporation Glukosylceramid-Synthase-Hemmer vom 2-Acylaminpropopanol-Typ
EP2527360B1 (de) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
KR20160085917A (ko) 2007-10-05 2016-07-18 젠자임 코포레이션 세라마이드 유도체로 다낭성 신장질환을 치료하는 방법
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
ES2620743T3 (es) 2008-02-18 2017-06-29 Vida Pharma Limited Tratamiento de enfermedad de utilización de la energía
CN102046151A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 牛津大学 靶向内质网的脂质体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8389517B2 (en) 2008-07-28 2013-03-05 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
NZ604091A (en) * 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US8309593B2 (en) 2008-10-03 2012-11-13 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923305B1 (pt) 2008-12-09 2019-01-22 Gilead Sciences Inc moduladores de receptores toll-like, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
EP2382216A1 (de) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salzformen einer organischen verbindung
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
GEP20146145B (en) * 2009-02-13 2014-08-25 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition containing glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process of their preparation and usagetherefor improved glycemic control in patient
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
US8450345B2 (en) 2009-02-23 2013-05-28 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Iminosugars and methods of treating viral diseases
EP2400843B1 (de) * 2009-02-24 2015-11-11 United Therapeutics Corporation Iminozucker und verfahren zur behandlung von arenaviridae-erkrankungen
US8703744B2 (en) * 2009-03-27 2014-04-22 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Cholesterol level lowering liposomes
MX2011009852A (es) 2009-03-27 2011-09-29 Bristol Myers Squibb Co Metodos para prevenir episodios cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.
EP2440205B1 (de) * 2009-06-12 2014-08-27 United Therapeutics Corporation Iminozucker zur verwendung in der behandlung von bunyaviralen und togaviralen erkrankungen
CA2772875A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Therapeutics Corporation Methods of treating orthomyxoviral infections
ES2485623T3 (es) * 2009-09-04 2014-08-13 United Therapeutics Corporation Procedimiento para el tratamiento de infecciones por poxvirus
WO2011028779A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating filoviral diseases
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
EA020798B1 (ru) * 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
KR20230021159A (ko) 2009-11-27 2023-02-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
EP2571860A1 (de) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl-benzoylamide
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
RU2596787C2 (ru) 2010-07-09 2016-09-10 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
JP5769710B2 (ja) * 2010-07-22 2015-08-26 ビオフェルミン製薬株式会社 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2680874A2 (de) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-ähnliche peptide und ihre verwendung
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
NZ618698A (en) 2011-07-15 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
MY188344A (en) 2012-03-09 2021-12-01 Biotropics Malaysia Berhad Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2892896B1 (de) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolon- oder pyrrolidinon-antagonisten des melaninkonzentrierenden hormonrezeptor-1
WO2014039412A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
ITMI20122090A1 (it) 2012-12-06 2014-06-07 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi
ITMI20130083A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Dipharma Francis Srl Imminozucchero in forma cristallina
SG11201507288UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mochida Pharm Co Ltd Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
RS63042B1 (sr) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutske kompozicije, metode lečenja i njihova upotreba
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
MA40238A (fr) 2014-07-11 2017-05-17 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
PT3194401T (pt) 2014-09-16 2020-12-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de modulador de recetor tipo toll
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US9718777B2 (en) 2014-12-11 2017-08-01 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity miglustat
ITUB20150176A1 (it) 2015-04-17 2016-10-17 Dipharma Francis Srl Sintesi di un azazucchero e i suoi intermedi
WO2017192599A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of zika virus infections using alpha-glucosidase inhibitors
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
BR112021009589A2 (pt) 2018-11-20 2021-08-17 Tes Pharma S.R.L. inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
WO2021168483A2 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
DE2656602C3 (de) * 1975-12-29 1981-11-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Verfahren zum Extrahieren von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin aus Maulbeerpflanzen
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
JPS5943948B2 (ja) * 1978-07-06 1984-10-25 日本新薬株式会社 置換モラノリン誘導体
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
JPS5943948A (ja) * 1982-09-03 1984-03-12 Toyota Motor Corp 可変ベンチユリ型気化器

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