EP0695182A1 - Systeme zur kontrollierten abgabe von pilocarpin - Google Patents

Systeme zur kontrollierten abgabe von pilocarpin

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EP0695182A1
EP0695182A1 EP94915110A EP94915110A EP0695182A1 EP 0695182 A1 EP0695182 A1 EP 0695182A1 EP 94915110 A EP94915110 A EP 94915110A EP 94915110 A EP94915110 A EP 94915110A EP 0695182 A1 EP0695182 A1 EP 0695182A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pilocarpine
transdermal therapeutic
therapeutic system
polymer material
copolymers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP94915110A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lothar Deurer
Karlheinz Otto
Thomas Hille
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP0695182A1 publication Critical patent/EP0695182A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the invention relates to a transdermal therapeutic system for the controlled delivery of pilocarpine to the skin with a backing layer and a pressure-sensitive adhesive reservoir layer, a method for its production and the use of a capsule made of a semipermeable membrane for the controlled delivery of pilocarpine ((3S, 4R) - 3 - ethyl-4,5-dihydro - 4 - (1-methyl - 1H-imidazol - 5-ylmethyl) - 2 (3 H) - furanone).
  • Pilocarpine is an alkaloid that consists of various species of the genus Pilocarpus (Rutaceae (Rutales)) e.g. by Pilo-carpus jaborandi Holmes u. a. won and used in ophthalmology for over 100 years.
  • Patients with glaucoma use pilocarpine drops, which have to be instilled into the conjunctival sac of the eye several times a day. With glaucoma, there is increased internal pressure in the eye, which, if left untreated, can damage the retina and optic nerve.
  • Pilocarpine narrows the pupil in the eye, the outflow of the chamber water in the eye is facilitated and thus the intraocular pressure is reduced.
  • the effect of one application lasts for 4 to 6 hours, so that several applications per day are required to lower the intraocular pressure throughout the day. Especially early in the morning, the drop in the effect of the dose dropped in the evening and the physiological increase in eye pressure around this time lead to an uncontrolled increase in pressure values.
  • the object of the invention is therefore to provide a medicament for the systemic administration of pilocarpine to lower the intraocular pressure while at the same time suppressing the side effects.
  • transdermal therapeutic system according to claim 1 and by the se ipermeable capsule according to claim 20.
  • the subclaims relate to particularly preferred embodiments of the invention and a method for producing the transdermal therapeutic system.
  • the invention relates to a transdermal therapeutic system for controlled drug delivery to the skin with a backing layer and a pressure-sensitive adhesive reservoir layer, which is characterized in that the reservoir layer contains a polymer material, a plasticizer and a pilocarpine base or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the invention further relates to the use of a capsule made of a semipermeable membrane for the controlled release of pilocarpine, in which pilocarpine is encapsulated and which has an opening in the capsule material, for the treatment of glaucoma.
  • the pilocarpine may be as such or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, e.g. as a hydrohalide, in particular chloride or as a salt of another pharmaceutically acceptable acid, preferably nitric acid.
  • agents generally also contain auxiliaries, such as carriers, flow improvers, solvents and oils, the type and amount of which vary depending on the dosage form.
  • auxiliaries such as carriers, flow improvers, solvents and oils, the type and amount of which vary depending on the dosage form.
  • the active ingredient content is calculated as
  • REPLACEMENT SHEET (RULE 26) free pilocarpine base between 0.1-50% by weight, preferably between 2 and 15% by weight.
  • the active pharmaceutical ingredient is e.g. encapsulated in a semipermeable membrane, e.g. in cellulose acetate.
  • a semipermeable membrane e.g. in cellulose acetate.
  • a tiny hole is drilled into the capsule material using a drill or laser.
  • the capsule material absorbs water in the patient's body being treated.
  • the pharmaceutical active ingredient is forced through the small opening by osmotic pressure in the desired gradual, constant and controlled manner.
  • the pharmaceutical active ingredients can be in solid form or absorbed by ion exchange resins.
  • the active compounds of the present invention are administered in a suitable and suitable manner by means of appropriate formulations.
  • the solid active ingredients can be administered in solution or as a suspension.
  • the solution or suspension medium can be aqueous or organic.
  • Suitable solution or suspension media for pilocarpine are, for example, water, silicone fluid or mineral oil.
  • a flow improver can be added to the system.
  • suitable flow improvers for oral formulations include, for example, polyethylene glycol, hydroxypropylmethyl cellulose and sugar.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • a TTS can e.g. consist of a backing layer, a pressure-sensitive adhesive, active substance-containing reservoir layer and a removable protective layer.
  • the backing layer is preferably impermeable to active substances.
  • the active substance-impermeable backing layer can consist of flexible or non-flexible material.
  • Substances which can be used for their production are polymer foils or metal foils, such as aluminum foil, which are used alone or coated with a polymeric substrate. Textile fabrics can also be used if the components of the reservoir cannot pass through them due to their physical nature.
  • the backing layer is a composite material made from a foil vapor-coated with aluminum.
  • the reservoir layer consists of a polymer material and the active ingredient, the polymer material also ensuring the cohesion of the system. It contains a basic polymer and, if necessary, customary additives.
  • the choice of the base polymer depends on the chemical and physical properties of the pilocarpine.
  • Exemplary polymers are rubber, rubber-like, synthetic homopolymers, copolymers, block polymers, block copolymers, polyacrylic acid esters and their copolymers, polyurethanes, silicones and polyacrylates. Basically, all polymers come into question that can be used in the production of pressure sensitive adhesives and are physiologically harmless. Particularly preferred are those consisting of block copolymers based on styrene and 1,3-dienes, polyisobutylenes, silicones, polymers based on acrylate and / or methacrylate.
  • block copolymers based on styrene and 1,3-dienes very particularly linear styrene-isoprene or styrene-butadiene block copolymers are used.
  • the polymer material selected from the group of polyacrylates is a polymerization product of acrylic acid and its esters or methacrylic acid and its esters.
  • the esters of acrylic acid preferably comprise alcohols with 2-4 carbons as alcoholic constituents.
  • the esters of acrylic acid comprise, as alcoholic constituents, straight-chain or branched alcohols with 4-10 carbons.
  • the esters of methacrylic acid include amino alcohols as alcoholic constituents.
  • Polymethacrylates and polyvinyls come into consideration as polymers which are added to the base polymer.
  • Copolymers based on dimethylaminoethyl methacrylates and neutral methacrylic acid esters are preferred as methacrylates.
  • Polyvinylpyrrolidines and polyvinyl alcohols are preferably used as polyvinyls.
  • plasticizer depends on the polymer. Higher alcohols such as dodecanol, undecanol, octanol, oleyl alcohol and 2-octyldodecanol and esters of carboxylic acids (for example isopropyl myristate or palmitate, where the alcohol component can also be a polyethoxylated alcohol) are particularly suitable, diesters of dicarboxylic acids, for example di-n -butyl adipate and triglycerides, especially medium-chain triglycerides of caprylic / capric acids of coconut oil). Further examples of a suitable plasticizer are polyhydric alcohols, e.g. Glycerol and propanediol- (1,2) and others, which can also be etherified by polyethylene glycols.
  • carboxylic acids for example isopropyl myristate or palmitate, where the alcohol component can also be a polyethoxylated alcohol
  • diesters of dicarboxylic acids for example di
  • STATEMENT SHEET RULE2b are octanoic acid, levulinic acid, undecenoic acid, oleic acid and stearic acid and their isomers.
  • the type of usual additives depends on the polymer used. According to their function, they can be divided into, for example, tackifiers, stabilizers, carriers and fillers.
  • tackifiers for example, tackifiers, stabilizers, carriers and fillers.
  • the physiologically harmless substances that are capable of this are known to the person skilled in the art.
  • the reservoir layer is so sticky that it ensures permanent contact with the skin.
  • the removable protective layer which is in contact with the reservoir layer and is removed before use, consists, for example, of the same materials as are used to produce the backing layer, provided that they are made removable, e.g. through a silicone treatment.
  • Other removable protective layers are e.g. Polytetrafluoroethylene, treated paper, cellophane, polyvinyl chloride and others If the laminate according to the invention is divided into therapy-appropriate formats (plasters) before the protective layer is applied, the protective layer formats then to be applied can have a protruding end, with the aid of which they can be removed more easily from the plasters.
  • the reservoir layer contains 40-85% by weight polymer material, 0-30 Ge plasticizer and 0.1-30% by weight pilocarpine base or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the reservoir layer preferably has 40-80% by weight of polymer material, 0-30% by weight of plasticizer and 0.1-30% by weight of pilocarpine base.
  • the process for producing a transdermal therapeutic system comprises dissolving self-crosslinking acrylate copolymer in a mixture of organic solvents, adding a plasticizer and a pilocarpine base, sprinkling polymethacrylates as copolymers and applying the adhesive solution to an aluminized and siliconized polyester film as a backing layer after dissolving the interspersed polymethacrylates.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is produced by spreading the active ingredient together with the constituents of the pressure-sensitive adhesive reservoir layer, optionally homogeneously in solution, onto the backing layer impermeable to the active ingredient, whereupon the solvent or the solvents are removed.
  • the adhesive layer is then provided with a corresponding protective layer.
  • PMA copolymer with a basic character based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters
  • IPM isopropyl yristat
  • the in vitro release was determined in a shaking water bath at 37 ° C.
  • the acceptor medium was 100 ml of physiological saline, which was completely replaced after 2, 4 and 8 hours.
  • the concentration was determined after 2, 4, 8 and 24 hours by HPLC.
  • the penetration on the mouse skin was measured on Franz's diffusion cells.
  • Example 1 In order to clinically test the effectiveness of the Pilocarpine TTS, a first clinical test of the TTS (Example 1) was carried out in comparison with 2% eye drops on 6 healthy volunteers. The test was carried out on healthy people, d on the one hand no data are available on the therapeutic efficacy in existing glaucoma and transdermal application of pilocarpine, but on the other hand it is known that a reduction in pressure on the eye can also be achieved in healthy people with pilocarpine.
  • FIGS. 1 and 2 The effect of pilocarpine after intraocular and transdermal administration is shown in FIGS. 1 and 2.

Abstract

Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Wirkstoffabgabe an die Haut mit einer Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht, wobei die Reservoirschicht ein Polymermaterial, einen Weichmacher und Pilocarpinbase oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält. Weiterhin Verwendung einer Kapsel aus einer semipermeablen Membran zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin, in welcher Pilocarpin eingekapselt ist, und welche eine Öffnung im Kapselmaterial aufweist, zur Glaukombehandlung.

Description

Systeme zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Pilocarpinabgabe an die Haut mit einer Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie die Verwendung einer Kapsel aus einer semipermeablen Membran zur kontrol¬ lierten Abgabe von Pilocarpin ((3S, 4R) - 3 - Ethyl-4,5 - dihydro - 4 - (1-methyl - 1H- imidazol - 5-ylmethyl) - 2 (3 H) - furanon) .
Pilocarpin ist ein Alkaloid, das aus verschiedenen Arten der Gattung Pilocarpus (Rutaceae (Rutales)) z.B. von Pilo- carpus jaborandi Holmes u. a. gewonnen und seit über 100 Jahren in der Augenheilkunde verwendet wird. Patienten mit grünem Star (Glaukom) benutzen Pilocarpin-Tropfen, die mehrmals am Tag in den Bindehautsack des Auges eingeträu¬ felt werden müssen. Beim grünen Star besteht ein erhöhter Innendruck des Auges, der unbehandelt zu Schädigungen der Netzhaut und des Sehnervs führen kann. Pilocarpin führt am Auge zu einer Verengung der Pupille, der Abfluß des Kam¬ merwassers im Auge wird erleichtert und somit der Augen- innendruck gesenkt. Die Wirkung einer Anwendung hält 4 - 6 Stunden vor, so daß mehrere Anwendungen pro Tag erforder¬ lich sind, um den Augeninnendruck über den ganzen Tag zu senken. Besonders frühmorgens kommt es daher durch das Nachlassen der Wirkung der abends getropften Dosis und den physiologisch bedingt um diese Zeit ansteigenden Augendruck zum unkontrollierten Anstieg der Druckwerte.
Nachteilig an dieser Applikationsform ist außerdem, daß ältere Patienten, die vor allem an grünem Star leiden, Schwierigkeiten mit dem Eintröpfeln von Augentropfen haben, und daß durch das ständig wiederholte Tropfen jeder Patient
&. mehrmals täglich an sein Leiden erinnert wird und sich nicht von seiner Krankheit distanzieren kann, was zu psy- chicher Belastung führt. Darüberhinaus haben Pilocarpin-- Augentropfen den Nachteil, daß unmittelbar nach ihrer Gabe Akkomodationsstörungen mit daraus resultierendem ein¬ geschränktem Sehvermögen resultieren.
Diese Problematik führte zur Entwicklung eines kontaktlin¬ senähnlichen pilocarpinhaltigen Systems, beschrieben im ÜS-Patent 4, 144, 317, das sieben Tage lang im Bindehaut¬ sack getragen wurde und unter dem Handelsnamen Ocusert® bekannt war. Dieses System entsprach zwar allen Anfor¬ derungen; da aber Anwendungsunfälle bekannt sind, bei denen Ocusert® innerhalb des Bindehautsacks verrutschte und nur schwierig zu entfernen war, mußte das Arzneimittel vom Markt genommen werden.
Es besteht daher ein Bedarf an Medikamenten, die ohne direkte Anwendungen von Pilocarpin am Auge den Augeninnen- druck senken.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Arzneimittels zur systemischen Gabe von Pilocarpin zur Senkung des Augeninnendruck bei gleichzeitiger Unterdrük- kung der Nebenwirkungen.
Die oben gestellte Aufgabe wird daher gelöst durch ein transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 und durch die se ipermeable Kapsel gemäß Anspruch 20. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausfüh¬ rungsformen der Erfindung sowie ein Verfahren zur Herstel¬ lung des transdermalen therapeutischen Systems.
ÄΓΓ REGEL 26 Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Wirkstoffabgäbe an die Haut mit einer Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reser¬ voirschicht ein Polymermaterial, einen Weichmacher und eine Pilocarpinbase oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung einer Kapsel aus einer semipermeablen Membran zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin, in welcher Pilocarpin eingekapselt ist, und welche eine Öffnung im Kapselmaterial aufweist, zur Glaukombehandlung.
Diese Lösung ist umso erstaunlicher, als als allgemeine Lehrmeinung gilt, daß allenfalls extrem hohe Pilocarpin- dosen geeignet sind, um den Augeninnendruck zu senken, wenn das Medikament nicht lokal, d.h. als Augentropfen, Augen¬ salbe oder okulares System gegeben wird, sonden syεtemisch. Aufgrund seiner Wirkung am Herzen stellen hohe Dosen von Pilocarpin eine Gefahr für Leben und Gesundheit von Patien¬ ten dar.
So führt beispielsweise eine Fachinformationsschrift des deutschen Bundesgesundheitsamtes vom 28.11.1991 zum Thema Pilocarpin aus:
"Bei systemischer Applikation von Pilocarpin ist bereits unterhalb der Dosis von 20 mg (Einzelmaximaldosis bei Erwachsenen) mit Risiken zu rechnen." (a.a.O. S. 2) Ein anerkanntes pharmakologisches Lehrbuch wird noch deut¬ licher:
LAΓT REGEL 26) "Pilocarpin. Dieses Alkaloid aus den Blättern (Folia Jaborandi) von Pilocarpus pennatifolius erregt spezi¬ fisch die postganglionären, parasympathischen Acetyl- cholin-Rezeptoren. Es wirkt prinzipiell wie Carbachol; die Beeinträchtiςrung der Herzfunktion ist aber ausge¬ prägter. Damit verbietet sich eine allgemeine Anwendung von Pilocarpin, nur die lokale Applikation am Auge kann befürwortet werden."
(Kuschinsky, G., Lüllmann, H., Peters, T., Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie 9. Auflage (Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 1981, S. 54)
Die Lehrmeinung, es sei unmöglich, mit systemisch gegebenem Pilocarpin den Augeninnendruck zu senken, ohne daß spezifi¬ sche Nebenwirkungen des Pilocarpins auftreten, hat dazu geführt, daß bis heute keine erfolgreiche klinische Prüfung publiziert wurde, Pilocarpin zur Glaukomtherapie systemisch zu applizieren, obwohl Arzneiformen, die Wirkstoffe kon¬ trolliert freisetzen, im Stand der Technik bereits bekannt sind. Die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbin¬ dungen mittels solcher Formulierungen kann oral, trans- dermal oder anderweitig parenteral erfolgen. In derartigen Arzneimitteln kann das Pilocarpin als solches oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze vorliegen, z.B. als Hydrohalogenid, insbesondere -Chlorid oder als Salz einer anderen pharmazeutisch annehmbaren Säure, vor¬ zugsweise der Salpetersäure.
Diese Mittel enthalten ferner in der Regel Hilfsstoffe, wie Trägerstoffe, Fließverbesserer, Lösungsmittel und Öle, deren Art und Menge je nach Darreichungsform schwankt. Im allgemeinen liegt der Gehalt an Wirkstoff, berechnet als
ΞRSATZBLATT (REGEL26) freie Pilocarpin-Base zwischen 0,1-50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 2 und 15 Gew.-%.
Einige im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Formulierungen zur oralen Verabreichung sollen kurz be¬ schrieben werden.
In einer Formulierung ist der pharmazeutische Wirkstoff z.B. in einer semipermeablen Membran eingekapselt, wie z.B. in Zelluloseacetat. Mit einem Bohrer oder Laser wird in das Kapselmaterial ein winziges Loch gebohrt. Im Körper des Patienten, der behandelt wird, wird durch das Kapsel- material Wasser absorbiert. Der pharmazeutische Wirkstoff wird durch osmotischen Druck in der gewünschten allmäh¬ lichen, konstanten und kontrollierten Weise durch die kleine Öffnung getrieben. Solche Systeme sind beispiels¬ weise in den US-Patenten US 3,760,805 und US 3,987,790 beschrieben. In diesen Systemen können die pharmazeuti¬ schen Wirkstoffe in fester Form oder absorbiert an Ionen¬ austauscher-Harze vorliegen.
Ein anderes System zur oralen Verabreichung wird von Sheth und Leeson im US Patent 4,137,300 beschrieben. Dieses Patent beschreibt eine Formulierung, die eine Wachsmatrix enthält.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden mittels entsprechender Formulierungen auf passende und geeignete Weise verabreicht. Die festen Wirkstoffe können in Lösung oder als Suspension verabreicht werden.
Das Lösungs- oder Suspensionsmedium kann wässrig oder organisch sein. Geeignete Lösungs- oder Suspensionsmedien für Pilocarpin sind z.B. Wasser, Silikonfluid oder Mineral¬ öl.
Um die Verabreichung einer Verbindung mittels einer For¬ mulierung wie vorstehend beschrieben zu vereinfachen, kann dem System ein Fließverbesserer zugesetzt werden. Einige geeignete Fließverbesserer für orale Formulierungen umfas¬ sen beispielsweise Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethyl- cellulose und Zucker.
Die beste Ausführungsform eines Arzneimittels zur kontrol¬ lierten systemischen Gabe von Pilocarpin zur Glaukom¬ behandlung ist das transdermale therapeutische System (TTS) . Da aufgrund von theoretischen Überlegungen die Hautgängigkeit von Pilocarpin gut sein sollte, fehlt es nicht an Patentschriften, die die transdermale Route für Pilocarpin als möglich beschreiben; die Lehren dieser Patente zeigen aber nicht, wie das Glaukom mit einem pilo- carpinhaltigen-TTS behandelt werden kann und bis heute gibt es kein Pilocarpin-TTS im Handel.
Ein TTS kann z.B. aus einer Rückschicht, einer haftkleben¬ den, wirkstoffhaltigen Reservoirschicht und einer wiederab¬ lösbaren Schutzschicht bestehen. Vorzugsweise ist die Rückschicht wirkstoffundurchlässig.
Die wirkstoffundurchlässige Rückschicht kann aus flexiblem oder aus nicht flexiblem Material bestehen.
Substanzen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind Polymerfolien oder Metallfolien, wie Alumini¬ umfolie, die allein oder mit einem polymeren Substrat beschichtet, angewandt werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer physi¬ kalischen Beschaffenheit durch sie nicht hindurchtreten können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Rückschicht ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium be¬ dampften Folie.
Die Reservoirschicht besteht aus einem Polymermaterial und dem Wirkstoff, wobei das Polymermaterial auch den Zusammen¬ halt des Systems gewährleistet. Es enthält ein Grundpoly¬ mer und ggf. übliche Zusätze. Die Auswahl des Grundpoly¬ mers richtet sich nach den chemischen und physikalischen Eigenschaften des Pilocarpins. Beispielhafte Polymere sind Kautschuk, kautschukähnliche, synthetische Homopolymere, Copolymere, Blockpolymere, Blockcopolymere, Polyacryl- säureester und deren Copolymere, Polyurethane, Silikone und Polyacrylate. Grundsätzlich kommen alle Polymere in Frage, die bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden können und physiologisch unbedenklich sind. Besonders bevorzugt sind solche, die aus Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen, Polyisobutylenen, Silikonen, Polymeren auf Basis von Acrylat und/oder Methacrylat beste¬ hen.
Von den Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen werden ganz besonders lineare Styrol-Isopren- oder Styrol-Butadien-Blockcopolymere eingesetzt.
Als Polymere auf Acrylat-Basis werden selbstvernetzende Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure selbst bzw. nicht selbstvernetzende Acrylatcopo¬ lymere mit bzw. ohne Chelatester bevorzugt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer¬ material, ausgewählt aus der Gruppe der Polyacrylate, ein Polymerisationsprodukt aus Acrylsäure und ihren Estern oder Methacrylsäure und ihren Estern. Vorzugsweise umfassen die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestandteile Alkohole mit 2-4 Kohlenstoffen. Als bevorzugte Ausführungsform umfassen die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestand¬ teile geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 4-10 Koh¬ lenstoffen. Weiterhin können. die Ester der Methacrylsäure als alkoholische Bestandteile Aminoalkohole umfassen.
Als Polymere, die dem Grundpolymer zugesetzt werden, kommen Polymethacrylate und Polyvinyle in Frage.
Als Methacrylate werden Copolymere auf Basis von Dimethyl- aminoethylmethacrylaten und neutralen Methacrylsäureestern bevorzugt.
Als Polyvinyle werden vorzugsweise Polyvinylpyrrolidine und Polyvinylalkohole eingesetzt.
Die Wahl des Weichmachers richtet sich nach dem Polymer. Besonders geeignet sind höhere Alkohole wie Dodecanol, Undecanol, Octanol, Oleylalkohol und 2-Octyldodecanol und Ester von Carbonsäuren (z.B. Isopropylmyristat oder -pal- mitat, wobei die Alkoholkomponente auch ein polyethoxylier- ter Alkohol sein kann, Diester von Dicarbonsäuren, z.B. Di-n-butyladipat sowie Triglyceride, insbesondere ittel- kettige Triglyceride der Capryl/Caprinsäuren des Kokosöls) . Weitere Beispiele für einen geeigneten Weichmacher sind mehrwertige Alkohole, z.B. Glycerin und Propandiol- (1,2) u.a., die auch durch Polyethylenglykole verethert sein kön¬ nen.
Als Penetrationsförderer kommen alle Carbonsäuren in Frage, die physiologisch unbedenklich sind. Besonders geeignet
SATZBLATT REGEL2b) sind Octansäure, Lävulinsäure, Undecensäure, Ölsäure sowie Stearinsäure und ihre Isomeren .
Die Art der üblichen Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer ab. Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in beispielsweise Klebrigmacher, Stabilisatoren, Trägerstoffe und Füllstoffe. Die hierfür in der Lage kommenden physio¬ logisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann be¬ kannt.
Die Reservoirschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit, daß ein dauernder Kontakt zur Haut sichergestellt ist.
Die ablösbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden, vorausge¬ setzt, daß sie ablösbar gemacht werden, wie z.B. durch eine Siliconbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z.B. Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u.a. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschichtformate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
In einer Ausführungsform enthält die Reservoirschicht 40-85 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Ge Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase oder eines ihrer pharmazeutisch akzep¬ tablen Salze. Vorzugsweise weist die Reservoirschicht 40-80 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Gew.% Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase auf.
26 Das Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeu¬ tischen Systems umfaßt Auflösen von selbstvernetzendem Acrylatcopolymer in einer Mischung von organischen Lösungs¬ mitteln, Zugabe eines Weichmachers und einer Pilocarpin¬ base, Einstreuen von Polymethacrylaten als Copolymere und Auftragen der Kleberlösung auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyesterfolie als Rückschicht nach Auflösen der eingestreuten Polymethacrylate.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System wird hergestellt, indem der Wirkstoff zusammen mit den Bestandteilen der haftklebenden Reservoirschicht, gegebe¬ nenfalls in Lösung homogen vermischt, auf die wirkstoffun¬ durchlässige Rückschicht aufgestrichen wird, worauf gegebe¬ nenfalls das Lösemittel oder die Lösemittel entfernt wer¬ den. Anschließend wird die Kleberschicht mit einer ent¬ sprechenden Schutzschicht versehen.
Auch der umgekehrte Weg, daß die Kleberlösung auf die Schutzschicht aufgestrichen wird, ist grundsätzlich mög¬ lich. Man entfernt auch in diesem Fall die Lösungsmittel und deckt dann anschließend mit der Rückschicht ab.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1:
Zu 7,47 kg einer 42,3 %-igen selbstvernetzenden Haftkleber¬ lösung (Acrylatcopolymeres auf Basis von 2-Ethylhexylacry- lat, Vinylacetat und Acrylsäure, gelöst in einer Mischung aus Ethylacetat, Heptan, Ethanol und Methanol) gibt man unter Rühren 0,351 kg Isopropylmyriεtat und 0,468 kg Pilo¬ carpinbase. Anschließend werden 0,702 kg eines Copolymers auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsaureester eingestreut. Es wird bis zur Auflösung
ERSATZBLÄΓΓ REGEL 26) der Feststoffe bei Raumtemperatur gerührt. Der Verdun¬ stungsverlust wird ausgeglichen.
Es resultieren 8,991 kg 52,0 %-ige (G/G) wirkstoffhaltige Kleberlösung, die mit einem 350 μm Rakel auf eine alumini- sierte und silikonisierte Polyesterfolie gestrichen wird. Nachdem die Lösungsmittel durch Trocknen entfernt wurden, deckt man den Klebefilm mit einer Polyesterfolie einer Dicke von 15 μm ab. Mit geeigneten Sσhneidewerkzeugen stanzt man eine Fläche von 25 cm2 aus und entfernt die Ränder durch Abgittern. Die Freisetzung dieses und der anderen Rezepturbeispiele sind in der Tabelle angegeben; dort sind sowohl die kontrollierte Freisetzung in eine physiologische Kochsalzlösung als auch durch exzidierte Nagetierhaut aufgeführt.
Alle weiteren Beispiele werden nach dem unter Beispiel 1 angegebenen Schema angefertigt. Zunächst werden immer die flüssigen Bestandteile gemischt, dann wird Methacrylatcopo- lymer auf Basis von Dirnethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern zugesetzt. In der folgenden Tabelle sind die Rezepturbestandteil nach Trocknen aufge¬ führt. Dabei bedeuten:
neutrales PA: Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexyl- acrylat, Vinylacetat und Acrylsäure, S.Z. < 1
saures Acrylat: Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexyl- acrylat, Vinylacetat und Acrylsäure, S.Z. = 40
PMA: Copolymer mit basischem Charakter auf Ba¬ sis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern IPM: Isopropyl yristat
Die in vitro-Freiεetzung wurde in einem Schüttelwasserbad bei 37°C bestimmt. Das Akzeptormedium waren 100 ml physiologische Kochsalzlösung, die nach 2, 4 und 8 Stun¬ den komplett ausgewechselt wurden. Die Konzentration wurden nach 2, 4, 8 und 24 Stunden per HPLC bestimmt. Die Penetration an der Mäusehaut wurde an Franz'sehen Dif¬ fusionszellen gemessen.
Um die Wirksamkeit des Pilocarpin-TTS klinisch zu testen, wurde eine erste klinische Prüfung des TTS (Beispiel 1) im Vergleich zu 2 %-igen Augentropfen an 6 gesunden Probanden durchgeführt. Der Test erfolgte an Gesunden, d einerseits über die therapeutische Wirksamkeit bei bestehendem Glaukom und transdermaler Applikation von Pilocarpin keine Daten vorliegen, andererseits aber bekannt ist, daß auch bei Gesunden mit Pilocarpin eine Drucksenkung am Auge erzielt werden kann.
Aufgrund der nicht bekannten therapeutischen Wirksamkeit von transdermal appliziertem Pilocarpin verbot sich zu¬ nächst die Anwendung bei Patienten mit Glaukom. Da der Effekt der Augeninnendrucksenkung durch Pilocarpin am gesunden Auge deutlich geringer ist als beim Auge eines Glaukompatienten, wurden die Probanden nicht nur mit dem TTS, sonden auch mit Augentropfen behandelt, um die Effekte beider Arzneiformen direkt vergleichen zu können. Um aus¬ zuschließen, daß Reste von Pilocarpin im Auge für eine Senkung des Augeninnendrucks verantwortlich sind, lag zwischen der Applikation der Augentropfen und des TTS jeweils eine Woche.
ERS/ΛTZBLAΠ (REGEL 26)
Tab. 1 Pilocarpin-Freisetzung aus verschiedenen Pilocarpin-TTS
Die Wirkung von Pilocarpin nach intraokularer und trans- dermaler Gabe ist in Fig. 1 und 2 wiedergegeben.
Die Kurven in Fig. 1 und 2 kommen über die Darstellung der gemessenen Durchschnittswerte von n=6 Probanden gegen die Zeit zustande. Da im Falle des TTS die Drucksenkung über einen systemischen Effekt zustande kommt, wurde nicht zwischen linkem und rechtem Auge differenziert, sonden die Summe aus beiden Augendrücken berücksichtigt. Um die Effekte von Tropfen und TTS direkt vergleichen zu können, wurde auch bei den Augentropfen diese Art der Auswertung gewählt. Es wurden automatische, berührungsfreie Augen¬ druckmessungen während eines 8-stündigen Tragens von Pilo¬ carpin-TTS bzw. bis zu 8 Stunden nach Instillation von Pilocarpin-Augentropfen durchgeführt. Die Untersuchungen wurden von einem Ophthalmologen mit einem Computer-Tonome- ter durchgeführt (CT 20 D, Fa. Topcon) .
Man erkennt, daß die Applikation beider Arzneiformen an Augen von Gesunden nur eine geringe Druckänderung her¬ beiführt (Summe Druckänderung beider Augen 5 mm bzw. 6 mm Hg) . Man erkennt aber auch, daß die Effekte beider Arznei¬ formen in der gleichen Größenordnung liegen, was nach heutigem Wissensstand nicht erwartet werden konnte und umso überraschender ist, als während der TTS-Applikation keine Pilocarpin-εpezifischen Nebenwirkungen auftraten.
Auffällig ist, daß die Senkung des Augeninnendrucks durch das TTS zwar in der gleichen Größenordnung liegt wie bei den Augentropfen, aber deutlich später einsetzt. Dieses Phänomen kann durch die übliche Funktionsweise der TTS erklärt werden, da sich Plasmaspiegel nach Gabe über die transdermale Route erst nach einer gewissen Zeit, der sogenannten "lag time", aufbauen. Die in Fig. 1 und 2 dargestellten Ergebnisse zeigen auf, daß es entgegen der gängigen Lehrmeinungen möglich ist, mit systemisch gegebenem Pilocarpin den Augeninnendruck zu senken, ohne die Nebenwirkungen des Pilocarpine in Kauf nehmen zu müssen, wenn die Gabe von Pilocarpin kontrolliert erfolgt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Wirkstoffabgabe an die Haut mit einer Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Reservoirschicht ein Polymermaterial und eine Pilocarpinbase oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht minde¬ stens einen Weichmacher enthält.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht wirkstoffundurchlässig ist.
. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das System eine wiederablösbare Schutzschicht aufweist.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer¬ material ein Grundpolymer enthält, welches aus der Gruppe der Polymere bestehend aus Kautschuk, kautschuk¬ ähnlicher, synthetischer Homopolymeren, Copolymeren, Blockpolymeren, Blockcopolymeren, Polyacrylsäureester und deren Copolymere, Polyurethane, Silikone und Poly- acrylate ausgewählt ist. 6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymere aus Block¬ copolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen, Poly- isobutylenen, Silikonen, Polymeren auf Basis von Acry- lat und/oder Methacrylat bestehen.
7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Blockcopolymere auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen .lineare Styrol-Isopren- oder Styrol-Butadien-Blockcopolymere sind.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer¬ material selbstvernetzende Acrylatcopolymere umfaßt.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer¬ material nicht selbstvernetzende Acrylatcopolymere umfaßt.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial selbst¬ vernetzende Acrylatcopolymere mit Chelatbildnern um¬ faßt.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial nicht selbstvernetzende Acrylatcopolymere mit Chelatbildnern umfaßt.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly¬ mermaterial, ausgewählt aus der Gruppe der Polyacry-
EGEL26 late, ein Polymerisationsprodukt aus Acrylsäure und ihren Estern oder Methacrylsäure und ihren Estern ist.
13. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestandteile Alkohole mit 2-4 Kohlenstoffen umfassen.
14. Transdermales therapeutisches .System nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestandteile geradket- tige oder verzweigte Alkohole mit 4-10 Kohlenstoffen umfassen.
15. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Methacrylsäure als alkoholische Bestandteile Amino- alkohole umfassen.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, daß dem Grund- polymer Polymere, welche aus Polymethacrylaten und Polyvinylen ausgewählt sind, zugesetzt sind.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reser¬ voirschicht 40-85 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Gew.% Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase enthält.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reser¬ voirschicht 40-80 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Gew.% Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase enthält. 19. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeu¬ tischen Systems nach einem der Ansprüche 1-18, welches umfaßt: Auflösen von selbstvernetzendem Acrylatcopoly- er in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, Zugabe eines Weichmachers und einer Pilocarpinbase, Einstreuen von Polymethacrylaten als Copolymere, und Auftragen der Kleberlösung auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyesterfolie als .Rückschicht nach Auflösen der eingestreuten Polymethacrylate.
20. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel zur Behandlung des Glaukoms, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff systemisch zur Verfügung gestellt wird.
21. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß zur Vermeidung oder Minde¬ rung der Nebenwirkungen des Pilokarpins eine kontrol¬ lierte Wirkstoffabgäbe erfolgt.
22. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer eine Öffnung aufweisenden Kapsel vorliegt.
23. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein trans- dermales therapeutisches System ist.
2 . Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1-23 zur Behandlung des Glaukoms, dadurch gekennzeichnet, daß Pilocarpin als Wirkstoff in Form von Pilocarpinbase oder eines pharmazeutisch ver¬ träglichen Salzes systemisch zur Verfügung gestellt wird.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU719171B2 (en) * 1995-01-14 2000-05-04 Abbott Laboratories A transdermal therapeutic system for the administration of (s)-3-methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-isoxazole or one of its pharmaceutically acceptable salts
DE19501022C1 (de) * 1995-01-14 1996-06-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von (s)-3-Methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidenyl)-isoxazol oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze und Verfahren zu seiner Herstellung
US7052714B1 (en) * 1999-10-13 2006-05-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd Ophthalmic adhesive preparations for percutaneous adsorption
DE10246503A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Tesa Ag Verwendung von Haftklebemassen für medizinische Verklebungen
US20060036220A1 (en) * 2003-01-22 2006-02-16 Kohji Kawahara Percutaneous absorption preparation for treating ophthalmic disease, use thereof and method for migration of ophthalmic remedy into topical tissue in eye
PL1754491T3 (pl) * 2004-05-21 2010-08-31 Senju Pharma Co Preparat do oczu do wchłaniania przezskórnego zawierający agonistę receptora muskarynowego
EP1852106A4 (de) * 2005-02-17 2009-08-26 Senju Pharma Co Festes ophthalmisches arzneimittel zur topischen anwendung
JPWO2007013661A1 (ja) * 2005-07-26 2009-02-12 千寿製薬株式会社 眼科用経皮吸収型製剤
US20100323978A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-23 Calvin Hanna Non-aqueous oil delivery system for ophthalmic drugs
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
KR101688061B1 (ko) 2014-10-06 2017-01-02 주식회사한국파마 필로카르핀 경피 흡수 제제
JP6526475B2 (ja) * 2015-04-30 2019-06-05 サンスター株式会社 経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3220960A (en) * 1960-12-21 1965-11-30 Wichterle Otto Cross-linked hydrophilic polymers and articles made therefrom
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3760805A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Osmotic dispenser with collapsible supply container
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4137300A (en) * 1976-08-20 1979-01-30 Ciba-Geigy Corporation Sustained action dosage forms
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
CA1295941C (en) * 1985-08-16 1992-02-18 Rajan Bawa Sustained-release formulation comprising a hydrophobic polymer system
US4931279A (en) * 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4713244A (en) * 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US5273757A (en) * 1987-09-01 1993-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof
DE3743946A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
US5008110A (en) * 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5021053A (en) * 1989-07-14 1991-06-04 Alza Corporation Oral osmotic device with hydrogel driving member
DE4002281A1 (de) * 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
WO1991015176A1 (en) * 1990-04-06 1991-10-17 Pharmetrix Corporation Device and method for enhanced administration of physostigmine
JPH05507683A (ja) * 1990-04-27 1993-11-04 アラーガン、インコーポレイテッド ポリマードラッグデリバリーシステム

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9425025A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL109340A (en) 1998-10-30
HRP940270A2 (en) 1996-08-31
JPH08509716A (ja) 1996-10-15
YU22894A (sh) 1997-08-22
DE4313928A1 (de) 1994-11-03
NO954325D0 (no) 1995-10-27
AU694115B2 (en) 1998-07-16
FI955161A (fi) 1995-11-24
HU9503087D0 (en) 1995-12-28
PL175077B1 (pl) 1998-10-30
FI955161A0 (fi) 1995-10-27
CA2161520A1 (en) 1994-11-10
KR960702308A (ko) 1996-04-27
NO309174B1 (no) 2000-12-27
PL311281A1 (en) 1996-02-05
AU6648194A (en) 1994-11-21
CZ277995A3 (en) 1996-05-15
WO1994025025A2 (de) 1994-11-10
DE4313928C2 (de) 1996-09-19
US5869086A (en) 1999-02-09
WO1994025025A3 (de) 1995-03-02
HUT75029A (en) 1997-03-28
NZ265950A (en) 1997-08-22
HU220045B (hu) 2001-10-28
ZA942874B (en) 1995-07-06
SK134395A3 (en) 1997-02-05
IL109340A0 (en) 1994-07-31
NO954325L (no) 1995-10-30

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