EP1699560A1 - Pipettenspitze, pipetiervorrichtung, pipettenspitzenbetätigungsvorrichtung und verfahren zum pipetieren im nl-bereich - Google Patents

Pipettenspitze, pipetiervorrichtung, pipettenspitzenbetätigungsvorrichtung und verfahren zum pipetieren im nl-bereich

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EP1699560A1
EP1699560A1 EP05823001A EP05823001A EP1699560A1 EP 1699560 A1 EP1699560 A1 EP 1699560A1 EP 05823001 A EP05823001 A EP 05823001A EP 05823001 A EP05823001 A EP 05823001A EP 1699560 A1 EP1699560 A1 EP 1699560A1
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EP
European Patent Office
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pipette tip
elastic tube
tube
actuator
radially elastic
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English (en)
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Peter Koltay
Wolfgang Streule
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Individual
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0268—Drop counters; Drop formers using pulse dispensing or spraying, eg. inkjet type, piezo actuated ejection of droplets from capillaries
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0832—Geometry, shape and general structure cylindrical, tube shaped
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    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
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    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B01L2400/0481—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure squeezing of channels or chambers

Definitions

  • an end of the described squish tube means spaced from the pipette tip is connectable to a syringe via a three-way valve such that sample liquid and a diluent previously drawn into the syringe are actuated by actuating the syringe and pressurizing the syringe Hole of the block can be ejected through the pipette tip into a discharge vessel.
  • a second end having a radially elastic tube with an orifice, the resilient tube being configured to be substantially rigid to deflections along the tube axis but flexible and resilient to radial deformations,
  • first end is adapted to be coupled to a mating coupling device of a pipetting device, such that liquid can be sucked through the muzzle into the fluid region by an actuating device in the pipetting device.
  • a first actuator for generating a negative pressure at the fluid port at the first end of the pipette tip to aspirate fluid through the mouth of the radially elastic tube; and a second actuator for temporally varying the volume of a portion of the radially elastic tube to thereby expel liquid as a droplet or as a free-flying jet from the mouth of the radially elastic tube.
  • an actuator for temporally varying the volume of a portion of the radially elastic tube to thereby expel liquid as a droplet or as a free-flying jet from the mouth of the radially elastic tube when the fixing device is in the first state.
  • a radially elastic tube is to be understood as one which is flexible and elastic with respect to radial deformations.
  • the radially elastic tube may be formed by an elastic tube, i. H. a fluid conduit which also has deflections along the tube axis, i. H. in the axial direction, can be flexible.
  • an elastic tube i. H. a fluid conduit which also has deflections along the tube axis, i. H. in the axial direction
  • elastic hoses tend to behave more like a tube, in the case of lengths typically used in a microdosing device, i. H. substantially rigid with respect to deflections along the tube axis, but flexible and elastic with respect to radial deformations.
  • Typical materials for the radially elastic tube include the polyimide, polyamide or silicone. Typical diameters can be from 0.1 to 1 mm.
  • the tube, which is elastic in the radial direction can be attached to the pipette tip body, for example by gluing, injecting, shrinking or by press-fitting. be satisfied.
  • the elastic in the radial direction tube may further arbitrarily shaped, for. B. have round or angular, constant or changing cross sections.
  • the present invention includes devices and a method that can be integrated into conventional automatic pipetting machines and provide the ability to deliver volumes in the range of 0.1 nL to several ⁇ L.
  • the present invention also allows for intermediate storage of the fluid in the pipette tip.
  • a composite of a rigid part which may have the structure of a conventional pipette tip, and an elastic tube is used according to the invention.
  • the rigid part allows the picking up of the pipette tip in the automatic pipetting machines and allows the ejection by means of conventional devices built into the machine.
  • the rigid part may allow for inclusion in a handheld pipette.
  • the tube attached to the underside of the pipette serves to deliver the fluid in the pipette tip by the method as described above with reference to Figs. 7a to 7c and as set forth in German application 10337484.
  • the dosing volume dispensed without contact may be in the range from 0.1 nL to 10OnL per individual dosing operation. Multiple dosing allows a higher dosing volume to be achieved with flow rates of up to 20 ⁇ L / s.
  • the present invention also allows the use of different drive units for aspiration and dosing.
  • the aspirating can be done, for example, by a conventional automatic pipetting device which generates a vacuum at the first end of the pipette tip.
  • aspiration can also be driven only by capillary forces.
  • a capillary-driven aspiration is described, for example, in GB 2353093A.
  • the dispensing can be done by an actuator for generating a volume change of a tube elastic in the radial direction, or by overpressure or inertial forces, such as.
  • GB 2353093 A or DE 19913076 A be brought about.
  • Fig. 5 schematically shows a conventional hand pipette
  • FIG. 6 shows schematically a movable holder of a conventional automatic pipetting device
  • Fig. 7a to 7c are schematic representations for explaining a preferred dosing method used according to the invention.
  • the pipette tip 100 includes a rigid pipette tip body 101 and an elastic tube 102 attached to a portion 104 on the pipette tip body 101.
  • the pipette tip 100 includes a first end 106 formed by the rigid pipette tip body 101 and adapted to be removably attached to a pipetting machine or a hand-held pipette. te to be attached.
  • the first end 106 includes a fluid port 106a fluidly connected to a fluid chamber 108 in the micropipette.
  • the interior of the tube 102 is also fluidly connected to the fluid chamber 108.
  • the elastic tube is disposed at a second end 110 of the pipette tip and has a mouth or fluid opening 112 through which liquid can enter and exit.
  • a controller 130 is provided and connected to the positioning means 126 and the pressure generating means 128 to control the operation thereof.
  • the pipetting device has, in addition to the pressure-generating device, an actuating device or actuator.
  • Drive means 132 to eject liquid from the elastic tube of the pipette tip 100.
  • the controller 130 is also connected to the actuator 132 to control the operation thereof.
  • a complete pipetting cycle using a pipetting device as described above with reference to FIG. 2, for example, may look like this.
  • the pipette tip 100 is received from a carrier (carrier) using the pipetting unit 120 and in particular the coupling device 122.
  • a recording can proceed in accordance with conventional recording methods provided by conventional pipetting automata.
  • the pipetting unit 120 is moved by use of the positioning device 126 to immerse the elastic tube of the pipette tip in the liquid.
  • a negative pressure which is provided by the pressure generating device 128 as in conventional automatic pipetting, the liquid is drawn through the tube into the pipette tip.
  • the dosing unit is moved together with the pipette tip by the positioning device 126 to the delivery point, d. H .
  • the hose and actuating device are preferably designed to discharge a metering of liquid volumes in the nanoliter range, for example between 0.1 and 100 nL per metering operation. In this case, several dosing operations to different destinations or. take place in different vessels from the same pipette tip.
  • a volume of liquid possibly remaining in the pipette tip can be ejected in pressure-driven manner by air-cushion pipettes in order to completely empty the pipette tip and, if necessary, recover valuable liquid.
  • the metering unit can be moved using the positioning device 126 to a storage container where the pipette tip can be detached from the pipetting unit and coupler 122 and into the storage container using an ejection mechanism that may correspond to that of conventional automatic pipetting machines is given.
  • the positioning device may suitably include drive mechanisms, which may include motors and gears, to effectuate the desired movements of the dosing unit 120.
  • the controller 130 may in any suitable manner, for example by using a microprocessor, be adapted to the positioning means 126 to control the pressure-generating device 128 and the 'actuator 132nd An exemplary embodiment of the actuator 132 will be described below with reference to FIGS. 3 and 4 explained in more detail.
  • FIGS. 3a and 3b For the sake of clarity, only the pipette tip 100 and the sections of the actuating device 132 required for explanation are shown in FIGS. 3a and 3b. Furthermore, in FIGS. 3a and 3b, respective elements are shown at least partially transparent in order to simplify the explanation.
  • the actuating device comprises a first clamping jaw 134, a second clamping jaw 136 and an actuating member 138.
  • the clamping jaws 134 and 136 are mounted via slide rails 140, 142, wherein a suitable drive mechanism 143 (shown schematically in FIG. 4b) to move the jaws 134, 136 relative to one another along the rails 140, 142.
  • a suitable drive mechanism 144 ( Figure 4b) is also provided by which the actuator 138 can be moved substantially parallel to the tracks 140 and 142.
  • Figures 4a to 4c illustrate cross-sectional views with a section axis passing centrally through the recesses 150 in the jaws 134 and 136.
  • Fig. Figure 4b shows the actuator after the jaws 134 and 136 are automatically closed.
  • the actuator 138 is driven up by the drive mechanism 144 through the opening of the jaw 136 provided therefor to reduce the volume of the elastic tube 102 thereby To eject liquid as a free-flowing droplet or as a free-flowing jet from the mouth 112 of the elastic tube 102.
  • the jaw 134 acts as a counter holding element.
  • the phase in which the volume of the tube is reduced is shown in Fig. 4c.
  • the jaw 136 and actuator 138 are preferably moved together, whereupon the actuator is actuated to the position shown in FIG. 4c.
  • FIGS. 3a to 4c are purely schematic in this respect, wherein the actuating member and the counter-holding element may be shaped in a suitable manner so as to cause only a partial squeezing of the sleeve. ches or even a complete squeezing of the hose to allow.
  • the stroke of the drive means 144 of the actuator 138 may be adjustable so that by adjusting the stroke, different drop volumes may be expelled from the mouth 112 of the flexible tube 102.
  • the ejection method reference is again made to the above description of FIGS. 7a to 1c and also to the German application 10337484.1.
  • a centering auxiliary device 145 is provided to center the pipette tip in the actuator 132.
  • a centering aid is optional, for example if a sufficiently accurate positioning device is provided for the pipetting unit.
  • the jaws may be closed using an electromagnetic drive to fix the flexible hose.
  • the actuator may be electromagnetically or piezoelectrically driven to provide the desired nanoliter dosage.
  • multiple dosing may optionally be done to different targets or into different vessels. After the dosing process, the jaws can be opened and the pipette tip can be removed by a conventional automatic pipetting machine with a corresponding mechanism.
  • the pipette tips may be dispensed in a waste box or in a storage carrier by means of an ejector mechanism (not shown) located in the pipetting machine.
  • an ejector mechanism located in the pipetting machine.
  • the dosing cycle can be resumed with the movement of the pipette tip to the dispensing position later.
  • the pipette tip can also be deposited in a bearing carrier immediately after aspiration and can only be removed again at a later time in order to carry out a dispensing of a volume of the aspirated liquid.
  • the nozzle opening has no contact whatsoever with the actuating device (drive unit) so that carry-over of the liquid is prevented.
  • the pipette tips may also be dispensed by the pipetting unit (eg, 120 in Fig. 2) to the actuator that includes the fixation device so that fluid delivery may occur at a location other than the receptacle, with the pipette tip not communicating with the pipette unit for fluid delivery or the automatic vending machine must be coupled.
  • the automatic petting machine or the pipetting unit can be used elsewhere during dosing by the actuating device for ejecting a liquid from the hose.
  • the present invention provides a novel pipetting device or components for a pipetting device.
  • a conventional Pipetierautomat be used together with inventive pipette tips and an actuator according to the invention for such pipette tips.
  • the pipette tips according to the invention without the actuating device according to the invention.
  • the dispensing can by conventional methods, such.

Abstract

Eine wechselbare Pipettenspitze (100) umfasst ein erstes Ende (106) mit einer Fluidöffnung (106a) und ein zweites Ende (110), das ein in radialer Richtung elastisches Rohr (102) mit einer Mündung (112) aufweist. Die Mündung (112) und die Fluidöffnung (106a) stehen in Fluidverbindung. Das erste Ende (106) ist ausgebildet, um mit einer passenden Koppeleinrichtung (122) einer Pipetiereinrichtung (120) gekoppelt zu werden, derart, dass durch eine Betätigungseinrichtung in der Pipetiereinrichtung (120) Flüssigkeit durch die Mündung (112) in den Fluidbereich (108) einsaugbar ist. Um Flüssigkeit als freifliegende Tröpfchen oder als Strahl aus der Mündung des in radialer Richtung elastischen Rohrs auszustoßen, wird eine Volumenänderung eines Abschnitts des in radialer Richtung elastischen Rohrs bewirkt.

Description

Pipettenspitze, Pipetiervorrichtung, Pipettenspitzen- Betätigungsvorrichtung und Verfahren zum Pipetieren im nL-
Bereich
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine wechselbare Pipettenspitze, eine Pipetiervorrichtung, eine Pipettenspitzen-Betätigungsvorrichtung und ein Verfahren zum Pipetieren, die es ermöglichen, Flüssigkeit aufzunehmen und Flüssigkeitsvolumina im Nanoliter-Bereich auszustoßen .
Gemäß dem Stand der Technik können mit Pipetierverfahren mit wechselbaren Spitzen nur Volumina im Bereich einiger Mikroliter ( 10~9 m3) bis Milliliter ( ICT6 m3) dosiert werden .
Eine typische Handpipette 10 mit einer wechselbaren Pipettenspitze 12 ist in Fig . 5 dargestellt . Die Handpipette 10 umfasst eine Koppeleinrichtung 14, auf die der hintere Teil der Pipettenspitze 12 aufsteckbar ist, so dass eine fluid- mäßige Verbindung der inneren Fluidbereiche der Pipettenspitze mit inneren Fluidbereichen der Handpipette 10 über die Fluidöffnung 16 erfolgt . Die Handpipette 10 umfasst eine Einrichtung (nicht gezeigt) zum Erzeugen eines Unterdrucks bzw. Überdrucks in den inneren Fluidbereichen derselben, so dass durch eine Mündungsöffnung 18 in der Pipettenspitze 12 Flüssigkeit in die Pipettenspitze eingesaugt bzw. aus derselben ausgestoßen werden kann.
Bei Pipetierautomaten ist in der Regel eine verfahrbare Halterung 20 (Fig . 6) vorgesehen, die Koppeleinrichtungen 22 zum Aufnehmen einer oder mehrerer Pipettenspitzen 24 aufweist . Hier sind die Pipettenspitzen 24 derart mit der Pipetiereinrichtung, die die verfahrbare Halterung 20 aufweist, verbunden, dass durch entsprechende Betätigungseinrichtungen in der Pipetiereinrichtung Flüssigkeit durch die Mündungsöffnungen der Pipettenspitzen 24 eingesaugt bzw. ausgestoßen wird. In der Regel stehen hierzu Fluidbereiche in der Pipettenspitze mit Fluidbereichen in der Pipetier- einrichtung in Fluidverbindung .
Bei derartigen Pipetierautomaten wird die Pipettenspitze 24 aus einem Carrier aufgenommen und in die verfahrbare Halte- rung 20 geklemmt . Zum Aspirieren wird die Mündungsöffnung der Pipettenspitze dann in ein Gefäß getaucht . Nach der Flüssigkeitsaufnahme, die mittels eines ünterdrucks in der Pipette erreicht wird, wird die Pipettenspitze über das Ziel bewegt, wo dann mittels eines Überdrucks in der Pipette entweder deren gesamter Inhalt oder ein kleiner Teil in das Zielgefäß abgegeben wird. Bei großen Volumina kann dies im Freistrahl geschehen, bei kleinen Volumina muss ggf . zwischen Ziel und Pipettenspitze ein Kontakt bestehen, da es aufgrund von Adhäsionskräften an der Pipettenspitze nicht zu einem Tropfenabriss kommt .
Der oben genannte Prozess limitiert einerseits das minimal abzugebende Volumen, andererseits kann es auch zu Verschleppung von bereits im Ziel befindlichen Substanzen kommen. Nach der erfolgten Dosierung wird die Pipettenspitze mittels einer Auswurfautomatik in ein Abfallbehältnis (Waste-Box) abgegeben. Bei dem in Fig. 6 gezeigten Beispiel, wie er beispielsweise von der Firma Eppendorf zum Einsatz kommt, umfasst der Pipetierautomat Koppeleinrichtungen für acht Pipettenspitzen .
Für die Abgabe von Flüssigkeitsvolumina von weniger als einem Mikroliter sind aus dem Stand der Technik Freistrahlverfahren bekannt, wie sie in der DE 19802367 Cl und der DE 19802368 Cl beschrieben sind. Dort ist j eweils eine Druckkammer einseitig von einer Membran begrenzt, so dass durch Auslenken der Membran Flüssigkeitströpfchen aus einer mit der Druckkammer fluidisch verbundenen Ausstoßöffnung ausgestoßen werden können . Ein Verfahren, das es ermöglicht, Flüssigkeitsmengen im Bereich einiger 10 Nanoliter abzugeben, ist als sogenanntes „Mosquitoxx-Verfahren von der Firma TP Labtech bekannt, wobei hierbei j edoch das in Fluidkontakt auszutauschende Teil aufwendig zu fertigen und dementsprechend teuer ist . Andere Systeme, wie beispielsweise ein in der EP 1093856 Al beschriebenes, beruhen auf angepassten Pipetten, in die eine Membran eingelassen ist . Diese erlaubt mittels eines auf sie drückenden Aktors höhere Dynamiken als Luftpolsterpipetten, wodurch kleine Abgabemengen erreicht werden können .
Schließlich ist aus der nicht-vorveröffentlichten deutschen Anmeldung 10337484.1 ein Verfahren zum Dosieren von Flüssigkeiten im Nanoliter-Bereich bekannt . Ein solches Verfahren ist schematisch in den Fig. 7a bis 7c gezeigt . Wie in Fig . 7a gezeigt ist, umfasst ein flexibler Schlauch 30 ein einlassseitiges Ende 32 , das zur Verbindung mit einem Flüssigkeitsreservoir dient, und ein auslassseitiges Ende 34 , an dem Mikrotropfen bzw . Mikrostrahlen abgegeben werden können. Jeweilige Wände 36 des elastischen Schlauches 30 sind durch gestrichelte Linien dargestellt . Eine Betätigungseinrichtung 38 in Form eines Verdrängers ist vorgesehen, der ein Verbindungsteil 40 aufweist, mit dem der Verdränger 38 an einem Betätigungsglied zum Treiben des Verdrängers 38 angebracht sein kann.
Der elastische Schlauch kann von seinem Einlassende 32 bis zu seinem Auslassende 34 beispielsweise einen im Wesentlichen konstanten Querschnitt, der in der Regel kreisförmig sein wird, aufweisen . Ein Bereich 42 , der unterhalb des Verdrängers 38 angeordnet ist, kann als Dosierkammerbereich bezeichnet werden, und ist durch die Position des Verdrängers bezüglich des elastischen Schlauches definiert . Ein Bereich 44 , der im Wesentlichen am rechten Ende des Verdrängers 38 beginnt, stellt einen Auslasskanal dar, während ein Bereich 46, der im Wesentlichen am linken Ende des Verdrängers 38 beginnt, einen Einlasskanal darstellt . Der Verdränger 38 kann eine schräg zur Wand 36 des flexiblen Schlauches 30 verlaufende Verdrängeroberfläche 50 aufweisen, was im Betrieb der Mikrodosiervorrichtung die Erzeugung einer Vorzugsrichtung in Richtung Auslassöffnung 34 ermöglicht .
Es sei davon ausgegangen, dass bei dem in Fig . 7a gezeigten Zustand der flexible Schlauch 30 mit einer Flüssigkeit gefüllt ist, wobei ein solche Füllung beispielsweise durch Kapillarkräfte erfolgen kann . Ausgehend von diesem Zustand wird der Verdränger 38 in Richtung der Pfeile 52 schnell nach unten bewegt, so dass dadurch eine Verringerung des Leitungsvolumens zwischen Einlassöffnung und Auslassöffnung erfolgt . Dies hat einen Flüssigkeitsfluss 54 zu dem Auslassende 34 hin und einen Flüssigkeitsfluss 56 zu dem Einlassende 32 hin zur Folge . Durch den Vorwärtsfluss 54 findet an der Auslassöffnung 34 ein Flüssigkeitsausstoß in der Form eines Mikrotropfens 60 bzw. Mikrostrahls statt . Welcher Anteil der Flüssigkeit dabei durch die Auslassöffnung 34 als Strahl bzw . Tropfen abgegeben wird, hängt von der Position, Art und Dynamik der Volumenänderung ab . Ferner hängt die Menge der Flüssigkeit , die als Tropfen abgegeben wird, von der Größe des Verdrängers sowie von dem Hub des Verdrängers 38 , d. h. , wie stark der Schlauch zusammengedrückt wird, ab .
Nach dem Ausstoßvorgang erfolgt eine Wiederbefüllphase, in der der Verdränger 38 in Richtung des Pfeils 61 von dem Schlauch wegbewegt wird, so dass das Volumen der Einlassöffnung 32 und Auslassöffnung 34 wieder erhöht wird und somit Flüssigkeit durch den Einlasskanal 46 nachfließt, siehe Pfeil 64 in Fig. 7c .
Die Einzelheiten bezüglich dieses Dosierverfahrens sind, wie oben angegeben wurde, in der deutschen Anmeldung 10337484 beschrieben, deren diesbezügliche Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Die US 5 , 032, 343 befasst sich mit einer Mikropipettenspitze für schwer zu erreichende Orte . Zu diesem Zweck ist der vordere Abschnitt der Mikropipettenspitze verlängert und ultradünn. Dies bewirkt eine Flexibilität, die die Platzierung der Pipettenspitze an schwer zu erreichenden Orten ermöglicht . Das gegenüberliegende Ende der Pipettenspitze ist starr und ermöglicht das Anbringen der Pipettenspitze an herkömmlichen Werkzeugen .
Die US 6, 180, 061 befasst sich mit einer Kassettenpumpen- und Dispensier-Anordnung für Anwendungen, bei denen Kassetten, die flüssige Reagenzien enthalten, häufig getauscht werden. Die Kassettenpumpe umfasst ein Reservoir, in dem ein beweglicher Kolben angeordnet ist . Ein unteres offenes Ende des Reservoirs entleert sich direkt in eine Dosierkammer in Form einer flexiblen Rohrleitung. Eine Betätigungseinrichtung in Form eines Gummihammers ist vorgesehen, durch den das Volumen der Dosierkammer reduziert werden kann, um dadurch einen Ausfluss von Flüssigkeit durch eine Düse, die mit einem ausstoßseitigen Ende der Dosierkammer verbunden ist, zu bewirken. In der Dosierkammer sind ferner zwei Ventile angeordnet, die nur einen unidirektionalen Fluss von dem reservoirseitigen Ende zu dem düsenseitigen Ende der Dosierkammer ermöglichen.
Die WO 02/092228 A2 befasst sich mit einer Dispensiereinrichtung, bei der eine herkömmliche Spritzenpumpe verwendet wird, um Flüssigkeitsvolumina von weniger als 5 μl auszustoßen. Gemäß dieser Schrift ist eine Spritzenpumpe vorgesehen, die über eine Schlauchleitung mit einem ■ Dispenser 2 verbunden ist . Der Dispenser umfasst ein Systemflüssigkeitsreservoir, das von einem Probenflüssigkeitsreservoir durch eine Elastomermembran getrennt ist . Mit dem Probenflüssigkeitsreservoir ist eine Düse, die eine Düsenbohrung aufweist, verbunden . Das Systemflüssigkeitsreservoir ist über die Schlauchleitung mit der Spritzenpumpe verbunden, so dass durch Betätigen der Spritzenpumpe über die Systemflüssigkeit die Membran ausgelenkt werden kann, um dadurch Probenflüssigkeit durch die Düse auszustoßen. Durch die Düse kann auch Probenflüssigkeit angesaugt werden, wobei, um nach dem Ansaugen der Probenflüssigkeit ein an der Düse hängendes Tröpfchen abzutrennen, ein elektrisches Feld zwischen Düse und einer geeignet angeordneten Gegenelektrode angelegt wird. Bei einem Ausführungsbeispiel ist alternativ eine Betätigungseinrichtung vorgesehen, um eine axiale Dehnung bzw. Stauchung der Düse zu bewirken, um dadurch nach dem Ansaugen an der Spitze haftenden Tröpfchen zu trennen.
Die EP 0028478 Bl befasst sich mit einer Pipetiereinrich- tung, bei der eine elastische Rohrleitung in einem Block derart gehaust ist, dass eine rohrförmige Äusnehmung in dem Block einen größeren Durchmesser besitzt als der äußere Durchmesser der elastischen Rohrleitung. Ein ausstoßseiti- ges Ende der elastischen Rohrleitung ist mit einem Verbindungsstück verbunden, das wiederum mit einer Pipettenspitze verbunden ist . Ein Ansaugen und Ausstoßen von Flüssigkeit durch die Pipettenspitze erfolgt nun, indem an die interne Bohrung des Blocks ein Überdruck oder Unterdrück angelegt wird, um entsprechende Volumenänderungen der elastischen Rohrleitung zu bewirken. Bei einem Ausführungsbeispiel ist ein von der Pipettenspitze beabstandetes Ende der beschriebenen Quetschröhreneinrichtung über ein Drei-Wege-Ventil mit einer Spritze verbindbar, so dass Probenflüssigkeit und ein Verdünnungsmittel, das vorher in die Spritze gezogen wurde, durch Betätigen der Spritze sowie unter Druck setzen der inneren Bohrung des Blocks durch die Pipettenspitze in ein Ausflussgefäß ausgestoßen werden können.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Pipettenspitze, eine Mikropipetiervorrichtung, eine Pipet- tenspitzenbetätigungsvorrichtung und ein Verfahren zum Pi- petieren zu schaffen, die die Abgabe kleiner Flüssigkeitsmengen ermöglichen.
Diese Aufgabe wird durch eine Pipettenspitze gemäß Anspruch 1, eine Pipetiervorrichtung gemäß Anspruch 10, eine Pipet- tenspitzen-Betätigungsvorrichtung gemäß Anspruch 18 und ein Verfahren gemäß Anspruch 22 gelöst .
Die vorliegende Erfindung schafft eine wechselbare Pipettenspitze mit folgenden Merkmalen:
einem ersten Ende mit einer Fluidöffnung; und
einem zweiten Ende, das ein in radialer Richtung elastisches Rohr mit einer Mündung aufweist, wobei das elastische Rohr derart ausgebildet ist, dass es sich im wesentlichen starr gegenüber Verbiegungen entlang der Rohrachse, aber flexibel und elastisch gegenüber radialen Deformationen verhält,
wobei die Mündung und die Fluidöffnung in Fluidverbindung stehen, und
wobei das erste Ende ausgebildet ist, um mit einer passenden Koppeleinrichtung einer Pipetiereinrichtung gekoppelt zu werden, derart, dass durch eine Betätigungseinrichtung in der Pipetiereinrichtung Flüssigkeit durch die Mündung in den Fluidbereich einsaugbar ist .
Die vorliegende Erfindung schafft ferner eine Pipetiervor- richtung mit folgenden Merkmalen:
einer Koppeleinrichtung zum Koppeln mit einer solchen Pipettenspitze;
einer ersten Betätigungseinrichtung zum Erzeugen eines Unterdrucks an der Fluidöffnung an dem ersten Ende der Pipettenspitze, um Flüssigkeit durch die Mündung des in radialer Richtung elastischen Rohrs einzusaugen; und einer zweiten Betätigungseinrichtung zum zeitlichen Verändern des Volumens eines Abschnittes des in radialer Richtung elastischen Rohrs, um dadurch Flüssigkeit als Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus der Mündung des in radialer Richtung elastischen Rohrs auszustoßen.
Die vorliegende Erfindung schafft ferner eine Pipettenspitzen-Betätigungsvorrichtung für eine Pipetiervorrichtung, die eine Pipettenspitze, die ein erstes Ende mit einer FIu- idöffnung und ein zweites Ende aufweist, wobei das zweite Ende ein in radialer Richtung elastisches Rohr mit einer Mündung aufweist, wobei die Fluidöffnung und die Mündung in Fluidverbindung stehen, mit folgenden Merkmalen:
einer Fixierungseinrichtung mit einem ersten Zustand, in dem das in radialer Richtung elastische Rohr an einer vor- bestimmten Position fixiert ist, und einem zweiten Zustand, in dem das in radialer Richtung elastische Rohr nicht fixiert ist;
einer Fixierungseinrichtungs-Antriebseinrichtung zum Ändern des Zustands der Fixierungseinrichtung; und
einer Betätigungseinrichtung zum zeitlichen Verändern des Volumens eines Abschnitts des in radialer Richtung elastischen Rohrs, um dadurch Flüssigkeit als Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus der Mündung des in radialer Richtung elastischen Rohrs auszustoßen, wenn die Fixierungseinrichtung in dem ersten Zustand ist .
Die vorliegende Erfindung schafft ferner ein Verfahren zum Pipetieren von Flüssigkeit unter Verwendung einer Pipettenspitze, die ein erstes Ende mit einer Fluidöffnung und ein zweites Ende aufweist, wobei das zweite Ende ein in radialer Richtung elastisches Rohr mit einer Mündung aufweist, wobei die Fluidöffnung und die Mündung in Fluidverbindung stehen, mit folgenden Schritten: Befüllen der Pipettenspitze durch Eintauchen der Mündung des in radialer Richtung elastischen Rohrs in eine Flüssigkeit und Erzeugen eines Unterdrucks an der Fluidöffnung des ersten Endes der Pipettenspitze; und
Bewirken einer Volumenänderung eines Abschnitts des in radialer Richtung elastischen Rohrs, um durch die Volumenänderung Flüssigkeit als freifliegende Tröpfchen oder als Strahl aus der Mündung des in radialer Richtung elastischen Rohrs auszustoßen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass eine Pipettenspitze, die sowohl ein kostengünstiges Austauschbauglied darstellt als auch ein Dosieren sehr geringer Flüssigkeitsvolumina ermöglicht, implementiert werden kann, indem sie mit einem flexiblen Schlauch versehen wird, der ein Mündungsende, das zum Flüssigkeitsausstoß und zur Flüssigkeitsaufnahme dient, aufweist .
Unter einem in radialer Richtung elastischen Rohr ist ein solches zu verstehen, das flexibel und elastisch gegenüber radialen Deformationen ist . Beispielsweise kann das in radialer Richtung elastische Rohr durch einen elastischen Schlauch gebildet sein, d. h. eine Fluidleitung, die auch bezüglich Verbiegungen entlang der Rohrachse, d. h. in axialer Richtung, flexibel sein kann. Derartige elastische Schläuche verhalten sich j edoch bei in einer Mikrodosier- vorrichtung typischerweise verwendeten Längen eher wie ein Rohr, d. h. im wesentlichen starr gegenüber Verbiegungen entlang der Schlauchachse, aber flexibel und elastisch gegenüber radialen Deformationen .
Typische Materialien für das in radialer Richtung elastische Rohr bzw. den elastischen Schlauch umfassen Polyimid, Polyamid oder Silikon . Typische Durchmesser können von 0, 1 bis 1 mm betragen. Das in radialer Richtung elastische Rohr kann beispielsweise durch Kleben, Einspritzen, Einschrumpfen oder durch Presspassung am Pipettenspitzenkörper befes- tigt sein. Das in radialer Richtung elastische Rohr kann ferner beliebig geformte, z . B . runde oder eckige, konstante oder sich ändernde Querschnitte aufweisen.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet Vorrichtungen und ein Verfahren, welche in konventionelle Pipetierautomaten integriert werden können und die Möglichkeit bieten, Volumina im Bereich von 0, 1 nL bis zu einigen μL abzugeben. Vorzugsweise ermöglicht die vorliegende Erfindung zudem eine Zwischenlagerung des Fluids in der Pipettenspitze .
Anstelle herkömmlicher Pipettenspitzen wird erfindungsgemäß ein Verbund aus einem starren Teil, das den Aufbau einer herkömmlichen Pipettenspitze besitzen kann, und einem elastischen Schlauch verwendet . Der starre Teil erlaubt das Aufnehmen der Pipettenspitze in den Pipetierautomaten und ermöglicht das Abwerfen mittels herkömmlicher in den Automaten eingebauter Vorrichtungen. Alternativ kann der starre Teil das Aufnehmen in eine Handpipette ermöglichen. Der an der Unterseite der Pipette angebrachte Schlauch dient zur Abgabe des in der Pipettenspitze befindlichen Fluids nach dem Verfahren, wie es oben Bezug nehmend auf die Fig. 7a bis 7c beschrieben und wie es in der deutschen Anmeldung 10337484 dargelegt ist . Das dabei kontaktfrei abgegebene Dosiervolumen kann im Bereich von 0, 1 nL bis 10OnL pro einzelnem Dosiervorgang liegen . Durch Mehrfachdosierung kann ein höheres Dosiervolumen erreicht werden, wobei Flussraten von bis zu 20 μL/s erzielt werden können.
Die erfindungsgemäße Mikropipette kann mit herkömmlichen Pipetierautomaten, beispielsweise Luftpolsterpipetten oder Spritzenpumpen, verwendet werden, die in der Lage sind, herkömmliche Einwegpipettenspitzen zu nutzen. Anstelle der herkömmlichen Einwegpipettenspitzen werden dabei die erfindungsgemäßen Pipettenspitzen verwendet . Durch diese kann mit dem herkömmlichen Pipetiermechanismus Flüssigkeit in die erfindungsgemäße Pipettenspitze aufgenommen werden . Die aufgenommene Flüssigkeit kann dann auf verschiedene Arten wieder abgegeben werden. Eine Dosierung kann mit dem herkömmlichen Pipetiermechanismus erfolgen, um große Volumina auszustoßen . Bei einem solchen herkömmlichen Pipetiermechanismus handelt es sich in der Regel um eine Druckerzeugungseinrichtung, die in der Lage ist, in einer mit dem Inneren der Pipettenspitze in fluidischer Verbindung stehenden Druckkammer einen Unterdruck bzw. einen Überdruck zu erzeugen, um ein Ansaugen bzw. Ausstoßen von Flüssigkeit in die bzw. an der Pipettenspitze zu bewirken.
Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung erfolgt jedoch die Dosierung nach dem oben auf die Fig. 7a bis 7c beschriebenen Verfahren. Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen wird dabei der Dosierschlauch unter Verwendung einer Fixierungseinrichtung fixiert, woraufhin eine Volumenverdrängung im Schlauch herbeigeführt wird und dadurch der Dosiervorgang ausgelöst wird.
Die erfindungsgemäße wechselbare Pipettenspitze bzw. Ein- wegpipettenspitze kann automatisch wie herkömmliche Pipettenspitzen durch eine Pipetiervorrichtung gehandhabt, d. h . aufgenommen und abgelegt, werden.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Pipettenspitze kann an einer ersten Position eine Flüssigkeit eingesaugt werden, wobei dann die Pipettenspitze durch den Pipetierauto- maten an eine zweite Position bewegt wird, an der die Dosierung erfolgt . Alternativ kann die Pipettenspitze auch nach dem Einsaugen der Flüssigkeit von dem Pipetierautoma- ten abgenommen werden, wobei die Dosierung nach der Abnahme an einer anderen Stelle unter Verwendung einer geeigneten Betätigungseinrichtung zum Quetschen des Schlauches erfolgen kann.
Die vorliegende Erfindung schafft somit eine neuartige Pipettenspitze, die aus einem Verbund eines starren Pipetten- spitzenteils und einem flexiblen Schlauch besteht . Eine solche Pipettenspitze kann automatisch in eine Betätigungs- Vorrichtung zum Quetschen des elastischen Schlauches, um dadurch einen Flüssigkeitsausstoß zu bewirken, aufgenommen werden. Vorzugsweise ist eine Fixierungseinrichtung vorgesehen, um den Schlauch automatisch in der Betätigungseinrichtung festzuklemmen, woraufhin das Betätigungsglied in der Betätigungseinrichtung herangefahren wird, um den Schlauch zu quetschen, um das Volumen desselben zu reduzieren, um einen Flüssigkeitsausstoß zu bewirken . Eine solche Betätigungseinrichtung kann in Kombination mit einem herkömmlichen Pipetierautomaten verwendet werden, so dass unter Verwendung des Schlauchquetschverfahrens Flüssigkeit aus einer Pipettenspitze abgegeben werden kann, die auch zum herkömmlichen Pipetieren, beispielsweise nach dem Luftpolsterprinzip, verwendet werden kann .
Die Abmessungen des elastischen Schlauches können derart sein, dass eine Flüssigkeit in der Pipettenspitze zwischengelagert werden kann . Diesbezüglich können die Abmessungen des Schlauches und der Mündung desselben so sein, dass Flüssigkeit durch Kapillarkräfte und Oberflächenkräfte in dem Schlauch gehalten wird.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht ferner den Einsatz von unterschiedlichen Antriebseinheiten zum Aspirieren und zum Dosieren. Das Aspirieren kann beispielsweise durch einen herkömmlichen Pipetierautomaten, der einen Unterdruck am ersten Ende der Pipettenspitze erzeugt, erfolgen. Das Aspirieren kann aber auch lediglich durch Kapillarkräfte getrieben erfolgen. Ein durch Kapillarkräfte getriebenes Aspirieren ist beispielsweise in der GB 2353093 A beschrieben . Das Dispensieren kann durch eine Betätigungseinrichtung zum Erzeugen einer Volumenänderung eines in radialer Richtung elastischen Rohrs erfolgen, oder durch Überdruck oder Trägheitskräfte, wie z . B. in der GB 2353093 A oder der DE 19913076 A offenbart, herbeigeführt werden. Bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert . Es zeigen :
Fig. Ia und Ib schematisch einen Querschnitt und eine Vollansicht einer erfindungsgemäßen Pipettenspitze;
Fig. 2 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäßen Pipetiervorrich- tung;
Fig. 3a und 3b schematische Darstellungen einer Pipettenspitze mit einer Betätigungseinrichtung zum Dosieren;
Fig . 4a bis 4c schematische Querschnittansichten zur Erläuterung unterschiedlicher Betriebsphasen der in Fig. 3a und 3b gezeigten Betätigungseinrichtung;
Fig. 5 schematisch eine herkömmliche Handpipette;
Fig. 6 schematisch eine verfahrbare Halterung eines herkömmlichen Pipetierautomaten; und
Fig . 7a bis 7c schematische Darstellungen zur Erläuterung eines bevorzugten erfindungsgemäßen verwendeten Dosierverfahrens .
Schematische Darstellungen eines Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäßen Pipettenspitze 100 sind in den Fig . Ia und Ib gezeigt . Die Pipettenspitze 100 umfasst einen starren Pipettenspitzenkörper 101 und einen elastischen Schlauch 102 , der an einem Abschnitt 104 an dem Pipettenspitzenkörper 101 angebracht ist . Die Pipettenspitze 100 umfasst ein erstes Ende 106, das durch den starren Pipettenspitzenkörper 101 gebildet ist und angepasst ist, um entfernbar an einem Pipetierautomaten oder einer Handpipet- te befestigt zu werden. Das erste Ende 106 umfasst eine Fluidöffnung 106a, die mit einer Fluidkammer 108 in der Mikropipette fluidmäßig verbunden ist . Das Innere des Schlauches 102 ist mit der Fluidkammer 108 ebenfalls fluidisch verbunden . Der elastische Schlauch ist an einem zweiten Ende 110 der Pipettenspitze angeordnet und weist eine Mündung oder Fluidöffnung 112 auf, durch die Flüssigkeit ein- und austreten kann .
Der Pipettenspitzenkörper 101 kann aus dem gleichen Material wie herkömmliche Pipettenspitzen bestehen, während der elastische Schlauch 102 vorzugsweise aus einem elastisch verformbaren Polymermaterial gebildet ist . Unter elastischem Schlauch oder Rohr wird dabei eine Fluidleitung verstanden, die nach einer Deformation, z . B . durch ein Quetschen, aufgrund der Elastizität ihres Materials wieder die Ausgangsform annimmt . Die Abmessungen des Schlauches sind vorzugsweise so, dass durch die Kapillarwirkung in demselben und die Oberflächenspannungen an der Mündungsöffnung 112 Flüssigkeit in der Pipettenspitze gehalten werden kann, so dass die Flüssigkeit in der Pipettenspitze zwischengelagert werden kann.
Eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäßen Pipetiereinrichtung ist in Fig. 2 gezeigt . Die Pipetiereinrichtung umfasst eine Pipetierein- heit 120, die eine Koppeleinrichtung 122 aufweist, an der austauschbar eine Pipettenspitze 100, beispielsweise eine solche wie sie oben Bezug nehmend auf die Fig. Ia und Ib erläutert wurde, angebracht werden kann. Die Pipetierein- heit kann beispielsweise vergleichbar zu der verfahrbaren Halterung eines herkömmlichen Pipetierautomaten aufgebaut sein . Eine Positionierungseinrichtung 126 ist vorgesehen, durch die die Pipetiereinheit 120 mit der daran angebrachten Pipettenspitze 100 zwischen unterschiedlichen Betriebspositionen bewegbar ist . Die Pipetiereinheit weist ferner eine Druckerzeugungseinrichtung 128 auf, um einen Unterdruck in der Fluidkammer der Pipettenspitze 100 zu erzeu- gen, um dadurch Flüssigkeit durch die Mündung 112 in die Pipettenspitze 100 einzusaugen. Darüber hinaus kann die Druckerzeugungseinrichtung auch derart gestaltet sein, dass die Pipettenspitze bei Bedarf mit einem Überdruck beaufschlagt werden kann, um z . B . Flüssigkeit im herkömmlichen Verfahren von Luftpolsterpipetten druckgetrieben auszustoßen. Eine Steuerung 130 ist vorgesehen und mit der Positionierungseinrichtung 126 und der Druckerzeugungseinrichtung 128 verbunden, um den Betrieb derselben zu steuern.
Ferner weist die erfindungsgemäße Pipetiervorrichtung neben der Druckerzeugungseinrichtung eine Betätigungseinrichtung bzw . Antriebseinrichtung 132 auf, um Flüssigkeit aus dem elastischen Schlauch der Pipettenspitze 100 auszustoßen . Die Steuerung 130 ist ebenfalls mit der Betätigungseinrichtung 132 verbunden, um den Betrieb derselben zu steuern.
Ein kompletter Pipetierzyklus unter Verwendung einer Pipetiervorrichtung wie sie oben Bezug nehmend auf Fig . 2 beschrieben wurde, kann beispielsweise wie folgt aussehen.
Zunächst wird die Pipettenspitze 100 aus einem Träger (Car- rier) unter Verwendung der Pipetiereinheit 120 und insbesondere der Koppeleinrichtung 122 aufgenommen . Eine solche Aufnahme kann entsprechend von herkömmlichen Pipetierauto- maten bereitgestellten herkömmlichen Aufnahmeverfahren ablaufen. Nach der Aufnahme der Pipettenspitze wird die Pipetiereinheit 120 durch Verwendung der Positionierungseinrichtung 126 verfahren, um den elastischen Schlauch der Pipettenspitze in die Flüssigkeit einzutauchen. Mittels eines ünterdrucks, der von der Druckerzeugungseinrichtung 128 wie bei herkömmlichen Pipetierautomaten bereitgestellt wird, wird die Flüssigkeit durch den Schlauch in die Pipettenspitze gezogen. Nach Beendigung des Aspirier-Vorgangs wird die Dosiereinheit zusammen mit der Pipettenspitze durch die Positionierungseinrichtung 126 zur Abgabestelle verfahren, d . h . zu der Position, an der der elastische Schlauch durch die Betätigungseinrichtung 132 betätigt werden kann . Nach- folgend wird die Betätigungseinrichtung 132 betätigt, um den elastischen Schlauch zu quetschen, um einfach oder mehrfach Flüssigkeit als Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus der Mündung des elastischen Schlauches auszustoßen. Dabei sind Schlauch und Betätigungseinrichtung vorzugsweise ausgebildet, um ein Dosieren von Flüssigkeitsvolumen im Nanoliter-Bereich, beispielsweise zwischen 0, 1 und 100 nL pro Dosiervorgang auszustoßen. Hierbei können auch mehrere Dosiervorgänge zu unterschiedlichen Zielen bzw . in unterschiedliche Gefäße aus der gleichen Pipettenspitze stattfinden. Nach Abschluss der Dosiervorgänge im Nanoli- terbereich kann ein gegebenenfalls in der Pipettenspitze verbliebenes Flüssigkeitsvolumen im herkömmlichen Verfahren von Luftpolsterpipetten druckgetrieben ausgestoßen werden, um die Pipettenspitze vollkommen zu entleeren und gegebenenfalls wertvolle Flüssigkeit zurückgewinnen zu können.
Nach Abschluss des Dosiervorgangs bzw. der Dosiervorgänge kann die Dosiereinheit unter Verwendung der Positionierungseinrichtung 126 zu einem Lagerbehälter verfahren werden, wo die Pipettenspitze unter Verwendung eines Auswurfmechanismus, der dem von herkömmlichen Pipetierautomaten entsprechen kann, von der Pipetiereinhelt und der Koppeleinrichtung 122 gelöst und in den Lagerbehälter gegeben wird.
Die Positionierungseinrichtung kann, wie für einen Fachmann offensichtlich ist, in geeigneter Weise Antriebsmechanismen, die Motoren und Getriebe umfassen könnnen, enthalten, um die gewünschten Bewegungen der Dosiereinheit 120 bewirken zu können. Die Steuerung 130 kann auf beliebige geeignete Weise, beispielsweise unter Verwendung eines Mikroprozessors, ausgebildet sein, um die Positionierungseinrichtung 126, die Druckerzeugungseinrichtung 128 und die' Betätigungseinrichtung 132 zu steuern. Ein exemplarisches Ausführungsbeispiel für die Betätigungseinrichtung 132 wird nachfolgend Bezug nehmend auf die Fig . 3 und 4 näher erläutert .
In den Fig. 3a und 3b sind der Übersichtlichkeit halber lediglich die Pipettenspitze 100 und die zur Erläuterung notwendigen Abschnitte der Betätigungseinrichtung 132 dargestellt . Ferner sind in den Fig. 3a und 3b jeweilige Elemente zumindest teilweise durchsichtig dargestellt, um die Erläuterung zu vereinfachen.
Wie den Fig. 3a, 3b und 4a bis 4c zu entnehmen ist, umfasst die Betätigungseinrichtung eine erste Klemmbacke 134, eine zweite Klemmbacke 136 und ein Betätigungsglied 138. Die Klemmbacken 134 und 136 sind über Laufschienen 140, 142 gelagert, wobei ein geeigneter Antriebsmechanismus 143 (in Fig. 4b schematisch dargestellt) vorgesehen ist, um die Klemmbacken 134, 136 relativ zueinander entlang der Laufschienen 140, 142 zu bewegen. Für das Betätigungsglied 138 , das auch als Stößel oder Aktor bezeichnet werden kann, ist ebenfalls ein geeigneter Antriebsmechanismus 144 (Fig. 4b) vorgesehen, durch den das Betätigungsglied 138 im Wesentlichen parallel zu den Laufschienen 140 und 142 bewegt werden kann. Ferner ist bei dem gezeigten Ausführungsbeispiel eine Zentrierhilfeeinrichtung 145 vorgesehen, die eine Zentrierung der Pipettenspitze 100 relativ zu der Betätigungseinrichtung 132 vereinfacht . Die Zentrierhilfeeinrichtung 145 umfasst dabei einen Block, in dem eine Ausnehmung 146 gebildet ist, deren Form an die äußere Kontur des Pipetten- spitzenkörpers 101 angepasst ist . Durch Einbringen der Pipettenspitze, wie es in Fig . 3a gezeigt ist, wird somit der Schlauch 102 derselben automatisch bezüglich der Betätigungseinrichtung 132 zentriert . Dieser Zustand ist in Fig . 3b und der vergrößerten Ansicht von Fig. 4a dargestellt .
Nach diesem Zentrieren der Pipettenspitze und somit des e- lastischen Schlauches 102 derselben werden die Klemmbacken 134 und 136 unter Verwendung des Antriebsmechanismus 143 geschlossen, so dass der elastische Schlauch 102 zwischen denselben fixiert wird. Wie am besten in den Fig. 3b und 4a zu erkennen ist, weisen zu diesem Zweck die Klemmbacken 134 und 136 vorzugsweise Aussparungen 150 auf, die an die Form des flexiblen Schlauches 102 angepasst sind, um ein sicheres Fixieren des flexiblen Schlauches zu unterstützen. Wie ferner am besten der Fig. 3b zu entnehmen ist, umfasst die Klemmbacke 136 eine Durchgangsöffnung, durch die sich das Betätigungsglied 138 erstreckt . Die Ausnehmungen 150 können vorzugsweise derart ausgebildet sein, dass sie flächig an dem Schlauch anliegen und denselben umgeben, so dass der Schlauch in den das Betätigungsglied 138 umgebenden Bereichen sicher fixiert ist .
Die Figuren 4a bis 4c stellen Querschnittansichten mit einer Schnittachse, die mittig durch die Aussparungen 150 in den Klemmbacken 134 und 136 verläuft, dar .
Fig . 4b zeigt die Betätigungsvorrichtung nach dem automatischen Schließen der Klemmbacken 134 und 136. Nach dem Schließen der Klemmbacken wird das Betätigungsglied 138 unter Verwendung des Antriebsmechanismus 144 durch die hierfür vorgesehene Öffnung der Klemmbacke 136 herangefahren, um das Volumen des elastischen Schlauches 102 zu verringern, um dadurch Flüssigkeit als freifliegendes Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus der Mündung 112 des e- lastischen Schlauches 102 auszustoßen . Dabei wirkt die Klemmbacke 134 als Gegenhalteelement . Die Phase, in der das Volumen des Schlauchs verringert ist, ist in Fig. 4c gezeigt . In die Position, die in Fig . 4b gezeigt ist, werden die Klemmbacke 136 und das Betätigungsglied 138 vorzugsweise zusammenbewegt, woraufhin das Betätigungsglied in die in Fig. 4c gezeigte Stellung betätigt wird.
An dieser Stelle sei angemerkt, dass diesbezüglich die Fig. 3a bis 4c rein schematisch sind, wobei das Betätigungsglied und das Gegenhalteelement in geeigneter Weise geformt sein können, um nur ein teilweises Zusammenquetschen des Schlau- ches oder auch ein vollständiges Zusammenquetschen des Schlauches zu ermöglichen . Diesbezüglich sei ferner ausgeführt, dass der Hub der Antriebseinrichtung 144 des Betätigungsglieds 138 einstellbar sein kann, so dass durch Einstellen des Hubs unterschiedliche Tropfenvolumen aus der Mündung 112 des flexiblen Schlauches 102 ausgestoßen werden können . Hinsichtlich des Ausstoßverfahrens wird wiederum auf die obige Beschreibung der Fig. 7a bis Ic und ferner auf die deutsche Anmeldung 10337484.1 verwiesen.
Bei dem beschriebenen Ausführungsbeispiel ist eine Zentrierhilfseinrichtung 145 vorgesehen, um die Pipettenspitze in der Betätigungseinrichtung 132 zu zentrieren. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass eine solche Zentrierhilfseinrichtung optional ist, beispielsweise falls eine ausreichend genaue Positionierungseinrichtung für die Pipetier- einheit vorgesehen ist . Die Klemmbacken können beispielsweise unter Verwendung eines elektromagnetischen Antriebs geschlossen werden, um den flexiblen Schlauch zu fixieren. Das Betätigungsglied kann elektromagnetisch oder piezoelektrisch angetrieben sein, um die gewünschte Dosierung im Nanoliter-Bereich zu ermöglichen. Gegebenenfalls kann eine mehrfache Dosierung optional zu verschiedenen Zielen oder in verschiedene Gefäße erfolgen. Nach dem Dosiervorgang können die Klemmbacken geöffnet werden und die Pipettenspitze kann durch einen herkömmlichen Pipetierautomat mit einem entsprechenden Mechanismus entnommen werden. Die Pipettenspitzen können in einer Abfallbox oder in einem Lagerträger (Storage-Carrier) abgegeben werden, mittels eines im Pipetierautomaten befindlichen Auswurfmechanismus (nicht gezeigt) . Bei Ablage in einem Lagerträger kann später der Dosierzyklus mit dem Bewegen der Pipettenspitze zu der Abgabeposition wieder aufgenommen werden . Alternativ zu dem oben beschriebenen Verfahren kann die Pipettenspitze auch unmittelbar nach dem Aspirieren in einem Lagerträger abgelegt werden und erst zu einem späteren Zeitpunkt demselben wieder entnommen werden, um eine Abgabe eines Volumens der aspirierten Flüssigkeit durchzuführen. Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen der erfindungsgemäßen Pipetiervorrichtung hat während des Zentrierens, Schlie- ßens , Dosierens und Öffnens die Düsenöffnung keinerlei Kontakt zur Betätigungseinrichtung (Antriebseinheit) , so dass ein Verschleppen der Flüssigkeit verhindert wird. Die Pipettenspitzen können ferner von der Pipetiereinheit (beispielsweise 120 in Fig . 2 ) an die Betätigungseinrichtung, die die Fixierungseinrichtung umfasst, abgegeben werden, so dass die Flüssigkeitsabgabe an einem anderen Ort erfolgen kann als die Aufnahme, wobei zur Flüssigkeitsabgabe die Pipettenspitze nicht mit der Pipetteneinheit bzw. dem Pipe- tierautomaten gekoppelt sein muss . Dadurch kann der Pipe- tierautomat bzw. die Pipetiereinheit während der Dosierung durch die Betätigungseinrichtung zum Ausstoßen einer Flüssigkeit aus dem Schlauch anderweitig verwendet werden. Durch Aneinanderreihen mehrerer Antriebseinheiten,, die entweder durch einzelne oder durch einen gemeinsamen Aktor angetrieben werden, ist sehr einfach eine Parallelisierung zu erreichen. Diesbezüglich kann ein Betätigungsglied, das durch einen entsprechenden Antriebsmechanismus angetrieben wird, ausgebildet sein, um gleichzeitig mehrere flexible Schläuche zu betätigen . Andererseits können mehrere voneinander getrennte Betätigungsglieder vorgesehen sein, die durch eine gemeinsame Antriebseinheit oder separat ansteuerbare Antriebseinheiten betätigt werden können.
Wie oben erläutert wurde, schafft die vorliegende Erfindung eine neuartige Pipetiervorrichtung bzw. Komponenten für eine Pipetiervorrichtung . Diesbezüglich kann ein herkömmlicher Pipetierautomat zusammen mit erfindungsgemäßen Pipettenspitzen sowie einer erfindungsgemäßen Betätigungseinrichtung für derartige Pipettenspitzen verwendet werden.
Alternativ ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Pipettenspitzen ohne die erfindungsgemäße Betätigungseinrichtung zu verwenden. In diesen Fall kann das Dispensieren durch herkömmliche Verfahren, wie z . B . bei Luftpolsterpipetten druckgetrieben erfolgen.

Claims

Patentansprüche
1. Wechselbare Pipettenspitze ( 100 ) mit folgenden Merkmalen :
einem ersten Ende ( 106) mit einer Fluidöffnung ( 106a) ; und
einem zweiten Ende ( 110) , das ein in radialer Richtung elastisches Rohr ( 102 ) mit einer Mündung ( 112 ) aufweist, wobei das elastische Rohr derart ausgebildet ist, dass es sich im wesentlichen starr gegenüber Verbiegungen entlang der Rohrachse, aber flexibel und e- lastisch gegenüber radialen Deformationen verhält,
wobei die Mündung (112 ) und die Fluidöffnung (106a) in Fluidverbindung stehen, und
wobei das erste Ende (106) ausgebildet ist, um mit einer passenden Koppeleinrichtung (122) einer Pipetier- einrichtung (120) gekoppelt zu werden, derart, dass durch eine Betätigungseinrichtung in der Pipetierein- richtung (120) Flüssigkeit durch die Mündung (112 ) in den Fluidbereich (108 ) einsaugbar ist .
2. Wechselbare Pipettenspitze ( 100) nach Anspruch 1, bei der das erste Ende (106) ausgebildet ist, um derart mit einer passenden Koppeleinrichtung (122) einer Pi- petiereinrichtung (120) gekoppelt zu werden, dass der Fluidbereich ( 108) in der Pipettenspitze (100) mit einem Fluidbereich in der Pipetiereinrichtung (120) flu- idmäßig gekoppelt ist .
3. Wechselbare Pipettenspitze nach Anspruch 1 oder 2, bei der das erste Ende (106) ausgebildet ist, um mit einer Koppeleinrichtung (122) eines Pipetierautomaten gekoppelt zu werden .
4. Wechselbare Pipettenspitze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das in radialer Richtung elastische Rohr einen Innendurchmesser aufweist, der eine selbstständige kapillare Befüllung desselben ermöglicht .
5. Wechselbare Pipettenspitze nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , bei der die Pipettenspitze einen starren Abschnitt ( 101) aufweist, der das erste Ende (106) um- fasst, wobei das in radialer Richtung elastische Rohr (102 ) an einem dem ersten Ende gegenüberliegenden Ende des starren Abschnitts (101) an demselben angebracht ist .
6. Wechselbare Pipettenspitze nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das in radialer Richtung elastische Rohr einen im wesentlichen konstanten Querschnitt aufweist .
7. Wechselbare Pipettenspitze nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das in radialer Richtung elastische Rohr einen im wesentlichen nicht konstanten Querschnitt aufweist .
8. Wechselbare Pipettenspitze nach einem der Ansprüche 1 bis 7 , bei der das in radialer Richtung elastische Rohr einen kreisförmigen Querschnitt aufweist .
9. Wechselbare Pipettenspitze nach einem der Ansprüche 1 bis 7 , bei der das in radialer Richtung elastische Rohr einen nicht kreisförmigen Querschnitt aufweist .
10. Pipetiervorrichtung mit folgenden Merkmalen:
einer Koppeleinrichtung (122) zum Koppeln mit einer Pipettenspitze (100) , die ein erstes Ende (106) mit einer Fluidöffnung (106a) und ein zweites Ende (110) , das ein in radialer Richtung elastisches Rohr (102 ) mit einer Mündung (112) aufweist, aufweist, wobei die Mündung (112 ) und die Fluidöffnung (106a) in Fluidver- bindung stehen, und wobei das erste Ende (106) ausgebildet ist, um mit der Koppeleinrichtung (122 ) gekoppelt zu werden, ;
einer ersten Betätigungseinrichtung ( 128 ) zum Erzeugen eines Unterdrucks an der Fluidöffnung (106a) an dem ersten Ende (106) der Pipettenspitze (100) , um Flüssigkeit durch die Mündung (112 ) des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102 ) einzusaugen; und
einer zweiten Betätigungseinrichtung (132) zum zeitlichen Verändern des Volumens eines Abschnittes des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102) , um dadurch Flüssigkeit als Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus der Mündung (112) des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102 ) auszustoßen.
11. Pipetiervorrichtung gemäß Anspruch 10, bei der die zweite Betätigungseinrichtung (132) ein Betätigungsglied (138) und ein Gegenhalteelement (134) aufweist, wobei das Betätigungsglied (138 ) betätigbar ist, um durch eine Bewegung in Richtung des Gegenhalteelements (134) das Volumen des Abschnitts des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102) zu verändern.
12. Pipetiervorrichtung nach Anspruch 11, die ferner eine Steuerung (130) aufweist, die ausgelegt ist, um die Strecke, um die sich das Betätigungsglied (138 ) bewegt, zu steuern, um dadurch das Volumen einer Flüssigkeit, die aus der Mündung (112 ) ausgestoßen wird, einzustellen.
13. Pipetiervorrichtung nach Anspruch 11 oder 12 , bei der das Gegenhalteelement (134 ) eine erste Klemmbacke einer Fixierungseinrichtung ist, wobei die Fixierungseinrichtung ferner eine zweite Klemmbacke ( 136) aufweist, wobei die erste und die zweite Klemmbacke (134 , 136) ausgelegt sind, um das in radialer Richtung elastische Rohr (102) zu fixieren.
14. Pipetiervorrichtung nach Anspruch 13, bei der die erste und die zweite Klemmbacke ( 134 , 136) konkave Oberflächenabschnitte ( 134 , 136) aufweisen, die an die konvexe äußere Form des in radialer Richtung elastischen Rohrs angepasst sind, um das in radialer Richtung elastische Rohr aufzunehmen und zu fixieren.
15. Pipetiervorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 14 , die ferner eine Positionierungseinrichtung (126) aufweist, die ausgelegt ist, um die Pipettenspitze ( 100) zum Einsaugen von Flüssigkeit an einer ersten Position zu positionieren und zum Ausstoßen von Flüssigkeit an einer zweiten Position zu positionieren .
16. Pipetiervorrichtung nach Anspruch 15, bei der die Pipettenspitze (100) einen starren Abschnitt (101) , an dem das in radialer Richtung elastische Rohr (102) angebracht ist, aufweist, wobei die Positionierungseinrichtung ferner eine Führungseinrichtung (145) aufweist, die eine Kontur aufweist, die an die Kontur des starren Abschnitts (101) der Pipettenspitze (100) angepasst ist, um ein Positionieren der Pipettenspitze bezüglich der zweiten Betätigungseinrichtung zu unterstützen.
17. Pipetiervorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 16, bei der das in radialer Richtung elastische Rohr (102) und die zweite Betätigungseinrichtung (132) ausgelegt sind, um durch das Verändern des Volumens ein Flüssigkeitsvolumen im Bereich zwischen 0, 1 nL und 100 nL auszustoßen.
18. Pipettenspitzen-Betätigungsvorrichtung (132 ) für eine Pipetiervorrichtung, die eine Pipettenspitze (100) , die ein erstes Ende (106) mit einer Fluidöffnung (106a) und ein zweites Ende (110) aufweist, wobei das zweite Ende (110) ein in radialer Richtung elastisches Rohr ( 102 ) mit einer Mündung ( 112 ) aufweist, wobei die Fluidöffnung (106a) und die Mündung (112 ) in Fluidver- bindung stehen, mit folgenden Merkmalen:
einer Fixierungseinrichtung (134 , 136) mit einem ersten Zustand, in dem das in radialer Richtung elastische Rohr ( 102 ) an einer vorbestimmten Position fixiert ist, und einem zweiten Zustand, in dem das in radialer Richtung elastische Rohr (102 ) nicht fixiert ist;
einer Fixierungseinrichtungs-Antriebseinrichtung (143) zum Ändern des Zustands der Fixierungseinrichtung; und
einer Betätigungseinrichtung zum zeitlichen Verändern des Volumens eines Abschnitts des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102) , um dadurch Flüssigkeit als Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus der Mündung (112) des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102) auszustoßen, wenn die Fixierungseinrichtung in dem ersten Zustand ist.
19. Pipettenspitzen-Betätigungsvorrichtung nach Anspruch 18, die ferner eine Führungseinrichtung (145) aufweist, die eine Kontur aufweist, die an die Kontur eines starren Abschnitts (101) der Pipettenspitze (100) angepasst ist, um durch Ineingriffnähme des starren Abschnitts (101) der Pipettenspitze (100) ein Positionieren der Pipettenspitze (100) an der vorbestimmten Position zu unterstützen.
20. Pipettenspitzen-Betätigungsvorrichtung nach Anspruch 18 oder 19, bei der die Fixiereinrichtung zwei Klemmbacken (134 , 136) aufweist, um das in radialer Richtung elastische Rohr (102) einzuklemmen, wobei die Fi- xierungseinrichtungs-Antriebseinrichtung (143) ausge- legt ist, um die Klemmbacken (134 , 136) relativ zueinander zu bewegen .
21. Pipettenspitzen-Betätigungsvorrichtung nach Anspruch 20, bei der eine Klemmbacke als Gegenhalteelement ( 134 ) für die Betätigungsvorrichtung dient .
22. Verfahren zum Pipetieren von Flüssigkeit unter Verwendung einer Pipettenspitze ( 100 ) , die ein erstes Ende (106) mit einer Fluidöffnung (106a) und ein zweites Ende ( 110) aufweist, wobei das zweite Ende (110) ein in radialer Richtung elastisches Rohr (102 ) mit einer Mündung (112) aufweist, wobei die Fluidöffnung (106a) und die Mündung (112 ) in Fluidverbindung stehen, mit folgenden Schritten:
Befüllen der Pipettenspitze (100) durch Eintauchen der Mündung (112 ) des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102) in eine Flüssigkeit und Erzeugen eines Unterdrucks an der Fluidöffnung (106a) des ersten Endes (106) der Pipettenspitze (100) ; und
Bewirken einer Volumenänderung eines Abschnitts des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102) , um durch die Volumenänderung Flüssigkeit als freifliegende Tröpfchen oder als Strahl aus der Mündung (112) des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102) auszustoßen.
23. Verfahren nach Anspruch 22, das ferner einen Schritt des Fixierens des in radialer Richtung elastischen Rohrs (102 ) unter Verwendung einer Fixierungseinrichtung (134 , 136) während des Bewirkens der Volumenänderung aufweist.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, das ferner einen Schritt des Bewegens der Pipettenspitze (100 ) von einer Befüllungsposition in eine Ausstoßposition vor dem Schritt des Bewirkens der Volumenänderung aufweist .
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