WO1982001317A1 - Adhesive preparation for heart disease and process for its preparation - Google Patents

Description

明 細 書

心疾患用貼付剤 とその製造方法

—— 技 術 分 野

本発明は、 心疾患の治療およ び予防のために使用する こ とので き る貼付剤に関する も のである。 さ ら に詳 し く いえば、 本発明は - ト ロ グ リ セ リ ンを主剤 とする心疾患 用貼付剤に関する も のである。

冃 學 術

虚血性心疾患の円科治療に二 ト 口.グ リ セ リ ンを使用す る こ と は古 く か ら行るわれてお！） 、 静脈注射、 舌下錠、 軟膏る どの各種製剤に よ る投与が行るわれている。 前記 薬剤の効杲持続時間は、 静脈注射が数分間、 舌下錠が

2 0 い し 3 0 分間、 軟膏が 3 ¾ し 5 時間である。 狭心症の発作を治療するためには、 通常は舌下錠が投 与されるが、 その効果持続時間は短かいか ら発作を予防 するためには適当ではるい。

- ト 口 ダ リ セ リ ン の作用効杲を長時間にわたって持続 させる 必要がある時 （ た と えば狭心症の発作を予防する 場合 ） には、 ニ ト ロ グ リ セ リ ンを含有する款胥が使用さ れている。 軟胥を使用する際には、 患者の前詢部の皮膚 に軟胥の適量を塗擦 し、 その上を フ。 ラ ス チ ッ ク 製フ ィ ル ム な どで枝覆 して二 ト 口 グ リ セ リ ンの揮散お よ び衣服の 汚れを防止する。 軟膏の遥量は、 副作用であ る 頭痛が出 現する最少量 と されてお ]9 、 これを ^:定する ：ては個 々 の 患者に対 して種 々 の軟膏量を試^ して実験的に ^:定する 軟耷の量は、 軟貴が'チュー ブか ら押 し出された長さから 推定されるのが現状であるか ら定量性が.とぼしい。 ま た 軟骨の使用方.法は、 上記の と お めん ど う ある。

( 先行技術 ）

最近にいたって、 ニ ト ロ グ リ セ リ ンを含有する貼付剤 C 特開昭 5 5 - 2 6 0 4 号公報参照 ） が提案されたが、 こ の貼付剤にお ては粘着剤が改善されてい い （ 絆創 胥基剤が使用されている ） ため、 ニ ト ロ グ リ セ リ ン の保 持性およ び放出性が満足ではな 。

ま た皮瘠に対する刺漦性の小さ い粘着剤と しては、 ァ ル キル基中の炭素原子数が 4 個るい し 1 2 個のア ク リ ル 酸ァノレ キル エス テルま たは メ タ ク リ ノレ酸ア ル キノレエス テ ノレの共'重.合体が粘着テ ー プの粘着剤 と して一般に使用さ れているが、 この系統の従来の粘着剤はニ ト ロ グ リ セ リ ン を吸着する力が強いためにニ ト ロ グ リ セ リ ン の放出性 が劣って るか ら、 案剤 と してのニ ト ロ グ リ セ リ ンを担 持させる担持体と しての適性を欠 て る。

( 発明の 目的 ）

上記の よ う る技術の現状にかんがみて、 癸明者らは皮 虜に対する 刺激性が小さ く て、 しカゝ も ニ ト ロ グ リ セ リ ン の放出性がす ぐれた粘着剤を探究した結杲、 本癸明に到 達してその 目 的を達成する こ とができ た。

-発明の開示

C 発明の構成 ）

本発明の 目 的は、 発明者らが創製した新^な共重合侔 を上記心疾患用貼付'剤における粘着性組成物の粘着剤 と して使用する こ とに よって達成された。' 'その新規な共重 合体は -

W) ドデシルメ タ ク リ レ ー ト 約 ό 0 るい し 9 8 重量部、 (π)官能性単量体約 2 し 4 0 重量部およ び

Μ酢酸ビ ュ ル 、 ア ル キ ル基中に 1 個るい し 8 個の炭素 原子を有する ァク リ ル酸ア ル キ ル エ ス テ ルま たはア ル キ ル基中に 1 個るい し 8 個の炭素原子を有する メ タ ク. リ ル酸ア ル キ ル エス テルか ら選択された少 ¾ く と も 1 種の短鎖不飽和単量体約 （3 ない し 4 0 重量部 を共重合させて得られた共重合体である。

本発明においては、 前記の共重合体 と適量の二 ト 口 グ リ セ リ ン と を必須成分 とする粘着性組成物を適当 ¾基材 に付着させる こ と に よ って心疾患用貼付剤を構成する。 以下に本発明の構成要素について詳説する。 ( 共重合体 ）

W) 本発明において共重合体を構成する ドデ シル メ タ ク リ レ ー ト の使用割合は、 前記の と お！） 約 ό 0 るい し 9 8 重量部の範囲が適当であるが'、 ¾かで も 約 7 0 るい し 9 5 重量部がいっそ う 適当である 。

(口） 本発明における官能性単量体 と して適当 も のは了 ク リ ル漦、 メ タ ク リ ル酸、 ア ク リ ルア ミ ド、 メ タ ク リ ル ア ミ ド、 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ア ク リ レ ー ト 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チルメ タ ク リ レ ー ト ¾ どである。 官能倥単量体は約 2 い し 4 0 重量部、 好ま し く は約 2 い し 1 0 重量部使用

f U E Α

〇 :?ι 、 , v,-:i。 v - される。 官能性単量'体が 4 0 重量部よ ]? 多 く る と、 得 られる共重合体の粘着力が瀘少するだけで く 、 ニ ト ロ グ リ セ リ ン の '放出性も 悪 く る。 ま た官能性単量体が 2 重量部 よ ]? も少な く な る と、 共重合体の凝集力が不足し、 柔らか く な ]) すぎてベタベタするから、 貼付剤を皮膚か ら剝錐 した場合に粘着性組成物が皮 if に残留するか ら適 当でない。 .

M 酔酸ビ ュ ル、 アルキ ル 中に 1 個 し 8 個の炭素 原子を有する了ク リ ル酸ア ル キ ル エ ス テ ルま たは了 ル キ ル基中に 1 個ない し 8 個の炭素原子を有する メ タ ク リ ル 酸ア ル キ ル エ ス テ ルか ら選択された少 く と も 1 種の短 鎖不飽和単量体は、 約 0 . い し 4 0 重量部の範囲で使用 する こ とがで,き るが、 約 3 0 重量部以下にする こ とが好 ま しい。 これら の短鎖不飽和単量体は、 前記 (口）の官能性 単量体の種類や量に応 じて凝集力を調整するために使用 されるのであるか ら 、 官能性単量体の種類と量を考慮し 短鎖不飽和単量体の量を決めるべき である。

本発明に い て粘着剤 と して使用される共重合体は、 各種単量体を適当 ¾有機溶剤に溶薜した溶液を、 重合条 件下に適当な温度に加熱すれば製造する こ とができ る。 この際に適当な重合開始剤を重合用容器中 添加すれば、 重合のために必要 温度を侄下させる こ とがで き るだけ でな く 、 所望の分子量の共重合体が得られるま でに必要 な時間を短縮する こ と もで き る。

粘着剤 と して使用される关重合俘を製造する される有機溶剤 と し'ては、 酢酸ェ チ ル 、 n - へ キ サ ン お よ び ト ル エ ン が適当である。 ' ·

上記の共重合体を製造する際の ·反応温度は、 約 7 0 V が適当である。

ま 上記の共重合体を製造する際に使用される適当る 重合開始剤は、 過酸化物である。 と ]? わけて適当な過酸 ィ匕物は ド、デシル ハ。一才キサイ ドである。 逼該化物の添加 割合が多い場合は重合速度は増大するが、 重合の進行を 制御する こ とが困難と ¾ 1? 、 反対に過漦化物が少 い場 合には重合速度が減少 し、 共重合体の分子量が過大に ¾ やすい。 ド、デシル ハ。 一 才 キサ イ ドを使^する場合には . 単量体の混合物 1， 0 0 0 重量部あた ]) ドデシル ハ。 ー ォキ サイ ド 1 2 重量部が適当である。

過酸化物は有機溶剤た と えば n - へ キ サ ン （て溶解 した 溶液 と して使用する こ とが適当である。 逼鼓化物溶液を 共重合用反応容器に添加する時期は、 反応容器の内容物 が所望の重合温度するわ ち 7 O 'Cに違 した 適当であ る。 そ して過漦化物の添加を安全に遂行する ために、 過 酸化物溶液は少量ずつ ( た と えば 1 時間程 ¾の時間をか けて ） 添加する こ とが望ま しい。

重合時間は、 上記の よ う 条件の も と におい ては、 過 酸化物の添加終了後、 7 ¾い し 8 時間程度が違当である。

重合反応が終了すれば、 適当 有檨溶剤た と えば n ' - へキサ ンを反応容器に添加 して共重合体溶液を希釈 し、 こ う して得られた共重合 溶液を反 ΓΕ容器か ら取 出す。 .この よ う に して得、られた共重合体溶液の滠度を共重合 体含有量 4 0 に調整した粘着液の粘度'は、 廻転粘度計 で測定する と■、 - 5 0 'Gで 1 ό 0 ホ ィ 'ズない し 5 5 0 ホ ィ ズ程変である。 共重合体溶液から溶剤を除去して得られ る薄膜の粘度をせん断ク リ ー プ法に よって測定する と、 9 X 1 0 ^όホィ ズる し 7 X 1 0 ⁷ , ィ ズ程度で ある。

( 粘着性組成物の調製 ）

本発明の貼付剤にお ては、 貼付剤の 1 0 Q an²あた ニ ト ロ グ リ セ リ ン含有量が い し 2 0 ^、 好ま し く は 5 ^ い し 1 5 にな る よ う にニ ト ロ グ リ セ リ ンを上 記共重合体の溶液に配合する こ とが適当である。

上記共重合体の溶液に - ト 口 ダ リ セ リ ン を配合する方 法は、 有機溶剤で希釈した共重合体溶液と 二 ト 口 ダ リ セ リ ン の有機溶剤溶液 とを慣用の混合方-法に よって混合す ればよ い。 '

二 ト 口 ダ リ セ リ ン を溶解する有機溶剤は、 上記共重合 体溶液と混合された時に共重合侔を凝固させる も のであ つては ら い。 この よ う な観点か らみて、 ニ ト ロ ダ リ セ リ ン を溶解する有機溶剤 と しては、 酢酸ェ チ ルが適当 である。 ニ ト ロ グ リ セ リ ン の有機溶剤溶液中のニ ト ロ グ リ セ リ ン の漫度は、 爆癸の危険を回避するために希薄に しなければ ら い。 適当な濃度は 3 重量 し 7 重 量 程度である。

-本発钥の貼付剤にお ては粘着性組成物の粘着性の改 善、 およ び - ト π グ リ セ リ ン の保持性な ら びに放出性の C? i?I ヽ 調整を 目 的 と して、 '適当 軟化剤を粘着性組成物に配合 する こ とができ る。 適当る軟化剤はイ ソ'プ ロ ビル ミ リ ス テ ー ト 、 ラ ノ' ひ ン脂肪酸イ ソ プ ロ ル どの長鎖脂肪酸 エ ス テ ル 、 精製ラ ノ リ ン 、 水添ラ ノ リ ン 、 ラ ノ リ ン ア ル コ ー ル、 酢酸ラ ノ リ ン ¾ どの ラ ノ リ ン誘導体、 グ リ リ ン モ ノ ス テア レー ト な どの脂肪酸モ ノ グ リ セ ラ イ ド、 水 添ヒ マ シ油 どの油脂、 水添口 ジ ン の メ チ ル エ ス テ ル どの低軟化点樹脂類およ び ワ セ リ ンであ ]? 、 これら を粘 着剤の 1 0 0 重量部あた ]? 約 5 重量部 い し約 4 0 重量 部の比率で配合することが適当である。

基材 ）

本発明の貼付剤におい.て基材と される材料は、 - ト ロ グ リ セ リ ンを透過した ]? 、 ニ ト ロ グ リ セ リ ン の放出性を 阻害した ]) する こ とが ¾ぃ ¾ らば、 通常の粘着テー プの 基材を使用する こ とができ る。 しか し経時的安定性が良 好である と い う 観点から見て、 リ エ チ レ ン や リ フ。 口 ヒ。 レ ン る どの ,十 リ オ レ フ イ ン類が.最適である。

粘着性組成物を基材に付着させる方法 ）

本発明の貼付剤は、 上記の よ う る組成を有する粘着性 組成物を上記基材に付着させる こ と に よって構成される 。 上記粘着性組成物を基材に付着させる方法と しては、 通 常の粘着テ ー プを製造する場合と 同様に、 塗布法および 転写法を使用する こ とがで き る。

ま た本発明の貼付剤は、 新規 ¾精密転写法に よ って製 造する こ と もでき るか ら 、 新規る精密転写法を以下に説

OMP1 明する。 '

第 1 工程 - - 紙に リ エ チ レ ン を積層 した剝難紙のォ リ. エ チ レ ン面 にシ リ コ ー ン樹脂を塗布 し、 そのシ リ コ ー ン処理 した面 上に本発明の ド デ シ ル メ タ ク リ レ ー ト 系共重合体の溶液 を塗布 して乾燥させる。

第 2 工程

軟質ポ リ エ チ レ ン フ ィ ル ム等のフ。 ラ スチッ ク フ ィ ル ム ( これが基材と な る ） の片面を コ ロ ナ処理し、 他面をマ ッ ト 加工し、 この よ う に加工された基材の コ ロ ナ処理面 と、 第 1 工程で得られた複合物 （ す わ ち共重合体を担 持した剝雜紙 ） の共重合体面 とを貼 ]) 合わせる こ と によ つて剝離紙およ び基材で共重合体をはさんだシ ー ト を得

^> o

第 5 工程 ·

ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー ト 製フ ィ ル ムの よ う ¾寸法 安定性が良好 プ ラ ス チ ッ ク フ ィ ル ム の片面にシ リ コ ー ン樹脂を塗布してセノミ レー タ ー と し、 そのシ リ コ ー ン処 理面に - ト ロ グ リ セ リ ン含有軟膏を塗布する 。 こ こで二 ト 口 グ リ セ リ ン含'有軟膏 とは、 精製ラ ノ リ ン の よ う る軟 化剤に二 ト 口 グ リ セ リ ン を均一に分散させた軟膏である。 第 4 工程

第 2 工程で得られた剝赣紙およ び基枋付き 共重合体シ - ト か ら剝錐紙を除去して共重合体を露出さ-せ、 その共-' 重合体面 と第 5 工程で得られたセ パ レ ー タ ー付き 軟膏の

O FI

、れ 軟膏面 とを貼 ]? 合わせ、 こ う して得られた複合物を 2 5 'C い し 6 0 'C、 好ま し く は 4 0 で い し 5 0 'C ( ただ し - ト 口 グ リ セ リ ン が揮散した ]? 分解した ]? する こ との い温度、 た と えば 4 O 'C い し 5 O 'C ) ま で加温 して その温度に数日 （ た とえば ό 〜 8 日 ） の あいだ保持 （ す ¾わ ち熟成 ） する。 こ うする と ニ ト ロ グ リ セ リ ン含有軟 胥が共重合体中に拡散して、 均一な - ト 口 ダ リ セ リ ン 含 有粘着性組成物が基材上で形成され、 セ ハ ° レー タ ーを有 する本発明の貼付剤と る る。

上記の新規 転写法に よれば、 本発明の貼付剤を恒常 的に安定した精度を も って製造する こ とができ る。

しか し貼付剤の高い精度が必要で ¾い場合には、 上記 の新規転写法を簡略化 した簡易転写法を採用する こ と も でき る。 その簡易転写法を以下に説明する 。

第 1 工程

ポ リ プロ ビレ ン フ ィ ル ム等のフ。 ラ ス チ ッ ク フ イ ノレ ム ( これが基材と な る ） の片面を コ ロ ナ処理し、 他面をマ ッ ト 加工し、 この よ う に加工された基材の コ ロ ナ処理面 に本発明の ドデシル メ タ ク リ .レ ー ト 系共重合体を塗布す る こ と に よって、 基材上に担持された共重合体シー ト を 得る。

第 2 工程

精密転写法の第 3 工程と 同 じに処理する。

第 3 工程

第 1 工程で得られた共重合体シ ー ト の共重合体面 と、 ' 第. 2 工程で得られ；^セ パ レ ー タ 一付き軟賣の款育面 とを 貼 ]? 合わせ、 こ う して られた複合物を'精密転写法の第 4 工程後段に言5載した よ う に加温および熟成する こ とに よ って本発明の貼付剤が得られる。

( 貼付剤の形状 ）

本発明の貼付剤は、 粘着テー プの よ う にロ ー ル状の形 態 と して も よいが、 適当な大き さのシー ト 状 とする方が いっそ う 適当である。 シ ー 状とすれば患者に使用限度 を守らせる こ とが容易である。 ま たシー ト 剤に して、 そ の 1 枚ずつをア ル ミ ニ ウ ム製の袋に入れて密封しておけ ば、 使用する時ま で - ト 口 グ リ セ リ ンの撢散を防止する こ とができ る。

シー ト 剤 とする時には、 粘着性組成物上にセ ハ。 レ ータ 一を付着しておか ければな ら が、 セ パ レ ータ ーの 材料と してはニ ト π グ リ セ リ ン の絰時的移行を防 ぐため に ポ リ エス テノレ 、 リ エチ レ ン 、 ポ リ プ ロ ピ レ ン 、 ア ル ミ ニ ゥ ム ラ ミ ネ ー ト リ オレ フ イ ン ¾ どが好ま しい。 セ パ レ ータ ーが粘着性組成物に対向する面には、 粘着性組 成物か ら剝錐しゃす く するためにシ リ コ ーン樹脂処理を 施こ してお く 方が良 。

〔 発明の作用および効果 ）

従来は ドデシルメ タ ク リ レー ト を主阜量体 と した高分 子物質は、 粘着性組成物の成分 と してはほ とんど使用さ れ かったのであるが、 本発明の貼付剤はその よ う る共 重合体を粘鬵性組成物の主成分とする点が大き る特徵で

OI-.1FI あ.る。

本発明の貼付剤においては、 粘着性 a '成物の粘着性と 凝集力 との均衡が良好であ ]) 、 皮廣'に対する刺激性が少

い。

ま た公知のアク リ ル系粘着剤 （ た とえばポ リ - 2 - ェ チ ルへ キ シ ルァ ク リ レ ー ト の よ う な重合体 ） は一般的に 共通の悪臭を有するのであるが、 本発^の站付剤におい て使用される ドデシル メ タ ク リ レ ー ト 系共重合体は悪臭 を有しないから、 本発明の貼付剤は快這に使用する こ と ができ る。

本発明の貼付剤 と、 炭素原子数が 4 〜 8 個のアルキ ル

基を有する アルキ ルァク リ レ ー ト ま たはアルキ ル メ タ ク リ レ ー ト を主成分とする粘着性組成物を使用 した貼付剤 と を比較する と、 本発明の貼付剤の方が - ト 口 ダ リ セ リ ン放出性においてす ぐれている。 'その試験の 1 例を下記 に説明する。

( 試料甲 ） .

主成分 と して 2 - ェ チ ルへ キ シ ル ァ ク リ レ ー ト 8 5 重 量 、 副成分と して詐漦 ビ ニ ル 1 0 重量 、 ア ク リ ル酸 5 重量 を含有する一般的 ¾ァク リ ル系共重合体組成物

( ト ル エ ン と シク ロ へキ サ ン と の混合 中における嬝度

4 0 重量 溶液の 3 0 'Cにおける粘度 6 0 ナ ィ ズ ） に、

二 ト 口 グ リ セ リ ン を前記ァク リ ル系共重合体の固形分に 対し 含有させた粘着シー ト 片 （ ' リ エ チ レ ン基材、 粘着剤厚さ 4 0 ミ ク ロ ン ） か ら の リ ン鼓バ ッ フ ァ ー生理

O PI

^ Wli-O ¾ . r, i ノ - 食塩水 （ ρΗ ό. 0 ) 対する ニ ト ロ グ リ セ リ ンの溶出率は、

3 7 '0において ό 0 分後に 1 8 程度であつて、 このテ ー プ片 5 X 7 ' πβ ( ニ ト ロ グ リ セ リ ン の実測含量 2. 8 ^ ) ⁼ を健常人に貼付して も全 く 反応を認め かった。 ' ( 試料乙 ）

後記の共重合体粘着液調製例 1 に よって謂製された ド デシル メ タ ク リ レ ー ト 共重合体 （ 主成分と して ドデシル メ タ ク リ レ ー ト を 8 ό 重量 含有し、 副成分と して酢酸

ビニルを 1 0 重量 と ア ク リ ル ¾を 4 重量 含有する共 重合体 ） の溶液にニ ト ロ グ リ セ リ ンを共重合体の固形分 に対-し 2 含有させた粘着シー ト 片の溶出军は、 試料甲 と 同一条件において 4 ό ^程度まで向上した。 こ の テー フ。片 5 X 7 iL² C ニ ト 口'グ リ セ リ ン の実酒含量 3. 0 ? ) を 健常人に貼付 したと ころ、 貼付後約 2 時間で軽度の頭痛 およ び心拍数増大を認めたが、 テープ片を除去した後約

4 0 分で 自覚症状は消失した。 '

図面の簡単な説明

第 1 図は本発明の貼付剤の試験成績を示す折れ線グラ フである。 折れ線 1 は心拍数、 折れ籙 2 は収縮期血圧、 折れ線 3 は拡張期血圧を示す。

第 2 図は実 ¾例 2 に記载された製造方法を工程順に説 明する説明図である。 （a)は剝篛 ¾に共重合体を塗布 した 状態、 （b)は（a)の共重合体面に基犲を貼 ]? 合せた状態、 （c) は共重合体か ら剝離紙をはがした状態、 （d)は - ト ロ ダ リ セ リ ン含有軟化剤を セハ。 レー タ ーに塗 ¾ した状態、 （ は OMFI ヽ 1 δ -

(c) .と（d)を貼 ]3 合せた状態、 （ί)は（e)を熟成した状態を示す 第 2 図において 1 は剝錐紙、 2 は共重合'体、 5 は基材、 4 はセ ハ。 レータ ー、 5 はニ ト ロ グ リ セ リ ンを含有する軟 胥、 ό はニ ト ロ グ リ セ リ ンを含有する粘着剤組成物を示 す。

発明を実施するための最良の形態

本発明の貼付剤の実施態様を説明する前に、 粘着性組 成物を製造するために用い られる共重合体粘着液の調製 方法を説明する。

共重合体粘着液調製例 1

窒素導入口 、 還流器、 攪拌機およ び温度計を備えた 4 の 四つ 口 フ ラ ス コ に ドデ シ ル メ タ ク リ レ ー ト 8 ό 0 9- , 酸 ビ - ル 1 0 0 、 ア ク リ ル酸 4 0 、 η - へ キ サ ン 5 6 0 9- . およ び ト ル エ ン 1 2 0 を入れ、 ¾拌しつつ 窒素を通 じ がら湯浴上で加熱し、 内温が 7 0 °〇に ¾っ たら開始剤 と して ドデシルハ。ーォキサイ ド 1 2 を η - へキサ ン 8 8 に溶解した溶液を徐々 に約 1 ^間かけて 添加し、 7 時間反応を続ける。 重合終了後、 更に η - へ キサ ンを 7 2 0 ^添加 して希釈 し、 漫度が約 4 0 の粘 着液 2 5 0 0 ^·を得た。 こ の粘着液の回転钴度計で測定 した粘度は 3 0 で 1 ό ό ィ ズであ ]? 、 溶剤除去後の 粘着液薄膜のせん断ク リ ー プ法に よ る粘度は 0. 0 5 X 1 0⁷ ィ ズであった。

共重合体粘着液調製例 2 · '

窒素導入口 、 還流器、 撩拌機およ び温 ¾計を備えた 4 -の 四つ 口 フ ラ ス コ に ドデ シノレ メ タ ク リ レ ー ト 7 6 0 9-

2 - ェ チルへ キ シルァ ク リ レ ー ト 2 0 0'·^、 ァ ク リ ル酸 4 0 ^ 、 n - べ キ サ ン 5 6 0 9- . および ト ル エ ン 1 2 0 ^を入れ、 攪拌しつつ窒素を通 じながら湯浴上で加熱し 内温が 7 0 でになったら 開始剤 と して ドデ シル ハ。 一 才 キ サ イ ド 1 2 ^を n - へ キサ ン 8 8 ^に溶解した溶液を徐 々 に約 1 時間かけて添加し、 攪拌を更に 7 時間继続する 重合終了後、 更に n - へ キ サ ンを 7 2 0 ^添加して希釈 し、 漫度が約 4 0 の粘着液 2 5 0 0 ^を得た。 こ の粘 着液の回転粘度計で測定した粘度は 3 0 Όで 5 3 0 ^ィ ズであ ]? 、 溶剤除去後の粘着剤薄膜のせん断ク リ ープ法 に よ る粘度は 9. 5 0 X 1 ·0^ό ボイ ズであった。

共重合体粘着液調製例 5

窒素導入口 、 還流器、 攪拌機および温 g計を 備えた 4 の 四つ 口 フ ラ ス コ に ドデシノレ メ タ ク リ レ ー ト 9 5 0 9- ア ク リ ル酸 5 0 ^、 へ キ サ ン 5 0 0 ^お よ び ト ルェ ン 1 2 0 ^を入れ、' 攪拌しつつ窒素を通 じながら湯浴上 で加熱 し、 内温が 7 O 'Gになったら 開始剤と して ドデシ ルパ ー ォ キ サ イ ド 1 2 ^を n > キサ ン 8 8 ^に溶解し た溶液を徐々 に約 1 時間かけて添加し、 攙拌を更に 7 時 間継続する。 重合終了後更に II - へ キ サ ンを 7 2 0 ^添 加 して希釈 し、 滠度が約 4 0 の粘着液 2 5 0 0 ^を得 た。 こ の粘着液の回転粘度計で測定した粘度は 3 0 °Gで

3 7 8 ホ？ィ ズであ ！） 、 溶剤除去後の粘着剤薄膜のせん断 ク リ ー フ。法に よ る粘度は 3. 4 1 X 1 0⁷ ^ィ ズであった。

Οί.'ΡΙ

- 以下に実施例を示'して本発明の貼付剤を更に詳し く 説 明するが、 下記の実施例は本癸明を制限'する も のでは

o

実施例 1

調製例 1 で得られた共重合体粘着液 1 0 0 0 ^に - ト 口 グ リ セ リ ン の齚酸ェ チ ル 5 溶液を粘着液固型分に対 し 4 0 量、 すなわ ち 1 ό O i^添加 し、 良 く 浼拌混合し た。 こ の 二 ト 口 グ リ セ リ ン含有粘着性組成物を厚さ 8 0 μ m の シ リ コ ー ル処理済 ^ リ フ。 口 ヒ。 レ ン フ ィ ル 厶 セ パ レ 一タ ー上に粘着性組成物が固型分 と して 4 0 ^ / m²と な る よ う に均一に塗付 し、 溶剤を揮散させて - ト 口 グ リ セ リ ン含有シ ー ト 状粘着性組成物を製造した。

別に厚さ 8 0 _mの 質ホ リ エ チ レ ン フ ィ ル ム の片面 をマ ッ ト 加工し、 他面を コ ロ ナ処理 して基材を製造した， 前記の セ ハ。 レー タ ー付き シ ー ト 状粘着性組成物の粘着 性組成物塗布面を前記の基材の コ 口 ナ処理面に向けて貼 合せる こ と に よ って、 粘着性組成物を上記セ ハ。 レー タ ー - カ ら ポ リ エ チ レ ン フ イ ル ム基材に転写させた。 こ の よ う に して 1 0 0 cm²あた ]) 8 ) の - ト ロ グ リ セ リ ンを含有す る貼付剤が得られた。 こ の貼付剤を所定の大き さ に裁断 し、 ア ル ミ ニ ウ ム積層ホ。 リ エチ レ ン袋中に入れ、 密封し て保存 した。 '

こ の貼付剤の リ ン 酸バ ッ フ ァ ー生理食塩水 （ Ρ^Η ό· 0 ) に対する溶出試験結果を、 後'記の第 1 表に と ]? ま と めた。 実施例 2

OMFI

、 Jli-0 _y 1 ό

この実施例を理解しやす く するために第 2 図を参照し ながら、 本発明の精密転写法の実施例を''説明する。

調製例 2 で '得'られた粘着液（2)をシ リ コ ー ン処理 したボ リ エ チ レ ン積層は く 離紙（1)上に、 固型分が 3 2 ^ Ζ ττι²に る る よ う に均一に塗布 して乾燥 した （ 第 2 図（a)参照 ） 。

の剝離紙上の粘着物（2)上に、 片面をマ ツ 加工し、 そ の反対面を コ ロ ナ処理した厚さ 8 0 m の軟質 ^ リ エチ レ ン フ ィ ル ム か ら る基材 ）の コ 口 _ナ処理面を貼 ]? 合せ て、 は く 錐紙と基材と に よ って共重合体を挟み込んだ ' リ エ チ レ ン シ ー ト を得た （ 第 2 図（b)参照 ） 。

次に、 厚さ 8 0 i m の シ リ コ ー ン処理済^ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー ト フ ィ ル ム セ ノミ レ ー タ ー（4)の シ リ コ ー ン面 に 、 精製ラ フ リ ン に 1 0 % の - ト ロ グ リ セ リ ンを均一に 分散した軟膏（5)を 8 ^ / m²の割合で塗付し （ 第 2 図（d)参 ) 、 この面に上記 リ エ チ レ ン シー ト から は く 錐紙を 去した粘着面（2) ( 第 2 図（c)参照 ） を貼 ]) 合せ （ 第 2 図

(e)参照 ） 、 4 0 ·'〇で約 7 日 間熟成する こ と に よってポ リ ェ チ レ ン テ レ フ タ ー ト を セ ノミ レ ー タ ー とする リ ェ チ レン基材二 ト 口 グ リ セ リ ン含有貼付剤 （ 二 ト 口 ダ リ セ リ ン含有量 8 ^/ 1 0 0 cm² ) ( 第 2 図（f)参照 ） が得られた この貼付剤を所定の大き さに裁新 してア ル ミ ニ ウ ム積層 ホ。 リ エチ レ ン袋中に密封保存した。 こ の貼付剤の リ ン 酸 ッ フ ァ ー生理食塩水 （ ρΗ ό· 0 ) に対する ニ ト ロ グ リ セ ひ ン の 溶出試験結果を後記の第 1 表に と ]? ま と めた。 ¾ お第 2 図に いて本実施例の工程順を図示した。

?、EA 実施例 3

調製例 3 で得られた粘着液 1 0 0 0 ダ'に白色 ワ セ リ ン 2 0 、 精製' ノ リ ン 1 4 0 を添加 し、 よ く 攪拌 して 溶解した。 ^に、 この粘着性組成物に共重合体固型分に 対して 4 0 %量、 するわ ち 2 2 4 ^の漫度 5 のニ ト ロ グ リ セ リ ン - 酢酸ェ チ ル溶液を添加 し混合した。 この - ト 口 グ リ セ リ ン含有粘着液を厚さ 8 0 m の シ リ コ ー ン 処理済ホ？ リ プ ロ ピ レ ン フ ィ ル ム セ パ レ ータ ー上に、 固型 分が 4 0 ^ノ _m ²と ¾ る よ う に均一に塗付し、 溶剤を撢散 させて、 シ ー ト 状粘着性組成物を製造 した。

別に厚さ 8 の軟質；^ リ エチ レ ン フ ィ ル ム の片面 を マ ッ ト 加工し、 反対面を コ ロ ナ処理 して基材と した。

前記の シ ー ト 状粘着性組成物の粘着面を、 基材の コ 口 ナ処理面に貼！） 合わせる こ と に よって、 あた ]? 8 ^のニ ト ロ グ リ セ リ ンを含有する貼付剤が得られた。 こ の貼付剤を所定の大き さ に裁断後、 ア ル ミ - ゥ ム 積層 ^ リ エチ レ ン袋中に密封保存 した。 こ の貼付剤の リ ン 酸 バ ッ フ ァ ー生理食塩水 （ ρΗ ό. 0 ) に対する - ト-ロ グ リ セ リ ン の溶出試験結果を後記第 1 表に と ]) ま と めた。' 実施例 4

調製例 2 で得られた粘着液 1 0 0 0 ^·にニ ト ロ グ リ セ リ ン の酢酸ェ チ ル 5 溶液を粘着液固型分に対 して 4 0 量、 す わち 1 ό 0 ^添加 し、 よ く ¾：拌混合 した。 こ の ニ ト 口 グ リ セ リ ン含有粘着液を厚さ 8 0 i m の シ リ コ ー ン処理済ホ° リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー ト フ ィ ル ム セ パ レ

、 wii-o ータ 一上に共重合体'固型分が 4 0 / m² と る る よ う に均 一に塗付し、 溶剤を揮散させてシ ー ト 吠''粘着性組成物を 製造した。 ' - 別に厚さ 8 0 β m の軟質ボ リ エチ レ ン フ ィ ルム の片面 をマ ッ ト 加工し、 その反対面を コ ロ ナ処理 して基材を製 造し '。

前記の シ ー ト 状粘着性組成物の粘着面を、 基材の コ 口 ナ処理面に貼 J? 合わせる こ と に よって、 ホ° リ エチ レ ンを 基材とする - ト 口 グ リ セ リ ン含有貼付剤 （ ニ ト ロ グ リ セ リ ン含有量 0 0 cm² ) が得られた。 こ の貼付剤を 所定の大き さ に裁断 して了ル ミ ニ ゥ ム積層 リ エチ レ ン 袋中に密封保存 した。 この貼付剤の リ ン漦バ ッ フ ァ一生 理食塩水 （ ρΗ ό. 0 ：) に対する ニ ト ロ グ リ セ リ ン の溶出試 験結果を後記第' 1 表に と ]) ま と めた。

参考例 1 - ト π グ リ セ リ ン含有貼付剤の溶出試験

ニ ト ロ グ リ セ リ ン含有貼付剤の リ ン 酸バ ッ フ ァ ー生理 夤塩水 （ 0. 0 5 モ'ル、 ？Η ό. 0 ) に対する ニ ト ロ グ リ セ リ ン溶出試験を行った。 半径 2 C7 の 円型に裁断 したニ ト ロ グ リ セ リ ン含有貼付剤をセ ル ロ ー ズ膜に貼付し、 これを ア ク リ ル製の円盤上の固定台 装着 し、 これを 3 7 での リ ン酸バ ッ フ ァ ー生理食塩水 5 0 ^に浸漬し、 該溶液を —定速度でゆ る く 攪拌して 1 時間後、 2 時間後 よ び 4 時間後にセ ル 口 一ズ膜を通して溶出する - ト 口 ダ リ セ リ ン量を高速液体ク ロ マ ト グ ラ フ （ HP L C ) 法に よ って マ イ ク 口 ボン ダ一パッ ク C is C ウ ォ ー タ ー ズ社製 ） カ ラ ム ~ を使用 し測定した。

実施例 1 〜 4 の試料を用いて分析した'結杲を第 1 表に と ま と めた。 '本発明の試料は、 いすれ も 市販のァ ク リ ル系粘着剤を使用 して作成 した試料 よ も 優れた二 ト 口 グ リ セ リ ン溶出性を しめ した。

第 1表 -トログリ セリ ン含有貼付剤の溶出試験結杲^ 溶出時間 C h r ) 試 料

1 2 4 実施例 1 の貼付剤 4 6.5 6 0. 1 7 8.8 実施例 2 の貼付剤 5 5.7 7 2.0 8 9. 7 実施例 5 の貼付剤 4 9. 2 0 2.4 8 0.2 実施例 4 の貼付剤 5 3.4 . 7 4.7 9 2.4 市販ァクリル系粘着剤使用テープ * 1 8.0 2 6.7 3 5.0

第 1 表中の数値は、 リ ン酸バッ フ ァ —生理食塩水 （ pH ό. 0 ) に対する溶出率^であって、 貼付剤中の初期含有 値を 1 0 0 % とする。 * 市販アク リ ル系粘着剤 （ 前記の試料甲 と同一の共重 合体 ） を用いて、 実施例 1 と同様な方法でテ ー プ片を 作成 した。

参考例 2 ニ ト ロ グ リ セ リ ン含有貼付剤を貼付 した後の ニ ト ロ グ リ セ リ ン残存率 - ト 口 グ リ セ リ ン含有貼付剤を健常人男子 3 名の上腕

。： m 部に貼付し、 所定時間後は く 難してテープ中に残存する ニ ト ロ グ リ セ リ ンを H P L C に よ ]) 分析じた。 結果を第 2 表に と ま め^:。 第 2表 ニトログリセリン含有テー 貼付後のニトログリセリン残存军(¾ 貼付時間 Chr )

料

2 4 8 実施例 1 の貼付剤 9 6.2 9 4.5 8 2.9 0 4.8 実施例 2 の貼付剤 9 1. 6 8 42 7 8.4 6 2.7 実施例 S の貼付剤 9 8.5 9 2.6 8 0.4 6 5.2 実施例 4 の貼付剤 8 4.9 8 1.3 7 3.7 5 9- 0 市販ァクリル系粘着剤使 テープ * 0 0.1 4.1 9 0.7 7 9.4

* 第 1 表と 同一試料 *

第 2 表中の数値は 、 ニ ト ロ グ リ セ リ ン含有貼付剤を健 常人男子 5 名の上 屈部に貼付 した後のテー プ中の - ト 口 グ リ セ リ ン残存军 であって、 初期値を 1 0 0 と し た も のである。 本-発钥の ドデシ ル メ タ ク リ レ ー ト を主成分 と した貼付 剤試料は、 いずれも 2 - ェ チ ノレ へ キ シ ル 了 ク リ レ ー ト を 主成分 と した市販ァ ク リ ル系粘着剤を便后 したテー プ片 よ ]? も ¾付後の二 ト π グ リ セ リ ン残存量が少 かった。 初期値 1 0 0 か ら残存率を差引いた差は g皮吸収を し めすも の と考えられる ので、 本発明の - ト c グ リ セ リ ン 含有貼付剤は良好な経皮吸収を しめす といえる。

参考例 3 ニ ト ロ グ リ セ V ン含有貼付剤に よ る 圧およ び心拍数の変化

健常人男子 （ 3 8 才 ） に実施例 4 の ニ ト ロ グ リ セ リ ン 含有貼付剤を貼付 し、 血圧、 心拍数およ び心電図 （ 第 II 誘導 ） を記録した。 貼付前 5 0 分 よ D 仰臥安静状態を保 ち、 前腕円側部に前記の貼付剤 5 X 1 0 cm² ( 実測 - ト 口 グ リ セ リ ン含量 4. 1 ? ) を貼付した。 血圧およ び心電図 は 1 Q 分おき に、 心拍数は連続的に測定した。 貼付試験 は 2 時間にわたって遂行した。 結果を第 1 図に と ま と めた。

試料貼付約 2 0 分後よ D 血圧低下あるいは心拍数の増 大およ び動悸が認め られた。 貼付後 ό 0 分で被検者は弱 い頭痛を訴え、 貼付後 9 0 分で被検者の動悸が強 く なつ た。 血圧低下およ び心拍数増大の状況は、 被検者の 自覚 症状の発現とほぼ一致 したが、 心電図にはほ とんど影響 がなかった。 したがって本発明の貼付剤は、 貼付面積 ( 薬剤量 ） を適当に選択する こ と に よ って、 心朦疾患の 治療およ び発作予防用貼付剤 と して適している こ とが明 白である。

産業上の利用可能性

本発明の貼付剤は、 二 ト 口 グ リ セ リ ン の放出性におい てす ぐれてお 、 しか も 簡便に使用する こ とができ るか ら、 虚血性心疾患た と えば狭心症の治療およ び予防のた めに使用する こ と がで き る。 したがって本発明は、 品製造業の発展に貢献する と期待される。

Claims

2 2 - 請 求 の 範 囲

1. (甲） ドデ シ ル メ タ ク リ レー ト 約 ό '0 し 9 8 重 量部、 （口)—官能性単量体約 4 0 い し 2 '重量部およ び Μ酢酸ビ - ル 、 了 ル キ ル基中に 1 個 い し 8 個 の炭素原子を有する アク リ ル酸アルキ ル エ ス テ ル ま たはアルキ ル基中に 1 個 し 8 個の炭素原子 を有する メ タ ク リ ル酸ア ル キ ル エ ス テ ルか ら 選択 された少 く と も 1 種の短鎖不餡和単量俘約 0 い し 4 0 重量部を共重合させて得られた共重合体と 〔乙） ニ ト ロ グ リ セ リ ン

とを含有す 粘着性組成物を基材に付着させたこ とを 特徵とする心疾患用貼付剤。

2. 官能性単量体がア ク リ ル蒙、 メ タ ク リ ル ¾ 、 ァク リ ノレ 了 ミ ド、 メ タ ク リ ル ア ミ ド、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ァ ク レー ト およ び ヒ ドロ キ シ ェ チ ル メ タ ク リ レー ト から 成る群から選択された 1 種ま たはそれ以上の も のであ る とを特徵とする請求の範囲第 1 項に記氧の心疾患 用貼付剤。 '

3. (甲） ドデ シルメ タ ク リ レー ト 約 ό 0 いし 9 8 重 量部、 （口）官能性単量体約 4 0 ¾ し 2 簟量部およ び Μ酢酸ビニ ル 、 ア ル キ ル基中に 1 個 し 8 個 の炭素原子を有する ァ ク リ ル蒙 ア ル キ ル エス テル ま たはア ル キ ル基中に 1 個 い し 8 偶の炭素原子 を有する メ タ ク リ ル酸 ア ル キ ル エ ス テルカゝ ら選択 された少な く と も 1 種の短鎖不飽和単量体約 0 ¾ し 4 0 重量 ½を共重合させて得られた共重合体 と

(乙） ニ ト ロ、グ リ セ リ ン およ び

(丙） 軟化剤

とを含有する粘着性組成物を基材に付着させたこ とを 特徵とする心疾患用貼付剤。

4. 官能性単量体がアク リ ル酸、 メ タ ク リ ル鼓、 ァク リ ノレ ア ミ ド 、 メ タ ク リ ルア ミ ド 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チノレ ア ク リ レ ー ト およ び ヒ ド ロ キ シ ェ テ ル メ タ ク リ レ ー ト カ ら 成る群か ら選択された 1 種ま たはそれ以上の も のであ る こ と を特徵とする請求の範囲第 3 項に記載の心疾患 用貼付剤。

5. 共重合体の'乾燥薄膜のせん断ク リ ー プ法に よ る粘度 ' が 1 X 1 0 ^όホ ィ ズない し 1 X 1 0 ⁹ホ ィ ズ、 好ま し く は 9 X 1 0^ό ボ イ ズ ¾い し 7 X· 1 0 ⁷ボイ ズである こ と を特 徵とする請求の範囲第 1 項 い し第 4 項に記載の心疾

' 患用貼付剤。 '

6. - ト ロ グ リ セ リ ン の含有量が貼付剤 1 0 0 cm² —当 ]) 、

1 ^ い し 2 0 ^である こ と を特徵 とする請求の範囲 第 1 項るい し第 5 項に.記載の心疾患用貼付剤。

7. 基材が リ エ チ レ ン やホ？ リ フ。 ロ ピ レ ン ど の ポ リ 才 レ フ イ ン の フ ィ ル ムである こ と を特徵 とする請求の範 囲第 1 項 い し第 ό 項に記載の心疾患用貼付剤。

8. 粘着性組成物の表面がセ ハ。 レー タ ーで被覆されてい る こ と を特徵とする請求の範囲第 1 項ない し第 7 項に 2 4 ―

記載の心疾患用貼付剤。

9. セ ノミ レ ー タ ーが；^ リ エ ス テ ル 、 ； if リ チ レ ン 、 ォ？ リ フ。 ロ ピレ ン お -よ びア ル ミ ニ ウ ム箔 ミ ネ 一 ト ^ リ オ レ フ ィ ン力 ら成る群か ら選ばれたフ ィ ル ムである こ とを 特徵とする請求の範囲第 8 項に記載の心疾患用貼.付剤

10. 共重合体 1 0 0 重量部当 D 約 5 し 4 0 重量部の 軟化剤を含有する こ とを特徵とする請求の範囲第 5 項 ま たは第 4 項に記載の心疾患用貼付剤。

11. 軟化剤がイ ソ フ。 口 ピ ル ミ リ ス テ ー ト 、 ラ ノ リ ン脂肪 酸イ ソ プ ロ ピ ル どの長鎖脂 酸エ ス テル、 精製ラ ノ リ ン 、 水添ラ ノ リ ン 、 ラ ノ リ ン ア ル コ ー ル 、 ^酸ラ ノ リ ン ¾ どの ラ ノ リ ン誘導体、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テ 了 レ ー ト な どの脂肪酸モ ノ グ リ セ ラ イ ド、 水添ヒ マ シ油 どの油脂、 水添ロ ジ ン の メ チ ル ェ.ス テ ル ¾ どの低軟化 点樹脂類および ヮ セ リ ンか ら成る群か ら遶択された も のである こ とを特徵とする請求の範囲第 3 項ま たは第 .4項に記載の心疾患用貼付剤。 .

12. (甲） W) ドデ シ ル メ タ ク リ レ ー ト 約 ό 0 い し 9 8 重 量部、 （口）官能性単量体約 4 0 い し 2 重量部およ び Μ酢酸ビ - ル 、 ア ル キ ル基中に 1 個 ¾い し 8 個 の炭素原子を有する ァク リ ル漦ア ル キ ル エ ス テ ル ま たはア ル キ ル基中に 1 個 ¾い し 8 個の炭素原子 を有する メ タ ク リ ル該アルキ ル エ ス テ ルか ら 選択 された少 く と も 1 種の短鎖不餡和単量体約 0 な い し 4 0 重量部を共重合させて得られた共重合体 2 5

の溶液 と

(乙） ニ ト ロ グ リ セ リ ン の溶液

とを混合 し、 う して得られたニ ト ロ グ リ セ リ ン含有 共重合体溶液を基材に塗布 し、 ついで基材上のニ ト ロ グ リ セ リ ン含有共重合体溶液か ら溶剤を揮散させる こ とを特徵とする心疾患用貼付剤の製造方法。

15. 官能性単量体がアク リ ル酸、 メ タ ク リ ル ¾、 ァク リ ルァ ミ ド、 メ タ ク リ ノレア ミ ド、 ヒ ド ロ キ シ ェ チル ァ ク リ レ ー ト お よ び ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル メ タ ク リ レー ト か ら 成る群か ら選択された 1 種ま たはそれ以上の も のであ る こ と を特徵とする請求の範囲第 1 2 項に記載の心疾 患用貼付剤の製造方法。.

14. 共重合体を溶解するため の溶剤が η - へ キ サ ン であ る こ と を特徵 とする請求の範囲第 1 2 項ま たは第 1 項に記載の心疾患甩貼付剤の製造方法。

15. ニ ト ロ グ リ セ リ ンを溶解するための 剤が酢酸ェチ ルである こ と を特徵とする請求の範囲第 1 2 項るい し 第 1 4 項に記載の心疾患用貼付剤の製造方法。

10. (甲） ドデシル メ タ ク リ レー ト 約 ό 0 し ⁹ 8 重 量部、 （口）官能性単量体約 4 0 い し 2 重量部およ び（^酢酸ビ ュ ル 、 ア ル キ ル基中に 1 恒 い し 8 個 の炭素原子を有する ァク リ ル 漦 ア ル キ エ ス テ ノレ ま たはア ル キ ル基中に 1 個 い し 8 炭素原子 を有する メ タ ク リ ル酸アルキ ル エ ス テ 力 ら違択 された少 く と も 1 種の短鎖不飽和単量 ^約 0 い 2 ό ' し 4 0 重量部 ½共重合させて得られた共重合体を 付着させた基材の上記共重合体の' 面に

〔乙） ニ ト ロ ~グ リ セ リ ンを含有す 軟化剤を付着させ

たセハ。 レ ータ の軟化剤の側を共重合体に向けて 貼合せ、 次 で熟成する こ とを特徵とする心疾患 用貼付剤の製造方法。

17. 官能性単量体がアク リ ル酸、 メ タ ク リ ル漦、 ァク リ ル 了 ミ ド、 メ タ ク リ ル ア ミ ド、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ァ ク リ レ ー ト および ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル メ タ ク リ レ ー ト 力 ら 成る群か ら選択された 1 種ま たはそれ以上の も のであ る こ とを特徵とする請求の範囲第 1 ό 項に記载の心疾 患用貼付剤の製造方法。

18. 軟化剤がイ ソ プ ロ ヒ。 ル ミ リ ス テ ー ト 、 ラ ノ リ ン脂肪

酸イ ソ フ。 口 ピル ¾ どの長鎖脂肪酸エ ス テ ル 、 精製ラ ノ リ ン 、 水添ラ ノ リ ン 、 ラ ノ リ ン ア ル コ ー ル、 酸ラ ノ リ ン な どの ラ ノ リ ン誘導体、 グ リ セ リ ン モ ノ ス テ ァ レ ー ト どの脂肪酸モ ノ ダ リ セ ラ イ ド、 水添ヒ -マ シ油な どの油脂、 水添口 ジ ン の メ チ ル エ ス テ ル どの低軟化 点樹脂類およびヮ セ リ ンから成る群か ら違択された 1 種ま たはそれ以上の も のである こ と を特徵 とする請求 の範囲第 1 ό 項ま たは第 1 7 項に記載の心疾患用貼付 剤の製造方法。 '

19. 基材が ^ リ エ チ レ ンゃホ リ プ ロ ピ レ ン な どのホ° リ ォ

レ フ ィ ン の フ ィ ル ムである こ と を特徵とする請求の範 囲第 1 ό 項 い し第 1 8 項に記載の心疾患用貼付剤

ο ?ι

' ' ⁰— 製造方法。 、

20. セ パ レ ー タ ーが；^ リ エ ス テ ル 、 ； ^ リ 'エ チ レ ン 、 リ フ。 口 ビ レ ン お-よ び ア ル ミ ニ ゥ ム 箔 ラ ミ ネ ー ト ポ リ 才 レ フ ィ ン か ら成る群か ら選ばれたフ ィ ル ムである こ とを 特徵 とする請求の範囲第 1 ό 項 い し第 1 9 項に記載 の心疾患用貼付剤の製造方法。

c:： Γ.Ι irO