WO1988007521A1 - Substituted complex-forming substances, complexes and complex salts, process for manufacture thereof and pharmaceutical agents which contain them - Google Patents

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WO1988007521A1
WO1988007521A1 PCT/DE1988/000199 DE8800199W WO8807521A1 WO 1988007521 A1 WO1988007521 A1 WO 1988007521A1 DE 8800199 W DE8800199 W DE 8800199W WO 8807521 A1 WO8807521 A1 WO 8807521A1
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Abstract

Compounds having the general formula (I), where n and m each denote the figures 0, 1, 2, 3 and 4, X denotes a hydrogen atom and/or a metallic ion equivalent of an element of the ordinal numbers 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 or 57-83, R1 and R2 are different and each denote a hydrogen atom or a straight-chain, branched, saturated or unsaturated C0-C20 alkylene group containing, as necessary, imino, phenyleneoxy, phenylenimino, amido, hydrazido, ester groups or oxygen, sulphur and/or nitrogen atoms, substituted, as necessary, by hydroxy, mercapto, imino, epoxy, oxo, thioxo and/or amino groups, at the end of which is either a second molecule having the general formula (IA) or (IB), a functional group or, bonded through this functional group, a bio- or macromolecule, with the proviso that the sum of n and m is not greater than 4 and that when X stands for a metallic ion equivalent at least two of the X substituents have this meaning, as well as their salts with inorganic and/or organic bases or amino acids are valuable diagnostic and therapeutic agents.

Description

SUBSTITUIERTE KOMPLEXBILDNER , KOMPLEXE UND KOMPLEXSALZE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALT ENDE PHARMAZEUTISCHE MITTEL SUBSTITUTED COMPLEX ILLUMINATORS, COMPLEX AND COMPLEX SALTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEY CONTAIN PHARMACEUTICAL AGENTS
Die Erfindung betrifft den in den Patentanspruchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue Komplexbildner, Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.The invention relates to the subject matter characterized in the patent claims, that is to say new complexing agents, complexes and complex salts, agents containing these compounds, their use in diagnostics and therapy, and methods for producing these compounds and agents.
Die Anwendung von Komplexbildnern oder Komplexen bzw. deren Salzen in der Medizin ist seit langem bekannt. Als Beispiele seien genannt:The use of complexing agents or complexes or their salts in medicine has long been known. Examples include:
Komplexbildner als Stabilisatoren pharmazeutischer Präparate, Komplexe und deren Salze als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z.B. Eisen), Komplexbildner und Komplexe (bevorzugt Calcium- oder Zink-), gegebenenfalls als Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, als Antidots zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radioaktiven Isotopen und Komplexbildner als Hilfsmittel in der Nuklearmedizin unter Verwendung radioaktiver Isotope wie 99mTc für die Szintigraphie sind bekannt.Complexing agents as stabilizers of pharmaceutical preparations, complexes and their salts as auxiliaries for the administration of poorly soluble ions (eg iron), complexing agents and complexes (preferably calcium or zinc), optionally as salts with inorganic and / or organic bases, as antidotes for detoxification Accidental incorporation of heavy metals or their radioactive isotopes and complexing agents as tools in nuclear medicine using radioactive isotopes such as 99m Tc for scintigraphy are known.
In der Patentschrift DE-OS 3401052 sind neuerdings paramagnetische Komplexsalze als Diagnostika, vorwiegend als NMR-Diagnostika vorgeschlagen worden.In the patent DE-OS 3401052 paramagnetic complex salts have recently been proposed as diagnostics, predominantly as NMR diagnostics.
Alle bisher bekannten Komplexe und deren Salze bereiten bei ihrer klinischen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit und/oder Selektivität der Bindung und/oder Stabilität. Diese Probleme sind umso ausgeprägter, je höher die aus den Komplexbildnern abgeleiteten Produkte dosiert werden müssen. Die an und für sich nützliche Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile von parenteral zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln scheiterte bisher an der ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen. Bei den bisher für die Kernspintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen Substanzen ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen Dosis relativ eng, und/oder sie weisen eine geringe Organspezifizität und/oder Stabilität und/oder kontrastverstärkende Wirkung auf und/oder ihre Verträglichkeit ist unzureichend. Der Ansatz, zumindest einen Teil dieser Probleme durch Verwendung von Komplex bildnern, die einerseits durch ionische Bindung an das jeweils geeignete Metall (siehe unten) sowie andererseits durch Bindung an eine funktionelle Gruppe oder ein als Carrier-Molekul dienendes nicht-toxisches und möglichst organ-spezifisches Makromolekül gebunden sind, zu losen, war bisher nur sehr begrenzt er folgreich.All previously known complexes and their salts present problems with regard to the compatibility and / or selectivity of the binding and / or stability in their clinical use. These problems are more pronounced the higher the products derived from the complexing agents have to be dosed. The use of heavy elements as components of parenteral X-ray contrast media, which is useful per se, has hitherto failed due to the insufficient tolerance of such compounds. With the paramagnetic substances previously proposed or tested for magnetic resonance imaging, the distance between the effective dose and the dose which is toxic in animal experiments is relatively narrow, and / or they have a low organ specificity and / or stability and / or contrast-enhancing effect and / or their tolerance insufficient. The approach to at least some of these problems through the use of complexing agents, on the one hand by ionic binding to the appropriate metal (see below) and on the other hand by binding to a functional group or a non-toxic and possibly organ serving as carrier molecule specific macromolecule bound to solve, has so far been very limited.
Werden die funktionellen Gruppen des Komplexbildners zur Bindung des Moleküls an ein Biomolekul benutzt, so kommt es zu einer Abschwachung der Komplexstabi litat, das heißt ein physiologisch nicht tolerierbarer Anteil der Metallionen des Makromolekul-Metallionen-Komplexes wird freigesetzt [C.H. Paik et al., J. Radioanal. Chem. 57,553 (1980), D.J. Hnatowich et al., J . Nucl. Med . 26,503 ( 1985)].If the functional groups of the complexing agent are used to bind the molecule to a biomolecule, the complex stability is weakened, i.e. a physiologically intolerable fraction of the metal ions of the macromolecule-metal ion complex is released [C.H. Paik et al., J. Radioanal. Chem. 57, 553 (1980), D.J. Hnatowich et al., J. Nucl. Med. 26.503 (1985)].
Verwendet man andererseits als Edukte bifunktionelle Komplexbildner, das heißt Komplexbildner, die sowohl funktionelle Gruppen zur koordinativen Bindung des gewünschten Metallions als auch eine (andere) funktionelle Gruppe zur Bindung des Makromoleküls tragen, so treten nach dem jetzigen Stand der Technik ( C.F Meares et al, Radioimmunoimaging and Radioimmunotherapie 1983, 185, Canadisches Patent No. 1 178 951) die verschiedensten gravierenden Nachteile auf: zum Beispiel geringe Stabilitat der Komplexe, vielstufige schwierige Synthese der Komplexe, geringe Variationsmöglichkeiten der für die Bindung an das Makromolekül benotigten funktionellen Gruppe, Gefahr der Kontaminierung der Komplexbildner wahrend ihrer Synthese mit Fremdmetallen, auf Grund zu geringer Lipophilie nur begrenzte Reaktionsmöglichkeiten der Komplexbildner, mit Ausbeuteminderung und zusatzlichen Reinigungsschritten verbundene notwendige intermediäre Blockade der funktionellen Gruppen der Kompleκbildner (zum Beispiel als Eisen-Komplex oder Schutz einer phenolischen Hydroxygruppe als Methylether), Notwendigkeit mit hochgereinigten Lösungsmitteln und Apparaturen zu arbeiten.On the other hand, if the starting materials used are bifunctional complexing agents, that is to say complexing agents which carry both functional groups for the coordinative binding of the desired metal ion and one (other) functional group for binding the macromolecule, then according to the current state of the art (CF Meares et al. Radioimmunoimaging and Radioimmunotherapie 1983, 185, Canadian Patent No. 1 178 951) the various serious disadvantages: for example low stability of the complexes, multi-stage difficult synthesis of the complexes, little variation possibilities of the functional group required for binding to the macromolecule, risk of contamination the complexing agent during its synthesis with foreign metals, due to insufficient lipophilicity, only limited reaction possibilities of the complexing agent, necessary intermediate blockage of the functional groups of the complexing agent associated with reduction in yield and additional purification steps (e.g. example as an iron complex or protection of a phenolic hydroxyl group as methyl ether), necessity to work with highly purified solvents and equipment.
Es besteht daher für vielfaltige Zwecke ein Bedarf an stabilen, gut löslichen, und hinreichend selektiven, aber auch besser vertraglichen, gut zuganglichen Komplexverbindungen, die eine möglichst große Vielfalt für eine Bindung an Makromoleküle geeigneter funktioneller Gruppen aufweisen. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, diese Verbindungen und Mittel zur Verfugung zu stellen, sowie ein möglichst einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelost. Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen, die aus dem Anion einer monofunktio- nalisierten Aminopolycarbonsäure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44 oder 57-83 sowie gegebenenfalls einem oder mehreren Kationen einer anorganischer und/oder organischen Base oder Aminosäure bestehen, überraschenderweise hervorragend zur Herstellung von NMR-, Röntgen- und Radio-Diagnostika sowie Radiotherapeutika eignen.There is therefore a need for diverse purposes for stable, readily soluble, and sufficiently selective, but also better tolerated, easily accessible complex compounds which have as large a variety as possible of functional groups suitable for binding to macromolecules. The object of the invention is therefore to provide these compounds and agents and to create the simplest possible method for their production. This object is achieved by the invention. It has been found that compounds consisting of the anion of a monofunctionalized aminopolycarboxylic acid and one or more central ions of an element of atomic numbers 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44 or 57-83 and optionally one or more Cations of an inorganic and / or organic base or amino acid exist, surprisingly excellent for the production of NMR, X-ray and radio diagnostics as well as radiotherapeutics.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben :The compounds according to the invention are described by the general formula I:
Figure imgf000006_0001
worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2. 3 und 4.
Figure imgf000006_0001
where n and m are each for the digits 0, 1, 2. 3 and 4.
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, R1 und R2 verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthalten de, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thioxo- und/ oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C0-C20-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweitesX for a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 or 57-83, R 1 and R 2 are different and each for a hydrogen atom or an optionally Imino, phenyleneoxy, phenyleneimino, amido, hydrazido, ester group (s), oxygen, sulfur and / or nitrogen atom (s) containing de, optionally by hydroxy, mercapto, imino, epoxy , Oxo, thioxo and / or amino group (s) substituted straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 0 -C 20 alkylene group, which in the end either a second
Molekül der allgemeinen Formel IA oder IB Molecule of the general formula I A or I B
Figure imgf000006_0002
eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein
Figure imgf000006_0002
a functional group or linked via this functional group
Bio- oder Makromolekül aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben und daß, wenn X fur ein Metallionenaquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese Bedeutung haben.Has a bio or macromolecule, with the proviso that n and m together do not result in more than 4 and that if X represents a metal ion equivalent, at least two of the substituents X have this meaning.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents als Metallkomplexe bezeichnet.Compounds of the general formula I with X in the meaning of hydrogen are referred to as complexing agents and with at least two of the substituents X in the meaning of a metal ion equivalent as metal complexes.
Das Element der oben genannten Ordnungszahl, welches das Zentralion des physio logisch vertraglichen Kompleκsalzes bildet, kann für den angestrebten Verwen dungszweck des erfindungsgemaßen diagnostischen Mittels selbstverstandlich auch radioaktiv sein.The element of the above-mentioned atomic number, which forms the central ion of the physiologically contractual complex salt, can of course also be radioactive for the intended use of the diagnostic agent according to the invention.
Ist das erfindungsgemaße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbe sondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan (II)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-. Kupfer(II)-. Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III) Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)- und Eisen(III)-ion. Für die Verwendung der erfindungsgemaßen Mittel in der nuklearmedizimschen Diagnostik muß das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium. Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Nuklearmedizin muß das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.If the agent according to the invention is intended for use in NMR diagnostics, the central ion of the complex salt must be paramagnetic. These are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70. Suitable ions are, for example, chromium (III), manganese (II), iron (II), cobalt (II), nickel (II). Copper (II) -. Praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III) and ytterbium (III) ion. Because of their very strong magnetic moment, gadolinium (III), terbium (III) dysprosium (III), holmium (III), erbium (III) and iron (III) ions are particularly preferred. The central ion must be radioactive for the use of the agents according to the invention in nuclear medical diagnostics. For example, radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium and iridium are suitable. The central ion must be radioactive for the use of the agents according to the invention in nuclear medicine. For example, radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium and iridium are suitable.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Rontgen-Diagnostik bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Rontgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 21-29, 42, 44, 57-83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan (III)-ion und die oben genannten Ionen der Lanthanidenreehe. Die in R1 bzw. R2 enthaltene Alkylengruppe kann geradkettig, verzweigt, cyclisch, aliphatisch, aromatisch oder arylaliphatisch sein und bis zu 20 Kohlen stoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige Mono- bis Hexamethylengruppen sowie C1-C4-Alkylenphenylgruppen. Enthält die Alkylengruppe eine Phenoxygruppe, so ist diese bevorzugt p-ständig über eine Methylengruppe an die -CH-Gruppe des Grundgerüstes der Verbindung der allgemeinen Formel I gebunden.If the agent according to the invention is intended for use in X-ray diagnostics, the central ion must be derived from an element of a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that diagnostic agents containing a physiologically compatible complex salt with central ions of elements of atomic numbers between 21-29, 42, 44, 57-83 are suitable for this purpose; these are, for example, the lanthanum (III) ion and the above-mentioned ions of the lanthanide series. The alkylene group contained in R 1 or R 2 can be straight-chain, branched, cyclic, aliphatic, aromatic or arylaliphatic and can have up to 20 carbon atoms. Straight-chain mono- to hexamethylene groups and C 1 -C 4 -alkylenephenyl groups are preferred. If the alkylene group contains a phenoxy group, this is preferably bonded in p-position to the -CH group of the basic structure of the compound of the general formula I via a methylene group.
Bevorzugte funktionelle Gruppen, die sich am Ende der R1- bzw. R2-Alkylengruppe befinden, sind beispielsweise die Benzylester-, Ethylester-, t-Butylester-,Preferred functional groups which are located at the end of the R 1 or R 2 alkylene group are, for example, the benzyl ester, ethyl ester, t-butyl ester,
Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Aminocarbonyl-, Hydrazino-, Hydrazinocarbonyl-,Amino, C 1 -C 6 alkylamino, aminocarbonyl, hydrazino, hydrazinocarbonyl,
Maleimido-, Methacrylamido-, Methacryloylhydrazinocarbonyl-, Maleimidamidocarb onyl-, Halogeno-, Mercapto-, Hydrazinotrimethylenhydrazinocarbonyl-, Aminodimethylenamidocarbonyl-, Bromcarbonyl-, Phenylendiazonium-, Isothiocyanat-,Maleimido, methacrylamido, methacryloyl hydrazinocarbonyl, maleimidamidocarb onyl, halogeno, mercapto, hydrazinotrimethylene hydrazinocarbonyl, aminodimethylene amido carbonyl, bromocarbonyl, phenylenediazonium, isothiocyanate,
Semicarbazid-, Thiosemicarbazid-Gruppe. Zur Verdeutlichung seien einige ausgewählte R 1 - bzw. R2-Substituenten aufgeführt:Semicarbazide, thiosemicarbazide group. A few selected R 1 and R 2 substituents are listed for clarification:
Figure imgf000008_0001
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wobei R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierten C1-C20-Alkylrest oder eine Phenylgruppe stehen.
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
wherein R and R 'are the same or different and each represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated C 1 -C 20 -alkyl radical optionally substituted by a phenyl group or a phenyl group.
Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome durch das Zentralion substituiert wer den, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch Kati onen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kalium ion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organi scher Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N- Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.If not all acidic hydrogen atoms are substituted by the central ion, one, several or all remaining hydrogen atoms can be replaced by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids. Suitable inorganic cations are, for example, lithium ion, potassium ion, calcium ion and in particular sodium ion. Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and in particular N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner erfolgt durch Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIThe complexing agents according to the invention are prepared by saponification of compounds of the general formula II
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worin n und m die oben genannte Bedeutung haben, R1' und R2' verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen oxy-, Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thioxo- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C0-C20-Alkylengruppe, die am Ende ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I'A oder I"B,
Figure imgf000011_0001
oder eine funktionelle Gruppe aufweist, stehen, und R3 einen C1-C6-Alkylrest darstellt.
Figure imgf000010_0001
wherein n and m have the meaning given above, R 1 ' and R 2' are different and each represents a hydrogen atom or an optionally imino, phenylene oxy, phenyleneimino, amido, hydrazido, ester group (s), oxygen Straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 0 , containing sulfur and / or nitrogen atom (s), optionally substituted by hydroxy, mercapto, imino, epoxy, oxo, thioxo and / or amino group (s) -C 20 alkylene group, which at the end is a second molecule of the general formula I ' A or I " B ,
Figure imgf000011_0001
or has a functional group, and R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl radical.
Die Verseifung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise im Falle von Tert.-butyl-estern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.The saponification takes place according to the methods known to the person skilled in the art, for example in the case of tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid.
Die Herstellung der Edukte erfolgt durch Alkylierung von monosubstituierten Polyaminen der allgemeinen Formel IIIThe starting materials are prepared by alkylation of monosubstituted polyamines of the general formula III
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worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4 und R1 '' und R2' ' jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten, der in R1 ' bzw. R2' umgewandelt werden kann, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben, daß die Substituenten R1 '' und R2' ' verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für einen Substituenten, der in R1 ' bzw, R2' umgewandelt werden kann, steht, mit einem Ester der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000011_0002
where n and m each represent the numbers 0, 1, 2, 3 and 4 and R 1 " and R 2" each represent a hydrogen atom or a substituent which can be converted into R 1 ' and R 2' , respectively , with the proviso that n and m together do not result in more than 4, that the substituents R 1 ″ and R 2 ″ are different and one for a hydrogen atom and the other for a substituent which is in R 1 ′ or R 2 ' can be converted, with an ester of the general formula IV
HalCH2COOR3 (IV),HalCH 2 COOR 3 (IV),
worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, und R3 die für die allgemeine Formel II angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt in polaren aprotischen Losungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart eines Saurefangers, wie zum Beispiel tertiäres Amin (zum Beispiel Triäthylamin, Trimethylamin, N, N-Dimethylaminopyridin, 1.5 Diazabicyclo [4.3.0] nonen-5[DBN], 1,5 Diazabicyclo [5.4.0] undecen-5), Alkali-, Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat (zum Beispiel Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Kalium-carbonat und -hydrogen-carbonat) bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.wherein shark represents chlorine, bromine or iodine, and R 3 has the meaning given for the general formula II. The reaction is carried out in polar aprotic solvents such as, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric acid triamide in the presence of an acid trap, such as, for example, tertiary amine (for example triethylamine, trimethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, 1.5 diazabicyclo [4.3.0] nonen-5 [DBN ], 1.5 diazabicyclo [5.4.0] undecene-5), alkali, alkaline earth carbonate or hydrogen carbonate (for example sodium, magnesium, calcium, barium, potassium carbonate and hydrogen carbonate) at temperatures between -10 ° C and 120 ° C, preferably between 0 ° C and 50 ° C.
Die Synthese von Dimeren, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die in R1 und R2 enthaltene C0-C20-Alkylengruppe an ein zweites Molekül der allgemeinen Formel IA oder IB gebunden ist, erfolgt nach literaturbekanntenThe synthesis of dimers, ie of compounds of the general formula I, in which the C 0 -C 20 -alkylene group contained in R 1 and R 2 is bonded to a second molecule of the general formula I A or I B , is carried out according to the literature
Verfahren, zum Beispiel über eine Additions/Eliminierungs-Reaktion eines Amins mit einer Carbonylverbindung (zum Beispiel Säurechlorid, gemischtes Anhydrid, aktivierter Ester, Aldehyd); zweier aminsubstituiertere Ringe mit einer Dicarbonylverbindung (zum Beispiel Oxalylchlorid, Glutardialdehyd); zweier Ringe, die je eine nukleophile Gruppe aufweisen, mit einer zwei Fluchtgruppen tragenden Alkylenverbindung oder im Falle terminaler Acetyle durch oxidative Kupplung (Cadiot, Chodkiewicz in Viehe "Acetylenes", 597-647, Marcel Dekker, New York, 1969).Processes, for example via an addition / elimination reaction of an amine with a carbonyl compound (for example acid chloride, mixed anhydride, activated ester, aldehyde); two amine-substituted rings with a dicarbonyl compound (for example oxalyl chloride, glutardialdehyde); two rings, each having a nucleophilic group, with an alkylene compound carrying two leaving groups or, in the case of terminal acetyls, by oxidative coupling (Cadiot, Chodkiewicz in Viehe "Acetylenes", 597-647, Marcel Dekker, New York, 1969).
Die die beiden Molekülhälften verknüpfende Kette kann anschließend durch Folgereaktionen modifiziert werden (zum Beispiel Hydrierung).The chain linking the two halves of the molecule can then be modified by subsequent reactions (for example hydrogenation).
Als Substituenten R1 '' bzw. R2' ' sind unter anderem Hydroxy- und Nitrobenzyl-,The substituents R 1 ″ and R 2 ″ include, among others, hydroxy and nitrobenzyl,
Hydroxy- und Carboxyalkyl- sowie Thioalkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen geeignet. Sie werden nach dem Fachmann bekannten Literaturverfahren (Chem.-Pharm. Bull. 33.674 (1985). Compendium of Org. Synthesis Vol. 1-5, Wiley and Sons, Inc.) in die gewünschten Substituenten ( zum Beispiel mit der Amino-, Hydrazino-, Hydrazinocarbonyl-, Methacryloylhydrazinocarbonyl-, Maleimidamido- carbonyl-, Halogeno-, Halogenocarbonyl-, Mercaptogruppe als funktioneller Gruppe) umgewandelt, wobei im Falle des Nitrobenzylrestes zunächst eine katalytisehe Hydrierung (zum Beispiel nach P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press 1967) zum Aminobenzylderivat vorgenommen werden muß.Hydroxy and carboxyalkyl as well as thioalkyl radicals with up to 10 carbon atoms are suitable. They are converted into the desired substituents (for example, with the amino-, for example with the literature method known to the skilled worker (Chem.-Pharm. Bull. 33.674 (1985). Compendium of Org. Synthesis Vol. 1-5, Wiley and Sons, Inc.) Hydrazino, hydrazinocarbonyl, methacryloylhydrazinocarbonyl, maleimidamido carbonyl, halogeno, halogenocarbonyl, mercapto group as functional group) converted, whereby in the case of the nitrobenzyl radical first a catalytic hydrogenation (for example according to PN Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press 1967) for the aminobenzyl derivative.
Beispiele für die Umwandlung von an aromatische oder aliphatische Reste gebundenen Hydroxy- oder Aminogruppen sind die in wasserfreien, aprotischen Lösungs- mitteln wie Tetrahydrofuran. Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Saurefangers wie zum Beispiel Natriumhydroxid. Natriumhydrid oder Alkali- oder Erdalkalicarbonaten wie zum Beispiel Natrium-, Magnesium-, Kalium, Calci umcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lö sungsmittels, vorzugsweise jedoch zwischen 20 °C und 60 °C. durchgeführten Umsetzungen mit einem Substrat der allgemeinen Formel VExamples of the conversion of hydroxyl or amino groups bound to aromatic or aliphatic radicals are those in anhydrous, aprotic solution agents like tetrahydrofuran. Dimethoxyethane or dimethyl sulfoxide in the presence of an acid trap such as sodium hydroxide. Sodium hydride or alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, magnesium, potassium, calcium carbonate at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the respective solvent, but preferably between 20 ° C and 60 ° C. carried out reactions with a substrate of the general formula V
Z-L-Fu (V),Z-L-Fu (V),
worin Z für ein Nucleofug wie z.B. Cl. Br, J. CH3C6H4SO3, oder CF3SO3,where Z for a nucleofuge such as Cl. Br, J. CH 3 C 6 H 4 SO 3 , or CF 3 SO 3 ,
L für einen aliphatischen. aromatischen, arylaliphatischen, verzweigten, geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Fu für die gewünschte endstandige funktionelle Gruppe, gegebenenfalls in geschützter Form, stehen (DE-OS 34 17 413). Als Beispiele fur Verbindungen der allgemeinen Formel V seien genanntL for an aliphatic. Aromatic, arylaliphatic, branched, straight-chain or cyclic hydrocarbon radical having up to 20 carbon atoms and Fu for the desired terminal functional group, optionally in protected form, are available (DE-OS 34 17 413). Examples of compounds of the general formula V are mentioned
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Umwandlungen von Carboxy-Gruppen können zum Beispiel nach der Carbodiimid-Methode (Fieser, Reagents for Organic Syntheses 10,142) uber ein gemischtes Anhydrid [Org. Prep. Proc. Int. 7.215(1975)] oder über einen aktivierten Ester (Adv. Org. Chem. Part B. 472) durchgeführt werden.Conversions of carboxy groups can, for example, by the carbodiimide method (Fieser, Reagents for Organic Syntheses 10,142) over a mixed anhydride [Org. Prep. Proc. Int. 7.215 (1975)] or via an activated ester (Adv. Org. Chem. Part B. 472).
Die Herstellung der als Ausgangssubstanzen benotigten Amine der allgemeinen Formel III erfolgt analog literaturbekannten Methoden (zum Beispiel Canad. Patent No. 1.178.951, Eui . I. Med. Chem.-Chim Ther. 1985. 20, 509 und 1986. 21, 333). indem man von Aminosauren ausgeht, die in gegebenenfalls ethylenaminsubstituierte [zum Beispiel mit N (2-Aminoethyl)-carbaminsaurebenzylester] Amide überfuhrt und anschließend zu den gewunschten Aminon (vorzugswei so mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid) reduziert weiden. Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms synthetisieren, so ist es notwendig, vor der Reduktion ein derartiges Amid durch Umsetzung mit zum Beispiel Ethyloxamat in einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethoxyethan bei einer Temperatur zwischen 50°C und 250°C, vorzugsweise 70°C bis 150°C (gegebenenfalls in einem Druckbehälter) an der α-Aminogruppe zu substituieren, so daß man ein 3-Aza-2-oxo-glutarsäurediamid-Derivat als Zwischenprodukt erhält.The amines of the general formula III required as starting substances are prepared analogously to methods known from the literature (for example Canad. Patent No. 1,178,951, Eui. I. Med. Chem. Chim Ther. 1985. 20, 509 and 1986. 21, 333 ). by starting from amino acids which are converted into amides optionally substituted with ethyleneamines [for example with N (2-aminoethyl) -carbamic acid benzyl ester] and then reduced to the desired aminone (preferably so with diborane or lithium aluminum hydride). If you want to synthesize compounds of general formula I with R 1 in the meaning of a hydrogen atom, it is necessary to reduce such an amide before the reduction by reaction with, for example, ethyl oxamate in a polar solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or dimethoxyethane at a temperature between 50 ° C and 250 ° C, preferably 70 ° C to 150 ° C (optionally in a pressure vessel) at the α-amino group to substitute, so that a 3-aza-2-oxo-glutaric acid diamide derivative is obtained as an intermediate.
Die so erhaltenen komplexbildenden Liganden (sowie die Komplexe) können auch an Bio- oder Makromoleküle geknüpft sein, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Moleküle sind beispielsweise Enzyme, Hormone, Zucker, Dextrane, Lektine. Porphyrine, Bleomycine, Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Aminosäuren, Peptide wie Polylysin, Proteine (wie zum Beispiel Immunoglobuline und monoklonale Antikörper) oder Lipide (auch in Form von Liposomen). Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Antikörpern , wie zu Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper, Antimyosin oder Cholsäure. Anstelle von Biomolekülen können auch geeignete synthetische Polymere wie Polyethylenimine, Polyamide, Polyharnstoffe, Poiyether und Polythioharnstoffe angeknüpft werden. Die hieraus gebildeten pharmazeutischen Mittel eignen sich beispielsweise zur Anwendung in der Tumor-und Infarkt-Diagnostik sowie Tumortherapie . Als monoklonale Antikörper (zum Beispiel Nature 256, 495, 1975), die gegenüber den polyklonalen Antikörpern die Vorzüge haben, daß sie spezifisch für eine antigene Determinante sind, eine definierte Bindungsaffinität besitzen, homogen sind (damit wird ihre Reindarstellung wesentlich einfacher) und die in Zellkulturen in großen Mengen herstellbar sind, kommen für die Konjugation insbesondere solche infrage, die gegen überwiegend zellmembranständige Antigene gerichtet sind. Als solche sind zum Beispiel für die Tumordarstellung monoklonale Antikörper bzw. deren Fragmente Fab und F(ab')2 geeignet, die zum Beispiel spezifisch sind für humane Tumore des Gastrointestinaltraktes, der Brust, der Leber, der Blase, der Keimdrüsen und von Melanomen (Cancer Treatment Repts. 68, 317, 1984, Bio Sei 34, 150, 1984) oder gegen Carcinoembryonales Antigen (CEA), Humanes Choriogonadotropin (ß-HCG) oder andere tumorständige Antigene, wie Glycoproteine, gerichtet sind. (New Engl.J. Med. 298. 1384. 1973. US-P 4,331,647). Geeignet sind unter anderem auch Anti-Myosin, Anti- Insulin-und Anti-Fibrin-Antikorper (UC-P 4,036,945).The complex-forming ligands (as well as the complexes) obtained in this way can also be linked to bio- or macromolecules, which are known to accumulate particularly well in the organ or organ part to be examined. Such molecules are, for example, enzymes, hormones, sugars, dextrans, lectins. Porphyrins, bleomycins, insulin, prostaglandins, steroid hormones, aminosugars, amino acids, peptides such as polylysine, proteins (such as immunoglobulins and monoclonal antibodies) or lipids (also in the form of liposomes). Of particular note are conjugates with albumins such as human serum albumin, antibodies such as monoclonal antibodies specific for tumor associated antigens, antimyosin or cholic acid. Instead of biomolecules, suitable synthetic polymers such as polyethyleneimines, polyamides, polyureas, polyethers and polythioureas can also be attached. The pharmaceutical agents formed therefrom are suitable, for example, for use in tumor and infarct diagnostics and tumor therapy. As monoclonal antibodies (for example Nature 256, 495, 1975), which have the advantage over the polyclonal antibodies that they are specific for an antigenic determinant, have a defined binding affinity, are homogeneous (this makes their purity much easier) and that in Cell cultures that can be produced in large quantities are particularly suitable for conjugation if they are directed against antigens predominantly in the cell membrane. As such, monoclonal antibodies or their fragments Fab and F (ab ') 2 are suitable for tumor imaging, for example, which are specific for human tumors of the gastrointestinal tract, breast, liver, bladder, gonads and melanomas ( Cancer Treatment Repts. 68, 317, 1984, Bio Sei 34, 150, 1984) or against carcinoembryonic antigen (CEA), human choriogonadotropin (β-HCG) or other tumorigenic antigens such as glycoproteins. (New Engl.J. Med. 298, 1384, 1973. U.S. Patent 4,331,647). Anti-myosin, anti-insulin and anti-fibrin antibodies are also suitable (UC-P 4,036,945).
Für Leberuntersuchungen und die Gallenblasen-Diagnostik beziehungsweise für die Tumordiagnostik eignen sich sowohl die monomeren Komplexe als auch Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen (die beispielsweise als unila ellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt werden).Both the monomeric complexes and conjugates or inclusion compounds with liposomes (which are used, for example, as unila ellar or multilamellar phosphatidylcholine-cholesterol vesicles) are suitable for liver examinations and gallbladder diagnostics or for tumor diagnostics.
Die nach dem Stand der Technik bekannten Bindungen von zum Beispiel Radioisotopen an Immunglobuline und deren Fragmente sind mit dem Nachteil mangelnder Stabilitat der markierten Antikorper-Konjugate bzw. mangelnder Spezifität (zum Beispiel infolge der Verweudurg eines Diethylentriaminpenterssigsaure = DTPA Anhydrids) behafte (zum Beispiel Diagnostic Imat ing 84, 56; *i>fιCe 220. f. '■ 3 1903; Car.i er [irug ι>«-lα vei y J.. 125. 1964).The bindings known from the prior art, for example of radioisotopes to immunoglobulins and their fragments, have the disadvantage of a lack of stability of the labeled antibody conjugates or of a lack of specificity (for example as a result of the use of a diethylenetriaminepentacetic acid = DTPA anhydride) (for example Diagnostic Imat ing 84, 56; * i> fιCe 220. f. '■ 3 1903; Car.i er [irug ι> « -lα vei y J .. 125. 1964).
Dir ι-.r.-jι.gatL'.: l'i' i.i; „. u : ' .•.•:.';. jTi.iii' Erfindung erfolgt ageg ulier die amDir ι-.r.-jι.gatL '.: l'i'ii;". u: '. • . • :. ';. jTi.iii 'invention occurs ageg ulier die am
1 2 Ende er Cn-C„„ Ali- lengruppe. lief Cut_>stitυent'.-r' P bzw. R sich befindliche uri'i", i r.ι-li»- C.uppe. w «.i wfit*r •..!■•;. definiert ist. E-; können bei der Kon juga bi dung der Sauren mit Bio- odf-r f.a kromolekul r. mr.ir» . •- ".aureres te- an di se gt'...urιc.er, wfj <-rι. in diτ -*•:•■■ F.,.."; .,t,., j»de 'surere^t ^in Zeritralion tragen1 2 End of the C n -C „„ allene group. ran Cut_> stitυent '.- r ' P or R located uri'i ", i r.ι-li» - C.uppe. w «.i wfit * r • ..! ■ • ;. is defined. E-; can in the conjugation of acids with Bio-odf-r fa cromolecular r. Mr.ir ». • -" .aureres te- an di se gt '... urιc.er, wfj <- r ι. in diτ - * •: • ■ ■ F., .. ";., t,., j» de 'surere ^ t ^ in Zeritralion
de Kupplung r.n die g wünsc t .-! Makromoleküle erfolgt eLienf.il U nach an sich bekanntem Methoder,, wie n- zum Beispiel in Re... Rou . Morptu.l. EmUryol. Physiö.. Physiologie- 19B1, J_8. 241 und J. Pharm. Sei. £8. ?9 (1979) beschrieb sind, beispielsweise durch Reaktion der nucleophilen Gruppe eines Makromoleküls, wie der Amino-, Phenol-, Sulfhydryl-, Aldehyd- oder Imidazol-Gruppe mit einem aktivierten Derivat des Komplexbildner . Als aktivierte Derivate kommen beispielsweise Monoanhydride . Saurechloride , Saurehydrazide . gemischte Anhydride (siehe zum Beispiel G.E. Kre carek und K.l. Tuckei . B löchern. , Biophy:-. Res. Commun. 1977, 581). aktivierte Ester. Nitι*τιe oder I sot hioeyanate in Betracht. Umgekehrt ist es auch möglich, ein aktiviertes Makromolekul mit der komplexbildenden Saure u zusetzeri. Zui Konjuga'.ic mit f-ut- .r.t-. t-iπttr εict- auch Substi uenten zum Beispiel der Struktui ( H .- C.h NHCOn1.. C c H NHCS od CCH, CCH_C0 ar b <• Im Falle der Antikorper-Konjugate darf die Bindung des Antikörpers an den Komplexbildner (bzw. an den Metallkomplex; die Herstellung des Metall-Komplex-Konjugats kann sowohl in der Reihenfolge Komplexbildner, Komplexbildner-Konjugat, Endprodukt als auch in der Reihenfolge Komplexbildner, Metall-Komplex, Endprodukt erfolgen) nicht zum Verlust oder zur Verminderung der Bindungsaffinität und Bindungsspezifität des Antikörpers zum Antigen führen. Dies kann entweder durch Bindung an den Kohlenhydrat-Anteil im Fc-Teil des Glycoproteins bzw. in den Fab oder F (ab')2-Fragmenten oder durch Bindung an Schwefelatome des Antikörpers bzw. der Antikörper-Fragmente erfolgen.de Coupling the desired -! Macromolecules are made by eLienf.il U according to a known method, such as n- for example in Re ... Rou. Morptu.l. EmUryol. Physiö .. Physiologie- 19B 1 , J_8. 241 and J. Pharm. £ 8. ? 9 (1979) are described, for example by reacting the nucleophilic group of a macromolecule, such as the amino, phenol, sulfhydryl, aldehyde or imidazole group, with an activated derivative of the complexing agent. Examples of activated derivatives are monoanhydrides. Acid chlorides, acid hydrazides. mixed anhydrides ( see for example GE Kre carek and Kl Tuckei. B löchern., Biophy: -. Res. Commun. 1977, 581). activated esters. Nitι * τιe or I sot hioeyanate into consideration. Conversely, it is also possible to add an activated macromolecule with the complex-forming acid u. Zui Kon j uga'.ic with f-ut- .r. t -. t-iπttr εict- also substituents for example the structure (H .- Ch NHCOn 1 .. C c H NHCS od C C H, CCH_C0 ar b <• In the case of antibody conjugates, the binding of the antibody to the complexing agent (or to the metal complex; the production of the metal complex conjugate can be carried out both in the order of complexing agent, complexing agent conjugate, end product and in the order of complexing agent, metal Complex, end product occur) do not lead to the loss or reduction of the binding affinity and binding specificity of the antibody to the antigen. This can be done either by binding to the carbohydrate portion in the Fc part of the glycoprotein or in the Fab or F (ab ') 2 fragments or by binding to sulfur atoms of the antibody or the antibody fragments.
Im ersten Fall muß zunachst eine oxidative Spaltung von Zuckereinheiten zur Generation kopplungsfahiger Formylgruppen durchgeführt werden. Diese Oxidation kann auf chemischem Wege mit Oxydationsmitteln wie zum Beispiel Perjodsäure. Natnummetaperjodat oder Kaliummetaperjodat nach literaturbekannten Methoden (zum Beispiel J. Histochem and Cytochem. 22 , 1084, 1974) in wäßriger Lösung in Konzentrationen von 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 20 mg/ml. und einer Konzentration des Oxidationsmittels zwischen 0,001 bis 10 mMol, vorzugsweise 1 bis 10 mMol in einem pH-Bereich von ca. 4 bis 8 bei einer Temperatur zwischen 0 bis 37°C und einer Reaktionsdauer zwischen 15 Minuten und 24 Stunden vorgenommen werden. Auch auf enzymatischem Wege kann die Oxidation. beispielsweise mit Hilfe von Galaktoseoxidase in einer Enzymkonzentration von 10-100 Einheiten/ml, einer Substratkonzentration von 1 bis 20 mg/ml, bei einem pH-Wert von 5 bis 8, einer Reaktionsdauer von 1 bis 8 Stunden und einer Temperatur zwischen 20 und 40 °C. durchgefuhrt werden (zum Beispiel J. Biol. Chem. 234, 445, 1959).In the first case, an oxidative cleavage of sugar units must be carried out to generate formyl groups capable of coupling. This oxidation can be done chemically with oxidizing agents such as periodic acid. Sodium metaperiodate or potassium metaperiodate according to methods known from the literature (for example J. Histochem and Cytochem. 22, 1084, 1974) in aqueous solution in concentrations of 1 to 100, preferably 1 to 20 mg / ml. and a concentration of the oxidizing agent between 0.001 to 10 mmol, preferably 1 to 10 mmol in a pH range of approximately 4 to 8 at a temperature between 0 to 37 ° C and a reaction time between 15 minutes and 24 hours. Oxidation can also occur enzymatically. for example with the help of galactose oxidase in an enzyme concentration of 10-100 units / ml, a substrate concentration of 1 to 20 mg / ml, at a pH of 5 to 8, a reaction time of 1 to 8 hours and a temperature between 20 and 40 ° C. be carried out (for example J. Biol. Chem. 234, 445, 1959).
An die durch Oxidation generierten Aldehyde werden Komplexbildner (oder Metallkomplexe, siehe oben) mit geeigneten funktionellen Gruppen wie zum Beispiel Hydrazin, Hydrazid, primares Amin, Hydroxylamin, Phenylhydrazin, Semicarbazid und Thiosemicarbazid durch Reaktion zwischen 0 - 37 °C, bei einer Reaktionsdauer von 1 bis 65 Stunden, einem pH-Wert zwischen ca. 5.5 und 8. einer Antikörperkonzentration von 0.5 bis 20 mg/ml und einem molaren Verhaltnis des Komplexbildners zum Antikoroeraldehyden von 1:1 bis 1000:1 gebunden. Die anschließende Stabilisierung des Konjugates erfolgt durch Reduktion der Doppelbindung, z.B. mit Natriumbornydrid oder Natriumcyanoborhydrid; das Reduktionsmittel wird dabei in einem 10 pis 100fachen Uberschuß verwendet (zum Beispiel J. Biol. Chem. 254. 4359, 1979). Die zweite Möglichkeit der Bildung von Antikörper-Konjugaten geht aus von einer schonenden Reduktion der Disulfid-Brücken des Immunoglobulin-Moleküls; hierbei werden die empfindlicheren Disulfld-Brύcken der H-Ketten des Antikörper-Moleküls gespalten, während die S-S-Bindungen der Antigen-bindenden Region intakt bleiben, so daß praktisch keine Verminderung der Bindungsaffimtät und -spezifität des Antikörpers eintritt (Biochem. 18, 2226, 1979, Handbook of Experimental Immunology. Vol. 1. Second Edition, Blackwell Scientific Publications. London 1973. Chapter 10). Diese freien Sulfhydryl-Gruppen der intra-H-Ketten Regionen werden dann mit geeigneten funktionellen Gruppen von Komplexbildnern oder Metallkomplexen bei 0 bis 37 °C, einem pH-Wert von ca. 4 bis 7, und einer Reaktionsdauer von 3 bis 72 Stunden unter Ausbildung einer kovalenten Bindung. die die Antigen-Bindungsregion des Antikörpers nicht beeinflußt, umgesetzt. Als geeignete reaktive Gruppen seien beispielsweise genannt: Halogenalkyl-, Halogenacetyl-, p-Mercuribenzoatgruppen sowie Gruppen, die einer Michael-Additions-Reaktion. wie zum Beispiel Maleinimide, Methacrylogruppen (zum Beispiel J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097, 1979), zu unterwerfen sind.Complexing agents (or metal complexes, see above) with suitable functional groups such as, for example, hydrazine, hydrazide, primary amine, hydroxylamine, phenylhydrazine, semicarbazide and thiosemicarbazide are reacted to the aldehydes generated by oxidation by reaction between 0 and 37 ° C. with a reaction time of 1 up to 65 hours, a pH between about 5.5 and 8. an antibody concentration of 0.5 to 20 mg / ml and a molar ratio of the complexing agent to the anti-coroaldehyde of 1: 1 to 1000: 1. The subsequent stabilization of the conjugate is carried out by reducing the double bond, for example with sodium borohydride or sodium cyanoborohydride; the reducing agent is used in a 10 to 100-fold excess (for example J. Biol. Chem. 254, 4359, 1979). The second possibility for the formation of antibody conjugates is based on a gentle reduction of the disulfide bridges of the immunoglobulin molecule; Here, the more sensitive disulfide bridges of the H chains of the antibody molecule are cleaved, while the SS bonds of the antigen-binding region remain intact, so that there is practically no reduction in the binding affinity and specificity of the antibody (Biochem. 18, 2226, 1979, Handbook of Experimental Immunology, Vol. 1. Second Edition, Blackwell Scientific Publications. London 1973. Chapter 10). These free sulfhydryl groups of the intra-H chain regions are then formed with suitable functional groups of complexing agents or metal complexes at 0 to 37 ° C., a pH of about 4 to 7, and a reaction time of 3 to 72 hours a covalent bond. which does not affect the antigen binding region of the antibody. Examples of suitable reactive groups are: haloalkyl, haloacetyl, p-mercuribenzoate groups and groups which undergo a Michael addition reaction. such as maleimides, methacrylic groups (e.g. J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097, 1979).
Es können auch Bindungen nicht-kovalenter Art zur Kopplung genutzt werden, wo bei sowohl ionische als auch van der Waals- und Wasserstoffbrücken-Bindungen in wechselnden Anteilen und Starke (Schlüssel-Schloß-Prinzip) zur Bindung bei tragen können (zum Beispiel Avidin-Biotin, Antikorper-Antigen). Auch Einschlußverbindungen (host-guest) kleinerer Komplexe in größere Cavitaten beim Makromolekül sind möglich.Bonds of a non-covalent type can also be used for coupling, where both ionic and van der Waals and hydrogen bonds can contribute to the bond in varying proportions and strengths (key-lock principle) (for example avidin-biotin , Antibody antigen). Inclusion compounds (host-guest) of smaller complexes in larger cavities in the macromolecule are also possible.
Das Kopplungsprinzip besteht darin, zunächst ein bifunktionelles Makromolekül herzustellen, indem man entweder ein gegen ein Tumorantigen gerichtetes Antikörper-Hybridom mit einem gegen einen erfindungsgemäßen Komplex gerichtetes zweiten Antikorper-Hybridom fusioniert oder die beiden Antikörper chemisch über einen Linker (beispielsweise in der im J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097 (1979) an-gegebenen Weise) miteinander verknüpft oder den gegen das Tumorantigen gerichteten Antikörper, gegebenenfalls über einen Linker, an Avidin (bzw. Biotin) bindet [D.J. Hnatowich et al., J. Nucl. Med 28. 1294 (1987)] Anstelle der Antikoipei können auch ihre entsprechenden F(ab)-bzw. F(ab')2-Fragmente verwpndet weider Fur die pharmazeutische Anwendung injiziert man zunachst das bifunktionelle Makrumulekul das sich am Zielort anreichert, und dann im zeit lichen Abstand die erfindungsgemäße Komplexverbindung [gegebenenfalls an Biotin (bzw. Avidin) gebunden], die in-vivo am Zielort angekoppelt wird und dort ihre diagnostische oder therapeutische Wirkung entfalten kann. Darüberhinaus können sich auch andere Kopplungsmethoden wie beispielsweise das in Protein Tailoring Food Med. Uses [Am. Chem. Soc. Symp.] (1985). 349, beschriebene "Reversible Radiolabeling" zur Anwendung kommen.The coupling principle consists in first producing a bifunctional macromolecule by either fusing an antibody hybridoma directed against a tumor antigen with a second antibody hybridoma directed against a complex according to the invention or by chemically combining the two antibodies via a linker (for example in the method described in J. Amer Chem. Soc. 101, 3097 (1979) as indicated) or binds the antibody directed against the tumor antigen, optionally via a linker, to avidin (or biotin) [DJ Hnatowich et al., J. Nucl. Med 28, 1294 (1987)] Instead of the Anticoipei, their corresponding F (ab) or F (ab ') 2 fragments used again For pharmaceutical use, the bifunctional macrumulecule that accumulates at the target site is first injected, and then in time Lichen distance the complex compound according to the invention [optionally bound to biotin (or avidin)], which is coupled in vivo to the target location and can develop its diagnostic or therapeutic effect there. In addition, other coupling methods, such as that in Protein Tailoring Food Med. Uses [Am. Chem. Soc. Symp.] (1985). 349, described "Reversible Radio Labeling" are used.
Eine zur Herstellung von Konjugaten von sowohl Antikörper- als auch Antikörper- fragmenten besonders gut geeignete Methode ist die Kopplung an einer Festphase. Hierbei wird der Antikörper oder das entsprechende F(ab)2-Fragment an eine stationäre Phase (zum Beispiel einen Ionenaustauscher) gebunden, die sich in einer temperierbaren mit Zu- und Abfluß versehenen Säule befindet. Zur Oxidation im Fc-Teil des Antikörpers muß die Säule durch Umhüllung vor Lichteinfall geschützt werden; zur Reduktion von Disulfidbrücken (zum Beispiel bei der Generierung von Fab-Fragmenten) muß unter Argon als Schutzgas gearbeitet werden können. Der eigentliche Kopplungsvorgang verläuft dann wie folgt:A method that is particularly suitable for the production of conjugates of both antibody and antibody fragments is coupling to a solid phase. Here, the antibody or the corresponding F (ab) 2 fragment is bound to a stationary phase (for example an ion exchanger), which is located in a temperature-controlled column with inflow and outflow. For oxidation in the Fc part of the antibody, the column must be protected from light by covering; To reduce disulfide bridges (for example when generating Fab fragments) it must be possible to work under argon as a protective gas. The actual coupling process then proceeds as follows:
Nach Spülen der Säule mit einem geeigneten Puffer wird als Eluent eine Lösung eingesetzt, die reaktive Gruppen am gebundenen Protein erzeugt (zum Beispiel Perjodat-Lösung zur Erzeugung von Aldehyd-Gruppen im Fc-Teil von monoklonalen Antikörpern oder Mercaptoethylamin-Lösung zur Herstellung von Sulfhydrylgruppen in Fragmenten). Nachdem die Reaktionslösung den vorherigen Eluenten vollständig verdrängt hat, stoppt man den Durchfluß für eine zur vollständigen Umsetzung ausreichende Zeit, spült anschließend ausreichend mit Puffer, zieht dann eine Lösung mit dem Kopplungspartner (zum Beispiel dem Hydrazid oder Dithiopyridyl-Derivat eines Komplexbildners oder eines Komplexes) auf und stoppt den Durchfluß wieder ausreichend lange. Statt den Durchfluß für längere Zeit zu stoppen, kann man auch eine sogenannte recycle-Schaltung verwenden; hierbei wird das die Säule verlassende Eluat mittels einer Schleifenschaltung direkt wieder auf die Säule gepumpt. Man erzielt hierbei wegen der besseren Durchmischung wesentlich kürzere Reaktionszeiten und bessere Ausbeuten. Danach folgt wieder eine Spülung mit Puffer-Lösung. Ist ein freier Komplexbildner der Kopplungspartner, wird in einem weiteren Zyclus mit einer Lösung des gewünschten Metallsalzes (zum Beispiel einer Citratlösung) sowie anschließendem Spülgang komplexiert. Schließlich eluiert man das Konjugat mit einem pH- oder Salzgradi enten. Anschließend wird, gegebenenfalls nach Entsalzen, lyophilisiert. Nach Aquilibrieren mit Pufferlosung ist die Saule für den nächsten Kopplungsgang bereit.After rinsing the column with a suitable buffer, a solution is used as the eluent which generates reactive groups on the bound protein (for example, periodate solution for the generation of aldehyde groups in the Fc part of monoclonal antibodies or mercaptoethylamine solution for the production of sulfhydryl groups in Fragments). After the reaction solution has completely displaced the previous eluent, the flow is stopped for a time sufficient for complete reaction, then rinsed sufficiently with buffer, then a solution is drawn with the coupling partner (for example the hydrazide or dithiopyridyl derivative of a complexing agent or a complex) opens and stops the flow again for a sufficiently long time. Instead of stopping the flow for a long time, a so-called recycle circuit can also be used; the eluate leaving the column is pumped directly onto the column by means of a loop circuit. Because of the better mixing, much shorter reaction times and better yields are achieved. This is followed by a rinse with buffer solution. If a free complexing agent is the coupling partner, complexing is carried out in a further cycle with a solution of the desired metal salt (for example a citrate solution) and a subsequent rinsing cycle. Finally, the conjugate is eluted with a pH or salt gradient ducks. Then, if necessary after desalting, lyophilization. After aquilibration with buffer solution, the column is ready for the next coupling step.
Diese Methode ist sowohl zur Darstellung sehr kleiner als auch sehr großer Mengen an Konjugat den herkömmlichen Verfahren sowohl in Geschwindigkeit als auch an Ausbeute weit überlegen und erlaubt auch die kontinuierliche Herstellung von Konjugaten; dies ist die Voraussetzung für eine wirtschaftliche Produktion größerer Mengen.This method is far superior to the conventional methods both in terms of speed and in yield for the preparation of very small and very large amounts of conjugate, and also allows the continuous preparation of conjugates; this is the prerequisite for the economic production of large quantities.
Die so gebildeten Verbindungen werden anschließend vorzugsweise chromatographisch über Ionenaustauscher auf einer Fast-Protein-Liquid-Chromatography-Anlage gereinigt.The compounds formed in this way are then preferably purified chromatographically via ion exchangers on a fast protein liquid chromatography system.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stellen Komplexbildner dar. Sie können isoliert und gereinigt werden oder ohne Isolierung in Metallkomplexe der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überfuhrt werden.The compounds of the general formula I thus obtained with X in the meaning of a hydrogen atom represent complexing agents. They can be isolated and purified or converted into metal complexes of the general formula I with at least two of the substituents X in the meaning of a metal ion equivalent without isolation.
Die Herstellung der erfindungsgemaßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise, wie sie in der Patentschrift DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Losung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Saure der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome von Sauregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.The metal complexes according to the invention are prepared in the manner disclosed in DE-OS 34 01 052 by adding the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the element of atomic numbers 21 -29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 dissolved or suspended in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) and with the solution or suspension of the equivalent amount of the complexing Reacts acid of general formula I with X in the meaning of a hydrogen atom and then, if desired, substituted acidic hydrogen atoms present by acid groups by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin. Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension so viel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol. Ethanol, Isopropanol und anderen), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 , 2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.The neutralization is carried out with the aid of inorganic bases (for example hydroxides, carbonates or bicarbonates) of, for example, sodium, potassium or lithium and / or organic bases such as, inter alia, primary, secondary and tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, morpholine, glucamine, N. -Methyl- and N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, such as lysine, arginine and ornithine. To produce the neutral complex compounds, for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added with as much of the desired base that the neutral point is reached. The solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo. It is often advantageous to neutralize the neutral salts by adding water-miscible solvents, such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2 -Dimethoxyethane and others) to precipitate and to obtain crystals that are easy to isolate and easy to clean. It has proven to be particularly advantageous to add the desired base already during the complex formation of the reaction mixture and thereby to save one process step.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.If the acidic complex compounds contain several free acidic groups, it is often expedient to prepare neutral mixed salts which contain both inorganic and organic cations as counterions.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäß-riger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewunschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.This can be done, for example, by reacting the complex-forming acid in aqueous suspension or solution with the oxide or salt of the element providing the central ion and half the amount of an organic base required for neutralization, isolating the complex salt formed, cleaning it if desired and then the required amount of inorganic base is added for complete neutralization. The order of base addition can also be reversed.
Die Konjugate aus Antikörper und Komplex werden vor der in-vivo Anwendung nach Inkubation mit einem schwachen Komplexbildner, wie zum Beispiel Natriumeitrat, Natrium-Ethylendiamintetraessigsäure dialysiert, um schwachgebundene Metallatome zu entfernen.The antibody-complex conjugates are dialyzed prior to in vivo use after incubation with a weak complexing agent such as sodium citrate, sodium ethylenediaminetetraacetic acid to remove weakly bound metal atoms.
Im Falle der Verwendung von Radioisotope enthaltenden Komplexverbindungen kann deren Herstellung nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Volume 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden vorgenommen werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.If complex compounds containing radioisotopes are used, their preparation can be carried out according to the methods described in "Radiotracers for Medical Applications", Volume 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida. The pharmaceutical compositions according to the invention are likewise prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution. Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as ascorbic acid.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstof- f(en) (zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensid(en) (zumIf suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are combined with one or more adjuvants (for example methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (en) (for
Beispiel Lecithine. Tween (R) Myrj(R) und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur (zum Beispiel ätherischen Ölen) gemischt.Example lecithins. Tween (R) Myrj (R) and / or flavoring (s) for flavor correction ( for example essential oils) mixed.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemaßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.In principle, it is also possible to produce the pharmaceutical compositions according to the invention without isolating the complex salts. In any case, special care must be taken to carry out the chelation so that the salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.This can be ensured, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange through control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. The final security is cleaning the isolated complex salt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1μMol - 1 Mol/1 des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 - 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.The pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain 1 μmol - 1 mol / 1 of the complex salt and are generally dosed in amounts of 0.001–5 mmol / kg. They are intended for enteral and parenteral administration.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung 1. für die NMR-und Röntgen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57-83;The complex compounds according to the invention are used 1. for NMR and X-ray diagnostics in the form of their complexes with the ions of the elements with atomic numbers 21-29, 42, 44 and 57-83;
2. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Ra dioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64. 70 und 77.2. for radio diagnostics and radiotherapy in the form of their complexes with the radio dioisotopes of the elements with atomic numbers 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 and 77.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.The agents according to the invention meet the diverse requirements for their suitability as contrast agents for magnetic resonance imaging. After oral or parenteral application, they are ideally suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of an MRI scanner by increasing the signal intensity. They also show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, das heißt NMR-Diagnostika müssen 100 - 1000fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in- vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen -Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.The good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions, thus keeping the volume load of the circulation within reasonable limits and compensating for the dilution by the body fluid, i.e. NMR diagnostics must be 100-1000 times more water soluble than for NMR spectroscopy. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that the release or exchange of the ions which are not covalently bound in the complexes and which are toxic per se within the time in which the new contrast agents are completely excreted again, is extremely slow.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR-Diagnostika in Mengen von 0,001 - 5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol/kg, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H.J. Weinmann et al., Am.In general, the agents according to the invention for use as NMR diagnostic agents are dosed in amounts of 0.001-5 mmol / kg, preferably 0.005-0.5 mmol / kg. Details of the application are, for example, in H.J. Weinmann et al., Am.
3 . of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.3rd of Roentgenology 142, 619 (1984).
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von organspezifischen NMR-Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkt einsetzbar. Ferner können die erfindungsgemaßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszep tibilitats Reagenzien und als shift-Reagenzien für die in-vivo NMR- Spektro sko pie verwendet weiden.Particularly low doses (below 1 mg / kg body weight) of organ-specific NMR diagnostics can be used, for example, to detect tumors and heart attacks. Furthermore, the complex compounds according to the invention can advantageously be used as susceptibility reagents and as shift reagents for in-vivo NMR spectroscopy.
Die erfindungsgemaßen Mittel sind aufgrund ihrer gunstigen radioaktiven Eigen schaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida beschrieben.Because of their favorable radioactive properties and the good stability of the complex compounds contained in them, the agents according to the invention are also suitable as radio diagnostics. Details of their application and dosage are e.g. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.
Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emissions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co und 68Ga verwendet. (Heiss, W.D., Phelps, M.E., Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).Another imaging method with radioisotopes is positron emission tomography, which uses positron-emitting isotopes such as 43 Sc, 44 Sc, 5 2 Fe, 55 Co and 68 Ga. (Heiss, WD, Phelps, ME, Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können auch in der Radioimmunotherapie verwendet werden. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten radioaktiven Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Die Spezifitat des verwendeten Antikörpers ist dabei von entscheidender Bedeutung, da unspezifisch lokalisierte Antikörperkonjugate zur Zerstörung von gesundem Gewebe führen.The compounds according to the invention can also be used in radioimmunotherapy. This differs from the corresponding diagnostics only in the amount and type of radioactive isotope used. The goal is the destruction of tumor cells by high-energy short-wave radiation with the shortest possible range. The specificity of the antibody used is of crucial importance since unspecifically localized antibody conjugates lead to the destruction of healthy tissue.
Der Antikörper bzw. das Antikörper-Fragment des erfindungsgemaßen Antikörper-Metall-Komplexes dient dazu, den Komplex immunspezifisch für das betreffende Antigen an das Zielorgan zu transportieren, wo das wegen seiner zelltötenden Eigenschaften ausgewählte Metallion Strahlen emittieren kann, die die Zellen lethal schädigen. Geeignete β-emittierende Ionen sind, zum Beispiel 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga und 73Ga. Geeignete geringe Halbwertszeiten aufweisende α-emittierende Ionen sind zum Beispiel 211Bi, 212Bi, 213Bi und 214Bi, wobei 212Bi bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronen-emittierendes Ion ist 158Gd, das aus 157Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.The antibody or the antibody fragment of the antibody-metal complex according to the invention serves to transport the complex to the target organ in an immunospecific manner for the antigen in question, where the metal ion selected because of its cell-killing properties can emit rays which lethally damage the cells. Suitable β-emitting ions are, for example 46 Sc, 47 Sc, 48 Sc, 72 Ga and 73 Ga. Suitable α-emitting ions with short half-lives are, for example, 211 Bi, 212 Bi, 213 Bi and 214 Bi, where 212 Bi is preferred. A suitable photon and electron emitting ion is 158 Gd, which can be obtained from 157 Gd by neutron capture.
Bei der in- vivo-Applikation der erfindungsgemaßen therapeutischen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.In the in vivo application of the therapeutic agents according to the invention, these can be used together with a suitable carrier such as serum or physiological saline and together with another protein such as human serum albumin. The dosage depends on the type of cellular disorder, the metal ion used and the type of imaging method.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral, vorzugsweise i.V. appliziert.The therapeutic agents according to the invention are administered parenterally, preferably IV. applied.
Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z. B. in R.W. Kozak et al., TIBTEC, Oktober 1986, 262 diskutiert.Details of the use of radiotherapeutics are e.g. B. in R.W. Kozak et al., TIBTEC, October 1986, 262.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.The agents according to the invention are outstandingly suitable as X-ray contrast agents, and it should be emphasized in particular that they show no signs of the anaphylaxis-like reactions known from the iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological examinations. They are particularly valuable for digital subtraction techniques due to their favorable absorption properties in areas with higher tube voltages.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zu zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1 -5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25 - 1 mMol/kg, dosiert.In general, the agents according to the invention for use as X-ray contrast agents are dosed in analogy to, for example, meglumine diatrizoate in amounts of 0.1 -5 mmol / kg, preferably 0.25-1 mmol / kg.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheier - "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.Details of the use of X-ray contrast media are discussed, for example, in Barke, X-ray contrast media, G. Thieme, Leipzig (1970) and P. Thurn, E. Bücheier - "Introduction to X-ray diagnostics", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).
Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkomplexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen. Vor allem die Entwicklung neuartiger bildgebender Verfahren in der medizinischen Diagnostik läßt diese Entwicklung wünschenswert erscheinen.Overall, it has been possible to synthesize new complexing agents, metal complexes and metal complex salts, which open up new possibilities in diagnostic and therapeutic medicine. In particular, the development of new imaging methods in medical diagnostics makes this development appear desirable.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Haptene zur Herstellung von Antikörpern benutzt werden. Details der Anmeldung von Haptenen zur Herstellung von Antikörpern werden z. B. in S. Seil, Immunology, Immunopathology and Immunity, 372, Harper and Row Publ. , 3rd ed. beschrieben.The compounds of general formula I can also be used as haptens for the production of antibodies. Details of the registration of haptens for the production of antibodies are e.g. B. in S. Seil, Immunology, Immunopathology and Immunity, 372, Harper and Row Publ., 3rd ed.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes. Beispiel 1The following examples serve to explain the subject of the invention in more detail. example 1
a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy droxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert-butyl)-diestera) 3,6-Diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hy droxybenzyl) -suberic acid bis- (tert-butyl) diester
15,31 g (0,064 Mol) 4-Hydroxybenzyl-1,2-ethan-diamin als Dihydrochlorid und 71,14 g (0,71 Mol) Kaliumhydro gencarbonat werden in 380 ml Dimethylformamid (getrock net über Natriumhydrid) vorgelegt und bei 35ºC 50 g (0,26 Mol) Bromessigsäure-tert.-butylester in 80 ml Dirnethylformamid zugetropft. Man rührt noch weitere 2,5 Stunden bei 35°C, wonach kein Ausgangsprodukt mehr dünnschichtchromatographisch nachzuweisen ist. Man fil triert von ausgefallenem Kaliumbromid ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Ein engen wird der Etherextrakt über eine Kieselgelsäule von unumgesetzten Bromessigsäure-tert.-butylester ge reinigt. Man erhält 24,8 g (63% der Theorie) eines farblosen Öls.15.31 g (0.064 mol) of 4-hydroxybenzyl-1,2-ethane-diamine as dihydrochloride and 71.14 g (0.71 mol) of potassium hydrogen carbonate are placed in 380 ml of dimethylformamide (dried over sodium hydride) and 50 at 35 ° C g (0.26 mol) of bromoacetic acid tert-butyl ester in 80 ml of dirnethylformamide were added dropwise. The mixture is stirred for a further 2.5 hours at 35 ° C, after which no starting product can be detected by thin layer chromatography. Filtrated from potassium bromide which has precipitated out and the filtrate is concentrated. The residue is mixed with water and extracted several times with ether. After drying and concentrating, the ether extract is purified from unreacted tert-butyl bromoacetate via a silica gel column. 24.8 g (63% of theory) of a colorless oil are obtained.
Analyseanalysis
Ber . : C 63 , 64 H 8 , 73 N 4 , 49 0 23,12Ber. : C 63, 64 H 8, 73 N 4, 49 0 23.12
Gef . : C 63 .78 H 8.69 N 4 .41 b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diesterGef. : C 63 .78 H 8.69 N 4.41 b) 3,6-Diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy) benzyl] -succinic acid bis- (tert-butyl) diester
1,0 g (1,61 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) werden mit 53 mg NaH (80%ig in Paraffin) (1,77 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zusammengegeben und dazu langsam 440 mg N-(3-Brompropyl)-carbaminsäurebenzylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule vom Paraffinöl abgetrennt. Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels 920 mg (70.2% der Theorie) farbloses Öl.1.0 g (1.61 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -succinic acid bis- (tert-butyl) diester (example 1a) are combined with 53 mg of NaH (80% in paraffin) (1.77 mmol) in 10 ml of dry tetrahydrofuran and slowly 440 mg of benzyl N- (3-bromopropyl) carbamate in 5 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. After stirring overnight, the mixture is concentrated and separated from the paraffin oil on a silica gel column. After evaporation of the solvent, 920 mg (70.2% of theory) of colorless oil are obtained.
Analyseanalysis
Ber . : C 64 .92 H 8 . 29 N 5 .16 O 21.61Ber. : C 64.92 H 8. 29 N 5.16 O 21.61
Gef . : C 64. 99 H 8. 20 N 5 . 07 Gef. : C 64.99 H 8. 20 N 5. 07
c) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3 -aminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-- diesterc) 3,6-Diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3-aminopropoxy) benzyl] -succinic acid bis- (tert-butyl) diester
0,92 g (1,13 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(butoxycarbonylme thyl)-4-[4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl]- suberinsäure-bis-(tert-butyl)-diester (Beispiel 1b) (1,13 mMol) werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 500 mg 10% Palladium-Kohle hydriert, bis keine weitere H2-Aufnahme erfolgt. Danach wird vom Katalysator abfil triert. Das zurückbleibende farblose Öl wiegt 680 mg (74 % der Theorie)0.92 g (1.13 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy) benzyl] - suberic acid bis (tert-butyl) diesters (Example 1b) (1.13 mmol) are dissolved in 20 ml of methanol and hydrogenated with 500 mg of 10% palladium-carbon until no further H 2 uptake occurs. The catalyst is then filtered off. The remaining colorless oil weighs 680 mg (74% of theory)
Analyseanalysis
Ber . : C 63 , 59 H 9, 04 N 6. 180 21 ,17Ber. : C 63, 59 H 9, 04 N 6. 180 21, 17
Gef . : C 63 , 43 H 8 . 99 N 6.15 Gef. : C 63, 43 H 8. 99 N 6.15
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3- (maleimido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3- (maleimido) propoxy) benzyl] -suberic acid bis- (tert-butyl) diester
6,5 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-bu-tyl)-diester (Beispiel 1c) (9,4 mMol) in 200 ml trockenem Methylenchlorid werden mit einer Lösung von 920 mg (9,4 mMol) Maleinsäureanhydrid in 50 ml Methylenchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach fügt man 1,27 g (9,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 2,13 g (10,34 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Nach 2 Tagen filtriert man von ausgeschiedenem Harnstoff ab und reinigt das Produkt durch präparative Mitteldruckchromatografie (Methylenchlorid/Ether) Ausbeute: 3,89 g (80% der Theorie)6.5 g of 3,6-diaza-3,6-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3-aminopropoxy) -benzyl] -suberic acid-bis- (tert-butyl) - a solution of 920 mg (9.4 mmol) of maleic anhydride in 50 ml of methylene chloride is added to diester (Example 1c) (9.4 mmol) in 200 ml of dry methylene chloride and the mixture is stirred at room temperature overnight. Then 1.27 g (9.4 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 2.13 g (10.34 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide are added. After 2 days, the urea which has separated out is filtered off and the product is purified by preparative medium pressure chromatography (methylene chloride / ether). Yield: 3.89 g (80% of theory)
Analyseanalysis
Ber. : C 63 -22 H 8.09 N 5.52 O 23.15Ber. : C 63 -22 H 8.09 N 5.52 O 23.15
Gef . : C 63 .19 H 8.15 N 5. 41 Gef. : C 63 .19 H 8.15 N 5. 41
3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(3-(maleimido)- propoxy)-benzyl]-suberinsäure3,6-diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- [4- (3- (maleimido) propoxy) benzyl] suberic acid
2,4 g (9,2 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1d) werden in 35 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur 36h gerührt. Man entfernt die Trifluoressigsäure zur Hälfte im Vakuum und gießt die verbleibende Lösung in 100 ml trockenen Diethylether. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,45 g (85%) eines weißen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt > 145° (Zersetzung)2.4 g (9.2 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3- (maleimido) propoxy) benzyl] -succinic acid-bis- (tert-Butyl) diester (Example 1d) are dissolved in 35 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 36 hours. Half of the trifluoroacetic acid is removed in vacuo and the remaining solution is poured into 100 ml of dry diethyl ether. The precipitated product is suctioned off and dried. 1.45 g (85%) of a white crystalline powder are obtained. Melting point> 145 ° (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 53.82 H 5.45 N 7.84 O 32.56Calc .: C 53.82 H 5.45 N 7.84 O 32.56
Gef.: C 53.89 H 5.41 N 7.85Found: C 53.89 H 5.41 N 7.85
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Man löst 7,25 g (13,55 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure in 120 ml 0,1 n Ammonacetat/Wasser und versetzt langsam mit 14 ml einer In Gadoliniumacetat-Lösung in Wasser. Nach 15 Minuten stellt man mit 0,1 n Ammoniaklösung den pH auf ca. 7.5-8, erhitzt 15 Min. auf 60° C und zentrifugiert dann ab. Der Überstand liefert nach Gefriertrocknung 9,35 g weiße kristalline Masse (99% der Theorie)7.25 g (13.55 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis- (carboxymethyl) -4- [4- (3- (maleimido) propoxy) benzyl] -succinic acid are dissolved in 120 ml 0.1 N ammonium acetate / water and slowly add 14 ml of an in gadolinium acetate solution in water. After 15 minutes, the pH is adjusted to about 7.5-8 with 0.1N ammonia solution, heated to 60 ° C. for 15 minutes and then centrifuged off. After freeze-drying, the supernatant gives 9.35 g of white crystalline mass (99% of theory)
Analyseanalysis
Ber . : C 41.79 K 3.79 N 6 . D9 O 25.51 Gd 22.79 Gef . : C 41. 77 H 3 .76 N 6 . 11 Gd 22 .55Ber. : C 41.79 K 3.79 N 6. D9 O 25.51 Gd 22.79 Gef. : C 41.77 H 3.76 N 6. 11 Gd 22 .55
Gd ( Atomabsorptionsspektroskopie = A%AS ) : 22.72% Natriumsalz des GadoliniumkomplexesGd (atomic absorption spectroscopy = A% AS): 22.72% Sodium salt of the gadolinium complex
Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Komplex (3.63 g; 5,26 mMol) wird in der 10-fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobύrette mit 5,26 ml einer 1 n Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung liegen 3,74 g weißer Kristalle vor.The complex obtained as described above (3.63 g; 5.26 mmol) is dissolved in 10 times the amount of water and mixed with 5.26 ml of a 1N sodium hydroxide solution using a microbette. After freeze-drying, 3.74 g of white crystals are present.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,44 H 3,67 N 5,89 O 24,69 Gd 22,06 Na 3,22Calculated: C 40.44 H 3.67 N 5.89 O 24.69 Gd 22.06 Na 3.22
Gef.: C 40,32 H 3,60 N 5 , 95 O Gd 21,81 Na 3,33Found: C 40.32 H 3.60 N 5.95 O Gd 21.81 Na 3.33
N-Methyl-D-Glucaminsalz des GadoliniumkomplexesN-methyl-D-glucamine salt of the gadolinium complex
7,85 g (11,36 mMol) des Gadoliniumkomplexes werden, gelöst in 80 ml Wasser, mit 2,22 g (11,38 mMol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 10,0 g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück.7.85 g (11.36 mmol) of the gadolinium complex, dissolved in 80 ml of water, are mixed with 2.22 g (11.38 mmol) of N-methyl-D-glucamine in portions with stirring. After the base has completely dissolved, freeze-drying is carried out. 10.0 g of a colorless crystalline compound remain.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,07 H 4,89 N 6,53 O 28,92 Gd 17,76Calc .: C 42.07 H 4.89 N 6.53 O 28.92 Gd 17.76
Gef.: C 42,12 H 4,77 N 6,59 O Gd 17,77Found: C 42.12 H 4.77 N 6.59 O Gd 17.77
Morpholin-salz des GadoliniumkomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
5,13 g (7,43 mMol) des Gadoliniumkomplexes werden, in 50 ml Wasser gelöst, mit 6.4 g einer Lösung, die 10 Gewichtsprozent an Morpholin enthält, versetzt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 5.76 g farbloser Kristalle.5.13 g (7.43 mmol) of the gadolinium complex, dissolved in 50 ml of water, mixed with 6.4 g of a solution which contains 10% by weight of morpholine and then freeze-dried. 5.76 g of colorless crystals are obtained.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,34 H 4,41 N 7,22 0 24,74 Gd 20,26Calc .: C 43.34 H 4.41 N 7.22 0 24.74 Gd 20.26
Gef.: C 43,40 H 4,32 N 7,41 0 Gd 20,22 Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadoliniumkomplexes erhält man denFound: C 43.40 H 4.32 N 7.41 0 Gd 20.22 Analogously to the regulation for the preparation of the gadolinium complex, one receives the
Yttrium-KomplexYttrium complex
Ber.: C 46,31 H 4.21 N 6,75 O 28.28 Y 14,45Calc .: C 46.31 H 4.21 N 6.75 O 28.28 Y 14.45
Gef.: C 46,45 H 4,19 N 6,78 O Y 14,07Found: C 46.45 H 4.19 N 6.78 O Y 14.07
Ytterbium-KomplexYtterbium complex
Ber.: C 40,86 H 3,71 N 5,96 O 24,95 Yb 24,53Calc .: C 40.86 H 3.71 N 5.96 O 24.95 Yb 24.53
Gef. : C 40,83 H 3,81 N 5,87 O Yb 24,41Found: C 40.83 H 3.81 N 5.87 O Yb 24.41
Samarium-KomplexSamarium complex
Ber.: C 42,21 H 3,84 N 6,16 O 25,77 Sm 22,02Calculated: C 42.21 H 3.84 N 6.16 O 25.77 Sm 22.02
Gef.: C 42,17 H 3,82 N 6,05 O Sm 22,13Found: C 42.17 H 3.82 N 6.05 O Sm 22.13
Praseodym- KomplexPraseodymium complex
Ber.: C 42,81 H 3,89 N 6,24 O 26,14 Pr 20,92Calculated: C 42.81 H 3.89 N 6.24 O 26.14 Pr 20.92
Gef.: C 42,18 H 3,79 N 6,22 O Pr 20,97Found: C 42.18 H 3.79 N 6.22 O Pr 20.97
Cobalt-KomplexCobalt complex
Ber.: C 48,74 H 4,43 N 7,11 O 29,76 Co 9,96Calcd .: C 48.74 H 4.43 N 7.11 O 29.76 Co 9.96
Gef.: C 48,73 H 4,71 N 7,33 O Co 10,07Found: C 48.73 H 4.71 N 7.33 O Co 10.07
Indium-KomplexIndium complex
Ber. : C 44,53 H 4,05 N 49,31 O 27.19 In 17,74Ber. : C 44.53 H 4.05 N 49.31 O 27.19 In 17.74
Gef. : C 44,56 H 3,98 N 49,27 In 17,82 Beispiel 2Found: C 44.56 H 3.98 N 49.27 In 17.82 Example 2
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-Diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl] -suberic acid bis- (tert-butyl) diester
7,33 g (10,6 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1c), in 175 ml trockenem Ethylacetat gelöst, werden mit 1,2 ml (11,7 mMol) Triethylamin versetzt und dazu bei 0°C eine Lösung von 1,2 g (11 mMol) Methacryloylchlorid in 20 ml trockenem Ethylacetat tropfenweise zugefügt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert danach von ausgefallenem Triethylammoniumchlorid ab und engt ein. Nach Säulenchromatographie (Toluol/Essigester) erhält man 6,9 g (9,2 mMol; 87% der Theorie) eines farblosen Öls.7.33 g (10.6 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3-aminopropoxy) -benzyl] -succinic acid bis- (tert. -butyl) diester (Example 1c), dissolved in 175 ml of dry ethyl acetate, 1.2 ml (11.7 mmol) of triethylamine are added and a solution of 1.2 g (11 mmol) of methacryloyl chloride in at 0 ° C 20 ml of dry ethyl acetate are added dropwise. The mixture is stirred overnight at room temperature, then filtered off from the precipitated triethylammonium chloride and concentrated. Column chromatography (toluene / ethyl acetate) gives 6.9 g (9.2 mmol; 87% of theory) of a colorless oil.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 64.23 H 8.75 N 5.61 O 21.39Calc .: C 64.23 H 8.75 N 5.61 O 21.39
Gef.: C 64,44 H 8.52 N 5.63 Found: C 64.44 H 8.52 N 5.63
3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure3,6-diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl] suberic acid
2,0 g (2,7 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycar¬bonylmethyl)-4-[4-(3- (methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 2a) werden, wie in Beispiel le beschrieben, mit Trifluoressigsäure in den freien Komplexbildner übergeführt.2.0 g (2.7 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl] -suberic acid -bis- (tert-butyl) diesters (Example 2a), as described in Example le, are converted into the free complexing agent with trifluoroacetic acid.
Man erhält nach Trocknen 1,3 g (2,5 mMol; 92%) eines farblosen Pulvers. Schmelzpunkt: 133°C (Zersetzung)After drying, 1.3 g (2.5 mmol; 92%) of a colorless powder are obtained. Melting point: 133 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 55.06 H 6.35 N 8.02. O 30.55Calc .: C 55.06 H 6.35 N 8.02. O 30.55
Gef.: C 55.01 H 6.23 N 8.13Found: C 55.01 H 6.23 N 8.13
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Analog der Vorschrift in Beispiel le erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quantitativer Ausbeute.Analogously to the procedure in Example 1e, the gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield.
Analyseanalysis
Ber.: C 42.53 H 4.46 N 6.19 O 23.6 Gd 23.20 Gef.: C 42.38 H 4.30 N 6.25 Gd 23.02Calc .: C 42.53 H 4.46 N 6.19 O 23.6 Gd 23.20 Found: C 42.38 H 4.30 N 6.25 Gd 23.02
Gd (AAS): 23,25% Analog der Vorschrift in 1 ei erhält man die folgenden Salze:Gd (AAS): 23.25% The following salts are obtained analogously to the regulation in 1 egg:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Ber.: C 41,13 H 4,31 N 5,99 O 22,83 Gd 22,44 Na 3,28 Gef.: C 41,20 H 4.39 N 5,89 O Gd 21,99 Na 3,27Calc .: C 41.13 H 4.31 N 5.99 O 22.83 Gd 22.44 Na 3.28 Found: C 41.20 H 4.39 N 5.89 O Gd 21.99 Na 3.27
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Ber.: C 43,96 H 5,13 N 7 , 32 O 23.00 Gd 20,55 Gef.: C 43,89 H 5,22 N 7,30 O Gd 21,01Calc .: C 43.96 H 5.13 N 7.32 O 23.00 Gd 20.55 Found: C 43.89 H 5.22 N 7.30 O Gd 21.01
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Ber.: C 42.60 H 5,53 N 6,41 O 27,45 Gd 17,99 Gef.: C 42,65 H 5,60 N 6,42 O Gd 17,79 Calc .: C 42.60 H 5.53 N 6.41 O 27.45 Gd 17.99 Found: C 42.65 H 5.60 N 6.42 O Gd 17.79
Beispiel 3Example 3
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -suberic acid bis- (tert-butyl) diester
93,06 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)¬-4-(4-hydroxy-benzyl)-suberinsäure-bis(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a ) (0,15 Mol) werden mit 4,48 g NaH (80% in Paraffin) (0,15 Mol) in 600 ml trockenen Tetrahydrofuran unter Rühren langsam zusammengegeben und dann bei Raumtemperatur 34,4 g Bromessigsäurebenzylester (0,15 Mol) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht saugt man von ausgefallenem Natriumbromid ab, engt ein, nimmt im Diethylether auf und entfernt die übrigen anorganischen Bestandteile durch Waschen mit Wasser. Nach Trocknen mit MgSO4 wird vom Lösungsmittel befreit und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 75,2 g (65% der Theorie) eines farblosen Öls.93.06 g of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) ¬-4- (4-hydroxy-benzyl) -succinic acid bis (tert-butyl) diester (Example 1a) ( 0.15 mol) are slowly combined with 4.48 g NaH (80% in paraffin) (0.15 mol) in 600 ml dry tetrahydrofuran with stirring and then at room temperature 34.4 g benzyl bromoacetate (0.15 mol) in 150 ml of dry tetrahydrofuran were added dropwise. After stirring overnight, the sodium bromide which has precipitated is filtered off, concentrated, taken up in diethyl ether and the remaining inorganic constituents are removed by washing with water. After drying with MgSO 4 , the solvent is freed and purified on a silica gel column. 75.2 g (65% of theory) of a colorless oil are obtained.
Analyseanalysis
Ber.: C 65.43 H 8.10 N 3.63 O 22.82Calc .: C 65.43 H 8.10 N 3.63 O 22.82
Gef.: C 65,23 H 8.17 N 3.58 Found: C 65.23 H 8.17 N 3.58
3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(-4-benzyloxycarbo¬nylmethoxybenzyl)-suberinsäure3,6-diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4 - (- 4-benzyloxycarbo¬nylmethoxybenzyl) -suberinsäure
5,49 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (8,1 mMol) werden in 50 ml Trifluoressigsäure auf 50ºC erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gießt man die klare Lösung in 500 ml trockenen Ether und saugt den Niederschlag ab. Nach Trocknen erhält man 2,4 g weiße Kristalle, (54,5% der Theorie), die ab 150°C sich unter Gasentwicklung zersetzen.5.49 g of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -succinic acid bis- (tert-butyl) diester (Example 3a) (8, 1 mmol) are warmed to 50 ° C in 50 ml of trifluoroacetic acid and left overnight at room temperature. Then the clear solution is poured into 500 ml of dry ether and the precipitate is filtered off with suction. After drying, 2.4 g of white crystals (54.5% of theory) are obtained, which decompose at 150 ° C. with the evolution of gas.
Analyseanalysis
Ber. : C 57.13 H 5.53 N 5.12 O 32.20Ber. : C 57.13 H 5.53 N 5.12 O 32.20
Gef . : C 57.21 H 5.51 N 4.98Gef. : C 57.21 H 5.51 N 4.98
Der Gadolinium-Komplex wird nach der unter Beispiel le beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.The gadolinium complex is prepared according to the procedure described under example le.
Analyseanalysis
Ber.: C 44.56 H 3.88 N 3.99 O 25.11 Gd 22.43 Gef.: C 44.42 H 3.85 N 4.05 Gd 21.93Calc .: C 44.56 H 3.88 N 3.99 O 25.11 Gd 22.43 Found: C 44.42 H 3.85 N 4.05 Gd 21.93
Gd (AAS) 22.38% Gd (AAS) 22.38%
Ebenso werden die folgenden Salze nach der unter le beschriebenen Verfahrensweise erhalten:The following salts are also obtained by the procedure described under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse :Analysis:
Ber.: C 43,20 H 3,62 N 3,87 O 24,35 Gd 21,75 Na 3,18Calc .: C 43.20 H 3.62 N 3.87 O 24.35 Gd 21.75 Na 3.18
Gef.: C 43,14 H 3,66 N 3,85 O Gd 21,15 Na 3,09Found: C 43.14 H 3.66 N 3.85 O Gd 21.15 Na 3.09
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse :Analysis:
Ber.: C 44,28 H 4,84 N 4,69 O 28,60 Gd 17,57Calc .: C 44.28 H 4.84 N 4.69 O 28.60 Gd 17.57
Gef.: C 44,30 H 4,81 N 4,75 O Gd 17,23Found: C 44.30 H 4.81 N 4.75 O Gd 17.23
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,79 H 4,48 N 5,34 O 24,39 Gd 19,98Calc .: C 45.79 H 4.48 N 5.34 O 24.39 Gd 19.98
Gef.: C 45,81 H 4,41 N 5,37 O GdG 19,59 Found: C 45.81 H 4.41 N 5.37 O GdG 19.59
Beispiel 4Example 4
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4-hy¬drazinocarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-diaza-3,6-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl-4- (4-hy¬drazinocarbonylmethoxybenzyl) -succinic acid-bis- (tert-butyl) diester
6,8 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (8,82 mMol) werden, gelöst in 25 ml absolutem Ethanol, zu einer Lösung von 1,1 ml Hydrazinhydrat (22,3 mMol) in 50 ml Ethanol bei 5ºC-10°C zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach engt man auf die Hälfte ein, gießt in 400 ml H2O und extrahiert mehrmals mit Ether. Nach Trocknen und Abziehen der organischen Phase wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 5,85 g (95,4% der Theorie) farbloses Öl.6.8 g of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -succinic acid bis- (tert-butyl) diester (Example 3a) (8, 82 mmol), dissolved in 25 ml of absolute ethanol, are added dropwise to a solution of 1.1 ml of hydrazine hydrate (22.3 mmol) in 50 ml of ethanol at 5 ° C.-10 ° C. and stirred at room temperature overnight. The mixture is then concentrated to half, poured into 400 ml of H 2 O and extracted several times with ether. After drying and stripping off the organic phase, it is purified on a silica gel column. 5.85 g (95.4% of theory) of colorless oil are obtained.
Analyseanalysis
Ber.: C 60.49 H 8.41 N 8.06 O 23.02Calc .: C 60.49 H 8.41 N 8.06 O 23.02
Gef.: C 60.60 H 8.31 N 8.07 Found: C 60.60 H 8.31 N 8.07
3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazinocarbo¬nylmethoxybenzyl)suberinsäure3,6-diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- (4-hydrazinocarbo¬nylmethoxybenzyl) suberic acid
7,7 g (10,9 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 4a) werden in 80 ml Trifluoressigsäure 2h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach gießt man in trockenen Ether und dekantiert. Man rührt danach noch 1/2h mit 100 ml einer 10%igen Ether-Triethylaminlösung, saugt ab und trocknet im Vakuum: 4,5 g weiße Kristalle mit Schmelzpunkt 185°C (Zersetzung). Ausbeute 4,5 g (89% der Theorie).7.7 g (10.9 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl) -succinic acid-bis- (tert-butyl) diester ( Example 4a) are left to stand in 80 ml of trifluoroacetic acid for 2 hours at room temperature. Then pour into dry ether and decant. The mixture is then stirred for a further 1/2 hour with 100 ml of a 10% ether-triethylamine solution, filtered off with suction and dried in vacuo: 4.5 g of white crystals with a melting point of 185 ° C. (decomposition). Yield 4.5 g (89% of theory).
Analyseanalysis
Ber.: C 48.50 H 5.57 N 11.90 O 34.0 Gef.: C 48.27 H 5.56 N 11.93Calc .: C 48.50 H 5.57 N 11.90 O 34.0 Found: C 48.27 H 5.56 N 11.93
Der Gadolinium-Komplex wird nach der unter Beispiel le beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.The gadolinium complex is prepared according to the procedure described under example le.
Analyseanalysis
Ber.: C 36.53 H 3.71 N 8.96 O 25.61 Gd 25.17 Gef.: C 36.60 H 3.68 N 8.89 Gd 24.51Calc .: C 36.53 H 3.71 N 8.96 O 25.61 Gd 25.17 Found: C 36.60 H 3.68 N 8.89 Gd 24.51
Gd (AAS) : 25.26% Gd (AAS): 25.26%
Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man die folgenden Salze:The following salts are obtained analogously to the procedure in Example 1e:
Natriumsalz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 35,29 H 3,42 N 8,66 O 24,74 Gd 24,31 Na 3,55Calculated: C 35.29 H 3.42 N 8.66 O 24.74 Gd 24.31 Na 3.55
Gef.: C 35,33 H 3,40 N 8,71 O Gd 24,01 Na 3,59Found: C 35.33 H 3.40 N 8.71 O Gd 24.01 Na 3.59
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 38,08 H 4,91 N 6,54 O 29.27 Gd 19,17Calc .: C 38.08 H 4.91 N 6.54 O 29.27 Gd 19.17
Gef.: C 38,12 H 4,90 N 8,49 O Gd 19,20Found: C 38.12 H 4.90 N 8.49 O Gd 19.20
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber. : C 38,86 H 4,39 N 9,85 O 24,76 Gd 22,12Ber. : C 38.86 H 4.39 N 9.85 O 24.76 Gd 22.12
Gef. : C 38,82 H 4.48 N 9,89 O Gd 22,16 Found: C 38.82 H 4.48 N 9.89 O Gd 22.16
Beispiel 5Example 5
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-diaza-3,6-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -succinic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhält man aus 3,5 g (5,6 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) und 1,6 g (5,6 mMol) 6-Bromcapronsäurebenzylester 3,6 g (78% der Theorie) eines farblosen ÖlsAccording to the procedure given for example 3a, 3.5 g (5.6 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -suberic acid-bis are obtained - (tert-Butyl) diester (Example 1a) and 1.6 g (5.6 mmol) of benzyl 6-bromcaproate 3.6 g (78% of theory) of a colorless oil
Analyseanalysis
Ber.: C 66.80 H 8.53 N 3.38 0 21.27Calc .: C 66.80 H 8.53 N 3.38 0 21.27
Gef.: C 66.72 H 8.49 N 3,40 Found: C 66.72 H 8.49 N 3.40
3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxycar¬bonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure3,6-diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- (4-benzyloxycarbonyl pentamethyleneoxybenzyl) suberic acid
Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 12,3 g (14,8 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 5a) 8,25 g (92% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 188°C (Zersetzung)According to the procedure given for Example 3b, 12.3 g (14.8 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -succinic acid-bis are obtained - (tert.-butyl) diester (Example 5a) 8.25 g (92% of theory) of a white crystalline product Melting point: 188 ° C. (decomposition)
Analyseanalysis
Ber. : C 59.79 H 6.35 N 4.64 O 29.20Ber. : C 59.79 H 6.35 N 4.64 O 29.20
Gef.: C 55.92 H 6.41 N 4.74Found: C 55.92 H 6.41 N 4.74
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber.: C 47.60 H 4.66 N 3.70 O 23.25 Gd 20.77 Gef.: C 47.38 H 4.67 N 3.52 Gd 20.65 Calc .: C 47.60 H 4.66 N 3.70 O 23.25 Gd 20.77 Found: C 47.38 H 4.67 N 3.52 Gd 20.65
Analog der Vorschrift in Beispiel 1e werden die folgenden Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the procedure in Example 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,26 H 4,40 N 3,59 O 22,29 Gd 20,19 Na 2,95Calculated: C 46.26 H 4.40 N 3.59 O 22.29 Gd 20.19 Na 2.95
Gef.: C 46,25 H 4,36 N 3,60 O Gd 20,09 Na 2,99Found: C 46.25 H 4.36 N 3.60 O Gd 20.09 Na 2.99
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse :Analysis:
Ber.: C 47,47 H 5,59 N 4,48 O 25,63 Gd 16,79Calculated: C 47.47 H 5.59 N 4.48 O 25.63 Gd 16.79
Gef.: C 47,39 H 5,57 N 4,49 O Gd 16,63Found: C 47.39 H 5.57 N 4.49 O Gd 16.63
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 48,44 H 5,14 N 4,98 O 22,77 Gd 18,65Calc .: C 48.44 H 5.14 N 4.98 O 22.77 Gd 18.65
Gef.: C 48.38 H 5,17 N 4,93 O GdG 18,37 Found: C 48.38 H 5.17 N 4.93 O GdG 18.37
Beispiel 6Example 6
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy- drazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-diaza-3,6-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -suberic acid-bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 4a angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,35 g (7,68 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberin- säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 5a) 5,07 g (88% der Theorie) eines farblosen ÖlsAccording to the procedure given for Example 4a, 6.35 g (7.68 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -succinic acid are obtained bis (tert-butyl) diester (Example 5a) 5.07 g (88% of theory) of a colorless oil
Analyseanalysis
Ber.: C 62.37 H 8.85 N 7.46 O 22.30Calc .: C 62.37 H 8.85 N 7.46 O 22.30
Gef.: 62,28 H 8.84 N 7.51 Found: 62.28 H 8.84 N 7.51
3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure3,6-diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) suberic acid
Nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhält man aus 2,66 g (3.54 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4-(hydrazinocarbonylpentame¬thylen-oxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 6a) 1,69 g (91% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 210°C (Zersetzung)According to the procedure given for Example 4b, from 2.66 g (3.54 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl-4- (4- (hydrazinocarbonylpentame¬thylene-oxybenzyl) -suberic acid) bis (tert-butyl) diester (Example 6a) 1.69 g (91% of theory) of a white crystalline product Melting point: 210 ° C. (decomposition)
Analyseanalysis
Ber. : C 52.46 H 6.50 N 10.64 O 30.38Ber. : C 52.46 H 6.50 N 10.64 O 30.38
Gef. : C 52.51 H 6.39 N 10.70Found: C 52.51 H 6.39 N 10.70
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber. : C 40.57 H 4.59 N 8.22 O 23,50 Gd 23.09 Gef. : C 40.60 H 4.52 N 8.21 Gd 23.0 Ber. : C 40.57 H 4.59 N 8.22 O 23.50 Gd 23.09 Found: C 40.60 H 4.52 N 8.21 Gd 23.0
Analog der Vorschrift in 1e werden die folgenden Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the regulation in 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,31 H 4,30 N 7,97 O 22,76 Gd 22,37 Na 3,27Calc .: C 39.31 H 4.30 N 7.97 O 22.76 Gd 22.37 Na 3.27
Gef.: C 39,26 H 4,31 N 7,90 O Gd 21,97 Na 3,27Found: C 39.26 H 4.31 N 7.90 O Gd 21.97 Na 3.27
Meglummsalz des Gadolinium-KomplexesMeglum salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,13 H 5,52 N 7,99 O 27,39 Gd 17,95Calc .: C 41.13 H 5.52 N 7.99 O 27.39 Gd 17.95
Gef.: C 41,20 H 5,55 N 7,87 O Gd 17,81Found: C 41.20 H 5.55 N 7.87 O Gd 17.81
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse :Analysis:
Ber.: C 42,28 H 5,12 N 9,13 O 22,94 Gd 20,50Calculated: C 42.28 H 5.12 N 9.13 O 22.94 Gd 20.50
Gef.: C 42,31 H 5,07 N 9,14 O GdG 20,11 Found: C 42.31 H 5.07 N 9.14 O GdG 20.11
a ) Beispiel 7a) Example 7
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4- (methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenz yl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-Diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (methacryloyl) hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenz yl) -suberic acid bis- (tert-butyl) diester
4,17 g (5,56 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxyben zyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 6a) werden in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit 0,6 ml Triethylamin versetzt. Dann tropft man bei 0°C eine Lösung von 0,6 g Methacryloylchlorid in 10 ml Dichlormethan zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und filtriert ausgefallenes Triethylammoniumchlorid ab. Nach Filtration über Kieselgel mit Essigester erhält man nach Abziehen des Lösungsmittels 3,14 g (69% der Theorie) eines farblosen Öls.4.17 g (5.56 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -succinic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example 6a) are dissolved in 50 ml of dry dichloromethane and mixed with 0.6 ml of triethylamine. A solution of 0.6 g of methacryloyl chloride in 10 ml of dichloromethane is then added dropwise at 0.degree. C., the mixture is stirred overnight at room temperature and the precipitated triethylammonium chloride is filtered off. After filtration over silica gel with ethyl acetate, 3.14 g (69% of theory) of a colorless oil are obtained after stripping off the solvent.
Analyseanalysis
Ber . : C 63 .05 H 8 . 61 N 6.84 O 22. 48Ber. : C 63 .05 H 8. 61 N 6.84 O 22. 48
Gef . : C 62. 98 H 8.70 N 6. 82 Gef. : C 62. 98 H 8.70 N 6. 82
3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure3,6-diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- [4- (methacryloyl) hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) suberic acid
Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 3,0 g (3,66 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 7a). 1,92 g (88% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 135ºC (Zersetzung)According to the procedure given for Example 3b, 3.0 g (3.66 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4- (methacryloyl) hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -succinic acid bis (tert-butyl) diester (Example 7a). 1.92 g (88% of theory) of a white crystal melting point: 135 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 54.53 H 6.44 N 9.42 O 29.59Calc .: C 54.53 H 6.44 N 9.42 O 29.59
Gef.: C 54.60 H 6.31 N 9.51Found: C 54.60 H 6.31 N 9.51
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber . : C 43 . 30 H 4.71 N 7 . 48 O 23 . 50 Gd 20.99 Gef . : C 43 . 24 H 4. 69 N 7.43 Gd 21.20 Ber. : C 43. 30 H 4.71 N 7. 48 O 23. 50 Gd 20.99 Gef. : C 43. 24 H 4. 69 N 7.43 Gd 21.20
Analog der Vorschrift 1e werden die folgenden Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to regulation 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,01 H 4,57 N 7,25 O 22,80 Gd 20,37 Na 2,97Calculated: C 42.01 H 4.57 N 7.25 O 22.80 Gd 20.37 Na 2.97
Gef.: C 41,96 H 4,55 N 7,30 O Gd 20,03 Na 3,01Found: C 41.96 H 4.55 N 7.30 O Gd 20.03 Na 3.01
Hegluminsalz des Gadolinium-KomplexesHeglumin salt of the gadolinium complex
Analyse :Analysis:
Ber.: C 43,21 H 5,65 N 7,41 O 27,08 Gd 16,63Calculated: C 43.21 H 5.65 N 7.41 O 27.08 Gd 16.63
Gef.: C 43,20 H 5,70 N 7,38 O Gd 16,33Found: C 43.20 H 5.70 N 7.38 O Gd 16.33
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,54 H 5,30 N 8,37 O 22,96 Gd 18,81Calc .: C 44.54 H 5.30 N 8.37 O 22.96 Gd 18.81
Gef.: C 44,45 H 5,38 N 8,34 O Gd 18,80 Found: C 44.45 H 5.38 N 8.34 O Gd 18.80
Beispiel 8Example 8
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) -suberic acid bis- (tert-butyl) diester
9,5 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (0,012 Mol) werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in Gegenwart von 2 g 10% Pd/C hydriert, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme stattfindet. Nach Absaugen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und die Substanz bei 0.01 Torr weitergetrocknet. Das erhaltene zähflüssige Öl wiegt 8,33 g (99% der Theorie)9.5 g of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -succinic acid bis- (tert-butyl) diester (Example 3a) (0.012 mol ) are dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran and hydrogenated in the presence of 2 g of 10% Pd / C until no further hydrogen uptake takes place. After suction, the solvent is removed on a rotary evaporator and the substance is dried further at 0.01 torr. The viscous oil obtained weighs 8.33 g (99% of theory)
Analyseanalysis
Ber . : C 61.74 H 8. 29 N 4.11 O 25.84Ber. : C 61.74 H 8. 29 N 4.11 O 25.84
Gef . : C 61 . 82 H 8 .17 N 4.12 Gef. : C 61. 82 H 8.17 N 4.12
b) 3.6-Dιaza-3,6-bιs (tert.-butoxycarbony]methyl)-4-[4-( (2,3,4 ,5,6-pentahydroxyhexyl)-methylamino)-carbonylmethoxybenzyl]-suberinsaure-bis-(tert.- butyl)-diesterb) 3.6-Dιaza-3,6-bιs (tert-butoxycarbony] methyl) -4- [4- ((2,3,4, 5,6-pentahydroxyhexyl) methylamino) carbonylmethoxybenzyl] -succinic acid-bis- (tert-butyl) diester
1,36 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-suberinsaure-bis-(tert.-butyl)-diester werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelost und mit 0,3 g (3 mMol)Triethylamin versetzt. Bei -5°C werden vorsichtig 0,25 g (2,02 mMol) Chlorameisensaureisobutylester in 20 ml Te trahydrofuran zugegeben und schließlich mit 5 ml einer wäßrigen Losung von 430 mg (2.2 mMol) N-Methyl-D-glucamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren un ter 0°C wird das Kaltebad entfernt und man laßt auf Raumtemperatur erwär men. Nach Abziehen des Losungsmittel wird der Ruckstand durch Chromatogra phie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 1,43 g weiße, kristalline Substanz (83% der Theorie), die sich ab 52°C unter Braunfarbung zersetzt.1.36 g of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) -succinic acid-bis- (tert-butyl) diester are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and 0.3 g (3 mmol) of triethylamine were added. At -5 ° C, 0.25 g (2.02 mmol) of isobutyl chloroformate in 20 ml of tetrahydrofuran are carefully added and finally 5 ml of an aqueous solution of 430 mg (2.2 mmol) of N-methyl-D-glucamine are added. After stirring for 30 minutes at below 0 ° C., the cold bath is removed and the mixture is allowed to warm to room temperature. After the solvent has been stripped off, the residue is purified by chromatography on silica gel. 1.43 g of white, crystalline substance (83% of theory) is obtained, which decomposes with a brown color from 52 ° C.
Analyst:Analyst:
Ber.: C 58,79 H 8,34 N 4,89 O 27,96Calculated: C 58.79 H 8.34 N 4.89 O 27.96
Gef.: C 58,62 H 8,32 N 4,7HFound: C 58.62 H 8.32 N 4.7H
c) 3,6-Diaza-3,6-bis(carboxymethyl)-4-[4-((2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-meth ylamino)-carbonylmethoxybenzyl]-suberinsäurec) 3,6-Diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- [4 - ((2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) meth ylamino) carbonylmethoxybenzyl] -suberic acid
Wie in Beispiel 1e beschrieben erhalt man aus 0.78 g (0.91 mMol) 3,6-Diaza- 3, 6-bis-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-[4-((2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)- methylamino)-carbonylmethoxybenzyl]-suberinsaure-bis-(tert.-butyl)-diester 432 mg (75% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132° (Zerset zung).As described in Example 1e, 0.78 g (0.91 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4 - ((2,3,4,5,6- pentahydroxyhexyl) - methylamino) -carbonylmethoxybenzyl] -succinic acid-bis- (tert-butyl) diester 432 mg (75% of theory) of the title compound of melting point 132 ° (decomposition).
Analyse:Analysis:
Ber.: C 49,28 H 6,20 N 6,63 O 37,87Calculated: C 49.28 H 6.20 N 6.63 O 37.87
Gef.: C 49,19 H 6,21 N 6,46 Gadolinium-KomplexFound: C 49.19 H 6.21 N 6.46 Gadolinium complex
Analog der Vorschrift in 1e erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quantitativer Ausbeute:Analogous to the instruction in 1e, the gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield:
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,63 H 4,6 N 5,33 O 30,46 Gd 19,95Calc .: C 39.63 H 4.6 N 5.33 O 30.46 Gd 19.95
Gef.: C 39,72 H 4,66 N 5,32 6d 19,75Found: C 39.72 H 4.66 N 5.32 6d 19.75
Gd (AAS) 20,01 Gew.%Gd (AAS) 20.01% by weight
Ebenso werden analog der Vorschrift von 1e erhalten:The following are also obtained analogously to the regulation of 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 38,56 H 4,35 N 5,18 O 29.63 Gd 19,41 Na 2,83Calc .: C 38.56 H 4.35 N 5.18 O 29.63 Gd 19.41 Na 2.83
Gef.: C 38,50 H 4,34 N 5,09 Gd 19,50 Na 2,81Found: C 38.50 H 4.34 N 5.09 Gd 19.50 Na 2.81
Meoluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeolumin salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,31 H 5,43 N 5,69 O 32,55 Gd 15,99Calc .: C 40.31 H 5.43 N 5.69 O 32.55 Gd 15.99
Gef.: C 40,29 H 5,40 N 5,67 Gd 15,80Found: C 40.29 H 5.40 N 5.67 Gd 15.80
Horoholinsalz des Gadolinium-KomplexesHorolin salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,23 H 5,07 N 6,41 O 22,29 Gd 17,99Calc .: C 41.23 H 5.07 N 6.41 O 22.29 Gd 17.99
Gef.: C 41,20 H 4,98 N 6,37 Gd 17,69 Beispiel 9Found: C 41.20 H 4.98 N 6.37 Gd 17.69 Example 9
O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosinO-benzyl-N-trifluoroacetyltyrosine
112,5 g (0,41 mMol) O-Benzyltyrosin werden in 1 l trokkenem Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 58,9 ml (0,42 Mol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 67 ml (0,53 Mol) Trifluoressigsaureethylester wird 130h bei Raumtemperatur unter Wasserausschluß gerührt. Man trennt von unumgesetzten Ausgangsmaterial ab und entfernt flüchtige Komponenten durch Schütteln mit Essigester/wässriger Salzsäure. Die Essigesterphase wird mit Aktivkohle entfärbt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 120,7 g (80% der Theorie) farbloser Kristalle Schmelzpunkt: 149-150ºC112.5 g (0.41 mmol) of O-benzyltyrosine are suspended in 1 l of dry methanol and 58.9 ml (0.42 mol) of triethylamine are added at room temperature. After the addition of 67 ml (0.53 mol) of ethyl trifluoroacetate, the mixture is stirred for 130 h at room temperature with the exclusion of water. It is separated from unreacted starting material and volatile components are removed by shaking with ethyl acetate / aqueous hydrochloric acid. The ethyl acetate phase is decolorized with activated carbon. After evaporation of the solvents, 120.7 g (80% of theory) of colorless crystals are obtained. Melting point: 149-150 ° C
Analyseanalysis
Ber.: C 58.85 H 4.39 N 3.81 O 17.42 F 15.51 Gef.: C 58.78 H 4.29 N 3.79 F 15.57 Calc .: C 58.85 H 4.39 N 3.81 O 17.42 F 15.51 Found: C 58.78 H 4.29 N 3.79 F 15.57
O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amidO-benzyl-N-trifluoroacetyltyrosine (2-carbobenzoxyaminoethylene) amide
18,5 g (50,4 mMol) O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin (Beispiel 9a) werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit 7 ml Et3N versetzt und dann tropfenweise 4,8 ml (50,8 mMol) Chlorameisensäureethylester zugefügt, wobei die Temperatur auf unter -10ºC gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 Min. bei dieser Temperatur gerührt, nochmals mit der gleichen Menge vorgekühltem Triethylamin versetzt und eine eiskalte Lösung von 11,6 g (50,4 mMol) N-(2-Aminooethyl)-carbaminsäurebenzylester-Hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührt noch 30 Min. bei -10°C, läßt dann unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und erwärmt dann 10 Min. auf 30°C. Danach entfernt man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und gießt auf 750 ml Eiswasser. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 26,9 g (94% der Theorie). Schmelzpunkt: 189-190ºC18.5 g (50.4 mmol) of O-benzyl-N-trifluoroacetyltyrosine (Example 9a) are dissolved in 200 ml of dry tetrahydrofuran, mixed with 7 ml of Et 3 N and then dropwise 4.8 ml (50.8 mmol) of ethyl chloroformate added keeping the temperature below -10 ° C. After the addition has ended, the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes, the same amount of precooled triethylamine is added, and an ice-cold solution of 11.6 g (50.4 mmol) of N- (2-aminooethyl) -carbamic acid benzyl ester hydrochloride in 100 ml Dimethylformamide added dropwise. The mixture is stirred for a further 30 minutes at -10 ° C., then allowed to come to room temperature with stirring and then warmed to 30 ° C. for 10 minutes. The solvent is then removed on a rotary evaporator and poured onto 750 ml of ice water. The crystals are filtered off, washed with ice water and dried. The yield is 26.9 g (94% of theory). Melting point: 189-190 ° C
Analyseanalysis
Ber . : C 61. 87 H 5.19 N 7.73 O 14.71 F 10.48 Gef . : C 61.90 H 5.08 N 7.77 F 10.43 Ber. : C 61.87 H 5.19 N 7.73 O 14.71 F 10.48 Gef. : C 61.90 H 5.08 N 7.77 F 10.43
O-Benzyltyrosin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amidO-benzyltyrosine (2-carbobenzoxyaminoethylene) amide
25,9 g (47,8 mMol) O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amid (Beispiel 9b) werden in 300 ml EtOH suspendiert und portionsweise mit 7,2 g (191 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Aceton versetzt, vom Lösungsmittel befreit, mit 500 ml H2O versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase lieferte nach Trocknen und Einengen 18,8 g (88% der Theorie) weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 145°C25.9 g (47.8 mmol) of O-benzyl-N-trifluoroacetyltyrosine (2-carbobenzoxyaminoethylene) -amide (Example 9b) are suspended in 300 ml of EtOH and 7.2 g (191 mmol) of sodium borohydride are added in portions. After stirring overnight at room temperature, 50 ml of acetone are added, the solvent is removed, 500 ml of H 2 O are added and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. After drying and concentrating, the organic phase gave 18.8 g (88% of theory) of white crystals with a melting point of 145 ° C.
Analyseanalysis
Ber . : C 69.77 H 6.53 N 9.38 O 1 4.29Ber. : C 69.77 H 6.53 N 9.38 O 1 4.29
Gef . : C 69.79 H 6.53 N 9 .35 Gef. : C 69.79 H 6.53 N 9 .35
d) Tyrosin-(2-aminoethylen)-amidd) tyrosine (2-aminoethylene) amide
42,3 g (94,6 mMol) O-Benzyltyrosin-(2-carbobenzoxyamioethylen)-amid (Beispiel 9c) löst man in 1,1 l Methanol, fügt 2 g 10% Palladium-Kohle zu und hydriert unter Rühren, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man löst in der Hitze in Methanol und fällt mit Ether: 17 g (86% der Theorie) farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 138-141°C42.3 g (94.6 mmol) of O-benzyltyrosine (2-carbobenzoxyamioethylene) -amide (Example 9c) are dissolved in 1.1 l of methanol, 2 g of 10% palladium-carbon are added and the mixture is hydrogenated with stirring until none further hydrogen uptake occurs. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off. It is dissolved in methanol in the heat and precipitated with ether: 17 g (86% of theory) of colorless crystals. Melting point: 138-141 ° C
Analyseanalysis
Ber . : C 59.17 H 7.67 N 18.81 O 14.33Ber. : C 59.17 H 7.67 N 18.81 O 14.33
Gef . : C 59.23 H 7.51 N 18.90 Gef. : C 59.23 H 7.51 N 18.90
3-Aza-1-(4-hydroxybenzyl)-pentan-1,5-diamin ·Trihydrochlorid3-aza-1- (4-hydroxybenzyl) pentane-1,5-diamine · trihydrochloride
6,55 g (29,3 mMol) Tyrosin-(2-aminoethylen)-amid (Beispiel 9d) werden in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und ein langsamer Strom von B2H6 (aus 5,8 g NaBH4 in 75 ml Diethylenglykoldimethylether und 54 ml Bortrifluorid-Etherat-Komplex) mit trockenem Stickstoff unter stetigem Rühren durch die Lösung getrieben. Man rührt über Nacht bei 60°C, tropft danach bei 20°C 30 ml Methanol zu und leitet unter Eiskühlung Chlorwasserstoff ein. Man kocht danach kurz auf und saugt ab. Das Trihydrochlorid wird in Form farbloser Kristalle (8,04 g; 86% der Theorie) erhalten. Schmelzpunkt: 250°C (Zersetzung)6.55 g (29.3 mmol) of tyrosine (2-aminoethylene) -amide (Example 9d) are suspended in 130 ml of dry tetrahydrofuran and a slow stream of B 2 H 6 (from 5.8 g of NaBH 4 in 75 ml Diethylene glycol dimethyl ether and 54 ml boron trifluoride etherate complex) with dry nitrogen with constant stirring through the solution. The mixture is stirred overnight at 60 ° C., then 30 ml of methanol are added dropwise at 20 ° C. and hydrogen chloride is passed in with ice cooling. Then boil briefly and suction. The trihydrochloride is obtained in the form of colorless crystals (8.04 g; 86% of theory). Melting point: 250 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 41.45 H 6.95 N 13.18 O 5.02 Cl 33.37 Gef.: C 41.37 H 6.89 N 13.14 Cl 33.51 Calc .: C 41.45 H 6.95 N 13.18 O 5.02 Cl 33.37 Found: C 41.37 H 6.89 N 13.14 Cl 33.51
f) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diesterf) 3,6,9-triaza-4- (4-hydroxybenzyl) -3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
2,07 g (6,5 mMol) 3-Aza-1-(4-hydroxybenzyl)-pentan-1,5- diamin ·Trihydrochlorid (Beispiel 9e) werden mit 5,2 g Natriumhydrogencarbonat und 6,34 g (82,2 mMol) Bromessigsäure-tert.-butylester nach der Vorschrift für 3,6-Diaza-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) hergestellt. Man erhält 3,54 g (68,8%) eines farblosen Öls.2.07 g (6.5 mmol) of 3-aza-1- (4-hydroxybenzyl) pentane-1,5-diamine · trihydrochloride (Example 9e) are mixed with 5.2 g of sodium hydrogen carbonate and 6.34 g (82, 2 mmol) tert-butyl bromoacetic acid according to the instructions for 3,6-diaza-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -suberic acid-bis- (tert-butyl) diester (example 1a) manufactured. 3.54 g (68.8%) of a colorless oil are obtained.
Analyseanalysis
Ber . : C 63 .13 H 8 .91 N 5.38 O 22.56Ber. : C 63 .13 H 8 .91 N 5.38 O 22.56
Gef . : C 63. 21 H 8.90 N 5.42 Gef. : C 63.21 H 8.90 N 5.42
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl)]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester.3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy) benzyl)] - undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester .
Aus 4,6 g (5,90 mMol) 3 ,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) erhält man nach der für Beispiel 1b angegebenen Vorschrift 4,2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie)From 4.6 g (5.90 mmol) 3, 6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert.- Butyl) diester (Example 9f) is obtained according to the procedure given for Example 1b 4.2 g of a colorless oil (yield 74% of theory)
Analyseanalysis
Ber.: C 64.30 H 8.51 N 5.76 O 22.41Calc .: C 64.30 H 8.51 N 5.76 O 22.41
Gef.: C 64.20 H 8.65 N 5.82 Found: C 64.20 H 8.65 N 5.82
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4-(3-aminopropxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (3-aminopropoxy) benzyl] undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester
Nach der in Beispiel 1c beschriebenen Methode werden 3,9 g (4,8 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9g) hydriert. Man erhält ein farbloses zähes Öl. Ausbeute: 3,17 g (97,3% der Theorie)According to the method described in Example 1c, 3.9 g (4.8 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy) -benzyl-undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example 9g) is hydrogenated. A colorless viscous oil is obtained. Yield: 3.17 g (97.3% of theory)
Analyseanalysis
Ber . : C 63 .13 H 9.15 N 6.69 O 22.02Ber. : C 63 .13 H 9.15 N 6.69 O 22.02
Gef . : C 62.97 H 9.01 N 6.62 Gef. : C 62.97 H 9.01 N 6.62
i) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)4- [4-(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diesteri) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) 4- [4- (3- (maleimido) propoxy) benzyl] -undecanedioic acid bis- (tert.- butyl) diesters
Nach der in Beispiel 1d beschriebenen Methode wird das Maleimid in 91%iger Ausbeute ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4-(3- aminopropoxyl-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 9h) erhalten (farbloses, zähes Öl)According to the method described in Example 1d, the maleimide is obtained in 91% yield starting from 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (3-aminopropoxyl-benzyl] -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example 9h) obtained (colorless, viscous oil)
Analyseanalysis
Ber . : C 62.86 H 8.35 N 6. 10 O 22.62Ber. : C 62.86 H 8.35 N 6. 10 O 22.62
Gef . : C 62.71 H 8.33 N 6.10 Gef. : C 62.71 H 8.33 N 6.10
j) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4[4-(3-(maleimido)propoxy)-benzyl]-undecandisäurej) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4 [4- (3- (maleimido) propoxy) benzyl] undecanedioic acid
Wie in Beispiel le beschrieben erhält man die freie Pentasäure in 89%iger Ausbeute ausgehend von 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 9i) als weißes Pulver. Schmelzpunkt: > 161ºC (Zersetzung)As described in Example le, the free penta acid is obtained in 89% yield starting from 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (3- (maleimido) -propoxy) -benzyl] -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example 9i) as a white powder. Melting point:> 161 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 52,82 H 5,69 N 8,80 O 32,67 Gef.: C 52, 72 H 5,63 N 8,86Calc .: C 52.82 H 5.69 N 8.80 O 32.67 Found: C 52, 72 H 5.63 N 8.86
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Analyse der Vorschrift in Beispiel le wird der Gadolinium-Komplex in fast quantitativer Ausbeute erhalten.Analysis of the regulation in example le, the gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield.
Analyseanalysis
Ber.: C 42,52 H 4,20 N 7,08 O 26,30 Gd 19,88Calc .: C 42.52 H 4.20 N 7.08 O 26.30 Gd 19.88
Gef.: C 42,58 H 4,29 N 7,83 O Gd 19,89Found: C 42.58 H 4.29 N 7.83 O Gd 19.89
Gd (AAS): 73.73% Gd (AAS): 73.73%
Wie unter 1e beschrieben werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained as described under 1e:
Natriumsalz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,28 H 3,74 N 6,71 O 24,91 Gd 18,83 Na 5,50Calculated: C 40.28 H 3.74 N 6.71 O 24.91 Gd 18.83 Na 5.50
Gef.: C 40,23 H 3,77 N 6,90 O Gd 18.58 Na 5,47Found: C 40.23 H 3.77 N 6.90 O Gd 18.58 Na 5.47
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,70 H 5,85 N 7,28 O 30,52 Gd 13,63Calc .: C 42.70 H 5.85 N 7.28 O 30.52 Gd 13.63
Gef.: C 42,58 H 5,69 N 7,35 Gd 13,51Found: C 42.58 H 5.69 N 7.35 Gd 13.51
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,89 H 5,12 N 8,72 O 24,91 Gd 16,32Calc .: C 44.89 H 5.12 N 8.72 O 24.91 Gd 16.32
Gef.: C 44,93 H 5,15 N 8,77 Gd 16,15Found: C 44.93 H 5.15 N 8.77 Gd 16.15
Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadolinium-Komplexes erhält man denAnalogously to the instructions for the preparation of the gadolinium complex, the
Indium-KomplexIndium complex
Ber.: C 44,93 H 4,44 N 7,49 O 27,79 In 15,34 Gef.: C 44,94 H 4,61 N 7,44 In 15,32Calc .: C 44.93 H 4.44 N 7.49 O 27.79 In 15.34 Found: C 44.94 H 4.61 N 7.44 In 15.32
Yttrium-KomplexYttrium complex
Ber. : C 46,48 H 4,59 N 7,75 O 28,75 Y 12,43 Gef.: C 46,50 H 4,62 N 7,61 Y 12,45 Ytterbium-KomplexBer. : C 46.48 H 4.59 N 7.75 O 28.75 Y 12.43 Found: C 46.50 H 4.62 N 7.61 Y 12.45 Ytterbium complex
Ber.: C 41,68 H 4,12 N 6,95 O 25,79 Yb 21,45 Gef.: C 41,55 H 4,17 N 6,81 Yb 21,32Calc .: C 41.68 H 4.12 N 6.95 O 25.79 Yb 21.45 Found: C 41.55 H 4.17 N 6.81 Yb 21.32
Samarium-KomplexSamarium complex
Ber.: C 42,89 H 4,24 N 7,15 O 26,53 Sm 19,18 Gef.: C 42,81 H 4,23 N 7,20 Sm 19,31Calc .: C 42.89 H 4.24 N 7.15 O 26.53 Sm 19.18 Found: C 42.81 H 4.23 N 7.20 Sm 19.31
Praseodym-KomplexPraseodymium complex
Ber.: C 43,42 H 4,29 N 7,24 O 26,86 Pr 18,19 Gef.: C 43,32 H 4,43 N 7,31 Pr 18,20Calc .: C 43.42 H 4.29 N 7.24 O 26.86 Pr 18.19 Found: C 43.32 H 4.43 N 7.31 Pr 18.20
Cobalt-KomplexCobalt complex
Ber.: C 48.56 H 4,80 N 8,09 O 30,04 Co 8,51 Gef.: C 48,58 H 4,73 N 8,18 Co 8,36 Calc .: C 48.56 H 4.80 N 8.09 O 30.04 Co 8.51 Found: C 48.58 H 4.73 N 8.18 Co 8.36
Beispiel 10Example 10
3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester
Aus 1,98 g (2,54 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) und 0,54 g Bromessigsäurebenzylester (2,54 mMol) werden nach der unter Beispiel 3a gegebenen Vorschrift 1,35 g (1,45 mMol) eines farblosen Sirups erhalten (62% der Theorie)From 1.98 g (2.54 mmol) of 3,6,9-triaza-4- (4-hydroxybenzyl) -3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert.- butyl) diesters (Example 9f) and 0.54 g of benzyl bromoacetate (2.54 mmol) are obtained according to the procedure given in Example 3a, 1.35 g (1.45 mmol) of a colorless syrup (62% of theory)
Analyseanalysis
Ber. : C 64.70 H 8.36 N 4.52 O 22.4Ber. : C 64.70 H 8.36 N 4.52 O 22.4
Gef. : C 64.91 H 8.31 N 4.55 Found: C 64.91 H 8.31 N 4.55
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -undecanedioic acid
Aus 5,3 g (5,71 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxy-benzyl-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 10a) erhält man nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift 3,0 g (82% der Theorie) eines weißen Feststoffs Schmelzpunkt: 145°C (Zersetzung)From 5.3 g (5.71 mmol) of 3,6,9-triaza-4- (4-benzyloxycarbonylmethoxy-benzyl-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) - undecanedioic acid-bis- (tert. -butyl) diester (Example 10a) 3.0 g (82% of theory) of a white solid are obtained according to the instructions given for Example 3b melting point: 145 ° C. (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 55,63 H 5,75 N 6,48 O 32,11 Gef.: C 55,69 H 5,70 N 6,43Calc .: C 55.63 H 5.75 N 6.48 O 32.11 Found: C 55.69 H 5.70 N 6.43
Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestelltThe gadolinium complex was prepared according to the procedure described in Example 1e
Analyseanalysis
Ber.: C 44,93 H 4,27 N 5,24 O 25,93 Gd 19,61 Gef.: C 44,87 H 4,14 N 5,30 Gd 19,41Calc .: C 44.93 H 4.27 N 5.24 O 25.93 Gd 19.61 Found: C 44.87 H 4.14 N 5.30 Gd 19.41
Gd (AAS): 19.62% Gd (AAS): 19.62%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natriumsalz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,60 H 3,81 N 4,96 O 24,59 Gd 18,59 Na 5,43Calculated: C 42.60 H 3.81 N 4.96 O 24.59 Gd 18.59 Na 5.43
6ef.: C 42,54 H 3,87 N 4,99 Gd 18,38 Na 5,476ef .: C 42.54 H 3.87 N 4.99 Gd 18.38 Na 5.47
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,32 H 5,74 N 5.87 O 30,86 Gd 13,18Calc .: C 44.32 H 5.74 N 5.87 O 30.86 Gd 13.18
Gef.: C 44,50 H 5,65 N 5,88 Gd 13,07Found: C 44.50 H 5.65 N 5.88 Gd 13.07
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,85 H 5,17 N 7,18 O 24,63 Gd 16,14Calculated: C 46.85 H 5.17 N 7.18 O 24.63 Gd 16.14
Gef.: C 46,57 H 5,15 N 7,25 Gd 15,97 Found: C 46.57 H 5.15 N 7.25 Gd 15.97
Beispiel 11Example 11
3,6, 9-Triaza-4-(4-hydrazinocarbonyl-methoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-triaza-4- (4-hydrazinocarbonyl-methoxybenzyl) -3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester
Aus 12,6 g (13,57 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 10a) erhält man nach der unter Beispiel 4a gegebenen Vorschrift 9,6 g (83% der Theorie) eines bei Raumtemperatur hochviskosen farblosen Öls.From 12.6 g (13.57 mmol) of 3,6,9-triaza-4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert.- Butyl) diester (Example 10a) is obtained according to the procedure given in Example 4a, 9.6 g (83% of theory) of a colorless oil which is highly viscous at room temperature.
Analyseanalysis
Ber.: C 60.61 H 8.63 N 8.21 O 22.533Calc .: C 60.61 H 8.63 N 8.21 O 22.533
Gef.: C 60.47 H 8.70 N 8.12 Found: C 60.47 H 8.70 N 8.12
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl) undecanedioic acid
6,8 g (7,9 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl) undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) werden nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 3,1 g weiße Kristalle (67% der Theorie) Schmelzpunkt: 180°C (Zersetzung)6.8 g (7.9 mmol) of 3,6,9-triaza-4- (4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl) -3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diesters (example a) are reacted with trifluoroacetic acid according to the instructions given for example 4b. After working up, 3.1 g of white crystals (67% of theory) are obtained. Melting point: 180 ° C. (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 48.33 H 5.81 N 12.25 O 33.59 Gef.: C 48.46 H 5.79 N 12.30Calc .: C 48.33 H 5.81 N 12.25 O 33.59 Found: C 48.46 H 5.79 N 12.30
Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 8 beschriebenen Vorgehensweise dargestelltThe gadolinium complex was prepared according to the procedure described in Example 8
Analyseanalysis
Ber.: C 33.06 H 4.16 N 9.64 O 26.45 Gd 21.66 Gef.: C 32.98 H 4.08 N 9.55 Gd 21.03Calc .: C 33.06 H 4.16 N 9.64 O 26.45 Gd 21.66 Found: C 32.98 H 4.08 N 9.55 Gd 21.03
Gd (AAS) 21.57% Gd (AAS) 21.57%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 35,88 H 3,66 N 9,09 O 24,94 Gd 20,42 Na 5,97Calcd .: C 35.88 H 3.66 N 9.09 O 24.94 Gd 20.42 Na 5.97
Gef.: C 35,78 H 3.57 N 9,00 Gd 20,23 Na 5,96Found: C 35.78 H 3.57 N 9.00 Gd 20.23 Na 5.96
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,85 H 5,69 N 8,79 O 31,56 Gd 14,10Calc .: C 39.85 H 5.69 N 8.79 O 31.56 Gd 14.10
Gef.: C 39,81 H 5,70 N 8,73 Gd 14,00Found: C 39.81 H 5.70 N 8.73 Gd 14.00
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber. : C 41,46 H 5,16 N 10,91 O 24,94 Gd 17,51Ber. : C 41.46 H 5.16 N 10.91 O 24.94 Gd 17.51
Gef. : C 41,41 H 5,17 N 10,99 Gd 17,48 Found: C 41.41 H 5.17 N 10.99 Gd 17.48
Beispiel 12Example 12
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhält man aus 7,3 g (9,36 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandi- säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) und 2,67 g (9,36 mMol) 6-Bromcapronsäurebenzylester 7,19 g (78% der Theorie) eines farblosen ÖlsAccording to the instructions given for example 3a, from 7.3 g (9.36 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example 9f) and 2.67 g (9.36 mmol) of benzyl 6-bromcaproate 7.19 g (78% of theory) of a colorless oil
Analyseanalysis
Ber. : C 65.89 H 8.70 N 4.26 O 21.13Ber. : C 65.89 H 8.70 N 4.26 O 21.13
Gef. : C 65.76 H 8.62 N 4.30 Found: C 65.76 H 8.62 N 4.30
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxy¬carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-benzyloxy¬carbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid
Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 6,93 g (7,04 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) 4,30 g (87% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 173ºC (Zersetzung)According to the procedure given for Example 3b, 6.93 g (7.04 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example a) 4.30 g (87% of theory) of a white crystalline product Melting point: 173 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 58,02 H 6,44 N 5,97 O 29,55 Gef. : C 58,02 H 6,34 N 5,96Calc .: C 58.02 H 6.44 N 5.97 O 29.55 Found: C 58.02 H 6.34 N 5.96
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber.: C 47,59 H 4,93 N 4,89 O 24,24 Gd 18,32 Gef.: C 47,50 H 4,83 N 4,98 Gd 18,22 Calc .: C 47.59 H 4.93 N 4.89 O 24.24 Gd 18.32 Found: C 47.50 H 4.83 N 4.98 Gd 18.22
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,27 H 4,47 N 4,65 O 23,06 Gd 17,43 Na 5,09Calc .: C 45.27 H 4.47 N 4.65 O 23.06 Gd 17.43 Na 5.09
Gef.: C 45,33 H 4,45 N 4,61 Gd 17,51 Na 5,11Found: C 45.33 H 4.45 N 4.61 Gd 17.51 Na 5.11
Megluminsal des Gadolinium-KomplexesMegluminsal of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,18 H 6,13 N 5,60 O 29,47 Gd 12,59Calculated: C 46.18 H 6.13 N 5.60 O 29.47 Gd 12.59
Gef.: C 46,17 H 6,14 N 5,51 Gd 12,61Found: C 46.17 H 6.14 N 5.51 Gd 12.61
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 48,96 H 5,67 N 6,79 O 23, 29 Gd 15,26Calc .: C 48.96 H 5.67 N 6.79 O 23.29 Gd 15.26
Gef.: C 48,99 H 5,61 N 6,78 Gd 15,17 Found: C 48.99 H 5.61 N 6.78 Gd 15.17
Beispiel 13Example 13
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 4a gegebenen Vorschrift erhält man aus 16,35 g (16,61 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxyycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 12a) 14,03 g (93% der Theorie) eines farblosen ÖlsAccording to the procedure given for example 4a, 16.95 g (16.61 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxyycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example 12a) 14.03 g (93% of theory) of a colorless oil
Analyseanalysis
Ber . : C 62.15 H 8 .99 N 7.71 O 21. 14Ber. : C 62.15 H 8 .99 N 7.71 O 21. 14
Gef . : C 62. 01 H 8.72 N 7.78 Gef. : C 62.01 H 8.72 N 7.78
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) undecanedioic acid
Nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhält man aus 6,25 g (6,88 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl-undecandisäure-bis- ( tert.-butyl)-diester. (Beispiel a) 3,86 g (87% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 225ºC (Zersetzung)According to the procedure given for example 4b, 6.2.9 g (6.88 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl-4- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl-undecanedioic acid) is obtained bis (tert-butyl) diester (Example a) 3.86 g (87% of theory) of a white crystalline product Melting point: 225 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 51.66 H 6.58 N 11.15 O 30.58 Gef.: C 51.52 H 6.57 N 11.20Calc .: C 51.66 H 6.58 N 11.15 O 30.58 Found: C 51.52 H 6.57 N 11.20
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
AnaylseAnalysis
Ber.: C 41.47 H 4.89 N 8.95 O 24.55 Gd 20.11 Gef.: C 41.41 H 4.90 N 9.01 Gd 20.12 Calc .: C 41.47 H 4.89 N 8.95 O 24.55 Gd 20.11 Found: C 41.41 H 4.90 N 9.01 Gd 20.12
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomolexesSodium salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,26 H 4,39 N 8,48 O 23,24 Gd 19,04 Na 5,56Calc .: C 39.26 H 4.39 N 8.48 O 23.24 Gd 19.04 Na 5.56
Gef.: C 39,18 H 4,33 N 8,40 Gd 19,00 Na 5,53Found: C 39.18 H 4.33 N 8.40 Gd 19.00 Na 5.53
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,00 H 6,19 N 8,36 O 30,02 Gd 13,41Calculated: C 42.00 H 6.19 N 8.36 O 30.02 Gd 13.41
Gef.: C 42,10 H 6,15 N 8,33 Gd 13,20Found: C 42.10 H 6.15 N 8.33 Gd 13.20
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,06 H 5,70 N 10,27 O 23,47 Gd 16,48Calc .: C 44.06 H 5.70 N 10.27 O 23.47 Gd 16.48
Gef.: C 43,95 H 5,71 N 10,23 Gd 16,42 Found: C 43.95 H 5.71 N 10.23 Gd 16.42
Beispiel 14Example 14
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (methacryloyl) -hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 7a gegebenen Vorschrift erhält man aus 7,78 g (8,56 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 13 a) 6,02 g (72% der Theorie) eines farblosen ÖlsAccording to the procedure given for Example 7a, 7.78 g (8.56 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example 13 a) 6.02 g (72% of theory) of a colorless oil
Analyseanalysis
Ber.: C 62.74 H 8 .77 N 7.17 O 21.3Calc .: C 62.74 H 8 .77 N 7.17 O 21.3
Gef.: C 62.51 H 8 .80 N 7.20 Found: C 62.51 H 8 .80 N 7.20
b 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäureb 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- [4- (methacryloyl) hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) undecanedioic acid
Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 1,98 g (2,02 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-E4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäurebis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) 1,38 g (98% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 162°C (Zersetzung)According to the procedure given for Example 3b, 1.98 g (2.02 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4-E4- (methacryloyl) is obtained -hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example a) 1.38 g (98% of theory) of a white crystalline product Melting point: 162 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber . : C 53 .51 H 6.51 N 10.06 O 29.89Ber. : C 53 .51 H 6.51 N 10.06 O 29.89
Gef . : C 53 . 60 H 6.72 N 10.10Gef. : C 53. 60 H 6.72 N 10.10
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber.: C 43.80 H 4.98 N 8.23 O 24.47 Gd 18.50 Gef.: C 43.71 H 4.81 N 8.09 Gd 18.41 Calc .: C 43.80 H 4.98 N 8.23 O 24.47 Gd 18.50 Found: C 43.71 H 4.81 N 8.09 Gd 18.41
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,60 H 4,61 N 7,82 O 23,24 Gd 17,57 Na 5,13Calculated: C 41.60 H 4.61 N 7.82 O 23.24 Gd 17.57 Na 5.13
Gef.: C 41,55 H 4,62 N 7,78 Gd 17,50 Na 5,12Found: C 41.55 H 4.62 N 7.78 Gd 17.50 Na 5.12
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,53 H 6,25 N 7,89 O 29,64 Gd 12,66Calc .: C 43.53 H 6.25 N 7.89 O 29.64 Gd 12.66
Gef.: C 43,49 H 6,27 N 7,87 Gd 12,51Found: C 43.49 H 6.27 N 7.87 Gd 12.51
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,78 H 5,81 N 9,58 O 23,45 Gd 15,36Calc .: C 45.78 H 5.81 N 9.58 O 23.45 Gd 15.36
Gef.: C 45,77 H 5,80 N 9,53 Gd 15,31 Found: C 45.77 H 5.80 N 9.53 Gd 15.31
Beispiel 15Example 15
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl] -undecanedioic acid bis- (tert-butyl ) -diester
Nach der in Beispiel 2a beschriebenen Methode erhält man ausgehend vom 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9H) die Titelverbindung in 89% Ausbeute.According to the method described in Example 2a, starting from 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (3-aminopropoxy) -benzyl] -undecanedioic acid-bis - (tert-Butyl) diester (Example 9H) the title compound in 89% yield.
Anaylse:Analysis:
Ber . : C 63 .69 H 8.90 N 6.18 O 21.21Ber. : C 63 .69 H 8.90 N 6.18 O 21.21
Gef . : C 63.61 H 8.71 N 6.22 Gef. : C 63.61 H 8.71 N 6.22
b)b)
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl] undecanedioic acid
Nach der für Beispiel 2b angegebenen Vorschrift erhält man, ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-bu toxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-methacrylamido)-propoxy)- benzyl]-undecandisäure-bis(tert.-butyl)-diester (Bei spiel a), in 90%iger Ausbeute die Titelverbindung.According to the procedure given for Example 2b, starting from 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-bu toxycarbonylmethyl) -4- [4- (3-methacrylamido) propoxy) - benzyl] -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (in game a), the title compound in 90% yield.
Analyseanalysis
Ber.: C 53.83 H 6.45 N 8.96 O 30.73 Gef.: C 53.75 H 6.25 N 8.90Calc .: C 53.83 H 6.45 N 8.96 O 30.73 Found: C 53.75 H 6.25 N 8.90
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in 98%iger Ausbeute den Gadolinium-Komplex.The gadolinium complex is obtained in 98% yield in the manner described in Example le.
Analyseanalysis
Ber.: C 43.17 H 4.78 N 7.19 O 24.65 Gd 20.18 Gef.: C 43.30 H 4.70 N 7.17 Gd 20.22Calc .: C 43.17 H 4.78 N 7.19 O 24.65 Gd 20.18 Found: C 43.30 H 4.70 N 7.17 Gd 20.22
GD (AAS): 20.25% GD (AAS): 20.25%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,87 H 4,28 N 6,80 O 23,33 Gd 19,11 Na 5,58Calculated: C 40.87 H 4.28 N 6.80 O 23.33 Gd 19.11 Na 5.58
Gef.: C 40,85 H 4,23 N 6.74 Gd 19,01 Na 5,55Found: C 40.85 H 4.23 N 6.74 Gd 19.01 Na 5.55
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,10 H 6,20 N 7,18 O 30,07 Gd 13,43Calc .: C 43.10 H 6.20 N 7.18 O 30.07 Gd 13.43
Gef.: C 41,15 H 6,19 N 7,20 Gd 13,28Found: C 41.15 H 6.19 N 7.20 Gd 13.28
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,41 H 5,71 N 8,82 O 23,52 Gd 16,51Calc .: C 45.41 H 5.71 N 8.82 O 23.52 Gd 16.51
Gef.: C 45,36 H 5,84 N 8,78 Gd 16,39 Found: C 45.36 H 5.84 N 8.78 Gd 16.39
BEISPIEL 16EXAMPLE 16
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-carboxymethoxy benzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester.a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester.
Aus 7,83 g (8,43 mMol) 3 ,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)- 3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 10a) erhält man nach der für Beispiel 8a angegebenen Vorschrift 4.2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie)From 7.83 g (8.43 mmol) 3, 6,9-triaza-4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) - 3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert.- butyl) diester (Example 10a) is obtained according to the procedure given for Example 8a 4.2 g of a colorless oil (yield 74% of theory)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 61 ,62 H 8,53 N 5,01 O 24,81Calc .: C 61, 62 H 8.53 N 5.01 O 24.81
Gef.: C 61 ,73 H 8,53 N 5,10Found: C 61, 73 H 8.53 N 5.10
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (2,3,4,5.6-pen tahydroxyhexyl)-methylamino -carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diesterb) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (2,3,4,5,6-pen tahydroxyhexyl) methylamino-carbonylmethoxybenzyl] -undecanedioic acid- bis (tert-butyl) diester
4,56 g (5,4 mMol) 3 , 6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 g (8 mMol) Triethylamin versetzt. Bei -5°C werden vorsichtig 0.73 g (5,5-mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben und schließlich mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 1,08 g (5,5 mMol) N-Methyl-D-glucamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter 0°C wird das Kältebad entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chroma tographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 4,17 g weiße, kristalline Sub stanz (76% der Theorie), die sich ab 50°C unter Braunfärbung zersetzt.4.56 g (5.4 mmol) 3, 6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl ) diesters are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and mixed with 0.5 g (8 mmol) of triethylamine. At -5 ° C., 0.73 g (5.5 mmol) of isobutyl chloroformate in 40 ml of tetrahydrofuran are carefully added and finally 10 ml of an aqueous solution of 1.08 g (5.5 mmol) of N-methyl-D-glucamine are added. After stirring for 30 minutes below 0 ° C., the cooling bath is removed and the mixture is allowed to warm to room temperature. After the solvent has been stripped off, the residue is purified by chromatography on silica gel. 4.17 g of white, crystalline substance are obtained (76% of theory), which decomposes at 50 ° C. with a brown color.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 59,15 H 8,53 N 5,51 O 26,79Calc .: C 59.15 H 8.53 N 5.51 O 26.79
Gef. : C 59,07 H 8,56 N 5,50 3,6,9-Triaza--3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-methylamino -carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäureFound: C 59.07 H 8.56 N 5.50 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- [4- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) methylaminocarbonylmethoxybenzyl] undecanedioic acid
Wie in Beispiel le beschrieben, erhält man aus 3,25 g (3.2 mMol) 3.6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-methylamino -carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.butyl)-diester 1,86 g (79% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132°C (Zersetzung)As described in Example le, 3.25 g (3.2 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (2,3,4, 5,6-pentahydroxyhexyl) -methylamino -carbonylmethoxybenzyl] -undecanedioic acid-bis- (tert.butyl) -diester 1.86 g (79% of theory) of the title compound of melting point 132 ° C. (decomposition)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 49,04 H 6,31 N 7,62 O 37,01Calc .: C 49.04 H 6.31 N 7.62 O 37.01
Gef. : C 49,19 H 6,21 N 7,46Found: C 49.19 H 6.21 N 7.46
Gadolinium- KomplexGadolinium complex
Analog der Vorschrift in 1e erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quantitativer Ausbeute:Analogous to the instruction in 1e, the gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield:
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,53 H 4,87 N 6,30 O 30,59 Gd 17,68Calc .: C 40.53 H 4.87 N 6.30 O 30.59 Gd 17.68
Gef.: C 40,72 H 4,65 N 6,32 Gd 17,75Found: C 40.72 H 4.65 N 6.32 Gd 17.75
Gd (AAS) 17,51 Gew. % Gd (AAS) 17.51% by weight
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 38,62 H 4,42 N 6,00 O 29,15 Gd 16,85 Na 4,92Calc .: C 38.62 H 4.42 N 6.00 O 29.15 Gd 16.85 Na 4.92
Gef.: C 38,68 H 4,48 N 5,93 Gd 16,54 Na 4,98Found: C 38.68 H 4.48 N 5.93 Gd 16.54 Na 4.98
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41.30 H 6.06 N 6.56 O 33.76 Gd 12,29Calc .: C 41.30 H 6.06 N 6.56 O 33.76 Gd 12.29
Gef.: C 41,27 H 5,98 N 6.69 Gd 11,90Found: C 41.27 H 5.98 N 6.69 Gd 11.90
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,01 H 5,60 N 7,91 O 28,64 Gd 14.81Calc .: C 43.01 H 5.60 N 7.91 O 28.64 Gd 14.81
Gef.: C 43,06 H 5,62 N 7,98 Gd 14,88 Found: C 43.06 H 5.62 N 7.98 Gd 14.88
Beispiel 17Example 17
3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglutarsäurediamid (Me¬thode A).3-aza-2- (4-benzyloxybenzyl) -4-oxoglutaric acid diamide (method A).
3,62 g (13,3 mMol) O-Benzyltyrosinamid werden mit 2,7 g Ethyloxamat ( 23 mMol ) 14h in Dimethoxyethan am Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels wäscht man sukzessive mit Wasser, Ethanol und Ether. Nach Trocknen erhält man 2,73 g weißer Kristalle (60% der Theorie) Schmelzpunkt: 270°C3.62 g (13.3 mmol) of O-benzyltyrosinamide are refluxed with 2.7 g of ethyl oxamate (23 mmol) in dimethoxyethane for 14 h. After the solvent has been stripped off, it is washed successively with water, ethanol and ether. After drying, 2.73 g of white crystals (60% of theory) are obtained. Melting point: 270 ° C.
Analyseanalysis
Ber . : C 63. 33 H 5.61 N 12.30 O 18.74Ber. : C 63.33 H 5.61 N 12.30 O 18.74
Gef . : C 63 .24 H 5.52 N 12.14 Gef. : C 63 .24 H 5.52 N 12.14
oder nach Methode B: 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglutarsäure-5-ethylester-1-amidor according to method B: 3-aza-2- (4-benzyloxybenzyl) -4-oxoglutaric acid-5-ethyl ester-1-amide
3 g (11,1 mMol) O-Benzyltyrosinamid werden in 30 ml Dimethoxyethan gelöst, mit 1,56 ml Triethylamin ver- setzt und bei 0°C 1,53 g (11,1 mMol) Oxalsäureethylesterchlorid zugetropft. Nach 30 Min. bei 0° gießt man auf 100 ml Eis, saugt ab und trocknet. Die Ausbeute beträgt 3,87 g (94% der Theorie) Schmelzpunkt: 142°C3 g (11.1 mmol) of O-benzyltyrosinamide are dissolved in 30 ml of dimethoxyethane, mixed with 1.56 ml of triethylamine and 1.53 g (11.1 mmol) of ethyl oxalate chloride are added dropwise at 0 ° C. After 30 minutes at 0 °, the mixture is poured onto 100 ml of ice, suction filtered and dried. The yield is 3.87 g (94% of theory) melting point: 142 ° C.
Analyseanalysis
Ber.: C 64.85 H 5.98 N 7.56 O 21.59Calc .: C 64.85 H 5.98 N 7.56 O 21.59
Gef.: C 64.71 H 6.11 N 7.46 Found: C 64.71 H 6.11 N 7.46
3,6 g (9,72 mMol) 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglutarsäure-5-ethylester-1-amid (Beispiel aα) werden mit 40 ml einer Lösung von 1 Mol NH3/l Methanol Übergossen. Nach 1 Stunde filtriert man das ausgefallene Produkt ab. Nach Trocknen werden 3,13 g (95% der Theorie) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten. Schmelzpunkt: 269ºC3.6 g (9.72 mmol) of 3-aza-2- (4-benzyloxybenzyl) -4-oxoglutaric acid-5-ethyl ester-1-amide (Example aα) are mixed with 40 ml of a solution of 1 mol of NH 3 / l Poured methanol. After 1 hour, the precipitated product is filtered off. After drying, 3.13 g (95% of theory) of the title compound are obtained in the form of colorless crystals. Melting point: 269 ° C
Analyseanalysis
Ber.: C 63.33 H 5.61 N 12.30 O 18.74Calc .: C 63.33 H 5.61 N 12.30 O 18.74
Gef.: C 63.25 H 5.63 N 12.17 Found: C 63.25 H 5.63 N 12.17
3-Aza-2-(4-hydroxybenzyl)-4-oxoglutarsäurediamid3-aza-2- (4-hydroxybenzyl) -4-oxoglutaric acid diamide
1 g (2,9 mMol) 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglutarsäurediamid Beispiel a) wird mit 100 mg 10% Palladium-Kohle und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanol suspendiert und bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator erhält man 690 mg farblose Kristalle (93% der Theorie) Schmelzpunkt: 245-250°C (Zersetzung)1 g (2.9 mmol) of 3-aza-2- (4-benzyloxybenzyl) -4-oxoglutaric acid diamide Example a) is suspended with 100 mg of 10% palladium-carbon and a few drops of concentrated hydrochloric acid in 20 ml of methanol and until the end of Hydrogen uptake hydrogenated. After filtering off the catalyst, 690 mg of colorless crystals (93% of theory) are obtained. Melting point: 245-250 ° C. (decomposition)
Analyseanalysis
Ber. : C 52.58 H 5.21 N 16.72 O 22.47Ber. : C 52.58 H 5.21 N 16.72 O 22.47
Gef. : C 52.83 H 5.19 N 16.84 Found: C 52.83 H 5.19 N 16.84
3-Aza-2-(4-hydroxybenzyl)-pentan-1,5-diamin·Trihydrochlorid3-aza-2- (4-hydroxybenzyl) pentane-1,5-diamine · trihydrochloride
1 g (4,0 mMol) 3-Aza-2-(4-hydroxybenzyl)-4-oxoglutarsäurediamid (Beispiel b) werden nach der für Beispiel 9e gegebenen Vorschrift umgesetzt. Das erhaltene farblose Kristallisat wiegt 1,19 g (93,7% der Theorie) Schmelzpunkt: 238°C1 g (4.0 mmol) of 3-aza-2- (4-hydroxybenzyl) -4-oxoglutaric acid diamide (Example b) are reacted according to the instructions given for Example 9e. The colorless crystals obtained weigh 1.19 g (93.7% of theory). Melting point: 238 ° C.
Analyseanalysis
Ber.: C 41,61 H 6,98 N 13,23 O 5,03 Cl 33,13Calculated: C 41.61 H 6.98 N 13.23 O 5.03 Cl 33.13
Gef.: C 41,60 H 6,95 N 13,17 Cl 33,33 Found: C 41.60 H 6.95 N 13.17 Cl 33.33
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 1a gegebenen Vorschrift werden 5,19 g (16,3 mMol) 3-Aza-2-(4-hydroxyybenzyl)-pentan-1,5-diamin·Trihydrochlorid (Beispiel c) zu 7,75 g (61% der Theorie) der Titelverbindung in Form einer zähviskosen klaren Flüssigkeit umgesetzt.According to the instructions given for example 1a, 5.19 g (16.3 mmol) of 3-aza-2- (4-hydroxyybenzyl) pentane-1,5-diamine · trihydrochloride (example c) are made into 7.75 g (61 % of theory) of the title compound in the form of a viscous, clear liquid.
Analyseanalysis
Ber.: C 63.13 H 8.91 N 5.38 O 22.56 Gef.: C 63.00 H 8.92 N 5.29 Calc .: C 63.13 H 8.91 N 5.38 O 22.56 Found: C 63.00 H 8.92 N 5.29
3,6,9-Triaza-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)3,6,9-triaza-5- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)
3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
5,0 g (6,4 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel d) werden nach der Vorschrift für Beispiel 3a mit Bromessigsäurebenzylester umgesetzt zu 4,6 g (74,8% der Theorie) eines farblosen, zähflüssigen Öls.5.0 g (6.4 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl-5- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diesters (example d) are reacted with benzyl bromoacetate according to the instructions for example 3a to give 4.6 g (74.8% of theory) of a colorless, viscous oil.
Analyseanalysis
Ber.: C 64.70 H 8.36 N 4.52 O 22.40Calc .: C 64.70 H 8.36 N 4.52 O 22.40
Gef.: C 64.46 H 8.30 N 4.49 Found: C 64.46 H 8.30 N 4.49
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -undecanedioic acid
Aus 3,6 g (5.7 mMol) 3 ,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17e) erhält man nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift 3,9 g (82% der Theorie) eines weißen Farbstoffs. Schmelzpunkt 145°C (Zersetzung)From 3.6 g (5.7 mmol) 3, 6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example 17e) is obtained according to the instructions given for Example 3b 3.9 g (82% of theory) of a white dye. Melting point 145 ° C (decomposition)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 55,63 H 5,75 N 6,48 O 32,11Calc .: C 55.63 H 5.75 N 6.48 O 32.11
Gef.: C 55,67 H 5 , 54 N 6,65Found: C 55.67 H 5, 54 N 6.65
Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestelltThe gadolinium complex was prepared according to the procedure described in Example 1e
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,93 H 4,27 N 5,24 O 25,93 Gd 19,61Calcd .: C 44.93 H 4.27 N 5.24 O 25.93 Gd 19.61
Gef.: C 45,01 H 4,21 N 5,15 Gd 19,70Found: C 45.01 H 4.21 N 5.15 Gd 19.70
Gd (AAS): 19.61% Gd (AAS): 19.61%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,60 H 3,81 N 4,96 O 24,59 Gd 18,59 Na 5,43Calculated: C 42.60 H 3.81 N 4.96 O 24.59 Gd 18.59 Na 5.43
Gef.: C 42,61 H 3,82 N 4,90 Gd 18,40 Na 5,45Found: C 42.61 H 3.82 N 4.90 Gd 18.40 Na 5.45
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,32 H 5,74 N 5,87 O 30,86 Gd 13,18Calcd .: C 44.32 H 5.74 N 5.87 O 30.86 Gd 13.18
Gef.: C 44,31 H 5,59 N 5,74 Gd 13,12Found: C 44.31 H 5.59 N 5.74 Gd 13.12
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,85 H 5,17 N 7,18 O 24,63 Gd 16,14Calculated: C 46.85 H 5.17 N 7.18 O 24.63 Gd 16.14
Gef.: C 46,72 H 5,21 N 7,18 Gd 16,16 Found: C 46.72 H 5.21 N 7.18 Gd 16.16
Beispiel 18: 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- [4-(3-benzyloxycarbonylaminopropxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester.Example 18: 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) - [4- (3-benzyloxycarbonylaminopropxy) benzyl] -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester .
Aus 9,6 g (5,90 mMol) 3 ,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) erhält man nach der für Beispiel 1b angegebenen Vorschrift 4,2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie)From 9.6 g (5.90 mmol) 3, 6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert.- Butyl) diester (Example 17d) is obtained according to the procedure given for Example 1b 4.2 g of a colorless oil (yield 74% of theory)
Analyseanalysis
Ber.: C 64.30 H 8.51 N 5.76 O 21.41 Gef.: C 64.45 H 8.55 N 5.76 Calc .: C 64.30 H 8.51 N 5.76 O 21.41 Found: C 64.45 H 8.55 N 5.76
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-aminopropoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (3-aminopropoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der in Beispiel 1c beschriebenen Methode werden 2,8 g (1,25 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-5-[4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) hydriert. Man erhält ein farbloses zähes Öl. Ausbeute: 2.28 g (95% der Theorie)According to the method described in Example 1c, 2.8 g (1.25 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl-5- [4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy) benzyl] -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example a) is hydrogenated. A colorless viscous oil is obtained. Yield: 2.28 g (95% of theory)
Analyseanalysis
Ber.: C 63.13 H 9.15 N 6.69 O 21.02Calc .: C 63.13 H 9.15 N 6.69 O 21.02
Gef.: C 63.22 H 9.14 N 6.66 Found: C 63.22 H 9.14 N 6.66
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(3-(maleimido-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)- diesterc) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (3- (maleimido-propoxy) -benzyl] -undecanedioic acid-bis- (tert.- butyl) - diester
Nach der in Beispiel 1d beschriebenen Methode wird, ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-aminopropoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel b), das Maleimid in 90% der Ausbeute erhalten (farbloses, zähes Öl).According to the method described in Example 1d, starting from 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (3-aminopropoxybenzyl] -undecanedioic acid bis- (tert .-Butyl) diester (Example b), the maleimide obtained in 90% of the yield (colorless, viscous oil).
Analyseanalysis
Ber.: C 62,86 H 8,35 N 6,10 O 22,62 Gef. : C 62,75 H 8, 41 N 6,01 Calc .: C 62.86 H 8.35 N 6.10 O 22.62 Found: C 62.75 H 8, 41 N 6.01
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(3-(malei mido-propoxy)-benzyl]-undecandisäured) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- [4- (3- (malei mido-propoxy) benzyl] undecanedioic acid
Wie in Beispiel le beschrieben erhält man, ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylme thyl)-5-[4-(3-maleimido-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis(tert.-butyl)-diester (Beispiel c), die freie Pentasäure in 96% Ausbeute als weißes Pulver Schmelzpunkt: 285°C (Zersetzung)As described in Example le, starting from 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (3-maleimido-propoxy) -benzyl] -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example c), the free penta acid in 96% yield as a white powder Melting point: 285 ° C. (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 52,82 H 5,69 N 8,80 O 32,67 Gef.: C 52,70 H 5,82 N 8,74Calc .: C 52.82 H 5.69 N 8.80 O 32.67 Found: C 52.70 H 5.82 N 8.74
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Wie in Beispiel le bereits beschrieben, wird der Gado linium-Komplex in quantitativer Ausbeute erhalten.As already described in example le, the gadolinium complex is obtained in quantitative yield.
Analyseanalysis
Ber.: C 42,52 H 4,20 N 7,08 O 26,30 Gd 19,88 Gef.: C 42,39 H 4,21 N 7,19 Gd 19,55Calc .: C 42.52 H 4.20 N 7.08 O 26.30 Gd 19.88 Found: C 42.39 H 4.21 N 7.19 Gd 19.55
Gd (AAS): 18.63% Gd (AAS): 18.63%
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,28 H 3,74 N 6,71 O 24,91 Gd 18,23 Na 5,50Calculated: C 40.28 H 3.74 N 6.71 O 24.91 Gd 18.23 Na 5.50
Gef.: C 40,18 H 3,87 N 6,69 Gd 18,68 Na 5,57Found: C 40.18 H 3.87 N 6.69 Gd 18.68 Na 5.57
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,70 H 5,85 N 7,28 O 30,52 Gd 13,63Calc .: C 42.70 H 5.85 N 7.28 O 30.52 Gd 13.63
Gef.: C 42,60 H 5,70 N 7,36 Gd 13,61Found: C 42.60 H 5.70 N 7.36 Gd 13.61
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,89 H 5,12 N 8,72 O 24,91 Gd 16,32Calc .: C 44.89 H 5.12 N 8.72 O 24.91 Gd 16.32
Gef.: C 44,90 H 5,11 N 8,63 Gd 15,98 Found: C 44.90 H 5.11 N 8.63 Gd 15.98
analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadolinium-Komplexes erhält man denanalogous to the instructions for the preparation of the gadolinium complex, the
Indium-KomolexIndium Komolex
Ber.: C 44,93 H 4,44 N 7,49 O 27,79 In 15,34Calculated: C 44.93 H 4.44 N 7.49 O 27.79 In 15.34
Gef.: C 44,99 H 4,50 N 7,38 In 15,41Found: C 44.99 H 4.50 N 7.38 In 15.41
Yttrium-KomplexYttrium complex
Ber. : C 46,48 H 4,59 N 7,75 O 28,75 Y 12,43Ber. : C 46.48 H 4.59 N 7.75 O 28.75 Y 12.43
Gef. : C 46,46 H 4,48 N 7,58 Y 12,15Found: C 46.46 H 4.48 N 7.58 Y 12.15
Ytterbium-KomplexYtterbium complex
Ber.: C 41,68 H 4,12 N 6,95 O 25,79 Yb 21,45Calculated: C 41.68 H 4.12 N 6.95 O 25.79 Yb 21.45
Gef.: C 41,75 H 4,08 N 6,92 Yb 21,32Found: C 41.75 H 4.08 N 6.92 Yb 21.32
Samarium-KomplexSamarium complex
Ber.: C 42,89 H 4,24 N 7,15 O 26,53 Sm 19,18Calculated: C 42.89 H 4.24 N 7.15 O 26.53 Sm 19.18
Gef.: C 42,88 H 4,36 N 7,22 Sm 19,15Found: C 42.88 H 4.36 N 7.22 Sm 19.15
Praseodvm-KomplexPraseodvm complex
Ber.: C 43,42 H 4,29 N 7,24 O 26,86 Pr 18,19Calculated: C 43.42 H 4.29 N 7.24 O 26.86 Pr 18.19
Gef.: C 43,43 H 4,24 N 7,30 Pr 18,32Found: C 43.43 H 4.24 N 7.30 Pr 18.32
Cobalt-KomolexCobalt Komolex
Ber.: C 48,56 H 4,80 N 8,09 O 30,04 Co 8,51Calc .: C 48.56 H 4.80 N 8.09 O 30.04 Co 8.51
Gef.: C 48,55 H 4,49 N 8,12 Co 8,55 Beispiel 19Found: C 48.55 H 4.49 N 8.12 Co 8.55 Example 19
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5¬-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5¬- (4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Aus 15,2 g (13,57 mMol) 3,6,9-Triaza-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17e)erhält man nach der unter Beispiel 4a gegebenen Vorschrift 9,6 g (83% der Theorie) eines bei Raumtemperatur hochviskosen Öls.From 15.2 g (13.57 mmol) of 3,6,9-triaza-5- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) -3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert.- Butyl) diester (Example 17e) is obtained according to the procedure given in Example 4a, 9.6 g (83% of theory) of an oil which is highly viscous at room temperature.
Analyseanalysis
Ber.: C 60.61 H 8.63 N 8.21 O 22.53Calc .: C 60.61 H 8.63 N 8.21 O 22.53
Gef.: C 60.49 H 8.52 N 8.23 Found: C 60.49 H 8.52 N 8.23
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl) -undecanedioic acid
2,1 g (7,9 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)- undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) werden nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 3,1 g, weiße Kristalle (67% der Theorie) Schmelzpunkt: 180°C (Zersetzung)2.1 g (7.9 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl) - undecanedioic acid bis- (tert-butyl ) diesters (example a) are reacted with trifluoroacetic acid according to the instructions given for example 4b. After working up, 3.1 g of white crystals (67% of theory) are obtained. Melting point: 180 ° C. (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 48.33 H 5.8 N 12.25 O 33.59Calc .: C 48.33 H 5.8 N 12.25 O 33.59
Gef.: C 48.15 H 5.83 N 12.31Found: C 48.15 H 5.83 N 12.31
Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestelltThe gadolinium complex was prepared according to the procedure described in Example 1e
Analyseanalysis
Ber.: C 33.06 H 4.16 N 9.64 O 26.45 Gd 21.66 Gef.: C 32.97 H 4.17 N 9.70 Gd 21.65Calc .: C 33.06 H 4.16 N 9.64 O 26.45 Gd 21.66 Found: C 32.97 H 4.17 N 9.70 Gd 21.65
Gd (AAS): 21.63% Gd (AAS): 21.63%
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 35,88 H 3,66 N 9,09 O 24,94 Gd 20,42 Na 5,97Calcd .: C 35.88 H 3.66 N 9.09 O 24.94 Gd 20.42 Na 5.97
Gef.: C 35,76 H 3,68 N 9,11 Gd 20,19 Na 6,00Found: C 35.76 H 3.68 N 9.11 Gd 20.19 Na 6.00
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,85 H 5,69 N 8,79 O 31,56 Gd 14,10Calc .: C 39.85 H 5.69 N 8.79 O 31.56 Gd 14.10
Gef. : C 39,80 H 5,72 N 8,71 Gd 14,02Found: C 39.80 H 5.72 N 8.71 Gd 14.02
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,46 H 5,16 N 10,91 O 24,94 Gd 17,51Calculated: C 41.46 H 5.16 N 10.91 O 24.94 Gd 17.51
Gef. : C 41,51 H 5, 15 N 10,78 Gd 17,363 Found: C 41.51 H 5, 15 N 10.78 Gd 17.363
Beispiel 20Example 20
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhält man aus 3,8 g (4,87 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert. -butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) 3,69 g (77% der Theorie) eines farblosen ÖlsAccording to the instructions given for example 3a, 3.8.9 (4.87 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-hydroxybenzyl) - undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example 17d) 3.69 g (77% of theory) of a colorless oil
Analyseanalysis
Ber. : C 65 . 89 H 8 .70 N 4.26 O 22.13Ber. : C 65. 89 H 8 .70 N 4.26 O 22.13
Gef . : C 65 . 66 H 8. 63 N 4.38 Gef. : C 65. 66 H 8. 63 N 4.38
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) undecanedioic acid
Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 8,3 g (8,43 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) 5,51 g (93% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 183ºC (Zersetzung)According to the procedure given for Example 3b, 8.3.9 (8.43 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) is obtained -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example a) 5.51 g (93% of theory) of a white crystalline product Melting point: 183 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 58,02 H 6,44 N 5,97 O 29,55 Gef.: C 58,09 H 6, 31 N 6,03Calc .: C 58.02 H 6.44 N 5.97 O 29.55 Found: C 58.09 H 6, 31 N 6.03
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber.: C 47,59 H 4,93 N 4,89 O 24,24 Gd 18,32 Gef.: C 47,70 H 4, 70 N 4,82 Gd 18,50 Calc .: C 47.59 H 4.93 N 4.89 O 24.24 Gd 18.32 Found: C 47.70 H 4.70 N 4.82 Gd 18.50
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,27 H 4,47 N 4,65 O 23,06 Gd 17,43 Na 5,09Calc .: C 45.27 H 4.47 N 4.65 O 23.06 Gd 17.43 Na 5.09
Gef.: C 45,30 H 4,48 N 4,62 Gd 17,28 Na 5,01Found: C 45.30 H 4.48 N 4.62 Gd 17.28 Na 5.01
Meoluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeolumin salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,18 H 6,13 N 5,60 O 29,47 Gd 12,59Calculated: C 46.18 H 6.13 N 5.60 O 29.47 Gd 12.59
Gef.: C 46,19 H 6,09 N 5,71 Gd 12,52Found: C 46.19 H 6.09 N 5.71 Gd 12.52
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 48,96 H 5,67 N 6,79 O 23,29 Gd 15,26Calc .: C 48.96 H 5.67 N 6.79 O 23.29 Gd 15.26
Gef.: C 49,03 H 5,66 N 6,80 Gd 15,11 Found: C 49.03 H 5.66 N 6.80 Gd 15.11
Beispiel 21Example 21
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 4a gegebenen Vorschrift erhält man aus 13,05 g (13,26 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 20a) 10,72 g (89% der Theorie) eines farblosen Öls.According to the procedure given for Example 4a, 13.05 g (13.26 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-benzyloxycarbonylpentamethyleneoxybenzyl) is obtained -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester (Example 20a) 10.72 g (89% of theory) of a colorless oil.
Analyseanalysis
Ber . : C 62.25 H 8.99 N 7.71 O 21.14Ber. : C 62.25 H 8.99 N 7.71 O 21.14
Gef . : C 62.16 N 9.01 N 7.75 Gef. : C 62.16 N 9.01 N 7.75
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxylmethyl) -5- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) undecanedioic acid
Nachder für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhält man aus 4,5 g (4,95 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-5-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diesterAccording to the procedure given for example 4b, 4.5.9 (4.95 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl-5- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid are obtained -bis- (tert-butyl) diester
(Beispiel a) 2,80 g (90% der Theorie) eines weißen(Example a) 2.80 g (90% of theory) of a white
KristallisatsCrystals
Schmelzpunkt: 217ºC (Zersetzung)Melting point: 217 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber.: C 51.66 H 6.58 N 11.15 O 30.58Calc .: C 51.66 H 6.58 N 11.15 O 30.58
Gef.: C 51.49 H 6.55 N 11.12Found: C 51.49 H 6.55 N 11.12
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber.: C 41.47 H 4.89 N 8.95 O 24.55 Gd 20.11 Gef.: C 41.50 H 4.85 N 8.80 Gd 20.01 Calc .: C 41.47 H 4.89 N 8.95 O 24.55 Gd 20.11 Found: C 41.50 H 4.85 N 8.80 Gd 20.01
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,26 H 4,39 N 8,48 O 23,24 Gd 19,04 Na 5,56Calc .: C 39.26 H 4.39 N 8.48 O 23.24 Gd 19.04 Na 5.56
Gef.: C 39,18 H 4,33 N 8,40 Gd 19,00 Na 5,53Found: C 39.18 H 4.33 N 8.40 Gd 19.00 Na 5.53
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,00 H 6,19 N 8,36 O 30,02 Gd 13,41Calculated: C 42.00 H 6.19 N 8.36 O 30.02 Gd 13.41
Gef.: C 42,10 H 6,15 N 8,33 Gd 13,20Found: C 42.10 H 6.15 N 8.33 Gd 13.20
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,06 H 5,70 N 10,27 O 23,47 Gd 16,48Calc .: C 44.06 H 5.70 N 10.27 O 23.47 Gd 16.48
Gef.: C 43,95 H 5,71 N 10,23 Gd 16,42 Found: C 43.95 H 5.71 N 10.23 Gd 16.42
Beispiel 22Example 22
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (methacryloyl) hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl] -undecanedioic acid bis- (tert-butyl) diester
Nach der für Beispiel 7a gegebenen Vorschrift erhält man aus 9.0 g (9,9 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 21a) 6,58 g (68% der Theorie) eines farblosen ÖlsAccording to the procedure given for Example 7a, 9.9 g (9.9 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl) -undecanedioic acid are obtained bis (tert-butyl) diester (Example 21a) 6.58 g (68% of theory) of a colorless oil
Analyseanalysis
Ber.: C 62.74 H 8.77 N 7.17 O 21.3 Gef.: C 62.63 H 8.72 N 7.21 Calc .: C 62.74 H 8.77 N 7.17 O 21.3 Found: C 62.63 H 8.72 N 7.21
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl]-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- [4- (methacryloyl) hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl] undecanedioic acid
Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 2,25 g (2.3 mMol) 3 ,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester Beispiel a) 1,41 g (88% der Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 139ºC (Zersetzung)According to the procedure given for example 3b, 2.25 g (2.3 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (methacryloyl) -hydrazinocarbonylpentamethyleneoxybenzyl are obtained ) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester Example a) 1.41 g (88% of theory) of a white crystalline product Melting point: 139 ° C (decomposition)
Analyseanalysis
Ber. : C 53.51 H 6.51 N 10.06 O 29.89Ber. : C 53.51 H 6.51 N 10.06 O 29.89
Gef. : C 53.52 H 6.50 N 10.13Found: C 53.52 H 6.50 N 10.13
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-KomplexThe gadolinium complex is obtained in almost quantitative yield in the manner described in Example le
Analyseanalysis
Ber.: C 43.80 H 4.98 N 8.23 O 24.47 Gd 18.50 Gef.: C 43.71 H 4.86 N 8.31 Gd 18.38 Calc .: C 43.80 H 4.98 N 8.23 O 24.47 Gd 18.50 Found: C 43.71 H 4.86 N 8.31 Gd 18.38
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,60 H 4,61 N 7,82 O 23,24 Gd 17,57 Na 5,13Calculated: C 41.60 H 4.61 N 7.82 O 23.24 Gd 17.57 Na 5.13
Gef.: C 41,61 H 4,58 N 7,80 Gd 17,39 Na 5,08Found: C 41.61 H 4.58 N 7.80 Gd 17.39 Na 5.08
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,53 H 6,25 N 7,89 O 29,64 Gd 12,66Calc .: C 43.53 H 6.25 N 7.89 O 29.64 Gd 12.66
Gef.: C 43,53 H 6,20 N 7,88 Gd 12,45Found: C 43.53 H 6.20 N 7.88 Gd 12.45
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,78 H 5,81 N 9,58 O 23,45 Gd 15,36Calc .: C 45.78 H 5.81 N 9.58 O 23.45 Gd 15.36
Gef.: C 45,79 H 5,77 N 9,55 Gd 15,20 Found: C 45.79 H 5.77 N 9.55 Gd 15.20
Beispiel 23Example 23
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl ) -diester
Nach der in Beispiel 2a beschriebenen Methode wurde, ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-aminopropoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 18b) Titelverbindung in 86% Ausbeute als Öl erhalten.According to the method described in Example 2a, starting from 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (3-aminopropoxybenzyl] -undecanedioic acid bis- ( tert-butyl) diester (Example 18b) title compound obtained in 86% yield as an oil.
Analyseanalysis
Ber.: C 63.69 H 8.90 N 6.18 O 21.21Calc .: C 63.69 H 8.90 N 6.18 O 21.21
Gef.: C 63.80 H 8.74 N 6.25 Found: C 63.80 H 8.74 N 6.25
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl] undecanedioic acid
Ausgehend von 3,6,9-Triaza-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) erhält man analog der in Beispiel 2b beschriebenen Vorgehensweise in 91%iger Ausbeute die Titelverbindung.Starting from 3,6,9-triaza-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (3- (methacrylamido) propoxy) benzyl] -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester ( Example a) gives the title compound analogously to the procedure described in Example 2b in 91% yield.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 53,83 H 6,45 N 8,96 O 30,73 Gef. : C 53,78 H 6,31 N 8,95Calc .: C 53.83 H 6.45 N 8.96 O 30.73 Found: C 53.78 H 6.31 N 8.95
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man in 98%iger Ausbeute den Gadolinium-Komplex.Analogously to the procedure in Example 1e, the gadolinium complex is obtained in 98% yield.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,17 H 4,78 N 7,19 O 24,65 Gd 20,18Calc .: C 43.17 H 4.78 N 7.19 O 24.65 Gd 20.18
Gef.: C 43,33 H 4,60 N 7,15 Gd 20,12Found: C 43.33 H 4.60 N 7.15 Gd 20.12
Gd (AAS): 20 . 2 % Gd (AAS): 20 2%
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,87 H 4,28 N 6,80 O 23,33 Gd 19,11 Na 5,58Calculated: C 40.87 H 4.28 N 6.80 O 23.33 Gd 19.11 Na 5.58
Gef.: C 40,88 H 4,25 N 6,78 Gd 19,05 Na 5,59Found: C 40.88 H 4.25 N 6.78 Gd 19.05 Na 5.59
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,10 H 6,20 N 7,18 O 30,07 Gd 13,43Calc .: C 43.10 H 6.20 N 7.18 O 30.07 Gd 13.43
Gef.: C 43,01 H 6,15 N 7,14 Gd 13,40Found: C 43.01 H 6.15 N 7.14 Gd 13.40
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,41 H 5,71 N 8,82 O 23,52 Gd 16,51Calc .: C 45.41 H 5.71 N 8.82 O 23.52 Gd 16.51
Gef.: C 45,38 H 5,77 N 8,80 Gd 16,41 Found: C 45.38 H 5.77 N 8.80 Gd 16.41
BEISPIEL 24EXAMPLE 24
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-carboxymethoxyben zyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-carboxymethoxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester
Aus 4,9 g (5,16 mMol) 3,6,9-Triaza-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)- 3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 17e) werden nach der unter Beispiel 8a angegebenen Vorschrift 4,1 g eines farblosen zähen Öls erhalten (93.2% der Theorie)From 4.9 g (5.16 mmol) of 3,6,9-triaza-5- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) - 3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis- (tert.- butyl) diesters (Example 17e) 4.1 g of a colorless viscous oil are obtained according to the procedure given in Example 8a (93.2% of theory)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 61,62 H 8,53 N 5,01 O 24,81Calc .: C 61.62 H 8.53 N 5.01 O 24.81
Gef.: C 61.66, H 8,45 N 5,15Found: C 61.66, H 8.45 N 5.15
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-{(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tertbutyl)-diesterb) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4 - {(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) methylamino} carbonylmethoxybenzyl] -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester
3,90 g (4,6 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,43 g (6,8 mMol) Triethylamin ver setzt. Bei -5°C werden vorsichtig 0,62 g (4,70 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und schließlich mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 920 mg (4,7 mMol) N-Methyl-D-Glucamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter 0°C wird das Kältebad entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3.73 g weiße, kristalline Substanz (80% der Theorie), die sich ab 50°C unter Braunfärbung zersetzt.3.90 g (4.6 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-carboxymethoxybenzyl) -undecanedioic acid bis- (tert-butyl ) diesters are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and mixed with 0.43 g (6.8 mmol) of triethylamine. At -5 ° C, 0.62 g (4.70 mmol) of isobutyl chloroformate in 30 ml of tetrahydrofuran are carefully added and finally 10 ml of an aqueous solution of 920 mg (4.7 mmol) of N-methyl-D-glucamine are added. After stirring for 30 minutes below 0 ° C., the cooling bath is removed and the mixture is allowed to warm to room temperature. After the solvent has been stripped off, the residue is purified by chromatography on silica gel. 3.73 g of white, crystalline substance (80% of theory) are obtained, which decomposes with a brown color from 50 ° C.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 59,15 H 8,53 N 5,51 O 26,79Calc .: C 59.15 H 8.53 N 5.51 O 26.79
Gef. : C 59,18 H 8,60 N 5,55 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-{(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäureFound: C 59.18 H 8.60 N 5.55 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- [4 - {(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) methylamino} carbonylmethoxybenzyl] undecanedioic acid
Wie in Beispiel le beschrieben, erhält man aus 1,77 g (1,7 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-{(2,3.4,5.6-pentahydroxyhexyl)-methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert-butyl)-diester 1,04 g (83% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132ºC (Zersetzung)..As described in Example le, 1.77 g (1.7 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4 - {(2nd , 3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) methylamino} carbonylmethoxybenzyl] -undecanedioic acid bis (tert-butyl) diester 1.04 g (83% of theory) of the title compound of melting point 132 ° C (decomposition) ..
Analyse:Analysis:
Ber.: C 49,04 H 6,31 N 7,62 O 37,01Calc .: C 49.04 H 6.31 N 7.62 O 37.01
Gef. : C 49,12 H 6,35 N 7,50Found: C 49.12 H 6.35 N 7.50
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man in 98%iger Ausbeute den Gadolinium-Komplex.Analogously to the procedure in Example 1e, the gadolinium complex is obtained in 98% yield.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,53 H 4,87 N 6,30 O 30,59 Gd 17,68Calc .: C 40.53 H 4.87 N 6.30 O 30.59 Gd 17.68
Gef.: C 40,61 H 4,71 N 6.35 Gd 17,92Found: C 40.61 H 4.71 N 6.35 Gd 17.92
Gd (AAS) 17.86 Gew.% Gd (AAS) 17.86% by weight
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 38,62 H 4,42 N 6,00 O 29,15 Gd 16,85 Na 4,92Calc .: C 38.62 H 4.42 N 6.00 O 29.15 Gd 16.85 Na 4.92
Gef.: C 38,57 H 4,43 N 6,03 Gd 16,54 Na 4,88Found: C 38.57 H 4.43 N 6.03 Gd 16.54 Na 4.88
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,30 H 6,06 N 6,56 O 33,76 Gd 12,29Calc .: C 41.30 H 6.06 N 6.56 O 33.76 Gd 12.29
Gef.: C 41,17 H 5,98 N 6,59 Gd 11,97Found: C 41.17 H 5.98 N 6.59 Gd 11.97
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber. : C 43,01 H 5,60 N 7,91 O 28,64 Gd 14,81Ber. : C 43.01 H 5.60 N 7.91 O 28.64 Gd 14.81
Gef.: C 42,96 H 5,52 N 7,97 Gd 14,85 Found: C 42.96 H 5.52 N 7.97 Gd 14.85
BEISPIEL 25EXAMPLE 25
a )a)
3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester3,6-diaza-3,6-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (2-propynyloxy) -benzyl] -succinic acid-bis- (tert-butyl) diester
Zu einer Suspension von 390 mg Natriumhydrid (80% in Paraffin) (13,3 mMol) in 50 ml Toluol tropft man nacheinander eine Lösung von 3,77 g (6.05 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberin säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) in 20 ml Toluol und eine Lösung von 750 mg (6,3 mMol) 3-Brompropin in 20 ml Toluol. Nach 2 Stunden filtriert man, wäscht mit Wasser und chromatographiert nach Eindunsten an Kieselgel. Man erhält 3,02 g Öl (75.5 % der Theorie).To a suspension of 390 mg sodium hydride (80% in paraffin) (13.3 mmol) in 50 ml toluene, a solution of 3.77 g (6.05 mmol) 3,6-diaza-3,6-bis- ( tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -succinic acid bis (tert-butyl) diester (Example 1a) in 20 ml of toluene and a solution of 750 mg (6.3 mmol) of 3-bromopropyne in 20 ml of toluene. After 2 hours, filter, wash with water and, after evaporation, chromatograph on silica gel. 3.02 g of oil (75.5% of theory) are obtained.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 65,43 H 8,54 N 4,23 O 21,78Calculated: C 65.43 H 8.54 N 4.23 O 21.78
Gef. : C 65,33 H 8,60 N 4,30Found: C 65.33 H 8.60 N 4.30
b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]-suberinsäureb) 3,6-Diaza-3,6-bis (carboxymethyl) -4- [4- (2-propynyloxy) benzyl] suberic acid
1,35 g (2 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden nach der für Beispiel 1e angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält ein weißes Pulver (740 mg, 83% der Theorie), das bei 140°C unter Zersetzung schmilzt.1.35 g (2 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (2-propynyloxy) benzyl] -suberic acid bis- (tert-butyl ) diesters are implemented according to the instructions given for example 1e. A white powder (740 mg, 83% of theory) is obtained, which melts at 140 ° C. with decomposition.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 55,04 H 5,54 N 6,41 O 32,99Calc .: C 55.04 H 5.54 N 6.41 O 32.99
Gef.: C 55,13 H 5,59 N 6,40Found: C 55.13 H 5.59 N 6.40
Gadolinium-KomolexGadolinium Komolex
Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.The gadolinium complex is obtained as described under 1e.
Analyse.Analysis.
Ber.: C 40,67 H 3,58 N 4,74 O 24,37 Gd 26,62Calc .: C 40.67 H 3.58 N 4.74 O 24.37 Gd 26.62
Gef.: C 40,80 H 3,60 N 4,70 Gd 26,36 Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:Found: C 40.80 H 3.60 N 4.70 Gd 26.36 The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,21 H 3,29 N 4,57 O 23,50 Gd 25,66 Na 3,75Calc .: C 39.21 H 3.29 N 4.57 O 23.50 Gd 25.66 Na 3.75
Gef.: C 39,22 H 3,22 N 4,60 Gd 25,36 Na 3,74Found: C 39.22 H 3.22 N 4.60 Gd 25.36 Na 3.74
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,26 H 4,87 N 5,34 O 28,50 Gd 20,00Calc .: C 41.26 H 4.87 N 5.34 O 28.50 Gd 20.00
Gef.: C 41,22 H 4,89 N 5,32 Gd 20,31Found: C 41.22 H 4.89 N 5.32 Gd 20.31
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,59 H 4,31 N 6,20 O 23,64 Gd 23,23Calc .: C 42.59 H 4.31 N 6.20 O 23.64 Gd 23.23
Gef.: C 42,48 H 4,30 N 6,15 Gd 23,15 Found: C 42.48 H 4.30 N 6.15 Gd 23.15
BEISPIEL 26EXAMPLE 26
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)- benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (2-propynyloxy) -benzyl] -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) - diester
5,36 g (6,87 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) werden in 70 ml Toluol gelöst und vorsichtig mit 363 mg Natriumhydrid (15,1 mMol) versetzt. Hierzu tropft man 858 mg 3-Brompropin (7.2 mMol) in 30 ml Toluol.5.36 g (6.87 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl ) diesters (Example 9f) are dissolved in 70 ml of toluene and 363 mg of sodium hydride (15.1 mmol) are carefully added. 858 mg of 3-bromopropine (7.2 mmol) in 30 ml of toluene are added dropwise.
Nach 2 Stunden filtriert man die Lösung, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 4,89 g eines farblosen Öls (87% der Theorie).After 2 hours, the solution is filtered, the organic phase is washed twice with water and the solvent is removed. After chromatography on silica gel, 4.89 g of a colorless oil (87% of theory) are obtained.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 64,60 H 8,74 N 5,13 O 21,51Calc .: C 64.60 H 8.74 N 5.13 O 21.51
Gef.: C 64,57 H 8,64 N 5,15Found: C 64.57 H 8.64 N 5.15
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäureb) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- [4- (2-propynyloxy) benzyl] undecanedioic acid
4,35 g (5,32 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden nach der für Beispiel le angegebenen Vortschrift umgesetzt. Man erhält ein weißes Pulver (2.42 mg. 85% der Theorie), das bei 142°C unter Zersetzung schmilzt.4.35 g (5.32 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (2-propynyloxy) benzyl] undecanedioic acid bis - (Tert-butyl) diesters are reacted according to the instructions given for example le. A white powder (2.42 mg. 85% of theory) is obtained, which melts at 142 ° C. with decomposition.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 53,62 H 5,81 N 7.81 O 32.74Calc .: C 53.62 H 5.81 N 7.81 O 32.74
Gef.: C 53,66 H 5.85 N 7.82 Gadolinium-KomplexFound: C 53.66 H 5.85 N 7.82 Gadolinium complex
Der Gadolinium-Komplex wird wie unter le beschrieben erhalten.The gadolinium complex is obtained as described under le.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,67 H 4,07 N 6,07 O 25,44 Gd 22,73Calcd .: C 41.67 H 4.07 N 6.07 O 25.44 Gd 22.73
Gef.: C 41,42 H 4,12 N 6,27 Gd 22,59Found: C 41.42 H 4.12 N 6.27 Gd 22.59
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,18 H 3,56 N 5,71 O 23,92 Gd 21,37 Na 6,24Calc .: C 39.18 H 3.56 N 5.71 O 23.92 Gd 21.37 Na 6.24
Gef.: C 38,97 H 3,55 N 5,65 O 23,90 Gd 21,53 Na 6,25Found: C 38.97 H 3.55 N 5.65 O 23.90 Gd 21.53 Na 6.25
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,17 H 5,77 N 6,47 O 31,04 Gd 14,53Calc .: C 42.17 H 5.77 N 6.47 O 31.04 Gd 14.53
Gef.: C 42,01 H 5,63 N 6,50 O 30,98 Gd 14,55Found: C 42.01 H 5.63 N 6.50 O 30.98 Gd 14.55
Moroholinsalz des Gadolinium-KomplexesMoroholin salt of the Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,48 H 5, 13 N 8,10 O 24,07 Gd 18,20Calc .: C 44.48 H 5, 13 N 8.10 O 24.07 Gd 18.20
Gef.: C 44,51 H 5,08 N 8,12 O 24,10 Gd 18,07 BEISPIEL 27Found: C 44.51 H 5.08 N 8.12 O 24.10 Gd 18.07 EXAMPLE 27
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(2-propinyloxy)- benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (2-propynyloxy) -benzyl] -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) - diester
4,57 g (5,8 mMol) 3 ,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-hydroxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) werden wie für Beispiel 26a beschrieben mit 310 mg Natriumhydrid und 730 mg 3-Brompropin zur Titelverbindung umgesetzt.4.57 g (5.8 mmol) 3, 6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4-hydroxybenzyl] -undecanedioic acid bis- (tert-butyl ) diesters (Example 17d) are reacted as described for Example 26a with 310 mg of sodium hydride and 730 mg of 3-bromopropine to give the title compound.
Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 4,07 g (74% der Theorie).The title compound is obtained as a colorless oil with a yield of 4.07 g (74% of theory).
Analyse:Analysis:
Ber.: C 64,60 H 8,74 N 5,13 O 21,51Calc .: C 64.60 H 8.74 N 5.13 O 21.51
Gef. : C 64,64 H 8,70 N 5,20Found: C 64.64 H 8.70 N 5.20
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäureb) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- [4- (2-propynyloxy) benzyl] undecanedioic acid
4,69 g (5.7 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden nach der für Beispiel 1e angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält ei n weißes Pulver, das bei 135°C unter Zersetzung schmilzt.4.69 g (5.7 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- [4- (2-propynyloxy) benzyl] -undecanedioic acid bis- ( Tert-butyl) diesters are reacted according to the instructions given for Example 1e. A white powder is obtained which melts at 135 ° C. with decomposition.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 53,62 H 5,81 N 7,81 O 32,74Calcd .: C 53.62 H 5.81 N 7.81 O 32.74
Gef. : C 53,66 H 5,90 N 7,75Found: C 53.66 H 5.90 N 7.75
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.The gadolinium complex is obtained as described under 1e.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 41,67 H 4,07 N 6,07 O 25,44 Gd 22,73Calcd .: C 41.67 H 4.07 N 6.07 O 25.44 Gd 22.73
Gef.: C 41,66 H 4,11 N 6,04 Gd 22,51 Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:Found: C 41.66 H 4.11 N 6.04 Gd 22.51 The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,18 H 3,56 N 5,71 O 23,92 Gd 21,37 Na 6,24Calc .: C 39.18 H 3.56 N 5.71 O 23.92 Gd 21.37 Na 6.24
Gef.: C 39,32 H 3,55 N 5,80 O 23,81 Gd 21,50 Na 6,27Found: C 39.32 H 3.55 N 5.80 O 23.81 Gd 21.50 Na 6.27
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,17 H 5,77 N 6,47 O 31,04 Gd 14,53Calc .: C 42.17 H 5.77 N 6.47 O 31.04 Gd 14.53
Gef.: C 42,15 H 5,60 N 6,51 O 31,05 Gd 14,37Found: C 42.15 H 5.60 N 6.51 O 31.05 Gd 14.37
Horoholinsalz des Gadolinium-KomplexesHorolin salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,48 H 5,13 N 8,10 O 24,07 Gd 18,20Calculated: C 44.48 H 5.13 N 8.10 O 24.07 Gd 18.20
Gef.: C 44,45 H 5,15 N 8,11 O 24,17 Gd 18,19 Found: C 44.45 H 5.15 N 8.11 O 24.17 Gd 18.19
BEISPIEL 28EXAMPLE 28
a) 11-{4-[N,N,N',N'-Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl]- phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid]a) 11- {4- [N, N, N ', N'-tetrakis (tert-butoxycarbonylmethyl) -2,3-diaminopropyl] phenoxyacetyl} aminoundecanoic acid- [2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide ]
Zu einer Lösung von 18,23 g (26,78 mMol) 3 ,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxy carbonylmethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 8a) und 2,7 g (26,8 mMol) Triethylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter beständigem Kühlen auf unter 5°C 30 ml einer Lösung von 3,65 g (26,8 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran. Eine halbe Stunde nach Beendigung der Zugabe, während der weiter gekühlt und gerührt wird, fügt man langsam eine Lösung von 8,44 g (26,8 mMol) 11-Aminoundecansäure-2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid zu. Danach läßt man unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 400 ml Toluol aufgenommen und wasserlösliche Anteile werden mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen zieht man das Lösungsmittel ab und unterwirft das Öl einer Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Man erhält so 20,1 g (79% der Theorie) farbloses Öl.To a solution of 18.23 g (26.78 mmol) 3, 6-diaza-3,6-bis- (tert-butoxy carbonylmethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) -succinic acid-bis- (tert.- butyl) diester (Example 8a) and 2.7 g (26.8 mmol) of triethylamine in 200 ml of dry tetrahydrofuran are added dropwise with constant cooling to below 5 ° C. 30 ml of a solution of 3.65 g (26.8 mmol) Isobutyl chloroformate in tetrahydrofuran. Half an hour after the end of the addition, while cooling and stirring are continued, a solution of 8.44 g (26.8 mmol) of 11-aminoundecanoic acid 2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide is slowly added. The mixture is then allowed to warm to room temperature with stirring and the solvent is evaporated off. The residue is taken up in 400 ml of toluene and water-soluble fractions are extracted with saturated sodium chloride solution. After washing with water and drying, the solvent is stripped off and the oil is subjected to purification by chromatography on silica gel. This gives 20.1 g (79% of theory) of colorless oil.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 63,19 H 9,22 N 7,36 O 20,2Calc .: C 63.19 H 9.22 N 7.36 O 20.2
Gef. : C 63,17 H 9,25 N 7,31Found: C 63.17 H 9.25 N 7.31
b) 11-{4-[N,N,N',N'-Tetrakis-(carboxymethyl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxyacetyl}- aminoundecansäurehydrazidb) 11- {4- [N, N, N ', N'-tetrakis (carboxymethyl) -2,3-diaminopropyl] phenoxyacetyl} - aminoundecanoic acid hydrazide
Wie für Beispiel le beschrieben lassen sich die tert.-Butylester mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur abspalten. Unter diesen Bedingungen wird bei 11-{4-[N,N,N',N'-Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxyacetyl]-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid] auch die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe des Säurehydrazids abgespalten und man erhält bei dem unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehen aus 12,56 g Ausgangsmaterial (13,2 mMol) in 77,3 %iger Ausbeute 6,68 g weiße kristalline Substanz, die bei 115°C unter Zersetzung zu schmelzen beginnt.As described for example le, the tert-butyl esters can be split off with trifluoroacetic acid at room temperature. Under these conditions, 11- {4- [N, N, N ', N'-tetrakis (tert-butoxycarbonylmethyl) -2,3-diaminopropyl] phenoxyacetyl] aminoundecanoic acid- [2- (tert-butoxycarbonyl ) hydrazide] also cleaved the tert-butoxycarbonyl protective group of the acid hydrazide and in the procedure described in Example 1e, 6.68 g of white crystalline substance is obtained from 12.56 g of starting material (13.2 mmol) in 77.3% yield, which begins to melt at 115 ° C. with decomposition.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 55,11 H 7,24 N 10,71 O 26,92Calc .: C 55.11 H 7.24 N 10.71 O 26.92
Gef. : C 54,98 H 7,30 N 10,77Found: C 54.98 H 7.30 N 10.77
Gadolinium-KomolexGadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,59 H 5,48 N 8,66 O 21,78 Gd 19,46Calcd .: C 44.59 H 5.48 N 8.66 O 21.78 Gd 19.46
Gef.: C 44,55 H 5,49 N 8,71 Gd 19,21Found: C 44.55 H 5.49 N 8.71 Gd 19.21
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,41 H 5,22 N 8,43 O 21,20 Gd 18,94 Na 2,77Calculated: C 43.41 H 5.22 N 8.43 O 21.20 Gd 18.94 Na 2.77
Gef.: C 43,36 H 5,19 N 8,47 Gd 18,59 Na 2,76Found: C 43.36 H 5.19 N 8.47 Gd 18.59 Na 2.76
Meoluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeolumin salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,30 H 6,12 N 8,57 O 25,51 Gd 15,67Calc .: C 44.30 H 6.12 N 8.57 O 25.51 Gd 15.67
Gef.: C 44,33 H 6,15 N 8,51 Gd 15,76Found: C 44.33 H 6.15 N 8.51 Gd 15.76
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 45,67 H 5,86 N 9,39 O 21,47 Gd 17,58Calc .: C 45.67 H 5.86 N 9.39 O 21.47 Gd 17.58
Gef.: C 45,77 H 5,80 N 9,28 Gd 17,38 BEISPIEL 29Found: C 45.77 H 5.80 N 9.28 Gd 17.38 EXAMPLE 29
a) 11-{-(4-(4-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-aza-2,6-di-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-hexyl)-phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-bu toxycarbonyl)-hydrazid]a) 11 - {- (4- (4- (tert-Butoxycarbonylmethyl) -4-aza-2,6-di- [bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) amino] hexyl) phenoxyacetyl} aminoundecanoic acid - [2- (tert-bu toxycarbonyl) hydrazide]
8,4 g (10 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- carboxymethoxybenzyl)-undecansäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 16a) werden nach der Vorschrift für Beispiel 28a mit den äquivalenten Mengen Triethylamin, Chlorameisensäureisobutylester und 11-Aminoundecansäure-2- (tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung liegen 8,74 g (77% der Theorie) farbloses Öl vor.8.4 g (10 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) -undecanoic acid-bis- (tert-butyl) - diesters (Example 16a) are reacted according to the instructions for Example 28a with the equivalent amounts of triethylamine, isobutyl chloroformate and 2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide 11-aminoundecanoic acid. After purification by column chromatography, 8.74 g (77% of theory) of colorless oil are present.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 62,40 H 9,05 N 7,40 O 21,13Calculated: C 62.40 H 9.05 N 7.40 O 21.13
Gef. : C 62,31 H 9,10 N 7,36Found: C 62.31 H 9.10 N 7.36
b) 11-{4-(4-(Carboxymethyl)-4-aza-2,6-di-[bis-(carboxymethyl)-amino]-hexyl)- phenoxyacetyl}-aminoundecansäurehydrazidb) 11- {4- (4- (Carboxymethyl) -4-aza-2,6-di- [bis- (carboxymethyl) amino] hexyl) phenoxyacetyl} aminoundecanoic acid hydrazide
Wie für Beispiel 1e und 28b beschrieben, erhält man aus 6,32 g (5,6 mMol) 11-}4-(4-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-aza-2,6-di-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-hexyl)-phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid] in 76% Ausbeute die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt: 185°C (Zersetzung)As described for Examples 1e and 28b, 6.32 g (5.6 mmol) of 11-} 4- (4- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4-aza-2,6-di- [bis- ( tert-butoxycarbonylmethyl) amino] hexyl) phenoxyacetyl} aminoundecanoic acid- [2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide] in 76% yield the title compound in the form of colorless crystals. Melting point: 185 ° C (decomposition)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 54,10 H 7,21 N 11,13 O 27 , 55Calc .: C 54.10 H 7.21 N 11.13 O 27, 55
Gef.: C 53,98 H 7,23 N 11,10 Gadolinium-KomplexFound: C 53.98 H 7.23 N 11.10 Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,92 H 5,65 N 9,24 O 22,87 Gd 17,29Calc .: C 44.92 H 5.65 N 9.24 O 22.87 Gd 17.29
6ef.: C 44,95 H 5,60 N 9,26 Gd 17,336ef .: C 44.95 H 5.60 N 9.26 Gd 17.33
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,85 H 5,18 N 8,81 O 21,82 Gd 16,50 Na 4,82Calculated: C 42.85 H 5.18 N 8.81 O 21.82 Gd 16.50 Na 4.82
Gef.: C 42,69 H 5,12 N 8,80 Gd 16,25 Na 4,83Found: C 42.69 H 5.12 N 8.80 Gd 16.25 Na 4.83
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,36 H 6,59 N 8,62 O 28,31 Gd 12,10Calc .: C 44.36 H 6.59 N 8.62 O 28.31 Gd 12.10
Gef.: C 44,35 H 6,50 N 8,63 Gd 12,15Found: C 44.35 H 6.50 N 8.63 Gd 12.15
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,65 H 6,24 N 10,36 O 22,19 Gd 15,54Calculated: C 46.65 H 6.24 N 10.36 O 22.19 Gd 15.54
Gef.: C 46,66 H 6,30 N 10,24 Gd 15,32 BEISPIEL 30Found: C 46.66 H 6.30 N 10.24 Gd 15.32 EXAMPLE 30
a) 11 -{4 -(3-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-3-aza]-2-[[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-methyl)-5-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-pentyl-) phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid]a) 11 - {4 - (3 - [(tert-butoxycarbonylmethyl) -3-aza] -2 - [[bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) amino] methyl) -5- [bis- (tert. -butoxycarbonylmethyl) -amino] -pentyl-) phenoxyacetyl} -aminoundecanoic acid- [2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide]
6,13 g (7,3 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-carboxymethoxybenzyl)-undecansäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 24a) werden nach der Vorschrift für Beispiel 28a mit den äquivalenten Mengen Triethylamin, Chlorameisensäureisobutylester und 11-Aminoundecansäure- 2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung liegen 7,04 g (85% der Theorie) farbloses Öl vor.6.13 g (7.3 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-carboxymethoxybenzyl) -undecanoic acid bis- (tert-butyl ) diesters (Example 24a) are reacted according to the instructions for Example 28a with the equivalent amounts of triethylamine, isobutyl chloroformate and 2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide 11-aminoundecanoic acid. After purification by column chromatography, 7.04 g (85% of theory) of colorless oil are present.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 62,4 H 9,05 N 7,40 O 21,13Calculated: C 62.4 H 9.05 N 7.40 O 21.13
Gef. : C 62,31 H 9,17 N 7,56Found: C 62.31 H 9.17 N 7.56
b) 11-{4-(3-[(Carboxymethyl)-3-aza]-2-[[bis-(carboxymethyl)-amino]-methyl]-5- [bis-(carboxymethyl)-amino]-pentyl)-phenoxyacetyl}-aminoundecansäurehydrazidb) 11- {4- (3 - [(carboxymethyl) -3-aza] -2 - [[bis- (carboxymethyl) amino] methyl] -5- [bis- (carboxymethyl) amino] pentyl) -phenoxyacetyl} -aminoundecanoic acid hydrazide
Aus 5,38 g (4,7 mMol) 11-{4-(3-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl-3-aza]-2-[(bis- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-methyl]-5-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-pentyl)-phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid] erhält man nach der für Beispiel 1e und 28b beschriebenen Vorschrift 2,93 g (82% der Theorie) farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 192°C (Zersetzung)From 5.38 g (4.7 mmol) of 11- {4- (3 - [(tert-butoxycarbonylmethyl-3-aza] -2 - [(bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) amino] methyl] - 5- [bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) amino] pentyl) phenoxyacetyl} aminoundecanoic acid [2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide] is obtained according to the procedure described for Examples 1e and 28b, 2.93 g (82% of theory) colorless crystals, melting point: 192 ° C. (decomposition)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 54,1 H 7,21 N 11,13 O 27,55Calculated: C 54.1 H 7.21 N 11.13 O 27.55
Gef. : C 54,09 H 7,28 N 11 ,11 Gadolinium-KomplexFound: C 54.09 H 7.28 N 11, 11 Gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,92 H 5,65 N 9,24 O 22,87 Gd 17,29Calc .: C 44.92 H 5.65 N 9.24 O 22.87 Gd 17.29
Gef.: C 44,80 H 5,66 N 9,22 Gd 17,03Found: C 44.80 H 5.66 N 9.22 Gd 17.03
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomolexesSodium salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,85 H 5,18 N 8,81 O 21,82 Gd 16,50 Na 4,82Calculated: C 42.85 H 5.18 N 8.81 O 21.82 Gd 16.50 Na 4.82
Gef.: C 42,88 H 5,12 N 8,83 Gd 16,91 Na 4,88Found: C 42.88 H 5.12 N 8.83 Gd 16.91 Na 4.88
Megluminsalz des Gadolinium-KomolexesMeglumine salt of the gadolinium comolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,36 H 6,59 N 8,62 O 28,31 Gd 12,10Calc .: C 44.36 H 6.59 N 8.62 O 28.31 Gd 12.10
Gef.: C 44,32 H 6,30 N 8,71 Gd 12,12Found: C 44.32 H 6.30 N 8.71 Gd 12.12
Horoholinsalz des Gadolinium-KomolexesHorolin salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,65 H 6,24 N 10,36 O 22,19 Gd 15,54Calculated: C 46.65 H 6.24 N 10.36 O 22.19 Gd 15.54
Gef.: C 46,39 H 6,26 N 10,32 Gd 15,61 BEISPIEL 31Found: C 46.39 H 6.26 N 10.32 Gd 15.61 EXAMPLE 31
a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-oxiranylmethoxy)-benzylsuberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6-Diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-oxiranylmethoxy) -benzylsuberinsäure-bis- (tert-butyl) diester
17.38 g (27,9 mMoL) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) werden mit 900 mg (30 mMol) 80% Natriumhydrid in Paraffin in 300 ml Toluol unter Rühren gelöst und bei 40°C tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g (28 mMol) Epichlorhydrin versetzt. Nach einer Stunde wird vorsichtig mit 100 ml Wasser versetzt. Nach Schütteln werden die Phasen getrennt und anschließend wird die organische Phase nach Trocknen eingeengt. Nach chromatographischer Rei nigung liegen 15,5 g (22,8 mMol, 82% der Theorie) als farbloses Öl vor.17.38 g (27.9 mMol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -suberic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example 1a ) are dissolved with 900 mg (30 mmol) of 80% sodium hydride in paraffin in 300 ml of toluene with stirring and a solution of 2.6 g (28 mmol) of epichlorohydrin is added dropwise at 40 ° C. After one hour, 100 ml of water is carefully added. After shaking, the phases are separated and then the organic phase is concentrated after drying. After chromatographic cleaning 15.5 g (22.8 mmol, 82% of theory) are present as a colorless oil.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 63,69 H 8,61 N 4,12 O 23,56Calculated: C 63.69 H 8.61 N 4.12 O 23.56
Gef. : C 63,57 H 8,62 N 4,07Found: C 63.57 H 8.62 N 4.07
b) 15-{4-[N,N,N',N'-Tetrakis-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl]- phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-2-(butoxycarbonyl)-hydrazidb) 15- {4- [N, N, N ', N'-tetrakis (tert-butoxycarbonylmethyl) -2,3-diaminopropyl] phenoxy} -12-aza-14-hydroxy-pentadecanoic acid 2- ( butoxycarbonyl) hydrazide
7,35 g (10,8 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- oκiranylmethoxy)-benzyl-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester, gelöst in 100 ml Diethylether, werden mit 3,41 g (10,8 mMol) 11-Aminoundecansäure-2- (tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden zum Rύckfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels liegt die Substanz analysenrein als farbloses Öl vor. Ausbeute 9.54 g (88, 5% der Theorie).7.35 g (10.8 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-oκiranylmethoxy) -benzyl-suberic acid-bis- (tert-butyl) - diesters, dissolved in 100 ml of diethyl ether, are mixed with 3.41 g (10.8 mmol) of 11-aminoundecanoic acid 2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide in 100 ml of tetrahydrofuran and heated to reflux for 2 hours. After the solvent has been stripped off, the substance is present as pure colorless oil. Yield 9.54 g (88.5% of theory).
Analyse:Analysis:
8er.: C 62,81 H 9,22 N 7,04 O 20,918: C 62.81 H 9.22 N 7.04 O 20.91
Gef.: C 62,65 H 9,23 N 7,15 c) 15-{4-[N,N,N',N',-Tetrakis-(carboxymethyl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxy}-12- aza-14-hydroxy-pentadecansäurehydrazidFound: C 62.65 H 9.23 N 7.15 c) 15- {4- [N, N, N ', N', - tetrakis (carboxymethyl) -2,3-diaminopropyl] phenoxy} -12- aza-14-hydroxy-pentadecanoic acid hydrazide
4.36 g (4.3 mMol) 15-(4-[2,3-N,N,N',N',-Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxy]-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-[2-(butoxycarbonyl)-hydrazid] werden in 50 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gelöst und nach 5 Stunden wie für Beispiel 1e beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 2.86 g (3.2 mMol); 73% der Theorie) farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 145°C (Zersetzung) Analyse: Ber.: C 55,59 H 7,62 N 10,45 O 26,27 Gef.: C 55,60 H 7,49 N 10,554.36 g (4.3 mmol) 15- (4- [2,3-N, N, N ', N', - tetrakis (tert-butoxycarbonylmethyl) -2,3-diaminopropyl] phenoxy] -12-aza- 14-hydroxy-pentadecanoic acid- [2- (butoxycarbonyl) hydrazide] are dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid at room temperature and worked up after 5 hours as described for Example 1e, giving 2.86 g (3.2 mmol); 73% of theory) colorless Crystals. Melting point: 145 ° C (decomposition) Analysis: Calc .: C 55.59 H 7.62 N 10.45 O 26.27 Found: C 55.60 H 7.49 N 10.55
Gadolinium-Komplex:Gadolinium complex:
Ber.: C 45,18 H 5,87 N 8,49 O 21,35 Gd 19,08Calc .: C 45.18 H 5.87 N 8.49 O 21.35 Gd 19.08
Gef.: C 45,20 H 5,88 N 8,62 Gd 19,09 Found: C 45.20 H 5.88 N 8.62 Gd 19.09
Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten :The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,01 H 5,59 N 8,27 O 20,80 Gd 18,58 Na 2,71Calculated: C 44.01 H 5.59 N 8.27 O 20.80 Gd 18.58 Na 2.71
Gef.: C 43,95 H 5,61 N 8,23 Gd 18,38 Na 2,77Found: C 43.95 H 5.61 N 8.23 Gd 18.38 Na 2.77
Meoluminsalz des Gadolinium-KomolexesMeolumin salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,82 H 6,33 N 8,25 O 28,14 Gd 15,44Calcd .: C 44.82 H 6.33 N 8.25 O 28.14 Gd 15.44
Gef.: C 44,69 H 6,43 N 8,20 Gd 15,40Found: C 44.69 H 6.43 N 8.20 Gd 15.40
Moroholinsalz des Gadolinium-KomolexesMorolin salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 46,24 H 6,09 N 9,24 O 21,11 Gd 17,29Calculated: C 46.24 H 6.09 N 9.24 O 21.11 Gd 17.29
Gef.: C 46,23 H 6,11 N 9,28 Gd 17,17 Found: C 46.23 H 6.11 N 9.28 Gd 17.17
BEISPIEL 32EXAMPLE 32
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-oxiranylmethoxy benzyl)-undecandisiure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-oxiranylmethoxy-benzyl) -undecanedioate-bis- (tert-butyl) diester
16,35 g (21,0 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) werden mit 630 mg (21 mMol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) in 300 ml Toluol unter Rühren gelöst und bei 40°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,95 g (21 mMol) Epichlorhydrin in 20 ml Toluol versetzt. Nach Aufarbeitung wie für Beispiel 31 a beschrieben, liegen 15.4 g (88% der Theorie) farbloses Öl vor.16.35 g (21.0 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl ) diesters (Example 9f) are dissolved with 630 mg (21 mmol) of sodium hydride (80% in paraffin) in 300 ml of toluene with stirring and at 40 ° C. dropwise with a solution of 1.95 g (21 mmol) of epichlorohydrin in 20 ml of toluene are added. After working up as described for Example 31 a, 15.4 g (88% of theory) of colorless oil are present.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 63,20 H 8,80 N 5,02 O 22,96Calc .: C 63.20 H 8.80 N 5.02 O 22.96
Gef. : C 63,35 H 8,76 N 5,09Found: C 63.35 H 8.76 N 5.09
b) 15- 4-[4-Aza-2,6-diamino-N,N,N',N",N"-pentakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- hexyl]-phenoxy -12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-(2-tert.-butoxycarbonyl)- hydrazidb) 15- 4- [4-aza-2,6-diamino-N, N, N ', N ", N" -pentakis (tert-butoxycarbonylmethyl) hexyl] phenoxy -12-aza-14- hydroxy pentadecanoic acid (2-tert-butoxycarbonyl) hydrazide
7,5 g (9.0 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- oxiranylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester, gelöst in 100 ml trockenem Diethylether werden mit 2.85 g (9,0 mMol) 11-Aminoundecan säure-(2-tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und Chromatographie an Kieselgel erhält man 9,12 g (88% der Theorie) eines farblosen Öls.7.5 g (9.0 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-oxiranylmethoxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) - diester, dissolved in 100 ml of dry diethyl ether, mixed with 2.85 g (9.0 mmol) of 11-aminoundecanoic acid (2-tert-butoxycarbonyl) hydrazide in 50 ml of dry tetrahydrofuran and heated under reflux for 2 hours. After stripping off the solvent and chromatography on silica gel, 9.12 g (88% of theory) of a colorless oil are obtained.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 62,58 H 9,27 N 7,29 O 20,84Calculated: C 62.58 H 9.27 N 7.29 O 20.84
Gef.: C 62,83 H 9,30 N 7,28 15-{4-[4-Aza-2,6-diamino-N,N.N',N",N"-pentakis-(carboxymethyl)-hexyl]-phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-hydrazidFound: C 62.83 H 9.30 N 7.28 15- {4- [4-Aza-2,6-diamino-N, N.N ', N ", N" -pentakis (carboxymethyl) hexyl] phenoxy} -12-aza-14-hydroxy-pentadecanoic acid -hydrazide
Wie für Beispiel 1e beschrieben wird die Titelverbindung in 80%iger Ausbeute in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 135°C (Zersetzung) erhalten.As described for Example 1e, the title compound is obtained in 80% yield in the form of white crystals with a melting point above 135 ° C. (decomposition).
Analyse:Analysis:
Ber.: C 54,53 H 7,58 N 10,90 O 26,88Calc .: C 54.53 H 7.58 N 10.90 O 26.88
Gef. : C 54,62 H 7,48 N 10,88Found: C 54.62 H 7.48 N 10.88
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Ber.: C 45,44 H 5,99 N 9,08 O 22,48 Cd 16,99 Gef.: C 45,38 H 6,02 N 9,05 Cd 16,76Calc .: C 45.44 H 5.99 N 9.08 O 22.48 Cd 16.99 Found: C 45.38 H 6.02 N 9.05 Cd 16.76
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:The following salts are obtained analogously to the instruction given under 1e:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,38 H 5,51 N 8,67 O 21,46 Gd 16,22 Na 4,74Calculated: C 43.38 H 5.51 N 8.67 O 21.46 Gd 16.22 Na 4.74
Gef.: C 43,42 H 5,49 N 8,70 Gd 16,03 Na 4,77Found: C 43.42 H 5.49 N 8.70 Gd 16.03 Na 4.77
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,80 H 6,67 N 8,53 O 28,01 Gd 11,97Calc .: C 44.80 H 6.67 N 8.53 O 28.01 Gd 11.97
Gef.: C 44,84 H 6,70 N 8,51 Gd 11,88Found: C 44.84 H 6.70 N 8.51 Gd 11.88
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 47,15 H 6,34 N 10,23 O 21,91 Gd 14,35Calc .: C 47.15 H 6.34 N 10.23 O 21.91 Gd 14.35
Gef.: C 47,14 H 6,20 N 10,25 Gd 14,50 BEISPIEL 33Found: C 47.14 H 6.20 N 10.25 Gd 14.50 EXAMPLE 33
a) 3,6,9-Triaza-3,6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-oxiranylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diestera) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-oxiranylmethoxybenzyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester
Analog zu Beispiel 32 a wird die Titelverbindung aus der in Beispiel 17 d beschriebenen Verbindung in 82%iger Ausbeute als farbloses Öl erhalten.Analogously to Example 32 a, the title compound is obtained from the compound described in Example 17 d in 82% yield as a colorless oil.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 63,20 H 8,80 N 5,02 O 22,96Calc .: C 63.20 H 8.80 N 5.02 O 22.96
Gef. : C 63,15 H 8,69 N 4,93Found: C 63.15 H 8.69 N 4.93
b) 15-{4-(3-Aza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-[[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-methyl]-5-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-pentyl)- phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-[2-(tert-butoxycarbonyl)-hydrazidb) 15- {4- (3-Aza-3- (tert-butoxycarbonylmethyl) -2 - [[bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) amino] methyl] -5- [bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) ) -amino] -pentyl) -phenoxy} -12-aza-14-hydroxy-pentadecanoic acid- [2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazide
Wie für Beispiel 32b beschrieben, erhält man die Titelverbindung in 81 %iger Ausbeute als klares Öl aus der in 33a beschriebenen Verbindung.As described for Example 32b, the title compound is obtained in 81% yield as a clear oil from the compound described in 33a.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 62,58 H 9,27 N 7,29 O 20,84Calculated: C 62.58 H 9.27 N 7.29 O 20.84
Gef.: C 62,47 H 9,30 N 7,30Found: C 62.47 H 9.30 N 7.30
c) 15-{4-(3-Aza-3-(carboxymethyl)-2-[[bis-(carboxymethyl)-amino]-methyl]-5- [bis-(carboxymethyl)-amino]-pentyl)-phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecan säurehydrazidc) 15- {4- (3-Aza-3- (carboxymethyl) -2 - [[bis- (carboxymethyl) amino] methyl] -5- [bis- (carboxymethyl) amino] pentyl) phenoxy } -12-aza-14-hydroxy-pentadecane acid hydrazide
Wie für Beispiel 32c beschrieben, erhält man die Titelverbindung aus der in 32b beschriebenen Verbindung als farbloses Öl in 83%iger Ausbeute.As described for Example 32c, the title compound is obtained from the compound described in 32b as a colorless oil in 83% yield.
Analyse: Ber.: C 54,53 H 7,58 N 10,90 O 26,88 Gef. : C 54,60 H 7,55 N 10,95Analysis: Calc .: C 54.53 H 7.58 N 10.90 O 26.88 Found: C 54.60 H 7.55 N 10.95
Gadolinium-Komplex: Ber.: C 45,44 H 5,99 N 9,08 O 22,48 Gd 16,99Gadolinium complex: Calc .: C 45.44 H 5.99 N 9.08 O 22.48 Gd 16.99
Gef.: C 45,43 H 5,70 N 9,21 Gd 17,01 Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:Found: C 45.43 H 5.70 N 9.21 Gd 17.01 The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomolexesSodium salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 43,38 H 5,51 N 8,67 O 21,46 Gd 16,22 Na 4,74Calculated: C 43.38 H 5.51 N 8.67 O 21.46 Gd 16.22 Na 4.74
6ef.: C 43,45 H 5,30 N 8,76 Gd 15,90 Na 4,736ef .: C 43.45 H 5.30 N 8.76 Gd 15.90 Na 4.73
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 44,80 H 6,67 N 8,53 O 28,01 Gd 11,97Calc .: C 44.80 H 6.67 N 8.53 O 28.01 Gd 11.97
Gef.: C 44.95 H 6,66 N 6,50 Gd 11,51Found: C 44.95 H 6.66 N 6.50 Gd 11.51
Morpholinsalz des Gadolinium-KomplexesMorpholine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.; C 47,15 H 6,34 N 10,23 O 21,91 Gd 14,35Ber .; C 47.15 H 6.34 N 10.23 O 21.91 Gd 14.35
Gef.: C 47,16 H 6,32 N 10,31 Gd 14,39 Found: C 47.16 H 6.32 N 10.31 Gd 14.39
BEISPIEL 34EXAMPLE 34
a) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-diethylestera) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4- (4-hydroxybenzyl) -suberic acid diethyl ester
23 g (96,4 mMol) 1,2-Diamino-1-(4-hydroxybenzyl)-ethan-dihydrochlorid werden mit 21.4 g (212 mMol) Triethylamin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) eine Stunde bei 50ºC gerührt und dananch bei 5-10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Oxalsäureethylesterchlorid (28,96, 212 mMol) mit 21,4 g (212 mMol) Triethylamin in 200 ml THF tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt 15 Minuten zum Rückfluß und dampft das Lösungsmittel ab. Man schlämmt in 500 ml Toluol auf. wäscht gründlich mit Wasser und engt die organische Phase nach Trocknen wieder ein. Es bleibt das analysenreine Produkt in 86%iger (33,9 g) Ausbeute in Form farbloser Kristalle zurück.23 g (96.4 mmol) of 1,2-diamino-1- (4-hydroxybenzyl) ethane dihydrochloride are stirred with 21.4 g (212 mmol) of triethylamine in 300 ml of dry tetrahydrofuran (THF) for one hour at 50 ° C and then at 5-10 ° C dropwise with a cooled solution of oxalic acid ethyl ester chloride (28.96, 212 mmol) with 21.4 g (212 mmol) triethylamine in 200 ml THF dropwise. After the addition, the mixture is stirred for a further hour at room temperature, heated to reflux for 15 minutes and the solvent is evaporated off. It is slurried in 500 ml of toluene. washes thoroughly with water and concentrates the organic phase again after drying. The analytically pure product remains in the form of colorless crystals in 86% (33.9 g) yield.
Schmelzpunkt: 176ºC (Zersetzung)Melting point: 176 ° C (decomposition)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 55,73 H 6,05 N 7,64 O 30,56Calc .: C 55.73 H 6.05 N 7.64 O 30.56
Gef.: C 55,61 H 6,15 N 7.63Found: C 55.61 H 6.15 N 7.63
b) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-diamidb) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4- (4-hydroxybenzyl) suberic acid diamide
17.32 g (47,2 mMol) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäurediethylester werden nach der für Beispiel 170 beschriebenen Methode zum Amid umgesetzt. Man erhält in 98%iger Ausbeute 14,28 g weißer Kristalle, die ab 285°C unter Braunfärbung schmelzen17.32 g (47.2 mmol) of diethyl 3,6-diaza-2,7-dioxo-4- (4-hydroxybenzyl) -succinate are converted to the amide by the method described for Example 170. 14.28 g of white crystals are obtained in 98% yield, which melt from 285 ° C. with a brown color
Analyse:Analysis:
Ber.: C 50,64 H 5,23 N 18,17 O 25,94Calculated: C 50.64 H 5.23 N 18.17 O 25.94
6ef.: C 50,66 H 5,20 N 18,23 c) 3,6-Diaza-1,8-diamino-4-(4-hydroxybenzyl)-octan (Hydrochlorid)6ef .: C 50.66 H 5.20 N 18.23 c) 3,6-diaza-1,8-diamino-4- (4-hydroxybenzyl) octane (hydrochloride)
6,16 g (20 mMol) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäurediamid werden in 200 ml absolutem THF aufgeschlämmt und mit Stickstoff ein langsa mer Strom von Diboran (22,6 g NaBH4 und 205 ml Bortrifluorid-Etherat) unter Rühren durchgeleitet. Man kocht 96 Stunden am Rückfluß, leitet nochmal die Hälfte der ursprünglichen Menge an Diboran ein und kocht weitere 2 Tage. Da nach arbeitet man wie bei Beispiel 9e beschrieben auf. Die Ausbeute betragt 5,65 g (71% der Theorie) an farblosen Kristallen, die sich ab 90°C zerse tzen.6.16 g (20 mmol) of 3,6-diaza-2,7-dioxo-4- (4-hydroxybenzyl) -succinic acid diamide are slurried in 200 ml of absolute THF and a slow stream of diborane (22.6 g NaBH 4 and 205 ml of boron trifluoride etherate) passed through with stirring. The mixture is refluxed for 96 hours, half the original amount of diborane is introduced again and the mixture is boiled for a further 2 days. Then work on as described in Example 9e. The yield is 5.65 g (71% of theory) of colorless crystals which decompose at 90 ° C.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 39,36 H 7,11 N 14,12 O 4,03 Cl 35,36Calc .: C 39.36 H 7.11 N 14.12 O 4.03 Cl 35.36
Gef.: C 39,42 H 7,13 N 14,03 Cl 35,31Found: C 39.42 H 7.13 N 14.03 Cl 35.31
d) 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-7-(4-hydroxybenzyl)-tetradecandicarbonsäure-bis-(tert.-butyl)-diesterd) 3,6,9,12-tetraaza-3,6,9,12-tetrakis (tert-butoxycarbonylmethyl) -7- (4-hydroxybenzyl) tetradecanedicarboxylic acid bis- (tert-butyl) diester
13.21 g (33.1 mMol) 3,6-Diaza-1,8-diamino-4-(4-hydroxybenzyl)-octan Tetrahydrochlorid werden mit 38,7 g (198.6 mMol) Bromessigsäure tert.-butylester und 17.2 g (204,7 mMol) NaHCO3 in 500 ml Dimethylformamid nach der für Beispiel 1a gegebenen Vorschrift zu 26,11 g (84% der Theorie) eines farblosen Öls umgesetzt.13.21 g (33.1 mmol) of 3,6-diaza-1,8-diamino-4- (4-hydroxybenzyl) octane tetrahydrochloride are mixed with 38.7 g (198.6 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester and 17.2 g (204.7 mmol) of NaHCO 3 in 500 ml of dimethylformamide according to the instructions given for Example 1a to 26.11 g (84% of theory) of a colorless oil.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 62,79 H 9,03 N 5,97 O 22,19Calculated: C 62.79 H 9.03 N 5.97 O 22.19
Gef.: C 62,78 H 8,87 N 5,96 e) 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-7-[4-(3- amino)-propoxybenzyl]-tetradecandicarbonsäure-bis-(tert.-butyl)-diesterFound: C 62.78 H 8.87 N 5.96 e) 3,6,9,12-tetraaza-3,6,9,12-tetrakis (tert-butoxycarbonylmethyl) -7- [4- (3-amino) -propoxybenzyl] -tetradecanedicarboxylic acid-bis- (tert. -butyl) -diester
Die nach d) erhaltene 4-Hydroxybenzyl-Verbindung wird nach der für 1b angegebenen Vorschrift alkyliert. Das so (in 72%iger Ausbeute) erhaltene Produkt wird ohne Isolierung in die nächste Reaktionsstufe (Abspaltung der Amin- Schutzgruppe nach der in 1c angegebenen Vorschrift) eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung in 82%iger Ausbeute analysenrein als farbloses Öl.The 4-hydroxybenzyl compound obtained according to d) is alkylated according to the procedure given for 1b. The product obtained in this way (in a yield of 72%) is used without isolation in the next reaction stage (cleavage of the amine protecting group according to the procedure given in 1c). The title compound is obtained in 82% yield analytically pure as a colorless oil.
Analyse: Ber.: C 62,75 H 9,31 N 7,03 O 20,89 Gef.: C 62,70 H 9,28 N 7,13Analysis: Calc .: C 62.75 H 9.31 N 7.03 O 20.89 Found: C 62.70 H 9.28 N 7.13
f) 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis-(carboxymethyl)-7-[4-(3-amino)-propoxybenzyl]-tetradecandicarbonsäuref) 3,6,9,12-tetraaza-3,6,9,12-tetrakis (carboxymethyl) -7- [4- (3-amino) propoxybenzyl] tetradecanedicarboxylic acid
2,56 g (2.5 mMol) des nach e) erhaltenen Esters werden in 30 ml Trifluoressigsäure (wasserfrei) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt danach in 300 ml Ether. saugt ab, suspendiert noch zweimal mit je 100 ml Ether und trocknet. Es bleiben 1,4 g farblose Kristalle (85% der Theorie) zurück.2.56 g (2.5 mmol) of the ester obtained according to e) are stirred in 30 ml of trifluoroacetic acid (anhydrous) for 2 hours at room temperature. It is then poured into 300 ml of ether. sucks off, suspended twice with 100 ml of ether and dried. 1.4 g of colorless crystals (85% of theory) remain.
Schmelzpunkt: oberhalb 135°C (Zersetzung)Melting point: above 135 ° C (decomposition)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 51,13 H 6,59 N 10,64 O 31,62Calc .: C 51.13 H 6.59 N 10.64 O 31.62
Gef.: C 51,25 H 6,62 N 10,50Found: C 51.25 H 6.62 N 10.50
Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e angegeben erhalten:The gadolinium complex is obtained as indicated under 1e:
Gadolinium-Komplex:Gadolinium complex:
Ber.: C 41,42 H 4,96 N 6,62 O 25,61 Cd 19,36Calcd .: C 41.42 H 4.96 N 6.62 O 25.61 Cd 19.36
Gef.: C 41,53 H 5,01 N 8,39 Cd 19,09 Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:Found: C 41.53 H 5.01 N 8.39 Cd 19.09 The following salts are obtained analogously to the instruction given under le:
Natrium-Salz des Gadolinium-KomplexesSodium salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 38,31 H 4,24 N 7,97 O 23,69 Gd 17,91 Na 7,85Calc .: C 38.31 H 4.24 N 7.97 O 23.69 Gd 17.91 Na 7.85
Gef.: C 38,25 H 4,11 N 7,56 Gd 18,05 Na 7,86Found: C 38.25 H 4.11 N 7.56 Gd 18.05 Na 7.86
Megluminsalz des Gadolinium-KomplexesMeglumine salt of the gadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,11 H 6,56 N 8,01 O 32,05 Gd 11,25Calc .: C 42.11 H 6.56 N 8.01 O 32.05 Gd 11.25
Gef.: C 42,25 H 6,70 N 8,09 Gd 11,13 Found: C 42.25 H 6.70 N 8.09 Gd 11.13
BEISPIEL 35EXAMPLE 35
111 Indium-Komplex vom Konjugat der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4- (4-[3-(meleimido)-propoxy]-benzyl)-undecandisäure mit Fab-Fragmenten des monoklonalen Antikörpers 7B10D111 11 indium complex of conjugate of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4- [3- (meleimido) propoxy] benzyl) undecanedioic acid with Fab- Fragments of the 7B10D11 monoclonal antibody
a) Herstellung von F(ab')2-Fragmenten:a) Production of F (ab ') 2 fragments:
16 mg (100 nMol) des Antikörpers 7B10D11 werden in 1 ml eines Gemischs von 0,1 m-Acetatpuffer (pH 4,5) und 0,1 M Kochsalzlösung gelöst und nach Zugabe von 0,3 mg Pepsin 20 Stunden bei 37 ° C inkubiert . Nach Reinigung über Ultragel AcA 44 ( Firma LKB) bei pH 7,0 und nach Gefriertrocknung erhält man 6,3 mg (63% der Theorie) der gewünschten Fragmente.16 mg (100 nmol) of the antibody 7B10D11 are dissolved in 1 ml of a mixture of 0.1 m acetate buffer (pH 4.5) and 0.1 M saline solution and after addition of 0.3 mg pepsin for 20 hours at 37 ° C incubated. After purification via Ultragel AcA 44 (LKB) at pH 7.0 and after freeze-drying, 6.3 mg (63% of theory) of the desired fragments are obtained.
b) Herstellung und Kopplung vnn Fab-Fragmenten:b) Production and coupling of Fab fragments:
15 mg (150 nMol) der nach a) erhaltenen Fragmente werden in 14.5 m] 0,1 M-Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst und mit 0.15 ml einer 0,1 M-Mercaptoethylaminlösung in 0,1 M-Phosphatpuffer (pH 6,0) unter Zusatz von 15 mMol Ethylendiamintetraessigsaure gelöst. Nach 2-stündigem Inkubieren bei 37°C trennt man unter Argonschutz über eine Sephadex G 25-Säule ab. Eine Bestimmung der Sulfhydrylgruppen ergibt 238 nMol SH-6ruppen im Reaktionsansatz.15 mg (150 nmol) of the fragments obtained according to a) are dissolved in 14.5 m] 0.1 M phosphate buffer (pH 6.0) and 0.15 ml of a 0.1 M mercaptoethylamine solution in 0.1 M phosphate buffer (pH 6.0) with the addition of 15 mmol of ethylenediaminetetraacetic acid. After incubation at 37 ° C. for 2 hours, the mixture is separated off under argon protection on a Sephadex G 25 column. Determination of the sulfhydryl groups gives 238 nmoles of SH-6 groups in the reaction mixture.
0.7 mg (2,15 μMol) des in Beispiel 9j beschriebenen Komplexbildners werden in 10 ml 0,1 m-Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst. Hierzu fügt man bei 4°C die oben hergestellte Lösung des Fab-Fragments und läßt über Nacht unter leich tem Schütteln (bei maximal 4°C) reagieren. Danach eluiert man über einen Kationenaustauscher, dialysiert gegen 0,1 m-Ammoniumacetatlösung und lyophi lisiert. Man erhält 14,1 mg eines weißen Pulvers.0.7 mg (2.15 μmol) of the complexing agent described in Example 9j are dissolved in 10 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 6.0). For this, the solution of the Fab fragment prepared above is added at 4 ° C. and the mixture is allowed to react overnight with gentle shaking (at a maximum of 4 ° C.). Then eluted over a cation exchanger, dialyzed against 0.1 M ammonium acetate solution and lyophilized. 14.1 mg of a white powder are obtained.
1 ml 111InCl3-Lösung (pH 5,5 83 mCi/ml) werden zu einer Lösung des Konjugats in 25 ml Puffer (20 mMol, Natriumacetat; 150 mMol Natriumchlorid) gegeben und 4 Stunden inkubiert. Danach fugt man nochmal 5 ml 0,1 m Natriumacetatlösung zu, dialysiert und lyophilisiert. Man erhält 13,82 mg weißes Pulver mit einer spezifischen Aktivität von 5 mCi/mg. BEISPIEL 361 ml of 111 InCl 3 solution (pH 5.5 83 mCi / ml) are added to a solution of the conjugate in 25 ml of buffer (20 mmol, sodium acetate; 150 mmol sodium chloride) and incubated for 4 hours. Then you add another 5 ml of 0.1 M sodium acetate solution, dialyzed and lyophilized. 13.82 mg of white powder with a specific activity of 5 mCi / mg are obtained. EXAMPLE 36
111-Indium-Komplex vom Konjugat des monoklonalen Antikörpers 7B10D11 mit 15-{4-[4-Aza-2,6-diamino-N,N,N',N",N"-pentakis-(carboxymethyl)-hexyl]-phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäurehydrazid.1 11 -indium complex of the conjugate of the monoclonal antibody 7B10D11 with 15- {4- [4-aza-2,6-diamino-N, N, N ', N ", N" -pentakis (carboxymethyl) hexyl] -phenoxy} -12-aza-14-hydroxy-pentadecanoic acid hydrazide.
30 nMol des Antikörpers werden an einem makroporόsen, stark sauren Kationenaustauscher gebunden, der zuvor mit einem 0,1 m-Natriumacetatpuffer (pH 5) äquilibriert wurde und sich in einer durch Aluminiumfolie vor Lichteinfall geschützten Säule befindet. Dann spült man mit 0,03 m Natriumperjodat in Acetatpuffer, bis das Perjodat im Eluat auftaucht. Man unterbricht das Spülen für 30 Minuten, wäscht dann mit Acetatpuffer und zieht dann eine Lösung, die 0,03 m an dem obigen Hydrazid (Beispiel 32) und 0,1 m an Natriumcyanoborhydrid ist, auf. Nach 2 Stunden eluiert man nicht-gekoppelten Komplexbildner mit Acetatpuffer; das Konjugat wird mit einem Kochsalzgradienten eluiert. Nach Entsalzen wird gefriergetrocknet. Man erhält 4,5 mg Konjugat, das wie in Beispiel 35 beschrieben, in den Indium-Komplex überführt wird.30 nmoles of the antibody are bound to a macroporous, strongly acidic cation exchanger, which was previously equilibrated with a 0.1 M sodium acetate buffer (pH 5) and is located in a column protected from light by aluminum foil. Then rinsed with 0.03 M sodium periodate in acetate buffer until the periodate appears in the eluate. The rinsing is interrupted for 30 minutes, then washed with acetate buffer and then a solution is drawn up which is 0.03 m of the above hydrazide (Example 32) and 0.1 m of sodium cyanoborohydride. After 2 hours, the non-coupled complexing agent is eluted with acetate buffer; the conjugate is eluted with a saline gradient. After desalting, freeze-drying is carried out. 4.5 mg of conjugate are obtained, which is converted into the indium complex as described in Example 35.
BEISPIEL 37EXAMPLE 37
a) N-Carbobenzoxyserin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amida) N-Carbobenzoxyserin- (2-carbobenzoxyaminoethylene) amide
7,34 g (30,7 mMol) N-Carbobenzoxyserin werden nach der für Beispiel 9b angegebenen Vorschrift mit den entsprechenden Mengen Chlorameisensäureethylester, Triethylamin und N-(2-Aminoethyl)-carbaminsäurebenzylester-Hydrochlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 10,33 g (81%) farbloses Kristal lisat.7.34 g (30.7 mmol) of N-carbobenzoxyserine are reacted and worked up according to the instructions given for Example 9b with the corresponding amounts of ethyl chloroformate, triethylamine and N- (2-aminoethyl) carbamate benzyl ester hydrochloride. 10.33 g (81%) of colorless crystal lisate are obtained.
Schmelzpunkt: 167°CMelting point: 167 ° C
Analyse:Analysis:
Ber.: C 60,71 H 6,06 N 10,11 O 23,1Calc .: C 60.71 H 6.06 N 10.11 O 23.1
Gef. : C 60,75 H 5,98 N 10, 15 b) (2-Amιnoethyl)-serinamidFound: C 60.75 H 5.98 N 10, 15 b) (2-Aminoethyl) -serinamide
13,46 g (N-Carbobenzoxyserin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amid werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von 1,37 g 10% Palladium-Kohle solange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt alle flüchtigen Anteile an der Ölpumpe. Es hinterbleibt ein zähes, teilweises kristallines Öl.13.46 g (N-carbobenzoxyserin- (2-carbobenzoxyaminoethylene) -amide are hydrogenated in 200 ml of methanol in the presence of 1.37 g of 10% palladium-carbon until no more hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off and removed all volatile parts of the oil pump, leaving a viscous, partially crystalline oil.
Ausbeute 4,67 g (98%)Yield 4.67 g (98%)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 40,80 H 8,89 N 28,55 O 21,74Calc .: C 40.80 H 8.89 N 28.55 O 21.74
Gef. : C 40,71 H 8,85 N 28,30Found: C 40.71 H 8.85 N 28.30
c) 1-Hydroχymethyl-1,3,5-tnazapentan Trihydrochloridc) 1-Hydroχymethyl-1,3,5-tnazapentane trihydrochloride
Analog zur Vorschrift für Beispiel 9e erhält man die Titelverbindung in 67%iger Ausbeute aus dem vorstehend beschriebenen Amid als weißes, kristallines Pulver.Analogously to the procedure for Example 9e, the title compound is obtained in 67% yield from the amide described above as a white, crystalline powder.
Schmelzpunkt: 236°C (Zersetzung)Melting point: 236 ° C (decomposition)
Analyse:Analysis:
Ber.: C 24,75 H 7,47 N 17,32 O 6,59 Cl 43,84Calc .: C 24.75 H 7.47 N 17.32 O 6.59 Cl 43.84
Gef.: C 24,71 H 7,40 N 17,41 Cl 43,98Found: C 24.71 H 7.40 N 17.41 Cl 43.98
d) 4-Hydroxymethyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecansäure-di-tert.-butyl-diesterd) 4-hydroxymethyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanoic acid-di-tert-butyl-diester
Die Titelverbindung wird analog zur Vorschrift für Beispiel 1a in 78% Ausbeute (nach Chromatographie an Kieselgel mit Ether/Hexan =1/2) als farbloses Öl gewonnen.The title compound is obtained analogously to the procedure for Example 1a in 78% yield (after chromatography on silica gel with ether / hexane = 1/2) as a colorless oil.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 59,71 H 9,31 N 5,97 O 25,0Calc .: C 59.71 H 9.31 N 5.97 O 25.0
Gef. : C 59,56 H 9,32 N 5,99 Den Gadolinium-Komplex bzw. seine Salze erhält man wie in Beispiel 1e beschrieben.Found: C 59.56 H 9.32 N 5.99 The gadolinium complex or its salts are obtained as described in Example 1e.
Gadolinium-KomplexGadolinium complex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 42,55 H 5,95 N 9,92 O 41,56Calc .: C 42.55 H 5.95 N 9.92 O 41.56
Gef.: C 43,08 H 5,88 N 9,73Found: C 43.08 H 5.88 N 9.73
Natrium-Salz des Gadolinium-KomolexesSodium salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 30,04 H 3,53 N 7,00 O 29,35 Gd 26,22 Na 3,83Calc .: C 30.04 H 3.53 N 7.00 O 29.35 Gd 26.22 Na 3.83
Gef.: C 30,51 H 3,55 N 7,04 Gd 26,22 Na 3,88Found: C 30.51 H 3.55 N 7.04 Gd 26.22 Na 3.88
N-Hethylglucaminsalz des Gadolinium-KomolexesN-Hethylglucamine salt of the Gadolinium Komolex
Analyse:Analysis:
Ber.: C 31,19 H 3,83 N 7,27 O 30,46 Gd 27,22Calc .: C 31.19 H 3.83 N 7.27 O 30.46 Gd 27.22
Gef.: C 31 ,70 H 3,84 N 7,21 27,36 Found: C 31, 70 H 3.84 N 7.21 27.36
BEISPIEL 38EXAMPLE 38
a) Bis-1,4-{4-(2.6-di-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-4-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aza-hexamethylen)-phenoxy}-butana) Bis-1,4- {4- (2,6-di- [bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) amino] -4- (tert-butoxycarbonylmethyl) -aza-hexamethylene) phenoxy} butane
13.7 g (17,56 mMol) 4-(4-Hydroxybenzyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) werden in trockenem Toluol (100 ml) gelöst, mit 530 mg (17,6 mMol) NAH (80% Suspension in Paraffin) vorsichtig versetzt und 10 Minuten auf 40 bis 50°C erwärmt. Danach kühlt man auf 0ºC ab und versetzt mit 1,9 g (8.8 mMol) Dibrombutan in 10 ml Toluol. Man läßt auf Zimmertemperatur aufwärmen und erwärmt dann noch 30 Minuten auf 80-100°C. Nach Filtrieren über Glaswolle und Abziehen des Lösungsmittels chromatographiert man an Kieselgel. Man erhält so 10,5 g (6,5 mMol, 74% der Theorie) eines farblosen Öls. Analyse:13.7 g (17.56 mmol) of 4- (4-hydroxybenzyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) - diesters (Example 9f) are dissolved in dry toluene (100 ml), 530 mg (17.6 mmol) of NAH (80% suspension in paraffin) are carefully added and the mixture is heated to 40 to 50 ° C. for 10 minutes. The mixture is then cooled to 0 ° C. and 1.9 g (8.8 mmol) of dibromobutane in 10 ml of toluene are added. The mixture is allowed to warm up to room temperature and then heated to 80-100 ° C. for a further 30 minutes. After filtering through glass wool and stripping off the solvent, the residue is chromatographed on silica gel. This gives 10.5 g (6.5 mmol, 74% of theory) of a colorless oil. Analysis:
Ber.: C 63,99 H 8,99 N 5,2 O 21,8 Gef. : C 64,57 H 9,11 N 5,18Calc .: C 63.99 H 8.99 N 5.2 O 21.8 Found: C 64.57 H 9.11 N 5.18
b) Bis-1,4-{4-(2,6-di-[bis(carboxymethyl)-amino]-4-(carboxymethyl)-aza-hexame thylen)-phenoxy}-butanb) Bis-1,4- {4- (2,6-di- [bis (carboxymethyl) amino] -4- (carboxymethyl) aza-hexamethylene) phenoxy} butane
Wie für Beispiel 1e beschrieben, erhält man den freien Komplexbildner inAs described for example 1e, the free complexing agent is obtained in
73%iger Ausbeute in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 228ºC (Zersetzung)73% yield in the form of white crystals with a melting point of 228 ° C. (decomposition)
Analyse: Ber.: C 52,46 H 6,12 N 7,98 O 33,42Analysis: Calc .: C 52.46 H 6.12 N 7.98 O 33.42
Gef.: C 52,1 H 6,12 N 8,05 Found: C 52.1 H 6.12 N 8.05
Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Beispiel 1e beschrieben.The gadolinium complex and its salts are obtained quantitatively as described in Example 1e.
Gd-KomplexGd complex
Analyse: Ber.: C 40,58 H 4,29 N 6,17 O 25,85 Gd 23,09 Gef.: C 40,21 H 4,32 N 6,18 Gd 23,32Analysis: Calc .: C 40.58 H 4.29 N 6.17 O 25.85 Gd 23.09 Found: C 40.21 H 4.32 N 6.18 Gd 23.32
Natriumsalz des Gd-KomolexesGd-Komolexes sodium salt
Analyse: Ber.: C 39,31 H 4,01 N 5,97 O 25,04 Na 3,27 Gd 22,37 Gef.: C 38,91 H 3,94 N 6,08 Na 3,31 Gd 22,11Analysis: Calc .: C 39.31 H 4.01 N 5.97 O 25.04 Na 3.27 Gd 22.37 Found: C 38.91 H 3.94 N 6.08 Na 3.31 Gd 22 , 11
N-Methylglucaminsalz des Gd-KomolexesGd-Komolex's N-methylglucamine salt
Analyse: Ber.: C 41,48 H 5,92 N 6,53 O 3 1 , 36 Gd 14,68 Gef.: C 42,27 H 5,84 N 6,47 Gd 14,62 Analysis: Calc .: C 41.48 H 5.92 N 6.53 O 3 1.36 Gd 14.68 Found: C 42.27 H 5.84 N 6.47 Gd 14.62
BEISPIEL 39EXAMPLE 39
a) N,N'-Bis-{4-[3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aza-5-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino-2-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-pentamethylenphenoxy-azetyl-} hydrazida) N, N'-bis- {4- [3- (tert-butoxycarbonylmethyl) -aza-5-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -amino-2-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) aminomethyl] -pentamethylenephenoxy-acetyl-} hydrazide
Zu einer Lösung von 4.18 g (4,99 mMol) 5-[4-(carboxymethoxy)-benzyl]-3,6,9- triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.- butyl)-diester (Beispiel 24a) und äquimolaren Mengen Triethylamin und Chlorameisensäureisobutylester, die man in 250 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Feuchtigkeitsausschluß bereitet, fügt man langsam unter weiterem Kühlen eine Lösung aus 74 mg (2,49 mMol) Hydrazin in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach einer Stunde Rühren bei 5°C, einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 45°C kühlt man ab, engt ein und nimmt in Essigester auf. Nach Filtrieren wäscht man mehrmals mit Wasser und 0,1 n Salzsäure. SchLießlich wird an Kieselgel mit Ether/Hexan chromatographiert. Man erhält 3.17 g (76% der Theorie) eines farblosen Öls.To a solution of 4.18 g (4.99 mmol) of 5- [4- (carboxymethoxy) benzyl] -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis - (tert-Butyl) diester (Example 24a) and equimolar amounts of triethylamine and isobutyl chloroformate, which are prepared in 250 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C with exclusion of moisture, slowly adding a solution of 74 mg (2.49 mmol ) Hydrazine in 50 ml of tetrahydrofuran. After stirring for one hour at 5 ° C, another hour at room temperature and 30 minutes at 45 ° C, the mixture is cooled, concentrated and taken up in ethyl acetate. After filtering, wash several times with water and 0.1N hydrochloric acid. Finally, it is chromatographed on silica gel with ether / hexane. 3.17 g (76% of theory) of a colorless oil are obtained.
Analyse: Ber.: C 61,77 H 8.55 N 6,7 O 22,96 Gef.: C 62,2, H 8,52 N 6,61Analysis: Calc .: C 61.77 H 8.55 N 6.7 O 22.96 Found: C 62.2, H 8.52 N 6.61
b ) N,N'-Bis-{4-[3-(carboxymethyl)-aza-5-bis-(carboxymethyl)-amino-2-bis-(carboxymethyl)-aminomethyl]-pentamethylenphenoxyacetyl}-hydrazidb) N, N'-bis- {4- [3- (carboxymethyl) aza-5-bis (carboxymethyl) amino-2-bis (carboxymethyl) aminomethyl] pentamethylenephenoxyacetyl} hydrazide
Den freien Komplexbildner erhält man nach der für Beispiel 1e gegebenen Vorschrift in 78% Ausbeute als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 205°C (Zersetzung).The free complexing agent is obtained according to the instructions given for Example 1e in 78% yield as a white powder with a melting point of 205 ° C. (decomposition).
Analyse: Ber.: C 49,72 H 5,62 N 10,08 O 34,56 Gef.: C 49,77 H 5,67 N 10,03 Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Beispiel 1e beschrieben.Analysis: Calc .: C 49.72 H 5.62 N 10.08 O 34.56 Found: C 49.77 H 5.67 N 10.03 The gadolinium complex and its salts are obtained quantitatively as described in Example 1e.
Gd-KomolexDG Komolex
Analyse: Ber.: C 38,92 H 3,97 N 7,89 O 27,05 Gd 22,15 Gef.: C 38,71 H 3,91 N 7,87 Gd 22,34Analysis: Calc .: C 38.92 H 3.97 N 7.89 O 27.05 Gd 22.15 Found: C 38.71 H 3.91 N 7.87 Gd 22.34
Natriumsalz des Gd-KomolexesGd-Komolexes sodium salt
Analyse: Ber.: C 37,75 H 3,71 N 7,65 O 26,23 Na 3,14 Gd 21,49 Gef.: C 37,82 H 3,70 N 7,72 Na 3,09 Gd 21,13Analysis: Calc .: C 37.75 H 3.71 N 7.65 O 26.23 Na 3.14 Gd 21.49 Found: C 37.82 H 3.70 N 7.72 Na 3.09 Gd 21 , 13
N-Methylglucaminsalz des Gd-KomplexesN-methylglucamine salt of the Gd complex
Analyse: Ber.: C 40,39 H 5,68 N 7,63 O 31,99 Gd 14,29 Gef.: C 40,56 H 5,70 N 7,54 Gd 14,13 Analysis: Calc .: C 40.39 H 5.68 N 7.63 O 31.99 Gd 14.29 Found: C 40.56 H 5.70 N 7.54 Gd 14.13
BEISPIEL 40EXAMPLE 40
a) 1,12-Bis- 4-[3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aza-5-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino-2-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-pentarnethylenphenoxy -4,9-diaz.a-5,8-dioxo-dodecamethylena) 1,12-bis- 4- [3- (tert-butoxycarbonylmethyl) -aza-5-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -amino-2-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) aminomethyl] -pentarnethylenephenoxy -4,9-diaz.a-5,8-dioxododecamethylene
Zu 8,36 g (9,99 mMol) 5-[4-3-aminopropoxy)-benzyl]-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triaza-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 18b) in 100 ml Toluol und einer äquimolaren Menge Triethylamin tropft man bei 0°C vorsichtig 770 mg (4,96 mMol) Bernsteinsauredichlorid zu. Danach erhitzt man kurz zum Rückfluß, filtriert, wäscht die organische Phase gründ lich mit Wasser und chromatographiert an Kieselgel. Man erhält schließlich 7,62 g (82% der Theorie) eines farblosen Öls. Analyse: Ber.: C 62,92 H 9,05 N 7,48 O 20,52 Gef. : C 61 ,93 H 8,95 N 7,56To 8.36 g (9.99 mmol) of 5- [4-3-aminopropoxy) benzyl] -3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -3,6,9-triaza-undecanedioic acid bis - (tert-Butyl) diester (Example 18b) in 100 ml of toluene and an equimolar amount of triethylamine, 770 mg (4.96 mmol) of succinic acid dichloride are carefully added dropwise at 0 ° C. The mixture is then heated briefly to reflux, filtered, the organic phase is washed thoroughly with water and chromatographed on silica gel. Finally, 7.62 g (82% of theory) of a colorless oil are obtained. Analysis: Calc .: C 62.92 H 9.05 N 7.48 O 20.52 Found: C 61, 93 H 8.95 N 7.56
b) 1,12-Bis- 4-[3-(carboxymethylaza)-5-bis-carboxymethyl)-amino2-bis-(carboxymethyl)-aminomethyl -pentamethylen-phenoxy]-4,9-diaza-5,8-dioxododecamethy lenb) 1,12-bis- 4- [3- (carboxymethylaza) -5-bis-carboxymethyl) amino2-bis (carboxymethyl) aminomethyl-pentamethylene-phenoxy] -4,9-diaza-5,8-dioxododecamethy len
Wie für Beispiel 1e beschrieben, erhält man den freien Komplexbildner in 78% Ausbeute.As described for Example 1e, the free complexing agent is obtained in 78% yield.
Schmelzpunkt: 220°C (Zersetzung)Melting point: 220 ° C (decomposition)
Analyse: Ber.: C 53,20 H 6,77 N 10,69 O 29,32 Gef. : C 52,82 H 6,80 N 10,76 Analysis: Calc .: C 53.20 H 6.77 N 10.69 O 29.32 Found: C 52.82 H 6.80 N 10.76
Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Beispiel 1e beschrieben.The gadolinium complex and its salts are obtained quantitatively as described in Example 1e.
Gd-KomolexDG Komolex
Analyse: Ber.: C 43,05 H 5,1 N 8,65 O 23,73 Gd 19,43 Gef.: C 43,28 H 5,1 N 8,74 Gd 19,51Analysis: Calc .: C 43.05 H 5.1 N 8.65 O 23.73 Gd 19.43 Found: C 43.28 H 5.1 N 8.74 Gd 19.51
Natriumsalz des Gd-KomplexesSodium salt of the Gd complex
Analyse: Ber.: C 41,92 H 4,85 N 8,42 O 23,10 Na 2,76 Gd 18,92 Gef.: C 42,63 H 4,81 N 8,28 Na 2,71 Gd 18,57Analysis: Calc .: C 41.92 H 4.85 N 8.42 O 23.10 Na 2.76 Gd 18.92 Found: C 42.63 H 4.81 N 8.28 Na 2.71 Gd 18 , 57
N-Methylglucaminsalz des Gd-KomplexesN-methylglucamine salt of the Gd complex
Analyse: Ber.: C 43,06 H 6,30 N 8,17 O 29,34 Gd 13,11 Gef.: C 43,91 H 6,19 N 8,29 Gd 13,06 Analysis: Calc .: C 43.06 H 6.30 N 8.17 O 29.34 Gd 13.11 Found: C 43.91 H 6.19 N 8.29 Gd 13.06
BEISPIEL 41EXAMPLE 41
a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-(5-<2-oxo-2,3,3a,4,a) 3,6-diaza-3,6-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (3- (5- <2-oxo-2,3,3a, 4,
6,6a-hexahydro-1H-thieno-[3,4-d]imidazol-4-yl>-valerylamino)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester6,6a-hexahydro-1H-thieno [3,4-d] imidazol-4-yl> -valerylamino) -propoxy) -benzyl] -succinic acid bis- (tert-butyl) diester
341,4 mg (1 mmol) N-Hydroxysuccinimidobiotin (Pierce Chem. Comp.) werden mit 679,9 mg (1 mmol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3- aminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1c) in 6 ml DMF versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft und an Kieselgel chromatographiert (Toluol/ Eisessig/Ethylacetat/Methanol = 6:4:4:3). Die dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, die Lösung im Vakuum eingedampft und über KOH getrocknet. Ausbeute: 695 mg (78% der Theorie)341.4 mg (1 mmol) of N-hydroxysuccinimidobiotin (Pierce Chem. Comp.) Are mixed with 679.9 mg (1 mmol) of 3,6-diaza-3,6-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [ 4- (3-aminopropoxy) benzyl] -succinic acid bis (tert-butyl) diester (Example 1c) in 6 ml of DMF and stirred overnight. The reaction solution is then evaporated and chromatographed on silica gel (toluene / glacial acetic acid / ethyl acetate / methanol = 6: 4: 4: 3). The fractions, which are pure by thin layer chromatography, are combined, the solution is evaporated in vacuo and dried over KOH. Yield: 695 mg (78% of theory)
Analyse: Ber.: C 60,97 H 8,34 N 7,73 O 19,42 S 3,54 Gef.: C 61,05 H 8,29 N 7,71 S 3,30Analysis: Calc .: C 60.97 H 8.34 N 7.73 O 19.42 S 3.54 Found: C 61.05 H 8.29 N 7.71 S 3.30
b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxylmethyl)-4-[4-(3-(5-<2-oxo-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-thieno-[3,4-d]imidazol-4-yl>-valerylamino)-propoxy)-benzyl]-suberinsäureb) 3,6-Diaza-3,6-bis- (carboxylmethyl) -4- [4- (3- (5- <2-oxo-2,3,3a, 4,6,6a-hexahydro-1H- thieno- [3,4-d] imidazol-4-yl> -valerylamino) -propoxy) -benzyl] -suberic acid
453 mg (0,5 mmol) der Verbindung 41a werden mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird mit trockenem Diethylether gefällt, der Niederschlag mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 298 mg (90% der Theorie)453 mg (0.5 mmol) of compound 41a are mixed with 3 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 30 minutes. Then it is precipitated with dry diethyl ether, the precipitate is washed with diethyl ether and dried. Yield: 298 mg (90% of theory)
Analyse: Ber.: C 52,85 H 6,40 N 10,27 O 25,81 S 4,70 Gef.: C 52,79 H 6,49 N 10,20 S 4,59Analysis: Calc .: C 52.85 H 6.40 N 10.27 O 25.81 S 4.70 Found: C 52.79 H 6.49 N 10.20 S 4.59
Der Gadolinium-Komplex wird nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.The gadolinium complex is prepared according to the procedure described in Example 1e.
Analyse: Ber.: C 43,10 H 4,82 N 8,38 O 21,05 S 3,84 Gd 18,81 Gef.: C 43,01 H 4,79 N 8,45 S 3,97 Gd 18,47 BEISPIEL 42Analysis: Calc .: C 43.10 H 4.82 N 8.38 O 21.05 S 3.84 Gd 18.81 Found: C 43.01 H 4.79 N 8.45 S 3.97 Gd 18 , 47 EXAMPLE 42
a) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäurea) 3,6,9-Triaza-4- (4-hydroxybenzyl) -3,6,9-tris- (carboxymethyl) -undecanedioic acid
7,80 g (10 mmol) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxy carbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) wer den in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach einer Stunde mit Diethyle ther gefällt. Nach Chromatographie an Kieselgel in Ethanol/konz. Ammoniak/Wasser (8:1:1) werden die gereinigten Fraktionen über Amberlite IR 120 (H+) gegeben und das saure Eluat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,09 g (82% der Theorie)7.80 g (10 mmol) 3,6,9-triaza-4- (4-hydroxybenzyl) -3,6,9-tris- (tert-butoxy carbonylmethyl) -undecanedioic acid-bis- (tert-butyl) diester (Example 9f) who dissolved in 100 ml of trifluoroacetic acid and precipitated after one hour with diethyl ether. After chromatography on silica gel in ethanol / conc. Ammonia / water (8: 1: 1), the purified fractions are poured over Amberlite IR 120 (H + ) and the acidic eluate is freeze-dried. Yield: 4.09 g (82% of theory)
Analyse: Ber.: C 50,50 H 5,85 N 8,41 O 35,24 Gef. : C 50,39 H 5,85 N 8,34Analysis: Calc .: C 50.50 H 5.85 N 8.41 O 35.24 Found: C 50.39 H 5.85 N 8.34
b) Gadolinium-Komplex der 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäureb) Gadolinium complex of 3,6,9-triaza-4- (4-hydroxybenzyl) -3,6,9-tris- (carboxymethyl) -undecanedioic acid
0,50 g (1 mmol) der in Beispiel 42a beschriebenen Komplexsäure werden in 40 ml Wasser gelöst und mit 181 mg (0,5 mmol) Gd2O3 versetzt, 30 Minuten bei 80°C gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,65 g (99,4% der Theorie)0.50 g (1 mmol) of the complex acid described in Example 42a is dissolved in 40 ml of water and treated with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O 3 , stirred for 30 minutes at 80 ° C., filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 0.65 g (99.4% of theory)
Analyse: Ber.: C 38,58 H 4,01 N 6,43 0 26,92 Gd 24,06 Gef.: C 38,39 H 4,02 N 6.47 Gd 24,11 Analysis: Calc .: C 38.58 H 4.01 N 6.43 0 26.92 Gd 24.06 Found: C 38.39 H 4.02 N 6.47 Gd 24.11
BEISPIEL FÜR DIE NMR DIAGNOSTIK IN VIVOEXAMPLE OF NMR DIAGNOSTICS IN VIVO
Darstellung der Gallenblase und eines Coloncarcinoms im KernspintomographenRepresentation of the gallbladder and a colon carcinoma in an MRI scanner
Einer Nacktmaus (Balb/c nu/nu, weibl., 20 g) mit subcutan implantiertem HT29 Coloncarcinom wurden 0,1 mmol/kg des Gadoliniumkomplexes der 3 , 6, 9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure (Beispiel 42) gelöst in 200 μl physiologischem Phosphatpuffer i.v. appliziert.A nude mouse (Balb / c nu / nu, female, 20 g) with subcutaneously implanted HT29 colon carcinoma was 0.1 mmol / kg of the gadolinium complex of 3, 6, 9-triaza-4- (4-hydroxybenzyl) -3.6 , 9-tris (carboxymethyl) -undecanedioic acid (Example 42) dissolved in 200 ul physiological phosphate buffer iv applied.
Es wurden Aufnahmen vor und nach Applikation des Kontrastmittels mit einer Spin-Echo-Sequenz (TR = 400 msec, TE = 30 msec) im Bereich von Leber und Tumor gemacht. Die Untersuchungen wurden in einem 2 Tesla Kernspintomographen der Firma General Electric durchgeführt.Images were taken before and after the application of the contrast medium with a spin echo sequence (T R = 400 msec, T E = 30 msec) in the area of the liver and tumor. The investigations were carried out in a 2 Tesla magnetic resonance scanner from General Electric.
Die Abbildung zeigt drei Aufnahmen; eine vor und zwei nach der Applikation des Kontrastmittels. Die Gallenblase ist 30 Minuten nach Applikation deutlich vom umgebenden Lebergewebe abgehoben. Der Tumor zeigt sofort nach Applikation ein Signalverstärkung im Randbereich, während nach 30 Minuten im gesamten Tumor eine deutliche Signalzunahme erkennbar ist. The picture shows three pictures; one before and two after the application of the contrast agent. The gallbladder is clearly lifted from the surrounding liver tissue 30 minutes after application. Immediately after application, the tumor shows a signal enhancement in the marginal area, while after 30 minutes a clear signal increase can be seen in the entire tumor.
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001

Claims

Patentansprüche Claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I1. Compounds of the general formula I
Figure imgf000156_0001
worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4,
Figure imgf000156_0001
where n and m are each for the digits 0, 1, 2, 3 and 4,
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29,31,32,37-39,42-44, 49 oder 57-83. R1 und R2 verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel und/oder Stickstoff-Atom(e) enthalten de, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thioxo und/ oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C0-C20-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweitesX represents a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29,31,32,37-39,42-44, 49 or 57-83. R 1 and R 2 are different and each for a hydrogen atom or an imino, phenyleneoxy, phenylenimino, amido, hydrazido, ester group (s), oxygen, sulfur and / or nitrogen atom (s) , optionally substituted by hydroxy, mercapto, imino, epoxy, oxo, thioxo and / or amino group (s) straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 0 -C 20 alkylene group, which in the end either a second
Molekül der allgemeinen Formel IA oder IB Molecule of the general formula I A or I B
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000156_0003
eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000156_0003
a functional group or linked via this functional group
Bio- oder Makromolekül aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben und daß, wennHas bio- or macromolecule, with the proviso that n and m together do not result in more than 4 and that if
X für ein Metallionenäquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese Bedeutung haben. sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Aminosauren.X represents a metal ion equivalent, at least two of the substituents X have this meaning. and their salts with inorganic and / or organic bases or amino acids.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoffatome darstellt.2. Compounds according to claim 1, characterized in that X represents hydrogen atoms.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente mindestens eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 57-83 oder mindestens eines Radionuklids eines Elements der Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70 oder 77 sind.3. Compounds according to claim 1, characterized in that at least two of the substituents X metal ion equivalents of at least one element of atomic numbers 21-29, 42, 44 or 57-83 or at least one radionuclide of an element of atomic numbers 27, 29, 31, 32, 37 -39, 43, 49, 62, 64, 70 or 77.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Wasserstoffatom und R2 für eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel-und/- oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thioxo- und/ oder Aminogruppe(n) substituierte C0-C20Alkylengruppe, die am Ende als funktionelle Gruppe -NH2; -NHR; -NHNH2,4. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 for a hydrogen atom and R 2 for an optionally imino, phenyleneoxy, phenyleneimino, amido, hydrazido, ester group (s), oxygen, sulfur and / - or C 0 -C 20 alkylene group optionally containing hydroxyl, mercapto, imino, epoxy, oxo, thioxo and / or amino group (s) containing nitrogen atom (s), which in the end is a functional group - NH 2 ; -NHR; -NHNH 2 ,
-NRNH2, -SH, -OH, -COCH3 -NRNH 2 , -SH, -OH, -COCH 3
K
Figure imgf000157_0001
wobei R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierten C1-C20-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten, aufweist, steht.K
Figure imgf000157_0001
where R and R 'are the same or different and each represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated C 1 -C 20 -alkyl radical optionally substituted by a phenyl group, or a phenyl group.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für ein Wasserstoffatom und R1 für eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Emino-, Epoxy-, Oxo-, Thioxo- und/oder Aminogruppe(n) substituierte C0-C20-Alkylengruppe, die am Ende als funktionelle Gruppe -NH2; -NHR; -NHNH2; -NRNH2; -SH; -OH; -COCH3;5. Compounds according to claim 1, characterized in that R 2 for a hydrogen atom and R 1 for an optionally imino, phenyleneoxy, phenyleneimino, amido, hydrazido, ester group (s), oxygen, sulfur and / or Containing nitrogen atom (s) optionally substituted by hydroxy, mercapto, emino, epoxy, oxo, thioxo and / or amino group (s) C 0 -C 20 alkylene group, which in the end as a functional group -NH 2 ; -NHR; -NHNH 2 ; -NRNH 2 ; -SH; -OH; -COCH 3 ;
Figure imgf000158_0001
wobei R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch eine Phenyl-gruppe substituierten C1-C20-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten, aufweist, steht.
Figure imgf000158_0001
where R and R 'are identical or different and each represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, optionally substituted by a phenyl group, C 1 -C 20 alkyl radical or a phenyl group.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Was serstoffatom steht und R2 ein Bio- oder Makromolekül enthalt.6. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 stands for a What atom and R 2 contains a bio or macromolecule.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für ein Was serstoffatom steht und R1 ein Bio- oder Makromolekül enthalt.7. Compounds according to claim 1, characterized in that R 2 stands for a What atom and R 1 contains a bio or macromolecule.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in R1 bzw. R2 enthaltene Bio- oder Makromolekül ein Antikörper, ein Antikörper-Fragment, ein Avidin-BiotinAntikorper oder Avidin-Biotin-Antikorper-Fragment ist.8. Compounds according to claim 1, characterized in that the bio- or macromolecule contained in R 1 or R 2 is an antibody, an antibody fragment, an avidin-biotin antibody or avidin-biotin antibody fragment.
Verbindungen der allgemeinen Formel I'Compounds of the general formula I '
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
worin n, m und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R1' und R2, die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben, jedoch kein Biooder Makromolekül aufweisen, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Aminosäuren.wherein n, m and X have the meaning given in claim 1, R 1 ' and R 2, which have the meaning given for R 1 and R 2 , but have no bio or macromolecule, and their salts with inorganic and / or organic bases or amino acids .
10. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.10. Pharmaceutical compositions containing at least one physiologically compatible compound according to claims 1 to 9, optionally with the additives customary in galenics.
11. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß Anspruch 3 für die Herstellung von Mitteln für die NMR-, Röntgen-, Radi- o-Diagnostik oder Radiotherapie.11. Use of at least one physiologically compatible compound according to claim 3 for the preparation of agents for NMR, X-ray, radio o-diagnosis or radiotherapy.
12.Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung der allgemeinen Formel I' gemäß Anspruch 9 als Hapten für die Herstellung von Antikörpern. 12.Use of at least one physiologically compatible compound of the general formula I 'according to claim 9 as a hapten for the production of antibodies.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I13. Process for the preparation of compounds of general formula I.
Figure imgf000161_0001
worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4,
Figure imgf000161_0001
where n and m are each for the digits 0, 1, 2, 3 and 4,
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenaquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29,31,32,37-39,42-44, 49 oder 57-83, R1 und R2 verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy- , Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel und/oder Stickstoff-Atom(e) enthalten de, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thiox o- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigt oder ungesättigte C0-C20-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweitesX for a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29,31,32,37-39,42-44, 49 or 57-83, R 1 and R 2 are different and each for a hydrogen atom or an optionally Imino, phenyleneoxy, phenyleneimino, amido, hydrazido, ester group (s), oxygen, sulfur and / or nitrogen atom (s) containing, optionally by hydroxy, mercapto, imino, epoxy, Oxo, thiox o and / or amino group (s) substituted straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 0 -C 20 alkylene group, which in the end either a second
Molekül der allgemeinen Formel IA oder IB Molecule of the general formula I A or I B
Figure imgf000161_0002
eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein Makromolekül aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben und daß, wenn X für ein Metallionenaquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese Bedeutung haben, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000162_0001
worin n m die oben genannte Bedeutung haben, R1' und R2' verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel-und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thioxo- und/oder Amino- gruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C0-C20-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel (I'A) oder (I'B)
Figure imgf000161_0002
a functional group or linked via this functional group has a macromolecule, with the proviso that n and m together do not result in more than 4 and that if X stands for a metal ion equivalent, at least two of the substituents X have this meaning, and their Salts with inorganic and / or organic bases or amino acids, characterized in that a compound of the general formula II
Figure imgf000162_0001
wherein nm have the meaning given above, R 1 ' and R 2' are different and each represents a hydrogen atom or an optionally imino, phenyleneoxy, phenyleneimino, amido, hydrazido, ester group (s), oxygen, sulfur and / or nitrogen atom (s) containing, optionally substituted by hydroxyl, mercapto, imino, epoxy, oxo, thioxo and / or amino group (s) straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 0 - C 20 alkylene group, which in the end either a second molecule of the general formula (I ' A ) or (I' B )
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000162_0002
oder eine funktionelle Gruppe aufweist . s tehen , und R3 einen C 1-C 6-Alkylrest darstellt , verseift , die so erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel II' mit R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms gewunschtenfalls a) in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloκid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-39,42-44, 49 oder 57-83 umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert, oderor has a functional group. s stand, and R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl group, saponified, the acids of the general formula II 'thus obtained with R 3 in the meaning of a hydrogen atom, if desired a) in a manner known per se with at least one metalloid or metal salt of an element of atomic numbers 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 and then, if desired, acidic hydrogen atoms present by cations inorganic and / or organic bases or amino acids substituted, or
b) in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49, oderb) in a manner known per se with at least one metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49, or
57-83 umsetzt und anschließend die so erhaltenen Metallkomplexe in an sich bekannter Weise über die in R1' bzw. R2' enthaltene funktionelle Gruppe an ein Bio- oder Makromolekül bindet und, falls gewünscht, vorhandene azide57-83 and then binds the metal complexes thus obtained in a manner known per se via the functional group contained in R 1 ' or R 2' to a bio- or macromolecule and, if desired, azides present
Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert, oderHydrogen atoms substituted by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids, or
c) in an sich bekannter Weise über die in R1' bzw. R2' enthaltene funktionelle Gruppe an ein Bio- oder Makromolekül bindet und anschließend in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.c) binds to a bio or macromolecule in a manner known per se via the functional group contained in R 1 ' or R 2' and then in a manner known per se with at least one metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 21-29, 31 , 32, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 and then, if desired, existing acidic hydrogen atoms substituted by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
14.Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kopplung des Makromoleküls an den funktionalisierten Komplex oder Liganden sowie, im Falle der Kopplung an den Liganden, die nachfolgende Komplexierung mit dem/ den gewün s chten Metallionen a n einer s tationären Pha se durchführt.14. The method according to claim 13, characterized in that one carries out the coupling of the macromolecule to the functionalized complex or ligand and, in the case of coupling to the ligand, the subsequent complexation with the / the desired metal ions on a stationary phase .
15. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß man die in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt. 15. A process for the preparation of the pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the complex compound, dissolved or suspended in water or physiological saline solution, is brought into a form suitable for enteral or parenteral administration, optionally with the additives customary in galenics.
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