WO1989012049A1 - Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides - Google Patents

Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides Download PDF

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WO1989012049A1
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pyrrole
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Bernard Meunier
Guita Etemad-Moghadam
Li Ding
Suzy Cros
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Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs
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    • C07D487/22Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61K41/00Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07F3/06Zinc compounds

Definitions

  • the subject of the present invention is new derivatives of metalloporphyrins, their preparation, their application in therapy, and their use for the preparation of hybrid molecules for therapeutic use.
  • the use of certain hematoporphyrin derivatives in the treatment of cancers by phototherapy has been described for example by J. îtoan (Photobiol. Photochem. 43, 681 (1986). These molecules have the particularity of accumulating at the level of tumors, which allows them to be used as biological markers or therapeutic agents.
  • the preparation of these derivatives often leads to a mixture of products which are not always well defined and of variable composition. This fact justifies the development of porphyrinic derivatives obtained by total synthesis and can replace hematoporphyrins in the treatment of cancer by phototherapy.
  • bleomycin an anti-tumor antibiotic having a strong nuclease activity in the presence of ferric ions, molecular oxygen and reducing agents.
  • metalloporphyrins whose coordination sphere around iron or manganese ions models the arrangement of the peptide ligands of bleomycin
  • the invention therefore relates to new porphyrin derivatives having this double property. Furthermore, we also show that this double property is conserved in hybrid molecules when the porphyrin skeleton is linked to an entity having an affinity for nucleic acids and also capable of modulating the biological activity of these cytotoxic metalloporphyrins (polyamines, polylysine, oligonucleotides, ).
  • the new metalloporphyrin derivatives according to the invention correspond to the general formula:
  • a and B each represent Z + represents N + -R 1 or CN + R 1 R 2 R 3 ;
  • R 1 being a straight or branched C 1 to C 10 aliphatic group, and
  • R 2 and R 3 each being a hydrogen atom or a straight or branched C 1 to C 10 aliphatic group,
  • R represents an NH 2 group, OH, COOH or -N (R 1 ) 3 , or a halogen atom
  • n is 0 or an integer from 1 to 10
  • M represents a transition metal
  • X represents l anion of a pharmaceutically acceptable carboxylic acid
  • m being an integer from 1 to 5
  • Y represents a bond, or a radical -O-, -CO- or -CONH-.
  • R 1 represents an alkyl group, in particular methyl or ethyl
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen or methyl atom
  • M represents in particular Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn or Rû , preferably Mn or Fe.
  • X is chosen in particular from the anions of soluble carboxylic acids commonly used in pharmacy, in particular: acetate, propionate, butyrate, ascorbate, benzoate, cinnamate, citrate, fumarate, glycolate, malonate, tartrate, malate, maleate and mandelate.
  • Z + represents the group
  • n and Y have the same meaning as in formula I and R 'is the optionally protected group R of formula I, and of an aldehyde of formula
  • this compound is metallized using a salt MXp, M and X having the same meaning as in formula I and p corresponding to the valence of the metal M.
  • Step a) is carried out in an acid medium, in particular propionic acid at reflux, in the presence of acetic anhydride.
  • the alkylation step c) is carried out conventionally, in a neutral polar solvent such as dimethylformamide (DMF) at reflux.
  • a neutral polar solvent such as dimethylformamide (DMF) at reflux.
  • Metallation step d) can also be carried out in DMF at reflux, in particular in the presence of 2,4,6-collidine. According to a variant, steps c) and d) can be reversed.
  • the invention also relates to the use of the compounds (I) for the preparation of hybrid molecules for therapeutic use, comprising, for example a metalloporphyrin (I) linked to an intercalant such as 9-me thoxy-ellipticine, which provides molecules with the biological activity of each of the two components.
  • a metalloporphyrin (I) linked to an intercalant such as 9-me thoxy-ellipticine
  • the nuclear magnetic resonance spectra were obtained on a Bruker 250 WM FT device. Mass spectra were obtained either on a Ribermag R1010 device for DCI (NH 3 ) spectra, Varian Mat 311A in field desorption or ZAB for FAB spectra and UV-visible spectra on a Varian-Cary 2300 device EXAMPLE 1
  • the corresponding iron, zinc and nickel derivative was obtained in the same way by replacing the manganese acetate (Mn (CH 3 COO) 2 , 4H 2 O) respectively by FeCl 2 , 4H 2 O; Zn (CH 3 COO) 2 , 2H 2 O or NiCl 2 , 6H 2 O (10 eq. Each time). Yields of 60 to 70%.
  • Zinc derivative UV-visible (H 2 O at 23.9 ⁇ 10 -6 M) ⁇ ( ⁇ ) 606 (2.5 ⁇ 10 3 ) 562 (5.0 ⁇ 10 3 ) 432 (5.8 ⁇ 10 4 ).
  • Nickel derivative UV-visible (H 2 O at 14.3 ⁇ 10 -6
  • porphyrin (a) To 0.016 g (0.024 mmol) of porphyrin (a) in 20 ml of DMF, a large excess of methyl iodide (1 ml) is added. The mixture is stirred at 40 ° C for 2 h then the solvent is evaporated to dryness. The residue is taken up in 3 ml of 6N hydrochloric acid. After addition of the stannous chloride dihydrate, the stirring is maintained at room temperature for 15 h. The solvent is then evaporated to dryness. The residue is taken up in methanol.
  • UV-visible (MeOH / AcOH) ( . 99 / l) ⁇ ( ⁇ ): 655 (1.3 ⁇ 10);
  • porphyrin iodide (c) in 4 ml of DMF, one adds 0.062 ml (0.047 mmol, 10 eq.) Of 2,4,6-collidine and then 0,047 mmol (10 eq.) manganese acetate, Mn (CH 3 COO) 2 , 4H 2 O.
  • the mixture is brought to reflux for 3 hours, then it is left with stirring at room temperature for 15 hours.
  • the solvent is evaporated to dryness and the residue is washed with water and then taken up in methanol.
  • the metallation reaction is carried out according to the same procedure described for the porphyrin (g) of Example 1.
  • EXAMPLE 3 Amino-propyloxyphenyl derivatives of prophyrin. o) 5- / 4- (3-amino-propyloxy) -phenyl / -10, 15, 20-tris (4-pyridyl) -porphyrin.
  • UV-visible in H 2 O at 4.4 x 10 -6 M
  • 640 (1.8 x 10 3 ); 580 (6.4 x 10 3 ); 556 (6.6 x 10 3 ); 518
  • the mixture is stirred at 0 ° C for 1 h, then 2 h at room temperature.
  • the solvent is then evaporated to dryness and the residue is washed thoroughly with distilled water.
  • UV-visible CH 3 OH / AcOH: 99/1) ⁇ ( ⁇ ): 318 (7.6 ⁇ 10 4 ); 414 (5.2 ⁇ 10 4 ); 508 (3.7 ⁇ 10 3 ).
  • This molecule can be metallized in the same way as the corresponding prophyrin according to example lg). However, it is preferred to use the following method combining steps e) and f) of the present example.
  • the metalloporphyrin thus obtained is taken up in 3 ml of anhydrous DMF.
  • Methyl iodide (10 eq.) Is added to the solution.
  • the mixture is brought to reflux for 3 h, then it is left to stir for 15 h at room temperature.
  • the solvent is evaporated to dryness and the residue taken up in methanol.
  • dewatered resin of ion exchangers of the Amberlite IRN 78 type, in acetate form (4 eq.) To this solution, followed by stirring for 3 h at room temperature, allows, after filtration then evaporation of the solvent, to obtain the corresponding acetate.
  • the residue is then washed with dichloromethane, then recrystallized from a methanol / acetone mixture.
  • the yields and the physico-chemical data of the various hybrid molecules are described below.
  • Hybrid "intercalating-metalloporphyrin" molecules resulting from the coupling between the porphyrin of example (1b) and the ellipticinium of example (5b) (length of the arm connecting the two entities is 7 links jRdt 60-80%.
  • Zinc (4- (4-) 6- (9-methoxy-N 2 -ellipticinium) -pentanoyl / amino-phenylxamino-phenyl) -10, 15, 20-tris- (4-pyridyl) -porphyrin tetraacetate . Yid 79%.
  • UV-visible (MeOH at 1.1 x 10 -5 M) ⁇ ( ⁇ ) 598 (3.6 x 10 3 ); 556 (1.3 x 10 4 ); 421 (2.8 x 10 5 ); 315 (5.7 x 10 4 )
  • Zn (PP) (PY) 3 -Ph-O-CH 2 20 -CH 2 19 -CH 2 18 -NH (CO) -CH 2 16 -CH 2 l5 -CH 2 l4 -CH 2 13 - CH 2 12 -N + -Ellip.
  • the cytotoxic activity was determined on murine leukemic cells of the L1210 type according to a method already described (by C. Paoletti, S. Cros et Coll.,
  • cytotoxic molecules exhibit nuclease activity on DNA in vitro. This activity was highlighted by studying the cuts on the supercoiled form (form I) - of the bacteriophage DNA ⁇ x 174 (see table 2).
  • ID 50 of compound (5f) 0.58 ⁇ M, see table 1).
  • the compound analogous to iron always remains cytotoxic (ID 50 3.2 pM), on the other hand the toxicity becomes much lower when the metal is zinc. This confirms that the metal of the porphyrinic part plays an essential role in the expression of the toxicity of these hybrid molecules. This same effect of the central metal has been observed for metalloporphyrins without a vector.
  • Example 5 still exhibits a significant nuclease activity, although it is weaker than Example 1 (h). The almost complete transformation of form I into form II is obtained at a concentration of 4 ⁇ M in compound (5f).
  • the hybrid molecules according to the invention can be considered as the first biologically active models of bleomycin, an anti-tumor drug acting by oxidative degradation of DNA in the presence of metal salts (Sausville et Coll., 3iochemistry, 17, 2740 (1978)) .
  • the water-soluble metalloporphyrins carrying a function for the attachment of vectors according to the invention exhibit both cytotoxic activity on tumor cells and an ability to cut nucleic acids in vitro.
  • the vectors can be intercalants, cases described above, oligonucleotides, oligo- or polypeptides, or polyamines,
  • the compounds of the invention can therefore be used in therapy, in particular as antitumour, antileukemic and antiviral.
  • a subject of the invention is also pharmaceutical compositions containing these compounds as well as a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.

Abstract

Les nouveaux dérivés de métalloporphyrines selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle A et B représentent chacun (alpha) ou (beta) et Z+ représente N+-R1 ou C-N+R1R2R3, R1 étant un groupe aliphatique droit ou ramifié en C1 à C10, et R2 et R3 étant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique droit ou ramifié en C1 à C10, R représente un groupe NH2,OH,COOH ou -N(R1)3 ou un atome d'halogène, n et 0 ou un entier de 1 à 10, le groupe alkylène correspondant pouvant être droit ou ramifié, M représente un métal de transition, X- représente l'anion d'un acide carboxylique pharmaceutiquement acceptable, m étant un entier de 1 à 5 et Y représente une liaison ou un radical -O-, -CO- ou -CO-NH-. Médicaments, notamment antitumoraux et antiviraux.

Description

DERIVES DE METALLOPORPHYRINES, LEUR PREPARATION,
LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE ET LEUR UTILISATION
POUR LA PREPARATION DE MOLECULES HYBRIDES
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de metalloporphyrines, leur préparation, leur application en thérapeutique, et leur utilisation pour la préparation de molécules hybrides à usage thérapeutique. L'utilisation de certains dérivés hématoporphyriniques dans le traitement des cancers par photothérapie a été décrite par exemple par J. îtoan (Photobiol. Photochem. 43, 681 (1986). Ces molécules présentent la particularité de s'accumuler au niveau des tumeurs, ce qui permet de les utiliser comme marqueurs biologiques ou agents thérapeutiques. Toutefois, la préparation de ces dérivés conduit souvent à un mélange de produits pas toujours bien définis et de composition variable. Cet état de fait justifie le développement de dérivés porphyriniques obtenus par synthèse totale et pouvant se substituer aux hêmatoporphyrines dans le traitement de cancers par photothérapie.
Par ailleurs, des travaux récents ont montré que des dérivés métallés de porphyrines synthétiques sont capables de couper les acides nucléiques (ADN) in vitro selon un processus d'oxydation (EP-A-118 913 ; E. Fouquet, G. Pratviel, J. Bernadou et B. Meunier, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1169 (1987) . Cette activité nuclëase de metalloporphyrines hydrosolubles est d'autant plus intéressante qu'elle est observable pour des concentrations très faibles de réactifs (de l'ordre de
10 à 10 M), inférieures à celles de la bléomycine (un antibiotique antitumoral possédant une forte activité nucléase en présence d'ions ferriques, d'oxygène moléculaire et de réducteurs). Les nombreuses études menées ces dernières années sur la pharmacologie moléculaire de ce médicament majeur de la chimiothérapie anticancéreuse indiquent que son activité cytotoxique et antitumurale peut être due à sa capacité à dégrader l'ADN de cellules tumorales.
Selon la présente invention on a effectué la synthèse de metalloporphyrines (dont la sphère de coordination autour d'ions fer ou manganèse modélise l'arrangement des ligands peptidiques de la bléomycine) ayant les deux propriétés suivantes :
- activité nucléase sur l'ADN in vitro, et
- activité cytotoxique sur cellules entières, qui, à la connaissance des inventeurs, n'ont pas encore été décrites pour des metalloporphyrines. L'invention concerne donc de nouveaux dérivés porphyriniques possédant cette double propriété. Par ailleurs, on montre également que cette double propriété est conservée dans des molécules hybrides lorsque le squelette porphyrinique est relié à une entité possédant une affinité pour les acides nucléiques et capable aussi de moduler l'activité biologique de ces metalloporphyrines cytotoxiques (polyamines, polylysine, oligonucléotides, ...).
Les nouveaux dérivés de metalloporphyrines selon l'invention répondent à la formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle A et B représentent chacun
Figure imgf000004_0002
Z+ représente N+-R1 ou C-N+R1R2R3 ; R1 étant un groupe aliphatique droit ou ramifié en C1 à C10, et R2 et R3 étant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique droit ou ramifié en C1 à C10, R représente un groupe NH2, OH, COOH ou -N(R1)3, ou un atome d'halogène, n est 0 ou un entier de 1 à 10, le groupe alkylene correspondant pouvant être droit ou ramifié, M représente un métal de transition, X représente l'anion d'un acide carboxylique pharmaceutiquement acceptable, m étant un entier de 1 à 5, et Y représente une liaison, ou un radical -O-, -CO- ou -CONH-.
De préférence, R1 représente un groupe alkyle, en particulier méthyle ou éthyle, et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou méthyle, M représente notamment Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn ou Rû, de préférence Mn ou Fe. X est choisi notamment parmi les anions des acides carboxyliques solubles couramment utilisés en pharmacie, en particulier : acétate, propionate, butyrate, ascorbate, benzoate, cinnamate, citrate, fumarate, glycolate, malonate, tartrate, malate, maléate et mandélate.
De préférence encore Z+ représente le groupe
N+-R1. Les composés de formule I peuvent être préparés par :
(a) condensation d'un phényl-carboxaldéhyde de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle n et Y ont la même signification que dans la formule I et R' est le groupe R éventuellement protégé de la formule I, et d'un aldéhvde de formule
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Z' représente N ou
Figure imgf000006_0004
C-NR2R3, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, avec le pyrrole en milieu acide, de façon à obtenir une porphyrine (PP) tétrasubstituée en positions 5, 10, 15, 20 de formule générale
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R', n, Y et Z' ont les mêmes significations gue dans les formules II et III respectivement, et n et n2 sont des entiers de 1 à 3, avec n1+n2=4, b) le cas échéant le composé IV est soumis à une déprotection du radical R' pour obtenir une porphydrine tétrasubstituée en 5, 10, 15, 20 de formule générale
Figure imgf000006_0003
dans laquelle Z' a la même signification que dans la formule III, PP n1 et n2 sont comme dans la formule IV et n, R, et Y ont la même signification que dans la formule I, c) le composé de formule V, après protection éventuelle de la fonction R, est soumis à une réaction d'al kylation à l'aide d'un halogénure R1 -hal, R1 ayant la même signification que dans la formule I et hal désignant le brome ou d'iode, de manière à obtenir une porphyrine tétrasubstituée en 5, 10, 15, 20 de formule générale
Figure imgf000007_0001
et d) ce composé est mëtallée à l'aide d'un sel MXp, M et X ayant la même signification que dans la formule I et p correspondant à la valence du métal M.
L'étape a) est effectuée en milieu acide, notamment l'acide propionique au reflux, en présence d'anhydride acétique.
Selon la signification du radical R, une protection peut être nécessaire. Si R = NH2, on choisira
R = NO2 et alors l'étape b) consistera à réduire NO2 en NH2, notamment par le chlorure stanneux en milieu acide fort. Si R = COOH, on choisira pour R' un ester d'alkyle correspondant et l'étape b) consistera à hydrolyser cet ester.
L'étape c) d'alkylation est effectuée de manière classique, dans un solvant polaire neutre tel que le diméthylformamide (DMF) au reflux.
L'étape d) de métallation, peut aussi être effectuée dans le DMF au reflux, notamment en présence de 2,4,6-collidine. Selon une variante, les étapes c) et d) peuvent être inversées.
L'invention concerne aussi l'utilisation des composés (I) pour la préparation de molécules hybrides à usage thérapeutique, comprenant, par exemple une mëtalloporphyrine (I) reliée à un intercalant tel que la 9-mé thoxy-ellipticine, ce qui permet de disposer de molécules ayant l'activité biologique de chacun des deux composants. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été obtenus sur un appareil Bruker 250 WM FT. Les spectres de masse ont été obtenus soit sur un appareil Ribermag R1010 pour les spectres en DCI (NH3), Varian Mat 311A en désorption de champ ou ZAB pour les spectres en FAB et les spectres UV-visible sur un appareil Varian-Cary 2300. EXEMPLE 1
Pentaacêtate de 5-(4-aminophényl)-10, 15, 20-tris (N-méthyl-4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III) et dérivés apparentés. a) 5-(4-nitro-phênyl)-10, 15, 20-tris (4-pyridyl)-porphyrine
Un mélange de 3 g (0,020 mole, 1,75 eq.) de nitro-4-phényl carboxaldéhyde dans 158 ml d'acide propionique et 8 ml d'anhydride acétique est chauffé à 110ºC sous agitation. A cette solution, on ajoute lentement
3,2 ml (0,034 mole, 3 eq.) de pyridine-4-carboxaldéhyde puis 3,1 ml (0,045 mole, 4 eq.) de pyrrole et on porte le mélange au reflux pendant 1 h 30. Revenu à la température ambiante, le mélange est évaporé à sec neutralise avec une solution aqueuse d'ammoniaque. Après filtration, le précipité est lavé plusieurs fois avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite concentrée puis purifiées sur une colonne de silice sèche (éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/ëthanol : 95/5). Produit isolé = 0,526 g ; Rdt = 7,1 %. CCM : Rf = 0,51 (éluant : CH2Cl2/EtOH 95/5) . UV-visible (CHCl3)λ (ε) : 640 (1,1 × 103) ; 586 (2,0 × 103) ; 546 (2,8 × 103) ; 512 (6,7 × 103) ; 418 (1,6 × 105) (bande de Soret). RMN 1H (CDCl3) ; δ : 9,06 (d, 6H, J = 5,9 Hz, protons 2,6-pyridine) ; 8,87 (m, 6H, β-pyrrole ; 8,81 (d, 2H,
J = 4,9 Hz, β-pyrrole) ; 8,66 (d, 2H, J = 8,60 Hz, protons 2, 6-nitro-4-phényl) ; 8,38 (d, 2H, J = 8,60 Hz, protons 3, 5-nitro-4-phényl) ; 8,15 (d, 6H, J = 5,9 HZ, protons 3, 5-pyridine) ; 2,89 (s, 2H, NH pyrrole).
Analyse : (dans les calculs, on a considéré qu'il y avait une molécule d'eau de solvatation), C41H26N8O2,
H2O.
C H N
Calculé % 72,34 4,15 16,46
Trouvé % 72,87 4,06 16,93
b) 5-(4-amino-phényl)-10, 15, 20-tris (4-pyridyl)-porphyrine A 0,252 g (0,38 mmole) de la porphyrine (a) dans 18 ml d'acide chlorhydrique 6N, on ajoute 0,672 g (3 mmoles, 8 eq.) de chlorure stanneux dihydraté et on laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant 15 h. Le mélange est ensuite neutralisé avec de la soude 1 N puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchêe sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé à sec. Le résidu repris dans du dichlorométhane est précipité par l'addition de l'hexane (CH2Cl2/hexane : 1/10) puis filtré et séché sous vide.
Produit isolé = 0,21 g : Rdt = 87 % .
CCM : Rf = 0,23 (éluant :CH2Cl2/EtOH 95/5)
UV-visible (CHCl3)λ ( ε ) : 652 (3,0 × 103) ; 590 (3,2 ×
103) ; 554 (4,5 × 103) ; 516 (7,8 × 103) ; 420 (8,8 × 104) (bande de Soret).
Masse (DCI) : M+ = 633 et (FD) : M+-H = 632
RMN 1H (DMSOd6 à 303 K) δ : 9,15 (d, 6H, J = 5,50 Hz, p-2,6 pyridine) ; 8,98 (m, 8H , β-pyrrole) ; 8,36 (d, 6H,
J = 5,50, Hz, p-3,5-pyridine) ; 7,99 (d, 2H, J = 8,20 Hz, p-2, 6-amino-4-phényl) ; 7,14 (d, 2H, J = 8, 20 Hz, p-3,5-amino-4-phényl) ; 5,87 (s, 2H, NH2) ; -2,80 (s, 2H, NH pyrrole).
c) 5-(4-benzoyl-amino-phényl)-10, 15, 20-tris(4-pyridyl)-porphyrine
0,010 ml (0,086 mmole, 1,8 eq.) de chlorure de benzoyle est ajouté goutte à goutte à une solution de 0,030 g (0,047 mmole) de la porphyrine (b) dans 3 ml de pyridine anhydre maintenue dans un bain de glace. Le mélange est agité pendant 1 h à 0ºC. Au bout de ce temps, le solvant est évaporé à sec et le résidu est repris dans du dichlorométhane. Cette solution est lavée à l'eau distillée, avec de la soude à 5 % puis à l'eau distillée. La phase organique est sëchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu est séché sous vide. Produit isolé = 0,025 g ; Rdt = 71 %.
RMN1H (DMSOd6 à 297 K) δ 10,72 (s, 1H, NH) ; 8,96 (d, 6H, J = 5,3 Hz, protons 2,6 pyridine) ; 8,93 (d, 2H, J = 4,7 Hz, β -pyrrole) ; 8,83 (s, 4H, β-pyrrole) ; 8,82 (d, 2H, J = 4,7 Hz, β-pyrrole) ; 8,22 (m, 10H, protons 3,5 pyridine et phényl) ; 8,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protons 2,6 amino-4-phényl) ; 7,65 (m, 3H, protons 3,5 amino-4-phényl et phényl-para) ; -2,85 (s, 2H, NH pyrrole).
d) Pentaacëtate de 5-(4-amino-phényl)-10, 15, 20tris(N-mêthyl-4-pyridyl) -porphyrine de manganèse (III).
A 0,030 g (0,05 mmole de porphyrine (c) dans 3 ml de DMF, on ajoute 0,062 ml (0,047 mmole, 10 eq.) de 2,4,6 collidine puis 0,047 mmole (10 eq.) de sel de manganèse, de fer, de zinc ou de nickel. Le mélange est porté au reflux pendant 3 heures puis on le laisse sous agitation à température ambiante pendant 15 heures Le solvant est évaporé à sec et le résidu est lavé à l'eau puis, purifié sur une colonne sèche d'alumine neutre (éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/éthanol). A la métalloporphyrine ainsi obtenue dans 3 ml de DMF, on ajoute l'iodure de méthyle (10 eq.) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 heures. Le mélange est ensuite évaporé à sec. La déprotection du groupement aminé se fait par addition d'une solution d'ammoniaque 9 M. Le mélange est alors agité à 70ºC pendant 3 h. puis 15 h. à température ambiante. Au bout de ce temps, le mélange est évaporé à sec puis traité à l'acide chlorhydrique 6M, évaporé à sec et repris dans du méthanol.
L'addition de résine essorée d'échangeurs d'ions de type Amberlite IRN 78 sous forme acétate (4 eq.) à cette solution suivie d'une agitation de 3 heures à la température ambiante permet., après filtration puis évaporation du solvant, d'obtenir l'acétate du titre. Le produit est ensuite purifié par trituration avec de l'éther. Sa formule développée (M = Mn, X = CH3COO) est représentée sur la figure annexée. On a obtenu de la même manière le dérivé de fer, de zinc et de nickel correspondant en remplaçant l'acétate de manganèse (Mn(CH3COO)2,4H2O) respectivement par FeCl2, 4H2O ; Zn(CH3COO)2,2H2O ou NiCl2,6H2O(10 eq. chaque fois). Rendements de 60 à 70 % .
Dérivé du manganèse : UV-visible (H2O à 7,73 × 10-6 M) λ ( ε)596(3,9 × 103) ; 554 (8,6 × 103) ; 464
(7,5 × 103). Dérivé du zinc : UV-visible (H2O à 23,9 × 10-6M) λ(ε)606(2,5 × 103) 562(5,0 × 103)432(5,8 × 104).
Dérivé du nickel : UV-visible (H2O à 14,3 × 10-6
M)λ ( ε ) 568 ( 4 , 9 × 103 ) 530 ( 1 , 0 x 104 ) 417 ( 1 , 1 × 105) .
e) Variante de préparation du triacétate de 5- 4- amino-phényl)-10, 15, 20-tris (N-méthyl-4-pyridyl) -porphyrine par méthylation de la porphyrine (a) suivie d'une réduction de la fonction nitro
A 0,016 g (0,024 mmole) de porphyrine (a) dans 20 ml de DMF, on ajoute un large excès d'iodure de méthyle (1 ml). Le mélange est agité â 40ºC pendant 2 h puis le solvant est évaporé à sec. Le résidu est repris dans 3 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après addition du chlorure stanneux dihydraté, l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 15 h. Le solvant est ensuite évaporé à sec. Le résidu est repris dans du mëthanol.
L'addition de résine essorée d'échangeurs d'ions de type Amberlite IRN 78, sous forme acétate (4 eq.) à cette solution, suivie d'une agitation de 3 h à. la température ambiante, permet, après filtration puis évaporation du solvant, d'obtenir l'acétate correspondant. Le résidu est repris dans de l'eau et après un passage sur une colonne LH2O, la porphyrine est purifiée, Rdt = 83 %.
RMN1H(CD3COOD) δ 9,51 (m, 6H, protons 2,6 pyridine) ; 9,04 (m large, 14H, β -pyrrole et protons 3,5 pyridine) ; 8,35 (m, 2H, protons 2,6 amino-4-phényl) ; 7,80 (m, 2H, protons 3,5 amino-4-phényl) ; 4,92 (m, 9H, N-méthyl-4-pyridyl).
f) Iodure de 5-(4-triméthyl-amino-phényl)-10, 15, 20-tris (N-mêthyl-4-pyridyl) porphyrine
A. 0,014 g (0,02 mmole) de porphyrine (b) dans 4 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte 0,014 ml (0,2 mmole, 10 eq.) d'iodure de méthyle et on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. La solution est ensuite agitée à la température ambiante pendant 15 heures, puis le solvant est évaporé à sec. Le résidu est trituré avec du dichlorométhane, du méthanol, puis de l'acétone. Après filtration, le produit est séché sous vide. Produit isolé = 0,019 g ; Rdt = 83 %.
UV-visible (MeOH/AcOH) :(.99/l) λ(ε) : 655 (1,3 × 10 ) ;
590 (4 × 103) ; 560 (4 × 103) ; 515 (1,3 × 104) ; 421 4 (7,0 × 10 ) (bande de Soret) .
Masse (FD) : m/e = 660
RMN1H (DMSO-d6 à 303 K) δ: 9,60 (d, 6H, J = 5,9 Hz, p-2,6-pyridine) ; 9,27 (m, 8H, β-pyrrole) ; 9,13 (d, 6H,
J = 5,9 Hz, p-3,5-pyridine) ; 8,18 (d, 2H, J = 8,6 Hz, p-2, 6-amino-4-phényl) ; 7,34 (d, 2H, J = 8,6 Hz, p-3,5-amino-4-phényl) ; 4,86 (s large, 9H, N-mêthyl-4-pyridyl), 3,46 (s large, 9H, N(CH ) ; -2,73 (s, NH pyrrole).
g) Pentaacétate de 5-(4-trimethyl-amino-phényl)-10, 15,20-tris (N-mêthyl-4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III)
A 0,053 g (0,05 mmole) de iodure de porphyrine (c) dans 4 ml de DMF, on ajoute 0,062 ml (0,047 mmole, 10 eq.) de 2, 4 , 6-collidine puis 0,047 mmole (10 eq.) d'acétate de manganèse, Mn (CH3COO)2, 4H2O . Le mélange est porté au reflux pendant 3 heures, puis on le laisse sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le solvant est évaporé à sec et le résidu est lavé à l'eau puis repris dans du méthanol. L'addition de résine essorée d' echangeurs d'ions de type Amberlite IRN 78 sous forme acétate (4 eq.) à cette solution suivie d'une agitation de 3 heures à la température ambiante permet, après filtration puis évaporation du solvant, d'obtenir l'acétate du titre. Le produit est ensuite purifié par précipitation dans un mélange méthanol/acëtone. Rdt = 80 %. P.F. supérieure à 240ºC.
La formule développée de ce composé est représentée à la dernière page de la description.
h) Variante de préparation par inversion des étapes f) et g) précédentes.
A 0,030 g (0,05 mmole de porphyrine (c) déprotêgëe dans 3 ml de DMF, on ajoute 0,062 ml (0,047 mmole, 10 eq.) de 2,4,6 collidine puis 0,047 mmole (10 eq.) de sel de manganèse, (Mn CH3COO) 2, 4H2O, de fer ou de zinc. Le mélange est porté au reflux pendant 3 heures, puis on le laisse sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le solvant est évaporé à sec et le résidu est lavé à l'eau puis, purifié sur une colonne sèche d'alumine neutre (éluant : dichlorométhane puis dichloromêthane/éthanol). A la métalloporphyrine ainsi obtenue dans 3 ml de DMF, on ajoute l'iodure de méthyle (10 eq.) et on porte le mélange au reflux pendant 4 heures puis, on le laisse agiter à la température ambiante pendant 15 heures. Le mélange est ensuite évaporé à sec puis repris dans du mëthanol. L'addition de résine essorée d' echangeurs d'ions de type Amberlite IRN 78 sous forme acétate (4 eq.) à cette solution suivie d'une agitation de 3 heures à la température ambiante permet, après filtration puis evaporation du solvant, d'obtenir l'acétate du titre. Le produit est ensuite purifié par précipitation dans-un mélange méthanol/acétone. Rdt = 82 %. Sa formule développée (M = Mn, X = CH3COO) est représentée sur le dessin annexé. On a obtenu de la même manière le dérivé de fer et de zinc correspondant en remplaçant l'acétate de manganèse respectivement par FeCl2,4H2O ou Zn (CH3COO)2, 2H2O (10 eq. chaque fois).
EXEMPLE 2 Dérivés hydroxyphényliques de porphyrine. i) 5-(4-hydroxyphényl)-10, 15, 20-tris (4-pyridyl)-porphyrine
Un mélange de 3,19 g (0,026 mole; 1,75 eq.) de hydroxy-4-phenylcarboxaldéhyde dans 205 ml d'acide propionique et 10 ml d'anhydride acétique est chauffé à 110ºC sous agitation. A cette solution, on ajoute lentement 4,27 ml (0,045 mole ; 3 eq . ) de pyridine-4-carbσxaldéhyde, puis 4,13 ml (0,06 mole ; 4 eq.) de pyrrole et on porte le mélange au reflux pendant 1 h 30. Revenu à la température ambiante, le mélange est évaporé à sec et neutralisé avec une solution aqueuse d'ammoniaque. Après filtration, le précipité est lavé plusieurs fois avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite concentrée puis purifiée sur une colonne de silice sèche (éluant : dichlorométhane/éthanol 95/5). Produit isolé = 0 ,52 g ; Rdt = 5,5 % ; ccm : Rf = 0,14 (éluant : CH2Cl2/éthanol, 95/5).
UV-visible (CHCl3 à 7,2 × 10-6 M) λ (ε)642(3,2 × 103) ; 587(7,9 × 103) ; 545(9,4 × 103) ; 511(2,8 × 104) ; 416(5,1 × 105) (bande de Soret).
RMN1H(CDCl3 à 294 K) δ 9,04 (d,6H,J = 5,2 Hz, protons 2, 6-pyridine) ; 8,95 (d, 2H, J = 4,8 Hz, β -pyrrole) ; 8,86 (m, 6H, β -pyrrole) ; 8,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz, protons 2, 6-phénoxy-4) ; 8,16 (d, 6H, J = 5,5 Hz, protons 3, 5-pyridine) ; 7,52 (d, 2H, J = 8,3 Hz, protons 3, 5-phënoxy-4) ; 2,80 (q, 2H, J = 7,5 Hz, CH2CH3) ; 2,50 (m, 2H, OH) ; 1,42 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3CH2) ; -2,89 (s, 2H, NH pyrrole).
Analyse : dans les calcules, on a considéré également une molécule d' éthanol de solvatation, C41H27N7O,EtOH.
Calculë % : C, 75,96 ; H, 4,97 ; N, 14,43 ; Trouvé % : C, 76,08 ; H, 4,77 : N, 13,09.
j) Cis-5, 10-bis(4-hydroxy-phënyl)-15, 20-bis(4-pyridyl)-porphyrine
Lors de la purification sur colonne de silice sèche du mélange réactionnel du paragraphe précédent, nous obtenons également la cis-5, 10-bis(4-hydroxy-phényl)-15, 20-bis(4-pyridyl)-porphyrine (éluant : CH2Cl2/ EtOH, 97,5/2,5) : produit isolé = 0,74 g ; Rdt = 7,7 % ; ccm : Rf =
0,21 (éluant : CH2Cl2/EtOH, 95/5). .
UV-visible (dans CHCl3 à 7,2 x 10 M) λ ( ε)642
(2,1 x 103) ; 586 (4,4 x 103) ; 546 (5,8 x 103) ; 512
(1,5 x 104) ; 415 (3 x 10 ) (bande de Soret). RMN1H (CDCl3) δ 9,03 (d, 4H, J = 5,8 Hz, protons
2,6-pyridine) ; 8,94 (d, 2H, J = 4,9 Hz, β-pyrrole) ; 8,91 (s, 2H, β-pyrrole) ; 8,84 (s, 2H, β-pyrrole) ; 8,81 (d, 2H, J = 4,9 Hz, β-pyrrole) ; 8,20 (d, 4H, J = 8,5 Hz, protons 2, 6-phénoxy-4) ; 8,17 (d, 4H, J = 5,8 Hz, protons 3, 5-pyridine) ; 7,51 (d, 4H, J = 8,5 Hz, protons 3, 5-phénoxy-4) ; 2,80 (q, 2H, J = 7,5 Hz, CH2CH3) ; 1,42 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3CH2) ; -2,88 (s, 2H, NH pyrrole).
Analyse : dans les calculs, on a considéré qu'il y avait 1,75 molécules d'éthanol de solvatation,
C42H28N6O2, 1,75 EtOH.
Calculé % : C, 74,95 ; H, 5,28 ; N, 11,53.
Trouvé % : C, 74,33 ; H, 4,99 ; N, 11,23.
k) 5-(4-pyridil)-10, 15, 20-tris(4-hydroxy-phényl)-porphyrine
De la même manière que précédemment, nous obtenons la 5-(4-pyridyl)-10, 15, 20-tris(4-hydroxy-phényl)-porphyrine (éluant : dichlorométhane). Produit isolé = 0,62 g ; Rdt = 6, 3 % ; ccm : Rf = 0,31 (éluant : CH2Cl2/EtOH 95/5).
UV-visible (dans CHCl3 à 1,2 x 10-5M) λ ( ε) 642 (2,6×l03) ; 587 (4,4 x 103) ; 548 (5,5 x 103) ; 512 (1,3 x 10 ) ; 416 (3,3 x 105) (bande de Soret). RMN1H(CDCl3) δ 9 ,02 (d, 2H,J = 5,9Hz, protons 2,6- pyridine) ; 8,91 (d, 2H, J=4, 9Hz, β -pyrrole) ; 8,89 (s, 4H,β -pyrrole) ; 8, 79 (d, 2H,J=4, 9Hz, β -pyrrole) ; 8,20 (d,6H,J=8,4Hz, protons 2,6-phénoxy-4) ; 8,16 (d,2H, J= 5,9 Hz, protons 3, 5-pyridine) ; 7,51 (d,6H,J=8,4 Hz, protons 3, 5-phénoxy-4) ; 2,79(q,2H,J = 7,5Hz, CH2CH3) ; 1,58 (m,6H,OH) ; 1,42 (t,3H,J = 7,5 Hz, CH3CH2) ; -2,86 (s, 2H, NH pyrrole).
Analyse : dans les calcules, on a considéré qu'il y avait deux molécules d' éthanol de solvatation, C43H29N5O3,2EtOH.
Calculé % : C, 74,67 ; H, 5,47 ; N, 9,27 ; Trouvé % : C, 74,49 ; H, 5,06 ; N, 8,45.
1) Acétate de 5-(4-hydroxyphényl)-10, 15, 20-tris (4-pyridyl)-porphyrine de manganèse.
La réaction de mëtallation s'effectue selon le même mode opératoire décrit pour la porphyrine (g) de l'exemple 1.
Masse (FAB+) : m/e687(M+).
m) Triacétate de 5-(4-hydroxyphënyl)-10, 15, 20-tris(N-méthyl-4-pyridyl)-porphyrine.
La méthylation de la porphyrine de l'exemple (i) par l'iodure de méthyle dans du DMF suivie d'une réaction d'échange d'ions iodure en acétate se fait selon la méthode décrite dans l'exemple (f). (Rdt = 88 %) .
RMN1H (CD3COOD) δ 9 , 46 (m, 6H, protons 2, 6-pyridine) ; 9,35 (m, 2H, 6-pyrrole) ; 9,14 (m, 4H, β-pyrrole) ; 8,99 (m, 6H,protons 3, 5-pyridine) ; 8, 71 (m,2H, β -pyrrole) ; 8,15 (d,2H,J = 7,6 Hz, protons 2,6-phénoxy-4) ; 7,56(d,2H,J = 7,6 Hz, protons 3,5-phénoxy-4) ; 4,91 (s large, 9H, N-Me).
n) Tétraacétate de 5-(4-hydroxyphênyl)-10, 15, 20-tris(N-méthyl-4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III).
La mëtallation de la porphyrine (i) avec de l'acétate de manganèse suivie d'une réaction de méthylation par l'iodure de méthyle se font dans les mêmes conditions que pour l'exemple 1 (h) et après l'échange des contre-ions iodure en acétate sur une résine échangeuse d'ions, on obtient le produit attendu. Produit isolé = 0,018 g ; Rdt = 76 %. UV-visible (dans H2O à 6,1 × 10-6M) λ (ε)600
(2,9 × 103) ; 560 (6,6 × 103) ; 464 (7,3 × 104) (bande de Soret).
EXEMPLE 3 Dérivés amino-propyloxyphényliques de prophyrine. o) 5-/4-(3-amino-propyloxy)-phényl/-10, 15, 20-tris (4-pyridyl)-porphyrine.
A une solution de 0,051 g (0,8 mmole) de la porphyrine de l'exemple (i) dans 3 ml de DMF sont ajoutés à température ambiante 0,65 g (16,4 mmole ; 20,5 eq.) de soude pilée. La couleur de la solution passe de violet au vert et le mélange est agité pendant 15 minutes. 0,017 g (0,88 mmole ; 1,1 eq.) de bromohydrate de bromo-3-propylamine sont ajoutés à cette solution et l'agitation est maintenue pendant 3 h. L'avancement de la réaction est suivie par ccm (plaque de silice ; éluant : CH2Cl2/EtOH, 50/50). Au bout de ce temps, 0,017 g de bromohydrate de bromo-3-propylamine sont rajoutés et le mélange est encore agité pendant 2 h. On ajoute alors 2 ml de mëthanol et 5 ml d'eau distillée au mélange réactionnel. La solution obtenue est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau distillée (2 fois) séchëe sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne sèche d'alumine basique (éluant : méthanol/acide acétique 80/20) ; produit isolé = 0,095 g ; Rdt = 85 %. ccm : Rf = 0,29 (éluant : CH2Cl2/EtOH, 80/20 avec 1 % de NH4OH) . UV-visible. (dans MeOH à 1,33 × 10~5M) λ (ε) 642 (1,6 x 103) ; 583 (3,1 x 103) ; 544 (3,8 x 103) ; 510 (9,8 x 103) ; 412 (1,8 x 105) (bande de Soret).
RMN1H(MeOHd4 à 294K) δ 8,98 (d,6H,J = 5,5 Hz, protons 2, 6-pyridine) ; 8,97 (m, 8H, β -pyrrole) ; 8,25 (d, 6H, J = 5,5 Hz, protons 3 , 5-pyridine) ; 8,18 (d, 2H, J = 8,5 Hz, protons 2 , 6-phenoxy-4) ; 7,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz, protons 3, 5-phenoxy-4) ; 5,0 (m, 2H, NH2) ; 4,53 (t, 2H, J = 5,6 Hz, OCH ) ; 3,4 (m, 2H, CH2N) ; 2,45 (quintuplet, 2H, J = 5,5 Hz, CH2) . Masse (DCI/NH ) : m/e = 692 (M++H) ; fragments : 634 (M+-(CH2)3NH2).
p) Cis-5, 10-bis/4-(3-amino-propyloxy)-phényl/- 15, 20-bis(4-pyridyl)-prophyrine. En poursuivant le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple (o) mais à partir de la porphyrine (j), nons obtenons la porphyrine dipyridyle porteuse de 2 bras en position cis.
Produit isolé = 0,066 g ; Rdt = 79 % ; ccm : Rf = 0 (éluant : CH2Cl2/EtOH, 80/20).
UV-visible (dans MeOH/CHCl3, 95/5 à 9,2 × 10-6 M)λ(ε) 644 (2,2 × 103) ; 588 (3,3 × 103) ; 548 (4,9 × 103) ; 512 (9,2 × 103) ; 414 (1,8 × 107) (bande de Soret). RMN1H(CDCl3) δ 9,01 (d, 4H, J = 5,8 Hz, protons
2, 6-pyridine) 8,92 (d, 2H, J = 4,9 Hz, β -pyrrole) ; 8,89 (s, 2H, β -pyrrole) ; 8,81 (s 2H, β-pyrrole) ; 8,77 (d, 2H, J = 4,9 Hz, β-pyrrole) ; 8,14 (d, 4H, J = 5,3 Hz, protons 3, 5-pyridine) ; 8,08 (d, 4H, J = 8,4 Hz, protons 2 , 6-phenoxy-4) ; 7,27 (d, 4H, J = 8,4 Hz, protons 3, 5-phenoxy-4) ; 4,32 (t, 4H, J = 5,9 Hz, OCH2) ; 3,08 (t, 4H , J = 6,0 Hz, CH2N) ; 2,32 (m, 4H, CH2) ; -2,84 (s, 2H, NH pyrrole).
Masse (DCI) : m/e 765 (M++2) ; fragments à 707 et 649.
~."T Ef/.-* _ i Analyse : dans les calculs, on a considéré qu'il y avait 3 molécules d' éthanol de solvatation,
C48H42N8O2,2,5EtOH.
Calculé % : C, 72,48 ; H, 6,55 ; N, 12,76. Trouvé % : C, 72,00 ; H, 6,67 ; N, 12, 44.
q) Tétraacétate de 5-/4-(N-triméthyl-3-aminopropyloxy)phényl/-10, 15, 20-tris(N-méthyl-4-pyridyl)-porphyrine. La méthylation de la porphyrine (i) par la méthode déjà décrite dans l'exemple (lf) suivie d'un échange des contre-ions iodure en acétate conduit au produit correspondant ; Rdt = 85 % .
UV-visible (dans H2O à 4,4 x 10-6M) λ ( ε) 640 (1,8 x 103) ; 580 (6,4 x 103) ; 556 (6,6 x 103) ; 518
(1,3 x 104) ; 422 (1,9 x 105) (bande de Soret) .
RMN1H(CD3COOD) δ 9,48 (d, 6H, J = 5,8 Hz, protons 2, 6-pyridine) ; 9,17 (s large, 6H, β -pyrrole) ; 9,08 (d, 2H, J = 4,8 Hz, β-pyrrole) ; 9,00 (d, 6H, J = 5,8 Hz, protons 3, 5-pyridine) ; 8,27 (d, 2H, J = 8,3 Hz, protons 2,6-phënyl) ; 7,51 (d, 2H, J = 8,3 Hz, protons 3,5-phenyl) ; 4,91 (s large, 9H, N-Me-4-pyridyl) ; 4,53 (m, 2H, OCH2) ; 3,87 (m, 2H, NCH2) ; 3,41
(s, 9H, -NMe3) 2,63 (m, 2H, -CH2-)
r) Pentaacëtate de cis-5,10-bis/4-N-trimethyl-3-aminopropyloxy)phényl / - 15, 20-bis (N-methyl-4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III) .
En suivant le même mode opératoire que pour l'exemple (Ih) , nous obtenons à partir du composé (j) la porphyrine métallée avec le manganèse et méthylée sur les noyaux pyridiniques et portant deux bras 3- triméthyl-aminopropyloxy- en para des noyaux phênyle. Produit isolé ≈ 0,015 g ; Rdt = 65 % . UV-visible (dans H2O à 9,3 x 10-6M) λ ( ε) 600 (6,9 × 103) 564 (1,1 × 104) ; 467 (8,7 × 104) (bande de Soret).
EXEMPLE 4
Dérivés (amino-butyryl) aminophénylique de porphyrine. s) 5-/4-(N-Boc-aminobutyryl)aminophenyl/-10, 15, 20-tris- (4-pyridyl) -porphyrine.
Afin de synthétiser ce dérivé, un amino-acide du type N-Boc-(CH2)n-COOH est à préparer selon la méthode décrite dans le paragraphe suivant, ici n = 3.
Acide N-Boc-4-aminobutyrique :
A une suspension de 0,4 g (0,004 mole) d'acide 4-amino-butyrique, de 0,155 g (0,004 mole, 1 eq.) d'oxyde de magnésium et de 4 ml de soude 1M dans un mélange dioxane/eau (6/1), sont ajoutés lentement 0,96 g (0,0044 mole, 1,1 eq.) de dicarbonate de di-tert-butyle. Le mélange est agité pendant 20 h à température ambiante. Après filtration, le résidu est lavé à l'eau. Le filtrat est concentré, puis on ajoute l'eau. Après un lavage à l'éther, la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH = 2-3 avec de l'acide acétique à 10 % puis extraite à l'acétate d'êthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. L'huile orange obtenue est triturée avec l'hexane puis séchée sous vide à 60ºC. Le produit obtenu est sous forme de solide blanc.
Produit isolé = 0,716 g ; Rdt = 90 % .
IR (pastille KBr) v(cm-1 ) 3343 (NH et COOH) ; 1689 (large ; COOH et COOtBu) .
Masse (DCI) : m/e = 204 (M++1) ; 221 (M++18).
RMN1H(CDCl3) δ11,34 (m, 1H, COOH) ; 3,14 (t dédoublé, 2H, J = 6,75 Hz, CH2N) ; 2,36 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2CO) ; 1,79 (quintuplet, 2H, J = 6,8 Hz, -CH2-) ; 1,41 (s, 9H, tBu). A l'aide de ce dérivé, la porphyrine (s) peut se préparer de la façon suivante.
A 0,063 g (0,31 mmole, 3,1 eq.) d'acide N-Boc-4- aminobutyrique dans 6 ml de dichlorométhane anhydre, maintenue dans un bain de glace, on ajoute 0,050 ml (0,36 mmole ; 4 eq.) de triëthylamine, puis 0,029 ml (0,3 mmole ; 3,3 eq.) de chloroformiate d'êthyle et on laisse le mélange agiter à 0ºC pendant 30 mn. Le mélange est ensuite évaporé à sec, puis repris dans 6 ml de dichlorométhane sec et refroidi dans un bain de glace. On ajoute 0,050 ml (0,36 mmole) de triëthylamine, puis 0,066 g (0,1 mmole) de la porphyrine de l'exemple (1b).
Le mélange est agité à 0º C pendant 1 h, puis 2 h à température ambiante. Le solvant est ensuite êvapore à sec et le résidu est lavé abondamment à l'eau distillée.
Le résidu est repris dans du dichlorométhane. Cette solution est lavée avec du bicarbonate de sodium à 5 % (2 fois), puis à l'eau distillée (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le produit obtenu est presque pur, cependant, une purification sur une colonne sèche d'alumine permet l'obtention d'un produit très pur (éluant : CH2Cl2/EtOH, 99,5/0,5). Produit isolé = 0,066 g ; Rdt = 77 %.
Masse (FAB ) : m/e = 8,19 (M++1) ; fragments ; 763 (M-tBu) ; 719 (M-COOtBu) ; 633 (M-C(CH2)3NHCOOtBu) .
UV-visible (dans CHCl2 à 2,04 × 10-6M) à (ε) 642 (2,9 × 104) ; 586 (5,2 × 104) ; 548 (6,8 × 104); 512 (1,6 × 105) ; 418 (1,6 × 106) (bande de Soret).
IR (pastille KBr) v (cm-1) : 3319 (NH) ; 1689 (C=O) ; 1593 (Ar).
RMN1H(CDCl3) δ 9,04 (m, 6H, protons 2, 6-pyridine) 8,97 (d, 2H, J = 4,9 Hz, β-pyrrole) ; 8,84 (s, 4H, β -pyrrole) ; 8,81 (d, 2H, J = 4,9 Hz, β-pyrrole) ; 8,16 (d, 6H, J = 5,9 Hz, protons 3 , 5-pyridine) ; 8,08 (m, 4H, protons phenoxy)4) ; 4,27 (m, 2H, CH2N) ; 2,57 (t, 2H,
J = 6,5 Hz, CH2C=O) ; 2,02 (m, 2H, -CH2-) ; 1,53 (s, 9H, tBu) ; -2,90 (s, 2H, NH pyrrole).
t) Acétate de 5-/4-(N-Boc-aminobutyryl)aminophenyl/-10,15 20-tris-(4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III) .
La mëtallation de la porphyrine de l'exemple (s) avec de l'acétate de manganèse dans du DMF selon la méthode déjà décrite dans l'exemple (lg) permet d'obtenir la porphyrine de manganèse attendue.
Produit isolé : m = 0,024 g ; Rdt = 70 % . UV-visible (dans CHC10 à 2,15 x 10-6) λ (ε) 613
(6,7 x 1.004) ; 578 (7,4 x 104) ; 475 (8,9 × 105) (bande de Soret)
u) 5-/4-(aminoburytyryl)aminophenyl/-10, 15, 20-tris (4-pyridyl)-porphyrine
Une solution de 0,027 g (0,03 mmole) de la porphyrine (s) dans 14 ml d'une solution à 25 % d'acide trifluoroacêtique dans le dichlorométhane est agitée pendant 1 h à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé à sec. Au résidu obtenu est ajouté un large excès d'éther anhydre et une forte agitation est maintenue jusqu'à formation d'un précipité abondant. Après filtration, le précipité est dissous dans l'eau, puis neutralisé avec du bicarbonate de sodium à 5 % . La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite au dichlorométhane (3 fois). Les phaes organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, puis évaporées à sec. Le produit est purifié par une précipitation à l'aide d'un mélange dichlorométhane/hexane.
Produit isolé = 0,020 g ; Rdt = 84 % ; UV-visible (dans CHCl3 à 3,62 × 10~6M) λ (ε) 645 (1,1 × 104) ; 588 (1,7 × 104) ; 548 (2,2 × 104) ; 513 (3,3 x 104) ; 419 (6,5 x 105) (bande de Soret).
IR (lames CaF2) n (cm-1) 3200 (NH large) ; 1629 (C=O large).
Masse (FAB+) : m/e 719 (M+1)+. RMN1H(CDCl3) δ 9,3(d,6H,J = 5,1 Hz, protons
2, 6-pyridine) ; 8,83 (m, 8H, β-pyrrole) ; 8,15 (d, 6H, J=5,1 Hz protons3,5-pyridine) ; 7,97 (d, 2H, J=8,1 Hz, protons 2, 6-amino-4-phényl) ; 7,08 (d, 2H, J=8,1 Hz, protons 3, 5-amino-4-phenyl) ; 3,24 (m, 2H, CH2N) ; 2,03 (m, 4H, CH2C=O et -CH2) ; -2,90 (m, 2H, NH pyrrole).
v) Pentaacëtate de 5-/4-(triméthylaminobutyryl)aminophényl/-10, 15, 20-tris(N-mêthyl-4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III).
La mëtallation de la porphyrine (u) avec de l'acétate de manganèse dans le DMF suivie d'une méthylation avec de l'iodure de méthyle dans le DMF (selon la méthode déjà décrite pour l'exemple (lh) conduit après l'échange de contre-ions iodure en acétate à la métalloporphyrine correspondante.
Produit isolé : 0,021 g ; Rdt = 87 % ; UV visible (dans H2O à 3,76 × 10-5M) λ (ε) 596 (1,3 × 103) ; 560 (2,8 × 103) ; 462 (2,8 × 104) (bande de Soret).
Masse (FAB+) : m/e 844.
EXEMPLE 5
Préparation d'une molécule hybride métalloporphyrineintercalant. a) Bromure de N2-(4-ethoxycarbonyi-butyl)-9-méthoxy-ellipticinium Un mélange de 9-mêthoxy-ellipticine* (0 , 102 g 0,37 mmole) et de 5-bromo-valërate d'éthyle (0,058 ml 0,37 mmole ; 1 eq . ) dans 2 ml de DMF anhydre est chauffé à 120ºC sous agitation pendant 4 heures. L'agitation est maintenue pendant la nuit à température ambiante puis, on ajoute de 1 ' éther au mélange. Après filtration, la poudre organge obtenue est lavée à 1 ' éther puis séchée sous vide. Produit isolé = 0,156 g ;Rdt = 87 % .
UV-visible (CHC13) λ ( ε) : 406 (3,9 x 103) ; 390 (4,15 x 103) ; 348 (3,4 x 103) ; 332 (6,5 x 103) . RMN1H (DMSO-d6 à 303 K) δ : 10,11 (s, 1H, K ) ; 8,57 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H3) ; 8,43 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H4) ; 7,82 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H10) ; 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H7) ; 7,33 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, H8) ; 4,83 (t, 2H, J = 7,1 Hz, (CH2)12) ; 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz, (CH2)17) ; 4,02 (s, 6H, CH3O) ; 3,44 (s, 3H, (CH3)11) ; 2,84 (s, 3H, (CH3)5) ; 2,53 (t, 2H, J = 7,3 Hz, (CH2)15) ; 2,16 (m, 2H, (CH2)13) ; 1,73 (m,2H, (CH2)14) ; 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz,(CH3)18) . Les atomes de carbone du bras ont été numérotés de 12 à 18 en partant de l'azote 2 de la 9-mêthoxy-ellipticine (le méthyle de la partie ester ayant le numéro 18). * Ce composé et son activité ont été notamment décrits dans J. Le Men et Coll., Rev. Europ. Etud. Clin. et Biol. 1970, XV, 534-538.
b) chlorure de N2-(4-carboxybutyl)-9-méthoxy-ellipticinium
0,148 g (0,3 mmole) d'ester (a) dans 14 ml d'acide chlorhydrique IN sont chauffés au reflux sous agitation pendant 3 heures. L'agitation est maintenue pentant toute la nuit à la température ambiante. Le mélange est ensuite évaporé à sec ; le résidu est repris dans du méthanol et on fait précipiter le produit par l'éther sous forme d'une poudre erange. Après filtration, le produit est séché sous vide. Produit isolé = 0,125 g ; Rdt = 99 %. La présence d'ions chlorure a été vérifiée par un test avec le nitrate d'argent.
UV-visible (CHCL3/MeOH) λ (ε) : 452 (1/29 x 103) 386 (2,5 x 103) ; 321 (1,8 x 104).
Masse (DCI) = M+ = 377 Dec. 210ºC. RMN1H (DMSO-d6 à 303 K) δ : 12,19 (1H, s, COOH) ;
10,22 (1H, s, H1) ; 8,65 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H3) ; 8,59 (d, 1H, J = 7,2, Hz,H4) ; 8,05 (d, 1H, J = 2,3 Hz, H10) 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz,H7) ; 7,44 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz, H8) ; 4,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz, (CH2)12) ; 4,06 (s, 3H, CH3O) ; 3,46 (s, 3H, (CH3)11) ; 3,43
(s, 1H, NH) ; 2,97 (s, 3H, (CH3)5) ; 2,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz, (CH2)15) ; 2,16 (m, 2H, (CH2)13) ; 1,70 (m, 2H, (CH2)14).
Le chlorure obtenu est dissous dans du mëthanol. L'addition de résine essorée d' echangeurs d'ions de type Amberlite IRN 78 sous forme acétate (4 eq.) à cette solution suivie d'une agitation de 3 heures à la température ambiante permet, après filtration puis evaporation du solvant, d'obtenir l'acétate correspodant. Le produit est ensuite purifié par précipitation dans un mélange mëthanol/éther.
IR (lames NaCl) : ɣCO = 1656 cm-1. UV-visible (CH3OH) λ (ε) : 385 (5,7 x 103) ; 318 (5,7 x 104). En suivant les mêmes procédés de synthèse, nous avons préparé les bromures de N2-(2-ëthoxycarbonyl-êthyl)-9-méthoxy-ellipticinium et de N2-(5-éthoxycarbonyl-pentyl)-9-méthoxy-ellipticinium ainsi que leurs homologues porteurs d'une fonction acide :
c) Chlorure de N2-(2-carboxyëthyl)-9-mëthoxy-ellipticinium
Produit isolé : 0,096 g ; Rdt = 98 %.
UV-visible (dans MeOH à 2,2 × 10-5) λ (ε) 410 (5,3 × 103) ; 380 (8,0 × 103) ; 305 (6,2 × 104) ; 295 (6,5 × 104) ; 274 (5,9 × 104).
RMN1H (MeOH-d4) δ 9,76 (s, 1H, H1 ) ; 8,38 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H3) ; 8,31 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H4) ; 7,78 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H10) ; 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H7) ; 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, H8) ; 4,98 (m, 1H, (CH2)12) ; 4,02 (s, 3H, MeO) ; 3,25 (s, 3H, Me11) ; 2,84 (m, 2H, (CH2)13) ; 2,79 (s, 3H, Me5).
d) Chlorure de N2-(5-carboxypentyl)-9-méthoxy-ellip¬ticinium.
Produit isolé = 0,170 g ; Rdt = 99 %. UV-visible (dans MeOH à 3,3 × 10-5M) λ (ε ) 440 (2,4 × 103) ; 382 (6,1 × 103) ; 3,13 (5,5 × 104). Masse (DCI) : M+ = 391. RMN1H(DMSO-d6 à 294K) δ 2,24 (s, 1H, COOH) ;
10,20 (s, 1H, H1 ) ; 8,62 (d , 1H, J = 7 , 0 Hz , H3) ; 8 , 56 (d , 1H, J = 7 , 0 Hz , H4) ; 8,02 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H10) ; 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H7) ; 7 , 42 (dd , 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, H8) ; 4,81(t, 2H, J = 7,2 Hz, (CH2)12 ; 4,05 (s, 3H, MeO) ; 3,44 (s, 3H, Me11) ; 2,95 (s, 3H,
Me5) ; 2,36 (t, 2H, J = 7,0 Hz, (CH2) 16) ; 2,13 (m, 2H, (CH2)13) ; 1,70 (m, 2H, (CH2)15) ; 1,47 (m, 2H, (CH2)14).
e) Chlorure de 5-/4-/5-(9-mëthoxy N2-ellipticinium)-butyryl amino/-phênyl/-10, 15, 20-tris-(4-pyridyl)porphyrine
A 0,054 g (0,13 mmole ; 5,4 eq.) de (b) dans 2 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,023 ml (0,16 mmole ; 6,7 eq.) de la triéthylamine puis 0,021 ml (0,22 mmole ; 9,1 eq.) de chloroformiate d'éthyle et on laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant 30 mn . Le mélange est ensuite évaporé à sec puis repris dans 2 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 0,023 ml (0,16 mmole) de la triéthylamine puis 0,015 g (0,024 mmole) de la porphyrine de l'exem pie 1 b) et on porte le mélange au reflux pendant 4 heures. L'avancement de la réaction est suivi par CCM. On laisse ensuite le mélange revenir à la température ambiante puis, le solvant est évaporé à sec. Le résidu repris par le dichlorométhane est purifié sur plaque de silice (éluant : EtOH/CH2Cl2 20/80) à l'abri de la lumière. Le produit est repris par du méthanol et de l'acide acétique. Le filtrat est évaporé à sec, lavé à l'eau distillée puis séché sous vide. Produit isolé = 0,011 g ; Rdt = 45 %.
Masse (FD) : M+-H = 991.
UV-visible (CH3OH/AcOH : 99/1) λ ( ε) : 318 (7,6 × 104) ; 414 (5,2 × 104) ; 508 (3,7 × 103) .
RMN1H (DMSO-d6 à 303 K) δ : 10,32 (s, 1H, H1 ) ; 9,16 (d, 6H, J = 5,3 Hz, p-2, 6-pyridine) ; 9,01 (m, 8H, β-pyrrole) ; 8,73 (m, 1H, H ) ; 8,67 (m, 1H, H4) ; 8,38 (d, 6H, J = 5,3 Hz, p-3 , 5-pyridine) ; 8,21 (m, 4H amino-4-phényl) ; 8,09 (s élargi, 1H, H1 0) ; 7,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H7) ; 7,44 (d élargi, 1H, J = 8,7 Hz, H8) ; 4,96 (m, 2H(CH2)12 ; 4,10 (m, 1H, NH) ; 4,02
(s, 3H, CH3O) ; 3,53 (s, 3H, Me11) ; 3,01 (s, 3H, Me5) ; 2,34 (m, 2H, (CH2)15 ; 2,10 (m, 4H, (CH2)13 et 14) ; -2,90 (s, 2H, NH pyrrole).
f) têtraacétate de 5- { 4-/5-(9-méthoxy-N2-ellipticinium)-butyrylamino/phényl 1 -10, 15 , 20-tris (N-méthyl4-pyridyl)porphyrine
Le résidu de l'étape (e) précédente est repris dans 3 ml de DMF sec, 0,021 ml (0,34 mmole, 10- eq.) d'iodure de méthyle est ajouté puis, on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. On laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 15 heures. Le solvant est ensuite évaporé à sec et le résidu est lavé à l'eau plusieurs fois. Après filtration, le précipité est trituré avec l'acétone puis filtré et séché sous vide. Produit isolé = 0,041 g ; Rdt = 76 %. UV-visible (MeOH) λ (ε) : 655 (2,19 × 103) ;
592 (3,4 × 103) ; 555 (5,0 × 103) ; 519 (8,4 × 103) ;
425 (1,00 × 105 ), (bande de Soret) ; 318 (5,9 × 104) . L'échange d'ions iodure en acétate s'effectue avec de bons rendements à partir d'une solution mëthanolique de ce produit ajoutée à la résine essorée d' echangeurs d'ions de type Amberlite IRN 78 sous forme acétate. Après 2-3 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange est filtré et le solvant évaporé à sec. Le résidu est trituré avec de l'acétone, filtré et séché sous vide (Rdt = 80 %) .
UV-visible (MeOH) A (ε) : 652 (1,7 × 103) ; 590 (1,5 × 103) ; 545 (2,3 X 103) ; 512 (5,3 × 103) ; 415 (7,7 × 104), (bande de Soret) ; 318 (2,7 × 104). Masse (FAB+ dans HCl) ; 1091.
RMN1H (DMSO-d6 à 296 K) δ : 10,32 (s, 1H, H1) ; 9,16 (d, 6H, J = 5,1 Hz, p-2, 6-pyridine) ; 9,00 (m, 8H, P -pyrrole) ; 8,73 (m, 1H, H3) ; 8,61 (m, 1H, H4) ; 8,37 (d, 6H, J = 5,1 Hz, p-3, 5-pyridine) ; 8,24 (s, 4H, amino-4-phênyl) ; 8,03 (s, 1H, H10) ; 7,73 (d, 1H, J = 8,70 Hz, H7) ; 7,42 (dd, 1H, J = 8,70 Hz, J = 2,4 Hz, Hg) ; 4,98 (m, 2H, (CH2)12.; 4,01 (s, 3H, OCH3) ; 3,70 (s, 3H, Me11) ; 3,48 (s, 9H, CH3) ; 2,98 (s, 3H, Me5) ; 2,33 (m, 2H, (CH2)15) ; 2,13 (m, 4H, (CH2)13 et 14) ; 2,03 (s, 3H, CH3COO-) ; -2,91 (s, 2H, NH pyrrole).
Cette molécule peut être métallée de la même manière que la prophyrine correspondante selon l'exempie lg). On préfère toutefois utiliser la méthode suivante combinant les étapes e) et f) du présent exemple.
g) méthode générale de synthèse de metalloporphyrines hydrosolubles liées à une molécule d'intercalant consistant en la 9-mëthoxy-ellipticine. A 0,070 g (0,17 mmole, 4,8 eq.) de (b) dans 3 ml de dichlorométhane anhydre (ceci est également applicable à (c) et (d)), on ajoute 0,037 ml (0,26 mmole ; 7,6 eq.) de triéthylamine, puis 0,035 ml (0,37 mmole ; 10,6 eq.) de chloroformiate d'éthyle et on laisse le mélange agiter à la température ambiante pendant 30 mn. Le mélange est ensuite évaporé à sec, puis repris dans 3 ml de dichlorométhane sec. On ajoute 0,037 ml (0,26 mmole) de triéthylamine, puis 0,022 g (0,35 mmole) de la prophyrine de l'exemple 1 b) et on porte le mélange au reflux pendant 4 h. Le mélange est ensuite évaporé à sec, puis repris dans 3 ml de DMF anhydre, 0,050 ml (0,38 mmole, 11 eq.) de 2, 4, 6-collidine, puis 0,39 mmole (11 eq.) de sel de manganèse, de fer ou de zinc (Mn(CH3COO)2, 4H2O ; FeCl2, 4H2O ; Zn(CH3COO)2, 2H2O) sont ajoutés à la solution. Le mélange est chauffé à 140ºC pendant 3 h, puis on le laisse agiter à la température ambiante pendant 15 h. Le solvant est ensuite évaporé à sec. Le résidu est lavé à l'eau distillée, puis purifié sur une colonne sèche d'alumine neutre (éluant : CH2Cl2 puis CH2Cl2/MeOH).
La métalloporphyrine ainsi obtenue est reprise dans 3 ml de DMF anhydre. L'iodure de méthyle (10 eq.) est ajouté à la solution. On porte le mélange au reflux pendant 3 h, puis on le laisse agiter pendant 15 h à la température ambiante. Le solvant est évaporé à sec et le résidu repris dans du méthanol. L'addition de résine essorée d' echangeurs d'ions de type Amberlite IRN 78, sous forme acétate (4 eq.) à cette solution, suivie d'une agitation de 3 h à la température ambiante, permet, après filtration puis evaporation du solvant, d'obtenir l'acétate correspondant. Le résidu est ensuite lavé au dichlorométhane, puis recristallisé dans un mélange méthanol/acétone. Les rendements et les données physico-chimiques des différentes molécules hybrides sont décrits ci-après .
Molécules hybrides "intercalant-mëtalloporphyrine "résultant du couplage entre la porphyrine de l'exemple (1b) et l'ellipticinium de l'exemple (5b) (longueur du bras reliant les deux entités est de 7 chaînons jRdt = 60-80 % . UV-visible (H2O) λ ( ε ) pour les trois composés hybrides métallés, respectivement les dérivés :
(Mn) : 565 (4,8 × 103) ; 465 (3,7 × 104) , (bande de
Soret) ; 316 (4,7 × 104)
(Fe) : 430 (2,7 × 104) , bande de Soret ; 315 (2,4 104)
Zn) 615 (5,01 × 103) 570 (9,9 × 103) 442 (9,5 × 104 ) , bande de Soret ; 3,15 (6,1 × 104).
Masse (FAB+) : pour (Mn) : 1182 et pour (Fe)
1183. Les metalloporphyrines Mn et Fe étant paramagnétiques, nous ne pouvons décrire que le spectre RMN1H du composé (Zn) :
RMN1H (DMSO d6 à 303 K) δ : 10,24 (s, 1H, H1) ;
9,54 (d, 6H, J = 5,2 Hz, p-2, 5-pyridine) ; 9,10 (s, 4H, amino-4-phényl) ; 9,00 (m, 8H, β -pyrrole) ; 8,62 (m,
2H, H3 et H4) ; 8,20 (m, 6H, p-3, 5-pyridine) ; 8,09
(s élargi, 1H, H1 0) ; 7,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H7) ;
7,45 (d, 1H, J = 8,7 Hz, H8) ; 5,02 (m, 2H, (CH2)12) ;
4,83 (s large, 9H, N-Me) ; 4,04 (s, 3H, OCH3 ) ; 3,55 (s, 3H, Me11) ; 3,03 (s, 3H, Me5) ; 2,34 (m, 2H,
(CH2)15) ; 2,12 (m, 4H, (CH2)13+14) ; 2,02 (s, 3H,
CH3COO-) .
* Molécules hybrides "intercalant-métalloporphyrine" résultant du couplage entre la porphyrine de l'exemple (lb) et l'eilipticinium de l'exemple (bd). (longueur du bras reliant les deux entités est de 8 chaînons).
Pentaacêtate de 5- {4-/6-(9-méthoxy-N2-ellipticinium)-pentanoyl/amino-phényl}-10, 15, 20-tris-(N-méthyl-4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III). Rdt = 79 %.
UV-visible (H2O à 1,86 × 10-5M) λ (ε) 600 (4,3 × 103) ; 564 (7,4 × 103) ; 464 (1,6 × 104) (bande de Soret) ; 314 (5,6 × 104).
Tétraacêtate de 5-{4-/6-(9-méthoxy-N2-ellipticinium)-pentanoyl/amino-phénylxamino-phényl)-10, 15, 20-tris-(4-pyridyl)-porphyrine de zinc (II). Rdt = 79 %.
UV-visible (dans MeOH à 3,0 × 10-6M) λ ( ε ) 594
(5,3 × 103) ; 554 (1,6 × 104) ; 420 (4, 22 × 105) (bande de Soret) ; 314 (6,3 × 104) .
La résolution en RMN étant meilleure, le dérivé non quaternarisë sur les pyridinium est décrit :
RMN1H (DMSO-d6 à 330 K) δ 10,30 (s, 1H, H1) ;
9,12 (d, 6H, J = 5,00 Hz, protons 2, 6-pyridine) ; 8,94 (m, 8H, β -pyrrole) ; 8,72 (d, 1H, J = 7,10 Hz, H3) ; 8,62 (d, 1H, J = 6,85 Hz, H4) ; 8,32 (d, 6H, J = 5,0 Hz, protons 3, 5-pyridine) ; 8,17 (m, 4H, protons amino-4-phenyl) ; 8,07 (d, 1H, J = 2,10 Hz, H ) ; 7,70 (d, 1H, J = 8,70 Hz, H7) ; 7,39 (d, 1H, J = 8 , 70 Hz ; J = 2,20 Hz, H8) ; 4,93 (m, 2H, (CH2)12) ; 3,98 (s, 3H,MeO) 3,52 (s, 3H, Me11) ; 2,97 (s, 3H, Me5) ; 2,29 (m, 2H, (CH2)16) ; 1'95 (m' 4H' (CH2)13 et 15) ; 1,65 (m, 2H,
(CH2)14).
* Molécules hybrides "intercalant-métalloporphyrine" résultant du couplage entre la porphyrine de l'exemple 3 (o) et l'eilipticinium de l'exemple (5b) (longueur du bras reliant les deux entités est de il chaînons).
- La métalloporphyrine de manganèse (III) (N-méthyl- 4-pyridyl) correspondante :
Rdt = 65 % . UV-visible (H2O à 1,1 × 10-5M) A ( ε ) 596 (1,9 ×
103) ; 564 (3,6 × 103) ; 464 (3,5 × 104) (bande de Soret) 314 (2,3 × 104) .
- La métalloporphyrine de zinc (4-pyridyl) correspondante (la résolution en RMN étant meilleure, le dérivé non quaternarisé sur les pyridinium est décrit) :
Zn(PP) (py)3: -Ph-O-CH2 19-CH2 l8-CH2 l7-NH(CO)-CH2 15-CH2 14-
CH2 13-CH2 12-N+-Ellip
Rdt = 60 % . UV-visible (dans MeOH à 1,6 × 10-6M) λ ( ε) 596
(6,3 × 103) ; 554 (2,2 × 104) ; 420 (5 × 105) (bande de
Soret) ; 314 (7,5 × 104) .
Masse(FAB+) : m/e 1114(M+).
RMN1H (DMSO-d6 à 303 K) δ 10,26 (S, 1H, H1 ) ; 9,11 ( d, 6H, J = 4,b5 Hz, protons 2, 6-pyridine) ; 8,93 (m, 8H, β-pyrrole) ; 8,66 (d, 1H, J = 6,75 Hz, H3) ; 8,58 (d, 1H, J = 5,75 Hz, H4) ; 8,32 (d, 6H, J = 4,65 Hz, protons 3,5-pyridine) ; 8,15 (d, 2H, J = 8,45 Hz, protons 2,6-phénoxy-4) ; 8,01 (s élargi, 1H, H10) ; 7,65 (d, 1H, J = 8,60 Hz, H7) ; 7,43 (d, 2H, J = 8,45 Hz, protons 3 , 5-phénoxy-4) ; 7,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H8) ; 4,88 (m, 2H, (CH2)12); 4,39 (m, 2H, (CH2)19) ; 4,00 (s, 3H, MeO) ; 3,45 (s, 3H, Me11) ; 2,91 (s, 3H, Me5) ; 2,39 (m, 2H, (CH2)15) ; 2,17 (m, 4H, (CH2)13 et 18) ; 1,76 (m, 4H, (CH2) 14 et 17).
*Molécules hybrides résultant du couplage entre la porphyrine de l'exemple 4 (u) et l'eilipticinium (5b)
(longueur du bras reliant les deux entités est de 12 chaînons) : - La métalloporphyrine de manganèse (III) (N-méthyl- 4-pyridyl) correspondante :
Rdt = 47 %.
UV-visible (MeOH à 1,1 x 10-5M) λ (ε ) 598 (3,6 x 103) ; 556 (1,3 x 104) ; 421 (2,8 x 105) ; 315 (5,7 x 104)
La résolution en RMN étant meilleure, le dérivé zinc non quaternarisë sur les pyridinium est décrit :
Zn(PP) (py)3 :
-O-NH(CO)-CH2 19-CH2 l8-CH2 17-NH(CO)-CH2 15-CH2 l4-CH2 13- CH2 12-N+-Ellip
RMN1H (DMSO-d6 à 303 K) δ 10,21 (s, 1H, H1) ;
9,10 (d, 6H, J = 5,60 Hz, protons 2, 6-pyridine) ; 8,98
(d, 2H, J = 4,7 Hz, β-pyrrole) ; 8,93 (s, 4H, β-pyrrole) ;
8,89 (d, 2H, J = 4,7 Hz , β-pyrrole) ; 8,63 (d, 1H, J = 7,10 Hz, H3) ; 8,52 (d, 1H, J = 7,10 Hz, H4) ; 8,31 (d, 6H, J = 5,60 Hz, protons 3,5-pyridine) ; 8,19 (s élargi, 4H, protons amino-4-phényl) ; 7,96 (d, 1H, J = 2,10 Hz, H10) ; 7,68 (d, 1H, J = 8,78 Hz, H7) ; 8,38 (d, 1H, J = 8,78 Hz, J = 2,2 Hz, H8) ; 4,87 (t, 2H, J = 6,80 Hz, (CH2)12) ; 3,99 (s, 3H, MeO) ; 3,39 (s, 3H, Me11) ; 2,90 (s, 3H, Me5) ; 2,39 (t, 2H, J = 6,90 Hz, (CH2)19) ; 2,18 (m, 4H, (CH2)13 et 18) ; 1,99 (t, 2H, J = 6,90 Hz, (CH2)15) ; 1,76 (m, 4H, (CH2)14 et 17.
*Molécules hybrides résultant du couplage entre la métalloporphyrine de l'exemple 3 (o) et de l'eilipticinium de l'exemple (5d) (longueur du bras reliant les deux entités est de 12 chaînons) :
- La métalloporphyrine de manganèse (III) (N-méthyl-4-pyridyl) ;
Rdt = 44 %.
UV-visible (H2O à 5,3 × 10-6M) λ ( ε ) 620 (5,2 × 103) ; 674 (8,5 × 103) ; 466 (7,4 × 104) (bande de Soret)
315 (7,5 × 104) - La métalloporphyrine de zinc (4-pyridyl) : Rdt = 41 %.
UV-visible (MeOH à 8,7 × 10-6M) λ ( ε) 600 (3,7 × 103) ; 558 (1,2 × 104) ; 422 (2,4 × 105) ; 316 (7,6 × 104) .
La résolution en RMN étant meilleure, le dérivé zinc non quaternarisé sur les pyridinium est décrit :
Zn(PP) (PY) 3 : -Ph-O-CH2 20-CH2 19-CH2 18-NH(CO)-CH2 16-CH2 l5-CH2 l4-CH2 13- CH2 12-N+-Ellip.
RMN1H (DMSO-d6 à 303 K) δ 10,09 (s élargi, 1H, H1) ; 9,10 (d, 6H, J = 4,30 Hz, protons 2, 6-pyridine) ; 8,97 (d, 2H, J = 4,70 Hz, β-pyrrole) ; 8,91 (s, 4H, β-pyrrole) ; 8,89 (d, 2H, J = 4,70 Hz , β -pyrrole) ; 8,56 (d, 1H, J = 6,10 Hz, H3) ; 8,43 (d, 1H, J = 6,10 Hz, H4) ; 8,31 (d,
6H, J = 4,30 Hz, protons 3, 5-pyridine) ; 8,19 (d, 2H, J = 8,40 Hz, protons 2, 6-phénoxy-4) ; 7,89 (s élargi, 1H, H10) ; 7,67 (d, 1H, J = 8,50 Hz, H7) ; 7,42 (d, 2H, J = 8,40 Hz, protons 3, 5-phénoxy-4) ; 7,37 (d, 1H, J = 8,50 Hz, H8) ; 4,79 (m, 2H, (CH2)12) ; 4,34 (m, 2H, (CH2)20) . 3,98 (s, 3H, MeO) ; 3,27 (s, 3H, Me11) ; 3,01 (s, 3H, Me5) 2,31 (t, 2H, J = 6,60 Hz, (CH2)16) ; 2,13 (m, 4H, (CH2)13 et 19) ; 1,78 (m,4H, (CH2) 15 et 18) ; 1,50 (m, 2H, (CH2 ) 14. Pour chacun de ces composés, on n'observe aucun point de fusion en-dessous de 240ºC.
Activités biologiques des metalloporphyrines hydrosolubles selon l'invention.
L'activité cytotoxique a été déterminée sur des cellules leucémiques murines de type L1210 selon une méthode déjà décrite (par C. Paoletti, S. Cros et Coll.,
Chem. Bio. Interact., 25, 45 (1979)). L'effet sur la croissance cellulaire est exprimé en termes de dose inhibant 50 % de la croissance cellulaire (DI50). Seules les valeurs des DI50 inférieures à 2 μM peuvent être considêrées comme significatives sur le plan biologique. Les résultats de cytotoxicitë sont rassemblés dans le tableau 1. Seuls les composés porphyriniques ayant un métal central susceptible d'atteindre de hauts degrés d'oxydation ou capables de conduire à des espèces métal-oxo en présence d'oxygène ou de dérivés réduits de l'oxygène présentent une cytotoxicitë appréciable : c'est le cas des complexes du manganèse. Les composés métallës avec le zinc n'ont pas de toxicité significatives (tableau 1). Le composé métallé avec le fer, possède une toxicité plus faible que le composé analogue avec le manganèse.
Les produits les plus intéressants de cette série sont les dérivés hydrosolubles du manganèse décrits dans les exemples, avec un, deux ou trois groupes pyridinium et un, deux ou trois groupes phênyle portant une fonction aminé ou alcool, permettant ainsi d'accrocher par l'intermédiaire d'un bras cette molécule à une autre entité ("vecteur") présentant une affinité pour les acides nucléiques. Ces dérivés mêtalloporphyriniques peuvent conduire à la synthèse de molécules hybrides cytotoxiques avec un vecteur (intercalant, oligonucléσtides, oligopeptides, protéines ou fragments de protéines) adapté à la cible biologique (cellules tumorales, virus, ...). Nous avons décrit de tels exemples (intercalants) dans l'exemple 5.
Par ailleurs, ces molécules cytotoxiques présentent une activité nuclease sur de l'ADN in vitro. Cette activité a été mise en évidence en étudiant les coupures sur la forme superenroulêe (forme I)- de l'ADN de bactëriophage ɸx 174 (voir tableau 2).
L'efficacité de coupure avec le composé (Ih), possédant trois groupes pyridinium est très nette. En effet il ne reste que 13 % de la forme I au bout de 2 mn en présence de 250 nM de métalloporphyrine et 5 μM. d'hydrogénopersulfate de potassium, KHSO5. Il s'agit là de coupures simples brins, puisque la forme II (ADN duplex circulaire avec une coupure) s'accumule avant de conduire à la forme III (ADN duplex linéaire). Les conditions expérimentales et les détails de la méthode d'analyse sont indiqués dans la référence Fouquet et Coll. (cf. page 1) .
Activités biologiques des molécules hybrides
Nous avons choisi comme molécule hybride une mêtalloporphyrine (I) reliée à un intercalant de la série pyrido-carbazole comme vecteur, à savoir la 9-méthoxyellipticine.
La molécule hybride la plus cytotoxique est celle où le métal central est le manganèse (DI50 du composé (5f) = 0,58 μM, voir tableau 1). Le composé analogue avec le fer reste toujours cytotoxique (DI50 = 3,2 pM) , par contre la toxicité devient beaucoup plus faible lorsque le métal est le zinc. Ceci confirme que le métal de la., partie porphyrinique joue un rôle essentiel dans l'expression de la toxicité de ces molécules hybrides. Ce même effet du métal central a été observé pour les metalloporphyrines sans vecteur.
Il faut noter que la molécule de l'exemple 5 présente toujours une activité nuclease importante, bien que plus faible que l'exemple 1 (h). La quasi-complète transformation de la forme I en forme II est obtenue à une concentration de 4 μM en composé (5f).
Les molécules hybrides selon l'invention peuvent être considérées comme les premiers modèles biologiquement actifs de la bléomycine, médicament antitumoral agissant par dégradation oxydante de l'ADN en présence de sels métalliques (Sausville et Coll., 3iochemistry, 17 , 2740 (1978)).
En conclusion, les metalloporphyrines hydrosolublés et portant une fonction pour l'accrochage de vecteurs selon l'invention présentent à la fois une activité cytotoxique sur des cellules tumorales et une capacité à couper les acides nucléiques in vitro.
Ces deux activités biologiques sont conservées lorsque ces mêmes metalloporphyrines sont reliées par l'intermédiaire d'un bras à un vecteur capable de moduler l'affinité ou l'interaction de ces molécules cytotoxiques vis-à-vis des acides nucléiques (les vecteurs peuvent être des intercalants, cas décrits ci-dessus, des oligonucléotides, oligo- ou polypeptides, ou des polyamines,
Il s'agit là d'une nouvelle série originale de molécules cytotoxiques ayant pour cible les acides nucléiques La large gamme des vecteurs qui leur sont associables pérmet d'envisager une activité cytotoxiques sur des cellules de type très différent : cellules tumorales, virus, ...
Les composés de l'invention sont donc utilisables en thérapeutique, notamment comme antitumoraux, antileucémiques et antiviraux. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant ces composés ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
TABLEAU 1 EFFETS IN VITRO SUR DES CELLULES L1210 DE QUELQUES COMPOSES SELON L'INVENTION
Composé de l'exemple DI50 (μM)
1 h) (Mn) 0, 54
1 h) (Fe) 2 , 1
1 h) ( Zn) 10 , 9
2 n) (Mn) 0 , 68
5 b) > 23
5 f) (Mn) 0 , 58
5 g) ( Mn) 0 , 84
5 f ) (Fe ) 3 , 2
5 f ) ( Zn) > 7 ,5 TABLEAU 2 OBSERVATION PAR ELECTROPHORESE SUR GEL D'AGAROSE DES EFFETS ENDONUCLEASES
Composé Conditions 1 pM en métalloprophyrine 5 μ M en KHSO5 temps de pré-incubation (ADN + métalloporphyrine) :a) 20 mn, b) 1 mn temps d'incubation (avec oxydant) : 2 mn - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Produit Formes II III
(ADN témoin) 85 % 15 % - h) (Mn) ( 250 nM)a 13 % 78 % 9 % h) (Mn) ( 250 nM)b 63 % 37 % - h) (Fe) ( 250 nM)b 75 % 25 % - h) (Zn) ( 250 nM)b 85 % 15 % - h) (Mn) (1 μM)a - 59 % 4 1 % f) (Mn) (1 μM)a 32 % 65 % 3 % f) (Mn) (4 μM)a - 71 % 10 % f) (Fe) (4 μM)a 58 % 31 % -

Claims

REVENDICATIONS 1. Dérivés de metalloporphyrines selon l'invention répondant à la formule générale
Figure imgf000040_0001
dans laquelle A et B représentent chacun
Figure imgf000040_0002
et
Z représente N+-R1 ou C-N+R1R2R3, R1 étant un groupe aliphatique droit ou ramifié en C1 à C10, et
R2 et R3 étant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique droit ou ramifié en C1 à C10,
R représente un groupe NH2,OH,COOH ou -N(R1)3, ou un atome d'halogène, n est 0 ou un entier de 1 à 10, le groupe alkylene correspondant pouvant être droit ou ramifié,
M représente un métal de transition,
X- représente l'anion d'un acide carboxylique pharmaceutiquement acceptable, m étant un entier de 1 à 5, et
Y représente une liaison ou un radical -O-, -CO- ou
-CONH-.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe méthyle ou éthyle,
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que M représente Mn ou Fe.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Z représente le groupe N+ R1.
6. Le Pentaacétate de 5-(4-aminophényl)-10, 15, 20-tris(N-méthyl-4-pyridyl)-porphyrine de manganèse (III).
7. Procédé de préparation des composés (I) selon la revendication 1, caractérisé par les étapes suivantes : (a) condensation d'un phênyl-σarboxaldéhyde de formule
Figure imgf000041_0001
dans laquelle n et Y ont la même signification que dans la formule I et R' le groupe R éventuellement protégé de la formule I, et d'un aldéhyde de formule
Figure imgf000041_0002
dans laquelle Z' représente N ou
Figure imgf000041_0003
C-NR2R3, R2 et R3 ayant la même signification que dans la formule I, avec le pyrrole en milieu acide, de façon à obtenir une porphyrine (PP) tétrasubstituée en position 5,10, 15,20 de formule générale
Figure imgf000041_0004
dans laquelle R', n, Y et Z' ont les mêmes significations que dans les formules II et III respectivement, et n et n2 sont des entiers de 1 à 3 avec n1+n2=4, b) le cas échéant, le composé IV est soumis à une dëprotection du radical R' pour obtenir une prophyrine tétrasubstituée en 5, 10, 15, 20 de formule générale
Figure imgf000042_0001
dans laquelle Z' a la même signification que dans la formule III, PP, n1 et n2 sont comme dans la formule IV et n, Y et R ont la même signification que dans la formule I, c) le composé de formule V, après protection éventuelle de la fonction R, est soumis à une réaction d'alkylation à l'aide d'un halogénure R1-hal, R1 ayant la même signification que dans la formule I et hal désignant le brome ou d'iode, de manière à obtenir une porphyrine tétrasubstituée en 5, 10, 15, 20 de formule générale
Figure imgf000042_0002
et d) ce composé est métallé à l'aide d'un sel MXp, M et X ayant la même signification que dans la formule I et p correspondant à la valence du métal M.
8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les étapes c) et d) sont inversées,
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation de molécules hybrides à usage thérapeutique.
11. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la molécule hybride est obtenue avec la
9-méthoxy-elliptiσine.
PCT/FR1989/000279 1988-06-02 1989-06-02 Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides WO1989012049A1 (fr)

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FR88/07372 1988-06-02
FR8807372A FR2632187B1 (fr) 1988-06-02 1988-06-02 Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides

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WO1989012049A1 true WO1989012049A1 (fr) 1989-12-14

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