WO1990003387A1 - Verfahren zur herstellung von dipeptiden mit n-terminalen nichtproteinogenen aminosäuren - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of dipeptides which are derived from non-proteinogenic amino acids.
- the unnatural amino acids are used, using conventional protective groups and activation methods, to gradually build up the desired peptides.
- the unnatural amino acids used in this strategy are either via a non-enantioselective synthesis and subsequent
- Difficulties in forming the peptide bond can arise particularly when the ⁇ position of the unnatural amino acid is substituted by two sterically demanding residues (Helv. Chitn. Acta 69, (1986) 1153, J. Amer. Chem. Soc. 103 (1981 ) 6127).
- the invention relates to a process for the preparation of dipeptides with N-terminal non-proteinogenic amino acids of the formula I. wherein
- R 1 is a C 1 -C 8 alkyl, phenyl or benzyl group
- R 2 represents a C 1 -C 8 alkyl group which can be interrupted by -O-, -S-, -CO- or -CO-O-, or represents a phenyl or benzyl group,
- R 3 is a hydrogen atom or together with R 2 the radicals - (CH 2 ) 3 -,
- R 5 represents a methyl or ethyl group
- R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 8 alkyl group, but at least one of the two R 3 or R 6 radicals
- R 1 to R 5 have the meaning given, with trialkyloxonium fluoroborate to give compounds of the formula III wherein R 1 to R 5 have the meaning given, and the compounds thus obtained are cleaved and hydrolyzed with acid or b) - if R 3 is a hydrogen atom and R 5 is an ethyl group - a compound of the formula IV
- R 1 , R 2 and R 4 have the meaning given, reacted with a trialkylsilyl iodide, then optionally alkylated and the compounds thus obtained are then cleaved with acid or c) - if R 3 is a hydrogen atom - a compound of the formula VIII where R 1 -R 5 have the given meaning, treated with acid.
- reaction time is 6 to 48 hours.
- the solution of the resulting immonium salts III is at temperatures from 0 to 30 ° C, preferably at room temperature with hydrogen chloride
- reaction is conveniently carried out at 0 to -20 ° C in an anhydrous halogenated hydrocarbon, preferably dichloromethane, as a solvent.
- the cleavage is expediently carried out using hydrochloric acid at room temperature. If substances of the formula I are to be prepared in which R6 is an alkyl radical, the substances IV have to be nitrogen-neutralized before the acid is split
- the salts of I obtained in the hydrolysis are preferably either by reaction with the acylating agents customary in peptide chemistry, such as benzoyloxycarbonyl chloride, fluorenyl-9-methoxycarbonyl chloride or di Tert-butyl carbonate converted into the N-protected derivatives (see Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/1, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1974), or with activated amino acid derivatives (see Houben- Weyl,
- the compounds VI can be prepared particularly easily by using a compound of the formula
- IX to X can then be converted into intermediates VI by single or double C-alkylation of their lithium salts.
- the conversion of IX to X is preferably carried out by reacting IX with a methanolic solution of about 1.5 equivalents of mono- or
- the compounds X are purified by distillation. The conversion from X to XI takes place in two steps. The amino group is cleaved off in the first step by hydrolysis. For this purpose, X is stirred in water at pH 6 to 9 at 50 to 100 ° C. The mixture is then extracted with a solvent such as halogenated hydrocarbon or ethyl acetate and the monolactim ether obtained with trimethyloxonium tetraborate
- alkylated The alkylation is carried out in a chlorinated hydrocarbon at room temperature and usually takes 1 to 3 days. Following the alkylation, the solution is neutralized and the
- Triethyloxonium tetrafluoroborate reacted with stirring for 20 h at room temperature. It was then saturated with HCl gas; after 1 h, 5 ml of water were added. The hydrolysis was complete after 2 hours. For working up, dichloromethane (30 ml) was added and the pH was brought to 9 with ammonia. The water phase was extracted with dichloromethane (2 x 10 ml). The organic extract was dried and evaporated in vacuo.
Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden mit N-terminalen nicht-proteinogenen Aminosäuren der Formel (I), worin R?1 bis R6¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel (II) bzw. (VIII) beschrieben.
Description
Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden mit N-terminalen nichtproteinogenen Aminosäuren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden, die sich von nicht-proteinogenen Aminosäuren ableiten.
Zur gezielten Synthese von Peptiden, die nicht proteinogene Aminosäuren enthalten, werden die unnatürlichen Aminosäuren unter Verwendung üblicher Schutzgruppen und Aktivierungsmethoden zum stufenweisen Aufbau der gewünschten Peptide eingesetzt.
Die eingesetzten unnatürlichen Aminosäuren werden bei dieser Strategie entweder über eine nicht enantioselektive Synthese und anschließende
Racematspaltung oder mittels enantioselektiver Synthesen unter Verwendung optisch aktiver Hilfsstoffe gewonnen.
Schwierigkeiten bei der Ausbildung der Peptidbindung können besonders dann auftreten, wenn die α-Position der unnatürlichen Aminosäure durch zwei sterisch anspruchsvolle Reste substituiert ist (Helv. Chitn. Acta 69, (1986) 1153, J. Amer. Chem. Soc. 103 (1981) 6127).
Es wurde nun gefunden, daß man bestimmte Dipeptide auf einfache Weise herstellen kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden mit N-terminalen nicht-proteinogenen Aminosäuren der Formel I
worin
R1 eine C1-C8-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist
R2 eine C1-C8-Alkylgruppe, die durch -O-, -S-, -CO- oder -CO-O- unterbrochen sein kann, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R2 die Reste -(CH2)3-,
-(CH2)4- oder -CH2-CH=CH-CH2- darstellt und
R4 einen Methyl-, Isopropyl-, isobutyl-, 2-Butyl-, t-Butyl- oder
Benzylrest bedeutet,
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe darstellt, wobei jedoch mindestens einer der beiden Reste R3 oder R6 ein
Wasserstoffatom ist, welches darin besteht, daß man a) - falls R6 ein Wasserstoffatom ist - eine Verbindung der Formel II k
worin R1, R2 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Trialkylsilyliodid umsetzt, danach gegebenenfalls alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen anschließend mit Säure spaltet oder c) - falls R3 ein Wasserstoffatom ist - eine Verbindung der Formel VIII
wori n R1-R5 di e angegebene Bedeutung bes i tzen, mi t Säure behande lt .
Di e Umwandl ung der Verbindungen I I i n I gemäß a ) l äuft nach fol gendem Schema ab:
Die Alkylierung der Monolactimether II wird mit Meerwein-Salzen,
vorzugsweise Triethyloxonium-tetrafluoroborat oder Trimethyloxonium- tetrafluoroborat in Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 6 bis 48 h.
Die Lösung der so entstandenen Immoniumsalze III wird bei Temperaturen von 0 bis 30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff
gesättigt. Nach Ablauf von 5 min bis 6 h wird die Lösung von V mit Wasser versetzt, wodurch bei Raumtemperatur die Verbindungen I entstehen. Die Hydrolyse ist im allgemeinen nach 15 min bis 6 h beendet.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R3 ein Wasserstoffatom und R5 eine Ethylgruppe sind, lassen sich gemäß b) besonders gut aus den Verbindungen der Formel VI
durch Umsetzen mit einem Trialkylsilyliodid, vorzugsweise mit
1 - 8 C-Atomen in den Alkylresten und insbesondere mit Trimethylsilyliodid, darstellen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei 0 bis -20°C in einem wasserfreien Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan, als Lösungsmittel durchgeführt.
Die so erhaltenen Monolactimether der Formel
werden anschließend wie oben beschrieben zu den Verbindungen I
hydrolysiert.
Die Säurespaltung der Verbindungen VIII (Verfahren c) läuft über eine Verbindung der Formel
Die Spaltung erfolgt zweckmäßig mit Salzsäure bei Raumtemperatur. Will man Substanzen der Formel I herstellen, in denen R6 einen Alkylrest darstellt, so muß man die Substanzen IV vor der Säurespaltung am Stickstoff
alkylieren.
Da die Verbindungen der Formel I als freie Basen teilweise leicht unter Ringschluß die entsprechenden Diketopiperazine bilden, werden die bei der Hydrolyse anfallenden Salze von I vorzugsweise entweder durch Umsetzung mit den in der Peptidchemie üblichen Acylierungsmitteln wie Benzoyloxy- carbonylchlorid, Fluorenyl-9-methoxycarbonylchlorid oder Di-tert.-Butyl- carbonat in die N-geschützten Derivate überführt (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/1, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1974), oder mit aktivierten Aminosäurederivaten (vgl. Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1974) zu Tripeptidderivaten umgesetzt. Die Verbindungen I besitzen zwei asymmetrische C-Atome, die R- und
S-konfiguriert sein können und deren Konfiguration gleich oder verschieden sein kann.
Die für die Synthese benötigten Ausgangsstoffe sind überwiegend bekannt, vgl. Pure Appl. Chem. 55, 1799 (1983), Angew. Chem. 99, 137 (1987).
Die Verbindungen VI lassen sich besonders einfach herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
mit einem Mono- oder Dialkylamin in Gegenwart eines Borsauretrialkylesters oder einer anderen milden Lewis-Säure zu einer Verbindung der Formel
worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe und R7 eine C1-5-Alkylgruppe darstellen, umsetzt, den Aminrest hydrolytisch entfernt und das Hydrolyseprodukt anschließend mit Trimethyloxoniumtetrafluoborat in der 6-Stellung methyliert. Die so erhaltenen gemischten Bislactimether der Formel
können anschließend durch einfache oder doppelte C-Alkylierung ihrer Lithiumsalze in die Zwischenprodukte VI überführt werden. Die Umsetzung von IX zu X erfolgt bevorzugt durch Reaktion von IX mit einer methanolischen Lösung von etwa 1,5 Äquivalenten Mono- oder
Dialkylamin in Anwesenheit katalytischer Mengen einer Lewis-Säure bei 20 bis 60°C. Die Verbindungen X werden durch Destillation gereinigt. Die Umsetzung von X zu XI verläuft in zwei Schritten. Die Aminogruppe wird im ersten Schritt durch Hydrolyse abgespalten. Hierzu wird X in Wasser bei pH 6 bis 9 bei 50 bis 100°C gerührt. Anschließend wird mit einem Lösungsmittel wie Halogenkohlenwasserstoff oder Essigsäureethylester extrahiert und der erhaltene Monolactimether mit Trimethyloxoniumtetraborat
alkyliert. Die Alkylierung wird in einem Chlorkohlenwasserstoff bei Raumtemperatur durchgeführt und dauert in der Regel 1 bis 3 Tage. Im Anschluß an die Alkylierung wird die Lösung neutralisiert und die
Verbindung XI extrahiert. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der α-alkylverzweigten Dipeptide zeichnet sich dadurch aus, daß der Aufbau der unnatürlichen Aminosäure an einem ohne Schwierigkeiten zugänglichen Lactimetherderivat, d.h. einem maskierten Dipeptidderivat, erfolgt. Dieser chirale "Hilfsstoff" II wird Bestandteil des gewünschten Dipeptids. Durch die Erfindung wird es möglich, in den Verbindungen II selektiv nur eine der beiden Sollbruchstellen zu spalten. Mit Hilfe der angegebenen Reaktionsfolge gelingt überraschenderweise die selektive Hydrolyse an der Amidbindung von II in Gegenwart einer an sich labileren Lactimethergruppierung. Verbindungen der Formel I sowie die daraus in einfacher Weise durch Umsetzung mit den üblichen Acylierungsmitteln wie Benzyloxycarbonylchlorid, Fluorenyl-9-methoxycarbonylchlorid oder Di-tert.-Butyldicarbonat ((B0C)2O) herstellbaren N-geschützten Derivate dienen als Bausteine zum Aufbau biologisch aktiver Peptide. So sind z.B. eine Reihe der in EP 99 056 beschriebenen Tripeptide, die sich zur oralen Therapie des Morbus Parkinson
eignen, nach dem oben beschriebenen Verfahren sehr gut zugänglich. Des weiteren eignet sich das Verfahren zur Herstellung von Bausteinen für oral wirksame Peptide bzw. Peptid-Analoga, die das Enzym Renin hemmen und daher für die Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt werden können.
Beispiel 1
R-αMePro-L-Val-OEt Eine Lösung von 0,45 g (2S,5R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-6-methoxy-5- methyl-pyrrolidino-pyrazin-3-o n in Dichlormethan wurde mit 0,76 g
Triethyloxonium-tetrafluorborat unter Rühren 20 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wurde mit HCl-Gas gesättigt; nach 1 h wurden 5 ml Wasser zugegeben. Die Hydrolyse war nach 2 h beendet. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan (30 ml) versetzt und mit Ammoniak auf pH 9 gebracht. Die Wasserphase wurde mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Elution mit Dichlor- methan/Ether/Ammoniak 300:100:1) ergab 0,28 g (55 %) R-αMePro-L-Val-OEt.
Beispiel 2
R-αMePhe-L-Val-OEt 1,44 g (2S, 5R)-2,5-Dihydro-2-isopropyl-3,6-dimethoxy-5-benzyl-5-methyl- pyrazin in 30 ml Diethylether wurden bei Raumtemperatur mit 25 ml 0,2 N HCl in Diethylether behandelt. Nach 2 h wurde im Vakuum eingedampft.
Destillation des Rückstands gab 0,94 g (69 %) rohes (2S,5R)-2,5-Dihydro-2- isopropyl-6-methoxy-5-benzyl-5-methyl-pyrazin-3-on, Kp. 170°C/0,005 Torr.
Analog Beispiel 1 wurde aus (2S,5R)-2,5-Dϊhydro-2-isopropyl-1-methoxy- 5-benzyl-5-methyl-pyrazin-3-on durch Umsetzung mit Triethyloxonium- fluoborat und anschließende Reaktion mit HCl/Dichlormethan und Hydrolyse (R)-αMePhe-L-Val-OEt erhalten.
Claims
Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden mit N-terminalen
nicht-proteinogenen Aminosäuren der Formel I
worin
R1 eine C1-C8-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist R2 eine C1-C8-Alkylgruppe, die durch -O-, -S-, -CO- oder -CO-O- unterbrochen sein kann, oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R2 die Reste -(CH2)3-,
-(CH2)4- oder -CH2-CH=CH-CH2- darstellt und
R4 einen Methyl-, isopropyl-, Isobutyl-, 2-Butyl-, t-Butyl- oder
Benzylrest bedeutet,
R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkylgruppe darstellt, wobei jedoch mindestens einer der beiden Reste R3 oder R6 ein
Wasserstoffatom ist, welches darin besteht, daß man a) - falls R6 ein Wasserstoffatom ist - eine Verbindung der Formel II
worin R1 bis R5 die angegebene Bedeutung haben, mit Trialkyloxoniumfluoro- borat zu Verbindungen der Formel III
worin R1, R2 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Trialkylsilyliodid umsetzt, danach gegebenenfalls alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen anschließend mit Säure spaltet oder c) - falls R3 ein Wasserstoffatom ist - eine Verbindung der Formel VIII
worin R1-R5 die angegebene Bedeutung besitzen, mit Säure behandelt.
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| Liebigs Annalen der Chemie, Nr. 3, Marz 1987, VCH Verlagsgesellschaft mbH, (Weinheim, DE), B. KOHLER et al.: "Synthese von Dipeptid-Triestern mit Phosphonoglycin als N-Terminaler Komponente", seiten 267-269 * |
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