WO1990012007A1 - Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Definitions
- the present invention carried out at the PIERRE FABRB Research Center relates to new tallow onamides, their preparation and their use as a medicament.
- Antiplatelet agents - whose essential activity is to combat thrombosis - are increasingly used either as a preventive measure or as therapeutic adjuvants in this indication as well as in angina, myocardial infarction, atheroma and cardiac ischemia.
- Thromboxane A 2 (TxA 2 ) is the mediator most often involved in platelet aggregation; it is the most powerful pro-aggregating agent that forms during a pathway metabolism of arachidonic acid in platelets (F. Numano, Atherosclerosis and antiplatelet therapy, Drugs of Today, 21, 41, 1985).
- the action of TxA 2 can be stopped during the various stages of its formation and, in particular, by inhibiting either its synthesis or its action, by blocking the TxA 2 receptors causing aggregation.
- the search for molecules antagonizing the TxA 2 receptors is a recent and promising approach to fight against its harmful effects.
- Antithrombotic Agents M. KUCHAR and V. REJMOLEC, Drug of the Future 11, 689, 1986
- Comparison of the action of TxA 2 receptor antagonists AM LEFER, Drugs of Today 21, 283, 1985.
- the compounds of the present invention correspond to the general formula I R 1 R 2
- R - represents a light alkyl radical, branched or not
- R 1 - represents a hydrogen or a lower alkyl C 1 -4 linear or branched, a benzyl, and, by way of nonlimiting example: Me, Et, i-Pr.
- R 2 - represents a hydrogen, a lower alkyl group of 1 to 6 C branched or not and, by way of nonlimiting example: Me, Et, i-Pr, i-Bu;
- R 3 - represents a hydrogen or a lower alkyl, branched or not (1 to 6 C) and, by way of nonlimiting example: Me, Et, i-Pr, i-Bu.
- a - represents a bivalent benzocarbocyclic radical
- benzoheterocyclic chosen from the following from (a) to (j)
- n 1 to 4 inclusive.
- hydroxy-2-ethylammonium of bis (hydroxy-2 ethyl) ammonium, of tris (hydroxy-2 ethyl) ammonium, as well as their possible hydrates and the hydrates of the precursor acids.
- the present invention relates both to racemic mixtures and to the various enantiomers or diasteroisomers or their mixtures.
- the present invention also relates to the use of the compounds of general formula I as a medicament and to the pharmaceutical compositions containing this medicament.
- the pharmaceutical compositions according to the present invention can use one or more compounds of formula I
- the c ⁇ ipose II is subjected to a Friedel-Crafts reaction using an acid chloride
- n and R 2 have the same meaning as in formula I and where Y represents a halogen (bromine or chlorine) or an alkoxy carbonylamino of formula R 8 OCONR 1 - (where R 8 represents an alkyl light linear or benzyl) to give the corresponding acylated derivative IV (method A).
- the compound IV is reacted according to the synthetic scheme I in the case where Y is a halogen (chlorine or bromine) or according to the synthetic scheme II in the case where Y represents an alkoxy carbonylamino to give the compounds of general formula I, objects of the present invention.
- This keto acid IX reacts with substituted or unsubstituted hydroxylamines of formula:
- the hydroxy sulfamido ester XIII can be obtained either from the ketone derivative IX according to method E, or by
- the carbonyl of intermediate IVa can be reduced to methylene to give the haloester XIX either using the Et 3 SiH / CF 3 COOH pair (method F), or by catalytic hydrogenation in a strong acid medium. (method M), or by reduction according to Clemmensen in Zn-HCl medium concentrated in the presence of hot toluene (method N).
- the starting intermediate IV can also be directly condensed on the sodium salt of the compound of general formula XX to give the corresponding sulfonamide (method I), of formula XXIV.
- This can be saponified under operating conditions G to give the keto, sulfonamido acid XXV correspondent.
- R 7 represents tert-butcptycarbonyl radical wine
- the ketone function of compound XXIV can also be reduced totally or partially as for compound IX.
- the partial reduction of XXIV provides the hydroxy sulfamido ester XXVI (methods C and E); this derivative is then saponified to give the acid derivative XXVII (method G) which can be esterified into a compound
- aminohydroxy acid XXX or its crude sodium salt, is then condensed with a sulfonyl halide of general formula VII in basic aqueous medium, for example in soda at a pH between 9 and 11 to give, after acidification, the acid XXVII.
- the reduction of the carbonyl from IV b to CH 2 can be carried out according to methods F, M to give the compound XXXI deprotected under the same conditions as XXX to the corresponding amino acid XXXII.
- This amino acid, or its sodium salt in the raw state is condensed with the sulfonyl halide VII according to method K to provide the
- R 7 R 2 R R 7 R 2 G RSO 2 -N- (CH) n -CH 2 -A a -COOR -----> RSO 2 -N- (CH) -CH 2 -A b -COOR -----> XXI or XXIV XXXIII
- a mixture formed of 85 g (0.443 mole) of parachlorobenzene sulfonamide and 157.2 g (1.13 mole) of K 2 CO 3 / KI 98/02 in 500 ml of acetone is treated at 25 ° C. dropwise 30 min with 62.6 g (0.576 mole) of ethyl chloroformate with mechanical stirring.
- the reaction is slightly exothermic and, after stabilization of the temperature at 40oC, the mixture is gradually brought to reflux for 2 h. After cooling, the mixture is poured into 500 ml of crushed ice and the sulfonamide is extracted with ether.
- the product can be used raw or purified in isopropyl alcohol.
- the pH is brought to 12 by adding sodium hydroxide and then extracted with ether.
- the basic aqueous phase is acidified (HCl) to pH 7 and extracted with ethyl acetate then acidified to pH 2 and extracted with ethyl acetate as
- ArCH 2 CHO 3-68, s, 1H, 0H; 4.13, q, 2H, CH-CH 2 ; 4.26, d, 1H, CHOH; 5-03 to 5-15, m, 1H, ArCH 2 CHO; 6.70, d, 1H, Ar ortho 0; 6.95, d, 1H and 7.07, s, 1H, Ar ortho CHOH.
- b) (parachlorobenzenesulfonamido-2hydroxy-1 propyl) -5 dihydro-2,3 ethyl benzofuranecarboxylate-2 XIII
- the preceding raw derivative 11a is dissolved in 4 ml of dioxane then the solution is diluted with 2 ml of water and treated with 2.1 ml of 10 N sodium hydroxide solution and stirred for 2.5 h at 50 ° C. and the mixture is treated as described in Example 2d then purified on a silica column (7 g), eluting with a chloroform, methanol, acetic acid mixture 950-045-005-
- ArCH 2 CH 2 Br 3.30 to 3.62, m, 2H, ArCH 2 CHO; 3-52, t, 2H, ArCH 2 CH 2 Br; 4.27, q. 2H, OCH 2 ; 5.2, q, 1H,
- ArCH 2 CHO; 6.84, d, 1H, Ar ortho 0; 6.97 to 7.03, m, 2H, Ar ortho CH 2 .
- Example 13 The characteristics of this compound were already reported in Example 2 and it is used crude in the next step.
- the saponification is carried out as in Example 2 to give the compound 2 already described and having the same physicochemical properties.
- Example 13 The saponification is carried out as in Example 2 to give the compound 2 already described and having the same physicochemical properties.
- the sodium salt of this compound is prepared from 2 g (6.9 mmol) of the preceding compound according to procedure 2a to give, with a yield of 85%, the compound 18a of formula:
- Example 1 The physicochemical characteristics of this derivative have already been reported in Example 1. It can be saponified according to method G to give the compound 1.
- OCHCH 2 Ar 2.73. m, 2H, OCHCH 2 CH 2 Ar; 4.20, q, 2H, OCH 2 CH 3 ; 4.35, s, 2H, NHCH 2 CO; 4.78, t, 1H,
- OCHCH 2 Ar 3.81, q, 1H, OCHCH 2 Ar; 4.27, q. 2H, OCH 2 CH 3 4.63, d, 2H, NHCH 2 CO; 5.93. q, 1H, OCHCH 2 Ar; 6.71. t, 1H, NH; 7.01, d, 1H, Ar ortho O; 7.62 to 8.10, m, 7H, Ar.
- Example 18a Using the procedure of Example 18a but starting with 15 g (50.5 mmol) of 5-bromoacetyl-indane-2-ethylcarboxylate prepared according to 9a and condensing it on 17.4 g (55 mmol) of sodium salt of N-tert-butyloxycarbonyl parachlorobenzenesulfonamide prepared according to 18a, the synthesis intermediate of formula is obtained with a quantitative yield which is not isolated and is hydrolyzed for 1 h at 60 ° C with 250 ml of an aqueous solution of concentrated hydrochloric acid.
- the compounds of the present invention of general formula I and their therapeutically acceptable acid salts have interesting pharmacodynamic properties. These compounds are strongly antiaggregating by selective inhibition of the action of thromboxane A 2 .
- the activity of these compounds is located both in platelets and in endothelial tissue. These compounds are opposed to platelet aggregation induced by the thromboxamimetic compound U.46619 as well as to platelet aggregation induced by arachidonic acid. This action manifests itself in in vitro or ex vivo tests.
- These compounds can be used as a preventive measure in cardiovascular ischemia and as an adjuvant treatment for thrombosis or in myocardial infarction.
- Blood is taken from male New Zealand white rabbits who have not received any treatment that could interfere with platelet function. After having allowed the first drops to flow freely, the blood is collected in plastic tubes containing trisodium citrate 5.5 H 2 O at 3.8% (w / v), the citrate / blood ratio being 1 volume of citrate for 9 volumes of blood.
- the study of the aggregation of blood platelets is carried out using platelet-rich plasmas obtained by low speed centrifugation of the preceding blood. It is measured using a Mustard aggregometer at the wavelength of 609 nM with an agitation speed of 1100 rpm.
- the aggregation of blood platelets is triggered by the addition of either U.46619 (final concentrations: 1.05 to 2.44 micromoles) or arachidonic acid (final concentrations: 50 to 100 micromoles).
- a curve: antiaggregating activity f (final concentration) is plotted for each product and the inhibiting concentration
- the aggregating agent U.46619 was used under the same conditions as above and the measurement of the aggregation was carried out according to the same technique.
- the derivatives of the present invention can be used in human and animal therapy in the treatment of cardiovascular disorders.
- Compounds inhibit platelet aggregation and vasoconstrictor effects due to activation of thromboxane A 2 in platelets and tissue
- the compounds of the present invention are active on the aggregation induced with collagen, with arachidonic acid and to a lesser degree than that induced with PAF and with ADP. These properties therefore make it possible to reduce myocardial ischemia and, in particular, restenosis after
- angioplasty or after steptokinase injection Due to their good oral bioavailability, they can be used to treat cerebral or peripheral ischemia (arteritis) as well as atherosclerosis. These compounds also have a secondary indication in the treatment of asthma, in bacteremic shock, glomerulonephritis, in virus diseases and also make it possible to combat the spread of cancer cells.
- the compounds of the present invention are used to prepare medicaments which can be administered in warm-blooded animals or in humans.
- the administration can be carried out by oral, parenteral or rectal route, each dose consists of an inert pharmaceutical adjuvant facilitating the preparation, the absorption of the drug and of the active principle which can also be associated with another.
- These drugs may be in the form of tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, solutions or the like.
- the active ingredient is administered at an average dose of between 0.5 and 25 mg / kg of body weight.
- Example 30 solution for injection
- Example 32 suppositories
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux sulfonamides dérivés d'acides benzocycliques ou benzohétérocycliques et leurs dérivés de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle léger de 1 à 9 C linéaire ou ramifié; un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs groupes: alcoyle léger ramifié ou non de 1 à 4 C, halogéno, alcoyloxy, nitro, amino, dialkylamino, CF3; un naphtalène substitué ou non; un radical thiophényle; R1 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ramifié ou non, un benzyle; R2 représente un hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ramifié ou non, un groupement phényle substitué ou non, un groupement arylalcoyle; R3 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ramifié ou non (1 à 6 C); -X- représente un radical fonctionnel divalent choisi parmi les suivants: -CH2-; -CH-OR4; -C=O; -C=N-OR4; et α avec R4=H ou Me, avec -X- différent -CH2- quand -A- représente des radicaux divalents a, b, d, et e ci-dessous. -A- représente un radical bivalent benzocyclique ou benzohétérocyclique choisi parmi les composés (a) à (j); n peut prendre les valeurs de 1 à 4 inclus ainsi que les sels organiques ou minéraux (R3=H) thérapeutiquement acceptables, les isomères ou diastéréoisomères purs ou leur mélange et toutes les compositions pharmaceutiques de formule (I) avec d'autres principes actifs. L'invention concerne l'application de formule (I) comme médicament et les procédés de préparation.
Description
Nouveaux suif onamides dérivés d'acides benzocycliques ou benzohétérocycliques, leur préparation et leur
application en thérapeutique.
La présente invention réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRB a pour objet de nouveaux suif onamides , leur préparation et leur utilisation en tant que médicament.
Les antiagrégants plaquettaires - dont l'activité essentielle est de lutter contre la thrombose - sont de plus en plus utilisés soit à titre préventif, soit comme adjuvants thérapeutiques dans cette indication ainsi que dans l'angor , l'infarctus du myocarde, l'athérome et l'ischémie cardiaque. Le thromboxane A2 (TxA2) est le médiateur le plus souvent impliqué dans l'agrégation plaquettaire, c'est l'agent proagrégant le plus puissant qui se forme au cours d'une voie
de métabolisation de l'acide arachidonique au niveau des plaquettes (F. Numano, Athérosclérose and antiplatelet therapy, Drugs of Today, 21, 41, 1985). Lors des désordres physiologiques, l'action du TxA2 peut être stoppée au cours des divers stades de sa formation et, en particulier, en inhibant soit sa synthèse, soit son action, en bloquant les récepteurs du TxA2 provoquant l'agrégation.
La recherche de molécules antagonisant les récepteurs du TxA2 est une approche récente et prometteuse pour lutter contre ses méfaits. (Antithrombotic Agents, M. KUCHAR et V. REJMOLEC, Drug of the Future 11, 689, 1986) ; Comparison of the action of TxA2 receptor antagonists, A.M. LEFER, Drugs of Today 21, 283, 1985). Les composés de la présente invention répondent à la formule générale I
R1
R2
R - SO2 - N - (CH)n - X - A - COOR3 I dans laquelle
R - représente un radical alcoyle léger, ramifié ou non,
renfermant de 1 à 9 C et, à titre d'exemple non limitatif
Me, Et, Pr, Bu, iBu... ;
un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs groupes : alcoyle inférieur (1 à 4 C) ou halogène ou alcoyloxy, trifluorométhyle, nitro, amino, dialkylamino léger (1 à 4 C), et, à titre d'exemple non limitatif : Me, Et, i-Pr, F, Cl, Br, MeO, EtO, NO2, NH2, NMe2, CF3 ;
un radical naphtyle substitué ou non comme ci-dessus ; ou un radical thiophényle.
R1 - représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur en C1 -4 linéaire ou ramifié, un benzyle, et, à titre d'exemple non limitatif : Me, Et, i-Pr.
R2 - représente un hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 C ramifié ou non et, à titre d'exemple non limitatif: Me, Et, i-Pr, i-Bu ;
un groupement phényle substitué ou non par un chlore, ou un méthoxyle ;
un groupement arylalcoyle renfermant de 7 à 9 atomes de carbone.
R3 - représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ramifié ou non (1 à 6 C) et, à titre d'exemple non limitatif : Me, Et, i-Pr, i-Bu.
X - représente un radical fonctionnel divalent choisi parmi les suivants : -CH2- ; -CH-OR4 ; -C=O ; -C=N-OR4 ; et -C=N-N-R4 avec R4=H ou Me.
R4
A - représente un radical bivalent benzocarbocyclique ou
benzohétérocyclique choisi parmi les suivants de (a) à (j)
n = 1 à 4 inclus.
La présente invention inclue aussi les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule générale I avec R3=H et, à titre d'exemple non limitatif, les sels de sodium, de calcium, de zinc,
d'hydroxy-2-éthylammonium, de bis(hydroxy-2 éthyl) ammonium, de tris(hydroxy-2 éthyl)ammonium, ainsi que leurs hydrates éventuels et les hydrates des acides précurseurs.
Quand les composés de formule générale I renferment au moins un carbone asymétrique, la présente invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomères ou diastéroisomères ou leurs mélanges.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques renfermant ce médicament. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent utiliser un ou plusieurs composés de formule I
éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs.
Enfin les procédés de synthèse des composés de formule générale I font aussi partie de la présente invention.
SYNTHESE DES COMPOSES DE STRUCTURE GMALE I La matière première de base pour toutes les synthèses est l'ester de l'acide en position 2 ou 3 du dérivé de l'indane ou du benzo hétérocycle envisagé (composé II) où A a la même signification que dans I, à l'exclusion des radicaux b, e, h, j, et où R5 a la même valeur que R3 défini dans I, à
l'exclusion de l'hydrogène.
Dans un premier temps, le cααiposé II est soumis à une réaction de Friedel-Crafts à l'aide d'un chlorure d'acide
convenablement substitué de formule générale III où n et R2 ont la même signification que dans la formule I et où Y représente un halogène (brome ou chlore) ou un alcoxy carbonylamino de formule R8OCONR1- (où R8 représente un alcoyl
linéaire léger ou un benzyle) pour donner le dérivé acylê IV correspondant (méthode A).
R, R2
H-A-COOR5 + Y-(CH)n-COCl ------> Y-(CH)n-CO-A-COOR5 (A) II III IV
Dans un deuxième temps, le composé IV est mis en réaction selon le schéma de synthèse I dans le cas où Y est un halogène (chlore ou brome) ou selon le schéma de synthèse II dans le cas où Y représente un alcoxy carbonylamino pour donner les composés de formule générale I, objets de la présente invention.
Dans ces schémas, les radicaux ont la même signification que dans I et les nouveaux groupements sont définis dans le schéma de synthèse.
1) Cas où Y représente dans IV un halogène (brome, chlore)
(schéma 1) La condensation de IVa avec l'azoture de sodium dans un mélange hydroalcoolique fournit le composé V (méthode B), celui-ci est réduit par l'hydrogène en présence de catalyseur en milieu acido alcoolique pour donner l'aminocétone
estérifiée et salifiée VI (chlorhydrate par exemple) (méthode C). La condensation du dérivé précédent VI avec un halogénure de sulfonyle convenablement substitué de formule générale VII
R-SO2-Z VII où R a la même signification que dans I et Z représente un chlore ou un brome ou un fluor est réalisée en utilisant une base organique (la pyridine par exemple) pour donner l'ester VIII de I avec R1 =H (méthode D). Cet ester peut être saponifié dans un mélange dioxanne ou alcool- soude pour donner le sulfamido céto acide IX de formule générale I avec R1 et R3=H (méthode G).
R4ONH2 pour donner à chaud dans la pyridine les oximes correspondants X (méthode H1). La condensation avec une hydrazine substituée ou non de formule :
L'hydroxy sulfamido ester XIII peut être obtenu soit à partir du dérivé cétonique IX selon la méthode E, soit par
condensation de l'halogénure de sulfonyle de formule VII sur le composé aminé XII précédent (méthode D). La saponification de ce composé révisée selon la méthode Gdonne l'acide hydroxy sulfamide XIV. L'action du triéthylsilane en milieu acide trifluoroacétique sur l'aminocétoester VI permet de réduire sélectivement le carbonyle en méthylène pour donner
l'aminoester XV (méthode F). Ce composé se forme aussi selon la méthode C en milieu acide fort (méthode M). La condensation de XV avec le chlorure de sulfonyle correspondant (méthode D) donne le suifamidoester XVI qui est saponifié selon la même méthode G pour donner le composé acide saturé correspondant XVII. Celui-ci peut aussi être obtenu à partir du dérivé
cétonique correspondant IX, soit par réduction au triéthylsilane (méthode F), soit par hydrogénation catalytique en milieu acide fort (méthode M), soit par réduction selon la méthode de Clemmensen en milieu hydrogène naissant (zinc-acide chlorhydrique concentré) dans le toluène (méthode N). La dialcoylation de XVII en présence d'halogénures (bromure, iodure) R3I ou du sulfate correspondant (R3)2SO4 conduit, après disodation, au composé estérifié et N-alcoylé avec R1 =
R3 de formule XVIII (méthode L)
Selon le schéma I, le carbonyle de l'intermédiaire IVa peut être réduit en méthylène pour donner l'halogénoester XIX soit à l'aide du couple Et3SiH/CF3COOH (méthode F), soit par hydrogénation catalytique en milieu acide fort (méthode M), soit par réduction selon Clemmensen en milieu Zn-HCl concentré en présence de toluène à chaud (méthode N).
Ce bromoester XIX se condense facilement à chaud dans le DMF avec le sel de sodium des suifonamides secondaires de formule générale XX
R-SO2NH-R7 XX dans laquelle R7=R1 (sauf H), ou COOR6 avec R6=alcoyle ramifié ou non ou benzyle pour donner le sulfamide totalement substitué sur l'azote XXI (méthode I). La saponification selon la méthode G conduit à l'acide correspondant XXII. Celui-ci peut être estérifié à chaud en milieu alcoolique (R3OH) en présence d'acide fort (H2SO4 concentré) (méthode K) pour donner l'ester correspondant XXIII.
L'intermédiaire de départ IV peut aussi être directement condensé sur le sel de sodium du composé de formule générale XX pour donner le sulfonamide correspondant (méthode I), de formule XXIV. Celui-ci peut être saponifié dans les conditions opératoires G pour donner le céto, sulfonamido acide
correspondant XXV. Dans le cas où R7 représente vin radical tertiobutcptycarbonyle, la réaction est précédée par le clivage du groupement en milieu chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle (méthode P) pour donner l'ester XXV avec R1=H qui est ensuite saponifié en acide R3=H selon la méthode G. La fonction cétone du composé XXIV peut aussi être réduite totalement ou partiellement comme pour le composé IX. La réduction partielle de XXIV fournit l'hydroxy sulfamido ester XXVI (méthodes C et E) ; ce dérivé est ensuite saponifié pour donner l'acide dérivé XXVII (méthode G) qui peut être estérifié en composé
XXVIII dans l'alcool à chaud en milieu sulfurique (méthode K). La réduction totale du carbonyle de XXIV en CH2 (composé XXI) est réalisée selon une des trois méthodes F, M et N précédemment décrites. Le sulfamido ester est aisément saponifié selon le procédé G en acide correspondant XXII.
2) Cas où Y représente dans IV un alcoxy ou benzyloxyearbonyle (schéma de synthèse II) Le carbamate cétoester de formule générale IVb où R8 représente un alcoyle linéaire léger (C1 à C8) peut aussi être réduit partiellement en dérivé hydroxylé ou totalement en CH2. La réduction partielle de IVb en composé XXIX est réalisée dans un solvant alcoolique en présence de borohydrure (méthode E). La déprotection en aminohydroxy acide XXX selon la méthode G doit être réalisée en milieu basique plus concentré et à chaud. L'aminohydroxy acide XXX, ou son sel de sodium brut, est ensuite condensé avec un halogénure de sulfonyle de formule générale VII en milieu aqueux basique par exemple dans la soude à un pH compris entre 9 et 11 pour donner, après acidification, l'acide XXVII.
composé XXII.
3) Les dérivés renfermant un hétérocycle -A- insaturé sont préparés à partir des esters saturés de formule générale XXI ou XXTV par bromation substituante à l'aide de N-bromosuccinimide et débromhydratation simultanée à chaud dans un solvant chloré comme le CCl4 par exemple pour donner l'ester
correspondant XXXIII (méthode R) puis saponification selon la méthode G pour conduire à l'acide XXXIV en série furannique par exemple
R1 R2
R-SO2-N-(CH)nCH2-Ab-COOH
XXXIV
Schéma de synthèse III
4) Les sels organiques ou minéraux des composés de formule générale I où R3=H sont préparés par réaction stoëchiométrique entre le composé I (R,=H) et une base organique ou minérale (sous forme hydroxylée ou d'alcoolate) dans un solvant alcoolique ou un mélange alcool-eau ou dans l'acétone. Le sel est récupéré par filtration (si insoluble) ou par évaporation du solvant à siccité et recristallisation éventuelle.
Exemple 1
Préparation de l'acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 1) la) Bromacétyl-5. dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle IV (Y=Br, R2=H, A=a, R5=Et, n=1) (1a) (méthode A) Une solution de 42,5 g (0,22 mole) de dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle et 58,1 g (0,288 mole) de bromure de bromacétyle dans 500 ml de chlorure de méthylène est refroidie à 0°C puis traitée en 15 minutes avec 73.3 g (0,55 mole) de chlorure d'aluminium anhydre.
Le mélange est agité une heure de plus à θ"C puis on laisse revenir lentement à 20°C en 3 heures. Le mélange est hydrolyse à 0°C avec de l'acide chlorhydrique concentré de la manière habituelle puis extrait au chlorure de méthylène, lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué, séché et évaporé à siccité (80 g). Le résidu est recristallisé de 250 ml d'alcool isopropylique bouillant en amorçant sous agitation. A froid, on récupère 56 g (Rdt = 81 %) d'intermédiaire de formule la
Composé la
- formule brute : C13H13BrO4
- masse moléculaire : 313.152
- cristaux blanc cassé
- point de fusion : 70°C
- IR (KBr) :
/CO 1675. /COOEt 1750 cm-1.
- RMN (CDCl3)δ : 1.32, t, 3H, CH3 ; 3-40, q, 1H,
ArCH2C(O)COOEt ; 3-62, q, 1H, ArCH2C (O)COOEt ; 4.28, q, 2H, COOCH2Me ; 4.38, s, 2H, BrCH2CO ; 5-29. q. 1H, OCHCOOEt ; 6.94, d, 1H, Ar ortho OCH2 ; 7.84 à 7.88, m, 2H, Ar ortho CO.
lb) Azidoacétyl-5, dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle V (R2=H, n=1, A=a, R5=Et) (1b) (méthode B)
Un mélange de 10 g (32 mmoles) de bromoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuraπecarboxylate-2 d'éthyle (1a) dans 130 ml d'éthanol est refroidie sur bain de glace puis traité par une solution de 2,3 g (35 mmoles) d'azoture de sodium dans 6 ml d'eau ajoutée goutte à goutte en 10 mn. Le bain de glace est retiré puis la solution est agitée pendant 5 h à 25ºC.
Le dérivé attendu précipite. Après abandon pendant 16 h au réfrigérateur, on récupère de la manière habituelle les cristaux de composé de formule 1b
Composé 1b
- formule brute : C13H13N3O4
- masse moléculaire : 275.264
- cristaux blancs
- point de fusion : 85ºC
- IR (KBr) :
/CO 1683.
/COOEt 1738,
/CN3 2125 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 4.49, s, 2H, N3CH2CO. 1 C) Chlorhydrate d'aminoacétyl-5. dihydro-2,3 benzofurannecarboxylate-2 d'éthyle VI (R2=H, n=1, A=a, R5=Et) (1c) (méthode C).
Une solution de 9.2 g (33.4 mmoles) d'azidoacétyl-5. dihydro- 2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle dans 500 ml de méthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique N est hydrogénée de la manière habituelle en présence de 1,5 g de palladium sur charbon à 10 % sous courant d'hydrogène pendant 2 h 30. Après purge à l'azote, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est évaporé à siccité, le résidu est repris dans 100 ml d'alcool isopropylique et agité une nuit à 25ºC.
Les cristaux sont constitués par le composé de formule 1c et sont récupérés de la manière habituelle (m - 6 g - Rdt ≈ 63 %) .
Composé 1c - formule brute : C13H16CINO4
- masse moléculaire : 285,727
- cristaux blancs
- point de fusion : 152°C
- IR (KBr) :
/NH 3000,
COOEt 1740,
/C01680 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 4.5 à 4.7, m, 2H, NCH2CO.
1d) (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5, dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle VIII ((R=p-ClC6H4-, R2=H, n=1, A=a, R5=Et ; (et pour I R1=H et X=CO) (1d) (méthode D) . Une suspension de 5,8 g (20,2 mmoles) de chlorhydrate d' aminoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (1c) dans 65 ml de pyridine refroidie à -5ºC est traitée avec 5,5 g (26,1 mmoles) de chlorure de parachlorobenzènesulfonyle. Le mélange est maintenu 1/4 d'heure à cette température puis l'agitation est poursuivie pendant 2 heures après retour à 20º. Le mélange réactionnel est hydrolyse avec 100 ml d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 2 fois avec 100 ml d'eau dont le pH est amené à 5,5 par addition de HCl concentré puis lavée avec de l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu fournit deux jets de cristaux de formule ld par solubilisation dans l'acétate d'éthyle et précipitation à l'éther ou à l'éther isopropylique (m = 6,3 g - Rdt = 73 %)
Composé 1d
- formule brute : C19H18ClNO6S
- masse moléculaire : 423,871
- cristaux blancs cassé
- point de fusion : 153°C
- IR (KBr)
/SO2N 1160-1350,
/CO 1688,
/COOEt 1738,
NH 3300 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 4.39. d, 2H, NCH2CO ; 5-8, t, 1H, NH ;
7-42 à 7-48, dd, 2H, Ar ortho de Cl 7-78 à 7-84, dd,
2H, Ar ortho de SO2
1e) Saponification (méthode G), synthèse de l'acide parachlorobenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofurane- carboxylique-2 IX (R=pCIC6H4, R2=H, A=a, (I R=1 H, R3=H, X=CO)
(1)
A 25ºC, une solution de 3.8 g (9 mmoles) de parachlorobenzène- sulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (1d) dans 40 ml de méthanol est amenée à pH 11,8 par addition de 10 ml de solution de soude N. Le pH est maintenu à 11,5 par addition goutte à goutte de 6 ml de soude N.
L'agitation est poursuivie pendant 1 h 30 puis le mélange est refroidi avec de la glace et on acidifie à pH 3.3 par addition d'acide chlorhydrique N. Après 20 mn d'agitation à 0°C, les cristaux du dérivé attendu sont collectés, rincés à l'eau glacée et séchés (2,7 g). Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on récupère 2,05 g (Rdt = 58 %) de cristaux de composé 1 de formule :
Composé 1
- formule brute : C17H14ClNO6S
- masse moléculaire : 395.817
- cristaux blancs cassé
- point de fusion : 124ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1170-1360,
/CO 1695,
/COOH 1730,
/NH 3300 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 5-31. q, 1H, OCHCOO
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf = 0,48
- Soluble à 10 % dans le DMSO.
Exemple 2
Préparation de l'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 2) a) sel de sodium du N-éthoxy carbonyl parachlorobenzène- sulfonamide XX (R7=EtOCO, R=p-ClC6H4 ; sel de Na) (2a)
Un mélange formé de 85 g (0,443 mole) de parachlorobenzène- sulfonamide et de 157,2 g (1,13 mole) de K2CO3/KI 98/02 dans 500 ml d'acétone est traitée à 25ºC goutte à goutte en 30 mn avec 62,6 g (0,576 mole) de chloroformiate d'éthyle en agitant mécaniquement. La réaction est légèrement exothermique et, après stabilisation de la température à 40ºC, on porte progressivement au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, le mélange est versé dans 500 ml de glace pilée et le sulfonamide est extrait à l'éther. Le résidu obtenu après lavage, séchage et évaporation à siccité est dissous dans 80 ml d'éther isopropylique chaud puis on précipite par addition de cyclohexane pour obtenir 100 g (Rdt = 86 %) de dérivé blanc de
formule :
- formule brute : C9H10ClNO4S
- masse moléculaire : 263,70
- cristaux blancs cassé
- point de fusion : 80ºC.
Vingt grammes (75.8 mmoles) de sulfonamide précédent sont ajoutés à 25°C à une solution méthanolique de méthylate de sodium (préparé à partir de 1,75 g (75,8 mmoles) de sodium) en refroidissant sur bain d'eau froide et ensuite on agite pendant 2 h 30 à 25°C. Le mélange est évaporé à siccité puis le résidu est trituré et agité une nuit dans 250 ml d'éther. L'insoluble formé par le composé 2a est récupéré par
filtration (m = 14 g - Rdt = 65 %).
Composé 2a - formule brute : C9H9ClNNaO4S
- masse moléculaire : 285,68
- cristaux blancs
- point de fusion : 220ºC. b) (N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido- acétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XXIV (R=p-CIC6H4-, R7=EtOCO, R2=H, n=1, A=a, R5=Et) (2b)
(méthode I)
Un mélange de 12,8 g (44,8 mmoles) de sel de sodium du
N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamide (2a) précédent dans 200 ml de DMF refroidi à 4ºC sur bain de glace est traité
rapidement avec 12,79 g (40,7 mmoles) de bromoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle préparé comme dans l'exemple 1a. L'agitation est ensuite poursuivie une nuit à 25ºC puis pendant 30 mn sur bain d'huile à 50ºC. Après retour à 25ºC, le mélange est versé sur 400 ml de glace pilée et le dérivé attendu est extrait à l'éther et récupéré de la manière habituelle. On obtient 22,4 g (Rdt = 100 %) de produit de formule 2b. Le produit peut être utilisé brut ou purifié dans l'alcool isopropylique.
Composé 2b
- formule brute : C22H22ClNO8S
- masse moléculaire : 495.934
- poudre blanchâtre amorphe
- point de fusion : 98ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1170-1350,
C01700,
COOEt et NCOOEt 1755 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.12, t, 2H, NCOOCH2CH ; 4.12, q, 2H, NCCOCH2CH3 ; 5-27, s, 3H, COCH2N ; 7-51, d, 2H, Ar ortho de Cl ; 8.03, d, 2H, Ar ortho de SO2.
2c) ((N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido)-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XXI (R=p-ClC6H4-, R7=EtOCO-, R2=H, A=a, R5=Et) (méthode F)
Une solution de 22,4 g (40,7 mmoles) de (N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofurane- carboxylate-2 d'éthyle brut précédent (2b) dans 80 ml de CF3COOH est traitée à 25°C avec 19,5 ml (14,19 g ou 122 mmoles) de triéthylsilane et agité pendant 24 h. La solution formée est évaporée à siccité sous vide puis le résidu est repris dans du toluène et évaporé à siccité pour donner le composé 2c qui peut être utilisé brut (Rdt = 100 %) ou purifié
sur colonne de silice normale en éluant avec un mélange de 60 % de cyclohexane, 30 % de chlorure de méthylène et 10 % d'acétate d'éthyle pour donner avec un rendement de 70 % le composé 2c de formule :
Composé 2c
- formule brute : C22H24CINO7S
- masse moléculaire : 481,951
- huile incolore
- IR (film) :
/SO2N 1170-1350,
/COOEt et NCOOEt 1755 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.96, t, 2H, ArCH2CH2N ; 4, t, 2H,
ArCH2CH2N ; 7 à 7.06, m, 2H, Ar en ortho du CH2.
2d) Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 XXII (R=p-CIC6H4, R1=R2=H, n=1, A=a et pour I, X=CH2, R5=H) (composé 2)
(méthode G)
Le ((N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido)-2 éthyl) -5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyl (2c) brut précédent (40,7 mmoles) est repris dans 80 ml de dioxanne puis traité avec 80 ml de soude 5N et chauffé sous agitation à 50°C pendant 15 mn. Le mélange est versé dans 500 ml de glace et extrait à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH 5.
L'acide attendu est extrait à l'acétate d'éthyle de la manière habituelle et le résidu est trituré dans l'éther puis agité pendant 1 h à 25°C. On récupère 11,45 g (Rdt = 74 %) de cristaux blancs pulvérulents de composé 2 ayant pour formule :
- formule brute : C17H16ClNO5S
- masse moléculaire : 301,834
- cristaux blancs pulvérulents
- point de fusion : 153º0
- IR (KBr) :
/SO2N 1160-1320,
/COOH 1700,
/NH 3240 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : identique à celle du composé 4.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf = 0,45
- Soluble dans le DMS0 à 10 % . Exemple 3
Préparation de l'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxy-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 3) (schéma de synthèse II) a) Ethoxycarbonylaminoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofurane- carboxylate-2 d' éthyle lV (Y=EtOCONH- , R2=H, n=1 , A=a, R5=Et)
(3a)
En utilisant le mode opératoire A décrit dans l'exemple 1 pour le composé 1a mais en substituant le bromure de bromacétyle par le chlorure d'ethoxycarbonylaminoacétyle préparé in situ à partir de 36,1 g (0,245 mole) d'acide correspondant et en le condensant sur 24,8 g (0,129 mole) de dihydro-2,3 benzofurane carboxylate-2 d'éthyle en présence de 86 g (0,645 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient après purification sur colonne de silice (C6H12-AcOEt-CH2Cl2 : 60-20-20) et recristallisation dans l'éther isopropylique 11,4 g (Rdt = 28 %) de composé 3a de formule :
- formule brute : C16H19NO6
- masse moléculaire : 321,329
- cristaux blancs cassé
- point de fusion : 82ºC
- IR (KBr) :
/NCOOEt 1670,
CO 1700,
/COOEt 1730 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.24 à 1.35, m, 6H, 2 CH- ; 3-34 à
3.68, m, 2H, OCHCH2 ; 4.10 à 4.33, m, 4H, 2 CH2 ; 4.62, d, 2H, NCH2CO ; 5-29, q, 1H, OCHCH2 ; 5-7, t. 1H, NH ; 6.95, d, 1H, Ar ortho 0 ; 7.84, m, 2H, Ar ortho CO.
3b) (Ethoxycarbonylamino-2, hydroxy-1 éthyl)-5 benzofu- ranecarboxylate-2 d'éthyle XXIX (R8=Et, R1=R2=H, n=1, A=a, R5=Et) (3b) (méthode E)
Un mélange de 3,2 g (10 mmoles) d' (éthoxycarbonylamino-2 acétyl)-5 dihydrobenzofurannecarboxylate-2 d'éthyle précédent 3a dans 30 ml d'éthanol est traité à 25ºC avec 0,27 g
(5 mmoles) de borohydrure de potassium. Après 2 h 30
d'agitation, on rajoute 0,11 g (2 mmoles) de KBH4
supplémentaire et on maintient une heure de plus à 25°C. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau salée saturée, extrait à l'éther, puis lavé à l'eau et à l'eau salée et enfin séché sur sulfate et évaporé à siccité. Le résidu est purifié sur colonne de silice en éluant successivement avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 90-10 puis cyclohexane-chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 60-20-20. Les fractions renfermant le dérivé attendu sont évaporées à siccité puis le solide obtenu est repris dans l'éther isopropylique. Les cristaux pulvérulents du composé de formule 3b sont récupérés de la manière habituelle (m = 1,7 g - Rdt = 53 %)
- formule brute : C16H21NO6
- masse moléculaire : 323.345
- cristaux pulvérulents blancs cassé
- point de fusion : 95ºC
- IR (KBr) :
/NCOOEt 1680,
/COOEt 1730-1750, /
NH 3300,
OH 3370 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 3.15 à 3-60, m, 5H, ArCH2CHOAr et
NCH2CHOH ; 4.67 à 4.75. m, 1H, CHOH ; 6.83, d, 1H, Ar ortho de OCH2 ; 7.10, d et 7-18 s, 2H, Ar ortho CHOH.
3c) Acide (amino-2 hydroxy-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzo- furanecarboxylique-2 XXX (R1=R2=H, n=1, A=a (3c) (méthode G) En utilisant la méthode G décrite dans l'exemple 2d, on obtient à partir de 3 g (9,3 mmoles) d' (éthoxycarbonyl-2 hydroxy-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle et après 1 h 30 de chauffage au reflux une solution de sel de sodium de l'acide XXX de formule 3c qui n'est pas isolée
Composé 3c
3d) Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxy-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 XXVII
(R=p-CIC6H4-, R1=R2=H, A=a et pour I R5=H et X=CHOH)
(composé 3) (méthode J)
La solution basique brute obtenue dans l'exemple précédent 3c est diluée avec de la glace pilée et amenée à pH 11 par addition d'HCl concentré puis on ajoute 3 g (14,2 mmoles) de chlorure de parachlorobenzènesulfonyle. Le mélange est ensuite agité pendant 4 h à 25ºC, retraité avec 0,5 g (= 2,4 mmoles) de chlorure précédent et agité 2 h de plus.
Le pH est amené à 12 par addition de soude puis extrait à l'éther. La phase aqueuse basique est acidifiée (HCl) jusqu'à pH 7 et extraite à l'acétate d'éthyle puis acidifiée jusqu'à pH 2 et extraite à l'acétate d'éthyle de la manière
habituelle. Le résidu (2 g) obtenu après évaporation du solvant est purifié sur colonne de silice (20 g) en éluant avec un mélange AcOEt-AcOH : 99-01. Les fractions renfermant le dérivé attendu sont réunies et évaporées à siccité. Le résidu est trituré dans l'éther isopropylique et l'insoluble constitué du composé 3 est récupéré de la manière habituelle (m = 1,6 g - Rdt = 42 %)
Composé 3
- formule brute : C17R16ClNO6S
- masse moléculaire : 397.83
- cristaux blancs pulvérulents
- point de fusion : 77ºC lent
- IR (KBr) :
/S02NH 1150-1320,
/COOH 1720,
/NH 3400 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.7 à 3, m, 2H, NCH2CHOH ; 4.46 à 4.52, q, 1H, CHOH ; 6.49 à 6.55, q, 1H, NH ; 7-30, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.60, d, 2H, Ar ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf = 0,35
- Soluble à 10 % dans le DMSO.
Exemple 4
Préparation du monohydrate de l'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
(composé 4) XXXIII (R=p-ClC6H4, R1=R2=H, n=1, A=a et pour I X=CH2, R3=H, hydrate) (schéma de synthèse II)
a) (Ethoxycarbonylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XXXI (R8=Et, R1=R2=H, n=1, A=a, R5=Et) (méthode F).
En utilisant le mode décrit dans l'exemple 2c, et en partant de l'éthoxycarbonylaminoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (composé 3a), on obtient avec un rendement de 84 % le dérivé de formule 4a
Composé 4a
- formule brute : C16H21NO5
- masse moléculaire : 307,346
- cristaux blancs
- point de fusion : 63ºC
- IR (KBr)
NCOOEt I69O,
/COOEt 1735.
/NH 3330 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.73. t, 2H, ArCH2CH2N ; 3.37, t, 2H, ArCH2CH2N ; 6.96, d, 1H, et 7.00, s, 1H. Ar ortho de CH-CH- .
4b) Monohydrate de l'acide (parachlorobenzènesulfonamido- -2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 XXXIII
(méthodes G et J consécutives).
A partir de l'(éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle et en adaptant le mode opératoire de l'exemple 3c selon la méthode G, on obtient intermédiairement le sel de sodium de l'acide :
Composé 4
- formule brute : C17H18ClNO6S
- masse moléculaire : 399,849
- cristaux blancs
- point de fusion : 124ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1160-1320,
/COOH 1700,
/NH 3240 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.4, t, 2H, ArCH2CH2-N; 2.75, q, 2H, ArCH2CH2N ; 2.95 à 3-3, m, 2H, ArCH2CHO ; 4.86, q, 1H, ArCH2CHO ; 6.45, d, 1H, Ar ortho 0 ; 6.6, d, 1H, Ar ortho CH2CH2 ; 6.65, s, 1H, Ar ortho CH2CH2 et CH2CHO ; 6.91, t, 1H, NH ; 7.17, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.47, d, 2H, Ar ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
90-09-01
Rf = 0,16
- Soluble à 10 % dans le DMSO.
Exemple 5
Préparation de l'acide (α-méthyl parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 IX
(R=p-CIC6H4, R2=Me, n=1, A=a et pour I X=CO et R5=H)
(composé 5) (Schéma de synthèse I)
a) α-bromopropionyl-5 dihydro-2,3 benzofurannecarboxylate- 2 d'éthyle IV (Y=Br, R2=Me, n=1, A=a, R5=Et). En adaptant le mode opératoire A décrit dans l'exemple 1a au bromure
d'α-bromopropionyle, on obtient, avec un rendement de 72 % , le composé 5a de formule :
Composé 5a
- formule brute : C14H15BrO4
- masse moléculaire : 327,179
- cristaux blancs
- point de fusion : 97ºC
- IR (KBr) :
/C01680,
/COOEt 1760 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.32, t, 3H, CH2CH3 ; 1.88, d, 3H,
CHCH3 ; 3-35 à 3.68, m, 2H, OCHCH2 ; 4.28, q, 2H, CH2CH- ; 5-19 à 5.34, m, 2H, CHCH3 et OCHCH2 ; 6.95. d, 1H, Ar ortho 0 ; 7-89 à 7-92, m, 2H, Ar ortho CO. b) (α-azidopropionyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxyla- te-2 d'éthyle V (R2=Me, n=l, A=a, R5=Et).
En utilisant le mode opératoire utilisé pour préparer le composé 1b, on obtient, à partir de l'α-bromopropionyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle avec un
rendement de 100 %, le composé 5b de formule :
Composé 5b
- formule brute : C14H15N3O4
- masse moléculaire : 289,291
- huile incolore.
c) Chlorhydrate d'α-aminopropionyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate d'éthyle VI (R2=Me, n=1, A=a, R5=Et) (5c) L'adaptation du mode opératoire C (Cf. exemple 1c) à
l'(α-azidopropionyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (5b) permet de préparer, avec un rendement de 61 ,4 %, le composé 5c de formule :
Composé 5c
- formule brute : C14H18ClNO4
- masse moléculaire : 299.754
- cristaux blancs. d) α-méthylparachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle VIII
(R=p-ClC6H4-, R2=Me, n=1, A=a, R5=Et) (5d).
En adaptant le mode opératoire D (Cf. exemple 1d) au
chlorhydrate d'α-aminopropionyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle, on obtient, avec un rendement de 45 % , le composé 5d de formule :
Composé 5d - formule brute : C20H20ClNO6S
- masse moléculaire : 437,898
- cristaux blancs cassé
- point de fusion : 137°C
- IR (KBr) :
/SO2N 1170-1355,
/CO 1670,
/COOEt 1755,
/NH 3280 cm-1.
5e) Acide (α-méthyl parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 5) .
En appliquant le mode opératoire G (Cf. exemple le) pour saponifier l'(α-méthyl parachlorobenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydrobenzofurannecarboxylate-2 d'éthyle, on obtient avec un rendement de 63 % le composé 5 de formule :
Composé 5
- formule brute : C18H16CINO6S
- masse moléculaire : 409,844
- cristaux blancs
- point de fusion : 134-136ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1175-1355.
CO 1670,
/COOH 1730, /
NH 3290 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.37. d, 3H, CH3 ; 3-33 à 3-70, m, 2H, CH2CHO ; 4.84, m, 1H, CHCH ; 5-27. q, 1H, CH2CHO ; 6.1, d, 1H, NH ; 6.9, d, 1H, Ar ortho 0 ; 7-33, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7-62 à 7-8, m, 4H, Ar ortho SO2 et Ar ortho CO.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf = 0,49
- Soluble à 10 % dans le DMSO.
Exemple 6
Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxy-1 propyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 XIV (R=p-Cl-C6H4-, R2=Me, n=1, A=a, et pour I R1=R3=H, et X=CHOH) (Schéma I) (Composé 6) a) (amino-2 hydroxy-1 propyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XII (R2=Me, n=1, A=a, R5=Et) (6a).
En partant de 21 mmoles d'α-azidopropionyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle déjà décrit dans l'exemple 5b et en utilisant la méthode C mais en hydrogénant pendant une durée beaucoup plus longue, on obtient après purification sur colonne de silice et élution avec un mélange chloroformeméthanol-ammoniaque : 90-09-01, 2,5 g (Rdt = 45 %) de composé
6a de formule
Composé 6a
- formule brute : C14E19NO4
- masse moléculaire : 265,31
- cristaux blancs cassé
- point de fusion : 115ºC
- IR (KBr) :
/COOEt 1730,
/NH et OH 3280-3340 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 0.86, d, 3H, CH3CH ; 1.19, t, 3H,
CH-CH2 ; 2.95. m, 1H, CHCH3 ; 3-15 à 3-50, m, 2H,
ArCH2CHO ; 3-68, s, 1H, 0H ; 4.13, q, 2H, CH-CH2 ; 4.26, d, 1H, CHOH ; 5-03 à 5-15, m, 1H, ArCH2CHO ; 6.70, d, 1H, Ar ortho 0 ; 6.95, d, 1H et 7.07, s, 1H, Ar ortho CHOH. b) (parachlorobenzènesulfonamido-2hydroxy-1 propyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XIII
(R=p-Cl-C6H4, R2=Me, n=1, R=Et) (composé 6b).
En utilisant l'(amino-2 hydroxy-1 propyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle précédent comme matière première et en adaptant la méthode D déjà décrite dans l'exemple 1c, on obtient avec un rendement de 73 % le composé 6b de formule : ^
Composé 6b
- formule brute : C20H22ClNO6S
- masse moléculaire : 439,91 c) Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxy-1 propyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 6). A partir du composé 6b précédent (3,3 mmoles) et en utilisant la méthode G (Cf. exemple 1d), on obtient avec un rendement de 44 % le composé 6 de formule :
Composé 6
- formule brute : C18H18ClNO6S
- masse moléculaire : 411,86
- cristaux blancs
- point de fusion : 185ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1170-1335.
/COOH 1710-1735.
/NH 3350,
/OH 3490 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 0.79. d, 3H, CH3 ; 4.5, d, 1H, CHOH ;
6.43, d, 1H, NH ; 7-35. d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.65. d, 2H, ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,34
- Soluble dans le DMSO à 5 % .
Exemple 7
Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-6 chromanecarboxylique-2 I (R=p-ClC6H4-, R1=R27R3=H, n=1, A=g, X=CH2) (composé 7) (Schéma I)
a) Bromacétyl-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle IV (Y=Br, R2=H, n=1, A=g, R5=Et) (composé 7 a) .
En utilisant la méthode A selon l'exemple la et en
l'appliquant à 42 mmoles de chrσmanecarboxylate-2 d'éthyle, on obtient avec un rendement de 83 % le composé 7a de formule:
Composé 7a
- formule brute : C14H15BrO4
- masse moléculaire : 327,18
- cristaux blancs pulvérulents
- point de fusion : 89º0
- IR (KBr) :
CO 1690,
/COOEt 1755 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.28, t, 3H, CH3 ; 2.15 à 2.30, m, 2H, OCHCH2 ; 2.7 à 2.9, m, 2H, OCHCH2CH2 ; 4.25, q, 2H, CH2CH3 ; 4.38, s, 2H, Br CH2 ; 4.82, t, 1H, OCH ; 6.98, d, 1H, Ar ortho 0 ; 7.73 à 7.79, m, 2H, Ar ortho CO.
7b) (N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido) acétyl-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle XXIV (Rsp-ClC6H4- , R7=EtOCO-, R2=H, n=1, A=g, R5=Et) (composé 7b)
En utilisant la méthode I décrite dans l'exemple 2a et 2b et en l'adaptant au composé 7a précédent, on obtient avec un rendement de 91 % le composé 7b de formule :
Composé 7b
- formule brute : C23H24ClNO8S
- masse moléculaire : 509.96
- cristaux blancs pulvérulents
- point de fusion : 131ºC
IR (KBr) : /SO2N 1170-1330, /CO 1690, /COOEt et NCOOEt 1745 cm-1.
RMN (CDCl3) δ : 1.12, t, 3H, NCOOCH2CH3 ; 4.11, q, 2H, NCOOCH2CH3, 5.28, s, 2H, NCH2CO ; 7.51. d, 2H, Ar ortho Cl ; 8.02, d, 2H, Ar ortho SO2.
7c) Acide ( parachlorobenzènesulf onamido-2 éthyl)-6 chromanecarboxylique-2 (composé 7) XXII (R=p-CIC6H4-,
R1=R2=H, n=1, A=g, et pour I R3 =H, X=CH2).
L'adaptation du mode opératoire F décrit dans l'exemple 2c à 9,8 mmoles de [(N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido) acétyl]-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle permet de préparer avec un rendement quantitatif le composé de formule 7c qui est saponifié brut sans purification
Composé 7c
Le composé 7c est traité directement selon la méthode G
décrite dans l'exemple 2d pour donner après recristallisation dans l'éthanol avec un rendement de 35 % le composé 7 de formule :
Composé 7 - formule brute : C18H18CINO5S
- masse moléculaire : 395,86
- cristaux blancs
- point de fusion : 142°C
- IR (KBr) :
/SO2NH 1165-1325,
COOH 1720,
NH 3300 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ ; 2.08 à 2.35, m, 2H, OCHCH2CH2 ; 2.63 à 2.78, m, 4H, OCHCH2CH2 et ArCH2CH2N ; 3.l4, t, 2H, ArCH2CH2N ; 4.68, q, 1H, 0 CH ; 6.74 à 6.86, m, 3H, Ar ortho 0 et ortho CH2 ; 7.45, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7-72, d, 2H, Ar ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,67
- Soluble dans le DMSO à 20 %..
Exemple 8
Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 benzodioxole- 1,3 carboxylique-2 I (R1=R2=R3=H, n=1, A=c, X=CH2) (Schéma I) (composé 8)
8a) Bromacétyl-5 benzodioxole-1,3 carboxylate-2 d'éthyle IV (R2=H, n=1 , A=c, R5=Et)
En utilisant le mode opératoire A décrit dans l'exemple la mais en partant du benzodioxole-1,3 carboxylate-2 d'éthyle
(20,6 mmoles) on obtient avec un rendement de 60 % le composé 8a de formule :
Composé 8a
- formule brute : C12H11BrO5
- masse moléculaire : 315.124
- cristaux blancs
- point de fusion :50-51°C
- IR (KBr) :
/CO 1685,
/COOEt 1760 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.34, t, 3H, CH3 ; 4.32, q, 2H, OCH2 ;
4.37, s, 2H, BrCH2 ; 6.40, s, 1H, CH ; 6.94, d, 2H, Ar ortho 0 ; 7-51, d, 1H et 7.63, dd, 1H, Ar ortho CO.
8b) [(N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido) acétyl]-5 benzodioxole-1,3 carboxylate-2 d'éthyle XXIV
(R=p-CIC6H4-, R7=COOEt, R2=H, n=1, A=c, R5=Et) (composé 8b). L'adaptation de la méthode I décrite dans l'exemple 2b à 11 mmoles de bromoacétyl-5 benzodioxole-1,3 carboxylate-2 d'éthyle permet de préparer avec un rendement quantitatif le composé 8b de formule :
Composé 8b formule brute : C21H20ClNO9S
- masse moléculaire : 497,906
- mousse incolore
- RMN (CDCl3) δ : 1.13, t, 3H, CH3CH2OCUN ; 4.12, q, 2H, CH3CH2OCON ; 5.26, s, 2H, CH2N ; 7.52, d, 2H, Ar ortho
Cl ; 8.02, d, 2H, Ar ortho SO2.
8c) Acide (parachlorobenzènesulfonamido-éthyl)-5 benzodioxole-1,3 carboxylique-2 (composé 8).
En appliquant la méthode F décrite dans l'exemple 2c à 11 mmoles de dérivé précédent 8b, on obtient avec un rendement quantitatif l'intermédiaire 8c de formule :
Composé 8c
Ce dérivé n'est pas purifié et est utilisé brut pour donner par saponification selon la méthode G (Cf. exemple 2d) et purification dans l'éther isopropylique avec un rendement de
68 % le composé 8 de formule :
Composé 8
- formule brute : C16H14ClNO6S
- masse moléculaire : 383,806
- cristaux blancs
- point de fusion : 138ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1165-1330.
COOH 1730,
/NH 3295 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.65, t, 2H, ArCH2CH2 N ; 3.07, t, 2H, ArCH2CH2N ; 6.24, s, 1H, CH ; 6.52 à 6,59. m, 2H, Ar ortho 0 ; 6.71, d, 1H, Ar ortho CH2 ; 7.42, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.70, d, 2H, Ar ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,34
- Soluble dans le DMSO à 20 %.
Exemple 9
Préparation de l'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)- 5 indanecarboxylique-2 I (R1=R12R3=H, n=1, X=CH2, A=f)
(composé 9) (Schéma de synthèse I). a) Bromoacétyl-5 indanecarboxylate-2 de méthyle.
En utilisant la méthode A décrite dans l'exemple 1a, on obtient à partir de 17 mmoles d'indanecarboxylate-2 d'éthyle, et après purification dans l'éther isopropylique avec un rendement de 80 % le composé 9a de formule :
- formule brute : C13H13BrO3
- masse moléculaire : 297,153
- cristaux blancs
- point de fusion : 91ºC
- IR (KBr) :
CO 1690,
COOEt 1730 cm-1
- RMN (CDCl3) δ : 3-27 à 3-41, m, 5H, CH2CHCH2 ; 3.74, s, 3H, CH3O ; 4.43. s, 2H, BrCH2CO ; 7.32, d, 1H, Ar meta C0 ; 7.78 à 7.83, m, 2H, Ar ortho CO. b) [(N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido) acétyl]-5 indanecarboxylate-2 d'éthyle XXIV (R=p-CIC6H4, R7=EtOCO, n=1, A=f, R5=Et) (composé 9b).
En appliquant la méthode I décrite dans l'exemple 2b à 13 mmoles de bromoacétyl-5 indanecarboxylate-2 d'éthyle, on obtient avec un rendement de 94 % le composé 9b de formule :
Composé 9b
- formule brute : C22H22ClNO7S
- masse moléculaire : 479,935
- cristaux blancs
- point de fusion : 45°C
- IR (KBr) :
SO2N 1185-1330,
/CO 1700,
COOEt et NCOOEt
1740 cm -1 .
- RMN (CDCl3) δ : 1.12, t, 3H, CH3CH2 ; 4.13, q, 2H,
CH3CH2 ; 5.32, s, 2H, NCH2CO ; 7.52, d, 2H, Ar ortho Cl 8.03, d, 2H, Ar ortho SO2.
9c) Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 indanecarboxylique-2 (composé 9)
En appliquant la méthode F décrite dans l'exemple 2c à 12 mmoles de dérivé précédent 9b, on obtient avec un rendement quantitatif l'intermédiaire 9c de formule :
Composé 9c
Ce dérivé n'est pas purifié et est utilisé brut pour donner, après saponification selon la méthode G (exemple 2d) et après purification dans l'éther isopropylique avec un rendement de 63 % , le composé 9 de formule :
Composé 9
- formule brute : C18H18CINO4S
- masse moléculaire : 379,862
- cristaux blancs
- point de fusion : 140ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1158-1320,
/COOH 1695,
NH 3250 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.7, t, 2H, ArCH2CH2N ; 3.03 à 3.32, m, 7H, ArCH2CH2N et CH2CHCH2 ; 6.82 à 6.89. m, 2H, Ar ortho CH2CH2N ; 7.05, d, 1H, Ar meta CH2CH2N ; 7.4, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.7, d, 2H, Ar ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
90-09-01
Rf : 0,40
- Soluble dans le DMSO à 10 %.
Exemple 10
Acide ( parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzothiophènecarboxylique-2 I (R1=R2=R3=H, n=1 , A=d, X=CH2) (composé 10) (schéma de synthèse I) a) Bromoacétyl-5 dihydro-2,3 benzothiophènecarboxylate-2 d'éthyle IVa (Y=Br, R2=H, n=1, A=d, R5=Et) (10a).
En utilisant la méthode A selon l'exemple la et en l'appliquant à 31 mmoles de dihydro-2,3 benzothiophènecarboxylate-2 d'éthyle et après cristallisation dans l'éther isopropylique on obtient avec un rendement de 81 % le composé 10a de formule
Composé 10a
- formule brute : C13H13BrO3S
- masse moléculaire : 329.217
- cristaux blanc cassé
- point de fusion : 78ºC
- IR (KBr) :
CO 1680,
/COOEt 1730 cm-1.
- RMN (CDCI3) δ : 1.28, t, 3H, CH3 ; 3.45 à 3.81, m, 2H, SCHCH2 ; 4.2, q, 2H, OCH2 ; 4.38, s, 2H, BrCH2 ; 4.49, q, 1H, OCHCH2 ; 7-24, d, 1H, Ar ortho S ; 7-73 à 7.80, m, 2H, Ar ortho CO.
10b) (N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido- acétyl)-5 dihydro-2,3 benzothiophènecarboxylate-2 d'éthyle XXIV (R=p-C6H4-, R7=EtOCO, R2=H, n=1, A=d, R5=Et) (composé 7b) En utilisant la méthode I décrite dans l'exemple 2a et 2b et en l'adaptant à 12 mmoles de composé 10a précédent, on obtient après purification sur colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane, dichlorométhane, acétate d'éthyle :
60-20-20, avec un rendement de 95 % le composé 10b qui est
utilisé sans autre purification et de formule :
Composé 10b
- formule brute : C22H22ClNO7S2
- masse moléculaire : 512,00
- huile visqueuse jaune
- IR (film):
SO2N 1160-1340,
/CO 1695,
COOEt 1730,
/NCOOEt 1750 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.12, t, 3H, NCOOCH2CH3 ; 4.12, q, 2H, NCOOCH2CH3 ; 5.28, s, 2H, NCH2CO ; 7.52, dd, 2H, Ar ortho Cl ; 8.02, dd, 2H, Ar ortho SO2.
10c) (Acide parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzothiophènecarboxylique-2 XXII (R=p-Cl-C6H4-, R1=R2=H, n=1, A=d et pour I R3=H et X=CH2) (composé 2)
L'adaptation du mode opératoire F décrit dans l'exemple 2c a 10,5 mmoles de [(N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido acétyl)]-5 dihydro-2,3 benzothiophènecarboxylat;e-2 d'éthyle permet de préparer avec un rendement quantitatif le composé de formule 10c qui n'est pas purifié
Composé 10c
Ce dérivé est saponifié directement selon la méthode G décrite dans l'exemple 2d pour donner après recristallisation dans l'alcool isopropylique avec un rendement de 60 % le composé 10
de formule :
Composé 10
- formule brute : C17H16ClNO4S2
- masse moléculaire : 397.899
- cristaux jaune clair
- point de fusion : 152 °C
- IR (KBr) :
/SO2N 1175-1340,
/COOH 1720,
/NH 3290 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.63, t, 2H, ArCH2CH2N ; 3.03, t, 2H, Ar CH2CH2N; 3.25 à 3.6, m, 2H, SCHCH2 ; 4.36, q, 1H, SCHCH2 ; 6.77 à 6.98, m, 3H, Ar ortho CH2 et S ; 7-37, d, 2H, Ar ortho Cl; 7-67, d, 2H, Ar ortho SO2-
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,62
- Soluble dans le DMSO à 20 % .
Exemple 11
Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 benzofuranne carboxylique-2 XXXI (R=p-CIC6H4-, R1=R2=H, n=1, A=b, et pour I
R3=H et X=CH2) (composé 11) (schéma de synthèse III)
a) (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 benzofuranne carboxylate-2 d'éthyle XXXIII (R=p-ClC6H4-, R1=R2=H, n=1, A=a)
(composé 11a) (méthode R)
Un mélange de 1 g (2,08 mmoles) de [(N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido)-2 éthyl]-5 dihydro-2,3
benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (Cf. exemple 2c) et de
0,4l g (2,28 mmoles) de N-bromo succinimide dans 10 ml de CCl4 est agité une nuit à 25°C puis chauffé sur bain d'huile à 45ºC. L'insoluble orangé (succinimide) est filtré sur fritte, rincé avec un peu de CCl4 et éliminé. La phase organique est
évaporée à siccité au rotavapor sous vide pour donner avec un rendement quantitatif le composé 11a qui n'est pas purifié
Composé 11a
- formule brute : C22H22CINO7S
- masse moléculaire : 479,935
- huile ambrée visqueuse
- RMN (CDCl3) δ : 1.17. t, 3H, NCOOCH2CH3 ; 1.44, t, 3H, COOCH2CH3 ; 3-14. t, 2H, ArCH2CH2N ; 4.04 à 4.16, m, 4H, ArCH2CH2N et NCOOCH2CH3 ; 4.44, q, 2H, COOCH2CH3 ; 7.27 à 7-60, m, 6H, OCCH, Ar ortho 0, CH2 et Cl ; 7.80, d, 2H, Ar ortho SO2. b) Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl) -5 benzofuranecarboxylique-2 (composé 11) (méthode G)
Le dérivé brut précédent 11a est dissous dans 4 ml de dioxanne puis la solution est diluée avec 2 ml d'eau et traitée avec 2,1 ml de lessive de soude 10 N et agitée pendant 2,5 h à 50ºC et le mélange est traité comme décrit dans l'exemple 2d puis purifié sur colonne de silice (7 g) en éluant avec un mélange chloroforme, méthanol, acide acétique 950-045-005-
Les fractions renfermant le dérivé attendu sont réunies et évaporées à siccité. Le résidu est recristallisé dans l'isopropanol pour donner 300 mg (Rdt = 40 %) de composé 11 de formule :
- formule brute : C17H14CINO5S
- masse moléculaire : 379,818
- cristaux blancs
- point de fusion : 195ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1180-1345,
/COOH 1695.
/NH 3350 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.82, t, 2H, ArCH2CH2N ; 3.13. t, 2H, ArCH2CH2N ; 7.13. d, 1H, Ar ortho 0 ; 7.27 à 7.43. m, 5H, Ar ortho CH2, Cl et OCCH ; 7.66, d, 2H, Ar ortho
SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,47
- Soluble dans le DMSO à 5 % .
Exemple 12
Acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2.3 benzofuranecarboxylique-2 XXII (R1=R2=H, R= p-Cl-C6H4, A=a, n=1, et pour I R,=H, X=CH2) (composé 2)
12a) (Bromo-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxy- late-2 d'éthyle XIX (R2=H, R5=Et, A=a, n=1)
Une solution de 3 g (9.6 mmoles) de bromoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (Cf. exemple 1a) dans 22 ml d'acide trifluoroacétique est refroidie sur bain de glace puis traitée goutte à goutte avec 2,45 g (21 mmoles) de triéthyl- silane à une température comprise entre 0ºC et +5ºC puis on laisse revenir lentement à température ordinaire pendant une nuit. Le mélange reactionel est hydrolyse dans 200 ml de glace pilée et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, à l'eau salée puis séchée sur sulfate et évaporée à siccité. Le résidu biphasique (composé 12a + silanols) est rectifié sous vide pour donner après passage des produits sililés en tête, une fraction renfermant 2,44 g (Rdt = 85 %)
de composé 12a pur de formule :
Composé 12a
- formule brute : C13H15BrO3
- masse moléculaire : 299.17
- huile incolore
- point d'ébullition : 160ºC sous 10-3 mbars
- IR (KBr) :
COOEt 1760 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.32, t, 3H, CH- ; 3-09, t, 2H,
ArCH2CH2Br ; 3.30 à 3.62, m, 2H, ArCH2CHO ; 3-52, t, 2H, ArCH2CH2Br ; 4.27, q. 2H, OCH2 ; 5.2, q, 1H,
ArCH2CHO ; 6.84, d, 1H, Ar ortho 0 ; 6.97 à 7.03, m, 2H, Ar ortho CH2.
12b) ((N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido)-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XXI (R= p-Cl-C6H4, R7=COOEt, R2=H, n=1, A=a) (composé 2c).
En utilisant la méthode I décrite dans l'exemple 2 pour préparer l'intermédiaire 2b et en partant de 1,5 g (5 mmoles) de (bromo-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (composé 12a) on obtient avec un rendement quantitatif le composé 2c de formule :
Composé 2c
Les caractéristiques de ce composé ont été déjà reportées dans l'exemple 2 et il est utilisé brut dans l'étape suivante. La saponification est réalisée comme dans l'exemple 2 pour donner le composé 2 déjà décrit et possédant les mêmes propriétés physicochimiques.
Exemple 13
Préparation de l'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxyimino-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 XI (R= p-Cl-C6H4, R2=H, R4=H, A=a, n=1, et pour I R1=R3=H, X=C=N-OR4) (composé 13) (méthode H) (Schéma de synthèse I).
Une solution de 1 g (2,5 mmoles) d'acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (Cf. exemple 1) dans 10 ml de pyridine est traitée avec 0,26 g (2,75 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et agitée 20 h à 25ºC. Le mélange est évaporé à siccité sous vide, repris dans du toluène, réévaporé puis dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau avec une solution d'acide citrique diluée puis est traité avec une solution diluée de bicarbonate de sodium de façon à obtenir un pH final de 5 et enfin lavé avec une solution d'eau salée. La phase organique est séchée sur sulfate, évaporée à siccité et triturée dans l'éther
isopropylique pour donner 700 mg (Rdt = 68 %) de composé 13 de formule :
Composé 13
- formule brute : C17H15ClN2O6S
- masse moléculaire : 410,832
- poudre amorphe jaune clair
- point de fusion lent à partir de 90°C
- IR (KBr):
/SO2NH 1170-1335,
C=N 1595, /
COOH 1730, /NH 3300 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 3-74 et 3.93, 2s, 2H, NCH2 ; 7-49 et
7.63, 2d, 2H, Ar ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chlorofoπne-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,32
- Soluble dans le DMSO à 10 %.
Exemple 14
Préparation de l'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 méthoxy- imino-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 XI
(R= p-Cl-C6H4, R2=H, R4=Me, A=a, n=1, et pour I R1=R3=H, X=C=N=ORK4) (composé 14) (Schéma de synthèse I).
En utilisant la même méthode que celle décrite dans l'exemple 13 sur une même fraction molaire, mais en partant de la
0-méthylfaydroxylamine chlorhydratée (310 mg ; 3,8 mmoles) on obtient avec un rendement de 66 % le composé 14 de formule :
Composé 14
- formule brute : C18H17ClN2O6S
- masse moléculaire : 424,859
- poudre amorphe jaune clair
- point de fusion lent à partir de 64ºC
- IR (KBr) : SO2NH 1170-1340; C=N 1590; COOH 1740; /NH
3300 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 3-70 et 3.90, 2s. 3H, OCH3. ; 4 et 4.12, 2d, 2H, N CH2 ; 5.56 et 5.67, 2t, 1H, NH.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,48
- Soluble dans le DMSO à 10 % .
Exemple 15
Préparation du (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle VIII
(R= p-Cl-C6H4, R2=H, R5=Et, A=a, n=1, et pour I R1=H, R3=Et, X=CO) (composé 1d) (méthode K) (Schéma de synthèse I)
Un mélange de 3.95 g (10 mmoles) d'acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranne carboxylique-2 (Cf. exemple 1) dans 30 ml d'éthanol anhydre et renfermant 0,2 ml d'acide sulfurique concentré est chauffé 2 heures au reflux puis après retour à 25ºC, le mélange est évaporé à siccité au rotavapor sous vide. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et à l'eau salée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à siccité et le résidu est trituré dans l'éther isopropylique pour donner avec un rendement de 85 % le composé ld de formule :
Les caractéristiques physicochimiques de ce composé ont été déjà reportées dans l'exemple 1.
Exemple 16
Préparation de l'acide (N-méthyl paratoluènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 XXV
(R=p-Me-C6H4, R7=Me, R2=H, A=a, n=1, et pour I R1=Me, X=CO) (composé 16) a) (N-méthyl paratoluènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 d'éthyle (16a). En utilisant la méthode I décrite dans l'exemple 2b mais en l ' appliquant au sel de sodium du N-méthyl paratoluènesulfonamide (1 g ;
5,4 mmoles) et en le condensant sur 1,7 g (5.4 mmoles) de
bromoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle, on obtient avec un rendement quantitatif le composé 16a de formule :
Composé 16a - formule brute : C20H23NO6S
- masse moléculaire : 405,461
- mousse blanchâtre qui n'est pas isolée. b) Saponification du composé 16a en dérivé 16
(méthode G). L'ester brut précédent 16a est saponifié selon la méthode G décrite dans l'exemple le pour donner après purification sur colonne de silice (20 g) et élution avec un mélange chloroforme, méthanol, acide acétique 950/045/005 et cristallisation dans le cyclohexane, 1,1 g (Rdt = 52 %) de composé 16 de formule :
Composé 16
- formule brute : C19H19NO6S
- masse moléculaire : 389,426
- cristaux blancs
- point de fusion : 149ºC
- IR (KBr) :
/SO2N 1160-1335.
/CO 1680,
/COOH 1740 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.39 , s , 3H, MeN ; 2.74, s , 3H, MeAr ;
3-30 à 3.63, m, 2H, OCHCH2 ; 4.4, s, 2H. NCH2CO ; 5-22, q, 1H, OCHCH2 ; 6.87. d, 1H, Ar ortho 0 ; 7.28, d, 2H, Ar ortho CH3 ; 7-65, d, 2H, Ar ortho SO2 ; 7.8, m, 2H, Ar ortho CO.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme-méthanol-acide acétique :
80-18-02
Rf : 0,56
- Soluble dans le DMSO à 10 %..
Exemple 17
(parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2, 3
benzofuranecarboxylate-2 de sodium I (R= p-Cl-C6H4, R1=R2=H, R3=Na, n=1, X=CH2, A=a) (composé 17)
Un mélange de 1 g (2,6 mmoles) d'acide (parachlorobenzène- sulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 2, exemple 2) dans 10 ml d'éthanol RP est refroidi sur bain de glace puis est traité goutte à goutte avec une quantité stoëchiométrique (+ 10 % en excès) d'une solution de méthylate de sodium. Après agitation pendant 15 mn, le mélange est porté sur bain d'huile à 50ºC pendant 15 mn, et après abandon une nuit, le sel de sodium insoluble est filtré pour donner avec un rendement de 80 % le composé 17 de formule :
Composé 17
- formule brute : C17H15ClNNaO5S
- masse moléculaire : 403,816
- cristaux blancs
- point de fusion : >280ºC
- IR (KBr) :
COONa 1620 cm-1.
- Soluble dans l'eau à 1,5 %-
Exemple 18
Acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique XXV (R= p-Cl-C6H4, R1=R2=H, n=1, A=a et pour I X=CO, R3=4) (composé 1) (Méthode P, schéma de synthèse I).
a) Sel de sodium du N-tertiobutoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonaaide XX (R≈p-Cl-CgHj,, R_=t-BuOCO-sel de Na) composé 18a.
En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2a mais en condensant 11,4 g (52 mmoles) de di-tert-butylpyrocarbonate sur 5 g (26 mmoles) de parachlorobenzènesulfonamide, on obtient après purification dans le cyclohexane avec un rendement de 70 % le composé de formule :
- formule brute : C11H14CINO4S
- masse moléculaire : 291,753
- cristaux blancs
- point de fusion : 128ºC
- IR (KBr) : /SO2N 1170-1345 ; /COO 1740 ; /NH 3270 cm-1.
Le sel de sodium de ce composé est préparé à partir de 2 g (6,9 mmoles) de composé précédent selon le mode opératoire 2a pour donner avec un rendement de 85 % le composé 18a de formule :
Composé 18a
- formule brute : C11H13ClNNaO4S
- masse moléculaire : 313.746
- cristaux blancs
- point de fusion instantané 210-215°C avec décomposition
- IR (KBr) : /NCOO 1640 cm- 1.
18b) (N-tertiobutoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle
XXIV (R= p-Cl-C6H4, R7=COOtBu, R2=H, n=1, A=a, R5=Et) (composé 18b)
En partant de 1 g (3,2 mmoles) de sel de sodium du N-terbutoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamide et en le condensant avec 0,90 g (2,85 mmoles) de bromoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (composé la) selon le procédé décrit dans l'exemple 2b, on obtient avec un rendement de 90 % le composé 18b brut de formule :
Composé 18b
- formule brute : C24,H26ClNO8S
- masse moléculaire : 523.99
- huile ambrée visqueuse
- RMN (CDCl3) δ : 1.3. s, 9H, (CH3)3C ; 3-36, t, 3H,
CH3CH2 ; 3.44 à 3.63. m, 2H, OCHCH2 ; 4.3, q, 2H, CH2CH3 ; 5.24, s, 2H, NCH2 ; 5.31. q, 1H, OCH ; 6.98, d, 1H, Ar ortho 0 ; 7.52, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.85. m, 2H, Ar ortho CO ; 8.07, d, 2H, Ar ortho SO2.
18c) (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XXV (R= p-Cl-C6H4, R1=R2=H, n=1, A=a, R3=Et) (méthode P)
Une solution de 500 mg (0,95 mmoles) de composé précédent 18b dans 20 ml d'acétate d'éthyle renfermant 2 moles d'HCl gazeux par litre est agitée pendant 2 h à 25°C puis évaporée à siccité. Le résidu est repris dans l'éther isopropylique et l'insoluble est récupéré (m = 0,32 g - Rdt = 77 %) et a pour formule :
Composé 1d
Les caractéristiques physicochimiques de ce dérivé ont déjà été reportées dans l'exemple 1. Il peut être saponifié selon la méthode G pour donner le composé 1.
Exemple 19
Préparation du ((N-éthoxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle XXI (R= p-Cl-C6H4, R7=EtOCO, R2=H, R5=Et, n=1) (composé 2c) (méthode M,) (schéma de synthèse I)
Un mélange de 1 g (2,02 mmoles) de (N-éthoxycarbonyl
parachlorobenzène suifonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3
benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (Cf. composé 2b, exemple 2) dans 60 ml d'acide acétique renfermant 3 gouttes d'acide perchlorique est hydrogéné dans un réacteur en acier
inoxydable sous une pression de 4 bars en présence de 200 mg de palladium déposé sur charbon (10 %) comme catalyseur. Après 24 h d'agitation à 25ºC, le réacteur est purgé à l'azote, le catalyseur est filtré, récupéré et le filtrat est versé sur de la glace pilée en maintenant le pH vers 2-3 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, à l'eau salée et séché sur sulfate. Le résidu (920 mg) est purifié sur colonne de silice (20 g) en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle : 85-15. Les fractions renfermant le dérivé attendu sont réunies et évaporées à siccité pour donner 700 mg (Rdt = 12 %) de composé 2c sous forme d'une huile visqueuse légèrement colorée en jaune de formule :
Les caractéristiques physicochimiques (spectres IR et RMN) de ce composé ont déjà été présentées dans l'exemple 2.
Exemple 20
Préparation du (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle XXV (R=p-Cl-C6H4 , R1 =R2=H, R =Et, n=1 , A=g) et pour I X = CO (composé 20) (schéma de synthèse I) .
20a) (N-tertiobutyloxycarbonyl parachlorobenzènesulfona- midoacétyl)-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle XXIV
(R=p-Cl-C6H4, R7=COO-tBu, R2=H, R5=Et, n=1, A=g) (composé 20a) (méthode I).
En utilisant le sel de sodium du N-tertiobutyloxycarbonyl parachlorobenzène sulfonamide XX R=p-Cl-C6H4, R7=t-BuOCO- préparé selon l'exemple 18a et en condensant 5,51 g (17,5 mmoles) de ce composé avec 5 g (15,2 mmoles) de bromoacétyl-5 chromane carboxylate-2 d'éthyle selon le procédé décrit dans l'exemple 18b, on obtient avec un rendement de 99 % le composé 20a engagé brut dans l'étape suivante ayant pour formule :
Composé 20a
- formule brute : C25H28ClNO8S
- masse moléculaire : 523.99
- poudre blanc cassé
- point de fusion lent : 60°C
- IR (KBr) :
SO2 1170-1350 ;
CO 1700 ;
COOEt et
NCOOtBu 1755 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.3, m, 12H, C(CH3)3, OCH2CH3 ; 3.40, q, 1H, OCHCH2Ar ; 3.63, q, 1H, OCHCH2Ar ; 4.28, q, 2H, OCH2CH- ; 5-3. m, 3H, OCHCH2Ar, NHCH2CO ; 6.97, d, 1H, Ar ortho 0 ; 7.52, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.84, m, 2H, Ar ortho CO ; 8.03, d, 2H, Ar ortho SO2.
20b) parachlorobenzènesulfonamidoacétyl-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle XXV (R=p-Cl-C6H4, R1=R2=H, R3=Et, A=g, n=1) (composé 20) (méthode P).
En traitant 8,2 g (15,2 mmoles) de composé 20a précédent en présence de 100 ml d'acétate d'éthyle renfermant 2 moles d'HCl gazeux par litre selon l'exemple 18c. et après recristallisation du résidu brut dans 100 ml d'un mélange éther
isopropyllque/acétate d'éthyle 90/10, on prépare avec un rendement de 73 % le composé 20 de formule :
Composé 20
- formule brute : C20H20ClNO6S
- masse moléculaire : 437,90
- cristaux blancs pulvérulents
- point de fusion : 150ºC
- IR (KBr) : /
SO2N 1160-1350 ; /
CO 1690 ;
COOEt 1740,
/NH 3300 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 1.24, t, 3H, CH3 ; 2.18, m, 2H,
OCHCH2Ar ; 2.73. m, 2H, OCHCH2CH2Ar ; 4.20, q, 2H, OCH2CH3 ; 4.35, s, 2H, NHCH2CO; 4.78, t, 1H,
OCHCH2CH2Ar ; 6.06, s, 1H, NH ; 6.90, d, 1H, Ar ortho O ; 7.40, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.58, m, 2H, Ar ortho CO ; 7.79, d, 2H, Ar ortho SO2.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : hexane-acétate d'éthyle : 50-50
Rf : 0,35
- Solubilité : soluble à 25 % dans le DMSO
insoluble dans l'eau.
Exemple 21
Préparation de l'acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-6 chromanecarboxylique-2 IX (R=p-Cl-C6H4, R2=Η, n=1, A=g) (composé 21) (schéma de synthèse I) (méthode G).
En partant de 3,9 g (8,9 mmoles) de parachlorobenzènesulfonamidoacétyl-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle (composé 20) et en saponifiant cet ester selon le procédé décrit dans l'exemple le, et en purifiant sur une colonne de 20 g de silice/éluant CHCl,/MeOH/AcOH 95/4,5/0,5, on prépare avec un rendement de 40 % le composé 21 ayant pour formule :
Composé 21
- formule brute : C18H1 6ClNO6S
- masse moléculaire : 409,84
- cristaux blancs
- point de fusion : 174-175°C
- IR (KBr) :
/COOH 1740 ;
CO 1690 ;
NH 3300 cm-1.
- RMN (CDCl3) δ : 2.18, m, 2H, OCHCH2CH2Ar ; 2.76, m, 2H, OCHCH2CH2Ar; 4.32, s, 2H, NHCH2CO ; 4.74, t, 1H, OCHCH2CH2Ar ; 6.23, s, 1H, NH ; 6.90, d, 1H, Ar ortho O 7.40, d, 2H, Ar ortho Cl ; 7.57, m, 2H, Ar ortho CO ; 7.78, d, 2H, Ar ortho S02.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme, méthanol, acide acétique
80/18/02
Rf : 0,35
- Solubilité : soluble à 25 % dans le DMSO
insoluble dans l'eau.
Exemple 22
Préparation de l'acide (benzènesulfonamidoacétyl)-5
dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 IX (R=C6H5, R2=H, n=1, A=a) et pour I (X=CO, R1=R3=H) (composé 22) (schéma de synthèse I).
22a) (benzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle VII (composé 22a) (R=C6H5 , R2=H, A=a,
R5=Et) (méthode D)
En traitant 3 g (10,4 mmoles) de chlorhydrate d'(aminoacétyl)- 5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (composé 1c) avec 2,8 g (15,7 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle selon le mode opératoire ld, on obtient après recristallisation dans l'alcool isopropylique avec un rendement de 75 % le composé 22a de formule :
Composé 22a
- formule brute : C19H19NO6S
- masse moléculaire : 389,43
- cristaux blanc cassé
- point de fusion : 109°C
- RMN (CDCl3) δ : 1.30, t, 3H, OCH2CH3 ; 3.53, q, 1H,
OCHCH2Ar ; 3.81, q, 1H, OCHCH2Ar ; 4.27, q. 2H, OCH2CH3 4.63, d, 2H, NHCH2CO ; 5.93. q, 1H, OCHCH2Ar ; 6.71. t, 1H, NH ; 7.01, d, 1H, Ar ortho O ; 7.62 à 8.10, m, 7H, Ar.
22b) acide benzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzo- furanecarboxylique-2 IX (composé 22) (R=C6H5, R2=H, n=1, A=a)
(méthode G)
En opérant comme dans l'exemple le mais en partant de 2,95 g (7,57 mmoles) d'ester précédent 22a, on obtient après purification sur colonne de silice avec un rendement de 40 % le composé 22 de formule :
Composé 22 formule brute : C17H15NO6S
- masse moléculaire : 361,37
- cristaux blanc cassé
- point de fusion : 179°C
- IR (KBr) :
/SO2 1180-1346 ; /
CO 1690 ;
/COOH 1750 ;
/NH 3300 cm-1
- RMN (CDCl3) δ : 3.53. q. 1H, OCHCH2Ar ; 3.81, q, 1H, OCHCH2Ar ; 4.63, d, 2H, NHCH2CO ; 5.93. q, 1H, OCHCH2Ar 6.7L t, 1H, NH ; 7.01, d, 1H, Ar ortho 0 ; 7.62 à 8.10, m, 7H, Ar.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme, méthanol, acide acétique
80/18/02
Rf : 0,30
- Solubilité : soluble à 25 % dans le DMSO
insoluble dans l'eau.
Exemple 23
Préparation de l'acide paraméthoxybenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 IX (R=p-CH3O-C6H4-, R2=H, n=1, A=a) et pour I (R1=R3=H et X=CO) (composé 2 3) (schéma de synthèse I) (méthode D)
23a) paraméthoxybenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle VIII (composé 23a)
(R=p-CH3O-C6H4-, R2=H, A=a, R5=Et, n=1)
En mettant en réaction 3 g (10,4 mmoles) de chlorhydrate d'aminoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (composé 1c) avec 3 g (14,5 mmoles) de chlorure de
paraméthoxybenzènesulfonyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1d, on obtient quantitativement le composé 23a de formule :
Composé 23a
- formule brute : C20H21NO7S
- masse moléculaire : 421,46
- huile visqueuse ambrée
23b) acide paraméthoxybenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 IX (composé 23)
(R=p-CH3O-C6H4-, R2=H, n=1, A=a) (méthode G)
En opérant de la même manière que dans l'exemple le mais en partant de 4,42 g (10,4 mmoles) d'ester brut précédent
(composé 23a), on obtient après recristallisation dans le chloroforme, avec un rendement de 35 % le composé 23 de formule :
Composé 23
- formule brute : C18H17NO7S
- masse moléculaire : 391,40
- cristaux blancs
- point de fusion : 162°C
- IR (KBr) : /SO21160-1350 ;
/CO 1695 ;
/COOH 1755 ;
/NH 3300 cm-1
- RMN (CDCl3 ) δ : 6.95 , m, 3H, Ar ortho 0 ; 7.65 à 7.75 , m, 4H, Ar.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme, méthanol, acide acétique
80/18/02
Rf : 0,30
- Solubilité : soluble à 30 % dans le DMSO
Exemple 24
Acide (pentafluorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2.3 benzofuranecarboxylique-2 IX (R=C6F5, R2=H, n=1, A=a) et pour I (X=CO, R1=R3=H) (composé 24) (schéma de synthèse I)
(méthode D) 24a) (pentafluorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle VIII (R=C6F5, R2=H, n=1,
R =Et, A=a).
En partant de 3 g (10,4 mmoles) de chlorhydrate d' (aminoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle (composé 1c) et en le condensant selon l'exemple ld avec 4 g (15 mmoles) de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, on obtient après purification sur silice et cristallisation de l'éther isopropylique 1,30 g (Rdt 26 %) le composé 24a de formule :
Composé 24a
- formule brute : C19H14F NO6S
- masse moléculaire : 479,38
- cristaux jaunes
- point de fusion : 127°C
24b) acide pentafluorobenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 24)
Une solution de 1,1 g (2,3 mmoles) d'ester précédent dans un mélange méthanol-eau renfermant du bicarbonate de sodium est saponifiée selon le procédé décrit dans l'exemple le pour donner, après purification sur silice et cristallisation de l'éther isopropylique, 0,55 g (Rdt 58 %) de composé 24 de formule
Composé 24 - formule brute : C17H10F5NO6S
- masse moléculaire : 451,32
- cristaux blanc cassé
- point de fusion : 200ºC inst.
- IR (KBr) :
/SO2 1180-1330 ;
/CO 1690 ; /COOH 1735 5 /NH
3240 cm-1
- RMN (CDCl3) δ : 3.54, q, 1H, OCHCH2Ar ; 3.82, q, 1H, OCHCH2Ar ; 4.93. s, 2H, NHCH2CO ; 5.54, q, 1H, OCHCH2Ar 7.04, d, 1H, Ar ortho 0 ; 7-73. s, 1H, NH ; 7.98, m, 2H, Ar ortho CO.
- CCM : gel de silice 60 Merck F 254
éluant : chloroforme, méthanol, acide acétique
80/18/02
Rf : 0,42
- Solubilité : soluble dans le DMSO à 20 %.
insoluble dans l'eau.
Exemple 25
Trihydrate de parachlorobenzènesulfonamidoacétyl-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 de (dl) lysine I (R=p-Cl-C6H4-,
Une solution de 6,65 g (22,7 mmoles) de lysine dl à 50 % est diluée avec 18 ml d'eau puis traitée à 20°C avec 6,65 g (16,8 mmoles) d'acide parachlorobenzènesulfonajnidoacétyl-5
dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 (composé 1).
Le mélange devient homogène puis le sel cristallise.
La cristallisation est parachevée par addition de 150 ml d'alcool isopropylique. Après 1 heure d'agitation supplémentaire, le sel est filtré, essoré et séché puis recristallisé de 300 ml d'un mélange alcool-eau 75-25 pour donner avec un rendement de 70 % le composé 2 5 de formule :
Composé 25
- formule brute : C23H34ClN3O11S
- masse moléculaire : 596,05
- cristaux blanc cassé
- point de fusion lent : 130ºC
- IR (KBr) :
SO2 1173-1335-1360 ;
CO, COO- bande large centrée sur 1600, /
NH 3300 cm-1
- Solubilité : soluble à 1 % dans l'eau. Exemple 26
(parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-6 chromanecarboxylate-2 de (dl) lysine I (R=p-Cl-C6H4-, R1=R2=R3=H, n=1, A=g, X=CH2) ,
3H2O (compose 26)
En opérant de la même manière que pour le procédé décrit dans l'exemple 25 mais en partant de 3,45 g (8,7 mmoles) d'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-6 chromane
carboxylique-2, on obtient directement (sans recristallisation) avec un rendement de 95 % le composé 26 de formule :
Composé 26
- formule brute : C22H32ClN3O7S
- masse moléculaire : 542,05
- cristaux blancs
- point de fusion : 214ºC
- IR (KBr) :
/SO2 1180-1330-1355 ;
CO, COO- bande large centrée sur 1600 cm
- Solubilité : soluble à 1 % dans l'eau.
Exemple 27
(parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-6 chromanecarboxylate-2 de dl lysine I (R=p-Cl-C6H4-, R1=R2=R3=H, n=1, A=g, X=CO),
(composé 27)
En opérant comme décrit dans l'exemple 25 mais en partant de 4,45 g (10,8 mmoles) d'acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-6 chromanecarboxylique-2, et de 4,28 g de d1 lysine à 50 % d.ans l'eau, on obtient directement avec un rendement de 92 % le composé 27 de formule :
Composé 27
- formule brute : C24H30ClN3O8S
- masse moléculaire : 556,034
" cristaux blanc cassé
- point de fusion : 226°C
- IR (KBr) : /SO2 1180-1330-1355 5
CO, COO- bande large centrée à 1610 cm-1
- Solubilité : soluble à 1 % dans l'eau. Exemple 28
acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 indanecarboxylique-2 I (R=p-Cl-C6H4-, R1=R2=R3=H, n=1, A=f, X=CO)
(composé 28) (Méthode P modifiée).
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 18a mais en partant de 15 g (50,5 mmoles) de bromoacétyl-5 indane carboxylate-2 d'éthyle préparé selon 9a et en le condensant sur 17,4 g (55 mmoles) de sel de sodium du N-tertiobutyloxycarbonyl parachlorobenzènesulfonamide préparé selon 18a, on obtient avec un rendement quantitatif l'intermédiaire de synthèse de formule
qui n'est pas isolé et est hydrolyse pendant 1 h à 60°C avec 250 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré. Ce mélange réactionnel est dilué avec 600 ml d'eau et le précipité formé est filtré, essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'acétate d'éthyle bouillant pour donner 6 g (Rdt = 70 %) de cristaux blancs de formule :
Composé 28
- formule brute : C18H16CINSO6
- masse moléculaire : 393.845
- cristaux blancs
- point de fusion : 150°C puis recristallise et refond à 181ºC
- IR (KBr) : /SO- 1163-1350 ; /CO et COOH 1700 ; /NH 3290 cm-1
- RMN (DMSO d6) : de 3.1 à 3.35, m, 5H, CH2CHCH2 ; 4.48. d, 2H, NCH2CO ; 7.34, d, 1H, Ar meta du CO ; 7.64, d 2H, Ar ortho Cl ; 7.84, d, 2H, Ar ortho SO2 ; 7.6 à 7.8, m, 2H, Ar ortho CO ; 8.18, t, 1H, NH ; 12.4, s, 1H, COOH.
- CCM : gel de silice Merck F 254
éluant : chloroforme, méthanol, acide acétique :
90.09.01
Rf = 0,46
- Insoluble dans l'eau, soluble à 15 % dans le DMSO.
Exemple 29
(parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 indanecarboxylate-2 de dl lysine I (R=p-Cl-C6H4-, R1=R2=R3=H, n=1, A=f, X=CO),
(composé 29)
En opérant comme décrit dans l'exemple 25 mais en partant de 5 g (12,5 mmoles) d'acide parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 indane carboxylique-2 et de 3.42 g d'une solution aqueuse de lysine à 50 %, on obtient 6 g de sel brut qui est recristallisé dans une solution éthanol/eau 60/40 pour donner avec un rendement de 66 % le composé 2 9 de formule :
Composé 29
- formule brute : C24H30ClN3O7S
- masse moléculaire : 540,035
- cristaux blanc cassé
- point de fusion avec décomposition : 165ºC
- IR (KBr) : /SO21160-1350 ; /CO 1690 ; /NH 3300 cm-1
- Soluble dans l'eau à 0,5 %
EXPERIMENTATIONS BIOLOGIQUES
Les composés de la présente invention de formule générale I et leurs sels d'acides thérapeutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ces composés sont fortement antiagrégants par inhibition sélective de l'action du thromboxane A2. L'activité de ces composés se situe aussi bien au niveau des plaquettes qu'au niveau du tissu endothélial. Ces composés s'opposent à l'agrégation plaquettaire induite par le composé thromboxamimétique U.46619 ainsi qu'à l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique. Cette action se manifeste sur les tests in vitro ou ex vivo. Ces composés peuvent être utilisés à titre préventif dans l'ischémie cardiovasculaire et comme traitement adjuvant des thromboses ou dans l'infarctus du myocarde.
1) Toxicologie
Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. Cette étude a été réalisée sur la souris conventionnelle pesant de 20 à 22 g. Les composés de formule générale I ont été administrés par voie intrapéritonéale. A 500 mg par kilo, les composés 1, 2 et 3 donnés à titre d'exemple non limitatif se révèlent atoxiques et on ne dénombre aucun mort à cette dose.
3) Etude pharmacologique
Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumises les molécules chimiques objet de la présente invention, ont permis de mettre en évidence une intéressante activité sur le système cardiovasculaire à la fois sur des tests in vivo ou in vitro. Les composés de formule générale I se sont révélés capables de réduire les effets agrégants et vasoconstricteurs du composé U.46619 à des doses remarquablement faibles.
a) Action in vitro :
Du sang est prélevé sur des lapins mâles blancs néozélandais n'ayant reçu aucun traitement susceptible de perturber les fonctions plaquettaires. Après avoir laissé s'écouler librement les premières gouttes, le sang est recueilli dans des tubes plastiques contenant du citrate trisodique 5.5 H2O à 3.8 % (p/v), le rapport citrate/sang étant de 1 volume de citrate pour 9 volumes de sang. L'étude de l'agrégation des plaquettes sanguines est réalisé à partir des plasmas riches en plaquettes obtenus par centrifugation à basse vitesse des sangs précédents. Elle est mesurée à l'aide d'un agrégomètre de Mustard à la longueur d'onde de 609 nM avec une vitesse d'agitation de 1100 tours/mn.
Les produits à étudier sont mis en solution dans du polyéthy- lène glycol 300 et préincubés durant 1 mn à 37ºC sous un volume de 10 microlitres, dans un mélange de 300 microlitres de plasma riche en plaquettes et 90 microlitres de solution de tyrode sans calcium pH = 7.4. (Des témoins correspondants sont réalisés en préincubant le véhicule seul à la place des solutions de produits à étudier).
L'agrégation des plaquettes sanguines est déclenchée par l'addition soit de U.46619 (concentrations finales : 1,05 à 2,44 micromoles) soit d'acide arachidonique (concentrations finales : 50 à 100 micromoles).
A partir du paramètre, pourcentage d'agrégation maximum, l'activité antiagrégante d'un produit est calculée par la formule :
50 % déterminée graphiquement.
Dans le cas de l'agrégation au U.46619, les CI50 sont données dans le tableau I pour les composés 1, 2, 3, 7 et 11 à titre d'exemple non limitatif :
Le pourcentage de l'inhibition de l'agrégation à l'acide arachidonique est donné dans le tableau II pour les composés 2 et 3 à titre d'exemples non limitatifs :
cardiaque. L'agent agrégant U.46619 a été utilisé dans les mêmes conditions que précédemment et la mesure de l'agrégation a été pratiquée selon la même technique.
Les résultats sont exprimés dans le tableau III en termes de pourcentage d'inhibition de l'amplitude maximale de la courbe d'agrégation à t = +90 mn par rapport à la courbe témoin à t = 0 et sont donnés pour les composés 2 et 3 à titre d'exemple non limitatif :
3) Applications thérapeutiques
Compte tenu de leur activité pharmacologique, les dérivés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale dans le traitement des troubles cardiovasculaires. Les composés inhibent l'agrégation plaquettaire
et les effets vasoconstricteurs dûs à une activation du thromboxane A2 au niveau des plaquettes et du tissu
vasculaire, en agissant par antagonisme de ses récepteurs sur ces cellules. Les composés de la présente invention sont actifs sur l'agrégation induite au collagène, à l'acide arachidonique et à un degré moindre à celle induite au PAF et à l'ADP. Ces propriétés permettent donc de réduire l'ischémie myocardique et, en particulier, les resténoses après
angioplastie ou après injection de steptokinase. Par suite de leur bonne biodisponibilité par voie orale, ils peuvent être utilisés pour traiter les ischémies cérébrales ou périphériques (artérite) ainsi que l'athérosclérose. Ces composés ont aussi une indication secondaire dans le traitement de l'asthme, dans le choc bactériémique, les glomérulonéphrites, dans les maladies à virus et permettent aussi de lutter contre la dissémination des cellules cancéreuses.
Les composés de la présente invention sont utilisés pour préparer des médicaments pouvant être administrés chez les animaux à sang chaud ou chez l'homme. L'administration peut être réalisée par voie orale, parentérale ou rectale, chaque dose est constituée d'un adjuvant pharmaceutique inerte facilitant la préparation, l'absorption du médicament et du principe actif pouvant être aussi associé à un autre. Ces médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, gélules, suspensions, émulsions, sirops, suppositoires, solutions ou analogues. L'administration du principe actif se fait à une dose moyenne comprise entre 0,5 et 25 mg/kg du poids du corps.
Trois préparations sont données à titre d'exemple non limitatif. Les ingrédients ainsi que d'autres pouvant être introduits en d'autres proportions sans modifier la portée de l'invention.
Exemple 30 : solution injectable
1 flacon à injection en verre inactinique renfermant du
(parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3
benzofuranecarboxylate-2 de lysine pulvérulent.........40 mg 1 ampoule scellée renfermant une solution stérile apyrogène d'eau distillée + NaCl q.s.p. une solution isotonique finale de.......................... ........................................................................................4ml
Préparation extemporanée de la solution avant l'injection. Exemple 31 : comprimés
Acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2............................................................................. 100 mg.
Lactose.................................................................................................... 60 mg
Amidon de maïs................................................................................. 20 mg Polyvinylpyrrolidone............................................................................... 18 mg
Stéarate de magnésium...................................................................... . 2 mg comprimé de....................................................................................200 mg
Exemple 32 : suppositoires
Acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2.......... ............................................................... 100 mg
Base pour suppositoire (beurre de cacao)...q.s.p...............................2,5 g à conserver à l'abri de la lumière, de la chaleur et de l'humidité.
Claims
REVENDICATIONS
1) Nouveaux suif onamides dérivés d' acides carbocycliques ou benzohétérocycliques de formule générale 1
R |11 R | 2o
R-S02-N-(CH)n-X-A-C00R-. I dans laquelle les radicaux et substituants sont définis comme suit :
R - représente un alcoyle léger linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 9 atomes de carbone, des radicaux phényle ou naphtyle substitués ou non par un ou plusieurs groupements : alcoyle inférieur (1 à 4 C), halogéno, alcoyloxy inférieur (1 à 4 C), nitro, amino, dialkylamino, trifluorométhyle, ou un radical thiophényle ;
R1 - représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur (1 à 4 C) linéaire ou ramifié ou un benzyle ;
R2 - représente un hydrogène ou un alcoyle léger (1 à 6 C) linéaire ou ramifié, un groupement phényle substitué ou non par un chlore ou un méthoxyle et un groupement arylalcoyle renfermant de 7 à 9 atomes de carbone ;
R3 - représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ramifié ou non (1 à 6 C)
-X- représente un radical fonctionnel divalent choisi parmi les suivants:
-CH2- ; -CH-OR4 ; -C=O ; -C=N-OR4 ; -C=N-N-R4 avec R4=H,Me
R4
-X- est différent de -CH2- quand -A- repr Késente les radicaux divalents a, b, d, et e ci-après
-A- représente un radical bivalent benzocyclique ou benzohétérocyclique choisi parmi les suivants : (a-j)
Les formes hydratées des acides de formule générale I ainsi que les sels organiques ou minéraux de I (R3=H) thérapeutiquement acceptables et en particulier un sel choisi parmi :
sodium, calcium, zinc, hydroxy-2 éthylammoniumm, bis(hydroxy-2 éthyl)ammonium, tris(hydroxy-2 éthyl) ammonium, morpholinium, et leur forme hydratée, les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de mélange racémique ou être isolés sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou leur mélange en toute proportion.
2) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxy-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxyimino-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 méthoxyimino-1 éthyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (N-méthyl parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2 - acide (α-méthyl parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 hydroxy-1 propyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl dihydro-2,3
benzofuranecarboxylate-2 d'éthyle
- acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5
benzodioxole-1,3 carboxylique-2
- acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-5
indanecarboxylique-2 - acide (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-6
chromanecarboxylique-2
- acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-6
chromanecarboxylique-2
- (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-6 chromanecarboxylate-2 d'éthyle
- acide (benzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (paraméthoxybenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (pentafluorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylique-2
- acide (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 indanecarboxylique-2 - (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 dihydro-2,3 benzofuranecarboxylate-2 de lysine
- (parachlorobenzènesulfonamido-2 éthyl)-6 chromanecarboxylate-2 de lysine
- (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-6 chromanecarboxylate-2 de lysine
- (parachlorobenzènesulfonamidoacétyl)-5 indanecarboxylate-2 de lysine.
3) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 avec A différent de b.e.h.j, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester benzocyclique ou
benzohétérocyclique de formule II
H-A-COOR5 II
avec un halogénure d'acyle fonctionnel de structure III III
selon les conditions de Friedel-Crafts en utilisant un solvant compatible, de préférence chloré et plus précisément le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium à titre d'exemple non limitatif et à une température variant de -5ºC à +50°C de façon à obtenir le composé IVa de formule : -CO-A-COOR5 IVa
N3-(CH)n-CO-A-COOR5 V qui est réduit sélectivement par l'hydrogène dans un alcool léger et renfermant une solution aqueuse d'acide fort
-chlorhydrique par exemple- en présence de catalyseur d'hydrogénation déposé sur un support inerte et plus
précisément le palladium sur charbon par exemple pour donner à une température comprise entre +10ºC et +50ºC l'aminocétoester chlorhydrate de formule VI :
NH2-(CH)n -CO-A-COOR5, HCl VI lui-même condensé avec un halogénure de sulfonyle (fluorure, chlorure, bromure) convenablement substitué de formule :
R-SO2Z VII dans un solvant basique organique comme la pyridine par exemple à une température comprise entre -15ºC et +40ºC pour donner le composé I avec X=CO et R1=H, R3 différent de H, de formule VIII :
2
R-SO2NH-(CH)n-C-A-COOR5 VIII
enfin, cet ester est saponifié par une solution aqueuse alcaline comme la soude ou la potasse en présence d'un solvant organique miscible comme un alcool ou un éther et plus précisément le méthanol, l'éthanol, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre +10ºC et celle d'ébullition du mélange pour donner après acidification le composé I acide avec X=CO, R1=H, R3=H de formule IX
I2
R-SO2NH-(CH)n-C-A-COOH IX
les radicaux des formules générales de IVa à IX ont la même signification que dans la revendication 1 et R5=R3 sauf H ; Y et Y1 représentent un chlore ou un brome et Z un fluor ou un chlore ou un brome.
4) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule V préparé selon la revendication 3
N -(CH)n-CO-A-COOR5 V sous atmosphère d'hydrogène dans un alcool léger et renfermant une solution aqueuse d'acide fort en présence de catalyseur d'hydrogénation déposé sur un support inerte et plus précisé- ment le palladium sur charbon par exemple pour donner à une température comprise entre +10ºC et +60ºC et pendant plusieurs heures - en contrôlant l'avancement de la réaction par chromatographie - le composé de formule XII
t
NH2-(CH)n-CH-A-COOR5 XII qui est condensé avec un halogénure de sulfonyle (fluorure, chlorure, bromure) convenablement substitué de formule :
R-SO2Z
dans un solvant basique organique comme la pyridine par exemple à une température comprise entre -15ºC et +40ºC pour donner le composé I avec X=CHOH et R1=H et R3 différent de H de formule XIII
R-SO2NH-(CH)n-CH-A-COOR5 XIII
enfin cet ester peut être saponifié par une solution aqueuse alcaline comme la soude ou la potasse en présence d'un solvant organique miscible alcoolique ou éthéré et plus précisément le méthanol, l'éthanol, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre +10ºC et +60ºC pour donner après acidification le composé I acide avec X=CHOH, R1=H, R3=H de formule XIV
R-SO2NH-(CH)n-CH-A-COOH XIV
les radicaux des formules générales V, XII à XIV ont la même signification que dans les revendications 1 et 3.
5) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule VI préparé selon la revendication 3 soit sous surpression d'hydrogène
U
HCl-NH2-(CH)n-C-A-COOR5 VI en présence d'un acide fort comme l'acide sulfurique ou perchlorique en utilisant un catalyseur d'hydrogénation comme le palladium sur charbon dans un acide carboxylique comme solvant et plus particulièrement l'acide acétique en opérant à une température comprise entre 20 et 90°C sous une pression d'hydrogène comprise entre 0,1 et 5 atmosphères ; soit en réduisant le composé VI par un trialkyl silane et plus précisément le triéthyl silane en présence d'acide trifluoro- acétique à une température comprise entre +10 et +40ºC, soit en réduisant le composé VI par l'hydrogène naissant produit par l'action d'un acide (chlorhydrique ou acétique) sur le zinc amalgamé ou non en chauffant entre 40 et 120ºC dans un solvant organique comme le toluène par exemple pour donner le composé XV sous forme de base ou de sel de formule :
NH2-(CH)n-CH2-A-COOR5 XV
qui est ensuite condensé avec un halogénure de sulfonyle défini et dans les mêmes conditions que celles décrites dans les revendications 3 et 4 pour donner le composé I avec R..=H et X=CH2 de formule XVI homologue saturé de VIII et XIII
RSO2NH-(CH)n-CH2-A-COOH XVII
qui est saponifié selon le procédé décrit dans les revendica- tions 3 et 4 pour préparer les dérivés IX et XIV, pour donner le composé I avec R1=R3=H et X=CH2 de formule XVII
RSO2NH-(CH)n-CH2-A-COOH XVII
où les radicaux des formules générales VI, XV à XVII ont la même signification que dans les revendications 1 et 3.
6) Procédé de préparation des composés chimiques définis selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule IVa préparé selon la revendication 3. selon une des méthodes
Y-(CH)n -C-A-COOR5 IVa
de la revendication 5 pour donner le composé halogène
équivalent de XV ayant pour formule XIX
Y-(CH)n-CH2-A-COOR5 XIX
qui est condensé avec le sel de sodium préparé in situ d'un sulfonamide secondaire convenablement substitué de formule XX
R-SO2NH-R7 XX
dans un solvant organique et plus particulièrement le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétone, la butanone, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à une température comprise entre +5º0 et +60ºC pour donner le composé de formule XXI
R-SO2-N-(CH)n-CH2-A-COOR5 XXI
ce dérivé est ensuite saponifié selon le procédé décrit dans les revendications 3 et 4 relatif aux dérivés IX et XIV pour donner le conposé équivalent saturé I avec X=CH2 et R3=H de formule XXII
R-SO2-N-(CH)n-CH2-A-COOH XXII
dans laquelle les radicaux des composés de formule IVa, XIX à XXII ont la même signification que dans les revendications 1 à 3 et où R7 représente soit le radical R1 différent de
l'hydrogène soit le radical R6COO- où R6 représente un benzyle ou un alcoyle léger ramifié ou non renfermant de 1 à 6 carbones inclus et à titre d'exemple non limitatif les radicaux : méthyle, éthyle, tertiobutyle.
7) Procédé de préparation des composés chimiques définis selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on condense
un composé de formule IVa préparé selon la revendication 3 avec le sel de sodium du composé XX
R-SO2NHR XX
préparé in situ selon le même procédé que pour préparer le composé XXI selon la revendication 6 pour donner le céto sulfamidoester I avec X=CO de formule XXIV
RSO2N-(CH)n-C-A-COOR5 XXIV
qui est saponifié soit directement dans le cas où R7 est différent de COOR6 d'après le procédé décrit pour les composés VIII et XIII selon les revendications 3 et 4 pour donner ici le composé I avec X=CO, R3=H et R1 différent de H, de formule XXV ; soit dans le cas où R7=COO-tBu est soumis en premier lieu à un clivage du groupement R7 en milieu acide fort et plus précisément l'acide chlorhydrique dissous dans un solvant organique comme l'acétate d'éthyle par exemple pour donner le composé XXV avec R1=H et R5=R3 différent de H qui peut être ensuite saponifié comme ci-dessus en acide pour donner le composé 1 avec R1=R3=H, X=CO de formule XXV
RSO2N-(CH) -C-A-COOR3 XXV
où les radicaux des formules des composés IVa, XX, XXIV, XXV ont la même signification que dans les revendications 1, 3 et 6.
8) Procédé de préparation des composés chimiques définis selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de structure générale XXIV préparé selon la revendication 7
R-SO2N-(CH)n-C-A-COOR5 XXIV
selon une des trois méthodes décrites dans la revendication 5 pour préparer le composé XV pour donner ici l'homologue suifonamido de formule XXI déjà décrit dans la revendication 6
R-SO2N-(CH)n-CH2-A-COOR5 XXI
et saponifié en acide correspondant I avec X=CH2 et R3=H de formule XXII selon le procédé déjà décrit dans la revendication 6 et où les radicaux et variables des formules XXIV et XXI ont la même signification que dans les revendications 1, 3 et 6.
9) Procédé de préparation des composés chimiques définis selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale I avec X=0 pour donner, selon u n des procédés décrits dans la revendication 5. le
sulfonamide réduit homologue de formule I avec X=CH2.
10) Procédé de préparation des composés chimiques définis selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale I où X=0 en présence de borohydrure de sodium ou de potassium dans un solvant protique comme un alcool léger de préférence de même condensation en carbone que R3 lorsque R3 est différent de H (de façon à éviter une transestarification) à une température comprise entre +5ºC et +50ºC pour donner les composés de formule générale I avec X=CHOH.
11) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I avec R3=H avec un alcool de formule générale R3OH en présence de catalyseur acide comme l'acide sulfurique ou paratoluènesulfonique en chauffant à une température comprise entre 40ºC et 110°C pour donner les composés de formule générale I avec R3 différent de H.
12) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale I où X=CO et R3=H avec un chlorhydrate d'hydroxylamine substitué ou non de formule R4ONH2 pour donner dans la pyridine à une température comprise entre 10°C et 50ºC les oximes correspondantes I avec X= C=N-OR4 et R3=H avec R4 défini comme dans la revendication 1.
13) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale I où X=CO et R3=H avec une hydrazine de formule générale NH2-N- R4 pour donner dans un
R4
solvant organique protique comme l'éthanol en présence d'un acide organique comme l'acide acétique par exemple, à une température comprise entre 25ºC et 120ºC, les hydrazones correspondantes I avec X= C=N-N-R4 et R3=H avec R4 défini
R4
comme dans la revendication 1.
14) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de formule générale I où le radical bicyclique -A- est saturé sur le cycle rattaché à la fonction carboxylate (c'est-à-dire où A = a,d,g,i) avec un halogénoimide et plus particulièrement le N-bromo ou N-chlorosuccinimide dans un solvant halogène et plus précisément le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre +20ºC et +80ºC pour donner les composés insaturés correspondants de formule générale I (c'est-à-dire où A = b,e,h) avec R3 différent de H qui sont ensuites saponifiés en leurs acides précurseurs de formule générale I avec R3=H selon le protocole décrit dans la revendication 3.
15) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1=H avec un dérivé activé de formule (R1)2SO4 ou R1Z avec Z=Br ou I en présence d'une base forte comme l'hydrure de sodium ou un carbonate ou un hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant comme le DMF, le diméthyl acétamide, la butanone, l'acétone et à une température comprise entre +20°C et +70°C pour donner le composé équivalent de formule générale I dans laquelle R1 et R3 sont différents de H et où les radicaux variables sont définis comme dans la revendication 1.
16) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 avec A différent de b,e,h et j
caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester benzocarbocyclique ou benzohétérocyclique de formule générale II
H - A - COOR5 II avec un halogénure d'acyle fonctionnel de structure Illa
R8OC-N-(CHn-COY Illa
selon les conditions de Friedel et Crafts en utilisant un solvant compatible de préférence chloré et plus précisément le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium à titre d'exemple non limitatif et à une température comprise entre -5°C et +50ºC de façon à obtenir le composé IVb de formule :
R8OCON-(CH)n-CO-A-COR5 IVb qui est lui-même réduit par un borohydrure alcalin selon le procédé décrit dans la revendication 10 de façon à obtenir le dérivé XXIX de formule :
R
R8OCO-N-(CH)n-CHOH-A-COOR5 XXIX
pour conduire par hydrolyse basique au sel de sodium de l'aminohydroxy acide de formule XXX selon la méthode décrite dans la revendication 3 pour la préparation du composé IX
R1NH-(CH)n-CHOH-A-COOH XXX
et enfin en condensant un halogénure de sulfonyle convenablement substitué de formule RSO2Z sur le sel de sodium brut de XXX précédemment obtenu dans la même phase aqueuse organique à un pH compris entre 11 et 13 et à une température comprise entre 0 et +40ºC pour donner le composé I avec R3=H et Y=CHOH de formule XXVII
|
ArSO2N-(CH)-CHOH-A-COOH XXVII dans laquelle les radicaux des formules générales IVb, XXIX, XXX, XXVII ont la même signification que dans 1 et 3 et R8
représente un radical alcoyle linéaire léger de 1 à 6 carbones inclus.
17) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 et caractérisé en ce que l'on réduit selon un des procédés décrits dans la revendication 5 la cétone d'un composé de formule générale IVb préparé comme décrit dans la revendication 16
R8OCON-(CH)n-CO-A-COOR5 IVb
en groupement méthylène pour donner le dérivé XXXI de formule:
R8OCON-(CH)n-CH2-A-COOR5 XXXI
qui est ensuite saponifié selon le procédé décrit dans la revendication 16 pour conduire au sel de sodium de l'amino acide de formule XXXII
R1NH-(CH)n-CH2-A-COOH XXIX qui est condensé sans être isolé avec l'halogénure de sulfonyle de formule RS0-Z selon la méthode décrite dans la revendication 16 pour donner après acidification le composé I avec X=CH2 et R-=H de formule XXIII
RSO2N-(CH)n-CH2-A-COOH XXIII
dans laquelle les radicaux des formules IVb, XXXI, XXXII,
XXIII ont la même signification que dans les revendications 1,
3 et 16.
18) Procédé de préparation des sels des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule générale I avec R3=H avec une quantité stoëchiométrique de base organique ou minérale dans un solvant protique comme l'eau, le méthanol, l'éthanol ou cétonique comme la butanone ou l'acétone à une température comprise entre 0ºC et +60°C.
19) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1, 2 et 7 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule générale I avec R1 = COO-tBu, R3 différent de H, en versant le mélange réactionnel brut ainsi obtenu dans une solution aqueuse concentrée d'acide fort et plus précisément l'acide chlorhydrique, en chauffant à une température variant de 40 à 100°C et plus précisément comprise entre 50 et 70ºC pour donner le composé I où R1 = R3 = H et où les autres radicaux ont la même signification que dans 1.
20) A titre de médicaments nouveaux, utiles en particulier dans le traitement des troubles du système cardiovasculaire et plus particulièrement comme antiagrégant ; anti-ischémique au niveau du myocarde, cérébral ou périphérique ; antiasthmatique, antiathéromateux et enfin, coαae antimigraineux, anticancéreux et antiviral, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2.
21) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2 associées à un support pharmaceutique inerte.
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618835A (en) * | 1996-02-01 | 1997-04-08 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5686471A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| WO2011040337A1 (fr) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社Adeka | Composition de résine polyester, fibre de polyester, article moulé de résine polyester et procédé de production d'agent de nucléation pour une résine polyester |
| JP2011116895A (ja) * | 2009-12-04 | 2011-06-16 | Adeka Corp | ポリエステル樹脂用結晶核剤及びその製造方法 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0589037B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1996-05-29 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'indane et antagoniste de thromboxane le contenant |
| WO1996020925A1 (fr) * | 1995-01-06 | 1996-07-11 | Toray Industries, Inc. | Derive heterocyclique benzocondense et son utilisation |
| ATE249213T1 (de) * | 1996-02-22 | 2003-09-15 | Tularik Inc | Pentafluorobenzensulfonamiden und analoge |
| ES2208923T3 (es) * | 1996-07-03 | 2004-06-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Distribucion blanco de medicamentos con la ayuda de derivados de sulfonamidas. |
| DK0939627T3 (da) | 1996-07-19 | 2003-10-13 | Tularik Inc | Pentaflourbenzensulfonamider og analoger |
| CA2335559A1 (fr) | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Tularik Inc. | Phosphates d'arylsulfonanilide |
| US6153585A (en) * | 1998-07-20 | 2000-11-28 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide derivatives |
| US6214880B1 (en) * | 1998-09-23 | 2001-04-10 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide ureas |
| ES2241639T3 (es) | 1999-07-29 | 2005-11-01 | Amgen, Inc. | Terapia de combinacion que usa un compuesto de pentafluorobencensulfonamidas y platino. |
| WO2002039958A2 (fr) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | Tularik Inc. | Therapies combinees a base de pentafluorobenzenesulfonamides et d'agents antineoplasiques |
| US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| JP4475406B2 (ja) * | 2002-07-30 | 2010-06-09 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物 |
| ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
| US20050065099A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Gail Walkinshaw | Treatment of mitochondrial diseases |
| US20060025445A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Xiang Jason S | 11-Beta HSD1 inhibitors |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1510323B1 (de) * | 1960-12-22 | 1970-02-26 | Rieter Ag Maschf | Anlage zum automatischen Beschicken einer Kardengruppe mit flockenfoermigem Fasergut |
| CH612221A5 (en) * | 1976-08-12 | 1979-07-13 | Fiber Controls Corp | Apparatus for forming a fibre web |
| DE2939968A1 (de) * | 1979-10-02 | 1981-04-09 | Temafa, Textilmaschinenfabrik Meissner, Morgner & Co Gmbh, 5070 Bergisch Gladbach | Fuellschacht fuer eine krempelspeiseeinrichtung |
| EP0176668A1 (fr) * | 1984-09-18 | 1986-04-09 | Maschinenfabrik Rieter Ag | Disposition d'un puits d'alimentation pour matière fibreuse |
| DE3734140A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Truetzschler & Co | Vorrichtung zur vergleichmaessigung der einer karde, krempel, reiniger o. dgl. zuzufuehrenden faserflockenvlieses |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1461111A (fr) * | 1965-12-21 | 1966-01-07 | Ethyl Corp | Procédé de fabrication d'éthers thiophényliques |
| GB2118552A (en) * | 1982-04-15 | 1983-11-02 | Pfizer Ltd | Thromboxane synthetase inhibitors |
| JPS60181067A (ja) * | 1984-02-27 | 1985-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾイル尿素誘導体，その製造法及び殺虫剤 |
| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL83230A (en) * | 1986-08-06 | 1992-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4918809A (en) * | 1987-12-18 | 1990-04-24 | Steinhilber Wilhelm A | Nail making machine |
| DE3861963D1 (de) * | 1987-12-24 | 1991-04-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte alkylsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel. |
-
1989
- 1989-04-05 FR FR898904470A patent/FR2645537B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
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- 1990-04-04 DE DE9090400923T patent/DE69000364T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 EP EP90400923A patent/EP0391799B1/fr not_active Expired - Lifetime
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-
1993
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-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00515P patent/HU211872A9/hu unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1510323B1 (de) * | 1960-12-22 | 1970-02-26 | Rieter Ag Maschf | Anlage zum automatischen Beschicken einer Kardengruppe mit flockenfoermigem Fasergut |
| CH612221A5 (en) * | 1976-08-12 | 1979-07-13 | Fiber Controls Corp | Apparatus for forming a fibre web |
| DE2939968A1 (de) * | 1979-10-02 | 1981-04-09 | Temafa, Textilmaschinenfabrik Meissner, Morgner & Co Gmbh, 5070 Bergisch Gladbach | Fuellschacht fuer eine krempelspeiseeinrichtung |
| EP0176668A1 (fr) * | 1984-09-18 | 1986-04-09 | Maschinenfabrik Rieter Ag | Disposition d'un puits d'alimentation pour matière fibreuse |
| DE3734140A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Truetzschler & Co | Vorrichtung zur vergleichmaessigung der einer karde, krempel, reiniger o. dgl. zuzufuehrenden faserflockenvlieses |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618835A (en) * | 1996-02-01 | 1997-04-08 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5686471A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| WO2011040337A1 (fr) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社Adeka | Composition de résine polyester, fibre de polyester, article moulé de résine polyester et procédé de production d'agent de nucléation pour une résine polyester |
| JP2011116895A (ja) * | 2009-12-04 | 2011-06-16 | Adeka Corp | ポリエステル樹脂用結晶核剤及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2645537B1 (fr) | 1994-03-04 |
| AU624951B2 (en) | 1992-06-25 |
| US5385931A (en) | 1995-01-31 |
| EP0391799B1 (fr) | 1992-10-07 |
| GR3006746T3 (fr) | 1993-06-30 |
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| DE69000364D1 (de) | 1992-11-12 |
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| DE69000364T2 (de) | 1993-05-06 |
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| DK0391799T3 (da) | 1993-02-22 |
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| JPH03505335A (ja) | 1991-11-21 |
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