WO1990015812A1

WO1990015812A1 - Intermediaire de synthese de 2-alkynyladenosine, production de cet intermediaire, production de 2-alkynyladenosine avec cet intermediaire et derive stable de 2-alkynyladenosine

Info

Publication number: WO1990015812A1
Application number: PCT/JP1990/000807
Authority: WO
Inventors: Toyofumi Yamaguchi; Takanori Miyashita; Shinji Sakata; Toichi Abiru; Akira Matsuda; Tohru Ueda; Kentaro Kogi
Original assignee: Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha; Toa Eiyo Ltd.
Priority date: 1989-06-20
Filing date: 1990-06-20
Publication date: 1990-12-27
Also published as: ES2077070T3; KR920700218A; CA2035038A1; DE69022176T2; ATE127472T1; US5459254A; EP0429681A1; CA2035038C; US5283327A; EP0429681B1; DE69022176D1; EP0429681A4

Description

明钿

2 - アルキニルアデノシンの合成中間体、該合成中間体の製造法、該合成中間体を利用した 2 - アルキニルアデノシンの製造法および安定な 2 - アルキニルアデノシン誘導体技術分野

本発明は、 2 - アルキニルアデノシンを製造するのに好適な合成中間体、該合成中間体の製造法、該合成中間体を利用した 2 - アルキニルアデノシンの製造法および安定な 2 - アルキニルアデノシン誘導体に関するものであ。

背景技術

2 - アルキニルアデノシンは、抗高血圧作用を有し、医薬としての開発が期待される化合物である（特開昭 6 2 - 9 9 3 3 0号公報、特開昭 6 2 - 9 9 3 9 5号公報、ヨーロッパ公開特許（E P 0 2 1 9 8 7 6 A 2 ) など参照）。

しかしながら、 2 - アルキニルァデシノンを医薬として開発しょうとする場合、以下に詳述するような製造上、および保存上の問題を有していた。

I . 製造上の問題点

従来、 2 - アルキニルアデノシンの製造法としては、 6 - クロ口 - 2 - ョード - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - β - Ό - リボフラノシル）プリンとメタノール性アンモニアとを封管中 6 0でで 1 7時間反応させて 2 - ョードアデノシンを調製し（以下、この工程を「ァミノ化工程」と称する：なお、このアミノ化工程ではァセチル基の脱保護も同時に行なわれる）、得られた 2 - ョードアデノシンを次いでアルキンとビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライドおよびヨウ化第一銅の存在下、 8 0でで 1時間以上反応させて 2 - アルキニルアデノシンを得る（以下、この工程を「クロスカツプリング工程」と称する）松田らの方法が唯一報告されている CNucl ei c Acids Research. Syniposiuai Series No.12,pp 5— 8 ( 1 9 8 3 ) 、 Chein . Pharni . Bui 1..33(4) pp 1 7 6 6〜： 1 7 6 9 ( 1 9 8 5 ) 、

Nucleic Acids Research. Symposium Series No.16. pp 9 7〜： L O O ( 1 9 8 5 ) 、 NUCLEOSIDES &

NUCLEOTIDES. f_(l&2) .pp8 5〜 9 4 ( 1 9 8 7 ) など参照）。

松田らの方法の反応スキームを構造式でもつて示せば下記のとおりである。

クロスカツプリング工程

C-C (CH ) -- CHつ

H

〔式中、 A cはァセチル基、 nは 1〜 1 5の整数を示す。〕

上記の松田らの方法は、 2 - アルキニルアデノシンを製造する方法としては極めて優れた方法であるが、以下の解決すべき課題を有し、必ずしも满足できる方法ではな力、つた。

(1) アミノ化工程における問題点

① 上記のアミノ化工程は、室温条件下では反応が進行しにくく、よって、メタノール性ァンモニァの蒸発を防止しつつ反応を高温で行なわせる必要があり、そのためには封管などの耐圧性容器の使用が必須であつた。しかし、耐圧性容器は高価であり経済上問題がある他、該容器の使用は常に爆発の危険性を有していた。

② 上記ァミノ化工程では、目的化合物の 2 - ョードアデノシン以外にもァセトアミドおよび塩化アンモニゥムなどの副生成物が多量に生成し、これらの副生成物と 2 - ョードアデノシンとの分離が非常に困難であった。

(2) クロスカップリング工程における問題点

① 上記クロスカツプリング工程においては、反応を促進し、完結させるためにヨウ化第一銅を 2 - ョ一ドアデノシン 1 モルに対して 0 . 0 6倍モル程度も反応液に添加していた。このため、反応粗生成物中に多量の銅化合物が混入し、この銅化合物を取り除くために硫化水素処理を必須としていた。しかし、硫化水素は有毒で悪臭を有し、非常に扱いにくい危険な物質であるとともに、硫化水素処理を行っても該反応生成物から銅化合物を完全に取り除くことが極めて困難であった。

② 上記クロスカツプリング工程後に得られる反応液は黒褐色を呈し、反応生成物から該着色物質を完全に取り除くことが極めて困難であつた。

③ 反応後の廃液中にも銅化合物が多量に含有しており、環境保全のために網化合物を廃液から取り除く必要ちめった。

Π . 保存上の問題点

2 - アルキニルアデノシンは保存安定性に欠ける化合物である。たとえば、長期保存安定性を知るための苛酷試験（温度 4 0 、相対湿度 7 5 %条件下で 3ヶ月保存）の結果によれば、 2 - アルキニルアデノシンの残存率は 7 0 %前後である。このため、 2 - アルキニルアデノシンを大量に調製して、これを必要な時まで保存しておくといったスケールメリットを享受できず、必要な時に少 Sずつ製造しなければならなかつた。大量の 2 - アルキニルアデノシンの合成を要する場合には、それを保存するための温度、湿度をコントロールすることのできる特別の装置を必要としていた。

したがって、本発明は一面において上記製造上の問題点を解決した新規な 2 - アルキニルアデノシンの製造法の確立を目的とするものである。

また、本発明は他面において保存安定性に優れた 2 - アルキニルアデノシン誘導体の提供を目的とするものである。

本発明のその他の目的は以下の記述から明らかとなるであろう。

発明の開示

本発明者らは、 2 - アルキニルアデノシンを医薬として開発するにあたり、上記の製造上、および保存上の問题点を解決すべく鋭意研究を重ねた锆果、まず、製造上の問題点に関しては従来の松田らの方法で行なわれていた「ァミノ化工程」と「クロスカップリング工程」との順序を全く逆にし、まず「クロスカツプリング工程」を行ない、次いで「アミノ化工程」を行なうと驚くべきことに上述した従来法の問題点が解決できることを見出した。

本発明者らはさらに 2 - アルキニルアデノシンの合成中間体として、下式〔 I〕

〔I〕

〔式中、 Yは脱離基、 ηは 1〜： 1 5の整数、 R ¹ !^ ³ は水素原子または保護甚を示す〕で表わされる 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体が極めて有用であることを見出した。

また、保存上の問題点に関しては、 2 - アルキニルァデノシンの 6位のアミノ基に通常アミノ基に使用されている保護-基を導入し、および Zまたは 2 ' 位の水酸基、 3 ' 位の水酸基および 5 ' 位の水酸基の少なくとも 1ケ所に通常水酸基に使用されている保護基を導入した誘導体が優れた保存安定性を有していることを見出した。本発明は主としてこれらの知見に基づいて完成させたものである。

よって、本発明は、まず、上記〔 I〕式で表わされる新規な 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体に関するものである。

また、本発明は、下式〔Π〕

〔Π〕

〔式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子、 II ¹、 R ²、 R ³および Yは前記と同意義〕で表わされる化合物を反応溶媒中、パラジウム触媒の存在下、またはパラジウム触媒と微量の銅化合物の存在下、下式〔ΠΙ〕

H C ^ C ( C Hつ） C H 〔m〕

〔式中、 nは前記と同意義〕で表わされるアルキンと反応させて前記式〔 I〕で表わされる 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体を得ることを特徴とする 2 - ァルキニルブリンリボフラノシド誘導体の製造法に関するものである。

また、本発明は、前記式〔 I〕で表わされる 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体とァミノ化剤とを反応させ、次いで保護基を除去するか、またはァミノ化剤との反応と同時に保護基を除去して下式〔IV〕

〔IV〕

〔式中、 nは前記と同意義〕で表わされる 2 - アルキニルアデノシンを得ることを特徴とする 2 - アルキニルァデノシンの製造法に関するものである。

さらに、本発明は前記式〔Π〕で表わされる化合物を反応溶媒中、パラジウム触媒の存在下、またはパラジゥム触媒と微量の銅化合物の存在下、前記式〔Π〕で表わされるアルキンと反応させて前記式〔 I〕で表わされる化合物を得、該式〔 I〕化合物をァミノ化剤と反応させ次いで保護基を除去するか、またはアミノ化剤との反応と同時に保護基を除去して前記式〔IV〕で表わされる 2 - アルキニルアデノシンを得ることを特徴とする 2 - ァルキニルアデシノンの製造法に関するものである。

さらにまた、本発明は、下式〔V〕

C H (C Hつ）〔V〕

〔式中、 Rェ〜 ⁴は水素原子または保護基を示し、また R ¹〜 R ⁴の少なくとも 1つは保護基であり、 n は前記と同意義〕で表わされる 2 - アルキニルアデノシン誘導体、並びに該誘導体の保存安定性を利用したこの形態による 2 - アルキニルアデノシンの保存法に関するものである。図面の簡単な説明

第 1図は、 2 - (1 -ォクチニル）アデノシンと保存安定性に俊れた 2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3, 5 - トリ - 0 - ァセチル - - ひ - リボフラノシル）ァデニンとの血圧降下作用を示したものである。

図中、〇および拳は 2 - ( 1 -ォクチニル）アデノシン、 △および▲は 2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - β - D - リボフラノシル）アデニンを示し、〇と厶は◦ . 3 ng/kg投与時の結果を、秦と▲は 1. 0 ngZkg投与時の結果を示したものである。

発明を実施するための最良の形態

I . 2 - アルキニルアデノシンの合成中間体、該合成中間体の製造法、および該合成中間体を利用した 2 - ァルキニルアデノシンの製造法：

2 - アルキニルアデノシンの合成中間体として有用な化合物は前記式〔 I〕で表わされるものである（以下、式〔 I〕化合物を「本発明の合成中間体」と称することもある）。式中、：^^ェ〜！^ ³、 Yおよび nは前記の定義のとおりである。具体的に説明すれば、 R i R jで表わされる保護基としては、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用されているものであれば、特に制限されない。たとえば、下式〔VI〕で表わされるァシル基が例示される。

R ^ C 0 - 〔VI〕〔式中、 R ⁵は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルアルキル Sまたはァリール基を示す。〕

R ⁵で表わされるアルキル基としては、炭素数 1 〜 1 0の直鎖または分技状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、ェチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソプチル、第二級プチル、第三級プチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどを例示することができる。

シクロアルキル基としては、炭素数 3〜 1 0の環状のアルキル基であり、具体的には、シクロプロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ァダマンチルなどを例示することができる。

アルアルキル基としては、置換または非置換のアルアルキル基、具体的には、ベンジル、 1 - フエニルェチル、メチルベンジル、フノレオ口べンジノレ、クロ口べンジノレ、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、フエネチル、ビコリル、 3 - インドメチルなどを例示することができる。

ァリール基としては、置換または非置換のァリール基、具体的にはフエニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ェチルフエニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフエニル、メトキシフエニル、ジメトキシフエニル、エトキシフエニル、ジエトキシフエ二ノレ、プロポキシフエニル、メチレンジォキシフエニル、ニト口フエニル、シァノフエ二ル、ァセチルフエニル、カルパ'モイノレフエニノレ、メトキシカルボニルフエニル、ナフチル、チェニル、ピロリルなどを例示することができる。

また、上記ァシル基以外にもたとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチルなどのアルキルォキシメチル基、トリフエニルメチル、 p - メトキシフェニルジフエ二ルメチノレ、ひ - ナフチルジフエ二ルメチルなどのアルアルキル基、テトラヒドロピラン - 2 - ィノレ、 4 - メトキシテトラヒドロピラン - 4 - ィルなどのビラ二ル基、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ィソプロビルジメチルンリル、第三級ブチルジメチルシリル、メチルジ第三級プチルシリル、トリイソプロビルシリル、テトライソプロピルジシロキサニルなどのシリノレ S、ェチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロへキシリデン、シクロペンチリデン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメトキシメチリデンなどのァセタールまたはケタール型保護基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルなどのァルキルォキシ力ルボニル基なども例示することができる。

また、 Yで表わされる脱離基としては、アルキンとの反応性が低く、かつァンモニァなどのァミノ化剤と反応させることにより容易にァミノ基と置き換ることのでき 3

るものであれば特に制限されない。具体的にはベンゼンスルホニルォキシ、 p - トルエンスルホニルォキシ、メシチレンスルホニルォキシ、 2 , 4 , 6 - トリイソプロピルベンゼンスルホニルォキシなどのァリールスルホ二ルォキシ基、塩素原子などを例示することができる。

このような本発明の合成中間体は、前記式〔 Π〕で表わされる化合物を反応溶媒中、パラジウム触媒の存在下前記式〔ΙΠ〕で表わされるアルキンと反応させる、いわゆるクロスカップリング反応に供することにより調製することができる。

式〔Π〕で表わされる原料化合物中、 R i R ³および Yは本発明の合成中間体の ¹ 〜 R ³および Yと同意義である。また、 Xは、ヨウ素原子または臭素原子を意味し、特にアルキンとの反応性の高いヨウ素原子で表わされるものを原料化合物として使用するのが好ましい。式〔ΠΙ〕で表わされるアルキンは、合成目的の化合物のアルキニル部分に対応した η数を有するものを適宜選択して使用すればよい。

反応溶媒としては、トリェチルァミン、トリプチルァミン、 Ν , Ν - ジイソプロピルェチルァミン、トリオクチルァミン、 Ν , Ν , Ν ' , ' - テトラメチル - 1 , 8 - ナフタレンジァミン、ジメチルァニリン、ジェチルァニリン、ピリジンなどの塩基性溶媒単独、またはァセトニトリル、 Ν , Ν - ジメチルホルムアミド、ジメチル 4 ―

スルホキシド、 N , N - ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、 1 4 - ジォキサンなどの非プロトン性極性溶媒と上記塩基性溶媒との混合溶媒を用いることができる。

パラジウム触媒としては、ビス（ァセトニトリル）ラジウムジクロライド、ビス（トリフエニルホスフィン）ハ 'ラジウムジクロライド、ビス（ベンゾニトリル）ハ'ラジゥムジクロライド、テトラ（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジゥムジアセテートなどを用いることができる。また、上記のパラジウム触媒のうち、ビス（トリフエニルホスフィン）ハ'ラジウムジクロリド、ビス（トリフエニルホスフイン）。ラジウムジアセテートなどは、ハ'ラジウムクロライドまたはパラジウムジァセテートとトリフエニルホスフィンとを反応液中に別々に添加することにより生成させたものをそのまま使用してもよい。

パラジウム触媒の使用量は式〔Π〕で表わされる原料化合物 1モルに対して 0 . 0 0 1 0 . 1倍モル程度の、いわゆる触媒量程度でよい。

パラジゥ厶触媒のほかにクロスカップリング反応を促進するために銅化合物を反応液中に添加してもよく、たとえばヨウ化第一鋦、臭化第一鋦などのハロゲン化鋦化合物を式〔Π〕化合物 1モル当り 0 . 0 0 1 0 , 0 2 倍モル程度の極めて微量反応液中に添加すればよい。原料化合物とアルキンとの反応は、パラジウム触媒またはパラジゥム触媒と銅化合物の存在下、原料化合物 1 モルに対してアルキン 1〜 2倍モルを用いて、反応温度 1 0〜 9 0。Cで 1〜 1 0 0時間反応させることにより実施することができる。

なお、前記式〔11〕の化合物において η == 9以上のァルキンを使用する場合はパラジゥム触媒の使用量を多くするか、パラジウム触媒と銅化合物とを併用することが肝要である。

反応終了後、得られた本発明の合成中間体は、必要によりヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸着クロマトグラフィ一処理、再結晶法など）、さらに鋦化合物を反応液中に添加した場合においては有機溶媒 -水による抽出 ♦分配処理を施して、次の 2 - アルキニルアデノシンを調製するためのアミノ化反応工程に供する。

有機溶媒 -水による抽出 ♦分配処理に使用する有機溶媒としては、酢酸ェチル、プロピオン酸ェチルなどの力ルボン酸エステル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などを使用することができる。有機溶媒と水との混合割合は特に限定されず、また、有機溶媒 -水の混合溶媒に E D T A (エチレンジァミン四酢酸）等の金属キレ一ト剤を添加してもよい。

本発明の合成中間体から 2 - アルキニルアデノシンを導くための反応に使用するァミノ化剤としては、液体ァ 6

ンモニァ、アルコール性アンモニア（メタノール性アンモニァ、エタノール性アンモニアなど）、有機溶媒（ァセトニトリノレ、 1 , 2 - ジメトキシェタン、 1 , 4 - ジォキサン、テトラヒドロフランなど）にアンモニア水を混合したものなどを挙げることができる。

反応は本発明の合成中間体と上記ァミノ化剤とを室温〜 1 0 0 で 2時間〜 2週間反応させることにより実施することができる。

反応後、脱保護、そして常法により i|i離精製して 2 - アルキニルアデノシンを得ることができる。

また、保護基としてァシル基を使用した場合には本発明の合成中間体とアミノ化剤との反応と同時にァシル基も脱保護されるので、その場合はァミノ化剤との反応後の脱保護は不要である。

上述した本発明の 2 - アルキニルアデノシンの製造法は、従来法と比較して下記の第 1表に示したような特徴を有している。

第 1 表

特に、以下の①〜③の特徴は従来法に比べて特筆すベきものである。

① ァミノ化工程後の目的とする反応生成物の単離が容易乙"め o 従来法のアミノ化工程においては、 2 - ョードアデノシン以外にもァセトアミド、 .塩化アンモニゥムなどが副生成物として生成し、これらの副生成物と 2 - ョードアデノシンとを分離することは困難であつたが、本発明方法によればアミノ化工程後の反応生成物は 2 - アルキニルアデノシンであり、保護基としてァセチル基を使用した場合には従来法と同様にァセトアミド、塩化ァンモニゥムなどの副生成物も生じるが、これらの副生成物と 2 - アルキニルアデノシンとの分離は比較的容易である。 ② クロスカツプリング工程で銅化合物の添加が必須でなく、必要であっても従来の 1 Z 3以下の量で十分である o

このため、銅化合物が原因の 1つと考えられている反応液の黑褐色化を抑制することができ、着色物質と反応生成物との分離も容易である。

また、反応液中に銅化合物を添加した場合であっても、添加量が微量であるために硫化水素処理を必要とせず、有機溶媒 -水による抽出 ♦分配処理により反応生成物から容舄に銅ィォンを取り除くことができるとともに、廃液からの銅化合物の除去も容易である。

③ クロスカツプリング工程の反応温度を下げることができる。

前記式〔Π〕中、 Υが塩素原子である化合物を原料化合物として使用した場合には、従来法の反応温度である 9

8 0 °Cより低い 6 0 以下の温度、特にパラジウム触媒と網化合物の共存下では 4 0 C以下の温度で反応を行なわせることができる。このことにより、従来反応液の黒褐色化の原因であつた高温でのクロスカップリング反応を避けることができ、反応液の黒褐色化を一段と抑制することができる。

なお、本発明方法における上記反応温度は、從来法のクロスカツプリング反応をその反応温度で実施した場合にその反応が完結せず、 2 - アルキニルアデノシンの収率が著しく低下してしまうような反応温度である。

上記したような利点を有する各反応工程から構成されている本発明の 2 - アルキニルアデノシンの製造法は、操作が簡便で、安全でしかも経済的であり、よって 2 - アルキニルアデノシンを製造するために極めて有用である。

実施例 I 一 1

① 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - リボフラノシル） - 6 - クロ口 - 2 - ョードプリン 3. 2 3 g ( 6 mmol ) 、トリフユニルホスフィン 1 5 7 mg ( 0. 6 minol) およびパラジゥムクロライド 5 3 mg ( 0. 3 mmol) を N , Ν - ジメチルホルムアミド

1 0. 5 mlに懸濁し、トリェチルァミン 1 , 6 7 ml、 1 - ペンチン 0. 6 6 mlを加えて 5 0てにて 6時間攪拌反応させた。反応後の色調は透明感のある褐色であり、従来法における透明感のない黒褐色と比べると明らかに淡い色調であった。次いでこの反応液を濃縮後、残渣に酢酸ェチル 20 Omlを加えて溶解させ、飽和食塩水を用いて数回洗净した。有機雇を濃縮後、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒：クロ口ホルム：メタノール 1 0〜5 : 1 ( V / V ) ) に付して着色物質、その他の副生成物を分離し、 9 - (2, 3, 5 - トリ - 0 - ァセチル - - D - リボフラノシル） - 6 - クロ口 - 2 - ( 1 -ペンチニル）プリン 2. 36 g- (収率 82%) をァメ状物質として得た。

ェ！！一 NMR C C D C 1 つ） 5 (ρρπι) ；

1. 07 ( 3 H, t , C H )

1 7 1 ( 2 H, m C H _{2 )}

2 08 ( 3 H, s ァセチル）

2 16 ( 6 H, s ァセチル x 2 )

2 49 C2 H, t C H C C)

4 40〜4. 50 ( 3 H, m, H - 4 ' ,

H - 5 )

5 57 ( 1 H d d , H - 3 ' )

5 S 0 ( 1 H d d , H - 2 ' )

6 32 ( 1 H d , H - 1 ' )

8 31 ( 1 H s , H— 8)

U V (メタノール中）

λ in a x 268 2 S 4 ηπι ② ①の 1 - ペンチンの代わりに 1 - ォクチンを 1. 2 当量使用し、同様に処理して 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - β - D - リボフラノシル） - 6 - クロロ - 2 - ( 1 - ォクチニル）プリン 2. 88 g (収率 9 2 %) をァメ状物質として得た。なお、この場合の反応後の反応波の色調も褐色であつた。

¹ H - N M R ( C D C 1 つ） δ (ρρπι) ；

0 9 0 ( 3 Η, t , C H ) '

1 2 8〜： L . 74 (8 H, m, C H ₂ x 4 ) 2 0 8 ( 3 H, s , ァセチル）

2 1 7 ( 6 H, s , ァセチル X 2)

2 4 9 ( 2 H, t C H ₂ C C )

4 4 0〜4. 5 0 ( 3 H, m H— 4 ' ,

H - 5 )

5. 5 7 ( 1 H d d , H - 3 ' )

5. 8 0 ( 1 H d d , H - 2 ' )

6. 3 3 ( 1 H d , H - 1 ' )

8. 3 1 ( 1 H s , H— 8)

U V (メタノール中）

λ m a x 2 6 8、 2 8 2 nm

③ 9 - ( 2 , 3， 5 - トリ - 0 - ァセチル - - D - リボフラノシル） - 6 - クロ口 - 2 - ョ一ドプリン 2. 1 5 g- ( 4 mmol ) 、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロライド 5 6 rag ( 0. 0 8 mrao 1 ) およびヨウ化第一鋦 1 5 Big ( 0. 0 δκηιοΐ) を 1 , 4 - ジォキサン 1 2 mlに懸濁し、トリェチルァミン 1. 2 ml、 1 - ノニン 0. 7 5 mlを加え、室温（2 5 ^) にて 1 2時間攒拌反応させた。この時の反応液の色調は、透明感のぁる淡褐色であり、上記の①および②の時よりもさらに淡色であった。反応後、反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 2 0 0 mlを加えて溶解させ、 E D TA * 2 N a水溶液、次いで飽和食塩水を用いて数回ずつ分配洗浄して銅イオンを除去し、有機層を①と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して着色物質、その他の副生成物を分離し、 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - )3 - D - リボフラノシル） - 6 - クロ口 - 2 - ( 1 - ノニニル）プリン 1. 9 0 g (収率 8 9 %) をァメ状物質として得た。

H - N M R (C D C 1 ₃ ) 5 (ppm) ；

0. 8 9 ( 3 H, t , C Η 3 )

1. 24〜： L . 74 ( 1 0 H, m, C H ₂ x 5 )

2 0 8 ( 3 H, s , ァセチル）

2 1 6 ( 6 H, s，ァセチル X 2 )

2 4 8 ( 2 H, t , C Hつ C C )

4 4 0〜4. 5 0 ( 3 H , m, H - 4 ' ,

H - 5 ' )

5 58 ( 1 H, d d , H - 3 ' )

5 8 0 ( 1 H, d d , H - 2 ' ) 6. 3 2 ( 1 H, d , H - 1 ' )

8. 3 1 ( 1 H, s , H - 8 )

U V (メタノール中）

λ m a x 2 6 8. 2 84 nm 実施例 I 一 2

実施例 I - 1で得た化合物各 4 ramolに 1， 4 - ジォキサン - 濃アンモニア水（ 2 ： 1， VZV) 4 5 mlを加えて攪拌し、 5 0てにて 2 日間加熱してァミノ化と同時にァセチル基を除去して 2 - アルキニルアデノシンを得た, 反応後、反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール = 1 0

i -s

〜 5 ： 1 , V / V ) に付して 2 - アルキニルアデノシンと他の副生成物とを分離し、得られた 2 - アルキニルァデノシンをメタノール - 水から結晶化させた。 2 - アルキニルアデノシンはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により他の副生成物と容易に分離することができた。

化合物収量収率

- (1 -ペンチニル）アデノシン 1. O O g- - (1 -ォクチニル）アデノシン 1. 22g 81%

- (1 -ノニニル）アデノシン 1. 24g 80% 実施例 I一 3

9 - (2, 3, 5 - トリ -.0 -ァセチル - yS - D - リボフラノシル） - 2 - ョード - 6 - 0 - p - トルエンスルホニルヒポキサンチン 2. 0 1 g- (3raraol) 、ビス

( トリフエニルホスフィン）ノヽ 'ラジウムジクロライド 1 05 rog ( 0. 1 5mraol) およびョゥ化第一鋦 1 2 mg ( 0. 06 raiol) を 1 , 4 - ジォキサン 20 mlに懸濁し、 N , N - ジイソプロピルェチルァミン 1 ml、 1 -ォクチン 0. 65 mlを加え 80てにて 1 0時間攒拌反応させた。反応後の反応液の色調は、透明感のある褐色であった。反応後、実施例 I一 1ー③と同様に処理して 9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 -ァセチル - 8 - D - リボフラノシル） - 2 - ( 1 -ォクチニル） - 6 - 0 - P - トルエンスルホニルヒポキサンチン 1. 50 g (収率 76%) をァメ状物質として得た。

i H— NMR CC D C l つ） δ (ppm) ；

0 93 ( 3 H, t , メチル）

28〜 1 74 ( 8 H. m C H 4 )

2 06 ( 3 H, s , ァセチル）

2 1 5 ( 6 H, s , ァセチル x 2)

2 47〜 2. 5 1 ( 5 H, m, p - メチル、

C H C C)

4 38〜4. 50 ( 3 H , m, H - 4 ' ,

H— 5' ) 5. 55 ( 1 H d d , H - 3 ' )

5. 78 ( 1 H d d , H ~ 2 ' )

6. 30 ( 1 H d H - 1 ' )

7. 37 (2 H d 芳香族の H)

8. 1 3 ( 2 H_; d 芳香族の H)

S. 23 ( 1 H: H— 8)

実施例 I 一 4

実施例 I 一 3で得た 9 (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - - D - リボフラノシル） - 2 - ( 1 - ォクチニル） - 6 - 0 - P - トルエンスルホニルヒポキサンチン 800 nigにアンモニアのテトラヒドロフラン溶液（0 °Cで飽和させたもの） 1 00 mlを加え溶解後室温にて 3 日問反応させて、 9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチノレ - S - D - リボフラノシル） - 2 - ( 1 - 才クチニル）アデニンを生成させ、次いで反応液を濃縮し、得られた残渣をメタノール性アンモニア（ 0。Cで飽和させたもの） 5 Omlに溶解後室温で 2日間反応させてァセチル基を除去した。この反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：クロ口ホルム：メタノール =

1 0〜 5 : 1 , V V ) で精製し、メタノール - 水より結晶化して 2 - ( 1 -ォクチニル）アデノシン 30 5 mg

(収率 67 %) を得た。

参考例 1

9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - - D - リボフラノシル） - 2 - ョード - 6 - 0 - p - トノレエンスルホニルヒポキサンチンの合成：

Das lovらの方法 (Bull .Chem.Soc. Jpn.. 54(10), 3 0 7 6〜 3 0 8 3 ( 1 9 8 1 ) ) に従って合成した 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - yS - D - リボフラノシル） - 6 - 0 - p - トルエンスルホニルグァニン 8. 6 g"をァセトニトリノレ 1 0 0 mlに溶解し、ヨウ化第ー鋦 3. 3 g、ヨウ素 8. 3 g、ジョ一ドメタン 7. 5 mlおよび亜硝酸ィソァミル 1 0 mlを加え 7 0でにて 3 0 分間攛拌させた。

反応液を冷却後濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルムに溶解させた。クロ口ホルム溶液をチォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 '港縮乾固して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製してァヮ状の 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - ^ - D - リボフラノシル） - 2 - ョード - 6 - 0 - p - トルエンスルホニルヒポキサンチン 4. 9 5 g (収率 4 8 %) を得た。

丄 H— N M R C D C 1 つ） 5 (ppra) ；

2. 0 , 2. 1 3 , 2. 1 7 ( 3 H, おのおの s ァセチル）

2. 4 8 ( 3 H, s , p - C Hつ）

4. 3 9〜4. 4 6 ( 3 H , m, H - 4 ' ,

H - 5 ' ) 5 7 ( 1 H d d , H - 3 ' )

5. 7 6 ( 1 H d d , H - 2 ' )

6. 1 8 ( 1 H d , H - 1 ' )

7. 4 1 ( 2 H d，芳香族の H)

8. 1 2 ( 2 H d , 芳香族の H)

8. 1 3 ( 1 H_: s , H— 8 )

参考例 2

従来法による 2 - アルキニルアデノシンの合成：

① 6 - クロ口 - 2 - ョード - 9 - ( 2， 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - ) δ - D - リボフラノシル）プリン

3. 2 3 g ( 6 mniol) をメタノール性アンモニア（ 0 °C で飽和） 3 O mlに加え、封管中、 6 0でで 1 7時間反応させた。反応後、反応液を冷却したのち減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣中には 2 - ョ一ドアデノシン以外にもァセトアミド、塩化ァンモニゥムなどの副生成物が混在しており、これらの副生成物を除去するためにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム：メタノール = 1 0〜 5 ： 1 , V / V ) に付して 2 - ョードアデノシンの精製を試みたが、特に 2 - ョ一ドアデノシンとァセトアミドの保持時間は接近しており、この 2つの化合物を完全に分離することはできなかつた。

② 2 - ョードアデノシン 3. 9 3 g ( 1 0 mmol) をジメチルホルムアミド - 卜リエチルァミンの混合溶媒 (1 0 : 3) 13 Omlに溶解させ、ビス（：トリフエニルホスフィン）パラジウムジグロライド 21 0 mg、ヨウ化第一銅 120nigを加え、アルゴン気流下、 1 - ォクチン 1, 62 ml (1. 1当量）を加え、 80 で 3時間反応させた。反応後の反応液の色調は透明感のない黒褐色でめた o

反応液を減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣は酢酸ェチル等の力ルボン酸エステル類、ベンゼン等の炭化水素類には溶解しにくく、本発明において適用される有機溶媒 -水による抽出 ♦分配処理による銅化合物の除去は適用することができなかつた。

そこで、常法通り、硫化水素を通気し、析出する沈殿 (主として硫化銅）を除去し、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して 2 - (1 -ォクチニル）アデノシンの精製を試みたが、 2 - (1 -ォクチニル）アデノシンの画分から着色物質を完全に除去することはできなかった。

Π . 安定な 2 - アルキニルアデノシン誘導体およびその利用：

保存安定性を有する 2 - アルキニルアデノシン誘導体は、前記式〔V〕で表わされるものである（以下、「本発明の誘導体」と称することもある）。式中、 ¹〜 R ⁴は前記で定義のとおりのものであるが、 R丄〜 R ³で表わされる水酸基の保護基としては、水酸基の保護に通常使用されているものでよく、特に制限されないが、特にァシル基が好適である。また、 R ⁴で表わされるァミノ基の保護基としては、ァミノ基の保護に通常使用されているものでよく、特に制限されないが、特にァシル基が好適である。このようなァシル基としては、式〔 I〕中の R ¹〜 R ³で例示したものと同一のものが挙げられる。

式〔V〕の化合物のうち、 R ⁴が水素原子の場合には塩の形態であってもよい。そのような塩を具体的に例示すれば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸またはクェン酸、 P - トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を例示することができる。

上述の 2 - アルキニルアデノシン誘導体の保存安定性については以下試験例でもって説明する。

試験例 1

下記第 2表に示す被験化合物を温度 4 0。C、相対湿度 7 5 %で遮光条件下保存した。

3力月間保存後、 H P L Cで残存率を測定した。 2 レ

被化ィ匕合物の構造 ¾¾ r 7¾r ¾

分析条件験物 n R K 1 κ Jtv 、Zoノ

3 水素ァセチルァセチルァセチル ( 1 ) 本 5 水素ァセチルァセチルァセチル 100 (1) 発

明 6 水素ァセチルァセチルァセチル 100 (1) の

13 水素ァセチルァセチルァセチル 99. 7 (2) 導 5 水素プロピオニルプロピオニルプロピオニル 99. 8 (1) 体

5 プチリル水素水素水素 99. 6 (3) 対 5 水素水素水素水素 67. 8 (4) 照 6 水素水素水素水素 70. 9 (4)

分析条件

(1) カラム：日立 # 3 0 56

検出： 2 7 0 nm

溶媒： 6 0 %ァセトニトリル一 0. 0 5 M トリェチルアンモニゥムァセテー卜緩衝液

( T E A A ) ( pH 7. 0 )

(2) カラム日立 # 3 0 5 6

検出 2 7 0 nm

溶媒 9 5 %メタノール一 0. 0 5 M

T E A A (pH7. 0 )

(3) カラム T S K gel O D S - 80 TM

(東ソ一（株）製）

検出 2 7 0 nm

溶媒 5 0 %—ァセ卜二トリル一 0. 0 5 Μ

T E A A (ρΗ7. 0 )

(4) カラム T S K gel O D S - S O TM

検出 2 7 0 nm

溶媒 4 0 %ァセトニトリノレー 0 , 0 5 M

T E A A (pH7. 0 )

第 2表に示すように、 2 - アルキニルアデノシンと比較して本発明の誘導体は極めて安定であり、 2 - アルキニルアデノシンを保存する形態として利用することがでさる。

また、本発明の誘導体のうち、 R ¹〜： R ³がァセチル基で R ⁴が水素原子で表わされる化合物は保存安定性を有するばかりでなく、下記の活性試験の結果からも明らかなように 2 - アルキニルアデノシンと同等の血圧降下作用を有し、医薬としての開発も期待されるものである。試験例 2

S HRの血圧に対する作用（非観血法）：

1 2〜1 5週令の雄性 S HR (1群 5匹）に、検体〔2 - (1 -ォクチニル）アデノシンまたは 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - (2， 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチノレ - / Θ - D - リボフラノシル）アデニン〕を 0. 5 % CMC (カルボキシメチルセルロース） Z生理食塩水に懸濁させたものを経口投与した。 S HRの血圧を尾動脈血圧測定装置（ナルコ社製、 P E— 300) を用いて投与前、投与 1時間後、 2時間後、 4時間後および 6時間後に測定した。

その結果を第 1図に示す。第 1図から明らかなように, 2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - β - D - リボフラノシル）ァデニンは 2 - (1 -ォクチニル）アデノシンと同等の血圧降下作用を有するものである。

2 - アルキニルアデノシン誘導体の調製法

このような 2 - アルキニルアデノシン誘導体は 6位のアミノ基、 2' 位の水酸基、 3' 位の水酸基または 5' 位の水酸基のいずれか 1つ以上に、アミノ基に対してはアミノ基において常用されている保護基を導入し、また水酸基に対しては該基の保護碁として常用されている保護 -を導入することにより調製することができる。たとえば、 R ¹ 〜R ⁴で表わされる保護基としてァシル基を有する化合物の場合には、下式〔νπ〕

C H ₃ (C H ₂) 〔W〕

〔式中、 R ⁶は水素原子またはァミノ基の保護基、 R ⁷ 〜R ⁹は水素原子または水酸基の保護基を示し、 nは前記と同意義〕で表わされる化合物と R ¹〜 R ⁴で表わされるァシル基を有するァシル化剤とを反応させることにより調製することができる。

上記式〔VE〕中、 R ⁶で表わされるァミノ基の保護基としてはべンジルォキシカルボニル、フヱノキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの力ルボニル基、トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級プチルジメチルシリル、第三級プチルジフエ二ルシリルなどのシリル菡が例示される。 R ' 〜 R ⁹で表わされる水酸基の保護甚としては、上述のシリル基およびテトライソプロピルジシロキサニルなどの 2 つの水酸基を同時に保護できるシリル基が例示される。反応に使用するァシル化剤としては、 R ¹〜R ⁴で表わされるァシル基を有する酸のハロゲン化物、酸無水物、混成酸無水物（たとえば、カルボン酸と 2， 4 , 6 - トリィソプロピルベンゼンスルホニルク口ライドまたはジェチルクロロホスフエ一卜とを反応させて調製したもの）、活性化エステル体（N - ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N - ヒドロキシフタルイミドエステルなど）などを使用することができる。

反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、ビコリン、 N - メチルモルホリン、 2 , 6 - ノレチジン、ジェチルァ二リンなど）、エーテル系溶媒（ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 - ジォキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（ N , N - ジメチルホルムアミド、 N , N - ジメチルァセトアミド、ホルムアミドなど）、ニトリル類（ァセトニトリルなど）、ジメチルァミノピリジンなどの単独または混合溶媒を用いることができる。反応は、化合物〔VI〕 1モルに対してァシル化剤 1〜 1 0倍モル使用し、反応溶媒中 0〜5 0でで 1〜2 0時間反応させることにより実施することができる。ァシル基がァセチル基およびまたはプチリル基である式〔V〕の化合物を例に挙げ、本発明の誘導体を調製するための具体的な反応スキームを示せば、たとえば下記の反応スキームを例示することができる。

CH₃ (CH₂) _n

プチリルク aライ K

CH₃ (CH₂) _r

〔式中、 A cはァセチル基、 B uはプチリル基を示し、 nは前記と同義。〕

上記のような反応スキームにより、 2 -アルキニルァデノシン（A) から 3種類の本発明の誘導体（（B) 〜 (D) ) を調製することができる。

また、本発明の誘導体としてァシル基以外の保護基を導入した化合物の場合には前述の 2 - アルキニルアデノシンの製造法において中間工程で生成する化合物を本発明の誘導体として取得すればよい。すなわち、前記式

〔 I〕化合物にァミノ化剤を反応させて得られる保護基の未除去状態にあるものを本発明の保存安定性を有する誘導体として取得することができる。

さらに本発明の誘導体は、下式〔vm〕

〔式中、 Xはヨウ素原子または臭素原子、！^ ¹〜！^ ³は前記と同意義〕で表わされる化合物と下式〔m〕 C≡ C (C H ₂) n C H 3 〔Π〕

〔式中、 nは前記と同意義〕で表わされるアルキンとをパラジゥム触媒および鋇化合物の存在下反応させることにより調製することもできる。なお、この反応は従来法による 2 - アルキニルアデノシンの調製の際の条件に準じて行なえばよい。

本発明の誘導体は前述のように保存安定性に優れている。このため、 2 - アルキニルアデノシンを保存する場合には本発明の誘導体の形態に誘導した後、有機化合物の通常の保存方法に準じて保存すればよい。

保存方法を具体的に例示すれば、たとえば固体状（锆晶状または不定形）の本発明の誘導体をビン、袋、カン等の適当な容器に入れ、 0 〜室温の温度条件下で保存すればよい。

容器における本発明の誘導体の封入状態は、開放、密閉、気密、密封のいずれの状態であってもよい。

また、光および酸素による本発明の誘導体の分解を防止するために、容器として遮光性の容器（たとえば褐色ビン）を用い、残存酸素を窒素ガス等の不活性ガスで置換してもよい。

本発明の誘導体から 2 - アルキニルアデノシンへの変換は R ¹〜R ⁴で表わされる保護基を常法に従って単に除去すればよい。たとえば保護基としてァシル基を使用した場合には、本発明の誘導体を加水分解反応に付すことにより 2 - アルキニルアデノシンへと容易に変換することができる。加水分解反応は、メタノール性アンモニア、濃アンモニァ水、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド水酸化ナトリウム、水酸化力リゥ厶などを用いる通常のアルカリ処理により実施することができる。その際反応溶媒としては、水またはアルコール（メタノール、エタノールなど）などを使用することができ、反応条件としては反応温度 0〜80 °C、反応時間 1 0分〜 5時間の範囲内から適宜選定しうる。

実施例 Π - 1

2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ -

0 - ァセチル - - D - リボフラノシル）アデニン（化合物 1 ： n = 5、 R ⁴ =水素原子、 R i - R S - R j - ァセチル基）の合成：

2 - ( 1 - ォクチ二ル） - 9 - - リボフラノシル）アデニン◦ . 9 0 s: ( 2. 4 mmol) をァセトニトリル 2 0 mlに懸濁し、 4 - ジメチルアミノビリジン 2 5 ing：、トリェチルァミン 1. 5 mlおよび無水酢酸 0. 7 5 ml ( 7. 9 mmol) を添加後、 3 0分間室温で攪拌反応させた。反応後、反応液にメタノール少量を加え、減圧下にて濃縮乾固し、残澄に酢酸ェチルおよび水を加えて溶解させた後、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、食塩水、水の順に使用して洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮乾固後、残渣をメタノールから結晶化して 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - S - D - リボフラノシル）了デニンの無色細針状晶 1. l g (収率 9 1 %) を得た。融点 1 3 3 ~ 1 34

赤外線吸収スぺクトル（ I R ： K B r法）

2 2 3 0 cm"¹ ( C s c )

実施例 Π - 2〜 5

本発明の誘導体（化合物 2 ： n 3、 R ⁴ =水素原子、 R 1 = R ^ = R 3 =ァセチル基、化合物 3 ： n = 6、

R ⁴ 水素原子、 R ^{1 2} R =ァセチル基、化合. 物 4 ： n = 7、 R ⁴ =水素原子、 R ¹ - !^ ² - !^ ^ -ァセチル基、化合物 5 ： n = 1 3、 R ⁴ =水素原子、 R ¹

= R = R ³ =ァセチル基）の合成：

合成例 Π— 1の 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ίβ -

D - リボフラノシル）ァデニンに代えて 2 - ( 1 -へキシニル） - 9 - ( /8 - D - リボフラノシル）ァデニン

(化合物 2の合成）、 2 - ( 1 - ノニニル） - 9 - β

- D - リボフラノシル）アデニン（化合物 3の合成）、

2 - ( 1 - デシニル） - 9 - ( )S - D - リボフラノシル）アデニン（化合物 4の合成）および 2 - ( 1 -へキサデシニル） - 9 - ( - D - リボフラノシル）ァデニン

(化合物 5の合成）を同モル用いて合成例 Π— 1 と同様に反応させて目的化合物を得た。その結果を第 3表に示す。化合物目的化合物の構造収率 IR[KBr]cm^-1 融点番 n R⁴ R¹ R² R3 (%) (C-C) (°C)

2 3 水素ァセチルァセチルァセチル 81 2230 124-125

3 6 水素ァセチルァセチルァセチル 87 2230 96- 99

4 7 水素ァセチルァセチルァセチル 94 2230 99-101

5 13 水素ァセチルァセチルァセチル 90 2230 103-104

実施例 Π - 6

2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - η - プロピオニル - - D - リボフラノシル）アデニン（化合物 6 ： n 5、 R ⁴ =水素原子、 R ¹ - !^ ² = R ³ = n - プロピオニル基）の合成：

合成例 Π — 1の無水酢酸に代えて無水プロビオン酸を同モル使用して 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2， 3 5 - トリ - O - ri - プロピオニル - S - D - リボフラノシル）了デニン 0. 7 8 g (収率 6 0 %) を得た。

融点 8 5〜8 7で

I R ( K B r ) 2 2 3 0 cm—¹ ( C O

実施例 Π — 7

2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ベンゾィル - β - D - リボフラノシル）アデニン

(化合物 7 ： η = 5. R =水素原子、 R ¹ = R ² = ベンゾィル基）の合成：

合成例 Π - 1の無水酢酸に代えて無水安息香酸を同モル使用して 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ベンゾィル - yS - D - リボフラノシル）ァデニン 1. 1 4 g (収率 6 9 %) を得た。

融点 1 0 5〜： L 0 9で

I R (K B r ) 2 2 3 0 cm"¹ ( C ^ C )

実施例 Π — 8

N ^D - n - ブチリノレ - 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - y5 - D - リボフラシノル）アデニン（化合物 8 : n = 5、 R ⁴ = n - ブチリル基、 R丄 = R - R ³ =ァセチル基）の合成：

2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3, 5 - トリ - 0 - ァセチル - - D - リボフラノシル）ァデニン（化合物 1 ) 2. 5 gをピリジン 40 mlに溶解させ、 n - ブチリルクロライド 1. 6 mlを添加して 70 で 5時間攪拌反応させた。放冷後、反応液を濃縮乾固し、残渔を酢酸ェチルで抽出後、飽和重曹水、食塩水の順に使用して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮乾固後、析出した結晶を n -へキサンに懸濁後、滹取して N ⁶ - n - プチリル - 2 - ( 1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチノレ - S - D - リボフラノシル）ァデニンの淡黄色針状晶 1. 6 ε (収率 56%) を得た。融点 78〜84 °C

I R ( B r ) 2230 cm"¹ ( C ^ C )

瞧例 Π - 9

Ν 6^υ - η - ブブチチリリノノレレ -- 22 -- (( 11 -ォクチニル） - 9 - ( - D - リボフラノシル）ァデニン（化合物 9 ： η 5、 R ⁴ = η - ブチリル基、 R ¹ ^!^ =R ³ -水素原子）の合成：

N ⁰ - n - プチリル - 2 - ( 1 -ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - - D - リボフラノシル）アデ二ン（化合物 8) 1. 38 gを 1 , 4 - ジォキサン 5 0mlに溶解させ、 0. 2 N水酸化ナトリウム水溶液 5 0 mlを添加後、室温.にて 2 5分間攪拌反応させた。 6 N塩酸で反応液を中和後、濃縮乾固し、残澄をクロロホルム抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄後、濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルムノメタノール = 6 1 ( V / V ) ) で精製後、メタノール -水より結晶化させて、 Ν ^σ - η - ブチリノレ - 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 8 - D - リボフラノシル）ァデニン◦ . 7 3 g (収率 68 %) を得た。

融点 1 2 2〜 1 2 3。C

1 R (K B r ) 2 2 3 0 cm"¹ ( C ^ C )

実施例 Π - 1 C！〜 14

2 - ( 1 - アルキニル） - 9 - ( 2， 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - /S - D - リボフラノシル）ァデニン（ η

= 3, 5， 1 0または 1 3、 R ⁴ =水素原子、

R ¹ = R - R ³ =ァセチル基）の合成：

2 - ョード - 9 - ( 2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - ;8 - D - リボフラノシル）アデニン 1. 6 2 g

( 3. 1 2關01) 、ヨウ化第一銅 38mgおよびビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロライド 67 a をジメチルホルムアミド 3 2 mlに懸濁し、これにトリエチルァミン 9 mlおよびアルキン（ 1 , 2当量）を加えて 9 0 °Cで攪拌反応させた。反応後、反応液を濃縮して得られた残渣をクロ口ホルムに溶解させ、これに硫化水素ガスを 1分間通気した。通気終了後、不溶物を濾去し、クロ口ホルム層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：クロ口ホルム Zメタノール）で精製して. 2 - ( 1 -アルキニル） - 9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - β - D - リボフラノシル）アデニンを得た < その結果を第 4表に示す。第 4 表

応用例

2 - (1 -ォクチ二ル） - 9 - (2, 3 , 5 - トリ - 0 - ァセチル - β - D - リボフラノシル）アデニン

8. 50 gをメタノール 50 mlに懸濁させ、これにナトリウムメトキシド 87 nigを加えて室温で 1. 5時間攪拌反応させた。

反応後、反応液に酢酸を加えて中和後、濃縮して得られた残渣を含水メタノールより結晶化させて 2 - ( 1 - ォクチニル）アデノシンの無色針状晶 5 . 8 4 - (収率 9 2 . 1 % ) を得た。

産業上の利用可能性

本発明は、従来の 2 - アルキニルアデノシンの製造上および保存上の問題点を解決したものであり、特に、 2 - アルキニルアデノシンを製造するのに有用な新規合成中間体の 1 発、その合成中間体を利用した 2 - アルキニルアデノシンの新規な製造法の確立、および保存安定性の優れた 2 - アルキニルアデノシン誘導体の開発、並びに該誘導体を利用した 2 - アルキニルアデノシンの保存方法を確立したものである。よって、本発明は 2 - アルキニルアデノシンの医薬としての開発に多大に貢献しうるものである。

Claims

請求の範囲式〔 I〕

CH 3 (^CH2) n 〔I〕

〔式中、 R ¹ R ³は水素原子または保護基、 Yは脱離基、 nは 1 1 5の整数を示す〕で表わされる 2 -アルキニルプリンリボフラノシド誘導体。

2. Yが塩素原子である、請求項 1記載の 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体。

3. Yが塩素原子、 R ¹ R」がァシル基である、請求項 1記載の 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体。

4. 式〔Π〕

〔Π〕

〔式中、 R ¹〜R 3は水素原子または保護基、 Xは臭素原子またはヨウ素原子、 Yは脱離基を示す〕で衷わされる化合物を反応溶媒中、パラジウム触媒存在下、式〔m〕

H C ^ C ( C Hつ）

A „ n C H 3 〔Π〕〔式中、 ηは 1〜 1 5の整数を示す〕で表わされるアルキンと反応させて式〔 I〕

C H (C H ₂) 〔I〕

〔式中、 Y、 R ¹〜R ³および nは前記と同意義〕で表わされる 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体を得ることを特徵とする 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体の製造法。

5 . 反応をパラジゥム触媒および微量の鋇化合物の存在下で行なう、請求項 4記載の 2 - アルキニルブリンリボフラノシド誘導体の製造法。

6 . 反応をパラジゥム触媒および微量の鋦化合物の存在下で行ない、ただし、銅化合物は式〔Π〕化合物 1 モルに対して 0 . 0 2倍モル以下の量で使用する、請求项 4記載の 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体の製造法。

7. 式〔 I〕

CH 3 (CH₂) n 〔I〕

〔式中、 R ¹〜R ³は水素原子または保護基、 Yは脱離 -甚、 nは 1〜 1 5の整数を示す〕で表わされる 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体をァミノ化剤と反応させ、次いで保護基を除去するか、またはアミノ化剤との反応と同時に保護基を除去して式〔IV〕

CH₃ (CH₂) _n 〔IV〕

H

〔式中、 nは前記と同意義〕で表わされる 2 - アルキニルアデノシンを得ることを特徴とする 2 - アルキニルァデノシンの製造法。

8 式〔Π〕

〔Π〕

〔式中、 R ¹〜R は水素原子または保護基、 Xは臭素原子またはヨウ素原子、 Yは脱離基を示す〕で表わされる化合物を反応溶媒中、パラジウム触媒存在下、式〔m〕

H C≡ C ( C H ₂ )

n ^{C H} 3 〔m〕

〔式中、 nは 1〜 1 5の整数を示す〕で表わされるアルキンと反応させて式〔 I〕

CHつ（CH₂) _nC

〔I〕

R³

〔式中、 Y、 R ¹〜 R」および ηは前記と同意義〕で表わされる 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体を得、該 2 - アルキニルプリンリボフラノシド誘導体とァミノ化剤と反応させ、次いで保護基を除去するか、またはァミノ化剤との反応と同時に保護 Sを除去して式〔IV〕

C Hつ（C Hつ）〔IV〕

9 . 式〔Π〕化合物と式〔m〕化合物との反応をパラジゥム触媒および微量の銅化合物の存在下で行なう、請求项 8記載の 2 - アルキニルアデノシンの製造法。

1 0 . 式〔 Π〕化合物と式〔H〕化合物との反応をパラジゥム触媒および微量の銅化合物の存在下で行ない. ただし、銅化合物は式〔 Π〕化合物 1モルに対して

0 . 0 2倍モル以下の量で使用する、請求項 8記載の 2

- アルキニルアデノシンの製造法。 1 式〔V〕

CHつ（CHつ）

〔V〕

〔式中、 R ¹〜R ⁴は水素原子または保護基を示し、また R ¹〜R ⁴のうち少なくとも 1つは保謹基であり、- n は 1〜 1 5の整数を示す〕で表わされる 2 - アルキニルアデノシン誘導体。

1 2. R⁴がァシル基、 R ¹〜R jが水素原子である、請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノシン誘導体。

1 3, R ⁴が水素原子、 ¹〜！^ ""がァシル基である、請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノシン誘導体。

14. R⁴が水素原子、 R ¹ 〜R ³がァセチル甚である、請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノシン誘導体。

1 5. R ¹ 〜R ⁴がァシル基である、請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノシン誘導体。

1 6. 2 -アルキニルアデノシンを保存するに際し、請求项 1 1記載の 2 - アルキニルアデノシン誘導体の形態で保存することを特徴とする 2 - アルキニルアデノシンの保存方法。

1 7. 請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノシン誘導体を加水分解反応に付し、 2 -アルキニルアデノシンを得ることを特徴とする 2 -アルキニルアデノシンの調製法。