WO1991000258A1 - Myoinositol derivative and method of production thereof, and phosphorylating agent and its use - Google Patents

Description

明 細 書

、

オ イ ノ シ ト ール誘導体お よ びそ の製造法 お よ び リ ン酸化剤 と そ の利用

技 術 分 野

本発明 は医薬品 と し て の可能性を持つ ミ オ ィ ノ シ 卜 ール誘導体 と そ の合成法お よ び一般式 （ I ) で あ らわ さ れ る 新規 リ ン酸化剤 と そ の応用 に 関す る 。

一般式

背 景 技 術

ミ オ イ ノ シ ト ール ポ リ リ ン酸の簡便な合成法は見 出 さ れて いなか っ た。 ミ オ イ ノ シ ト ールの水酸基の リ ン 酸化剤 と し て 使 い易 い も の が見出 さ れて い な か つ た 。

ミ オ イ ノ シ ト ール ポ リ リ ン酸の簡便な合成法， ミ オ イ ノ シ ト ール誘導体の光学分割， 光学活性体の製法 の有利 な も のが見出 さ れて いなかっ た。

発 明 の 開 示

ミ オ イ ノ シ 卜 一ルに ァ シルノ、 ラ イ ド を作用 さ せ る と ポ リ ア シル ミ オ イ ノ シ ト ールが得 ら れる こ と 、 ポ リ ア シル ミ オ イ ノ シ ト ールが得 られる こ と 、 ポ リ ア シル ミ オ イ ノ シ ト ールか ら は短い工程で ミ オ イ ノ シ ト 一ルポ リ リ ン酸が容易 に高い収率で得 られる こ と 、 ポ リ ア シ ル ミ オ イ ノ シ ト ールに シ リ ル化剤を作用 さ せ る と ポ リ シ リ ルポ リ ア シル ミ オ イ ノ シ ト ールが得 られる こ と 、 ポ リ シ リ ル ミ オ イ ノ シ ト ール又はポ リ シ リ ルポ リ ァ シ ル ミ オ イ ノ シ ト ールに リ ン酸化剤を作用 さ せ る と ミ オ ィ ノ シ 卜 一ルポ リ リ ン酸が容易 に高い収率で得 られる こ と 、 こ れ ら の方法 に よ っ て光学活性な ミ オ イ ノ シ ト —ルポ リ リ ン酸を得る こ と がで き 、 そ の光学分割も容 易であ る こ と 及び こ れ ら の方法にお け る 各種の中間体 が開示さ れて い る 。

図面の簡単な説明

図 1 か ら 図 1 0 ま でのすベて の図面は本発明 の合成 工程を説明す る 図面であ る 。 こ の う ち第 5 図はグ リ ニ ヤール試薬を用 い た脱ベ ン ゾィ ル化を、 第 6 図は I _{n s} (1, 3, 4, 5) P₄ 及び I_{n s} (1, 4, 5) P₃の合成を 、 第 7 図は 1， 3, 5 -卜 リ -0- ベ ン ゾィ リレ ー ミ オイ ノ シ ト ールの不斉ェ ス テ ル化 を 、 第 8 図 は光学活性 I _{n s} ( 1 , 3 , 4 , 5 ) P ₄及び I_{n s} (1, 4, 5) P₃の合成を、 第 9 図は速度論的光学分割 に よ る D-l, 3, 4， 5-テ ト ラ - 0- ベ ン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ 卜 —ルの調達を、 そ し て第 1 0 図は 2, 6-ジ - 0-tert-プチ ルジメ チルシ リ ル 1 , 3 , 4 , 5 -テ ト ラ - 0 - ベ ン ゾィ ル ミ オ イ ノ シ ト ールのナ ト リ ゥ ム メ 卜 キ シ ド に よ る 脱べ ン ゾ ィ ル化を それぞれ示す。

発明 を実施す る ため の最良の形態

ミ オ イ ノ シ ト ールを ァ シル化す る と 6 つの水酸基は ほ ぼ ラ ン ダム に ァ シル化さ れる と 考え られる 。 と こ ろ が 1 , 3 , 4 , 5 位 と 1 , 3 , 5 位が圧倒的 に大量 に生成す る 条 件があ る こ と を見出 し た。 又条件を変え る と 1, 4, 5-卜 リ ァ シル体を は じ め種々 の ポ リ ァ シル体が得 られる こ と も わか っ た。 こ れ ら の ポ リ ア シル化 ミ オ イ ノ シ ト ー ルを利用 し て ミ オ イ ノ シ ト ール ポ リ リ ン酸を合成す る こ と がで き る 。

図 1 を例 に と っ て説明す る 。

ミ オ イ ノ シ ト ールに ァ シルハ ラ イ ド を作用 さ せ る と 1, 3， 5-卜 リ ア シル体 2 と 1, 2, 4, 5-テ ト ラ ァ シル体 3 が 得 ら れる 。 1, 3, 5-ト リ ァ シル体に R*X を作用 さ せて 4 位 に を導入 し て 4 を合成す る 。 つ い で光学分割す る 。 つ いで 2 , 4-位をべン ジル化 し て 5 を得 る 。 5 に ァ ルカ リ を作用 さ せて 1 , 3 , 5 -位の ァ シル基 と 4 位の R*を 脱離さ せて 7 を得る 。 一方 1, 3, 4, 5-テ 卜 ラ ァ シル体 3 の 2, 6 位に還元脱離型保護基を導入 し て 6 を得る 。 6 に塩基を作用 さ せて 7 を得る 。 7 に適当 な リ ン酸化剤 を作用 さ せて 8 を得る 。 8 を接触還元 し て ミ オ イ ノ シ ト ール - 1, 3, 4, 5- テ ト ラ ホス フ ェ ー ト 9 を得る こ と が で き る 。

一方、 ト リ ァ シル体 2 の 2 , 4 , 6 位 に適当 な保護基を 導入 し て 1 0 を得、 1 0 の ァ シル基を脱離 し て 1 1 を 得、 1 1 を リ ン酸化 し て 1 2 を得、 1 2 を接触還元 し て ミ オ イ ノ シ ト ール - 1 , 3 , 5 - ト リ リ ン酸を得る こ と が で き る 。

ァ シ ルハ ラ イ ド と し て は炭素数 2 か ら 2 0 の 脂肪 族、 芳香族の ァ シル基、 Λ ロ ゲ ン と し て塩素、 臭素、 フ ッ 素、 沃素があ る がベ ン ゾィ ル ク ロ リ ド が最適で あ る 。 適当 な溶媒例え ば ピ リ ジ ン 中で反応さ せ る 。

ァ シル基の入っ て い な い水酸基の保護基 と し て はべ ン ジル、 置換ベ ン ジル、 p -メ ト キ シベン ジル、 ァ リ ル 等があ り べ ン ジルク ロ リ ド 、 0 -ベ ン ジノレ ト リ ク ロ ロ ア セ 卜 イ ミ デー ト 、 ァ リ ルク ロ リ ド 等を作用 さ せればよ い 。 接触水素化分解す る こ と ので き る ベ ン ジル基が最 適であ る 。

ァ シル基な い し R *の脱離は C H ₃ 0 N a の よ う な塩基が 用 い られる 。

リ ン酸化試薬 と し て は一般式 （ I ) であ らわさ れる リ ン 酸化剤の他テ ト ラ べ ン ジル ピロ ホ ス フ ェ ー ト 、 塩 化 ジ ァニ リ ノ リ ン酸、 ジ （ベン ジルォ キ シ） ホス ホ ジェチルア ミ ド 等を用 い る こ と がで き る 。 リ ン酸化さ れ た化合物の脱保護は一般的 に は P dZ C を触媒 と し て接触水素化分解す る と よ い。 2 の 4 位に導入さ れる ITは メ ト キ シ ァ セチル， メ 卜 キ シメ チル， P -メ 卜 キ シ ベ ン ジル、 カ ン フ ァ ロ ィ ル等をあ ら わ し試薬 と し て は R ^XX ( Xはハ ロ ゲ ン を あ ら わす ） が一般的で あ る 。 R *が 導入さ れた 4 は d. 1 体で あ り 光学分割で き る 。 分割の 方法 と し て はカ ラ ム 、 再結晶、 キ ラ ルカ ラ ム が用 い ら れ る 。

ァ シ ル化 を 高温で 行 う と ァ シ ル化の選択性がお ち て 、 1 , 3, 4, 5, 6 ペン 夕 ベ ン ジ レ体力 14% 、 1 , 3, 4, 5 -テ ト ラ ベ ン ゾィ ル体が 37 % , 1， 3 , 4 , 6 -テ ト ラ ベ ン ゾィ ル 体が 7. 3% 、 1 , 5. 6 - ト リ ベ ン ゾィ ル体が 0. 58 % 、 1. 5- ジベ ン ゾィ ル体が 0. 61 %生成す る こ と がわか っ た。 こ れ ら ポ リ ア シル体を原料 と し て先に述べた方法ない し 実施例でのべる 方法に よ り 、 ァ シル基の位置に対応す る 位置に リ ン酸基を導入で き た ミ オ イ ノ シ ト ールポ リ リ ン 酸が得 られる 。 例 え ば 1 , 4 , 5 -卜 リ ベ ン ゾイ ル ミ ォ イ ノ シ ト ールか ら ミ オ イ ノ シ ト ール 1 , 4, 5 -ト リ リ ン酸 を得 る こ と がで き た。

リ ン酸化に用 い る 一般式 （ I ) であ らわ さ れる 化合 物 は 、 R がメ チル、 ェチルで R ¹ ♦ R ²が水素の も ののみ が知 られて い る 。 し か し他の も の例え ば R がイ ソ プロ ピル R ¹ · R ²が水素の も の、 R がェチル、 R ¹がメ チル、 R ²が水素の も の、 R ²がメ 卜 キ シ、 R がェチル、 R ¹が水 素の も の は本発明者に よ っ て新 し く 合成さ れた化合物 で あ る 。 R がイ ソ プロ ピルの も の は、 R がメ チル、 ェ チ ル と 同様の方法に よ っ て合成で き ず図 2 に示す よ う に 、 フ タ リ ルァノレ コ ーノレ と ビス ジイ ソ プロ ピノレア ミ ノ ク ロ ロ ホス フ ィ ン の反応に よ っ て初めて合成で き た。 一般式 （ I ) であ らわさ れる 化合物の R がメ チル又 はェチルが知 られて は い る が、 反応につ いて の研究は 全 く 行われて お らず、 本発明者が初めて水酸基 と の反 応、 ミ オ イ ノ シ ト ール と の反応につ いて研究 し た も の で あ る 。 そ し て ミ オ イ ノ シ ト ールの多価水酸基の リ ン 酸化が極めて容易 に再現性よ く 高収率で行われる こ と を見出 し た。 mCPBA ( m— ク ロ ル過安息香酸） 等に よ り 酸化さ れて 5 価の リ ン化合物に な る 。 又、 本発明の一 般式 （ I ) であ らわ さ れる 化合物で リ ン酸化 し た後、 硫黄で酸化す る こ と も容易であ り 、 そ の場合に は図 3 で示さ れる よ う に 3 価の リ ンが硫黄につ レヽ た 5 価の リ ン に な る 。

本発明 の他の第一は、 ミ オイ ノ シ ト ールを ポ リ ア シ ル化 し 、 残 り の水酸基を シ リ ル化 し た後、 ァ シル基の 全部又は 1 部を除去 し 、 除去 し た後に生 じ た水酸基を リ ン酸化す る も のであ る 。

こ の発明を ま ず 1, 3， 4， 5- テ 卜 ラ ベ ン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール （ 101 ) を原料 と す る 方法につ いて説明す る 。

図 4 にお いて 1, 3, 4, 5- テ 卜 ラ ベ ン ゾィ ル ー ミ オ イ ノ シ ト ールを ジメ チル -t-ブチノレシ リ ル ト リ フ レー 卜 、 又 は 卜 リ エチルシ リ ルク ロ リ ド で シ リ ル化す る と 夫々 2, 6-ビス （ ジメ チル -t-ブチルシ リ ル -1, 3, 4, 5-テ 卜 ラ ベ ン ジル ミ オ イ ノ シ ト ール （102b) , 2, 6 -ビス （ ト リ ェチルシ リ リレ） 1, 3, 4, 5- テ ト ラ べ ン ゾイ ル ミ ォ イ ノ シ ト ール （102b)が生成す る 。

図 5 に お いて 102 a, 102b に グ リ ニヤー試薬例 え ばェチ ル マグネ シ ウ ム ブロ ミ ド を作用 さ せ る と 、 ベ ン ゾィ ル基が全部ま たは 1 部はずれて 、 夫々 2 , 6 -ビス （ ジメ チル - 1 - ブチルシ リ ル） 一 ミ オイ ノ シ 卜 一ル （ 103 a ) , 2, 6-ビス （ ジメ チル -t-プチルシ リ ノレ） -3-ベ ン ゾィ ル 一 ミ オ イ ノ シ ト ール （104a)、 2, 6-ビス （ ジメ チル -t- ブチルシ リ ル - 3 , 5 -ジベ ン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール (105a)、 お よ び 2, 6 -ビス （ ト リ ェチルシ リ ル） 一 ミ オ イ ノ シ 卜 ーノレ （103b) , 2, 6-ビス （ 卜 リ エチノレシ リ ル） -3- ベ ン ゾ ィ ノレ 一 ミ オ イ ノ シ ト ー ル （ 104b)が得 ら れ る 。

図 6 に お いて 103aに 3 -ジェチルァ ミ ノ -2, 4, 3- ベ ン ゾ ジ ォ キサホ ス フ エ ピン を作用 さ せ る と 、 2， 6 -ビス （ ジ メ チル -t-ブチルシ リ ル） 1, 3, 4, 5-テ 卜 ラ キス （1 ' , 5 ' - ジ ヒ ド ロ - 2 ' 4' 3 ' -ベ ン ゾジォ キサホ ス フ エ ピニル） 一イ ノ シ ト ール （106a)が得 られる 。 103bを 同様に リ ン 酸化すれば、 2 , 6 -ビス （ 卜 リ エチルシ リ ル） -し 3, 4, 5- テ ト ラ キス （1 ' , 5 ' - ジ ヒ ド ロ - 2 ' 4' 3 ' -ベ ン ゾジォ キサ ホ ス フ ヱ ピ ニ ル ） ミ オ イ ノ シ ト ー ル （ 106 b )が得 ら れ る 。

104bを 同様 に リ ン酸化す る と 、 2, 6-ビス （ ト リ ェチ ル シ リ ソレ） - 3 -ベ ン ゾィ ノレ - 1 , 4 , 5 - 卜 リ ス （ 1 ' , 5 ' - ジ ヒ ド 口 - 2 ' 4' 3 ' -ベ ン ゾジォ キサホ ス フ ェ ピニル -ミ オ イ ノ シ 卜 一ル （107b)が得 られた。

106 をパ ラ ジ ウ ム一炭素を触媒に し て接触水素分解 す る と ミ オ イ ノ シ ト ール 1, 3, 4, 5-四 リ ン酸 （108) が得 ら れ る 。 107bを接触水素分解 し つ いで アルカ リ 処理す る こ と に よ り ミ オ イ ノ シ ト ール - 1 , 4 , 5 - 三 リ ン酸 (109) が得 られる 。

本発明 の第二の点は光学活性体の製造であ る 。

メ ソ型化合物であ る ミ オ イ ノ シ ト ールを原料 と し て ポ リ ア シル体をつ く る と き得 られる ポ リ ア シルー ミ オ イ ノ シ ト ールは ラ セ ミ 体ま たはメ ソ体であ る 。 こ れ ら 化合物 と 、 酒石酸モ ノ エス テルの 2 つの水酸基をケ タ ール化 し て得 られる 化合物を作用 さ せて光学活性体を 製造す る 方法を見出 し た。

図 7 にお いて、 メ ソ型であ る 1 , 3 , 5 -ト リ べ ン ゾイ ノレー ミ オ イ ノ シ 卜 一ル （110) に D-2, 3-0-シ ク ロ へキ シ リ デ ン D 酒石酸モ ノ メ チルエステル （111b)を作用 さ せ る と 4 位の水酸基が立体選択的 に ァ シル化さ れて D 体の 1 , 3, 5 -卜 リ ベ ン ゾィ ル -4- (メ チル 2 ' , 3 ' -0 -シ ク ロ へキ シ リ デン D-タ ー タ ロ イ ル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール （112b) 98% , L 体 2 % ( 96% de) が得 ら れる 。

図 8 に お いて 、 112bをベ ン ジル 卜 リ ク ロ ロ ア セ ト イ ミ デー ト と 処理す る と 、 2.6 位が共 にベ ン ジル化さ れた 2 , 6 -ジ ベ ン ジ ノレ - 1， 3 , 5 - 卜 リ ベ ン ゾィ ル - 4 - (メ チル 2 ' , 3 ' -0 -シ ク ロ へキ シ リ デン -タ ー 夕 ロ イ ル） ー ミ 才 イ ノ シ ト ール （113b) と 6 位のみがべ ン ジル化さ れた 6 -ベ ン ジル - 1, 3, 5- 卜 リ ベ ン ゾィ ル -4- (メ チル 2 '， 3 ' - 0 -シ ク ロ へキ シ リ デン -D -タ ー タ ロ イ ル） 一 ミ オ イ ノ シ 卜 一ノレ （ 114b)が得 られる 。 113 bを ソ ジ ゥ ム メ チ ラ 一 卜 で 処理す る と D-2 , 6 -ジ ベ ン ジ ル ミ オ イ ノ シ ト ール (115) が得 られる 。 115 を 1 , 5 -ジ ヒ ド ロ - 3 - ジェチル ァ ミ ノ - 2, 4, 3, ベ ン ゾジォ キサホ ス フ エ ピ ン と 処理、 酸化 し た後、 接触還元す る と D -ミ オ イ ノ シ ト ール （ 1 , 3, 4, 5)四 リ ン酸が得 られる 。 又 114bを 同様 に処理す る と 、 D-ミ オ イ ノ シ ト ール （1, 2, 3, 4, 5) 五 リ ン酸を得る こ と がで き る 。

1 , 3 , 5 -卜 リ ベ ン ゾィ ノレ - 4 - (メ チル 2 ' , 3 ' - 0 -ィ ソ プロ ピ リ デン -D -タ ー タ ロ ィ ル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール と 卜 リ エ チノレシ リ ゾレク ロ リ ド を反応さ せ る と 2 , 6 -ビス （ 卜 リ エチルシ リ ル） - 1, 3, 5- ト リ ベ ン ゾィ ル -4- (メ チル 2 '， 3. -0-イ ソ プロ ピ リ デン -D -夕一 夕 ロ イ ル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール （116b)が得 ら れる 。 116bにェチルマ.グネ シ ゥ ム ブロ ミ ド を作用 さ せ る と 2， 6 -ビス （ 卜 リ エチル シ リ ル） - D -ミ オ イ ノ シ 卜 一ル （ 117 ) と 2 , 6 -ビス （ ト リ ェ チ ル シ リ ル） -3-ベ ン ゾ ィ ゾレ -D- ミ オ イ ノ シ ト ール (118) が得 られる 。 117 と 118 を夫 々 リ ン酸化、 酸化 後、 ア ルカ リ 処理をす る こ と に よ り 夫 々 光学活性な D - ミ オ イ ノ シ ト ール （1, 3, 4, 5) 四 リ ン酸、 D-ミ オ イ ノ シ ト ール （ 1 , 4. 5) 三 リ ン酸を得る こ と がで き る 。

図 9 にお いて 、 本発明の第三の点は ラ セ ミ 体 よ り 光 学活性体の製法であ る 。 D と L の混合物 （ ラ セ ミ 体） で あ る 1, 3, 4, 5- テ ト ラ べ ン ゾィ ル ー ミ オ イ ノ シ ト ー ルに酒石酸誘導体 111bを作用 さ せ る 。 D 体のみが未反 応物 （D-1) と し て残る こ と 、 そ し て L 体の L-1 のみが 反応 し て 、 1, 3, 5, 6-テ 卜 ラ ベン ゾィ ル -4- (メ チル 2 ' , 3 ' -0- シ ク ロ へキ シ リ デン -D- タ 一タ ロ イ ル） 一 ミ オ ィ ノ シ ト ール （119b) と 1, 3, 5, 6-テ 卜 ラ ベ ン ゾィ ル -2， 4 - ビス （メ チル 2 ', 3 ' -0 -シ ク ロ へキ シ リ デン -D- 夕一 夕 ロ イ ル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール （120b)が得 られる こ と を見出 し た。 D-1 は図 4 お よび図 5 の方法に よ っ て光 学活性な D-ミ オ イ ノ シ ト ール （1. 3, 4, 5) P₄ 、 D-ミ オイ ノ シ ト ール （1, 4, 5) を合成す る こ と がで き る 。

本発明の方法は、 こ れ ら 図 に示さ れる 方法に 限定さ れ る も ので はな く ベン ゾィ ル基の代わ り に ァ セチル、 ピ ロ ピオニル、 ト ルオ イ ル、 ナ フ 卜 ィ ル等の ァ シル基 を用 レヽ る こ と がで き る 。

シ リ ル化剤 と し て は、 前記の 卜 リ エチルシ リ ル一、 ジ メ チ ル - 1 -ブ チ ル シ リ ル ー ク 口 リ ド の他 に 卜 リ メ チル ー 、 ジメ チルェチルシ リ ノレー 、 ジメ チル - i -ブチ ル シ リ ル一 、 ジ メ チ ルプ ロ ピル シ リ ゾレ ー 、 卜 リ プ口 ビ ル シ リ ル一 、 卜 リ ブチ ノレ シ リ ル 一 の ノヽ ロ ゲ ン ィ k合 物、 ト リ フ レー 卜 が用 レヽ られる 。

ァ シル基を除去す る に は、 グ リ ニヤー試薬が用 い ら れる 。

グ リ ニャ一試薬 と し て は、 ェチルマ グネ シ ウ ム プロ ミ ド の他 に メ チル ー 、 プロ ピル一、 ブチル ー 等の アル キル基、 フ エ 二ノレ、 ト リ ル等の ァ リ ール基のハ ロ ゲン 化物 に マグネ シ ウ ム を作用 さ せてつ く る 各種の試薬が すべて用 い ら れる 。 又グ リ ニャ一試薬の他 に ナ ト リ ウ ム ア ルコ キ シ ド 、 LiAlH₄, NaBH₄ , ア ルコ ール と ナ ト リ ゥ ム の よ う なエス テルの還元剤が用 い る こ と がで き る 。 こ れ ら の シ リ ル化お よ びグ リ ニャ一反応は通例の 溶媒、 反応温度を用いて行う 。

リ ン酸化剤 と し て は、 3 -ジェチルァ ミ ノ - 2 , 4, 3 - ベ ン ゾジォ キサホ ス フ エ ピ ン の他に 、 ジェチルア ミ ノ ー ジ シ ァ ノ エチルホ ス フ ィ ン 、 三塩化 リ ン の よ う な 3 価 の リ ン化合物、 テ ト ラ べン ジル ピロ リ ン酸、 ジ ァニ リ ノ リ ン酸塩化物等各種の も の を用 い る こ と がで き る 。 三価の リ ン を用 い た時に は、 m C P B A 、 t -ブチルハイ ド 口 パーォ キサイ ド 等を用 いて酸化す る 。

最後 に水素 に よ る 接触還元に よ っ て フ リ ーの リ ン酸 に す る 。

ミ オ イ ノ シ ト ールを I,ベン ゾィ ルを Bz. リ ン酸誘導 体を P.珪素誘導体を Si、 酒石酸誘導体を T と表す。

し-酒石酸誘導体を用 い る 場合 に は 、 D 体の酒石酸 と 全 く 逆 の こ と 力 s、 I (1, 3, 5) Bz (10) と I (l， 3, 4， 5) Bz (D, L-l) の場合にみ と め られ、 し-の I (1， 4, 5) P₃ と L- I (1， 3, 4, 5) P₄を得る こ と がで き た。

酒石酸誘導体 と して モノ メ チルエス テルの代わ り に モ ノ ェチルエス テルを用 い た場合に も 同様の効果があ る 。 シ ク ロ へキ シ リ デン の代わ り に環状の シ ク ロ ペン チ リ デン 、 シ ク ロ ヘプチ リ デン 、 あ る い は炭素の代わ り に 珪素 が 2 つ の酸素 と 結合 し た ジ メ チ ル シ リ リ デ ン 、 ジェチノレシ リ リ デン を用 レヽ る こ と も で き る 。 2 ' , 3 ' -0- イ ソ プロ ピ リ デン 一 、 2 ', 3 ' -0- シ ク ロ へキ シ リ デン 一 の代わ り に閉環 し な い 2 ' , 3 ' -0- ベン ゾィ ル 基を も つ酒石酸を用 い た場合に は 24% の deと 効果は低 い _e

2 つの水酸基の酸素は 1 つの炭素又は珪素 と 結合 し た D 又は L の酒石酸のモノ エステルの例 と し て は、 上 記の他 に 2, 3-0-ィ ソ プロ ピ リ デン ー 酒石酸のモノ ェチ ルエス テル、 2, 3-0 -シ ク ロ へキ シ リ デン ー酒石酸モ ノ プロ ピルエス テル、 2 , 3 -ジメ チルシ リ リ デン酒石酸モ ノ メ チルエス テル、 2, 3-0 -ジェチルシ リ リ デン酒石酸 モ ノ ェチルエステル等があ る 。

ミ オ イ ノ シ ト ール誘導体の水酸基 と 酒石酸のカ ルボ キ シル基の反応は一般のエス テル化の方法で よ い。

以上のベ た方法、 考え方は、 1 (1, 3, 4) P₃, 1 (1, 3, 4, 5) P₄の製法 に と ど ま る も ので な く 、 広 く 応用 す る こ と が で き る 。 ミ オ イ ノ シ ト ールの ァ シルイヒに よ っ て得 られ る 数多 く の ァ シル体、 ァ シル体の シ リ ル体、 ァ シル体 の べ ン ジル体 に応用 す る こ と がで き る 。

①ベ ン ゾィ ル化さ れた位置 と 同 じ位置に リ ン酸基が導 入 さ れた IPx を 1， 2a， 3a， 6a.8と 同様のルー 卜 で IBzy, IBzySiz、 ISiz、 I S IzPx, IPxの順序で合成で き る 。

I (1 , 3, 4, 6) Bz₂、 I (1, 3, 4, 6) Βζ (2, 5) Si₂、 1 (2, 5) Si₂、 I (2, 5) S (1, 3， 4， 6) P₄、 I ( 1 , 3， 4, 6 ) P ₄、 1 (1, 3, 4， 5, 6) Bz₅、 I (1, 3, 4， 5, 6) Bz₅ (2) Si、 I (2) Si、 1 (2) S i (1 , 3, 4， 5, 6) P₅、 I ( 1 , 3 , 4 , 5， 6 ) P ₅、 I (l， 3, 5)Bz₃、

I (1, 3, 5) Bz₃ (2, 4, 6) Si, I (2.4, 6) Si₃、 I (2.4, 6) Si ₃

(1.3.5) P₃、 I (1, 3.5) P₃、 I (l, 4, 5)Bz₃、 I (1, 4, 5) Bz₃ (2， 3, 6) Si ₃、 I (2, 3, 6) S"、 I ( 2 , 3 , 6 ) S i ₃ ( 1 , 4 , 5 ) P ₃、 I (2, 3, 4)Bz₃、 I (1, 3, 4) Bz₃ (2, 5, 6) Si 3 , I (2, 5, 6) Si₃、 I (2, 5, 6) Si₃ (1, 3, 4) P₃、 I (1, 3， 4) P₃、 I (l, 5, 6) Bz₃、 I (1, 5, 6) Bz₃ (2, 3, 4) Si₃> I (2, 3.4) Si₃、 I (2.3, 4) Si ₃

(1.5.6) P₃、 I (1， 5, 6) P₃、 I (l, 5)Bz₂、 1 (1, 5) Bz₂ (2. 3, 4, 6) Si₄、 I (l, 3， 4, 6) Si₄、 I ( 2 , 3 , 4 , 6 ) S i ₄ ( 1 , 5 ) P ₂ ,

I (1, 5) P₂を合成で き る 。

②部分 シ リ ル化の応用

1 を シ リ ル化す る 場合 に、 シ リ ル剤のモル比を 2 以 下 に す る と 、 1 , 3.4 , 5 -テ ト ラ ベ ン ゾィ ル - 6 - シ リ ル - I (121) が得 られる 。 21よ り 1 (1, 2, 3, 4, 5) P₅を合成す る こ と がで き る 。 ③グ リ ーニァ一試薬に よ る ァ シル基の部分的除去の利 用

102aか ら 104a, 105aを得たが 105aを リ ン酸、 脱ァ シ ルイヒ、 脱シ リ ル化す る こ と に よ っ て I (1, 4) P₂を得る こ と がで き る 。

1， 3， 5 -ト リ ベ ン ゾィ ル - Iにグ リ ーニ ァ一試薬を作用 さ せ る と 1 , 3 -ト リ ベ ン ゾィ ル - I、 お よ び 1 , 5 -ジベ ン ゾ ィ ル - Iを 合成 す る こ と が で き 、 こ れ か ら I ( 1 , 3 ) P ₂ , I ( 1 , 5 ) P ₂が合成で き る 。

④上記の水酸基を も つすべての ミ オ イ ノ シ ト ール誘導 体の う ち 、 メ ソ型の化合物は 110 か ら 112 を得た と 同 様 に し て D 又は L の酒石酸誘導体を用 い る こ と に よ つ て 選択的 に 光学活性な化合物 を得 る こ と がで き る 。 又、 ラ セ ミ 体の化合物は、 DL-1か ら D-1 ま た は 119bを 得 た と 同様の原理で一方に のみを速度論的 に得る こ と がで き る 。

メ ソ型化合物 と し て は I, I (1, 3) Bz₂、 1 (1, 3, 5) Bz3 , 1 (1, 3, 4, 6) BZ 4 , I (1, 3) Bz 2 (4, 6) Si ₂, I (2, 4, 6) Si₃, I (2) Si、 I (2, 5) Si₂、 1 (1, 3, 4, 5, 6) Bz₅ 等があ る 。

ラ セ ミ 体 と し て は、 I (l)Bz、 1 (1, 4, 5) Bz₃、 1 (1, 3, 4) Bz₃、 I (l, 5) Bz₂、 I (1, 4) Bz₂, I (l， 5， 6) Bz₃、 1 (1, 3, 6) Si₃、 I (2, 5, 6) Si ₃, I (l, 3, 4) Bz₃、 I (2, 3, 4) Si₃、 I (2, 3, 4, 6) Si₄ 等の化合物があ る 。

酒石酸誘導体 （T) をつ け た化合物 と し て は、 1 (1, 3, 5) Bz₂ (4) T、 I (l, 4, 5) Bz₃ (3) T、 I (1. 3, 4) Bz₃ (5) T、 I (1, 3, 4) Bz₃ (5) T (2, 6) Bz₂ 1 (1, 4, 5) Bz₃ (3) T (2, 6) Bz₂、 I (1, 3, 4, 5) Bz₃ (6) T 等があ る 。

図 1 0 に お いて 、 I (l, 3, 4.5) Bz₄ (2.6) Si₂ (22) をナ ト リ ウ ムメ ト キ シ ド で脱離す る 場合、 TB S (ジメ チル - 1 - ブチルシ リ ル） 基の転移がお こ る こ と があ る 。

I (1, 3, 4, 5) B z 4 (2, 6) Si₂ (22) か ら I ( 2 , 6 ) S i ₂ ( 23 ) の他 に I (1, 2) Si 2 (24) 、 I (2, 5) Si 2 (25)、 I ( 5 , 6 ) S i ₂ ( 26 )、 I (1, 4) Si₂ (27) が得 られた。 こ れ ら の水酸基を リ ン酸 ィヒ し 、 シ リ ル基 を はずせ ば夫 々 、 従来法 で得 に く い I (1， 4, 5 , 6) P ₄、 I (1 , 3, 4, 6) P I ( 1 , 2 , 3 , 4 ) P ₄、 I (1, 2, 4, 5) P₄を得る こ と がで き る 。

次 に実施例 に よ り 本発明の方法を述べ る 。

実施例 1 . ポ リ べ ン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール

ミ オ イ ノ シ ト ール （1) (1. 50g, 8.33mmol) を窒素雰 囲気下で乾燥 ピ リ ジ ン （ 15 Om 1 ) に懸濁 さ せ、 室温で塩 ィヒベ ン ゾィ ル （3.38ml , 29. lmmol ) を加え て 90°C に過 熱 し 2 時間攪拌 し た。 反応後酢酸ェチルを加え 、 水、 飽和硫酸水素力 リ ゥ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄 し た 。 有機層を 硫酸マグネ シ ウ ム で乾燥 し 、 濾過濃縮の後残渣をメ タ ノ ールで再結晶 し て化合物 （2) を得、 濾液をカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （酢酸ェチルノへキサ ン = 1/2 2/1) で単離 し て化合物 （3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) を得 た。 こ こ で化合物 （3) と （4) の 値は極めて接近している た め さ ら に カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ベンゼ ン /ァ セ ト ン 16/1) で精製し た。

(2) . 1, 3, 4, 5， 6-ペ ン 夕 べン ゾィ ル ー ミ オ イ ノ シ ト ール 収量 0.79g (19% )

Rf 0.8 (酢ェチノへキサン = 1/1)

(3) 1, 3, 4, 5-テ 卜 ラ ベン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール 収量 1.63g (37% )

Rf 0.25 (ベ ンゼ ン ア セ ト ン = 16/1) ^-N R ( δ in CDC", 270MHz) , 4.66 (1H ; t：

J₆ i = J ₆₅ = 9.77 Hz : H₆) , 4.73 (1H ; t： J₂₁ = J ₂₃ = 2.44Hz : H₂) , 5.43 ( 1 H ; d d ; J i ₂ = 2.44Hz, Ji e = 10.07Hz : H i ) , 5.53 ( 1H : dd ； J ₃ 2 = 2. 44Hz, J ₃4 = 10.37 Hz : H ₃ ) , 5.66 1H ; t ; J₅6 = J ₅₄ = 9.76 Hz : H₅) , 6.29 ( 1H ; t

； J₄₅ = J₄₃ = 10. 07Hz ： H₄) , 7.23 ~ 7.61 ( 12H ; m. 芳香族- H) , 7.82〜 8. 13 ( 8H; m.芳 香族 - H)

(4) 1, 3, 4, 6-テ ト ラ べン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール 収量 0.64g (15% )

Rf 0.20 (ベンゼ ン ア セ ト ン = 16/1) 1 H-NMR δ 4.19, 4.80 , 5.58 , 6.22, 7.25〜

7.52, 7.93— 8.02

(5) 1， 3 , 5 -ト リ べン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール 収量 0.61g (13% )

Rf 0.45 (酢ェチ /へキサ ン =

1 H-NMR δ 4.52, 4.56, 5.39, 5. 5, 7.37

7.58, 8. 03· 8.09

(6) 1 , 4 , 5 -卜 リ ベ ン ゾィ ルー 才 イ ノ シ ト ール

収量 0.23g (4.8 % )

Rf 0.25 (酢ェチ /へキサン =

^-NMR δ 4.04, 4.47, 4.56, 5.25, 5.54,

5.80, 7.22〜 7.59, 7.85~ 8.12 (7) 1 , 3 , 4 -卜 リ ベ ン ゾィ ル ー ミ ォ イ ノ シ 卜 一ル

収量 0.35g (7.3 % )

Rf 0.20 (酢ェチ /へキサ ン = 1/1) 1 H-NMR δ 3.81, 4. 28, 4.58, 5.17, 5.35,

5.93, 7. 32〜 7.67, 7.93〜 8.18， 4.50

(8) 1 , 5 , 6 -ト リ べ ン ゾィ ル ー オ イ ノ シ ト ール

収量 0.028 g (0.58% )

Rf 0.2 (酢ェチノへキサン = 2/1) 1 H-NMR δ 3.88, 4. 26, 4.48, 5.33, 5.53,

6.15. 7. 16〜 7.44, 7.73~ 7.93

(9) 1, 5- ジベ ン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール

収量 0.035 g (0.61% )

Rf 0.1 (酢ェチ /へキサ ン = 2/1) 1 H-NMR δ 3.69, 4. 02, 4.31, 4.34， 5.09 5. 17, 7.41~ 7.60, 8. 08〜 8. 14 実施例 2

実施例 1 と 同様に し て窒素雰囲気下で乾燥 ピ リ ジ ン 溶媒中の ミ オ イ ノ シ ト ール （1) ( 1 当量） に温度を変え 塩化ベ ン ゾィ ル （3. 5当量） を加え 2 時間攪拌 し た と こ ろ 次の収率で化合物 （2) (3) (4) が得 られた。

反応温度 （ °C ) (2) (3) (4) 収率 （ ％ )

0 → 室温 48 15 2. 8

室温 65 36 38 9. 7

実施例 3

1 , 3 , 4 , 5 -テ 卜 ラ ベ ン ゾィ ル ー ミ オ イ ノ シ ト ール (2. 37g, 3. 98mmol) を窒素雰囲気下乾燥ジク ロ ルメ タ ン （40ml) と 乾燥シ ク ロ へキサ ン （20ml) と に溶解さ せ、 ベ ン ジル 卜 リ ク ロ ロ ァ セ ト イ ミ デー ト （9. 50g, 37. 56 mmol ) を室温で加え 、 次いで ト リ フ ルォ ロ メ タ ン スル ホ ン酸 （0.36g, 2.39mmol) を室温で加え て 4. 5 時間攪 拌 し た。 ピ リ ジ ン を数 ml加え酸を ク ェ ン チ し た後、 酢 酸ェチルを加え飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄 し た。 有機層を硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 し 、 濾過濃縮 後残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グフ ィ 一 （酢酸ェチルノへキ サ ン = 1/4)で単離 し 1, 3.4， 5-テ 卜 ラ ベ ン ゾィ ル -2, 6- ジベ ン ジルー ミ オ イ ノ シ ト ーノレ （10) , 1, 3, 4, 5- テ 卜 ラ ベ ン ゾィ ルー 6 -ベ ン ジル ー ミ オ イ ノ シ ト ール （ 11 )を得 た 。

(10) 収量 2.00g (65% )

Rf 0.4 (酢ェチノへキサ ン = 1/3) ^-N R δ 4.54, 4.56, 4.60〜 4.79， 5.48,

4.49, 5.79, 6.26, 6.95〜 7.63 7.82〜 8.05

収量 0.49g (18% )

Rf 0.2 (酢ェチ /へキサ ン = 1/3) 1 H-NMR δ 4.58, 4.67, 4.69, 5.45, 5.79

6.22, 6.98~ 8. 12

1 , 3， 4, 5 -テ ト ラ ベン ゾィ ル -2, 6- ジベ ジルー ミ オ ィ ノ シ ト ール （10) (1.89g, 2.43mmol) を窒素雰囲気下乾 燥メ 夕 ノ ール （30ml)に懸濁さ せメ タ ノ ーノレ （5ml) に溶 解 し た水素化ナ 卜 リ ゥ 厶 （0.233g, 9.72mmol)をカロえ室 温で 10時間攪拌 し た。 次いで反応系を陽イ オ ン交換樹 脂 （ ア ン バー ラ イ 卜 IR-120) に通 し 中和 し た後濃縮 し た 。 残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ ジ ク ロ ルメ タ ン /メ タ ノ ール = 20/1) で単離 し て 2, 6 -ジベ ン ジゾレー ミ ォ イ ノ シ ト ール （ 12 )を得た。

(12) 収量 0.304g (35% )

Rf 0.45 (酢ェチノへキサ ン = 10/1) 1 H -匪 5 3.36, 3.43, 3. 56, 3.66, 3.71,

3.97, 4.81〜 4. 93, 7.38~ 7.44 実施例 4 (12) (34.5mg, 0 , 0957 mmo 1 )にベ ン ゼ ン を加え共沸さ せ た後、 テ 卜 ラ ゾール （60.3mg, 0.8615mmol)を加えて 窒素雰 囲気下乾燥塩化メ チ レ ン （ 1. 5m 1 ) に 懸濁 さ せ た 。 次に 1, 5-ジ ヒ ド ロ - 3- ジェチルア ミ ド -2, 4, 3- ベ ン ゾ ジォ キサホス フ エ ピ ン （137.4mg, 0.5743mmol) を 室温で加え 20分間攪拌 し た。 後処理の後薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製 し 2， 6 -ジベ ン ジル ー ミ オ イ ノ シ ト ー ル -1, 3, 4, 5- テ 卜 ラ リ ン酸 （13)を得た。

(13) 収量 93.5mg (90% )

Rf 0.5 (酢ェチ Zへキサ ン = 10/1)

¹ H-NMR δ 4. 18, 4.52, 4.68, 4.74〜 5.57,

7.08〜 7.42

(13)にメ タ ノ ール （3ml) を加え て溶解さ せ、 10% — パ ラ ジ ゥ ム炭素をスパチ ュ ラ 一杯分加え攪拌 し減圧 し なが ら水素置換 し た。 室温で 17時間攪拌 し た後濾過、 濃縮 し セルロ ース カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ プロ ノぺ ノ ール ア ン モ ニ アノ水 = 5/5/1)で精製 し て ミ オ イ ノ シ ト ール - 1, 3, 4, 5- テ ト ラ リ ン酸を得た。

収量 20.9mg (84% )

Rf 0. 16 ( プロ パノ ール / ア ン モニ アノ水

二 5/5/1)

実施例 5

1, 4, 5-卜 リ ベ ン ゾィ ル ー ミ オ イ ノ シ 卜 一ル 50mgを実 施例 2 と 同様にベ ン ジル 卜 リ ク ロ ロ ァ セ ト イ ミ デー ト と 反応さ せて 、 1， 4 , 5 -ト リ ベ ン ゾィ ル - 2， 3 , 6 - ト リ べ ン ジ ル ー ミ オイ ノ シ ト ール 35mgを得た。 こ れを実施例 3 と 同様にナ 卜 リ ゥ ム メ チ ラ ー ト で処理 し て公知化合 物で あ る 2， 3， 6 -卜 リ ベ ン ジル ー ミ オ イ ノ シ ト ール 12mg を得 た。

実施例 6

2 , 3 , 6 -ト リ ベン ジル ー ミ オ イ ノ シ ト ールの リ ン酸化 窒素雰囲気下 10mlヘルツ ナス 中の無水塩化メ チ レ ン (1.5ml) を溶媒 と し た 2, 3, 6 -ト リ - 0- ベ ン ジル ー ミ オ イ ノ シ ト ール （66.8mg, 0.148mmol) と 1H— テ 卜 ラ ゾー ル （74.0mg, 1.056 mmol) の混合物に室温で、 ホ ス フ ヱ ピ ン （169.5mg, 0.708mmol)を加え る 。 10分後原料消失 を 確認 し て か ら 過剰の ホ ス フ エ ピ ン を壊す た め に水 ( 50 M 1. 18.7mmol)を加え さ ら に 10分間攪拌後 一 40。C で 1 0分間冷却 し て か ら m - ク ロ 口 過安息香酸 （ m C P B A 221.8mg, 1.03mmol)を加え る 。 室温に戻 し て 10分後酢 酸ェチルを加え て、 10%亜硫酸ナ ト リ ウ ム 、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ウ ム 、 水、 飽和食塩水の順に洗い分液を行 う 。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後、 濾過 し て カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ イ 一で単離す る 。

収量 143.5g ( 97% )

I R (CHC1₃) 1010 P-0-C, 1200 P = 0

1 H-NMR δ 3.56, 4.21, 4.40, 4.60, 4.63〜

5.30， 5· 41〜 5.65, 7.06〜 7.44 実施例 7

実施例 6 と 同様 に し て 3, 4, 5, 6 -テ 卜 ラ ベ ン ジルー ミ オ イ ノ シ 卜 一ルを リ ン酸化 し て 3, 4, 5, 6-テ 卜 ラ ベン ジ ル ー 1， 2 -ビス （ 1 ' , 5 ' - ジ ヒ ド ロ - 3'-ォ キ ソ - 2', 4', 3'- ベ ン ゾジォ キサホ ス フ ェ ピニル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール を得 た。

収率 91%

IR (CHC1₃) 1000 P-0-C, 1200 Ρ=0

1 H-NMR δ 3.56~ 3.63, 3.89, 3.96, 4.59,

4.64, 4.79~ 5.39, 5.38, 5.55 7.14— 7.42

実施例 8

実施例 6 と 同様に し て 1, 2 -シ ク ロ へキ シ リ デン ミ オ イ ノ シ ト ールよ り 1, 2 -シ ク ロ へキ シ リ デン -3, 4, 5, 6- テ 卜 ラ キス （1 ' , 5 ' - ジ ヒ ド ロ - 3'-ォ キ ソ - 2·, 4'.3'-ベ ン ゾ ジォ キサホス フ エ ピニル） 一 ミ オ イ ノ シ 卜 一ルを 得 た 。

収率 82%

IR (CHC1₃) 1015 P-0-C, 1200 Ρ=0

1 H-NMR δ 1.38〜 1.96, 4.39, 4.75, 4.80〜

5.16, 5.26~ 5.69, 7.25— 7.38 実施例 9

3 , 6 -ジベン ジル ■2- ベ ン ゾィ ル -4, 5- ビス （ ジベン ジ ル ホ ス ホ リ ノレ） -1- (1 ', 5'-ジ ヒ ド 口 - 3' -チ ォ - 2'， 4' , 3 ' -ベ ン ゾジォ キサホス フ エ ピニル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール

3, 6 -ジ ベ ン ジ ル -2- ベ ン ゾィ ノレ - 4, 5- ビ ス （ ジ ベ ン ジ ノレ ホ ス ホ リ ノレ ） ミ オ イ ノ シ ト ー ノレ （ 29. 7 m g , 0. 030 mmol) の塩化メ チ レ ン溶液に 1 -テ 卜 ラ ゾール （6.33mg, 0. 0904mmol) を 加 え 、 ジェチ ノレ ア ミ ノ ホ ス フ エ ピ ン (10.8mg, 0. 0452 mmol)を加え攪拌す る 。 TLC で原料が な く な る の を確認 し た後硫黄 （2.90mg, 0. 0704mmol)を 加え室温で一晚攪拌 し た。 後処理 し て 目 的物を得た。

収量 29, 6mg (83% )

Rf 0.5 (酢ェチノへキサ ン - 1/1) 1 H-NMR δ 8.91~ 8.01. 7.66~ 7.00 , 6.23,

4.72， 4.20, 5.23〜 4.52

実施例 1 0

3, 4, 5, 6 -テ 卜 ラ ベ ン ジル -卜（1 '. 5 ' -ジ ヒ ド ロ - 3' -チ ォ - 2 ' , 4' , 3' -ベ ン ゾジォ キサホス フ エ ピニル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール

3， 4， 5, 6 -テ 卜 ラ ベ ン ジル ミ オ イ ノ シ ト ール （263.0 mg, 0.486 mmo 1 )の塩化メ チ レ ン溶液中 に 1 -テ 卜 ラ ゾー ル （204.6mg, 2.92mmo 1) を力！]え 、 更に ジェチルァ ミ ノ ホ ス フ エ ピ ン （349.3mg, 1.46 mmol) を加え 30分攪拌す る 。 後処理を行い 目 的物を得た。

収量 410.3mg (90% )

Rf 0.3 (醋ェチ /へキサ ン = U R δ 7, 47〜 7.11， 5.63, 4.8 〜4.9, 3.96, 3.87, 3.58, 3.56, 3.59, 5.5 〜 4.5

31P-NMR 5 73.009, 72.841, 72.841

実施例 1 1

2， 3 , 6 -卜 リ ベン ジル - 1 , 4 , 5 - ト リ ス （ 1 ' , 5 ' - ジ ヒ ド 口 - 3'-チ ォ - 2 ', 4', 3'-ベ ン ゾ ジ ォ キ サ ホ ス フ ェ ピニ ル） 一 ミ オイ ノ シ ト ール

2, 3, 6 -卜 リ ベ ン ジ ル ー ミ オ イ ノ シ ト ー レ （33.9mg， 0.0752mmol) の塩化メ チ レ ン溶液中 に 1 -テ 卜 ラ ゾール (47.4mg, 0.677mmol) を加え 、 更に ジェチルア ミ ノ ホ ス フ ヱ ピ ン （81. Img, 0.339mmol) を加え、 30分攪拌す る 。 硫黄 （21.7mg, 0.677mraol) を加え一晩攪拌する 。 後処理を行い 目的物を得た。

収量 58.3mg (74% )

Rf 0.8 (醋ェチノへキサン = 1/1) 1 H-NMR δ 7.47〜7.00, 5.60~ 5, 48, 4.49,

4.20, 3.56, 5.35~ 4.57

実施例 1 2

1, 5-ジ ヒ ド ロ - 3- ジイ ソ プロ ピルァ ミ ノ - 2, 4， 3- ベ ン ゾ ジォ キサホ ス フ エ ピ ン の合成

フ タ リ ルアル コ ール （1.15 g, 8.31mmol) を THF 5ml に溶か し こ れに窒素雰囲気下、 一 15°Cで THF 5 ml に溶 か し た ビ ス ジ イ ソ プ ロ ピル ア ミ ノ ク ロ ロ ホ ス フ ィ ン (2. 2 Ig, 8.31mmol) を滴下す る 。 そ の後室温に し て フ 夕 リ ル アルコ ールが消失 し て い る の を確かめて か ら ジ ィ ソ プロ ピルァ ミ ン の塩酸塩をエーテルで洗浄す る 。 濾液を濃縮後蒸留 に よ り 沸点 150 〜 155 °C (0. 7mmHg) で 目 的物を得た。

収量 777mg (35% )

IR 1020 (P-0-C, P-N) 970 (P-0-C, P-N)

-麗 δ 1.20 , 3. 65 , 4. 89, 5. 10, 7.23 実施例 1 3

1 , 5 -ジ ヒ ド ロ - 3- フ エ ネ チ リレオ キ シ -2- ォ キ ソ 一 2, 4, 3 -ベン ゾジォ キサホ ス フ ェ ピ ン

乾燥塩化メ チ レ ン 1 m 1に /3 — フ エ ネ チルアル コ ール (18. 89mg, 0. 155mmol) と 1H— テ 卜 ラ ゾーノレ （34. 47mg, 0. 492mmol)を入れ、 窒素雰囲気下室温で塩化メ チ レ ン 1 mlに溶か し亜 リ ン酸化剤 （62. 15mg, 0.233mmol)を滴 下す る 。 ί3 — フ ネチルア ル コ ールが消失 し たの を確 か め て か ら 一 40。Cで mCPBA (0.328mmol)をカロえ 、 そ の後 室温 にす る 。 後処理を行い 目 的物を得た。

収量 40. lmg (85% )

IR 1200 (P = C) , 1000 (Ρ- 0 ) , 900 (Ρ-0)

¹ H-N R δ 3.60. 4.38, 5. 02, 5. 08, 7. 15 実施例 1 4

卜 ラ ン ス -1, 2- シ ク ロ へキサ ン ジオールの リ ン酸化 窒素雰囲気下 1 ϋ ml 中塩化メ チ レ ン （1. 5 ml)を溶媒 と し た 卜 ラ ン ス - 1, 2- シ ク ロ へ キサ ン ジ オ ール （16.8 mg, 0. 1451111110 1) と 11]ー テ 卜 ラ ゾー ノレ （63. 31118， 0.904 ramol) の混合物に、 室温に ジェチルァ ミ ノ ホス フ ヱ ピ ン （108.3ing, 0.453mmol)を加え 10分間攪拌、 一 40。Cで raCPBA を加えさ ら に室温で 10分間攪拌する 。 後処理を 行い 目的物を得た。

収量 61.4mg (88% )

I R 1020 (P-0-C) , 1270 (P = 0)

1 H-N R δ 1· 23〜2.43, 4.51— 4.52, 5.01〜

5.38, 7.18~ 7.35

実施例 1 5

卜 ラ ン ス - 1, 2- シ ク ロ へ キサ ン ジオ ールの リ ン 酸化 と 硫黄に よ る酸化

窒素雰囲気下 10ml ヘルツ ナ ス中塩化メ チ レ ン （1.5 ml) を溶媒 と し た 卜 ラ ン ス - 1, 2- シ ク ロ へ キサ ン ジォ — ノレ （54.7mg, 0.47mmol) と 1H— テ 卜 ラ ゾー ゾレ （195.6 mg, 2.792 mmol) の混合物に室温でジェチルア ミ ノ ホ ス フ エ ピ ンを加え 10分間攪拌、 硫黄を加え一晚攪拌す る 。 後処理を行い目的物を得た。

収量 206. lmg (85% )

I R 1000 (P-0-C)

¹ H-NMR δ 1.24〜2.43, 4.67〜4.73, 5.08~

5.42, 7.12〜 7.37

実施例 1 6 1 , 5 -ジ ヒ ド ロ - 1 , 5 - ジメ チル - 3 - シェチルア ミ ノ ー 2, 4, 3-ベ ン ゾジォ キサホ ス フ ェ ピ ン

10mlフ ラ ス コ に 1, 2 -ビス （ α — ヒ ド ロ キ シェチル） ベ ン ゼ ン （886mg, 5.39mmo 1) を入れ窒素置換す る 。

へ キサェチルホ ス ホ ラ ス ト リ ア ミ ド （2.08ml, 7.55 mmol) を注入す る 。 100°Cで 1 時間加熱還流す る と 無 色油状物を得る 。 反応混合物を減圧度 0.5mmHg の も と ク ーゲル口 ァ を用 い減圧蒸留す る 。

本留 130 〜 150 °Cの留分 835.5mg (58% ) を得た。 実施例 1 7

1, 5 -ジ ヒ ド ロ - 1, 5- ジメ チル -3- ジェチゾレア ミ ノ ー 2, 4.3 -ベン ゾジ ォ キサホ ス フ ェ ピ ン と フ エ ネチルアル コ ールの反応

10mlナス型フ ラ ス コ に フ エ ネ チルア ル コ ール （41.64 mg, 0.34mmo 1) と テ 卜 ラ ゾー レ （ 62.1 mg , 0.89mmol)を 入れ窒素置換す る 。 乾燥 CH₂C1₂を 2 ml入れる 。 実施例 1 6 で得た リ ン酸化剤 （118.5mg, 0.44mmol) を注入 し 室温で 50分間攪拌す る 。 次に 一 4(TCに冷却 し 、 CH₂CL₂ 1.5ml に溶力 し た mCPBA (117.7mg, 0.68mmol) を入れ 室温で 30分間攪拌す る 。 後処理 し て 目 的物を得た。

収量 77.4mg (68% )

¹ H-NMR δ 1.71 , 2.92, 4.25, 5.51, 5.76,

7.25,

P-NMR - 1.7 実施例 1 8

2, 6 -ビス （ ジメ チル -t-ブチノレシ リ ル） -1, 3, 4， 5-テ 卜 ラ ベ ン ゾイ ル ミ オイ ノ シ ト ール （102a)

化合物 101 (1. 096 g, 1.837 mmol)を窒素雰囲気下無水 塩化メ チ レ ン （20ml)に溶解さ せ、 2, 6 -ルチ ジ ン （ 1.28 ml, 11. Ommol) を加え た後 0°C に冷却 し 、 t-ブチルー ジ メ チ ル シ リ ノレ ー ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ノレホ ネ ー ト ( 1.69ml, 7.35mmol) を少量ずつ加え た。 12時間後酢 酸ェチルを加え 、 飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で 2 回ずつ洗浄 し た。 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥ ムで乾燥 し 、 濾過濃縮の後、 残渣をメ タ ノ ールにて再結晶を行 い 102aを収量 1.40g (92% , Rf値 ： 0.64 (酢酸ェチルノ へキサ ン = 1/23) で得た。 （m. ρ· 182. 5~ 183 。C )

実施例 1 9

2, 6 -ビス （ ト リ ェチルシ リ ル） -1, 3, 4, 5 -テ 卜 ラ ベン ゾィ ル ミ オ イ ノ シ ト ール （102b)

化合物 101 (256. 9mg, 0. 5216mmo 1 ) と 、 無水ベ ンゼン と の 共沸 に よ り 乾燥 さ せ た ィ ミ ダ ゾー ル （ 248. 6 mg, 3. 65mmol) を窒素雰囲気下、 無水ジ メ チルホルム ア ミ ド （ 5m 1 ) に溶解さ せ、 室温で 卜 リ エチゾレシ リ ルク ロ ラ ィ ド （314mg, 2. 09mmol) を加え 3 時間攪拌 し た。 酢酸 ェチルを加え 、 飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で 2 P1 ず つ 洗浄後 、 有機層 を無水硫酸 ナ 卜 リ ゥ 厶 で乾燥 し た 。 濾過濃縮後、 残渣を メ タ ノ ールにて再結晶を行い 102bを収量 334.8 mg (89% , Rf値 ： 0.64 (酢酸ェチル へ キサ ン - 1/2)で得た。 （m. p. l62〜 163 °C )

実施例 2 0

2 , 6 -ビス （ ジメ チル - 1- ブチルシ リ ル） ミ オ イ ノ シ ト ール （103a)お よ び 2, 6-ビス （ ジメ チル -t- ブチルシ リ ル） -3 -ベ ン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール （104a)

ィ匕合物 102a (1. 304g, 1. 580mraol) の無水エーテル溶 液 （10ml)中 に臭化工チル （4. 48ml , 60. 0 mmo 1 ) と 金属で マ グネ シ ウ ム （1. 46 g, 60. Ommol) よ り 調製 し たグ リ ニ ヤ ール試薬 （エーテル溶媒， 総和で 30m 1と し た。 ま た 収率 80% と し て用 い た。 ） を室温で 35. 6ml (28. 4mmol) を加 え還流下 1 時間攪拌 し た。 一 40°C に冷却下、 飽和 硫酸水素カ リ ウ ム水溶液を少 しずつ加え た。 酢酸ェチ ル を加え飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 水、 飽和食塩 水の順で 2 回ずつ洗浄 し 、 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウ ム で乾燥 し た。 濾過濃縮後、 残渣をカ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ 酢酸ェチ ルズへ キ サ ン = 2 : 3)で精製 し 、 103aを収量 538 mg (83% , Rf値 ： 0. 18 [酢酸ェチルズへ キサ ン = 2/3〗） ， 104aを収量 38. 7mg (5% , Rf if : 0.24 [ 酢酸ェ チ ルダへ キ サ ン = 2 / 3 ] ) で得 た 。 （ 透明油 状 ）

N R 103a ¹ H (CDC1₃) , δ = 0.02, 0.80, 3.08, 3.21,

3.24, 3.49, 3.59， 3.97 104a ^JH (CDC ) , δ = - 0. 07, 0. 05, 0.75 , 2.30,

2.60, 2.85, 3, 46, 3.62, 3.83, 4.17, 4.31 5.00, 7.4 〜 7.6 (3H) , 8. 1 (2H)

実施例 2 1

2 , 6 -ビス （ 卜 リ エチリレシ リ ル） 一 ミ オイ ノ シ ト ール (103b)および 2, 6 -ビス （ ト リ エチルシ リ ル） -3-ベンゾ イ ル ミ オイ ノ シ ト ール （104b)

ィ匕合物 102b (208.4mg, 0.2526mmol) の無水エーテル 溶液 Uml) 中に上記で調製し たグ リ ニャール試薬を室 温で 5.5ml (4.4mmol)加え、 還流下 1 時間攪拌し た。 以 後上記 と 同様の操作を行い、 103bを収量 82. 3mg ( 80 % , Rf値 ： 0.18 [酢酸ェチル Zへキサン - 2/3〗） 104b を収量 4.5mg (3% , Ri値 ： 0.24 [酢酸ェチルズへキサ ン - 2/3] ) を得た。 （透明油状）

画

103b ¹ H (CD CL a ) δ = 0. 68 , 0. 685 , 0. 977 , 2. 17,

2.40. 2.69 3. 03, 3.2〜 3.4 (3Η) , 3.6〜 3.8

( (22HΗ)) . 4. 16

104b ， δ = 052 ~ 0.62 (12H) , 0.87 (9Η) , 0.92

OH) 2.35, 2.69, 2.93, 3.44, 3. 59, 3.83， 4. 18 4.33, 4.97, 7· 4〜7· 6 (3Η) , 8· 1〜 （2Η) 実施例 2 2 2， 6 -ビス （ ジメ チル - t - ブチルシ リ ノレ） ミ オ イ ノ シ ト ール （ 103 a )お よ び 2 , 6 -ビス （ ジメ チル - 1 - ブチルシ リ ル） -3-ベ ン ゾィ ルー ミ オ イ ノ シ ト ール （104a)

ィ匕合物 102b (94. 5mg, 0. 1145mmo 1 )の無水エーテル溶 液 （2mi) 中に前記で調製 し たグ リ ニャール試薬を室温 で 0. 94ml (0. 76mmol)を加え、 12分攪拌 し た。 以後前記 と 同様の操作を行い、 103aを収量 15. 8mg ( 34% ) , 104aを収量 31. lmg ( 53% ) で 104aを主に得た。

実施例 2 3

2 , 6 -ビス （ 卜 リ エチルシ リ ル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール (103b)お よ び 2, 6-ビス （ 卜 リ ェチルシ リ ル） -3-ベン ゾ イ ノレ ミ オ イ ノ シ ト ール （104b)

化合物 102 b (413.6mg, 0. 519 mmo 1)の無水エーテル溶 液 （5ml) にヨ ウ化工チル （2. 4mg, 30mmo 1) と金属マグ ネ シ ゥ 厶 （731mg, 30mmol) よ り 調製 し たグ リ ニャール 試薬 （エーテル溶媒， 総和で 30m 1と し た。 ま た収率 80 % と して用いた。 ） を室温で 13ml (10. 4mmol)を加え 1 時間攪拌 し た。 以後前記と 同様の操作を行い、 103bを 収量 54. 4mg ( 28% ) , 104bを 128mg (51 % ) 得た。

実施例 2 4

2, 6 -ビス （ ジメ チル -t- プチルシ リ ノレ） -1, 3. 4, 5- テ 卜 ラ キス （1. 5- ジ ヒ ド ロ - 2 ' , 4 ' , 3 ' -ベ ン ゾジォ キサ ホ ス フ エ ピニル） ミ オ イ ノ シ ト ール （106a)

ィ匕合物 103a (87. Omg, 0. 213mmol) を窒素雰囲気下、 無水塩化メ チ レ ン （2ml) に 溶解さ せ 、 テ ト ラ ゾール (179. mg, 2. 55mmol)を加え懸濁さ せ た。 次に 1, 5-ジ ヒ ド ロ - 3- ジェチルァ ミ ノ - 2, 4, 3- ベ ン ゾジォ キサホス フ エ ピ ン （408mg, 1.70mmol) を室温に て加え 1 時間攪 拌 し た。 過剰量の ホス フ ヱ ピ ン を こ わす ため水 （406 j 1, 1. 70mfflol)を室温にて加え 1 時間攪拌 し た後、 一 40 で に冷却 し て m-ク ロ 口 過安息香酸 （441 mg, 2. 56mmol) を室温にて加え 1 時間攪拌 し た。 酢酸ェチルを加え、 10% 亜硫酸ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液 、 水 、 飽和食塩水の順で 2 回ずつ洗浄 し た 。 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 し濾過濃縮の 後、 残渣を薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （塩化メ チ レ ン メ タ ノ ール = 20: 1) で精製 し 、 106aを収量 228 mg (94 % . Rf値 ： 0. 53 [塩化メ チ レ ンノメ タ ノ ール = 20 ] ) で得 た。 （m. p. 179〜 181 °C )

纖

106a δ = - 0. 06〜 0. 15 (2H) , 0. 78〜 0. 95 ( 18 Η ) ,

4. 40 ~ 5.65 (18H) , 7. 12 〜 7.39 (12Η)

実施例 2 5

2, 6-ビス （ 卜 リ エチルシ リ ノレ） -1, 3, 4, 5- テ 卜 ラ キ ス （1, 5- ジ ヒ ド ロ - 2 ' , 4· , 3' -ベン ゾジォ キサホ ス フ エ ピニル） ミ オ イ ノ シ ト ール （106b)

ィ匕合物 103b (81. 3mg, 0. 199mmo l) 、 テ 卜 ラ ゾール ( 167mg, 2. 39mmo 1 ) 、 ホ ス フ エ ピ ン （380. 7mg, 159 mmo 1) 、 水 （143μ 1, 7.96mmol)、 m-ク ロ 口 過安息香酸 (412mg, 2.39mmol) を用 いて 、 前記 と 同様の操作を行 レヽ 106 bを 203.9 mg (90% , Rf値 = 0.53 [塩ィ匕メ チ レ ン Z メ タ ノ ール = 20： 1 ] )得た。 （油状）

NMR

1 R 1270, 1250 , 1200, 1160, 1120, 1000, 830, 740， 650

実施例 2 6

2， 6 -ビス （ ト リ ヱチルシ リ ル） -3-ベ ン ゾィ ル -1, 4, 5 — ト リ ス （1 · , 5 '- ジ ヒ ド ロ - 2 ·， 4'， 3 ' -ベ ン ゾジォ キサ ホ ス フ エ ビュル） ミ オ イ ノ シ ト ール （107b)

ィ匕合物 104b (40. 7mg, 0. 0840 mm ol)、 テ 卜 ラ ゾー ル (42. lmg, 0.588mmol) 、 ホ ス フ エ ピ ン （ 100.4mg, 0.420 mmo 1 ) 、 水 ( 31. 0 1 , 1.68mmol)、 m-ク ロ 口 過安息香 酸 （116mg, 0.617mmol)を用 いて前記 と 同様の操作を行 レヽ 、 107bを収量 69.6 mg ( 81% , R 直 ： 0.36 [塩ィ匕メ チ レ ン ノ メ 夕 ノ 一ル = 20/1] )で 得 た 。 （m. p. l 53〜 154 °C )

実施例 2 7

ミ オ イ ノ シ ト ール - 1, 3, 4, 5- 四 リ ン酸の 2 K塩 （108) ィ匕合物 106b (130mg. 0. 114 mm ol)を メ タ ノ ール （2. 5 ml) と 水 （0.6ml) の混合溶媒に懸濁さ せて 、 5% —パ ラ ジ ウ ム炭素 （130mg) を加え水素置換を行っ た 。 室温 で 6 時間攪拌 し た後、 濾過濃縮 し セルロ ース カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （i- プロ ノ ノ ール ： ア ン モニ ア水 ： 水 = 5： 5： 1)で精製 し た。 次いで Dowex 50W-X2 ( ピ リ ジ ニ ゥ ム型） さ ら に Dowex 50W-X2 ( カ リ ウ ム型） に通 し て 108 を 74mg (定量的 ， Rf値， 0.23 [ n- P r OH /N H ₄ OH /H ₂ 0 = 5/5/1] ) を得た。

実施例 2 8

ミ オイ ノ シ ト ール - 1, 4, 5- 三 リ ン酸の 3K塩 （109) ィ匕合物 107 b (69.9 mg, 0.0660 mmo 1 )をメ タ ノ ール （1.2 ml) を水 （0.3ml) の混合溶媒に懸濁さ せ、 5% — パ ラ ジ ゥ ム炭素 （7 Omg)を加え水素置換を行っ た。 室温で 6 時間攪拌 し た後、 濾過濃縮 し よ く 乾燥 し て か ら無水メ タ ノ ールに：溶解さ せ、 0 に冷却下水素化ナ ト リ ウ ム (15.8mg, 0.66mmol)を加え、 室温で 1 日 攪拌 し た。 酢 酸ェチル と 水で分液 し水層を濃縮 し残渣を Dowex 50W- X2 ( ピ リ ジ ン型） に通 し た後、 セルロ ース カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 （MeOH :NH₄0H :H₂0 = 5： 4： 1)で精製 し た。 次 レヽ で Dowex 50W-X2 ( ピ リ ジ ン型） 、 さ ら に Dowex 50 W-X2 ( カ リ ウ ム型） に通 し て 109 を 35mg (定量的 . Rf 値 ： 0.2 (Me0H/NH₄0H/H₂0=5： 4: 1〗）を得た。

実施例 2 9

1, 3, 5 -ト リ ベン ゾイ ル ミ オ イ ノ シ ト ール （110)

ミ オ イ ノ シ 卜 一 ル （3.0g, 16.7mmol)を窒素雰囲気 下、 無水 ピ リ ジ ン （ 100m 1 ) に懸濁さ せ、 90。Cに加熱 し た 。 次に塩化ベ ン ゾィ ル （3.9ml, 27.8mmol) を滴下 し 1 時間攪拌 し た。 ピ リ ジ ン を減圧下留去 し 、 酢酸ェチ ルを加え飽和硫酸水素力 リ ゥ ム水溶液、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を硫 酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た。 濃縮後残渣を シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチルノ塩化メ チ レ ン = 1： 6 )で精製 し 、 ベ ン ゼ ン に て再結晶を行い、 110 を 収量 1. 22g (15% , Rf値 ： 0. 3 [酢酸ェ チル ： CH₂ C1₂ = 1 : 6] ) を得た。 （m. p. 133〜 135 。C )

実施例 3 0

1. 3, 5 - 卜 リ ベ ン ゾ ィ ル -4- (メ チ ル 2 '， 3 ' - 0-シ ク ロ へ キ シ リ デン -D- タ ー タ ロ イ ル） ミ オ イ ノ シ ト ール （1 12b)

2, 3-0 -シ ク 口 へキ シ リ デン D-酒石酸モ ノ メ チルエス テ ル 11 lb (44.9mg, 0. 184mmol) をベン ゼ ン共沸後、 窒 素雰囲気下、 無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （1. 5ml) に溶解 さ せ 0 °C に 冷却 し た 。 次 に メ タ ン ス ル ホ ニル ク ロ ラ イ ド （ 15. 7 μ 1 , 0. 202 mmo 1) と N-メ チ ルモ ゾレ ホ リ ン ( 50. 6 μ 1, 0. 460mmol) を加え 10分間攪拌 し た後、 化 合物 110 (45. 3mg, 0. 092 mmol) と 触媒量の 4-ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン を加え 3 時間攪拌 し た。 酢酸ェチルを加 え 、 飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た。 濃縮後を残渣を薄層 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ベ ン ゼ ン ： ア セ ト ン = 7 : 1)で精製 し 112b 収量 37. 4m g ( 57% , Ri値 ： 0. 5 [ベ ン ゼ ン ： ア セ ト ン =

7 : 1]：) で得た。 （無色油状）

NMR

112b δ = 1. 13〜 1. 6 (1 OH) , 2. 70, 2. 90, 3. 50,

4.43. 4. 57. 4.69, 5.42, 5. 59, 6. 12, 7.36

〜 7.6 (9H) , 7. 94 ~ 8. 10 (6H)

実施例 3 1

1, 3， 5-卜 リ ベ ン ゾィ ル -4- (メ チノレ 2 ' , 3 ' -0-ィ ソ ブ口 ピ リ デン ター夕 ロ イ ル） 一 ミ オ イ ノ シ ト ール （112 a) 2 ' , 3 ' -0-ィ ソ プロ ピ リ デン D-酒石酸モ ノ メ チルェ ス テ ゾレ （11 la) ( 433. 8mg, 2. 12mmol) を ベ ン ゼ ン 共沸 後、 窒素雰囲気、 無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （8. 0ml) に 溶解さ せ 0°C に冷却 し た。 次に 、 メ タ ン スルホユルク 口 ラ イ ド （180. 5 μ 1, 2. 33mmol) と Ν-メ チルモルホ リ ン ( 582. 7 μ 1, 5. 30 mmo 1 )を加え、 10分間攪拌 し た後化合 物 102 ( 522. Omg, 1. 06mmol) と 触媒量の 4-ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン を加え 3 時間攪拌 し た。 酢酸ェチルを加 え飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層 を硫酸ナ 卜 リ ゥ ムで乾燥 し た。 濃縮後、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ベンゼ ン ： ア セ ト ン = 15 : 1) で 精製 し 112aを収量 458. 5 mg (64% , RH直 ： 0.4 [ベ ンゼ ン ： ア セ ト ン = 7： 1 ]) 、 ジ ァ ステ レ オ マー比 D ： L = 94. 6 ( 92 % de) で得た。 （無色油状） NMR

112a δ = 1. 11 (3H) , 1. 29 (3H) . 3. 5 (3H) , 4. 44

(2H) , 4. 58, 4. 70, 5. 40, 5. 42, 5. 57, 6. 12, 7· 40〜 7. 62 (9H) , 7 · 96〜 8 · 12 ( 6 H ) 実施例 3 2

1, 3, 5 -卜 リ ベ ン ゾィ ノレ - 4- (メ チル 2 ' , 3 ' -0 -シ ク ロ へ キ シ リ デ ン - D - タ ー 夕 ロ イ ル ） ミ オ イ ノ シ ト ー ル (112b) 111 b (42. 3mg, 0. 164mmo l) をベ ン ゼ ン共沸 後、 窒素雰囲気下、 無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （1. 5ml) に溶解さ せ 0°C に冷却 し た。 次に 、 メ タ ン スルホニル ク ロ ラ イ ド （ 13. 9 μ 1, 0. 180mmo 1) と N-メ チルモルホ リ ン （ 45. 1 μ 1, 0. 410mmo l) を加え 10分間攪拌 し た 後、 化合物 102 (40. 4mg, 0. 082 mmo 1 )と触媒量の 4 -ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン を加え 3 時間攪拌し た。 酢酸ェチ ルを加え、 飽和硫酸水素ナ 卜 リ ゥ ム水溶液、 飽和炭酸 水素ナ 卜 リ ゥ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 残渣を 薄層ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ベ ン ゼ ン ： ア セ ト ン = 7 : 1) で精製し 112bを収量 24. 7mg ( 42% . Rf値 = 0. 5 [ベ ンゼ ン ： ア セ ト ン = 7 : 1] ) 、 ジ ァ ス テ レオマ 比 D : L = 97. 3 ( 94% de) で得た。 （無色油状）

実施例 3 3

2, 6 -ジベン ジル -1, 3, 5- ト リ ベン ゾィ ル -4- (メ チル 2 '， 3 ' -0 -シ ク ロ へキ シ リ デン -D- タ ー タ ーコ イ ル） ミ オ イ ノ シ ト ール （113b)お よ び 6 -ベ ン ジル -1， 3， 5- 卜 リ ベ ン ゾィ ル -4- (メ チノレ 2 ' , 3 ' -シ ク ロ へキ シ リ デン - D- タ ー タ ーロ イ ル） ミ オ イ ノ シ ト ール （114b)

112b (322. 6mg. 0.486 mmo 1 )を窒素雰囲気下、 無水塩 ィ匕メ チ レ ン 3. Oml と 無水シ ク ロ へキセ ン 1. 5ml と に溶 解さ せ、 ベン ジル 卜 リ ク ロ ロ ァ セ 卜 イ ミ デー ト （625. 4 1 , 3 . 6 0 m m o l ) 、 ト リ フ ルォ ロ メ タ ン スソレホ ン酸 (26. 0 1, 0. 292 mmo l) を窒素で加え 4 時間攪拌 し た。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え クェン チ し た後、 酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥し濃縮後、 残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ベ ンゼ ン ： ァ セ 卜 ン = 25 : 1) で精製し、 113bを収量 395.7mg (52% , Rf値 ： 0. 6 [ベ ン ゼ ン ： ア セ ト ン = 7 : 1 ] ) 又 114bを収量 101. mg ( 26% , Rf値 ： 0. 5 [ベンゼン ： ァ セ 卜 ン =7： 1] ) で得た . （と も に無色油状）

NMR

113b δ = 1. 12〜 1. 62 (10Η) , 3. 56 (3Η) , 4. 49,

4. 51 , 4. 62 , 4. 69， 5. 16, 5. 34, 5. 42, 6. 09 , 6.95— 7.65, (19H) , 7.94~ 8. 13 (6Η) 実施例 3 4

D-2, 6 -ジベ ン ジルー ミ オ イ ノ シ ト ール （115)

113b (169. 2mg, 0. 188mmo 1 )を窒素雰囲気下、 無水メ 夕 ノ ール 2. 01に懸濁さ せ、 無水メ タ ノ ール 1. 0ml と 水 素化ナ ト リ ウ ム （27. lmg, 1. 13 mo 1) と か ら調製 し た溶 液を室温で加え 10時間攪拌 し た。 次 に反応液を陽ィ ォ ン交換樹脂 （ ア ン バー ラ イ ト 1R-120 H+ 型） に通 し 中 和後濃縮 し た。 残渣を薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （塩化 メ チ レ ン ： メ タ ノ ール = 15: 1) で精製 し 115 を収量 20 . 4mg ( 31% ， Rf値 ： 0.3 [ CH₂C1₂ ： C H ₃ OH = 15： 1 ] )で得 た 。 さ ら に こ れを塩化メ チ レ ン で再結晶す る こ と に よ り 光学的 に純粋な 115 を得る こ と がで き た。 [ α ] D = 29. 2 (C = 0. 65, EtOH) mp. 146. 0~ 147. 0 °C

実施例 3 5

1 , 3 , 5 -卜 リ ベ ン ゾィ ル - 2 , 6 - ビス （ 卜 リ エチルシ リ ル ） -4- (メ チ ル 2 ' , 3 ' -0-ィ ソ プロ ピ リ デ ン ー タ ー タ ロ ィ ル ） -D- ミ オ イ ノ シ ト ール （116a)

112a (82. lmg, 0. 121mmol) を窒素雰囲気下、 無水 ジ メ チルホルム ア ミ ド （ 1. 5m 1 ) に溶解さ せ、 イ ミ ダゾー ル （67.8mg, 0. 996mmo 1) 、 ト リ ェチルシ リ ノレク ロ ラ イ ド （ 95.2 μ 1, 0. 960mmol) を加え室温で 3 時間攪拌 し た 。 酢酸ェチルを加え飽和硫酸水素カ リ ウ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水の順 で 2 回ずつ洗浄 し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで 乾燥 し 、 濾過濃縮後、 薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸 ェチ ルズへキサ ン = 1/2)で精製 し て 116aを 75. lmg ( 68 % , Rfffi ： 0. 52 [ AcOEt/Hx= 1/2] ) を得た。

実施例 3 6

D - 2 , 6 -ビス （ 卜 リ エチ ゾレ シ リ ル ） ミ オ イ ノ シ ト ール (117) お よび D - 2.6 -ビス （ 卜 リ エチルシ リ ル） - 3 - ベ ン ゾイ ノレー ミ オイ ノ シ ト ール （ 118)

116a (113. 6mg, 0. 1252 mmol) を窒素雰囲気下、 無 水エ ー テ ル （ 1 _m 1 ) に溶解 さ せ金属 マ グネ シ ウ ム （ 729 rag, 30ml) と 臭化工チル （ 3. 27 g , 30mmol) よ り 調製 し たグ リ ニャール試薬 （エーテル溶媒 ： 総和で 3 Om 1と す る 。 ま た収率 80% すなわち 0.8N溶液 と し て用 い た ） を 4. 7ml (3.76mmol) を加え還流下 1 時間攪拌 し た。 一 40 で に冷却 し飽和硫酸水素力 リ ゥ ム水溶液を少量ずつ加 え た。 酢酸ェチルを加え飽和硫酸水素水溶液、 水、 飽 和食塩水の順で 2 回ずつ洗浄 し た。 有機層 を無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥 し 、 濾過濃縮の後、 残渣を薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチルズへキサ ン = 1/2)で精製 し て 117 を 39. 8 ( 78 % , RfM = 0. 11 [ Ac 0 E t /H x= 1 / 2 ] ) 118 を 8. 8mg (14% , R f値 = 0. 16 [ A c 0 E t / H x - 1 / 2 ] )得 た。

産業上の利用可能性

本発明 に よ っ て ポ リ ア シル ミ オ イ ノ シ ト ールを中 間体 と す る ミ オ イ ノ シ ト ール ポ リ リ ン酸が容易 に短 い工程 で 合成で き る よ う に な っ た 。 本発明 の化合物 ( I ) を用 いて ミ オイ ノ シ ト ールの リ ン酸化が容易 に 高収率で行な え る よ う に な っ た。

更に本発明の方法に よ っ て ミ オ イ ノ シ ト ールポ リ リ ン酸、 光学活性な ミ オイ ノ シ ト ールポ リ リ ン酸、 そ の 他の ミ オ ィ ノ シ ト ール誘導体が容易 に合成で き る よ う に な っ た。

な お、 ミ オ イ ノ シ ト ール誘導体は医薬品 と し て の利 用可能性が期待さ れて い る 。

Claims

求 の 範 囲

、

オ イ ノ シ ト ールに ァ シル ノヽ ラ イ ド を作用 さ せ る こ と を特徴 と す る ポ リ ア シル ミ オ イ ノ シ ト ー ルの製造法。

2 ポ リ ア シル ミ オ イ ノ シ ト ールを原料 と す る こ と を 特徵 と す るき nミ オ イ ノ シ ト ールポ リ リ ン 酸の製造 青

法。

3. 1， 3, 4, 5， 6-ペ ン 夕 ァ シル、 -1, 3, 4, 5- テ 卜 ラ ァ シ ル一、 1 , 3 , 5 -ト リ ア シノレ ー 、 1 , 4 , 5 -卜 リ ア シルー 、 1, 3, 4-卜 リ ア シルー 、 1, 5.6-卜 リ ア シノレー 、 1 ' , 5- ジ ァ シノレ ミ オ イ ノ シ ト ーノレ。

4. 一般式 （ I )

R ¹

で あ らわさ れる

1, 5-ジ ヒ ド ロ - 3- ジ ァノレキルァ ミ ノ - 2, 4, 3- ベ ン ゾ ジォ キサホ ス フ エ ピ ン類。 （Rは低級アルキル . R¹は 水素又は低級アルキル， R ²は水素又はメ ト キ シ をぁ ら わす 。 ）

5. 上記 4.項の一般式 （ I ) であ らわ さ れる 1, 5-ジ ヒ ド ロ - 3- ジ アルキルァ ミ ノ - 2, 4， 3- ベン ゾジ才 キサ ホ ス フ エ ピ ン類を用 いて ミ オ イ ノ シ ト ール類を リ ン 酸化す る こ と を特徴 と す る ミ オ イ ノ シ ト ール ポ リ リ ン酸の製造法。

ポ リ シ リ ル一 ミ オ イ ノ シ ト ールな い し ポ リ シ リ ル 一 ポ リ ア シル ー ミ オ イ ノ シ ト ールに リ ン酸化剤を作 用 さ せ る こ と を特徵 と す る ミ オ イ ノ シ ト ールポ リ リ ン酸の製造法。

ポ リ ア シルー ミ オ イ ノ シ ト ールに シ リ ル化剤を作 用 さ せ る こ と を特徴 と す る ポ リ シ リ ノレ ー ポ リ ア シル オ イ ノ シ ト ールの製造法。

ポ リ シ リ ル一 ポ リ ア シル一、 2 , 6 -ビス （ ジメ チル - 1 - ブチルシ リ ル） - 1 , 3 , 4.5-テ ト ラ べ ン ゾィ ルー 、 2, 6-ビス （ 卜 リ エチルシ リ ル） -1, 3, 4, 5- テ 卜 ラ ベ ン ゾィ ルー 、 ポ リ シ リ ル一、 2.6 -ビス （ ジ メ チルー t-ブチルシ リ ノレ） - 3 - ベン ゾィ ソレー ミ オ イ ノ シ 卜 一 ル。

オ イ ノ シ ト ールな い し そ の誘導体に 、 2 つの水 酸基の酸素が 1 つ の炭素又は珪素 と 結合 し た D ま た は L酒石酸のモ ノ エス テルを作用 さ せ る こ と を特徵 と す る ミ オ イ ノ シ ト ールない し そ の誘導体の光学分 割法ま た は光学活性化合物の製造法。

オ イ ノ シ ト ールな い し そ の誘導体の水酸基 と 、

2， 3- 0 -アルキ リ デ ン ー 酒石酸モ ノ エス テル、 な い し 2, 3- 0 -シ リ リ デン 一酒石酸モ ノ エス テルのカ ルボキ シル基がエステル結合で結合 し た化合物。