WO1991019697A1 - Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism - Google Patents

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WO1991019697A1
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biphenyl
lower alkyl
dimethyl
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PCT/JP1991/000822
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French (fr)
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Kiyoaki Katano
Hiroko Ogino
Eiki Shitara
Hiromi Watanabe
Jun Nagura
Naomi Osada
Yasuyuki Ichimaru
Fukio Konno
Tomoya Machinami
Takashi Tsuruoka
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Meiji Seika Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a pyridine derivative having an antagonistic effect on angiotensin II, and an antihypertensive agent, a therapeutic agent for heart failure, an anxiety agent, and an antihypertensive agent containing at least one of them as an active ingredient, which is effective for treating or preventing hypertension. It is about accelerators.
  • Angiotensin II is a hormone derived from angiotensin I by angiotensin-converting enzyme, is a potent pressor substance in mammals such as rats, dogs and humans, and causes high blood pressure. It is one of the substances. Therefore, inhibitors of angiotensin-converting enzyme and antagonists of angiotensin II receptor can be expected to be effective as therapeutic agents for hypertension and congestive heart failure. In addition, anxiolytic and anti-anxiety-promoting effects based on angiotensin ⁇ receptor antagonism in the brain have been reported (Neuroreport Vol. 1, p. 15, p. 190, 1990). It is also expected to be effective as a storage aid. Captopril and enalapril are already examples of inhibitors of angiotensin converting enzyme. Used clinically. Drugs that antagonize the angiotensin II receptor have not yet been used clinically, but in circulation '' Research 29
  • EP 408332 discloses substituted pyrrol, virazole and triazole derivatives
  • EP 41 1766 discloses quinazolinone derivatives
  • JP-A-3-44377 and EP 41 9048 describe pyrimidone derivatives.
  • 3-5464, JP-A-3-27362, JP-A-3-63264 and US Pat. No. 4,880,804 contain Benzimidazole derivatives
  • No. 407102 discloses an imidazole derivative non-peptide angiotensin II receptor antagonist fused to a 5- to 7-membered ring. However, there is no And still not known.
  • viridin derivatives have a strong angiotensin ⁇ antagonistic action, and exhibit an antihypertensive action, an anti-heart failure action, an anxiolytic action, and a memory promoting action in animal models.
  • this pyridine derivative does not have the agonist action found in peptide receptor antagonists, and is excellent in oral absorption and sustained action.
  • its angiotensin II antagonistic activity is superior to that of conventional non-peptide angiotensin II antagonists.
  • an object of the present invention is to provide a novel pyridine derivative having an antagonistic effect on angiotensin II.
  • the present invention also comprises a novel pyridinium derivative having antagonism Angi O Tianjin [pi, pharmaceutical compositions, in particular antihypertensives ⁇ heart failure therapeutic agent, anxiolytics, used as the serial billion enhancer pharmaceutical
  • the composition is intended to provide:
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating hypertension and heart failure, and a method for suppressing anxiety and promoting memory.
  • the pyridine derivative according to the present invention is a compound represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof. is there
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom
  • Phenyl group lower alkyl group
  • This alkoxy group has a halogen atom, a c ⁇ to 7 cycloalkyl group, one nitrogen atom and optionally an oxygen atom And may be substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic saturated ring which may be substituted with a lower alkyl group or a rubamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group);
  • a benzyloxy group optionally substituted with a halogen atom, lower alkyl, halo-lower alkyl or lower alkoxy group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n NR 6 R 7 (here, n represents an integer of 1 to 4, R 6 or R 7 are independently Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 6 and R 'together with the nitrogen atom to which it is attached may form a 5- or 6-membered saturated ring.
  • the saturated ring may contain one oxygen atom as the case may be and may be substituted by a lower alkyl group) or a group (CH 2 ) p C 0 R 8 (where p is C!
  • R 8 represents a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group or NR 9 R 10 (where R 9 and R 1D independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group) );
  • R 9 and R 1D independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 12 and R 13 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, or R 12 and R 13 are the same as the nitrogen atom to which they are bonded.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may optionally contain an oxygen atom;
  • R 14 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group (CH 2 ) Q—R 15 (where q represents an integer of 1 to 4, and R 15 has one or two nitrogen atoms and Represents a 5- or 6-membered saturated ring optionally containing one oxygen atom and optionally substituted by a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group); or a group -NR 1OR 17
  • R LD and R 17 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group
  • R 1 R 2 , R and R 4 may be taken together to represent a group (CH 2 ) r-(where r represents an integer of 3 or 4).
  • B is a group COOR 18 (where R 18 is a hydrogen atom, lower An alkyl group or a group represented by CH 20 C 0 C (CH 3) 3 ) or a tetrazolyl group.
  • X is — 0—, one NR 19 — (where R 19 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group), or one S (0) t-(where t is an integer of 0 to 2) Represents) represents. ]
  • composition according to the present invention contains at least one kind of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the method for treating hypertension and heart failure and the method for suppressing anxiety and promoting the treatment of anemia according to the present invention comprise administering an effective amount of at least one kind of the compound represented by the general formula (I) to a mammal. What is.
  • lower alkyl or “lower alkoxy” as a group or part of a group refers to a group wherein the group is a straight or branched chain of 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms. Means an alkyl group.
  • lower alkenyl J refers to a group having 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms, wherein the group is straight or branched and contains at least one carbon-carbon double bond.
  • haloalkyl as a group or part of a group means Means that one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
  • the halo-lower alkyl group represented by R 1 R ⁇ , R 3 and R 4 is preferably 2-fluoroethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoromethyl.
  • R ⁇ , R. 2, R and C-R 4 represents s alkoxy groups favored properly is C E ⁇ ⁇ "alkoxy group, this alkoxy group a halogen atom, C 3 - 7 cycloalkyl (such as cyclopropyl Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl, etc.), 5 or 6 members that contain one nitrogen atom and optionally one oxygen atom and may be substituted by a lower alkyl group Hetero saturated rings (eg 1-pyrrolidinyl, 1-biphenyl Zinyl, 2, 2, 6, 6-Tetramethylbiridin-1-yl, 4-methylbiperidin-1-yl, 4-diphenylmethylbiperazine-1-yl, morpholin-1-yl Or a lower alkyl group, which may be optionally substituted with a rubamoyl group.
  • This alkoxy group may have one to seven C-cycloal
  • the lower alkenyloxy group represented by R 1 .R 2 , R and R 4 is preferably vinyloxy, aryloxy, butenyloxy, cyclohexenyloxy.
  • the benzyl groups represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be substituted, with preferred examples being o, m and P-methoxybenzyloxy, o, m and p -Nitrobenzinoleoxy, o, m and p-methylbenzyloxy, 0, m and p-cyclobenzyloxy, 0, m and p-fluorobenzyloxy, 0, m and p-trifluoromethyl Benzyloxy, o, m and p-hydroxybenzyloxy, o, m and p-amino benzyloxy, and 0, m and p-acetylaminobenzyloxy groups.
  • Kiichi (CH one) R 5 is one C in mOR 5 ⁇ 7 Sik
  • m is preferably 1, and preferable examples thereof include (cyclopropyl) methyloxy, (cyclobutyl) methyloxy, and (cyclopentyl) methyloxy.
  • n is preferably 1 to 3, more preferably 1 and 2.
  • This NR 6 R 7 is preferably an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a getylamino group, an isopropylamino group, or a diisopropylamino group.
  • R 6 and R ′ may form an 5- or 6-membered saturated ring which may optionally contain an oxygen atom together with the nitrogen atom to which it is bonded, as described above. A specific example similar to the above is preferred.
  • Kiichi (CH one) in p C OR 8 p is favored properly 0-2, more preferable properly represents 0 or 1.
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered saturated saturated ring which may optionally contain an oxygen atom Specific examples similar to those described above are preferable.
  • q is preferably 1 to 3, more preferably 2.
  • examples of the nitrogen atoms one or two and comprising one of Yotsute oxygen atom when 5 or 6-membered heterocyclic saturated ring R 15 represents this, H. Jiniru, Piperi Jiniru, Birazo Examples include lysinyl, biperazinyl, and morpholinyl groups.
  • a preferred group of compounds according to the invention is
  • A is based on
  • R 20 and R 21 are independently a lower alkyl group, a phenyl group or a group (CH) mOR J (where m and have the same meanings as in the above formula (I)) To represent)
  • Another preferred group of compounds according to the invention is
  • A is based on
  • R 22 and R 2 independently represent a methyl group or an ethyl group, and R 1 has the same meaning as in the above formula (I))
  • A is based on
  • R represents a C alkoxy group
  • Group is a halogen atom, c 3 ⁇ 7 cycloalkyl group, ChissoHara child one and case by connexion oxygen atom one comprise becomes and lower alkyl which may also be 5 or 6-membered heterocyclic saturated ring optionally substituted with a group Or optionally substituted with a lower alkyl group.
  • Another preferred group of compounds according to the invention is
  • A is based on
  • R 22 and R 23 have the same meanings as described above.
  • R 5 has the same meaning as in the above formula (I)
  • Yet another preferred group of compounds according to the invention is 3 one
  • A is based on
  • A is based on
  • A is based on
  • the compound according to the present invention can exist as a stereoisomer derived from a sulfur atom in the molecule and a tautomer derived from a tetrazole ring, and both isomers are included in the present invention.
  • the compounds according to the invention can be in the form of their salts.
  • Such salts include medically acceptable non-toxic salts, preferably alkali or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium or calcium salts.
  • Inorganic acid salts such as hydrohalide, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, linoleic acid, etc.
  • Lower alkyl sulfonates such as tasulfonate, trifluoromethansulfonate, ethanesulfonate, aryls such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate -IS-Organic acid salts such as sulphonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate and amines such as glutamate, aspartate.
  • Nonoate may be mentioned.
  • the compound according to the present invention can be produced by various production methods as shown below.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in the aforementioned general formula (I), and X represents 10—, NH— or
  • Y represents a halogen atom or an alkyl or arylsulfonyloxy group
  • B represents the general formula
  • (B) represents a tetrazole group, the tetrazolyl group of which may be protected) and a compound not involved in the reaction (for example, N, N- Dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, organic solvents such as methanol, ethanol, acetate, dimethyl sulfoxide) or in a mixed solvent of these solvents and water in the presence of a base.
  • a compound not involved in the reaction for example, N, N- Dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, organic solvents such as methanol, ethanol, acetate, dimethyl sulfoxide
  • 1 5 0 C C preferably 1 0: in L 0 0, at the reaction temperature, 3 0 minutes to 2 4 hours, usually 1-6 hours, allowed to react, by removing the protecting group as necessary Obtainable.
  • substituent of Y in the compound of the formula ( ⁇ ) include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, and trifluoromethansulfonyloxy.
  • alkylsulfonyloxy groups such as benzisulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
  • the base used in the above condensation reaction Examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • Metal hydrides such as metal carbonates, sodium hydride and lithium hydride, and organic amines such as triethylamine and pyridine.
  • Examples of the protecting group for the tetrazolyl group in B include a trityl group and a 2-cyanoethyl group.
  • B (In the formula, X represents —0—, one NH— or one S—, B has the same meaning as in the general formula (I), and when B represents a tetrazolyl group, the tetrazolyl group is (May be protected)
  • Examples of the reactive salt of the compound of the formula (V) include alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium.
  • the compound of the general formula (I) (where B represents a tetrazolyl group) converts another compound of the general formula (I) according to the following reaction. Thus, it can be manufactured.
  • R 18a represents a hydrogen atom or lower alkyl, preferably
  • Step (i) is a step of reacting the compound of the formula (la) with ammonia to synthesize an amide of the general formula (VI).
  • 1 8a is the case of the hydrogen atom, for the preferred and compound an acid halide or an active ester of formula prior to the reaction (la) arbitrarily.
  • Acid chlorides and acid bromides are used as the acid halides. These compounds are prepared by converting the compound of the formula (Ia) into thionyl chloride, thionyl bromide, pentachloride, oxychlorine, oxalyl chloride. By reacting with an acid halide such as chloride at a temperature of from 120 to 150 in the presence or absence of a solvent that does not participate in the reaction.
  • esters such as N-hydroxycono, citrate imid, and N-hydroxybenztriazole are used.
  • reaction between the compound of the formula (Ia) and ammonia is carried out at a temperature of 0 to 150 in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane for 30 minutes to 24 hours. Can be completed in time.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • Step (ii) is a step of ditolylating the compound of the formula (VI) by an amide dehydration reaction.
  • the reaction is carried out using thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride,
  • the reaction can be completed using thionyl bromide or the like in the presence or absence of a solvent that does not participate in the reaction, at a temperature of —20 to 150, in 30 minutes to 24 hours.
  • Step (iii) is a step of reacting nitrile with an azide derivative to form a tetrazole ring.
  • the shape of the tetrazole ring is determined by adding a compound of the formula (W) to an azide derivative such as sodium azide, potassium azide, trimethyltin azide or triptytin azide in a solvent that does not participate in the reaction.
  • the reaction proceeds in the presence or absence of the compound at a temperature of 0 to 200 ° C for 30 minutes to 1 week.
  • the tetrazole compound thus obtained is protected with a trityl group, P-methoxybenzyl group, methoxymethyl group, 2-cyanoethyl group and the like, if necessary, purified and deprotected, and B represents tetrazole.
  • the compound of the formula (I) can be obtained.
  • the compound of the formula (W) can also be produced by reacting the compound of the above ( ⁇ ) with 2 ′-. Cyano-4-bromomethylbiphenyl. This reaction can be allowed to proceed under the same conditions as in the above method (A).
  • R 22 and R 23 independently represent a methyl group or an ethyl group, and R and B have the same meanings as in the above general formula (I))
  • the compound represented by can be produced according to the following reaction.
  • R 22 and R 23 have the same meanings as described above, R j and B have the same meanings as those in the above general formula (I), and when B represents a tetrazole group, May be protected, R 25 represents a lower alkyl group, and ⁇ has the same meaning as in formula (m).
  • Step (i) is a step of synthesizing the compound of the formula (K) by reducing the compound of the formula (VI).
  • the reducing reagent lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and homologs thereof can be used.
  • an appropriate Lewis acid for example, aluminum chloride or cesium chloride
  • the reaction is carried out in a solvent that does not participate in the reduction (eg, tetrahydrofuran, ether, dioxane, methanol, ethanol, dichloromethane, etc.) in the range of 0.
  • Step (ii) is a step of subjecting the compound of the formula (K) to a condensation reaction with the compound represented by Y—R, removing a protecting group as necessary, and synthesizing the compound of the general formula (lb).
  • the reaction can proceed the above method under the same conditions as in (A).
  • the compound represented by can be produced by oxidizing the compound (K) and, if necessary, removing a protecting group.
  • oxidizing agent examples include manganese dioxide, nickel peroxide, chromic acid, chromic acid-viridine complex, dimethyl sulfoxide and additives (for example, dicyclohexylcarbodiimide, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, oxalyl chloride mouth light). Can be used.) Can be used.
  • the reaction can be completed in a solvent that does not participate in the oxidation (eg, dichloromethane, dioxane.acetone, ethyl ether, pyridine, water, etc.) in a temperature range from 70 to: L00 in 30 minutes to 24 hours. .
  • R 22 and R 3 have the same meanings as described above, R 16 , R 17 and B have the same meanings as in the above general formula (I), and when B represents a tetrazolyl group, Groups may be protected)
  • Step (i.) Is a step of producing an amino compound by reducing the nitro group of the compound of the formula (X).
  • the reducing agent include metals (for example, iron, zinc, tin, etc.) and acids (for example, acetic acid and hydrochloric acid), and catalytic reduction (for catalysts, palladium, platinum, Raney nickel, etc.). Borohydride and the like. Water, methanol, ethanol, dioxane, etc. can be used as the solvent.
  • the reaction can be completed in a solvent that does not participate in the reduction, at a temperature of 0 to 150, in 30 minutes to 24 hours.
  • Step (ii) comprises alkylating or acylating the compound of formula (XI), removing protecting groups if necessary,
  • the alkylation reaction can be completed in a solvent that does not participate in the reaction, in the presence or absence of a base, at a temperature of 120 to 100, and for a period of 30 minutes to 24 hours.
  • the alkylating agent include alkyl halides (eg, methyl iodide, ethyl iodide, butyl bromide, propyl iodide, butyl iodide, etc.) and alkyl sulfonates (methyl methane sulfonate, methyl p-toluene sulfonate). And the like).
  • alkylation with sodium borohydride and sodium cyanoborohydride and an aldehyde can also be used.
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and sodium hydroxide, and alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • metal hydrides such as carbonate, sodium hydride and potassium hydride
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine.
  • the acylation reaction is carried out in a solvent that does not participate in the reaction. It can be completed in 30 minutes to 24 hours at a temperature between 120 and 100 in the presence or absence of a base.
  • a base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylating hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and the like.
  • Metal hydrides such as alkali metal carbonates, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as viridine, triethylamine and diisopropylethylamine can be used.
  • a solvent eg, benzene, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, acetic acid, formic acid, water or a mixed solvent thereof
  • oxidizing agents include, for example, peracetic acid, hydrogen peroxide, trifluoroperacetic acid, and metabenzo perbenzoate. Acids, sodium metaperiodate, N-prosuccinimide, tert-butyl hydroperoxide, manganese dioxide and the like.
  • Pyridines or pyridone derivatives represented by the above general formulas (III) and (IV) can be prepared by known methods (for example, JP-A-60-178890, JP-A-61-17589, JP-A-112-1581). And Journals ⁇ Ob Organic Chemistry 26, 1673 (1961), 28, 725 (1963), 44 870 pages (1 979), 51 volumes 268 pages (1 986), Hemitsu Mitsushi ⁇ Beri Hitte 54 volumes 1089 pages (1 921), 94 volumes 486 pages (1961) Years), Journal 'OB ⁇ Indian * Kemi Canole * Society 1 101, 950 pages (1974), Jarnal Ob american Chemical Society 83 1 93 pages (1961), Pharmaceutical Magazine 91 Volume 740 pages (1971), Bretan-Ob * The * Chemistry Cal * Society of Japan, Vol. 42, p. 2389 (1969), Heterocycles, Vol. 13, p. 239 (1 979), Liebigs Ann. Chem. 1466, p. It can be synthesized according
  • the beads represented by the general formulas ( ⁇ ) and (V) The phenyl derivative is prepared according to a known method (see WO-89Z06233, JP-A-11117876, Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, pp. 2395, 1999). Synthesized.
  • the compound represented by the general formula (I) synthesized by the above synthesis method can be purified by a conventional purification method, for example, recrystallization, reprecipitation, solvent extraction, silica gel column chromatography, column chromatography using an adsorptive resin, and the like. Can be purified.
  • a conventional purification method for example, recrystallization, reprecipitation, solvent extraction, silica gel column chromatography, column chromatography using an adsorptive resin, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention has angiotensin II antagonistic activity (for details of the angiotensin II antagonistic activity, refer to the experimental examples described later). Therefore, the compounds according to the present invention are useful for treating and preventing diseases in which angiotensin II is involved. Specifically, the compound according to the present invention can be used as an antihypertensive, a therapeutic agent for heart failure, an anti-insecure, and a memory enhancer.
  • composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient can be administered to humans by any of oral and parenteral (for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes. It can be administered to animals other than humans.
  • oral and parenteral for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal
  • parenteral for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is made into an appropriate dosage form in accordance with the administration route, and specifically, mainly injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, Oral preparations such as tablets, granules, powders, pills, fine granules, lozenges, etc.
  • Various preparations such as rectal preparations, oily suppositories, aqueous suppositories and the like can be made.
  • Non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium magnesium, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or the like. Salts, gum arabic, polyethylene glycol, syrup, cellulose, glycerin, ethanol, propylene glycol, citrate, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and the like.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually about 1 to 70% by weight, preferably about 5 to 50% by weight of the whole composition.
  • the dose is determined according to the individual case, taking into account symptoms, age, gender, etc., but is usually about 0.1 to 100 per day per day for the treatment of hypertension or heart failure. 0 mg, preferably 1 to 200 nig, which is administered once or several times a day. In addition, for anti-anxiety or promotion of memory, the dose is usually about 0.1 g to 100 mg / day, preferably l / g to 10 rag / day for adults, and this is done once a day. Or several separate doses.
  • NMR data in the following examples are data measured by 400 MHz NMR and are shown as five values (ppm) based on TMS.
  • OCH2CH CH2 CH, 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.2 (2H, d), 5.14 (2H, s), 5.18 (1H, d), 5.30 (1H, d), 6.01 (1H, m), 6.94, (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.30 to 7.60 (6H, m); SIMS (ra / z): 414 (M ⁇ 1) + .
  • the title compound was obtained by subjecting the compound of Example 45 (a) to hydrolysis in the same manner as in Example 51.
  • the obtained residue was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide 3 ⁇ , and the same reaction as above was repeated using 210 ng of 603 ⁇ 4 sodium hydride and 0.75 ml of methyl iodide, followed by the same treatment. .
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (60 g, chromatographic form: methanol-50: 1) to give 2,6-dimethyl-3-
  • Example 45 (a) The compound obtained in Example 45 (a) was reduced in the same manner as in Example 55 (a) to give 2-ethyl-3-hydroxymethyl-6-methyl-4- [2 '-(Triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methoxypyridine was obtained. (Yield 73%)
  • Example 55 (a) The compound (850 rag) obtained in Example 55 (a) was dissolved in pyridine (2 ml), acetic anhydride (1 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for one hour. After the reaction was completed, 20 ml of ice water was added, and the mixture was extracted with 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extract layer was washed with a saturated saline solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 29 400 jog of the compound obtained in Example 29 was suspended in a mixed solvent of 12 ml of methanol and 1 ml of acetic acid, and 400 mg of iron powder was added. Next, 0.4 ml of 5N HC1 was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 5 hours. The insolubles were removed by filtration using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the concentrated reaction solution, the pH was adjusted to 14 with IN NaOH, and the insolubles were filtered off using celite. The obtained filtrate was adsorbed on 50 ml of HP-20 adsorption resin, washed with water, and then the target compound was eluted with a 30% aqueous acetone solution. The eluted portion was concentrated to dryness under reduced pressure, and the resulting precipitate was dried to obtain 367 rag (yield: 95 mg;) of the title compound.
  • Example 71 (b) The compound 1.11 obtained in Example 71 (b) was subjected to a deprotection reaction in the same manner as in Example 71 (c) to give 371 rag (57% yield) of the title compound as a colorless powder.
  • Example 7 was reacted by using 5-methoxy-2-methyl-4 (1H) -pyridone in place of 2-methyl-4 (1H) -pyridone in the same manner as in Example 71. 5 and Example 7 6-2 The compound was obtained.
  • Example 9 The compound 350a obtained in 1 (b) was subjected to a deprotection reaction in the same manner as in Example 1 (c) to give 290 rag (87% yield) of the title compound as a colorless crystalline substance. .
  • Example 94 The reaction was carried out in the same manner as in Example 90 using 2,3-cyclopenteno-4 (1H) -pyridone instead of 2,3-dimethyl-4 (11-vilidone, whereby Examples 93 and Two compounds of Example 94 were obtained.
  • Example 9 was carried out in the same manner as in Example 90 by using 3-benzyloxy-2-methyl-4 (1H) -pyridone instead of 2,3-dimethyl-4 (110-pyridone. 5 and Example 9 2 compounds were obtained ⁇ .
  • Example 90 was repeated using 2-hydroxymethyl-5- (P-methoxybenzyloxy) -4 (1H) -pyridone in place of 2,3-dimethyl-4 (11-pyridone). By reacting in the same manner, two compounds of Example 97 and Example 98 were obtained.
  • the above total amount is mixed well and filled into hard capsules to produce 1000 force capsules.
  • Example 2 1000 ml total volume
  • the compound of Example 2 and glucose are dissolved in distilled water for injection to make a total amount of 1000 oil, which is filtered through a glass filter, and dispensed into ampoules in 1 ml portions to obtain a formulation of 1000 ampules. .
  • the in vitro angiotensin II antagonist activity was compared using the strength ( ⁇ ⁇ 2 value) of antagonizing the contractile response to angiotensin II in the isolated rabbit thoracic aorta.
  • the in vivo activity was evaluated based on the effect of exogenous angiotensin ⁇ on suppressing blood pressure in rats under anesthesia and on the effect of reducing blood pressure in renal or spontaneously hypertensive rats. did.
  • a dose-response curve based on angiotensin II was obtained. From the shift of the dose-response curve based on the test compound, a log (dose ratio: 11) was calculated, and a pA2 value was determined from the Schild plot.
  • Example 12 0 56
  • Example 45 0 52
  • Renal hypertension rat a model of hyperrenin hypertension
  • test compound was uniformly suspended in an aqueous solution of 0.5X carboxymethylcellulose and orally administered, and the average blood pressure was measured by invasion as in the case of 1-2.
  • Heart rate was measured from a pulse wave of blood pressure via a heart rate meter.
  • the compounds of Examples 11 and 45 showed a decrease in blood pressure of up to 20 to 26%, showing a sustained and significant hypotensive effect. .
  • the test compound was orally administered to ddY male mice (4 to 5 weeks old) at a dose of 0.1 to 1000 g / kg. One hour later, the animals were placed in a light room in a light-dark box, and 10 seconds later, the animals were exposed to a dark room. I opened the door of the border. Under soundproofing, observe the behavior of the animal in the light-dark box for 4 minutes, measure the latency of entry into the dark room, the number of movements between the light and dark rooms, and the time spent in the light room, and measure only the solvent. The behavior was compared with the administration group. The test compound was orally administered by suspending uniformly in a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution.
  • test compound was suspended orally in a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution and orally administered to a male Fisher34 rat (5 to 6 weeks old) at a dose of 1 to 100 ⁇ g / kg.
  • a male Fisher34 rat 5 to 6 weeks old
  • two facing arms with closed side walls are closed 'arms (Closed arm), two without side wall are called open 'arm'.
  • One hour after the administration the animals were placed in a closed arm, and the animals were observed for 5 minutes thereafter. Latency from the first arm to the other arm and the time spent on each arm were measured as indicators of behavior, and other behaviors were also recorded.
  • diazepam as a control drug, a comparison was made between the drug administration group and the solvent administration group (0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution administration group).
  • anxiolytic diazepam 3 nig / kg significantly reduced the movement latency, and increased the number of movements and the time spent outside the closed arm.
  • a significant increase in the number of transfers and a tendency to increase the stay time were observed.
  • test compound was suspended uniformly in 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution, and administered to ddY male mice (4 to 5 weeks old) one hour before the acquisition trial and one hour before the regeneration trial.
  • Oral administration was performed at a dose of 1 ng / kg to 1 ng / kg.
  • the animal was placed in the light room, and after 30 seconds, the door at the boundary with the dark room was released, and at the same time as the animal moved to the dark room, the floor of the dark room was energized (40 V) to acquire the avoidance response (trial acquisition attempt). ).
  • the animals that fled to the light room were then removed and amnesic was induced by applying a lightning shock (40 ⁇ , 0.5 sec) via an ear clip. Then, 24 hours later, a replay attempt was made. That is, the animal is put back into the light room, the door is opened 30 seconds later, and the time until the animal moves to the dark room is measured up to 600 seconds. This was compared with the travel time.
  • the compound of Example 11 showed a significant prolongation of the transit time at 10 ⁇ g / kg, that is, an amnestic improving effect on the passive avoidance learning response of lightning shock amnestic mice.
  • a 5-week-old male ddY mouse (average body weight: about 20 g) was treated with several of the compounds of the general formula [I] according to the present invention. Gavage was administered by gavage.
  • Example 7 LD 5p value of test compound
  • Example No. (rag / kg) Example 1> 0 0
  • Example 3 > 0 0 0
  • Example 1 1> 0 0 0
  • Example 1 2 > 0 0 0
  • Example 4 5> 0 0 0
  • Example 8 3 0 0 0

Description

明 細 書 アンジォテンシン Π拮抗性ピリ ジン誘導体 発明の背景
(産業上の利用分野）
本発明はァンジォテンシン Πに対する拮抗作用を有す るピリ ジン誘導体およびそれらの少なく とも一種を有効 成分として含有する高血圧の治療や予防に有効な抗高血 圧薬、 心不全治療薬、 不安薬及び記億促進薬に関する ものである。
(従来の技術）
アンジォテンシン Πはアンジォテンシン変換酵素によ りアンジォテンシン I より誘導されるホルモンであり、 ラ ッ ト、 犬、 ヒ トの様な哺乳動物において強力な昇圧物 質であり、 高血圧の原因物質の一つとされている。 従つ てアンジォ.テンシン変換酵素の阻害剤や、 アンジォテン シン Πの受容体における拮抗剤は高血圧や鬱血性の心不 全の治療薬と しての効果が期待できる。 また、 脳内アン ジォテンシン Πの受容体拮抗作用にもとずく抗不安作用 や記億促進作用も報告されており （ニューロレポー ト 1 巻、 1 5ページ、 1 9 9 0年） 、 抗不安薬や記億促進薬 と しての効果も期待できる。 アンジォテンシ.ン変換酵素 の阻害剤の例と してはカプトプリルやェナラプリルが既 に臨床で使用されている。 アンジォテンシン Πの受容体 における拮抗作用を持つ薬剤は未だ臨床では使用されて いないが、 サーキュレーショ ン ' リサーチ誌 29巻
673ページ （ 1 97 1年） 、 ジャーナル ♦ ォブ · メデ イ シナル · ケ ミ ス ト リ ー 32卷、 466, 898,
1366ページ （ 1 989年） にはアンジォテンシン Π の構造に類似のぺプチ ド性のアンジォテンシン Π受容体 拮抗剤の報告がある。 また、 特開昭 62— 240683 および E P 41 5886にはィ ミダゾピリ ジン誘導体が、 特公昭 63 - 64428、 特開昭 63 - 23868、
WO/91 - 00281. WOZ91 - 00277、
E P 4031 58および E P4031 59には置換ィ ミ ダゾール誘導体が、 特開平 1— 287071、 E P 41 1 507、 E P 4 12594および E P
408332には置換ピロ一ル、 ビラゾール、 ト リァゾ ール誘導体が、 E P 41 1766にはキナゾリ ノ ン誘導 体が、 特開.平 3— 44377および E P 41 9048に はピリ ミ ドン誘導体が、 特開平 3— 5464、 特開平 3— 27362、 特開平 3— 63264および U S 4， 880, 804にはべンズイ ミ ダゾール誘導体が、 E P 400974s E P 40 1 030および E P
407 1 02には 5〜 7員環に縮合したイ ミダゾ一ル誘 導体 非べプチ ド性アンジォテンシン Π受容体拮抗剤と して開示されている。 しかしながらピリ ジン誘導体に関 してはいまだに知られていない。
発明の概要
本発明者らは今般ある種のビリ ジン誘導体が強いァン ジォテンシン Π拮抗作用を有し、 動物モデルにおいて血 圧降下作用、 抗心不全作用、 抗不安作用および記億促進 作用を示すことを見出した。 また、 このピリ ジン誘導体 は、 ぺプチ ド性の受容体拮抗剤にみられるァゴニス ト作 用がなく、 経口吸収性、 作用の持続性に優れている。 さ らに、 そのアンジォテンシン Π拮抗作用は従来の非ぺプ チ ド性のァンジォテンシン Π拮抗剤に比較して優れたも のである。
したがって、 本発明は、 アンジォテンシン Πに対する 拮抗作用を有する新規なピリ ジン誘導体を提供すること を目的と している。
また本発明は、 アンジォテンシン π拮抗作用を有する 新規なピリ ジン誘導体を含んでなる、 医薬組成物、 特に 抗高血圧薬 Λ 心不全治療薬、 抗不安薬、 記億促進薬と し て用いられる医薬組成物、 を提供することを目的として いる。
更に本発明は、 高血圧および心不全の治療法ならびに 不安の抑制、 記憶の促進法を提供することを目的として いる。
本発明によるピリ ジン誘導体は、 下記の一般式 （ I ) で表される化合物および薬理学的に許容されるその塩で ある
Figure imgf000006_0001
式中、 Aは
を表わす
Figure imgf000006_0002
〔こ こで、
R 1. R 2、 R 3および R4は、 独立して、 それぞれ 水素原子 ；
ハ口ゲン原子 ；
水酸基 ；
ニ トロ基 ； シァノ基 ； .
フエニル基 ； 低級アルキル基 ；
ハロ低級アルキル基 ；
低級アルケニル基 ；
C 1〜8アルコキシ基
(このアルコキシ基はハロゲン原子、 c Ί〜 7 シクロア ルキル基、 窒素原子を 1個および場合によって酸素原子 を 1個含んでなりかつ低級アルキル基で置換されていて もよい 5または 6員複素飽和環または低級アルキル基で 置換されていてもよい力ルバモイル基で置換されていて もよい） ；
低級アルケニルォキシ基 ；
C 3〜 7 シクロアルキルォキシ基 ；
ハロゲン原子、 低級アルキル、 ハロ低級アルキルまたは 低級アルコキシ基で置換されていてもよいべンジルォキ シ基 ；
基一 （C H 2) mORン
(こ こで、 mは 1〜3の整数を表わし、 R 5は水素原子、
C 〜 7はシクロアルキル、 低級アルキル、 低級アルケ ニル、 ベンジル基、 基一 （CH2) n NR 6 R 7 (こ こ で、 nは 1〜4の整数を表わし、 R 6または R 7は独立 して水素原子または低級アルキル基を表わすか、 または R 6と R ' とはそれが結合している窒素原子と一緒にな つて 5また.は 6員複素飽和環を形成してもよく この複素 飽和環は酸素原子を場合によつて 1個含んでいてもよく また低級アルキル基で置換されていてもよい） または基 一 ( C H 2 ) p C 0 R 8 (こ こで、 pは C！〜 4の整数を 表わし、 R8は水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 フェニル基または N R 9 R10 (この R 9および R1Dは独立して水素原子または低級アルキル基を表わす） を表わす） ； 一 ら — 基 - C 0 - RU
(こ こで、 R 11は水素原子または低級アルキル基を表わ す） ；
基 - C 0 N R12R18
(こ こで、 R12および R13は独立して水素原子、 低級ァ ルキル基またはフエ二ル基を表わすか、 または、 この R 12と R 13とはそれが結合している窒素原子と一緒にな つて酸素原子を場合によつて含んでいてもよい 5または 6員複素飽和環を形成していてもよい） ；
基 - C 00 - R"
(ここで、 R14は水素原子、 低級アルキル基または 基一 （ C H 2) Q— R15 (この qは 1〜 4の整数を表わ し、 R15は窒素原子を 1個または 2個および場合によつ て酸素原子を 1個含んでなりかつ低級アルキル基または フヱニル低級アルキル基で置換されていてもよい 5また は 6員複素飽和環を表わす） を表わす） ； または 基 - N R1OR17
(こ こで、 RLDおよび R17は独立して水素原子、 低級ァ ルキル基または低級ァシル基を表わす） を表わすか ； または
R 1 R 2 、 R および R 4のいずれか二つが一緒にな つて基一 （C H 2) r - (ここで rは 3または 4の整数 を表わす） を表わしていてもよい。
Bは、 基 C O O R18 (こ こで、 R18は水素原子、 低級 アルキル基または基一 C H 20 C 0 C ( C H 3 ) 3を表 わす） 、 または、 テ トラゾリル基を表わす。
Xは— 0—、 一 NR19— （ここで R19は水素原子、 低 級アルキル基または低級ァシル基を表わす） 、 または、 一 S (0) t - (ここで tは 0〜2の整数を表わす） を 表わす。 〕
また、 本発明による医薬組成物は少なく とも一種の前 記一般式 （ I ) で表される化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含み、 さらに少なく とも —種の薬理学的に許容される担体を含んでなるもの、 で ある o
さらに本発明による高血圧および心不全の治療法なら びに不安の抑制、 記億の促進法は、 少なく とも一種の前 記一般式 （ I ) で表される化合物の有効量を哺乳動物に 投与することからなるもの、 である。
- s - 発明の具体的説明
化 合 物
本明細書において、 基又は基の一部としての 「低級ァ ルキル」 または 「低級アルコキシ」 という語は、 基が直 鎖又は分枝鎖の炭素数 1 〜 6、 好ま しく は 1 〜 4、 のァ ルキル基を意味する。 また、 「低級アルケニル J という 語は、 基が直鎖又は分枝鎖であってかつ少なく とも 1つ の炭素 -炭素二重結合を含む炭素数 2 〜 6、 好ま しく は 2 〜 4、 の基を意味する。 また、 ノ、ロゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をいうもの とする。 基又は基の一部としての 「ハロアルキル」 とい う語は、 その中の一以上の水素原子がハロゲン原子で置 換されていることを意味する。
R 1 R ^ 、 R 3および R 4が表わすハロ低級アルキ ル基は、 好ま しく は 2 - フルォロェチル、 ジフルォ口メ チル、 2 , 2 , 2 - ト リフルォ口ェチルである。
R 丄、 R.2 、 R および R 4が表わす C 〜sアルコ キシ基は好ま しく は C ェ〜 ^ " アルコキシ基であり、 この アルコキシ基はハロゲン原子、 C 3〜 7 シクロアルキル 基 （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロペンチル基など） 、 窒素 原子を 1個および場合によつて酸素原子を 1個含んでな りかつ低級アルキル基で置換されていてもよい 5または 6員複素飽和環 （例えば 1 - ピロリ ジニル、 1 - ビぺリ ジニル、 2 , 2 , 6 , 6 - テ トラメチルビリ ジン - 1 - ィル、 4 - メチルビペリ ジン - 1 - ィル、 4 - ジフエ二 ルメチルビペラジン - 1 - ィル、 モルホリ ン - 1 - ィル など） 、 または、 低級アルキル基で置換されていてもよ い力ルバモイル基で場合によって置換されていてもよい, このアルコキシ基がこの Cつ〜 7 シク口アルキル基、 窒 素原子を 1個含んでなる 5または 6員複素飽和環または 力ルバモイル基で置換されている場合、 アルコキシ基の アルキル基部分の炭素数は好ま しく は 1〜 3、 より好ま しく は 1または 2、 である。
R 1. R 2、 R および R4が表わす低級アルケニル ォキシ基は、 好ま しく はビニルォキシ、 ァリルォキシ、 ブテニルォキシ、 シクロへキセニルォキシである。
R 1 , R 2、 R 3および R4が表わすベンジル基は置 換されていてもよく、 その好ま しい例と しては o, mお よび P - メ トキシベンジルォキシ、 o , mおよび p -ニ トロべンジノレオキシ、 o , mおよび p - メチルベンジル ォキシ、 0， mおよび p - クロ口ベンジルォキシ、 0 , mおよび p - フルォロベンジルォキシ、 0 , mおよび p - ト リフルォロメチルベンジルォキシ、 o , mおよび p - ヒ ドロキシベンジルォキシ、 o , mおよび p - ァミ ノ ベンジルォキシ、 0， mおよび p - ァセチルァミ ノベン ジルォキシ基などが挙げられる。
基一 （C Hつ） mOR 5において R 5が Cつ〜 7 シク 口アルキル低級アルキルを表わす場合、 mは 1であるの 好ま しく、 その好ま しい例としては （シクロプロビル） メチルォキシ、 （シクロプチル） メチルォキシ、 （シク 口ペンチル） メチルォキシが挙げられる。
また基一 （C H 2) n NR 6 R 7において、 nは好ま しく は 1 ~3、 より好ま しく は 1および 2である。 この N R 6 R 7は、 好ま しく はァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ジメ チルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 イソプロ ビルァミ ノ、 ジイソプロピルアミ ノ基である。 また、 こ の R 6と R 'は、 それ 結合している窒素原子と一緒に なつて酸素原子を場合によって含んでいてもよい 5また は 6員複素飽和環を形成してもよく、 前記したのと同様 の具体例が好ま しい。
また、 基一 （C Hつ） p C OR8において、 pは好ま しく は 0〜2、 より好ま しく は 0または 1を表わす。
基一 C 0 N R12RliJにおいて、 R12と R13は、 それが 結合している窒素原子と一緒になって酸素原子を場合に よって含んでいてもよい 5または 6員複素飽和環を形成 してもよく、 前記したのと同様の具体例が好ま しい。
R14が表わす基一 （C H 2) q— R15において、 qは 好ま しく は 1〜3、 より好ま しく は 2である。 また、 こ の R 15が表わす窒素原子を 1個または 2個および場合に よつて酸素原子を 1個含んでなる 5または 6員複素飽和 環の例としては、 ピロリ ジニル、 ピペリ ジニル、 ビラゾ リ ジニル、 ビペラジニル、 モルホリニル基などが挙げら れる。
本発明による化合物の好ま しい化合物群は、
Aが基
Figure imgf000013_0001
(こ こで、 R 20および R 21は独立して低級アルキル基、 フエニル基または基一 （C Hつ） mOR J (こ こで mお よび は前記一般式 （ I ) の場合と同義である） を表 わす）
を表わす場合である。
本発明による化合物の他の好ま しい化合物群は、
Aが基
Figure imgf000013_0002
(こ こで、 R 22および R 2。は独立してメチル基またはェ チル基を表わし、 R 1は前記一般式 （ I ) の場合と同義 である）
を表わす場合である。
本発明による化合物の他の好ま しい化合物は、 2
Aが基
Figure imgf000014_0001
(ここで、 R22および R23は前記と同じ意味を表わし、
R は C アルコキシ基を表わし、 このアルコキシ
8
基はハロゲン原子、 c 3〜 7 シクロアルキル基、 窒素原 子を 1個および場合によつて酸素原子を 1個含んでなり かつ低級アルキル基で置換されていてもよい 5または 6 員複素飽和環または低級アルキル基で置換されていても よい力ルバモイル基で置換されていてもよい）
を表わす場合である。
本発明による化合物の他の好ま しい化合物群は、
Aが基
Figure imgf000014_0002
(ここで、 R22および R23は前記と同じ意味を表わし. R 5は前記一般式 （ I ) の場合と同義である）
を表わす場合である。
本発明による化合物の更に他の好ま しい化合物群は 3 一
Aが基
Figure imgf000015_0001
(こ こで、 R 2および R23は前記と同じ意味を表わし R11は前記一般式 （ I ) の場合と同義である）
を表わす場合である。
本発明による化合物の更に他の好ま しい化合物群は
Figure imgf000015_0002
(こ こで、 R22および R23は前記と同じ意味を表わし R14は前記一般式 （ I ) の場合と同義である）
を表わす場合である。
本発明による化合物の更に他の好ま しい化合物群は
Aが基
Figure imgf000015_0003
(ここで、 R22および R23は前記と同じ意味を表わし、 R12および R13は前記一般式 （ I ) の場合と同義である） を表わす場合である。
本発明による化合物の更に他の好ま しい化合物群は
Aが基
Figure imgf000016_0001
(ここで、 R22および R23は前記と同じ意味を表わし、 R16および R17は前記一般式 （ I ) の場合と同義である） を表わす場合である。
特に好ましい化合物は、
2 - ェチル - 6 -メチル - 4 - 12' - (テ トラゾー ル - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジ ン ；
2, 6 - ジェチル - 4 - 〔2' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビ.フエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
2， 6 - ジェチル - 4 - ( 2 ' - カルボキシビフエ二 ル - 4 - ィル） メ トキシピリ ジン ；
2 -ェチル - 3 - メ トキシ - 6 - メチル - 4 - C 2 ' - (テ トラゾーノレ - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 - メ トキシ - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾ一ノレ - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキ シピリ ジン ；
3 - ェ トキシ 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾーノレ - 5 ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキ シピリ ジン ；
2 , 6 - ジメ チル - 3 i s o - プロポキシ - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン
3 - ァ リルォキシ - 2 6 - ジメ チル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾ一ル - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 - ベンジルォキシ - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフヱニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - エ トキシ - 2 , 6 - ジメチル - 4 - ( 2 ' - カル ボキシビフユニル - 4 - ィル） メ トキシピリ ジン ；
3 - エ トキシメチル - 2 , 6 - ジメチル - 4 - C 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフェニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 - ァリルォキシメチル - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフヱニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 - (シクロプロ ピル） メ チルォキシメチル - 2， 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ； 2 , 6 - ジメチル - 3 - ( Ν , Ν - ジメチルカルバモ ィルォキシ） メチル - 4 - [ 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 - ァセチル - 2 , 6 - ジメ チル - 4 - C 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフヱニル - 4 - ィル〕 メ トキ シピリ ジン ；
3 - ホルミ ノレ - 2 , 6 - ジメチル - 4 - C 2 ' - (テ トラゾ一ル - 5 - ィル） ビフヱニル - 4 - ィル〕 メ トキ シビリ ジン ；
3 - エ トキシカルボニル - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔2' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - エ トキンカルボニル - 2、 6 - ジメチル - 4 - ( 2 ' - カルボキシビフエニル - 4 - ィル） メ トキシビ リ ジン ；
3 - ェ トキシカルボニル - 2 - ェチル - 6 - メチル - 4 - 〔2' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - エ トキシカルボニル - 6 - ェチル - 2 - メチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾーノレ - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
2 - ェチル - 3 - メ トキシカルボニル - 6 - メ チル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾ一ル - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ； 2 , 6 - ジメ チル - 3 - i s o - プロポキシカルボ二 ル - 4 - 〔 2 ' - (テ ト ラゾーノレ - 5 - ィル） ビフエ二 ル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
2 , 6 - ジメ チノレ - 3 - ( N , N - ジメ チル） 力ルバ モイノレ - 4 - C 2 ' - (テ トラゾーノレ - 5 - ィル） ビフ ェニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ； および
2 , 6 - ジメチル - 3 - (ビペリ ジン - 1 - ィル） 力 ルボニル - 4 - [ 2 ' - (テトラゾール - 5 - ィル） ビ フェニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジンおよび薬理学的 に許容されるその塩が挙げられる。
本発明による化合物は分子中の硫黄原子に由来する立 体異性体、 および、 テトラゾール環に由来する互変異性 体として存在し得るが、 いずれの異性体も本発明に包含 されるものである。
本発明による化合物は、 その塩とすることができる。 そのような塩としては、 医学上許容される非毒性塩が挙 げられ、 好適にはナ ト リ ウム塩、 カリ ウム塩またはカル シゥム塩のようなアルカリ金属またはアル力リ土類金属 の塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化 水素酸塩のようなハロゲン化水素塩、 硝酸塩、 過塩素酸 塩、 硫酸塩、 リ ン酸寧などの無機酸塩、 メ タスルホン酸 塩、 ト リ フルォロメ タ ンスルホ ン酸塩、 エタ ンスルホ ン 酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩、 p - トルエンスルホン酸塩のようなァリール - IS - スルホン酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイ ン酸塩などの有機酸塩、 およびグルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミ ノ酸塩を挙げることができる。
化合物の製造
本発明による化合物は、 下記に示すような種々製造法 によつて製造することができる。
本発明による第一の方法 （A) によれば、 一般式 （ I ) の化合物 （ただし、 Xが基一 S (0) t —を表わすとき は t = 0である） は、 次の一般式 （Π) ：
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 1 R 2、 R 3および R4は前記一般式 （ I ) の場合と同義であり、 Xは一 0—、 一 NH—または
一 S一を表わす）
で表わされる化合物と、 次の式 （m )
Figure imgf000021_0001
(式中、 Yはハロゲン原子、 または、 アルキルもしく は ァリールスルホニルォキシ基を表わし、 Bは前記一般式
( I ) の場合と同義であり、 Bがテトラゾール基を表わ す場合、 そのテ トラゾリル基は保護されていてよい） で 表わされる化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 N , N - ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 メ タノール、 エタノール、 アセ ト ン、 ジメ チルスルホキシ ドなどの有機溶媒） 中あるいはこれらの 溶媒と水との混合溶媒中で、 塩基存在下、 - 3 0〜
1 5 0 CC 好適には 1 0〜： L 0 0で、 の反応温度で、 3 0分〜 2 4時間、 通常 1〜6時間、 反応させ、 必要に 応じて保護基を除去することによって得ることができる。 式 （ΙΠ ) の化合物の Yの置換基としては、 例えば塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 メ タ ンスルホニルォキシ、 エタ ンスルホニルォキシ、 ト リ フ ルォロメ タ ンスルホニルォキシなどのアルキルスルホ二 ルォキシ基、 ベンゼシスルホニルォキシ、 p - トルエン スルホニルォキシなどのァ リ一ルスルホニルォキシ基な どが挙げられる。 また、 上記縮合反応に用いられる塩基 としては、 例えば水酸化ナト リウム、 水酸化力リ ウムな どのアル力リ金属水酸化物、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸 水素力リ ウム、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸力リ ウムなどのァ ルカリ金属炭酸塩、 水素化ナト リウム、 水素化力リ ウム などの水素化金属、 ト リェチルァミ ン、 ピリジンなどの 有機ァミ ンなどが挙げられる。
また、 B中のテトラゾリル基の保護基としては ト リチ ル基、 2 - シァノエチル基等が挙げられる。
本発明による第二の方法 （B) によれば、 一般式 （ I ) の化合物 （ただし、 X力 基一 S (0) t—を表わすとき は t = 0である） は、 次の一般式 （IV) ：
Figure imgf000022_0001
(式中、 ！^1、 R 2、 R 3および R4は前記一般式 （ I ) の場合と同義であり、 Zはハロゲン原子またはニトロ基 を表わす）
で表わされる化合物と、
次の式 （V) ：
H - X - CH (V)
Figure imgf000022_0002
B (式中、 Xはー 0—、 一 N H—または一 S—を表わし、 Bは前記一般式 （ I ) の場合と同義であり、 Bがテ トラ ゾリル基を表わす場合、 そのテ トラゾリル基は保護され ていてよい）
で表わされる化合物またはその反応性の塩とを、 前記方 法 （A) と同様の条件下で反応させ、 必要に応じて保護 基を除去することによって、 製造することができる。
前記式 （V) の化合物の反応性の塩と しては、 例えば ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 リチウムなどのアルカ リ金属塩 が挙げられる。
本発明による第三の方法 （C) によれば、 一般式 （ I ) の化合物 （ただし、 Bがテ トラゾリル基を表わす） は、 他の一般式 （ I ) の化合物を次の反応に従って変換する ことによつて製造することができる。
Figure imgf000023_0001
(式中、 Aは前記一般式 （ I ) の場合と同義であり、 R18a は水素原子または低級アルキル、 好ま しく は
C i アルキル、 を表わし、 B 1はテトラゾリル基を 表わす）
段階（i) は式 （ l a ) の化合物にァンモニァを反応さ せて一般式 （VI) のアミ ド化体を合成する工程である。
18a が水素原子である場合には、 反応に先だち式 ( l a ) の化合物を酸ハロゲン化物または活性エステル 体とするのが好ま しい。 酸ハロゲン化物としては酸塩化 物や酸臭化物が用いら 、 これらは、 式 （ I a ) の化合 物を、 チォニルクロライ ド、 チォニルブロマイ ド、 五塩 化リ ン、 ォキシ塩化リ ン、 ォキザリルクロライ ド等の酸 ハロゲン化物と、 反応に関与しない溶媒の存在下ないし は非存在下、 一 20〜 1 5 0での温度で反応させること によって得ることができる。 活性エステルとしては N - ヒ ドロキシコノ、ク酸イ ミ ド、 N - ヒ ドロキシベンズト リ ァゾール等のエステルが用いられる。
式 （ I a ) の化合物とアンモニアとの反応は、 0〜 1 5 0での温度で、 水、 メ タノール、 エタノール、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等の溶媒中で、 3 0分〜 24時間で完了させることができる。
段階（ii)は、 アミ ドの脱水反応によって式 （VI) の化 合物を二ト リル化する工程である。 反応は、 脱水剤とし てチォニルクロライ ド、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リ ン、 チォニルブロマイ ド等を用い、 反応に関与しない溶媒の 存在下ないしは非存在下に、 — 20〜 1 50での温度で、 30分〜 24時間で完了させることができる。
段階（iii) は、 ニ ト リルとアジ ド誘導体とを反応させ、 テ トラゾール環を形成する工程である。 テトラゾール環 の形状は、 式 （W) の化合物を、 アジ化ナ ト リ ウム、 ァ ジ化カリ ウム、 ァジ化ト リメチルスズ、 アジ化ト リプチ ルスズなどのアジ ド誘導体と、 反応に関与しない溶媒の 存在下ないしは非存在下、 0〜 200 °Cの温度で、 30 分〜 1週間反応させる とによって進行する。 このよう にして得られたテトラゾール化合物は必要により ト リチ ル基、 P - メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル基、 2 - シァノエチル基等で保護し、 精製後脱保護して、 Bが テトラゾールを表わす一般式 （ I ) の化合物を得ること ができる。
また、 前記式 （W) の化合物は、 前記 （Π) の化合物 と、 2' -.シァノ - 4 - ブロモメチルビフエ二ルとを反 応させて製造することもできる。 この反応は、 前記方法 (A) と同様の条件下で進行させることができる。
更に別の方法 （D) によれば、 一般式 （ I ) の化合物 のうち、 次の一般式 （ l b) ：
Figure imgf000026_0001
(式中、 R 22および R23は独立してメチル基またはェチ ル基を表わし、 Rつおよび Bは前記一般式 （ I ) の場合 と同義である）
で表わされる化合物は、 次の反応に従って製造すること ができる。
Figure imgf000026_0002
01)
Figure imgf000026_0003
(式中、 R22および R23は前記と同じ意味を表わし、 R jおよび Bは前記一般式 （ I ) の場合と同義であり、 Bがテ トラゾール基を表わす場合、 そのテ トラゾリル基 は保護されていてよく、 R 25は低級アルキル基を表わし、 γは一般式 （m) の場合と同義である）
段階（i) は式 （VI) の化合物を還元して式 （K) の化 合物を合成する工程である。 還元試薬と しては水素化リ チウムアルミニウムや水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 及びそ の同族体を用いることができ、 場合によって適当なルイ ス酸 （例えば塩化アルミニウムや塩化セシウム） を共存 させてもよい。 反応は、 還元に関与しない溶媒 （例えば テ トラ ヒ ドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 メ タノー ル、 エタノール、 ジクロロメ タン等） 中で、 0· 〜
1 00での温度で 30分〜 48時間で完結させることが できる。
段階（ii)は式 （K) の化合物と Y— R で表わされる 化合物とを縮合反応させ、 必要に応じて保護基を除去し、 前記一般式 （ l b) の化合物を合成する工程である。 反 応は前記方法を （A) と同様の条件下で進行させること ができる。
本発明による方法 （E) に従えば、 一般式 （ I ) の化 合物のうち、 次の一般式 （ I c ) ：
R23 CH0
Figure imgf000027_0001
(式中、 R22および R23は前記と同じ意味を表わし、 B は前記一般式 （ I ) の場合と同義である）
で表わされる化合物は、 前記化合物 （K) を酸化し、 必 要に応じて保護基を除去することによつて製造すること ができる。
酸化剤としては、 二酸化マンガン、 過酸化ニッケル、 クロム酸、 クロム酸 - ビリ ジン錯体、 ジメチルスルフォ キシ ドと添加物 （例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、 無水酢酸、 無水ト リフルォロ酢酸、 ォキザリルク口 ライ ド等が使用できる）.等が使用できる。 反応は、 酸化 に関与しない溶媒 （例えばジクロルメタン、 ジォキサン. アセ トン、 ェチルエーテル、 ビリジン、 水等） 中で、 一 70〜： L 00での温度で、 30分〜 24時間で完了さ せることができる。
更に本発明による方法 （F) に従えば、 一般式 （ I ) の化合物のうち、 次の一般式 （ I d ) ：
Figure imgf000028_0001
(式中、 R22および R28は前記と同じ意味を表わし、 R16、 R17および Bは前記一般式 （ I ) の場合と同義で ある） で表わされる化合物は、 次の反応に従って製造すること ができる。
Figure imgf000029_0001
(式中、 R22および R 3は前記と同じ意味を表わし、 R16、 R17および Bは前記一般式 （ I ) の場合と同義で あり、 Bがテ トラゾリル基を表わす場合、 そのテトラゾ リル基は保護されていてよい）
段階（i.) は、 式 （X) の化合物のニ トロ基を還元して ァミ ノ化合物を製造する工程である。 還元剤と しては金 属 （例えば鉄、 亜鉛、 錫等が挙げられる） と酸 （例えば 酢酸や塩酸等が挙げられる） 、 接触還元 （触媒と しては パラジュゥム、 白金、 ラネ一ニッケル等が挙げられる） 、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥム等が挙げられる。 溶媒と しては 水、 メ タノール、 エタノール、 ジォキサン、 等が使用で さる。 反応は、 還元に関与しない溶媒中で、 0〜 1 5 0での 温度で、 3 0分〜 2 4時間で完了させることができる。
段階（i i )は、 式 （X I ) の化合物をアルキル化または ァシル化し、 必要に応じて保護基を除去し、 前記一般式
( I ) の化合物を合成する工程である。
アルキル化反応は、 反応に関与しない溶媒中で、 塩基 の存在下または非存在下に、 一 2 0〜 1 0 0での温度で、 3 0分〜 2 4時間で完了させることができる。 アルキル 化剤としてはアルキルハラィ ド （ヨウ化メチル、 ヨウ化 ェチル、 臭化工チル、. ヨウ化プロビル、 ヨウ化ブチル等 が挙げられる） やアルキルスルホネー ト （メチルメタン スロホネー ト、 メチル p - トルエンスルホネー ト等が 挙げられる） 等が挙げられる。 更に水素化ホウ素ナト リ ゥムゃ水素化シァノホウ素ナト リ ウムとアルデヒ ド （例 えばホルムアルデヒ ド、 ァセ トアルデヒ ド、 プロビオン アルデヒ ド、 ブチルアルデヒ ド等が挙げられる） による アルキル化も使用できる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウムなどのアル力 リ金属水酸化物、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力リ ウム、 炭酸ナト リゥ ム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カリ ウムなどの水素化金属、 ピリ ジン、 ト リェチルア ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ンの様な 有機塩基が挙げられる。
また、 ァシル化反応は、 反応に関与しない溶媒中で、 塩基の存在下または非存在下に、 一 20〜1 00での温 度で、 30分〜 24時間で完了させることができる。 ァ シル化剤と しては、 塩化ァセチルゃ塩化プロピオニルの 様な酸塩化物や無水酢酸や無水プロピオン酸の様な酸無 水物が使用できる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リゥ ム、 水酸化力 リ ゥムなどのアル力 リ金属水酸化物、 炭酸 水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カリ ウムなどのアル力リ金属炭酸塩、 水素化ナ ト リ ゥム、 水素化カ リ ウムなどの水素化金属、 ビリ ジン、 ト リエチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルアミ ンの様な有 機塩基が使用できる。
前記一般式 （ I ) において Xがー S (0) t一を表わ しかつ tが 1または 2であるスルホキシ ド化合物および スルホン化合物は、 Xがー S—である前記一般式 （ I ) の化合物を酸化することによつて製造することができる。 この酸化反応は、 溶媒 （例えばベンゼン、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド、 メ タノール、 エタノール、 酢酸、 ギ酸、 水あるいはこれらの混合溶媒） 中で、 t == lの場 合には 1〜2当量、 好ま しく は 1〜 1. 2当量、 の酸化 剤を用いて、 また t = 2の場合には 2〜 3当量、 好ま し く は 2〜2. 5当量、 の酸化剤を用いて— 40〜60。C、 好ま しく は— 2◦〜室温で 5分〜 6時間で終了させるこ とができる。 好ま しい酸化剤と しては、 例えば過酢酸、 過酸化水素、 ト リフルォロ過酢酸、 メ タクロ口過安息香 酸、 メ タ過ヨウ素酸ナト リ ウム、 N -プロ乇サク シイ ミ ド、 t e r t - プチルヒ ドロパーォキシ ド、 二酸化マン ガンなどが挙げられる。
前記一般式 （ Π ) および （IV) で表わされるピリ ジン あるいはピリ ドン誘導体は公知の方法 （例えば、 特開昭 60— 178890号、 同 61 - 1 7589号、 特開平 1一 2 1 1 581号、 特開昭 61 - 148122号公報 参照） ならびにジャーナル♦ォブ ·オルガニック · ケミ ス ト リ ー 26巻、 1 673ページ （1 961年） 、 同 28巻 725ページ （1 963年） 、 同 44巻 870ぺ ージ （1 979年） 、 同 51卷 268ページ （1 986 年） 、 ヒェ一 ミ ツ シエス ♦ ベリ ヒテ 54卷 1 089ベー ジ （1 921年） 、 同 94卷 486ページ （1 961 年） 、 ジャーナル 'ォブ♦ イ ンディ アン * ケミ カノレ * ソ サエティ一 1 0 1巻 950ページ （ 1974年） 、 ジャ —ナル · ォブ · ァメ リ カ ン · ケ ミ カル · ソサエティ一 83巻 1 93ページ （1 961年） 、 薬学雑誌 9 1卷 740ページ （1 97 1年） 、 ブレタン · ォブ * ザ * ケ ミ カル * ソサエティ一 · ォブ · ジャパン 42卷 2389 ページ （ 1 969年） 、 ヘテロサイクルズ 13巻 239 ページ （ 1 979年） 、 Liebigs Ann. Chem.1466ぺ ージ （ 1 982年） 等に記載の製造法に準じて合成する ことができる。
また、 前記一般式 （ΙΠ) および （V) で表わされるビ フエニル誘導体は公知の方法 （WO— 89Z06233 号、 特開平 1一 1 1 7876号公報、 ジャーナル ·ォブ ♦オーガニック * ケミ ス ト リー， 56巻， 2395ぺ一 ジ， 1 99 1年参照） に準じて合成される。
上記合成法で合成される一般式 （ I ) で示される化合 物は通常の精製方法、 例えば再結晶、 再沈緞、 溶媒抽出、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー、 吸着性樹脂によ るカラムクロマ トグラフィ 一等で精製することが出来る。 化合物の用途 Z医薬組成物
本発明による一般^ ( I ) で表わされる化合物はアン ジォテンシン Π拮抗作用を有する （アンジォテンシン Π 拮抗作用の詳細は後記する実験例を参照されたい） 。 従 つて、 本発明による化合物はァンジォテンシン Πが関与 する疾患の治療および予防に有用である。 具体的には、 本発明による化合物は抗高血圧薬、 心不全治療薬、 抗不 安薬および記憶促進薬と して用いることができる。
本発明.による化合物を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直 腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒ トおよ びヒ ト以外の動物に投与することができる。
従って、 本発明による化合物を有効成分とする医薬組 成物は、 投与経路に応じた適当な剤形とされ、 具体的に は主と して静注、 筋注などの注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠などの経口剤、 直腸投与剤、 油脂性座剤、 水性座剤などの種々に調製す ることができる。 これらの各種製剤は通常用いられてい る賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活 性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解捕助剤、 防腐剤、 矮味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤などを用いて 常法により製造することができる。 使用可能な無毒性の 上記添加剤と しては、 例えば乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 で ん粉、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ゲイ酸マグネ シゥム、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 メチルセ ルロース、 カルボキシメチルセルロースまたはその塩、 アラ ビアゴム、 ポリエチレングリ コール、 シロップ、 ヮ セリ ン、 グリセリ ン、 エタノール、 プロ ピレングリ コー ル、 クェン酸、 塩化ナト リ ウム、 亜硫酸ソーダ、 リ ン酸 ナト リ ウムなどが挙げられる。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量はその剤 形に応じて異なるが、 通常全組成物中 1〜 7 0重量％、 好ま しく.は 5〜 5 0重量％、 程度である。
投与量は症状や年齢、 性別などを考慮して、 個々の場 合に応じて適宜決定されるが、 高血圧または心不全の治 療のためには通常成入 1 日当たり約 0. l〜 1 0 0 0mg、 好ま しく は l〜 2 0 0nig、 であり、 これを一日 1回また は数回に別けて投与する。 また、 抗不安または記億促進 のためには通常成人 1 日当たり約 0. 1 g〜 l 0 Omg、 好ま しく は l / g〜 1 0rag、 であり、 これを一日 1回ま たは数回に別けて投与する。
本発明を以下の実施例によつて更に詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお以下の実施例中の N MRデータは 400 MHz NMRによる測定データであり、 TMSを基準と した 5 値（ppm) で示した。
実施例 1
2, 6-ジェチル -4- [2'- (テ トラゾール -5- ィル） ビフ ェニル -4- ィル] メ トキシピリ ジン
(a) 60 ¾ 水素化ナ ト リ ウム 115 rag を乾燥した Ν,Ν-ジ メチルホルムァミ ド 2.4 ml に懸濁し、 室温で 2 0分間 撹拌した後、 2,6-ジェチル-4(110- ピリ ドン 363 mg お よび Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 2.4 ml を加え、 さらに 1時間撹拌した。 次いで、 この反応液に 4'- プロモメチ ル -2- ( ト リ フエ二ルメ チルテ トラゾール- 5- ィル） ビ フエニル 1.537 gを乾 した Ν,Ν-ジメチルホルムア ミ ド 7 mlに溶解して加え、 室温で 5時間、 さらに 60でに加温 して 3. 5時間撹拌した。 反応終了後室温に戻し、 反応 液に冷水 40 mlを加え、 酢酸ェチル 80 mlで 3回抽出し た。 酢酸ェチル抽出層を飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液、 水及び食塩水で順に洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムにて 乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、 シリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ ーにて精製し、 クロロホ ルム ： 酢酸ェチル == 25： 1 〜5:1 の溶出部より白色粉末 の 2, 6-ジェチル- 4- [2'- ( ト リ フエニルメ チルテ トラ ゾール -5- ィル） ビフェニル -4- ィル] メ トキシピリ ジ ン 1.22 g (収率 81' % ) を得た。
NMR(CDClo ) 6： 1.29 (6H, t). 2.78 (4H, q) , 4.95 (2Η, s), 6.57 (2H,s), 6.91 (6H. πι) . 7.17 (4H. πι). 7.22 〜7.34 (9Η) . 7.40 (1Η, dd) . 7.47 (1H, dt) . 7.51 (1H, dt), 7.95 (1H. dd) ; FDMS (ra/z) : 628(M+1)+ .
(b) 前記（a) の化合物 1.0 gをメタノール ： 塩化メチ レン （2:1 ) の混液 12 nilに溶解し、 氷冷下、 4N HC1 0.64 ml を加え、 10〜； 15でで 2. 5時間撹拌した。 反応 終了後、 反応液を 5N NaOH で pHを 13に調整し、 水 10 ml を加えてジェチルェチルエーテル 40 lで 2回洗浄した。 次いで、 反応液を中和し、 有機溶媒を減圧下留去した。 氷冷下、 IN HC1で反応液の pHを 3 〜4 に調整し、 同温で 約 3 0分間撹拌した。 出する結晶を濾取し、 水および n-へキサンで洗浄後、 乾燥することにより無色結晶性の 粉末の標記化合物 530 nig (収率 86 % ) を得た。
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 1.20 (6Η. t) , 2.65 (4Η. q), 5.16 (2H, s). 6.79(2H, s) , 7.13 (2H, d) , 7.39
(2H, d). 7.56 (2H, m) , 7.68 (2H, ID); FDMS (ra/z) :
386(M+1)+ .
実施例 2〜 3 7
2,6-ジェチル-4(11 - ピリ ドンの代わりに種々のピリ ドンを、 実施例 1 と同様に、 4'- ブロモメチル -2- ( ト リフエ二ルメチルテトラゾール- 5- ィル） ビフエニルと 反応させた後、 脱ト リチル化することによって第 1表に 示す実施例 2〜 3 7の化合物を得た。
Figure imgf000038_0001
5 CHr 1.28 (6H, s)， 2.58 (3H, s), 3.21 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.78 (2H, i— C3H7 br. s), 7.14 (2H， d), 1.28 (2H, d), 7.45 (1H, dd), 7., 9 (1H, dt),
7.57 (1H, dt), 7.74 (1H, dd)* ； FDMS (m/z)： 386 (M+l) +
* CDClg ： CD '«3 OD = 1 : 1
6 CH, n-l 0.89 (3H, t), 1.31 (2H, m), 1.62 (2H, m), 2. 3 (3H, s), 2.67 (2H, t), 5.19 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.57
(2H, m), 7.67 (2H, m)； FDMS (m/z)
7 CH, Ph 2.42 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6,69 (1H, d), 7.04 (2H, d), 7.06 (1H, d), 1.26 (2H, d), 7.28〜U2 (3H, m), 7.33 (1H, d), 7.41 (1H, dt), 7.51 ( H, dt), 7.67〜Ί.ΊΪ (2H, m), 7.77 (1H, d) * ； FDMS (m/z)： 420
(M+l) *CDCI 3
8 CF, CF, 5.41 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.68 (IH, d), 7.69 (1H， t), 7.91 (2H, s)； EIMS (m/z)： 465 (M^ 9 CH, CH, CH, 2.09 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.43 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.03 (IH, s), Ί.15 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.55 (2H, m), 7.66 (2H, m)； FDMS (m/z)： 372 (M+l) + .
0 CH, CH, 2.10 (6H, s), 2.35 (6H, s), 4.80 (2H, s), I 15 (2H, d), 7. 1 (2H, d), 7.57 (IH, d), 7.58 (IH, t), 7.68 (IH, d). 7.69 (IH, t)； EIMS (m/z)： 385 (M十
11 CH, OCH, H CH 3 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.11 (IH, s), 7.16 (2H, d), 7.42 (2H, d), 159 (2H, dd), 7.69 (2H, d), T.72 (IH, br. s)； FDMS (m/z)： 388 (M+l)
12 CHf CH, 1.23 (3H, t), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H 3.93 (2H, q), 5.18 (2H,
OC2H5 ， s),
s), 6.95 (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.58 (2H, m)， 7.67 (2H, m)； PDMS (m/z)： 401 (M+1) + .
3 CH, 0(-i-C3H7) 1.18 (6H, d), 2.32 (3H, s), 2.36 (3H， s), 4.35 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.94 QHi s), 7.14 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.57 (2H, t), 7, 68 (2H, d)； SIMS (m/z):416(M+l)+ ·
4 CH, 0(-n-C H9) CHc 0.86 (3H, t), 1.39 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.01 (2H), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.53 〜7.67 (4H, m) ; EIMS (m/z)： 429 (M+ ).
15 CH. CH, 1.60 〜 6 (4H, m), 2.20〜2.30 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s)
3.87 (2H, t), 5.17 (2H, s), 6.96 (1H, s), {.13 (2H, d), Ί.39 (2H, d), U3〜U1 (4H, m)； EIMS (ra/z) : 497 (M
6 CH, 1.23 (3H, t), 2.51 (3H, s), 2.86 (2H, q), 3.83 (3H, s), 5. 2 (2H,
C2H5 OCH3
s), 7.19 (2H, d), 7. 7 (2H， d), 7.58 〜7.73 (5H, m) * ； SIMS (m/z) 402 (M+1) + . * CDClg
17 OCH2CH=CH2 CH, 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4. 2 (2H, d)， 5.14 (2H, s), 5.18 (1H, d), 5.30 (1H, d), 6.01 (1H, m), 6.94, (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.30 〜7.60 (6H, m)； SIMS (ra/z)： 414(M†1)+ .
8 CH, CH, 0.19 (2H, ra), 0.48 (2H, m), 1.10 (1H, ra), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H,
Figure imgf000041_0001
s), 3.71 (2H, d), 5.22 (2H, s), 7.00, (1H, s), I 13 (2H, m), 36 〜Ί.68 (6H, m)； SIMS (m/z)： 428 (M+1) + .
19 1.02 (12H, s), 1.39〜1.46 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s),
2.92 (2H, t), 3.80 (2H, t), 5.15 (2H, s)， 6.97 (1H, s), 7.12, (2H, d)， 7.37 (2H, d), 7.46 〜U7 (4H, m)； SIMS (m/z)： 541 (M+1)
Figure imgf000041_0002
20 CH3 OCH2CON (卜 C3H?)2 1.01 (6H, d), 1.30 (6H, d), 2.35 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.42 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.49 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.95 (1H， s), 1.14 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 1.57 (1H, dt), 7.67 (1H, dd) 7.68 (1H, dt)； SIMS (m/z) :515 (M+1) + .
21 CH 3 OCH2PI1 2. 2 (3H, s), 2.62 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5. 4 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.36 (5H), ,7.48 (2H, d), 7.59 (3H, m), 7.70 (2H, m)； SIMS
(m/z) :463 (M+1)
22 CH, OCH2-^-CH3 CHg 0 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.38 (2H, s), Uト 7.24 (6H, m), U7〜7.49 (3H, m), L 60〜？.63 (2H, i), L69〜U4 (2H, m)； SIMS (m/z)： 478 (M+1) + .
0寸
ι:οι = αο εαο ： ειοαο* *( ,w)66E ： (ζ/ω) sma ：
H2) E8 'i〜9i 'i '(m Ήδ) SS 'i〜 8 i '(P 'U) U 'L '(Ρ ΉΖ) 9 '(s
Ήΐ) 8Γ9 '(s ΉΖ) H '5 '(s ΉΕ) OS Ί '(s ¾£) Ί '(« ΉΕ) 8E ·Ζ ;H300 'HO
' +( W SS: (z/m) SHIS : »
H^) 'i〜i9 'i '(ID 19 ·ト 'i '(P 'HZ) U 'i '(P 'U) S '
Ήϊ) 00 'L '(s ΉΖ) U 'S '(s ΉΖ) 00.S '(s ¾8) iS ·Ζ '(« ΉΕ) 6ΓΖ ;H0 H Ei3 HOO ;H3
• , Z8 ： (z/m) SHIS ： " 'ΗΖ) U ·ί
〜99.i Ό 'U) 8S 'L '(ω 'i〜8 i '(«> ΉΗ 6 〜 H 'i '(s
'HI) 00 Ί ' Ή2) U 'S '(« ΉΖ) 68 '(s 'HE) U Ί '(« ΉΕ) U Ί HOO
' + ( W) 86fr ： (ζ/ ) SW1S ■ (ω 'ΗΖ) U 'i
-i9 'i '(ω ΉΖ) 09 'HS 'i '(in Ή9) ·1〜 U Ί '(Ρ 'Η2) Η 'i '(s
ΉΙ) 66 '9 '(s 'HZ) 0 S '(s 'η) 06 *(s Ήε) 9ε '2 '(s Ήε) II Ί Η 10 HOO
• A ) ： (ζ/ω) SW1S : (ω 'ΗΠ) 0 'i〜 Π 'i '(s ΉΙ) 10 Ί '(s „
Ή2) 02 'S '(s Ή2) 0Π '(« Ή£) 9Γ2 '(« ΉΕ) S '(s 'HE) U O bHO
Figure imgf000042_0001
' +( W)8 ：（!/«!) Sim :0" 'ΗΠ) i9 ·ト U ·1 '(« 'ΗΪ) i6 "9 '(s
ΉΖ) U 'fi '(s ΉΖ) S8 Ί ' 'Ηβ) 3E Ί '(« ΉΕ) 9Π '(« ΉΕ) 9Z ·Ζ O lH3 ½0O ½3
Figure imgf000042_0002
'( ,W) ： (ζ/) SWI3 ： (m 'ΗΖ) 99 "i '(ω ΉΖ) 9S Ί '(Ρ
Ή2) 9δ "i '(Ρ 'U) 90 'i '(s 'η) 66 "9 '(s ΉΖ) ΖΓ '(« Ή9) 9Ε "Ζ Ή3
Figure imgf000043_0001
i = s = αο °αο： 93,p-oswa* '( i : (ζ/ω)
SW13 ： *(Ρ Ήί) eS'i Ό ΉΙ) ^ Ί Ό ΉΙ) Ofr'i '(Ρ 'ΉΙ) 9Ε Ί '(Ρ
ΉΖ) Π Ί '(Ρ ΉΖ) l\'t ' 'ΗΖ) Ε9 "9 *(s 'U) ' Ή9) U Ί ΗΝ
I3Q3
： (ζ/) SWdd ： *(Ρ ΉΙ) SO '8 Ό 'Ηΐ) 09 Ί Ό Ή ) Η 'L '(Ρ 'ΗΙ)
S i '(Ρ Ή2) OC'i '(Ρ 'ΗΖ) Π 'ί ' 'ΗΪ) 10 'L ΉΖ) Η 'S '(s
'Η ) 0S '（s ΉΖ) ΉΕ) 88 Έ '(s 'HS) Έ '(s 'ΗΕ) U "6 ^HDO^HD ;ΗΟΟ 寸
• , (I+W) ： (ζ/ω) sWdi ： (m 'ΗΕ)
U 'i~ i9 "i '(s -Jq ΉΕ) 6S Ί '(Ρ Ή2) S '(s ' ΉΙ) U 'i '(P
'U) 91 "i '(s 'ΗΖ) 0Γ5 '(s ΉΖ) '(s 'HE) 9i Έ '(« ΉΕ) l Ί HO½0 '請
+W)Z0 ： ） SW13 '· (1 Ήΐ)
Oi'i '(P 'Ηΐ) 69 'i '(1 Ήΐ) 6δ 'i '(P ΉΙ) 88 'L '(Ρ Ή2). Ί '
Ήϊ) II Ί '(P ΉΖ) H "i '(s 'HZ) U "S '(s ΉΕ) 6 2 '(s ΉΕ) 6C ;Η3 'ON Ή3 οι = αο ¾： eiDao* 'mi
： ωο (jg¾) ¾ι ： *(ω ΉΙ) 99'i 'i '(∞ ΉΕ) 8ri ΕΓΙ W
εε · 61 'ί '(s ΉΙ) U '9 '(s 'U) SI'S '(s Ήε) 99 Ί '(s ΉΕ) SS Ί 0 εΗ0 ND ;H3
Figure imgf000043_0002
6/ i卜 69116
69 'L '(P ΉΙ)
Figure imgf000044_0001
'Hi) iE Ί '(P
(ω 'U) ΖΓト S9'i Ό 'U) 85 *i '(Ρ 'η)
'η) WL '(ρ ΉΙ) 20 'L '(s Ή2) Π *8 '(s
Figure imgf000044_0002
ν
実施例 38
2, 6-ジメチル- 3- (P-メ トキシベンジルォキシ _) -4-
[2 '- (テ トラゾール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル] メ トキシピリ ジン
(a) 2,6- ジメチル -3- (ρ -メ トキシベンジルォキシ） -4-(1Η)-ピリ ドンを用いて、 実施例 1と同様に反応させ ることにより淡黄色粉末の 2,6- ジメチル- 3- (P-メ 卜 キシベンジルォキシ） -4- [2'- ( ト リ フエニルメ チル テ トラゾール -5- ィル） ビフェニル -4- ィル] メ トキシ ピリジン （収率 約 100 ¾ ) を得た。
丄 H NMR (CDC1 3 ) 5： 2.37 (3H. s) , 2.44 (3H. s) , 3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s) , 5.04 (2H. s) , 6.63 (1H , s), 6.83 (2H, d), 6.89〜6.94 (6H) , 7.16 -7.32 (15H), 7.42 (1H. dd) , 7.47 (1H. dt), 7.52 (1H, dt), 7.94 (1H. dd); SIMS (πι/z)： 736 (M+l)+ .
(b) 前記（a) で得られた化合物 200 nig をジォキサン 2 ml とェタノ-一ル 2mlの混合溶媒に溶かし、 濃アンモ ニァ水 2 ml を加え封管中、 100 でで 8時間加熱した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 水を加えて IN NaOH にて pHを 13に調整し、 水層をエーテルで洗浄した。 ついで、 水層の pHを IN HC1で 4'とし、 生じた沈澱を濾取、 乾燥す ることにより無色粉末の標記化合物 114 rag (収率 85 % ) を得た。
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 2.24 (3Η, s) , 2.38 (3H, s) , 3.75 (3H, s), 4.84 (2H, s) , 5.23 (2H. s) , 6.88 (2H. d)， 6.99 (1H, s) , 7.17 (2H, d) , 7.25 (2H, d) . 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, d) . 7.58 (1H. t) , 7.68 (1H, d), 7.69 (1H, t); SIMS (n/z)： 494 (M+l)+ . 実施例 3 9
3-ヒ ドロキシ -2 , 6- ジメチル- -4- [2 '― (テ トラゾー ル- 5- ィル） ビフェニル -4- ィル] メ トキシピリ ジン 実施例 38 (a) の化合物 300 rag をジォキサン 1.5ml とメタノール 3 ml の混合溶媒に溶かし、 5N HC1 0.8ml を加え、 80〜70' C で 2時間撹拌した。 反応終了後、 反 応液を'濃縮し、 水を加え、 エーテルで洗浄した。 水層を IN NaOH で pH 3. とし、 析出する沈澱を濾取、 乾燥 後、 無色粉末の標記化合物 118 ag (収率 78 X ) を得
1 0
½ NMR(DMSO-dg ) δ ： 2.83 (3Η. s) , 2.37 (3H, s) , 5.24 (2Η. s). 7.0K1H. s) . 7.13 (2H. d) , 7.43 (2H. d) . 7.52 (1H, d), 7.55 (1H, t) , 7.64 (1H, t) .7.65 (1H, d); SIMS (ra/z): 374 (M+l)+ ·
実施例 4 0
3-エ トキシカルボニル -2, 6- ジメ チル -4- [2'- (テ ト ラゾール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル] メ トキシビリ ジン
(a) 水素化ナ ト リ ウムを炭酸カ リ ウムに、 また 2, 6-ジ ェチル -4(1H)_ ピリ ドンを 3-エ トキシカルボニル -2, 6- ジメチル -4(1H)- ピリ ドンに代えた以外は、 実施例 1と 同様にして、 2, 6 -ジメチル- 3- エ トキシカルボニル -4 - [2'- ( ト リ フエ二ルメチルテ トラゾール- 5- ィル） ビ フエニル -4- ィル] メ 卜キシピリ ジンを得た。 （収率 94 ¾)
½ NMR(CDC13 ) «5： 1.30 (3H, t) . 2.47 (3H, s) , 2.51 (3H, s), 4.35 (2H,q). 5.02 (2H, s) , 6.58 (1H, s), 6.19 (6H, Hi) , 7.15 (4H) , 7.19 〜7.33(9H), 7.39 (1H, dd), 7.46 (1H. dt), 7.51 (1H, dt). 7.92(1H. dd); FDMS (i/z) ： 672 (M+l)+ .
(b) 前記（a) で得られた化合物を実施例 1 (b) と同様 に脱ト リチル化することによって、 無色粉末の標記化合 物を得た。 （収率 85 % )
½ NMR(DMS0-dft ) δ ： 1.21 (3Η. t) . 2.43 (3H, s) . 2.53 (3H, s). 4.30(2H, q) . 5.31 (2H, s) , 7.14 (2H, d) . 7.27 (1H, s), 7.35 (2H. d) . 7.56 (1H, d) , 7.59 (1H. t), 7.68 (1H, d), 7.70 (1H, t); EIMS (m/z) :
429 (M+ ) .
実施例 41〜 50
実施例 4 0 と同様にして、 3-ェ トキシカルボ二ル- 2, 6
- ジメチル -4(1H)- ピリ ドンの代わり に種々のピリ ドン を用いた以外は 2表に示す実施例 41〜 50の化合物 を得た。 2
Figure imgf000048_0001
実施例 i H NMR (DMSO-d 6
番号 MS (m/z)：
4 CH 3 C02(-i-C3H7) CH, 1.21 (6H, d), 2.33 (3H, s), 2. 1 (3H, s), s), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.35 (2H, (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.70 (1H, t)； FDMS
42 1. 1 (12H, s), 1.70〜1.90 (6H), 2. 7 (3H,
(2H, t), 4.37 (2H, t), 5.10 (2H, s), 6.97
Ϊ.27 (2H, d), 7.45 (1H, t), 7.47 (1H, d)， d)* ； SIMS (m/z)：
Figure imgf000048_0002
569 (M+1) + . * CD OD
43 CH3 H CH, 2. 4 (4H, br. s), 2.50 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.86 (4H, br. s),
2.92 (2H, t), 4.14 (1H, s), 4.48 (2H, t), 4.92 (2H, s), 6.68 (1H,
CO2 (CH2) 2 ^ ^N-CHPh2 s), Ul〜U3 (14H, ,m), 7.45〜U8 (3H, m), Ul〜7.94 (1H, m)*
SIMS (m/z)： 680 (M+1) * CDCl
44 CH, CO2C2H5 1.21 (3H， t), 1.23 (3H, t), 2.36 (3H, s), 2.67 (2H, q), 4.28 (2H,
C2H5 q), 5.22 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.13 (2H, d), Ϊ.35 (2H, d), 7.56
(1H, d)., 7.57 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.68 (1H, t) ; SIMS (m/z): 444
(M+1)
45 C2H5 C02C2H5 (a) (CDC 13) «5： 1.28 (3H, t), 2.47 (3H, s)， 2. ?6 (2H, q), 4.35 (2H q)， 5.02 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.92 (6H, m), 7.14 (4H, m), 7.21〜
7.33 (9H), 7.39 (1H, dd), 7.47 (1H, dt), 7.51 (1H, dt), 7.92 (1H, dd)； FDMS (m/∑)： 686 (M+l)+ .
(b) (DMSO- d. ) 5: 1.15 (3H, t), 1.21 (3H, t), 2.44 (3H, s), 2.59
(2H, q), 4.27 (2H, q), 5.21 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.13 (2H, d),
7.34 (2H, d), 7.57 (1H, d), 159 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.69 (1H， t)； FDMS (m/z)： 444 (M+1) +，
46 CH, 1.13 (3H, t), 2.33 (3H, s), 2.57 (2H, q), 3.88 (3H, s), 5.12 (2H,
C2H5 C02CH3
s), 6.66 (1H, s), 7.07 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7. 9
(1H, t), 7.56 (1H, t), 7.91 (1H, d) * ； SIMS (m/z)： 430 (M+1) + . * CDClg
47 CH CONH H CH( 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5. Π (2H, s), 6.92 (1H, s), J.12 (2H,
3
d), 7.38 (2H, d), 150 〜U6 (6H)； SIMS (m/z)： 401 ( +l) + .
48^ CH CONHCHg H CHj (a) (CDClg ： CDg OD = 5:1) δ 2.45 (3H
3 ， s), 2.47 (3H, s), 2.90 (3H s), 5.04" (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.93 亂 7.15 (4H, s), 7.23 〜 7.36 (9H), 7.42 (1H, dd), 7.48 (1H, dt), 7.53 (1H, dt), 190 (1H, d)； FDMS (m/z)： 657 (M+1)+ ·
(b) (DMSO-dfi ) 6: 2.29 (3H, s), 2. 0 (3H, s), 2.72 (3H, d), 5.1? (2H, s), 6 90 (1H, s), 7.12 (2H, d), 7.34 (2H, d), 58 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.68 (1H, dt), 8.19 (1H, q) E!MS (m/ ： 414 (M+ ).
49 CH
3 CONHC2H5 CH, 1.03 (3H， t), 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.20 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H， s), 7.11 (2H, d), 7.37 (2H, d), I 56 (1H, d), 7.58 (1H, t).， 7.67 (1H, d), 7.69 (1H, t), 8.28 (1H, t)； FDMS (m/z)： 429
(M+l) f
50 CH CON CH, 1.30 〜1.65 (6H), 2.28 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.60
3
(2H, m), 5.20 (2H, s)， 7.00 (1H， s), 7.13 (2H, d), 7.33 (2H, d),
7.56 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.68 (1H, t)； SIMS (m/z)
:469 (M+l) + .
標記化合物のデータを（b) に示し、 その前駆体 （トリフヱニルメチル基でテトラゾ一ルを保護した誘導体） のデータを（a) に示した c
実施例 51
3-カルボキシ -2 , 6- ジメ チル -4- [2'- (テ トラ _ゾー - 5 - ィル） ビフエ二ル- 4- ィル] メ トキシピリ ジン 実施例 4 0の化合物 150 isg を IN NaOH 2 mlに溶解し、 60〜70でにて 24時間撹拌した。 冷却後、 反応液を 1N HC1 で pH 3として、 生じる沈緞を濾取し、 水洗した後、 乾燥して、 無色粉末の標記化合物 84 nig (収率 60 % ) を得た。
丄 H NMR(DMS0-dn ) δ： 2.35 (3Η, s) , 2.40 (3Η, s) , 5.21 (2H. s), 6.97(1Η'. s), 7.18 (2H, d) , 7.36 (2H, d), 7.56〜 61 (2H, ID), 7.65〜7.71(2H. ID); FDMS (m/z): 402 (M+l)+ .
実施例 5 2
3-カルボキシ -2- ェチル -6- メチル -4- [2'- (テ トラ ゾ一ル- 5- ィル） ビフエ二ル -4- ィル] _メ トキシ リ ジ ン
実施例 4 5 (a) の化合物を、 実施例 5 1 と同様に、 ァ ルカ リ加水分解することによって標記化合物を得た。
(収率 70 % )
½ NMR(DMS0-d6 ) 6： 1.19 (3H. t) , 2.10 (3H, s) , 2.65 (2H, q) . 5.20C2H, s) , 6.93 (1H. s) , 7.14 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.56 (1H. d) , 7.57 (1H. t) , 7.67
(1H, d). 7.68 (1H. t); SIMS (ra/z)： 416 (M+ ) .
実施例 5 3 2,6-ジメ チル- 3- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイル） -4- [2'- (テ トラゾール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル： 1 メ トキシピリ ジン_
(a) 実施例 48 (a) の化合物 856 ng を Ν,Ν-ジメチル ホルムア ミ ド 10 mlに溶解し、 60 X水素化ナト リゥム 48 ragを加え、 室温で 3 0分間撹捽した。 次いで、 ヨウ化メ チル 0.75 mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで脱水後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を Ν,Ν -ジ メチルホルムアミ ド 3πιΊに溶かし、 60¾ 水素化ナ ト リウ ム 210 ng とヨウ化メチル 0.75 mlを用いて上記と同様 の反応を綠り返し、 同様に処理した。 得られた残渣をシ リ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （60 g, クロ口ホル ム ： メタノ一ル- 50:1 ) で精製し、 2, 6-ジメチル -3-
(Ν,Ν-ジメチルカルバモイル） -4- [2'— ( ト リ フエ二 ルメチルテ トラゾール -5- ィル） ビフェニル -4- ィル] メ トキシピリ ジン 286 Qg (収率 43 % ) を得た。
½ NMR(CDC13 ) δ： 2.34 (3Η, s) , 2.36 (3H. s)， 2.80 (3H. s). 3.09 (3H. s) . 5.03 (2H, s) , 6.57 (1H, s), 6.89〜6.96 (6H), 7.12 (2H. d) , 7.16 (2H, d) , 7.21〜7.35 (9H). 7 J 9 (1H. dd) . 7.47 (1H, dt),7.51 (1H, dt), 7.91 (1H. dd); SIMS (m/z) : 671 (M+l)+ .
(b) 前記 （a)で得られた化合物を実施例 1 (b) と同様に 脱ト リチル化することによって、 無色粉末の標記化合物 を得た。 （収率 70 % )
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 2.30 (3Η. s) . 2.48 (3H, s) . 2.75 (3H. s). 2.98(3H. s), 5.25 (2H. s) . 7.11 (1H. s), 7.13 (2H, d), 7.33 (2H, d) , 7.57 (1H, d) , 7.58 (1H. t), 7.68 (1H, d), 7.69 (1H. t) ; SIMS (m/z) : 429(M+1)+ .
実施例 54
3- (N-ベンジル -N- メチルカルバモイル） メ ル- 4- [2'- (テ トラゾール _5- ィル） ビフエ二ル- 4 - ィル] メ トキシビリ ジン
ヨウ化メチルの代わりにベンジルブロ ミ ドを、 実施例 53と同様に実施例 48 (a) の化合物と反応させ、 脱保 護反応することにより標記化合物を得た。 （収率 31 % )
½ NMR(DMS0-d6 ) «5： 2.26 and 2.30 (total 3H, each s), 2.41 and 2.44(3H. s) . 2.66 and 2.90 (3H, s), 4.26, 4.31, 4.46 and 4.87 (2H, d),5.15〜5.22
(2H),6.95 - 7.35 (10H). 7.54〜7.61 (2H) , 7.65 〜 7.71(2H);SIMS (m/z): 505 (M+l)+ .
実施例 55
3-ヒ ドロキシメチル -2,6- ジメチル- 4 - _ [2_^ (テ _トラ ゾール -5— ィル） ビフヱ二ノレ- 4- ィル] メ トキシピリ ジ ン
(a) 実施例 40 (a) の化合物 2.464 gをテ トラ ヒ ドロ フラン 30 mlに溶解し、 室温下で水素化リチウムアルミ ニゥム 440 rag を少しずつ加えて、 6時間加熱還流した。 反応終了後、 冷却下、 反応液に酢酸ェチル 150 ral と冷 水 30 nilを注意して加え、 氷冷下 1 5分間、 さらに室温 で 30分間撹拌した。 不溶物をセライ トを用いて濾去後、 酢酸ェチル層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロ マ トグラフィ ー （50g,クロ口ホルム ： メ タノール -25:1 ) で精製することにより、 淡黄色粉末の 3-ヒ ドロキシメチ ル -2, 6- ジメチル -4- [2'- ( ト リ フエ二ルメチルテ ト ラゾール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル] メ トキシビリ ジン 1.9 g (収率 79 % ) を得た。
NMR(CDC13 ) δ： 2.48 (3Η, s) , 2.59 (3Η, s) . 4.73 (2Η, s), 5.00 (2H,s), 6.60 (1H, s) . 6.92 (6H, in), 7.20〜 38 (13H), 7.41 (1H, dd) , 7.48 (1H, dt), 7.52 (1H, dt). 7.96 (1H, dd) ; FDMS (m/z) :
630(M+1)+ .
(b) 前記'（a) で得られた化合物を、 メタノールとジォ キサン （1:1 ) の混液中で、 実施例 1 (b) と同様に塩酸 で脱保護反応することにより、 無色粉末の標記化合物を 得た。 （収率 48 % )
½ NMR(DMS0-d6 ) «5： 2.40 (3H, s) , 2.48 (3H. s) , 4.52 (2Η, s), 5.17(2H, s) , 6.9S (1H. s) , 7.14 (2 H, d), 7.40 (2H. d). 7.55 (2H. ni) . 7.65 (2H. m) ; FDMS (m/z): 388(M+1)+ · 実施例 56
ェチル -3- ヒ ドロキシメチル- 6- メチル_-4 - [2'- (テ トラゾール- 5- ィル） ビフェニル- 4- ィル] メ トキ シピリ ジン
(a) 実施例 45 (a) で得られた化合物を実施例 55 (a) と同様に還元することによって、 淡黄色粉末の 2-ェチル -3- ヒ ドロキシメチル -6- メチル -4- [2'- ( ト リ フエ ニルメチルテ トラゾール -5- ィル） ビフェニル -4- ィル] メ トキシピリ ジンを得た。 （収率 73 % )
½ NMR(CDC13 ) δ： 1·.27 (3Η. t) . 2.48 (3H. s) .
2.88 (2H. q). 4.73 (2H,s), 5.01 (2H. s) , 6.61 (1H, s), 6.93 (6H. Di) , 7.17 (4H. s) . 7.23〜 7.34(9H) , 7.41 (1H, dd), 7.48 (1H, dt). 7.52 (1H. dt), 7.95 (1H. dd)； FDMS(ni/z)： 644 (M+l)+ .
(b) 前記 （a)で得られた化合物を実施例 55 (b) と同様 に脱保護反応することによって、 無色粉末の標記化合物 を得た。 （'収率 64 ¾! )
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 1.20 (3Η, t), 2.42 (8H. s) , 2.80 (2Η. q), 4.54(2Η, s) . 5.19 (2Η, s) , 6.93 (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.42 (2H, d) , 7.57 (2H, ra) , 7.66 (2H, DI); FDMS (m/z): 402 (M+l)+ .
実施例 57
3 -メ トキシメチル-2, 6_ ジメチル- 4- [ 2·- (テ ト_ラソニ ール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル] メ トキシピリ ジン (a) 60 ¾水素化ナ ト リ ウム 120 mg を N，N-ジメチルホ ルムァミ ド 3 ml に懸濁し、 室温で 1 5分間撹拌後、 実 施例 5 5 (a) で得られた化合物 472 rag を Ν,Ν-ジメチル ホルムアミ ド 3 ml に溶解して加え、 室温で 3 0分間撹 捽した。 反応液に冷却下、 ヨウ化メチル 94 1 を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応終了後、 反応液に冷水 10 ml を加え、 酢酸ェチル 120 ml で抽出した。 酢酸ェチル抽 出層を希食塩水 40 mlで 2回洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下港縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （10 g, クロ口ホルム ： 酢酸ェチル- 10:1 〜； L:l ) で精製することにより、 淡黄 色粉末の 3-メ トキシメチル- 2, 6- ジメチル- 4- [2'-
( ト リ フエニルメチルテ トラゾール -5- ィル） ビフエ二 ル -4- ィル] メ トキシビリジン 300 mg (収率 62 % ) を得た。
½ NMR(CDC13 ) «5： 2.47 (3H. s) . 2.57 (3H, s) , 3.32 (3H, s) . 4.53 (2H. s) , 4.99 (2H, s) , 6.58 (1H, s), 6.92 (6H, ID), 7.15〜7.35 (13H), 7.41 (1H, m) , 7.49 (2H. in) , 7.94 (1H, dd) ; SIMS (ni/z)：
644(M+1)+ .
(b) 前記（a) で得られた化合物を実施例 1 (b) と同様 に脱ト リチル化することによって、 無色粉末の標記化合 物を得た。 （収率 71 % )
½ NMR(DMSO-dg ) δ ： 2.39 (3Η, s) . 2.43 (3H. s), .45 (2H, s) . 5.19(2H, s) , 6.92 (1Η, s) . 7.14 (2H. d), 7.38 (2H, d). 7.57 (2H. t), 7.67 (2H, m) ; SIMS (m/z): 402 (M+l)+ .
実施例 58〜 6 7
ヨウ化メチルに代えて種々のアルキル化剤もしく はァ シル化剤を用いた以外は実施例 5 7と同様にして、 第 3 表に示す実施例 58〜 66の化合物を得た。
3
Figure imgf000058_0001
1
実施例 H NMR (DMSO-dg
番号 MS (m/z)：
58 CH2OC2H5 CH, 0 1.09 (3H, t), 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), s), 5.19 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.14 (2H, (2H, dt), 7.67 (2H, m)； SIMS (m/z)： 416 (M+
59 CHC 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3. 4 (2H, d),
Figure imgf000058_0002
s), 5.19 (2H, s), 5.22 (1H, d), 5.86 (1H,
(2H, d), 138 (2H, d), 7.57 (2H, dt), 7.67 (M+l ) + .
c
CH2OCH2- 0.12 (2H, m), 0.42 (2H, m), 0.98 (1H， m), s), 3.23 (2H, d), 4.50 (2H, s), 5.20 (2H,
(2H, d) 7.38 (2H, d), 7.56 (2H, m), 7.67 (M+l )+ .
CH,
-n-l CH, 0.82 (3H, t), 1.27 (2H, m), 1.45 (2H, in), s), 3.38 (2H, t), 4.47 (2H, s), 5.20 (2H, (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.56 (2H, m), 7.66 (M+l )+ .
CH, 2.41 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.57 (6H, s), t), 4.51 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.96 (1H,
(2H, d), 7,39 〜7· 50' (2H, m), 7.62(1H, d), 459 (M+l)
CH CH, 1.16 (3H, 0, 2. 0 (3H, s), 2.48 (3H, s), s), 4.63 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, (2H, d), 7.56 (2H, m), 7.66 (2H, m)； SIMS
CH, CH, 2.40 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2. U (3H, br.
5.10 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.95 (1H, s), d), 7.57 (2H, dt), 7.68 (2H, m)； SIMS (m/2
(X Cll20COPh CHf 2.42 (3H, s), 2.51 (3H, s), 5.23 (2H, s), s), 7.06 (2H, d), 7.35, (2H, d), 7.45 〜Ί
SIMS (m/z)： 492 (M+l ) +
CH, 2.39 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.48 (2H, s), s), 6.93 (1H, s), 7.11 (2H, d), 1 Π 〜 I 68 (2H, m)； SIMS Wi)： J78 (MM )
実施例 67
S-ァセ トキシメチル -2,6 - ジメチル- 4- [2'- (テ トラ ゾール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル] メ トキシビリ ジ ン
(a) 実施例 55 (a) で得られた化合物 850 rag をピリ ジン 2 ml に溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 1 ml を加えて 室温で一晚撹拌した。 反応終了後、 氷水 20 mlを加え、 酢酸ェチル 300 ml で抽出した。 酢酸ェチル抽出層を飽 和食塩水、 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水 の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテル 50 ωΐで洗 浄し、 乾燥することにより無色粉末の 3-ァセ トキシメチ ル -2, 6- ジメチル -4- [2'- ( ト リ フエ二ルメチルテ ト ラゾール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル] メ トキシピリ ジン 715 mg (収率 79 % ) を得た。
½ NMR(CDC13 ) δ： 2.02 (3Η, s) , 2.47 (3Η. s) , 2.54 (3H. s), 5.02 (2H.s). 5.23 (2H, s) , 6.59 (1H. s) . 6.91 (6H, d) . 7.16 (4H. s) . 7.21 〜7.34(9H), 7.40 (1H, dd), 7.49 (2H, in), 7.94 (1H. in); FDMS (m /z): 672 (M+l)+ .
(b) 前記 （a)で得ら た化合物 210 rag を実施例 1 (b) と同様に脱保護し、 反応終了後、 氷冷下、 水 5 ml を加 えて IN NaOH で pH 6.8〜7.0 に調整し、 ジェチルエーテ ル 30 mlで洗浄した。 析出する沈澱を濾取し、 冷水およ びジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥することにより無色 結晶性粉末の標記化合物 80 nig (収率 60 % ) を得た。
H NMR(DMSO-dg ) δ： 1.99 (3Η, s) . 2.40 (3H. s) , 2.44 (3H. s) . 5.13(2H. s) , 5.21 (2H, s) , 6.92 (1H, s), 7.13 (2H. d), 7.38 (2H, d) , 7.57 (2H, dt),7.67 (2H. ID); SIMS (oi/z): 430 (M+l)+ .
実施例 68
3-ホノレミ ル— 2,6- ジメチル -4- [2'— (テ トラゾールー 5 - ィル） ビフエ二ルー 4- _ル] メ トキシビリ ジン
(a) 実施例 55 (a) で得られた化合物 944 mg を塩化 メチレン 12 mlに溶解し、 冷却下、 クロ口クロム酸ピリ ジニゥム 565 rag を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応 終了後、 冷却し、 酢酸ェチル 50 mlを反応液に加え、 不 溶物を濾去し、 不溶物を酢酸ェチル 50 nilで数回洗浄し た。 洗液を合わせた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液および希食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を シリ カゲルクロマ トグラフィ ー （30 g, クロ口ホルム ： 酢酸ェチル -50:1 ) にて精製することにより、 淡黄色粉 末の 3-ホルミ ル- 2, 6- ジメチル -4- [2'- ( ト リ フエ二 ルメチルテ トラゾール -5- ィル） ビフエニル -4- ィル] メ トキシピリ ジン 410 nig (収率 44 % ) を得た。
½ NMR(CDC13 ) δ： 2.53 (3Η, s) , 2.76 (3H, s) , 5.08 (2Η, s), 6.72 (1Η. s) , 6.91 (6H, m) . 7.15- 7.25 (島, 7.32 (3H, m) , 7.40 (1H, dd) . 7.50(2H. m), 7.98 (1H, dd) ; SIMS (n/z) : 628 (M+l)+ .
(b) 前記 （a)で得られた化合物 400 rag を実施例 1 (b) と同様に脱保護反応することにより、 無色粉末の標記化 合物 175 rag (収率 71 % ) を得た。
NMR(DMS0-dn ) δ： 2.47 (3Η, s). 2.61 (3H. s) . 5.31 (2H, s), 7.15(2H. d) . 7.16 (1H. s) . 7.45 (2 H. d). 7.59 (2H.dt). 7.69 (2H, in) . 10.51(1H, s) ; EIMS (m/z): 383(M-2)+ .
実施例 6 9
^：ァ ミ ノ- 2,6- ジメチルー 4- [2'- (テ トラゾール -5- ィル） ビフエ二ノレ- 4- ィル] メ トキシビリ ジン
実施例 2 9で得られた化合物 400 jog をメタノール 12 ml と酢酸 1 ml の混合溶媒に懸濁し、 鉄粉 400 mg を加えた。 次いで、 5N HC1を 0.4 ml 加え、 80· C で 5 時間加熱撹拌した。 不溶物をセライ トを用いて濾去し、 濾液を減圧下漢縮した。 濃縮した反応液に水を加え、 IN NaOH で pHを 14に調整し、 不溶物をセライ トを用いて瀘 去した。 得られた濾液を HP-20吸着樹脂 50 mlに吸着さ せ、 水洗後、 30 %ァセ トン水溶液で目的化合物を溶出し た。 溶出部を減圧下濃縮乾固し、 析出する沈殿を乾燥す ることにより、 標記化合物 367 rag (収率 95 ¾； ) を得 于：。
½ NMR(CD。 0D) <5： 2.44 (3H. s) , 2.49 (3H, s) , 5.31 (2H, s), 7.07(1H, s) , 7.16 (2H, d) . 7.30 (2H, d) . 7.40 〜7.45 (2H) . 7.50 (1H. t) .7.58 (1H, d) ; SIMS (m/z): 373(M+1)+ .
実施例 7 0
3-ァセチルァ ミ ノ- 2, 6- ジメチル- 4- [2'- (テ トラゾ ール -5- ィル） ビフエ二ル -4- ィル] メ トキシビリ ジン 実施例 6 9で得られた化合物 100 ng をピリ ジン 2rol 中、 無水酢酸 1 rol を加えて 60' C で 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （8 g,クロ口ホルム メ タノール- 2:1 ) にて精製することにより、 無色粉末 の標記化合物 95 rag (収率 86 % ) を得た。
½ NMR(CD3 0D) δ： 2.13 (3Η, s). 2.39 (3H. s) , 2.50 (3Η, s), 5.20 (2Η. s), 6.99 (1H. s) . 7.15 (2H, d), 7.31 (2H. d), 7.47 (1H, t) , 7.49 (1H, t) , 7.55 (1H, t). 7.59 (1H. d); SIMS (m/z): 415 (M+l)+ . 実施例 7 1'
2-メチル—4- [2 '- (テ トラゾール -5— ィル） ビフエ二 ルー 4一 ィル〗 メ トキシビリ ジン
(a) 60 ¾；水素化ナ ト リ ウム 240 ig を Ν,Ν-ジメチルホ ルムア ミ ド 4 in 1 に懸濁し、 室温で 2 0分間撹拌後、 2- メ チル -4(1H)- ピリ ドン 545 nig を Ν,Ν-ジメ チルホルム アミ ド 6 ml に溶解して加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次いで、 この反応液に 4'- ブロモメ チル -2- ( ト リ フエ ニルメチルテ トラゾール- 5- ィル） ビフエニル 3.07 g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 12 mlに溶解して加え、 60 でで 4時間加熱撹拌した。 反応終了後、 室温に戻し、 反 応液に冷水 50 ml を加え、 酢酸ェチル 150 ml で 2回抽 出した。 酢酸ェチル抽出層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液、 水及び食塩水で順に洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られる残渣 を、 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （100 g ) に て精製することにより二成分を得た。 その内、 クロロホ ルム ： 酢酸ェチル =25 : 1 の溶出部より、 淡黄色油状の 2-メチル- 4- [2'- ( ト リフエ二ルメチルテ トラゾール -5- ィル） ビフエ ル— 4- ィル] メ トキシビリ ジン 1.0 g (収率 34 % ) を得た。
h NM (CDC13 ) δ： 2.51 (3Η, s) . 4.96 (2H, s) , 6.66 (1H. dd) , 6.72 (1H. d) . 6.91 (6H. br. d) . 7.22〜7.34 (13H), 7.40 (1H, dd) . 7.49 (2H. m) . 7.96 (1H, dd), 8.30 (1H, d) ; FDMS (ro/z) :
586(M+1)+ .
(b) 前記（a) のシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー による精製において、 クロ口ホルム ： メ タノール -20:1 〜5:1 の溶出部から、、白色粉末の 2 -メチル -1- [2'- ( ト リ フエ二ルメチルテ トラゾール -5- ィル） ビフエ二 ル- 4- ィル] メチル -4(1H)- ピリ ドン 1.52 g (収率 52 % ) を得た。 ½ 麵（CDC13 ) 6： 2.09 (3Η. s) , 4.86 (2H, s) , 6.32 (2Η. si). 6.78 (2Η. br. d) , 6.90 (6H. in). 7.15 (2H, ID) . 7.23 〜7.28 (11H). 7.35 (2H, m) , 7.50 (2H, ra), 7.99 (1H. dd) ; FDMS (ra/z) : 586 (M+l)+ .
(c) 前記（a) で得られた化合物 880 rag を塩化メチレ ン l nl とメタノール 8 π1 の混合溶媒に溶解し、 氷冷 下、 4Ν HC1 0.6 ml を加え、 1(！〜 15· C で 1時間撹拌し た。 反応終了後、 実施例 1 (b) と同様に後処理すること により、 無色粉末の標記化合物 266 mg (収率 52 % ) を得た。
丄 H NM (DMS0-d6 ) δ： 2.42 (3Η, s), 5.16 (2H, s) , 6.87 (1Η, dd), 6.94 (1H. d) , 7.13 (2H, d) , 7.39 (2H, d). 7.56 (2H, ID). 7.67 (2H, ID) . 8.26 (1H. d) ; EIMS (m/z): 343 (M+ ).
実施例 7 2
2-メチル -1- [2'- (テ トラゾール- 5- ィル） ビフエ二 ル -4- ィル] メチル -4(ll - ピリ ドン
実施例 7 1 (b) で得られた化合物 1.11 を、 実施例 7 1 (c) と同様に脱保護反応することによって、 無色粉 末の標記化合物 371 rag (収率 57 ¾ ) を得た。
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 2.17 (3Η, s) , 5.20 (2H, s) . 6.12 (1H, s). 6.14(1H. d) , 7.05 (2H, d) , 7.12 (2 H,d), 7.51〜7.59 (2H, m) , 7.67 (2H, m) , 7.83 (1H, d) ； FDMS (m/z)： 344(M+1)+ · 2-メチル -4(1H)- ピリ ドンに代えて 3 -メ トキシ -2- メ チル- 4(1H)-ピリ ドンを用いて実施例 7 1と同様に反応 させることにより、 実施例 Ί 3および実施例 74の二化 合物を得た。
実施例 7 3
3-メ トキシ -2- メチル -4- [2'- (テ トラゾール -5- ィ ル） ビフェニル -4- ィル] メ トキシビリ ジン
無色粉末
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 2.16 (3Η, s) , 3.70 (3H, s) . 5.23 (2H, s), 6.19(1H. d) . 7.03 (2H, d) . 7.11 (1H. d). 7.52〜7.59 (2H. m) , 7.66 (2H. m).7.77 (1H, d) ; FDMS (π/z): 374(M+1)+ .
実施例 74
1^メ トキシ -2- メチル -1- [2'- (テ トラゾール- 5- ィ ル） ビフエニル -4- ィル] メチル -4(1H)- ピリ ドン 無色結晶性物質
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 2.38 (3Η. s) , 3.75 (3H, s) , 5.21 (2Η. s), 7.04(1Η. d) , 7.14 (2Η, d) , 7.42 (2 H,d), 7.55 -7.60 (2Η, m) . 7.65〜 7.70(2H, in), 8.0 7 (1H, d)； FDMS (m/z) : 374(M+1)+ .
2-メチルー 4(1H)- ピリ ドンに代えて、 5-メ トキシ -2 - メ チル- 4(1H)-ピリ ドンを用いて実施例 7 1 と同様に反 応させる ことにより、 実施例 7 5および実施例 7 6の二 化合物を得た。
実施例 75
5 -メ トキシ -2- メ チル -4- [2'- (テ トラゾール- 5 - ィ ル） ビフエ二ル -4- ィル] メ トキシビリ ジン
無色粉末
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 2.33 (3Η. s) . 3.82 (3H. s) . 5.10 (2H, s), 6.78(1H. s) , 7.01 (2H, d) , 7.15 (2H. d), 7.37 (1H, d), 7.46 (IH, t) , 7.52 (1H, t) . 7.73 (1H, s). 7.81 (IH, d); FDMS (n/z) : 374(M+1)+ .
実施例 7 6
5-メ トキシ -2- メチル -1- [2'- (テ トラゾール- 5- ィ ル） ビフエニル -4- ィル] メチル -4(1H)- ピリ ドン
無色結晶性物質
½ NMR(DMS0-d6 ) <5： 2.18 (3H, s) . 3.58 (3H, s), 5.20 (2H. s), 6.10(1H. s), 7.03 (2H, d) . 7.09 (2H. d), 7.51〜7.70 (4H. ra) . 8.32 (IH, s);FDMS (ra/z) : 374(M+1)+ .
実施例 7 7
2.8-ジメ チル -4- [2'- (テ トラゾール -5- ィル） ビフ ェ二ノレ- 4- ィル] メ トキシビリ ジン
(a) 2,6-ジメ チル-4(110- ピリ ドン 369 rag を Ν,Ν -ジ メチルホルムア ミ ド 5 ml に溶かし、 60 %水素化ナ ト リ ゥム 144 ing を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 次いで、 -ブロモメチル -2'-シァノ ビフエニル 900 mg を加え、 室温下、 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に酢酸ェ チルを加え、 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 有機溶媒層を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を瀘取し、 乾燥することにより 296 mg を、 さらに滤液をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （80 g,クロ口ホルム ： 酢酸ェチル ·3 〜 2: 3 ) で精製するこ とにより 329 mg の 2, 6-ジメチル -4- ( 2'- シァノ ビフ ェニル -4- ィル） メ トキシピリ ジン （合計 625 mg,収率 66 %) を得た。
NMR(CDC13 ) δ： 2.50 (6Η. s) , 5.15 (2Η, s) , 6.61 (2Η. s). 7.47 (1Η, dt) . 7.53 (1H, dd) . 7.54 (2H. d), 7.60 (2H. d) , 7.66 (1H. dt) . 7.78(1H. dd) ； EIMS (m/z): 314 (M+ ).
(b) 前記 （a)で得られた化合物 575 ig を トルエン 10 m 1に溶かし、 アジ化ナ ト リ ウム 475 rag と塩化ト リ （ n- プチル） スズ 2 ml を加え、 120 でで 3日間加熱撹拌し た。 次いで'冷却下、 反応液に ION NaOH 0.22 mlおよびト リチルクロリ ド 622ragを加え、 60' C で 1 0時間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機溶媒層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧下濃縮した。 得ら れた残渣に原料を認めたので、 ジォキサン 10 mlおよび ION NaOH 0.5 ml を加え、 室温で 3 0分間撹拌し、 ト リ チルクロリ ド 1 gを加えて、 更に反応を行った。 反応終 了後、 酢酸ェチルと水を加え、 不溶物をセライ トを用い て濾去した。 濾液の水層を酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェ チル層を合わせてから無水硫酸マグネシゥムで脱水後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ ー （70 g, クロ口ホルム ： 酢酸ェチル -3:1) で精製することにより、 2, 6-ジメチル -4- [2'- ( ト リ フエニルメチルテ トラゾール -5- ィル） ビフェニル -4 - ィル] メ トキシビリ ジン 759 rag (収率 69 % ) を得た。
½ NMR(CDC13 ) δ： 2.47 (6Η, s), 4.94 (2H, s) , 6.54 (2Η, s), 6.91 (2Η, d) , 6.91 (4H. in). 7.22〜 7.34 (12H), 7.40 (IH. dd). 7.49 (1H, ID), 7.95(1H, dd), 8.02 (2H. br. s); FDMS (n/z) : 600 (M+l)+ .
この NMRデータは、 実施例 2の化合物の前駆体 （ト リフエニルメチル基でテトラゾール基を保護した化合物） の N MRデータと一致した。
(c) 前記（b) で得られた化合物を実施例 1 (b) と同様 に脱保護反応することによって、 標記化合物を得た。
(収率 78 '% ) この化合物のスぺク トルデータは、 実施 例 2の化合物のデータと一致し、 同一の化合物であると 確認することができた。
実施例 78
2, 6-ジメチル -4- (2'- カルボキシビフエニル -4- ィル） メ トキシピリ ジン
(a) 60 %水素化ナ ト リ ウム 96 ragを乾燥した Ν,Ν -ジメ チルホルムアミ ド 2 ml に懸濁し、 室温で 2 0分間撹拌 した後、 2,6-ジメチル- 4(1H)- ピリ ドン 246 mg を加え、 さらに 3 0分間撹拌した。 次いで、 この反応液に 4'- ブ 口モメチルビフエニル -2- カルボン酸メチル 732 rag を 乾燥した Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 4mlに溶解して加え、 室温で 4時間、 さらに 60でに加温して 3 0分間撹拌した。 反応終了後室温に戻し、 反応液に冷水 40 ml を加え、 酢 酸ェチル^ )0 mlで 2回抽出した。 酢酸ェチル抽出層を食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： 酢酸ェチル = 25 : 1 〜10:1) で精製することによって、 淡黄色油状の 2, 6-ジ メチルー 4—(2' - メ トキシカルボ二ルビフヱニル -4- ィル） メ トキシピリジン 540 ng (収率 78 % ) を得た。
½ NMR(CDC13 ) δ ： 2.48 (6Η. s) , 3.65 (3H. s) , 5.12 (2Η. s), 6.60 (2Η, s) . 7. 〜7.46 (6H. in). 7.54 (1H, dt), 7.85 (1H, d) : EIMS (ni/z): 347 (M+ ). (b) 前記（a) で得られた化合物 350 m をエタノール
10 mlに溶解し、 5N NaOH 1.0ml を加え、 60でに加温し、 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下濃縮乾固 し、 得られる残渣に冷却水 5 ml を加えて溶解した。 こ の水溶液を酢酸ェチル 20 nilで洗浄後、 氷冷下、 5N HC1 で pHを 3 に調整し、 析出する沈澱を濾取した。 水洗後、 40 で一晚減圧乾燥して、 無色結晶性の標記化合物 290 mg (収率 87 % ) を得た。 ½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 2.64 (6Η, s) , 5.42 (2H, s), 7.40 (2H, d), 7.40(1H, d) , 7.41 (2H, s) , 7.48 (1H, dt), 7.53 (2H. d), 7.59 (1H, dt) , 7.76 (1H. d) ; FDMS (ffl/z): 334(M+1)+ ,
実施例 7 9〜 9 0
2,6-ジメチル-4(11 - ピリ ドンに代えて種々のピリ ドン を用いて、 実施例 78と同様に 4'- プロモメチルビフエ ニル -2- カルボン酸メチルと反応させた後、 脱エステル 化することによって、 第 4表に示す実施例 7 9〜 9 0の 化合物を得た。
寸
Figure imgf000072_0001
82 CH, OCH3 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.99 (1H, s), 1.38 (2H， d), 7.41 (1H, dd), 7.47 (1H, dt). 7.51 (2H, d), 7.59 (1H, dt), 7.74 (1H, dd) ; EIMS (m/z)： 363则 + .
83 CH, 1.26 (3H, t), 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.96 (2H, q), 5.21 (2H,
OC2H5
s), 6.95 (1H, s)， 7.37 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.45 (1H, dt), 7.49 (2H, d), 7.57 (1H, dt), 7.73 (1H, dd)； EiMS (m/z)： 37? (M+1) + .
84 CH, CH, 2.39 (6H, s), 4.40 (2H, s), 7.10 (2H, br. 5), 7.30 (2H, d), 7.39
(1H, d), 7. 4 (1H, dt), 7.46 (2H, d), 7.57 (1H, dt), 7.72 (1H, dd) ； FDMS (m/z) :350 (M+1) + .
85 4.29 (2H, s), 7.18 (2H, dd), ϊ.32〜ϊ.44 (6H, m), 7.51 (1H, dt),
7.81 (1H, dd), 8.37 (2H, dd) * ； FDMS (m/z) :322 (M+1) + .
* DMSO-d g ： CDCI 3 = 1:1
86 2.05 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.90 (2H, t), 4.40 (2H, s), 7.17 (1H,
(CH2) 3"
d), 7.31 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.44 (1H, d)， 7.47 (2H, d). 7.56 (1H, t), 7.72 (1H, d), 8.17 (1H, d)； FDMS (m/z)： 362 (M+1) + .
87 - (CH2) 3- Br H S 2.01 (2H， m), 2.80 (2H, t), 2.92 (2H, t), 4.15 (2H, s), 7.15 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.28 (IH, dd), 7.39 (1H, dt), 7.50 (1H, dt), 7.81 (IH, dd), 8.46 (IH, br. s) * ； FDMS (m/z)： 441 (M+1)
* DMSO-d CDCI J = 1:1
6
A
88
89
Figure imgf000074_0001
90 5.07 (2H, s), 6.37 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.
(2H, d)* ； EIMS (m/z)： 305 (M+ ). * DMS0-dfi
c D
6
H P T/JP91 22 一 73 一
実施例 91
2, 3-ジメチル -4- (2*- カルボキシビフエニル -4- ィル） メ トキシビリ ジ
(a) 60 ¾水素化ナ ト リ ウム 96 ragを乾燥した Ν,Ν-ジメ チルホルムアミ ド 2 σΐ に懸濁し、 室温で 2 0分間撹拌 した後、 2,3-ジメチル-4(111)- ピリ ドン 246 rag を加え、 さらに 3 0分間撹拌した。 次いで、 この反応液に 4'- ブ 口モメチルビフエニル -2- カルボン酸メチル 732 ng を 乾燥した Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 4ralに溶解して加え、 室温で 4時間、 さらに 60でに加温して 3 0分間撹拌した。
反応終了後室温に戻し、 反応液に冷水 40 mlを加え、 酢 酸ェチル 100 nil で 2回抽出した。 鲊酸ェチル抽出層を 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマ トグラフィ 一で精製することにより二成分を得た。
その内、 クロ口ホルム ： 酢酸ェチル = 25 : 1 およびクロ 口ホルム ： メタノール = 50:1の溶出部から淡黄色油状の
2，3-ジメチル -4- (2'- メ トキシカルボ二ルビフエニル
-4- ィル） メ トキシビリ ジン 170 rag (収率 25 % ) を 得た。
½ NMR(CDC13 ) δ：. 2.22 (3Η, s) , 2.51 (3H. s) .
3.64 (3H, s). 5.16 (2H, s) , 6.71 (1H. d) . 7.32- 7.50 (6H, in), 7.54 (1H. dt) . 7.85 (1H, dd) . 8.23
(1H, d)； EIMS (ra/z): 347(M+ ). (b) 前記 （a)でのシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー による精製において、 クロ口ホルム ： メ タノール- 5:1 の溶出部から白色粉末の 2, 3-ジメチル -4- (2'- メ トキ シカルボ二ルビフエニル -4- ィル） メチル -4(1H)- ピリ ドン 380 ing (収率 55 % ) を得た。
½ NM (CDC13 ) δ： 2.21 (3Η. s), 2.26 (3H. s) . S.68 (3H, s), 5.10 (2H. s) , 6.40 (1H. d) . 7.06 (2H, d). 7.30〜7.37 (4H. in). 7.43 (1H. dt).7.54 (1H, dt) . 7.87 (1H. dd); EIMS (ra/z) : 347 (M+ ).
(c) 前記（a) で得られた化合物 153 ing をエタノール 4 mlに溶解し、 5N NaOH 0.44Β1を加え、 60· C に加温し、 3〜4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下港縮 乾固し、 得られる残渣に水 4 Dl を加えて溶解した。 こ の水溶液を酢酸ェチル 10 nlで洗浄後、 氷冷下、 5Ν HC1 で ρΗを 3 〜4 に調整し、 析出する沈濺を濾取した。 水洗 後、 40でで一晚減圧乾燥して、 無色結晶性の檫記化合物
UOnig (収率 96 % ) を得た。
½ NMR(DMS0-d« ) δ： 2.22 (3Η. s) , 2.64 (3H. s) , 5.51 (2Η, s). 7.40(2Η, d) . 7.40 (1H, d) . 7.48 (1H. t), 7.54 (2H, d). 7.58 (1H, d), 7.59 (1H, t) , 7.75 (1H. d). 8.60 (1H, d). 12.80 (1H. br. s) ; FDMS (ID/ z):334 (M+l)+ .
実施例 92
2 , 3-ジメ チル -1- ( 2 ' - カルボキシビフエ二ノレ- 4- ィル） メチル -4(1H)- ピリ ドン
実施例 9 1 (b) で得られた化合物 350 a を、 実施例 1 (c) と同様に脱保護反応することによって、 無色結 晶性の標記化合物 290 rag (収率 87 % ) を得た。
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 1.91 (3Η. s), 2.19 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.10 (1H. d) , 7.11 (2H, d) , 7.35 (2H, d). 7.36 (1H, d) , 7.44 (1H. t). 7.55 (1H, t), 7.70 (1H, d). 7.81 (1H, d) ; EI S (DI/Z): 333 ( + ).
2,3-ジメチル-4(11 - ビリ ドンに代えて、 2, 3-シクロ ペンテノ - 4(1H)- ピリ ドンを用いて実施例 9 0と同様に 反応させることにより、 実施例 9 3および実施例 94の 2化合物を得た。
実施例 9 3
2 , 3-シク ロペンテノ -4- ( 2 ' - カルボキシビフエニル -4 - ィル） メ トキシビリ ジ
淡黄色結晶性物質
½ NMR(CDClg ) δ： 2.10 (2Η. ra) , 2.90 (2H, t) . 2.98 (2H, t), 5.20 (2H, s) , 6.67 (1H. d) . 7.31- 7.44 (6H, m) , 7.48 (1H. dt). 7.88 (1H. d).8.08 (1H, d); FDMS (DI/Z): 346-(M+l)+ .
実施例 94
2 , 3-シクロペンテノ - 1- (2*- カルボキシビフエニル -4 - ィル） メ チル -4(1H)- ビリ ドン 無色結晶性物質
½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 1.93 (2Η, m) , 2.61 (2H， t), 2.87 (2H. t), 5,17(2H, s), 6.07 (1H, d) , 7.20 (2H, d), 7.32〜7.37 (3H, m) . 7.44 (1H, t).7.55 (1H. t), 7.72 (1H. d), 7.75 (1H, d) ; FDMS (m/z) : 346(M+1)+ .
2,3-ジメチル-4(110- ピリ ドンに代えて、 3-ベンジル ォキシ -2- メチル -4(1H)- ピリ ドンを用いて実施例 9 0 と同様に反応させることにより、 実施例 9 5および実施 例 9 6の 2化合物を得^。
実施例 9 5
3-ベンジルォキシ -2- メチル- 4- (2'- カルボキシビフ 工二ル -4- ィル） メ トキシビリ ジン
無色結晶性物質
½ NMR(DMS0-d6 ) δ ： 2.78 (3H， s) , 5.11 (2Η, s) . 5.56 (2Η, s). 7.38(8H. m) . 7.48 (1H, t) , 7.59 (3H. t), 7.71 (1H. q). 7.76 (1H, d) . 8.52 (1H. d) ; FDMS (m/z): 425(M+ ).
実施例 9 6
3-ベンジルォキシ -2- メチル -1- (2'- カルボキシビフ ェニル -4- ィル） メチル -4(1H)- ピリ ドン
無色結晶性物質
½ NMR(DMS0-d6 ) δ ： 2.02 (3Η. s) , 5.07 (2H. s), 5.23 (2H. s). 6.25 (1H. d) , 6.99 (1H. d) , 7.34 (8H, ra), 7.46 (1H, t) , 7.58 (1H, t), 7.73 (1H, d) , 7.79 (1H, d); FDMS (ra/z): 426 (M+l)+ .
2,3-ジメ チル-4(11 - ピリ ドンに代えて、 2-ヒ ドロキ シメチル -5- (P-メ トキシベンジルォキシ） -4(1H)- ピ リ ドンを用いて実施例 90と同様に反応させることによ り、 実施例 97および実施例 98の 2化合物を得た。 実施例 97
2-ヒ ドロキシメチル -5- ( P-メ トキシベンジルォキシ） -4- (2'- カルボキシヒフエ二ル -4- ィル） メ トキシピ リ ジン
無色粉末
½ N (CDC13 ： CD3 OD-10:1) δ ： 3.81 (3Η. s) , 4.62 (2Η, s). 5.13 (2H.s). 5.32 (2H. s). 6.90 (2H. d), 7.12 (1H. s) , 7.36 (2H. d) , 7.39 (1H. d) . 7.34 -7.47 (8H, ID), 7.54 (1H. dt) , 7.88 (1H, dd) , 8.04 (1H, s); EIMS (ra/z): 471(M+ ).
実施例 98
2-ヒ ドロキシメチル -5- (P-メ トキシベンジルォキシ） -1- (2'- カルボキシビフエ二ル- 4- ィル） メチル- 4 (1H)- ピリ ドン
無色粉末
½ NMR(CDC13 ： CD« 0D- 10:1) δ： 3.85 (3Η, s) , .40 (2H. s), 5.06 (2H,s). 5.19 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6 S5 (2H, d). 6.94 (2H. d) , 7.15 (1H, s), 7.28 (2H. s), 7.31 (2H. d) . 7.33 (1H, d) . 7.44 (1H. dd), 7.55 (lH.dd). 7.91 (1H. d) ; FDMS (ra/z) : 472(M+1)+ . 実施例 9 9
5-ヒ ドロキシ -2- ヒ ドロキシメチル -4- ( 2 ' - カルポキ シビフヱニル -4- ィル） メ トキシビリ ジン
実施例 97で得られた化合物 95 oig をァニソール 0.3 lに懸濁し、 氷冷下、 ト リフルォロ酢酸 0.5 mlを加え、 同温で約 1時間撹拌した。 反応終了後、 冷却したイソプ 口ビルエーテル 20 αΐ 中に反応液を注ぎ、 析出する沈緞 を瀘取した。 得られた沈港を 40でで一晚減圧乾燥するこ とによって、 無色粉末の標記化合物をト リフルォロ酢酸 塩として 85 ing (収率 91.4¾ ) 得た。
NMR(DMSO-dg ) δ： 4.66 (2Η. s) , 5.38 (2Η, s) . 7.40 (2Η, d) . 7.4K1H. s) , 7.47 (1H. dd) . 7.56 (2H, d), 7.51〜7.61 (2H, m) , 7.76 (1H, d)8.02 (1H, s) ; SIMS (π/z): 352(M+1)+ .
実施例 1 00
5-ヒ ドロキシ -2- ヒ _口キシメ チル -1- ( 2 ' - カルボキ シビフエニル -4- ィル） メ チル -4(1H)- ピリ ドン
実施例 98で得られた化合物を、 実施例 9 9と同様に ト リ フルォロ酢酸で P-メ トキシベンジル基を脱離するこ とによって、 無色粉末の標記化合物を得た。 ½ NMR(DMS0-d6 ) δ： 4.48 (2Η. s) , 5.41 (2H. s) , 6.81 (1H, s), 7.19(2H, d) . 7.36 (2H, d) , 7.37 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.57 (1H, dd)， 7.74 (1H. d) . 7.88 (1H, s)； FDMS (m/z)： 352(M+1)+ .
実施例 1 0 1
3-エ トキシカルボ二ル- 2, 6- ジメチル -4- (2'- カルボ キシビフエ二ル -4- ィル） メ トキ ' ピリ ジン
(a) 60 %水素化ナト リ ウム 349 rag を乾燥した Ν,Ν-ジ メチルホルムァミ ド 20 nilに懸濁し、 氷冷下、 3-ェ トキ シカルボニル -2, 6- ジメチル -4(1H)- ピリ ドン 154 ragを Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 5 nil に溶解して加え、 室温 で 20分間撹拌した。 次いで、 この反応液に 4'- ブロモ メチルビフヱニル -2- カルボン酸 tert- ブチル 3.01 g の N.N-ジメチルホルムアミ ド 5 ml 溶液を加え、 室温で さらに 3時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去 し、 水 50 mlを加え、 酢酸ェチル 70 mlで 3回抽出した。 酢酸ェチル抽出層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られる残 渣をシリ カゲルカラムクラマ トグラフィ ー （ n-へキサン ： 酢酸ェチル- 1:2 ) で精製することにより、 3-ェ トキシ カルボニル -2, 6- ジメチル -4- (2 '-tert-ブトキシカル ボ二ルビフヱニル -4- ィル） メ トキシピリ ジン 2.18 g (収率 60 % ) を得た。
½ NM (CDC13 ) δ： 1.22 (9Η, s) . 1.35 (3H. t), 2.49 (6H. s), 4.88 (2H,q), 5.20 (2H, s) . 6.64 (1H. s), 7.28 - 7.53 (7H. m) , 7.77〜7.82 (1H, m)； SIMS
(m/z): 462(M+1)+ .
(b) 前記（a) で得られた化合物 461 iDg を蟻酸 3 ml お よび IN HC1 2 ml の混合溶液に加え、 室温にて 12時間 撹拌した。 溶媒留去後、 氷冷下、 6 % 炭酸水素ナ ト リゥ ム水溶液 20 mlを加え、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を IN HC1で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチ ルー π-へキサンより再結晶化することによって、 標記化 合物 268 nig (収率 66 % ) を無色針状锆晶として得た《
½ NMRCCDC ： CD3 0D- 9:1) δ： 1.28 (3Η. t). 2.74(3H. s), 2.75 (3H. s) . 4.37 (2H. q) . 5.34 (2H, s).6.87 (1H. s), 7.23 〜7.41 (6H. in), 7.45〜7.50 (1H, ni),7.85〜7.88 (1H, m) ; BIMS (m/z): 405 (M+ ).
― SI
製剤例 1. 錠剤
実施例 1 の化合物 2.5g
乳糖 12g
6¾HPC 乳糖 8g
馬鈴薯デンプン 2g
ステアリ ン酸マグネシウム 0.5g
計 25g
以上の全量をよ く混和して打錠し、 錠剤 1000個を製造 する。 製剤例 2. 力プセル剤
実施例 1の化合物 2.5g
乳糖 18g
馬鈴薯デンプン 4g
ステア リ ン酸マグネシウム 0.5g
計 25g
以上の全量をよ く 混和し、 硬カプセルに充填し、 力プ セル剤 1000力プセルを製造する。
製剤例 注射剤
実施例 2の化合物 0.5g
ブ ドウ糖 7g
注射用蒸留水
全量 1000 ml 実施例 2の化合物とブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、 全量を 1000 oil と し、 これをグラスフィ ルタ一で濾過し たのち、 1 mlずつアンプルに分注し、 1000本のアンプル 製剤とする。
薬理試験
(1) —般式 （ I ) の化合物のアンジォテンシン Π拮抗 作用ならびに抗高血圧効果について、 以下の in vitro および in vivo 実験により検討した。
in vitro におけるアンジォテンシン Π拮抗活性は、 摘出した家兎胸部大動脈におけるアンジォテンシン Πに 対する収縮応答を拮抗する強さ （Ρ Α2 値） を指標とし て比較した。 また、 in vivo における活性は、 無麻酔下 のラ ッ トにおける外因性アンジォテンシン Π昇圧に対す る抑制効果及び腎性高血圧ラッ トあるいは自然発症高血 圧ラッ トにおける血圧を低下させる効力により検討した。
1-1. in vitro におけるアンジォテンシン Π拮抗作用 体重 2.5〜3.0 kgの雄性家兎より常法に従い胸部大動 脈ラセン標本を作成し、 この標本を、 通気し 37でに保 温した栄養液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。
p A n 値は、 H. 0. Schildの方法 （プリティ ッ シュ · ジ ヤーナノレ * ォブ * ファーマコロジー · アン ド ♦ ケモセラ ピューティ ックス誌、 2 卷、 189 〜206 頁、 1947年） を 用いて求めた。 すなわち、 1(Γ6 Μ〜10— 10 Μ の範囲で、 被験化合物を 3〜 5用量で処置した標本と薬物無処置の 一 S3 一
標本を用いて、 アンジォテンシン Πによる用量作用曲線 を得、 被験化合物による用量作用曲線の移動から、 log (用量比一 1 ) を算出し、 Schild プロッ トより p A2 値を求めた。
その結果は第 1表に示される通りである。
第 5 表
被験化^！の 被験化合物の
鐵例番号 p A2 魏例番号 PA2 mmm ι 8. 28 魏例 46 9. 21 実施例 3 8. 24 魏例 53 8. 52 魏例 11 8. 20 難例 55 7. 91 魏例 12 8. 76 魏例 57 8. 21 鐵例 16 9. 04 例 67 00 9. 89
o 鎌例 21 S. 17 魏例 68 8. 23 雄例 44 9. 00 錢例 81
鐵例 45 8. 17 難例 83 7. 55
1-2. 外因性アンジォテンシン Π昇圧に対する抑制作用 体重 250〜 300 の Spraque-Dawley (S D系） 雄 性ラッ トを麻酔下、 大腿動脈および大腿静脈にカニュレ ーシヨ ンし、 手術後 24時間以上経過してから実験に用 いた。 無麻酔無拘束条件下で、 静脈カテーテルを介して 投与された、 アンジォテンシン Π (0.1 n g/kg) によつ て惹起される昇圧を、 薬物投与前と薬物投与後で測定し た。 なお、 血圧は、 動脈カテーテルを圧トラ ンスジユー サ一に接続して、 観血的に平均血圧を測定し、 被験化合 物は 0.5 ¾カルボキシメチルセルロース水溶液に均一に 懸濁または溶解して経口投与した。
その結果、 例えば、 実施例 21、 44、 53、 57、 68および 81の化合物の 3ng/kg において、 有意にァ ンジォテンシン Π昇圧抑制作用が認められた。 また、 実施例 1、 3、 1 1、 12、 16、 45、 46 および 83の化合物では、 1 rag/kg 以下の用量において 有意に持続的な抑制作用が認められた。 投与後 6時間ま での抑制作用の強さを、'アンジォテンシン Πによる昇圧 を 50%抑制するために必要な化合物の用量 （E D5D値） を指標にして比較検討した。 結果は第 6表に示される通 りである。
第 6 表 被験化合物の E D 50 実施例番号 Cmg/kg ) 実施例 1 0 60 実施例 3 1 実施例 1 1 0 54
実施例 12 0 56 実施例 45 0 52 実施例 83 21 — —
1-3. 腎性高血圧ラッ ト （R H R) における血圧降下作 用
高レニン高血圧症モデルである腎性高血圧ラッ トは、
J. L. Cangiano らの方法 （ジャーナル♦ ォブ ♦ ファー マコロジー · アン ド · ェクスペリ メ ンタノレ · テラ ピュー ティ ッ クス誌、 208 巻、 310 〜313 頁、 1979年） に従い、 作製した。 すなわち、 体重 250〜 300 gの Spraque- Davley ( S D系） 雄性ラッ トを麻酔下、 左腎動脈を糸で 結紮し、 手術 1週間後に収縮期血圧が 150 niDHg 以上と なったラ ッ トを実験に用いた。 被験化合物を 0.5 Xカル ボキシメチルセルロース水溶液に均一に懸濁して経口投 与し、 上記 1-2. の場合と同様に、 観血的に平均血圧を 測定した。 また、 心拍数は血圧の脈波より心拍数計を介 して測定した。
その結果、 実施例 1 1および実施例 4 5の化合物は 3 mg/kg の用量において、 最大 20 〜26 % の血圧の低 下が認めら.れ、 持続的で有意な血圧降下作用を示した。
1-4. 自然発症高血圧ラ ッ ト （ S H R) における血圧降 下作用
28週齢の雄性自然発症高血圧ラッ ト （チヤ一ルス ♦ リバ一社） を用いて、 上記 1-3. の場合と同様に、 被験 化合物を経口投与後、 平均血圧と心拍数を測定した。
その結果、 実施例 1 1および 4 5の化合物の 10 nig/kg の用量において、 最大約 20 % の血圧の低下が認められ. 持続的で有意な血圧降下作用を示した。
(2) 抗不安作用
B. Costal 1らの方法 （ファーマコ口ジー ' バイオケミ ス ト リー ♦ アン ド ♦ ビへービア誌、 32卷、 777 〜785 頁. 1989年） に準じた明暗ボックス法及び S. Pellowらによ るプラスメイズ法 （ジャーナル *ォブ *ニューロサイェ ンス ' メ ソッズ誌、 14卷、 149 〜； 167 頁、 1985年） を用 いて、 抗不安作用について検討を行なった。
2-1. 明暗ボックス法
ddY 系雄性マウス （4〜 5週齢） に被験化合物を 0.1 〜1000 g/kgの用量で経口投与し、 1時間後に明暗ボッ クスの明室に動物を入れ、 その 1 0秒後に暗室との境の ドアを開けた。 防音下、 明暗ボックス内での 4分間の動 物の行動を'観察し、 暗室への侵入潜時、 明暗室間の移動 回数ならびに明室での滞在時間を指標として測定し、 溶 媒のみを投与した群の行動と比較検討した。 なお、 被験 化合物は 0.5 ¾カルボキシメチルセルロース水溶液に均 —に懸濁して経口投与した。
その結果、 実施例 1 1の化合物の 0.1 g/kg におい て、 暗室への侵入潜時の増加ならびに明室滞在時間の增 加傾向が認められた。 2-2. プラスメイズ法
Fisher34 系雄性ラッ ト （ 5〜 6週齢） に、 被験化合 物を 0.5 %カルボキシメチルセルロース水溶液に均一に 懸濁して 1 〜； 100 u g/kgの用量で経口投与した。 高架式 プラスメイズ （床より 50 cm の高さで 4本のアームが 十字形に交差してつながつている装置） の 4本のアーム の内、 側壁の付いた向かい合う 2本をクローズド' ァー ム （closed arm) 、 側壁のない 2本をオープン ' アーム (open arm)と呼ぶ。 投与から 1時間後に動物を closed arm に入れ、 その後 5分間の動物の行動を観察した。 行 動の指標として、 最初に入れたアームから他のアームへ 移動するまでの潜時および各アームでの滞在時間を測定 し、 さらにその他の行動も記録した。 対照薬としてジァ ゼバム （diazepam) を用い、 薬物投与群と溶媒投与群 (0.5 % カルボキシメチルセルロース水溶液投与群） と を比較検討した。
その結果、 抗不安薬の diazepam 3 nig/kg の投与によ り、 移動潜時は有意に減少し、 移動回数ならびに closed arm 外での滞在時間は増加した。 同様に、 実施例 4 5の 化合物の l g/kgにおいて、 移動回数の有意な増加と、 滞在時間の増加傾向が認められた。
(8) 記憶促進作用
記億 · 学習機能に及ぼす薬物の影響を検討するために、 C. Giurgeaらの方法 （プログレッ シブ ♦ ォブ ' ニューロ サイ コファーマコロジ一誌、 1巻、 235 〜247 頁、 1977 年） に準じた、 ステップスルー型明暗箱 （PA-M5 型、 小 原医科産業社製） での電擎ショ ックによる健忘モデルを 用いた。
被験化合物は 0 . 5 ¾カルボキシメチルセルロース水溶 液に均一に懸濁し、 獲得試行の 1時間前、 および再生試 行の 1時間前に、 ddY 系雄性マウス （4〜 5週齡） に、
1 ng/kg〜 1 ng/kgの用量で経口投与した。 先ず、 明室 に動物を入れ、 3 0秒後に暗室との境の ドアを解放し、 動物が暗室に移動すると同時に暗室の床に通電 （40 V) し、 回避反応を獲得させた （獲得試行） 。 次いで、 明室 に逃げ戻った動物を取り出し、 耳ク リ ップを介して電撃 ショ ッ ク （40 πΑ 、 0. 5秒） を負荷することにより、 健 忘を惹起した。 そして、 その 2 4時間後に再生試行を行 なった。 すなわち、 再び動物を明室に入れ、 3 0秒後に ドアを開け、 動物が暗室に移動するまでの時間を最大 6 0 0秒まで測定し、 溶媒投与群の電搫ショ ック健忘の 動物の移動時間と比較検討した。
その結果、 電撃ショ ック健忘マウスの受動的回避学習 反応に対して、 実施例 1 1の化合物は 10 ^ g/kgで有意 な移動時間の延長、 すなわち、 健忘改善効果を示した。
(4) 毒性試験
5週齢の ddY 系雄性マウス （平均体重約 20 g ) に 対して、 本発明による一般式 [ I ] の化合物の幾つかを 強制経口投与した。
その結果は第 7表に示される通りである 第 7 表 被験化合物の L D 5p値 実施例番号 ( rag/kg ) 実施例 1 > 0 0 0 実施例 3 > 0 0 0 実施例 1 1 > 0 0 0 実施例 1 2 > 0 0 0 実施例 4 5 > 0 0 0 実施例 8 3 0 0 0
いずれの化合物も 1000 nig/kg で何等特別の症状を示 さなかった。 また、 6週齢の S D系雌性ラッ トに、 実施 例 4 5の化合物の 100 mg/kg を 2週間反復経口投与し た結果、 毒性徵候はまったく認められなかった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I ) で表わされる化合物および薬 理学的に許容されるその塩。
Figure imgf000092_0001
式中、 Aは
を表わす
Figure imgf000092_0002
〔こ こで、
R 1 R 2、 Rリおよび R4は、 独立して、 それぞれ 水素原子 ；
ハ口ゲン原子 ；
水酸基 ；
ニトロ基 ；
シァノ基 ；
フェニル基 ；
低級アルキル基 ；
ハ口低級アルキル基 ；
低級アルケニル基 ； c 1〜8アルコキシ基
(このアルコキシ基はハロゲン原子、 cつ〜 7 シクロア ルキル基、 窒素原子を 1個および場合によって酸素原子 を 1個含んでなりかつ低級アルキル基で置換されていて もよい 5または 6員複素飽和環または低級アルキル基で 置換されていてもよい力ルバモイル基で置換されていて もよい） ；
低級アルケニルォキシ基 ；
c 3〜 7 シク口アルキルォキシ基 ；
ハロゲン原子、 低級アルキル、 ハロ低級アルキルまたは 低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンジルォキ シ基 ；
基- （C Hつ） m 0 R 5
(ここで、 mは 1〜 3の整数を表わし、 R 5は水素原子、 Cつ〜 7はシクロアルキル、 低級アルキル、 低級アルケ ニル、 ベンジル基、 基一 （C Hつ） n NR 6 R ' (こ こ で、 nは 1.〜4の整数を表わし、 R Dまたは R 7は独立 して水素原子または低級アルキル基を表わすか、 または R 6と R 7とはそれが結合している窒素原子と一緒にな つて 5または 6員複素飽和環を形成してもよく この接素 飽和環は酸素原子を場合によつて 1個含んでいてもよく また低級アルキル基で置換されていてもよい） または基 一 （C Hつ） p C 0 R ° (こ こで、 pは 0〜4の整数を 表わし、 RQは水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 フエニル基または N R 9 R10 (この R 9および RiQは独立して水素原子または低級アルキル基を表わす） を表わす） ；
基 - C 0 R11
(ここで、 R11は水素原子または低級アルキル基を表わ す） ；
基 - C 0 N R 12R 13
(ここで、 R12および R13は独立して水素原子、 低級ァ ルキル基またはフエ二ル基を表わすか、 または、 この
R 12と R 13とはそれが转合している窒素原子と一緒にな つて酸素原子を場合によって含んでいてもよい 5または 6員複素飽和環を形成していてもよい） ；
基 - C O O - R"
(こ こで、 R14は水素原子、 低級アルキル基または 基一 （C Hつ） q— R15 (この qは 1〜4の整数を表わ し、 R15は窒素原子を 1個または 2個および場合によつ て酸素原子.を 1個含んでなりかつ低級アルキル基または フヱニル低級アルキル基で置換されていてもよい 5また は 6員複素飽和環を表わす） を表わす） ； または
基 - N R R 1'
(ここで、 R16および R17は独立して水素原子、 低級ァ ルキル基または低級ァシル基を表わす） を表わすか ； または II 1、 R 、 R 3および R 4のいずれか二つが一 緒になって基一 （C Hつ） r一 （こ こで rは 3または 4 の整数を表わす） を表わしていてもよい。
Bは、 基 C O OR18 (こ こで、 R18は水素原子、 低級 アルキル基または基一 C H 20 C 0 C ズ C Hつ） を表 わす） 、 または、 テトラゾリル基を表わす。
Xはー 0—、 — NR19— (ここで R19は水素原子、 低 級アルキル基または低級ァシル基を表わす） 、 または、 一 S (0) t - (こ こで tは 0〜 2の整数を表わす） を 表わす。 〕
2 Aが基
Figure imgf000095_0001
(ここで、 R2()および R21は独立して低級アルキル基、 フエニル基または基一 （C H 2) mOR J (ここで mお よび Rン は請求項 1の場合と同義である） を表わす） である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩。
3 Aが基 —
Figure imgf000095_0002
(こ こで、 R 1は請求項 1の場合と同義であり、 R22お よび R 23は独立してメチル基またはェチル基を表わす） である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩,
4 Aが基
Figure imgf000096_0001
(ここで、 R 22および R 23は請求項 3の場合と同義であ り、 R 2*は C 〜 Ωアルコキシ基を表わし、 このアルコ キシ基はハロゲン原子、 C 〜ァシクロアルキル基、 窒 素原子を 1個および場合によつて酸素原子を 1個含んで なりかつ低級アルキル基で置換されていてもよい 5また は 6員複素飽和環または低級アルキル基で置換されてい てもよい力ルバモイル基で置換されていてもよい） である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩。
22
Αが基 -0一
R 23 C H O R 5
(こ こで、 R 22および R 23は請求項 3の場合と同義であ り、 R ン は請求項 1 の場合と同義である）
である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩。 6 Aが基
Figure imgf000097_0001
(ここで、 R22および R23は請求項 3の場合と同義であ り、 R11は請求項 1の場合と同義である）
である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩。
7 Aが基
Figure imgf000097_0002
(ここで、 R 22および R 23は請求項 3の場合と同義であ り、 R14は請求項 1の場合と同義である）
である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩。 .
8 Aが基
Figure imgf000097_0003
(こ こで、 R 22および R 23は請求項 3の場合と同義であ り、 R12および R 13は請求項 1の場合と同義である） である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩。
9 Aが基
Figure imgf000098_0001
(こ こで、 R22および R23は請求項 3の場合と同義であ り、 R16および R17は請求項 1の場合と同義である） である、 請求項 1記載の化合物及び薬理学的に許容され るその塩。
10. 2 - ェチル - 6 -メチル - 4 - C2' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキ シビリ ジン ；
2 , 6 - ジェチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
2 , 6 - .ジェチル - 4 - ( 2 ' - カルボキシビフエ二 ル - 4 - ィル） メ トキシピリ ジン ；
2 - ェチル - 3 -メ トキシ - 6 -メ チル - 4 - 〔2' - (テ トラゾーノレ - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 - メ トキシ - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキ シピリ ジン ； 3 - エ トキシ - 2 , 6 - ジメチル - 4 - C 2 ' - (テ 卜ラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキ シピリ ジン ；
2 , 6 - ジメチル - 3 - i s ο - プロポキシ - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 -ァリルォキシ - 2, 6 - ジメチル - 4 - 〔2' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - ベンジルォキシ - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - エ トキシ - 2, 6 - ジメチル - 4 - (2' - カル ボキシビフヱニル - 4 - ィル） メ トキシビリ ジン ；
3 - エ トキシメチル - 2， 6 - ジメチル - 4 - C27 - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシビ.リ ジン ；
3 - ァリルォキシメチル - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾーノレ - 5 - ィル） ビフエエル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - (シクロプロ ビル） メ チルォキシメチル - 2， 6 - ジメチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
2, 6 - ジメチル - 3 - ( N, N - ジメチルカルバモ ィルォキシ） メチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフヱニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - ァセチル - 2, 6 - ジメチル - 4 - 〔2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキ シビリ ジン ；
3 - ホルミル - 2 , 6 - ジメチル - 4 - [ 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフヱニル - 4 - ィル〕 メ トキ シビリ ジン ；
3 - エ トキシカルボニル - 2 , 6 - ジメチル - 4 - 〔2' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
3 - エ トキシカルボニル - 2 , 6 - ジメチル - 4 - ( 2 ' - カルボキシビフヱニル 4 - ィル） メ トキシビ リ ジン ；
3 - エ トキシカルボニル - 2 - ェチル - 6 - メチル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾーノレ - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
3 - ェ トキシカルボニル - 6 - ェチル - 2 - メチル - 4 - 〔2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二ル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ；
2 - ェチル - 3 - メ トキシカルボニル - 6 - メ チル - 4 - 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
2 , 6 - ジメ チノレ - 3 - i s o - プロポキシカルボ二 ル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフエ二 ル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジン ；
2 , 6 - ジメチル - 3 - (N, N - ジメチル） 力ルバ モイル - 4 - 〔 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビフ ェニル - 4 - ィル〕 メ トキシビリ ジン ； および
2 , 6 - ジメチノレ - 3 - (ビペリ ジン - 1 - ィノレ） 力 ルポニル - 4 - C 2 ' - (テ トラゾール - 5 - ィル） ビ フエニル - 4 - ィル〕 メ トキシピリ ジンおよび薬理学的 に許容されるその塩から選択される、 請求項 1記載の化 合物。
1 1. 請求項 1〜 1 0いずれか一項記載の化合物の 製造方であって、 下記一般式 （Π) ：
(Π)
Figure imgf000101_0001
(式中、 I 1、 Ι1 、 および R 4は請求項 の場合 と同義であり、 Xは基一 0 一 N H—または一 S—を 表わす）
で表わされる化合物と、
下記式 （ΠΙ ) ：
Figure imgf000102_0001
(式中、 Yはハロゲン原子、 または、 アルキルもしく は ァリールスルホニルォキシ基を表わし、 Bは請求項 1の 場合と同義であり、 Bがテトラゾリル基である場合その 基は保護されていてよい）
で表わされる化合物とを反応させ、
場合によって保護基を除去し、
場合によつて更に酸化する
ことを特徴とする方法。
1 2 . 請求項 1〜 1 0いずれか一項記載の化合物の 製造法であつて、
下記一般式 （IV) ：
(IV)
Figure imgf000102_0002
0
(式中、 R 1 R 2、 R 3および R 4は請求項 1の場合 と同義であり、 Zはハロゲン原子またはニトロ基を表わ す）
で表わされる化合物と、
下記式 （V) ：
Figure imgf000103_0001
(式中、 Xは基一 0—、 -NH—または一 S—を表わし Bは請求項 1の場合と同義であり、 Bがテ トラゾリル基 である場合その基は保護されていてよい）
で表わされる化合物またはその反応性の塩とを反応させ, 場合によって保護基を除去し、
場合によつて更に酸化する
ことを特徵とする方法。
1 3. 請求項 1〜1 0のいずれか一項記載の化合物 において一般式 （ I ) 中 Bがテ トラゾリル基である化合 物の製造法であって、
下記一般式 （ l a) :
Figure imgf000103_0002
(式中、 Aは請求項 1の場合と同義であり、 R18a は水 素原子または低級アルキル基を表わす）
で表わされる化合物をアンモニアと反応させてアミ ド誘 導体を得て、
このアミ ド誘導体を脱水して二ト リル誘導体を得て、 そしてこの二 ト リル誘導体とアジ ド化合物とを反応させ ることを特徴とする方法。
1 4 . 下記一般式 （ l b ) ：
Figure imgf000104_0001
(式中、 R 22および R 23は独立してメチルまたはェチル 基を表わし、 R 5および Bは請求項 1の場合と同義であ る）
で表わされる化合物の製造法であつて、
下記一般式 （ ） ：
Figure imgf000104_0002
(式中、 R 22および R 23は前記と同じ意味を表わし、 B は請求項 1の場合と同義であり、 Bがテトラゾリル基で 03 ある場合その基は保護されていてよく、 R25は低 アル キル基を表わす）
で表わされる化合物を還元し、
更に化合物 Y— R 5 (こ こで R は請求項 1の場合と 同義であり、 Yは請求項 1 1の場合と同義である） と反 応させ、
場合によって保護基を除去する
ことを特徵とする方法。
1 5. 下記一般式 （ I c ) ：
Figure imgf000105_0001
(式中、 R22および R23は請求項 14と同じ意味を表わ し、 Bは請求項 1の場合と同義である）
で表わされる化合物の製造法であつて、
下記式 （K) ：
Figure imgf000105_0002
(式中、 R22、 R23および Bは前記と同義であり、 Bが テ トラゾリル基を表わす場合その基は保護されていてよ 04 一 い）
で表わされる化合物を酸化し、
場合によつて保護基を除去する
ことを特徴とする方法。
16. 下記一般式 （ I d) :
Figure imgf000106_0001
(式中、 R22および R23は請求項 14と同じ意味を表わ し、 Bは請求項 1の場合と同義である）
で表わされる化合物の製造法であって、
下記式 （X) ：
Figure imgf000106_0002
(式中、 R22、 R2。および Bは前記と同義であり、 Bが テトラゾリル基を表わす場合その基は保護されていてよ い）
で表わされる化合物を還元してァミ ノ誘導体を得て、 このア ミ ノ誘導体をアルキル化剤またはァシル化剤と 反応させ、 場合によって保護基を除去する
ことを特徵とする方法。
1 7. 少なく とも一種の請求項 1〜 10のいずれか —項に記載された一般式 （ I ) の化合物またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含み、 さらに少な く とも一種の薬理学的に許容される担体を含んでなる、 医薬組成物。
18. 抗高血圧薬である、 請求項 1 7記載の医薬組 成物。
1 心不全治療薬である、 請求項 1 7記載の医薬 組成物 ,
20. 抗不安薬である、 請求項 記載の医薬組成 物。
21. 記憶促進薬である、 請求項 1 7記載の医薬組 成物。
22. 少なく とも一種の請求項 1〜 1 0のいずれか 一項に記載.された一般式 （ I ) の化合物を哺乳動物に投 与することからなる、 高血圧の治療法。
23. 少なく とも一種の請求項 1〜 1 0のいずれか —項に記載された一般式 （ I ) の化合物を哺乳動物に投 与することからなる、 心不全の治療法。
24. 少なく とも一種の請求項 1〜 1 0のいずれか —項に記載された一般式 （ I ) の化合物を哺乳動物に投 与することからなる、 不安の抑制法。
25. 少なく とも一種の請求項 1〜 10のいずれか 一項に記載された一般式 （ I ) の化合物を哺乳動物に投 与することからなる、 記憧促進法。
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