WO1992016186A1 - Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinee a stimuler la pousse des cheveux ou a retarder leur chute - Google Patents

Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinee a stimuler la pousse des cheveux ou a retarder leur chute Download PDF

Info

Publication number
WO1992016186A1
WO1992016186A1 PCT/FR1992/000235 FR9200235W WO9216186A1 WO 1992016186 A1 WO1992016186 A1 WO 1992016186A1 FR 9200235 W FR9200235 W FR 9200235W WO 9216186 A1 WO9216186 A1 WO 9216186A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxyacanthine
extract
derivatives
composition
mixture
Prior art date
Application number
PCT/FR1992/000235
Other languages
English (en)
Inventor
Frédéric Bonte
Alain Meybeck
Original Assignee
Lvmh Recherche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lvmh Recherche filed Critical Lvmh Recherche
Priority to DE69221856T priority Critical patent/DE69221856T2/de
Priority to JP4507691A priority patent/JPH06505750A/ja
Priority to EP92908216A priority patent/EP0575496B1/fr
Publication of WO1992016186A1 publication Critical patent/WO1992016186A1/fr
Priority to US08/457,303 priority patent/US5607693A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • Cosmetic or pharmaceutical / especially dermatological composition containing oxyacanthine, in particular intended to stimulate hair growth or to delay hair loss.
  • the present invention essentially relates to a cosmetic or pharmaceutical, especially dermatological, position containing oxyacanthine, in particular intended to stimulate hair growth or to delay hair loss.
  • Oxyacanthine can be used as such or in the form of derivatives, in particular an acylated derivative, such as the acetyl or propionyl derivative, or an alkylated derivative such as methyl, or its salts, in particular its addition salts. acid.
  • these derivatives at the phenolic hydroxy group of oxyacanthine which is ge ne éralement numbered position 12 'of the oxyacanthane skeleton, st-one
  • Oxyacan ⁇ thine can be used alone or in combination with at least one saponin.
  • the oxyacanthine can be extracted from a plant, in particular chosen from the following species: Berberis, Mahonia, Laurelia, CoccuLus and Xanthorhiza, or can be in the form of an extract from this plant.
  • plants of the genus Berberis are well known in particular given their common character and the fact that they grow in most of Europe, in particular in England, in North Africa, and in temperate Asia. It is a plant that is also used in gardens for ornamental purposes. It is known that plants of the genus Berberis contain many active substances and mainly berberine. Among the other substances, we know oxya ⁇ canthine. Oxyacanthine has already been described as having an antitumor effect in the document Chem. Pharm. Bull-, (1976), vol. 24, No. 10, pages 2413-20, and as an active agent in hepatobiliary diseases, see Document RO-63427.
  • oxyacanthine, or its derivatives or salts showed good efficacy in prolonging the active hair growth phase (anagen phase), and therefore could slow hair loss. It has also been discovered that oxyacanthine, or its derivatives or salts, has an activity on pruritus, in particular pruritus of the scalp which often accompanies hair disorders.
  • the present invention aims to solve the new technical problem consisting in the supply of a new formulation of a cosmetic or pharmaceutical composition, especially dermatological, having good efficacy on hair growth, slowing down of their fall, as well as on Pruritus.
  • the present invention also aims to solve this new technical problem by proposing a new formulation of increased efficiency, by the implementation of effects of combination of active substances.
  • the present invention makes it possible to solve these new technical problems for the first time, in a satisfactory, reliable, inexpensive manner and therefore usable on an industrial scale.
  • the present invention provides a cosmetic composition, in particular intended to stimulate hair growth, to delay their fall, or to combat pruritus, in particular pruritus of the scalp, characterized in that it comprises, as active ingredient, a cosmetically effective amount of oxyacanthine, of one of its derivatives or salts, in particular the derivatives at the phenolic hydroxy group of oxyacanthine, preferably of formula (I) next :
  • R represents a hydrogen atom (oxyacanthine) or a C 1 -C 12 acyl radical, or a C 1 -C 4 hydrocarbon chain, or one of its acid addition salts, in particular cosmetically acceptable , or a plant extract containing oxyacanthine or one of its derivatives as defined above.
  • oxyacanthine derivatives generally have the advantage of being more stable than the oxyacanthine itself.
  • the hydrocarbon chain and the acyl radical may be saturated or unsaturated, linear, branched or partly cyclic, in particular aromatic.
  • R represents in particular an ethyl, hexyl, decyl, acetyl, propionyl, butanoyl, hexanoyl, octanoyl radical; even better methyl, acetyl or propionyl.
  • the methyl derivative (R ⁇ methyl) can either be synthesized according to the method described below, or according to the method described by
  • acylated derivatives such as in particular acetate and propanoate, can be prepared according to a conventional acation process, such as that described by P. DUTE et al. in Phytochemistry
  • the oxyacanthine is dissolved in dichloromethane, 10 equivalents of acetic anhydride are added, 1 equivalent of pyridine in the presence also of p-dimethylaminopyridine catalyst. After dilution in dichloromethane, it is washed with alkaline water to remove the pyridines, then with acid water to remove the excess acetic anhydride. The organic phase is concentrated, then the oxyacanthine acetate hydrochloride which precipitates is prepared in a conventional manner.
  • the composition as defined above contains oxyacanthine sulfate or a mixture of sulfates of tertiary bases including oxyacanthine sulfate, this mixture generally being prepared from a plant extract.
  • oxyacanthine sulfate or a mixture of sulfates of tertiary bases including oxyacanthine sulfate, this mixture generally being prepared from a plant extract.
  • the aforementioned plant extract is a plant extract chosen from the following species: Berberis, in particular: B. a urensis Rupr., B. boliviana Lechl-, B. bumeliaefolia Scheid., B. buxifolia, B . chingii Cheng., B. coriaria, B. cretica, B. dîelsiana Fedde., B. integer ⁇ ' ma, B. julianea Schneid-, B. koreana Palîb-, B. Lau ⁇ ' na, B. nummularia, B. obLonga , B. orthobotrys, B. paucidentata Rusby, B.
  • the parts of the plant used for the preparation of said extract are the leaves, the stems, the roots, the berries, and preferably the bark of the stems or roots.
  • the above-mentioned extract is an extract of Berberis with the exclusion of Berberis thunbergii, preferably chosen from Berberis vulgaris, B. cretica, B. pseudamba ⁇ lata, B .. stolonifera, B. Laurina, in particular an extract from the root bark of this plant.
  • the weight concentration in oxyacanthine, in one of its derivatives or in one of its addition salts of acid or of plant extract containing the abovementioned, relative to the weight total of the composition is between 0.001% and 5%, preferably between 0.01% and 2%.
  • the present invention provides a cosmetic or pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, in particular intended to stimulate hair growth, to delay their fall, or to combat pruritus, in particular pruritus of the scalp, characterized in that it comprises, as active ingredient, a cosmetically or pharmaceutically ment effective amount of an association consisting of oxyacanthine, its derivatives or its salts, pre f erence of formula (I) above or L ' one of its acid addition salts, in particular cosmetically or pharmaceutically acceptable, or of a plant extract containing it, and at least one saponin.
  • the above-mentioned acid addition salt and plant extract are as defined above.
  • the abovementioned saponin is chosen from the group of steroidal saponins, in particular sapogenins with sapogenin of the "diosgenin” type and those with sapogenin of the "sarsapogenine” type, and triterpene saponins, in particular the saponins with sapogenin of structure "oleanane”, such as oleanolic acid, medicagenic acid, sapog il or hederagenin, and those with sapogenin of structure "ursane”, such as ursolic acid or Asian acid.
  • oleanane such as oleanolic acid
  • medicagenic acid sapog il or hederagenin
  • ursane such as ursolic acid or Asian acid.
  • the saponin used for the implementation of the present invention is extracted from one of the following plants: Tribulus terrestris, Dioscorea, SmiLax excelsa, Paris polyphylla. Cornus florida. Yucca, SmiLax aristolochiaefolia, Asparagus offîcinalis, Hedera helix, Medîcago - in particular Hedîcago sativa or Lucerne -, Centella asiatica, Trigonella fenugrae.cu.
  • the above composition contains a mixture of saponins extracted from one of the aforementioned plants, in particular from Hedicago sativa.
  • the weight concentration in oxyacanthine, its derivatives or in one of its abovementioned acid addition salts, relative to the total weight of the composition is between 0.001% and 5%, preferably between 0.01% and 2%.
  • the relative proportions of oxyacanthine or one of its acid addition salts or plant extract containing it and a saponin or a mixture of The aforementioned saponins can vary within wide limits. Preferred relative ratios of 10/1 to 1/10 by weight are preferred. Preferably, this ratio is 1/1 by weight.
  • oxyacanthine commercially available, in particular in the form of acid addition salt, such as sulphate available for example from the company EXTRASYNTHESE Genay - France.
  • oxyacanthine derivatives of the above-mentioned formula (I) can be prepared in conventional manner by synthetic procedures well known to those skilled in the art, the main ones of which have been previously stated. Those skilled in the art may also refer to the synthesis example given below.
  • a plant such as a plant of one of the abovementioned species, in particular of the Berberis species.
  • Certain production methods have been described, for example by A. ORECHOW in Archiv der Pharmazie (1933) 271, 323-27 or by P. PETCU and T. GC ⁇ NA in Planta Medica (1970) _8_ (4), 372-5.
  • a mixture of tertiary bases, including oxyacanthine from a plant as defined above, it is possible to operate according to the following method.
  • the previously ground plant material is moistened with 25% ammonia.
  • the whole is left to macerate in the presence of ethyl acetate, at the rate of 35 parts of solvent, for a part of plant material, for 24 h.
  • Leaching is then carried out with ethyl acetate.
  • the organic phase is then exhausted with a dilute aqueous solution of 2% sulfuric acid.
  • the aqueous phase obtained is then made alkaline with ammonia in the presence of chloroform. We decant.
  • the aqueous phase is then again extracted with chloroform.
  • the chloroform phases are combined, then washed with water and dried.
  • the chloroform is then evaporated and a mixture of tertiary bases including oxyacanthine is thus obtained.
  • the mixture of bases obtained by the method described above is introduced into an amount of acetone sufficient to dissolve it.
  • the solution is acidified to pH 3 with concentrated sulfuric acid, which causes precipitation of the bases in the form of sulfates.
  • the crystals are dissolved in ethanol.
  • the methanolic solution is then evaporated to dryness.
  • a mixture of tertiary base sulfates, soluble in water, is thus obtained, including oxyacanthine sulfate.
  • the abovementioned plant extract containing oxyacanthine is obtained by the following extraction process.
  • the dry matter is extracted, preferably consisting of the root bark of the plant defined above, by means of a solvent chosen from the group consisting of: alcohols preferably having from 1 to 4 carbon atoms, organic esters comprising preferably from 3 to 6 carbon atoms; or a mixed solvent based on a any mixture of the abovementioned solvents, or a hydroalcoholic mixture.
  • the primary extract solvent is methanol, ethanol, ethyl acetate, a methanoL-water mixture or an ethanol-water mixture.
  • the ratio of the plant material to the extractant is generally between 1: 5 and 1:20 parts by weight, but it is preferably about 1:10 parts by weight.
  • the primary extraction is carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent used for the extraction. Preferably.
  • the primary extraction is carried out at reflux under atmospheric pressure for a period of 2 to 4 hours. In addition, it is advantageously preceded by cold maceration for 2 to 4 hours in the extraction solvent.
  • a first extract is thus obtained according to the invention containing oxyacanthine.
  • the primary solvent contains water, for example a hydroalcoholic mixture at 30% by weight of alcohol, it is preferred to remove the solvent, after filtration, by lyophilization at -80 ° C.
  • oxyacanthine when according to the present invention is combined oxyacanthine, its derivatives or one of its acid addition salts or a plant extract containing it, with at least one saponin, this can also be obtained by extraction from plants, in particular those mentioned above.
  • Methods for extracting saponins are known, in particular from the following documents: US-3,351,582, US-3,449,760, US-3,620,919, DE-2,118,916, SU-403,409, GB- 1 378 278, US-3 901 875, or also by the publication of G. Hassiot et al. in J. Agric. Food Chenu
  • the cosmetic or pharmaceutical composition in particular dermatological composition according to the invention, further comprises at least one other active substance, at an effective concentration, chosen from quinine or its derivatives, rubefiants such as Methyl nicotinate, a culture supernatant of papilla fibroblasts, as defined in Document EP-A-272 920, keratin hydroLysates, trace elements such as zinc, selenium, copper, inhibitors of 5 - ⁇ -reductase such as: progesterone, cyproterone acetate, Minoxidil, azelaic acid and its derivatives, a 4-methyl-4-azasteroid, in particular 17- ⁇ -N, N-diethyLcarbamoyl-4-methyl-4-aza- 5- ⁇ -androstan-3-one, or inoculate an extract of Serenoa repens.
  • quinine or its derivatives rubefiants
  • rubefiants such as Methyl nicotinate, a culture supern
  • the present invention also covers the use, as active ingredient, of oxy-canthine, of one of its derivatives, preferably of formula (I) mentioned above, of one of its acid addition salts, in particular cosmetically or pharmaceutically acceptable, or of a plant extract containing it, alone or in combination with at least one saponin, for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition, notably dermatological, intended to stimulate hair growth, to delay their fall, or to combat pruritus, in particular pruritus of the scalp.
  • oxy-canthine of one of its derivatives, preferably of formula (I) mentioned above, of one of its acid addition salts, in particular cosmetically or pharmaceutically acceptable, or of a plant extract containing it, alone or in combination with at least one saponin, for the manufacture of a cosmetic or pharmaceutical composition, notably dermatological, intended to stimulate hair growth, to delay their fall, or to combat pruritus, in particular pruritus of the scalp.
  • the above-mentioned addition salt, plant extract and saponin, as well as the weight concentrations of the active ingredients and their relative proportions, are as previously defined.
  • compositions in accordance with the present invention can be applied topically for the activity set out above, in particular in compositions in the form of cream, gel or lotion intended for application to the scalp.
  • the present invention also provides a treatment method intended to promote hair growth, to delay their fall or to combat pruritus, in particular pruritus of the scalp, characterized in that it comprises application to the area to be treated, of an amount effective, for achieving said desired effect, of oxyacanthine, of one of its derivatives, preferably of formula (I) above, of one of its addition salts acid or a plant extract containing it.
  • the aforementioned oxyacanthine salt and the plant extract are as previously defined.
  • the above oxya-canthine, one of its acid addition salts or the plant extract containing it, is associated with at least one sapo ⁇ nine as previously defined.
  • the invention also provides a process for manufacturing a cosmetic or pharmaceutical composition, in particular dermatological, intended in particular to stimulate hair growth, to delay their fall, or to combat pruritus, in particular the pruritus of the scalp, characterized in that it comprises the use of oxyacanthine, of one of its derivatives, preferably of precipitated formula (I), of one of its acid addition salts, in particular a cosmetically or pharmaceutically acceptable acid addition salt, or a plant extract containing it, which is mixed in a pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient, vehicle or support.
  • Oxyacanthine, ses. derivatives or One of its abovementioned acid addition salts or the plant extract containing it is associated with at least one saponin.
  • the active substance of the invention namely oxyacanthine or its derivatives or salts, or a plant extract containing it can be used in the presence of lipidic lamellar phase. hydrated or liposomes, incorporating or not incorporating said active substance. It is specified that the expression "incorporating” covers the case where the substance is completely incorporated and that where only a certain quantity of this substance is incorporated in the hydrated lipidic lamellar phases or in liposomes.
  • lipid used in the present document covers all substances comprising a carbon chain called fatty, generally comprising more than 5 carbon atoms, this substance being usually called "lipid".
  • lipids with phiphiles that is to say made up of molecules having a hydrophilic group, indifferently ionic or not, are used as lipid, to form either the lipid lamellar phases or the liposome-type vesicles.
  • ionic and a Lipophilic group these amphiphilic lipids being capable of forming lipid Lamellar phases or vesicles of the liposome type in the presence of an aqueous phase, depending on the amount of water in the mixture.
  • Phospholipids phosphoaminolipids
  • Glycolipids Polyoxyethylenated fatty alcohols, optionally polyoxyethylenated polyol esters.
  • Such substances consist, for example, of an optionally hydrogenated egg or soy lecithin, a phosphatidylcholine, a phosphatidylserine, a sphyngomyelin, a cerebroside or an oxyethylenated polyglycerol stearate.
  • a lipid mixture consisting of at least one amphiphilic lipid and at least one hydrophobic lipid such as sterol, such as cholesterol or ⁇ -citosterol, is used.
  • the quantity, expressed in moles, of hydrophobic lipid must generally not be greater than the quantity of amphiphilic lipid, and preferably it must not be greater than
  • incorporation into hydrated lipidic lamellar phases or into liposomes of the abovementioned active substance used in accordance with the present invention can be carried out according to known preparation techniques, described for example in document US-A-4,508,703 and possibly in combination with document US-A-4,621,023.
  • the preferred minimum concentration of oxyacanthine, its derivatives or its salts, in the plant extract is about 0.001%.
  • an advantageous embodiment relates to the association of oxyacathin, its derivatives or salts, or extract containing it, such as extract of B. vulgaris, with the minoxidyl; preferably oxyacanthine, its derivatives or salts or the extracts containing them being incorporated in the hydrated lipidic lamellar phase or in liposome.
  • the whole being mixed in an excipient compatible with these active products, or else
  • the association is carried out from products packaged separately, either in the form of a mixture carried out extemporaneously, at the time of use, or by substantially simultaneous applications or successive of these products on the areas to be treated.
  • FIG. 1 reports the results of comparative tests based on a trichokinetic study relating to the hair system of the Sprague Dawley rat, with a composition containing 0.1% of a mixture of tertiary base sulfates of Berberis vulgaris, including oxyacanthine sulfate, relative to an excitant control.
  • the ordinate shows the percentage of hairs in the anagen phase and the number of days on the abscissa;
  • Figure 2 is a figure similar to Figure 1 but made with a composition containing 0.1% of the mixture of tertiary base sul ⁇ fates above, associated with 0.1% of a mixture of saponins extracted from Medicago sativa;
  • FIG. 3 represents curves similar to those of FIG. 1, with the results obtained with a composition comprising 0.1% of commercial oxyacanthine sulfate associated with 0.1% of the above-mentioned mixture of saponins;
  • - Figure 4 is a figure similar to Figure 1 but made with a composition containing 0.1% of oxya ⁇ canthine sulfate commercial;
  • - Figure 5 is a figure similar to Figure 2 except that the concentrations of the constituents of the composition are respectively 0.18% for the mixture of tertiary base sulfates and 0.09% for the mixture of saponins.
  • Figure 6 is a figure similar to Figure 1 except that the comparison concerns an extract of Berberis in the free state, extracting the Berberis encapsulated in liposome, empty liposomes called "white" relative to a control ;
  • Figure 7 is a figure similar to Figure 6 showing the curves of Berberis extract in liposome, Berberis extract in the free state compared to minoxidil used as a "positive" control.
  • the oxyacanthine can be separated from the other tertiary bases, according to a known separation technique, in particular with reference to the publication by A. ORECHOW, Archiv der Pharmazie (1933) 271, 323-7.
  • extracts can be obtained with other parts of the plant, in particular the stems, and with other solvents such as ethyl acetate or a 30% hydro alcoholic mixture of ethanol.
  • solvents such as ethyl acetate or a 30% hydro alcoholic mixture of ethanol.
  • the solution containing the extract is reduced by distillation at reduced pressure, then lyophilized at -80 C.
  • Table I The average extraction yields relative to the material starting dry and the oxyacanthine levels in the extract are collated in Table I below.
  • composition according to the invention comprising a mixture of tertiary base sulphate of Berberis vulgaris associated with a mixture of saponins from Medicago sativa
  • the butanolic phases are combined and evaporated under vacuum.
  • the residue (about 150 g) is dissolved in 1.5 l of water and dialyzed against pure water for 4 days with daily water renewal.
  • the contents of the dialyzed cell are freeze-dried.
  • an additional purification is carried out: the lyophilisate is dissolved in 300 ml of methanol and thrown into 1.5 L of ether.
  • the precipitate consisting of the mixture of saponins is recovered by filtration and dried overnight under vacuum, in the presence of P 0_.
  • the average yield is 30 g.
  • 0.1 g of a mixture of tertiary base sulfates of Berberis root bark prepared according to Example 1 and 0.1 g of the mixture of Lucerne saponins obtained in the above step are successively dissolved in a excipient (EX) of composition: propylene glycol 20%, ethanol 63%, water 17%.
  • EX excipient
  • a composition is thus obtained according to the invention which can be used as it is in application on the scalp, in particular for delaying hair loss, stimulating their growth or combating itching.
  • Methylation takes place on the oxyacanthine base. From 840 mg of sulfate, the oxyacanthine is extracted from its salt with CHCl 3 (4 x 100 ml) in an alkaline medium (NaoH). After washing with water, drying over Na ? S0, and evaporation under reduced pressure at 40 C of CHCl ,, The base obtained weighs about 706 mg. The yield is 97%.
  • the oxyacanthine base is methylated by means of diazomethane by dissolving the base in 30 ml of methanol, cooling to 0 ° C., then progressive addition of 20 ml of ethereal solution of diazomethane at 3 g / L.
  • the hydrochloride is then prepared by concentrating the methanolic solution of the methyl product under reduced pressure until about 10 ml are obtained. Then we add
  • the precipitates obtained after filtration are washed with cold acetone.
  • hydrochloride salt After evaporation of the acetone, 653 mg of hydrochloride salt are obtained which, added to the lyophilization of the mother liquors, gives an additional 95 mg, or in total 748 mg of the methyl oxyacanthine hydrochloride salt, which gives a yield of 92%.
  • a mixture of tertiary base sulfates from the bark of roots of Berberis vulgaris obtained in accordance with Example 1 is incorporated into hydrated lipid lamellar phases or into liposomes according to the following preparation technique: weigh:
  • the lipid film thus obtained is then taken up and dispersed with stirring in distilled water qs 750 g, at room temperature for 12 h.
  • the suspension of lipid vesicles obtained is then homogenized by an ultrasonic treatment for 15 min at 4 ° C., at a power of 200 W, in a fraction of 150 ml.
  • the average size of the liposomes thus obtained is 134.4 + _ 8.4 nanometers.
  • this suspension is then gelled by mixing it with 250 g of gel.
  • Carbopol vy 980 at 1.25% prepared separately in a conventional manner.
  • composition I This gel is called “composition I.” and can be used as is in the context of the invention.
  • anagen phase More particularly, we seek to highlight the activity of these products on the prolongation of the hair growth phase, known as the "anagen phase".
  • the day corresponding to the maximum number of hairs in the anagen phase during the second hair cycle starting between the 32nd and 35th days of the animals' life is determined first.
  • the rats are shorn 24 days on the lower back, at the sides and so as to leave only a short length of hair. just necessary to allow subsequent depilations.
  • the bulbs of 10 hairs taken at random from this tuft are observed at high magnification, and the number of hairs in the anagen phase recognizable by the characteristic shape of the bulb is counted. The percentage of hairs in the anagen phase is thus determined as a function of time.
  • EX product Excipient EX as described in Example 3B.
  • Products I .. to I are products according to the invention, the product EX is a control product.
  • the animals are mowed 24 d, as indicated above.
  • the products to be tested are applied to the part of the back which has been mowed, from the 25th day and until the 65th day, 6 days a week, at a dose varying with the weight of the animals. This dose is 0.5 ml at
  • the curves joining the white circles correspond to the results obtained with the control excipient.
  • the curve with the triangles with the point downwards corresponds to the use of preparation I ? containing only 0.1% Berberis vulgaris "Sulphate extract” in the excipient.
  • the curve with the triangles having the point facing upwards relates to preparation I, containing 0.1% B. vulgaris "sulfate extract” combined with alfalfa root saponins according to Example 3A at 0.1% in the excipient.
  • the curve connecting the crosses is obtained with Product I, containing 0.1% commercial oxyacanthine sulfate associated with 0.1% lucerne root saponins in the excipient.
  • FIG. 1 the curve with the triangles with the point downwards corresponds to the use of preparation I ? containing only 0.1% Berberis vulgaris "Sulphate extract” in the excipient.
  • the curve with the triangles having the point facing upwards relates to preparation I, containing 0.1% B. vulgaris "sulfate extract
  • the curve with Les Losanges corresponds to the use of preparation I ,. containing only 0.1% commercial oxyacanthine sulfate in the excipient.
  • the curve connecting the squares relates to the composition 1-. containing 0.18% Berberis vulgaris "Sulfate Extract" combined with saponins from alfalfa roots according to Example 3A at 0.09%.
  • the study is conducted on 50 animals divided into 5 lots of 10 animals.
  • the first and second batches respectively receive the products I 2 e I, according to the invention.
  • the third batch receives product L, the fourth product M and the fifth, control batch T, receives no product.
  • the results appear in Table VI and Figures 6 and 7, in a presentation similar to that of the results of the study of the previous example.
  • Anti-hair loss tonic lotion oxyacanthine sulfate 0.10 g saponins from Lucerne roots according to Example 3A 0.10 g
  • Hair treatment gel prolonging the hair growth phase
  • Anti-pruritus hair lotion hydro-ethanolic extract 30% of Berberis vulgaris stems according to Example 2 0.15 g
  • Phase D Germaben II 0.8 g
  • the Berberis stem extract is solubilized in the Cremophor RH40 * - * 'when hot, water is added and the mixture is heated to 80 C.
  • phase A is incorporated, brought beforehand to 80 C. It is homogenized. Phase C is then incorporated at 60 ° C. under homogenization, then allowed to cool to 40 ° C. and phase D is incorporated. Finally, the homogenization of the emulsion is maintained until room temperature for approximately 1 h.
  • Cremophor A25 ( ⁇ R glycerol monostearate cetyl alcohol paraffin oil sweet almond oil squalane
  • the phases A and B are heated separately to 80 C.
  • phase B is incorporated into phase A with stirring, which is maintained until the emulsion returns to ambient temperature, ie for approximately 1 h at 1:30 a.m.
  • MethyLoxyacanthine hydrochloride prepared according to Example 4 .... 0.05 g propylene glycol 10 g ethyl alcohol 95% 30 g perfumed aqueous excipient qs 100 g Free on the 16th
  • This "duo” comes in the form of two products A and B packaged separately, in two containers placed side by side, but mixing immediately before use.
  • this a device based on the principle of that described in document FR-A-2 603 558, or that marketed by VALOIS-France, under the name DUOPACK®.
  • Liposomal gel incorporating a mixture of tertiary base sulfates from the root bark of Berberis vulgaris, according to Example 5, in which preservatives and perfumes can be added, 30 ml.
  • Product B 10 ml of the following composition: minoxidil 8% propylene glycol .. 20% ethanol 95% 63% aqueous excipient scented qs 100% 10 ml
  • the device is preferably adjusted by construction so as to simultaneously deliver at least 3 volumes of product A for one volume of product B, so that the concentration of the alcoholic excipient of B is not such that the liposomes of
  • This "duo” is preferably used as an attack treatment, at the rate of an application to the scalp morning and evening for 3 months.

Abstract

L'invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'oxyacanthine, l'un de ses dérivés, l'un de leurs sels d'addition d'acide cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, ou un extrait d'une plante en contenant, telle que Berberis vulgaris ou Epine vinette. Une association particulière concerne une association d'oxyacanthine et d'une sapopine. Cette composition peut être en particulier destinée à stimuler la pousse des cheveux, à retarder leur chute, ou à combattre le prurit.

Description

Composition cosmétique ou pharmaceutique/ notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinée à stimuler la pousse des cheveux ou à retarder leur chute.
La présente invention concerne essentiellement une co po- sion cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, conte¬ nant de l'oxyacanthine, en particulier destinée à stimuler la pousse des cheveux ou à retarder leur chute. L'oxyacanthine peut être utilisée telle quelle ou sous forme de dérivés, en particulier un dérivé acylé, tel que le dérivé acétyle ou propionyle, ou un dérivé alkylé tel que méthyle, ou de ses sels, en particulier ses sels d'addition d'acide. En particulier, il s'agit des dérivés au niveau du groupe hydroxy phénolique de l'oxyacanthine, qui est généralement numéroté en position 12' du squelette oxyacanthane, st-on La nomenclature utilisée dans Chemical Abstracts. L'oxyacan¬ thine peut être utilisée seule ou en combinaison avec au moins une saponine. L'oxyacanthine peut être extraite d'une plante, notamment choisie parmi Les espèces suivantes : Berberis, Mahonia, Laurelia, CoccuLus et Xanthorhiza, ou peut se présenter sous forme d'extrait de cette plante.
En particulier, les plantes du genre Berberis sont bien connues notamment étant donné Leur caractère commun et le fait qu'elles poussent sur La plus grande partie de l'Europe, notamment en Angleterre, en Afrique du Nord, et en Asie tempérée. C'est une plante qui est également utilisée dans les jardins à titre ornemental. Il est connu que les plantes du genre Berberis contiennent de nombreuses substances actives et principalement de la berbérine. Parmi les autres substances, on connaît l'oxya¬ canthine. L'oxyacanthine a déjà été décrite comme ayant un effet antitumoral dans le document Chem. Pharm. Bull-, (1976), vol. 24, n° 10, pages 2413-20, et comme agent actif dans les maladies hépa- tobiliaires, voir Le document RO-63427.
Selon la présente invention, il a été découvert de manière surprenante que l'oxyacanthine, ou ses dérivés ou sels, présentait une bonne efficacité sur la prolongation de La phase de pousse active du poil (phase anagène), et, par conséquent, pouvait ralentir la chute des cheveux. Il a été découvert, en outre, que l'oxyacanthine, ou ses dérivés ou sels, posssédait une activité sur le prurit, notamment Le prurit du cuir chevelu qui accompagne souvent Les affections ducheveu.
Ainsi, La présente invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en La fourniture d'une nou¬ velle formulation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, présentant une bonne efficacité sur La pousse des cheveux, Le ralentissement de Leur chute, ainsi que sur Le prurit.
La présente invention a également pour but de résoudre ce nouveau problème technique en proposant une nouvelle formulation d'efficacité accrue, par la mise en oeuvre d'effets de combinaison de substances actives.
La présente invention permet de résoudre ces nouveaux problèmes techniques pour La première fois, de manière satisfai¬ sante, fiable, peu coûteuse et donc utilisable à l'échelle indus- trîelle.
Ainsi, selon un premier aspect, La présente invention fournit une composition cosmétique, en particulier destinée à stimuler La pousse des cheveux, à retarder Leur chute, ou à com¬ battre Le prurit, notamment Le prurit du cuir chevelu, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, une quantité cosmétiquement efficace d'oxyacanthine, de L'un de ses dérivés ou sels, en particulier les dérivés au niveau du groupe hydroxy phénolique de l'oxyacanthine, de préférence de formule (I) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquel le :
R représente un atome d'hydrogène (oxyacanthine) ou un radical acyle en C_-C12, ou une chaîne hydrocarbonée en C..-C..,, ou un de ses sels d'addition d'acide, en particulier cosmétiquement acceptable, ou un extrait de plante contenant l'oxyacanthine ou l'un de ses dérivés tels que précédemment définis.
On notera que Les dérivés d'oxyacanthine présentent géné- ralement l'avantage d'être p us stables que l'oxyacanthine elle- même.
Selon une variante de réalisation particulière, la chaîne hydrocarbonée et Le radical acyle peuvent être saturés ou non, linéaires, ramifiés ou en partie cycliques, notamment aromatiques. Selon une variante de réalisation avantageuse, R repré¬ sente en particulier un radical éthyle, hexyle, décyle, acétyle, propionyle, butanoyle, hexanoyle, octanoyle ; encore mieux méthyle, acétyle ou propionyle.
Une synthèse des dérivés alkylés a notamment été décrite dans Le document JP-02-111 777 relatif à des agents anticancéreux.
Le dérivé méthyle (R≈méthyle) peut être soit synthétisé suivant Le procédé décrit plus loin, ou selon le procédé décrit par
P. OUTE et al., dans Phytochemistry 1988, volume 27, n° 2, pages 655-657, soit encore extrait à partir de plante, notamment de Berberis cretica, Berberis pseudambalata, B. stolonifera, Berberis Laurina, Laurelia sempervirens ou Mahonia repens. Les dérivés acylés, tel qu'en particulier acétate et propanoate, peuvent être préparés selon un procédé classique d'acy- lation, tel que celui décrit par P. DUTE et al. dans Phytochemistry
1988, volume 27, n 2, pages 655-657, ou dans Le document JP-03-68578.
En particulier, pour acétyler la fonction hydroxy phéno- Lique de l'oxyacanthine, on dissout l'oxyacanthine dans du dichlo- rométhane, on ajoute 10 équivalents d'anhydride acétique, 1 équi¬ valent de pyridine en présence également de p-diméthylaminopyridine comme catalyseur. Après dilution dans du dichlorométhane, on Lave par de L'eau alcaline pour éliminer Les pyridines, puis par de L'eau acide pour éliminer l'excès d'anhydride acétique. On concen¬ tre la phase organique, puis on prépare de manière classique le chlorhydrate de l'acétate d'oxyacanthine qui précipite. Selon un mode particulier de réalisation, La composition telle que précédemment définie contient du sulfate d'oxyacanthine ou un mélange de sulfates de bases tertiaires incluant Le sulfate d'oxyacanthine, ce mélange étant généralement préparé à partir d'un extrait de plante. Suivant un autre mode de réalisation particulier de
L'invention, L'extrait de plante précité est un extrait de plante choisie parmi les espèces suivantes : Berberis, en particulier : B. a urensis Rupr., B. boliviana Lechl-, B. bumeliaefolia Scheid., B. buxifolia, B. chingii Cheng., B. coriaria, B. cretica, B. dîelsiana Fedde., B. integerπ'ma, B. julianea Schneid-, B. koreana Palîb-, B. Lauπ'na, B. nummularia, B. obLonga, B. orthobotrys, B. paucidentata Rusby, B. polyantha Hemsl., B. poiretii Schneid., B. pseudambalata, B. sargentiana Schneid., B. silva-taroucana Schneid., B. soulieana Schneid., B. stoLonifera, B. vernae Schneid., B. vulgaris ou épine vinette, B.wilsonae HemsL; Mahonia, en particulier : M. repens, M. aquifolia ; Laurelia, en particulier : L. sempervirens ; CoccuLus, en particulier : C. lauπ'folius ; Xanthorhiza, en particulier : X. simplîcissima. Les parties de plante utilisées pour La préparation dudit extrait sont Les feuilles, les tiges, Les racines, Les baies, et de préférence l'écorce des tiges ou des racines.
Selon une variante préférée, l'extrait précité est un extrait de Berberis à l'exclusion de Berberis thunbergii, de pré¬ férence choisi parmi Berberis vulgaris, B. cretica, B. pseudamba¬ lata, B.. stolonifera, B. Laurina, en particulier un extrait d'écorce de racines de cette plante.
Selon un mode de réalisation avantageux, la concentra- tion pondérale en oxyacanthine, en l'un de ses dérivés ou en l'un de ses sels d'addition d'acide ou d'extrait de plante en contenant précités, par rapport au poids total de la composition, est comprise entre 0,001 % et 5 %,de préférence entre 0,01 % et2 %. Selon un deuxième aspect, La présente invention fournit une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatolo¬ gique, en particulier destinée à stimuler la pousse des cheveux, à retarder leur chute, ou à combattre Le prurit, notamment Le prurit du cuir chevelu, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, une quantité cosmétiquement ou pharmaceutique- ment efficace d'une association constituée par l'oxyacanthine, ses dérivés ou ses sels, de préférence de formule (I) précitée ou L'un de ses sels d'addition d'acide, en particulier cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, ou d'un extrait de plante en conte¬ nant, et au moins une saponine. Suivant un mode de réalisation particulier, le sel d'addition d'acide et l'extrait de plante précités sont tels que définis précédemment.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, la saponine précitée est choisie parmi Le groupe des saponines stéroïdiques, notamment Les saponines à sapogenine du type "diosgénine" et celles à sapogenine du type "sarsapogénine", et des saponines triterpéniques, notamment Les saponines à sapogenine de structure "oléanane", telles que l'acide oléanolique, l'acide médicagénique, Le sapog il ou l 'hédéragénine, et celles à sapogé- nine de structure "ursane", telles que l'acide ursolique ou l'acide asiatique. Selon une variante préférée, La saponine utilisée pour La mise en oeuvre de la présente invention est extraite de L'une des plantes suivantes : Trîbulus terrestris, Dioscorea, SmiLax excelsa, Paris polyphylla. Cornus florida. Yucca, SmiLax aristolochiaefolia, Asparagus offîcinalis, Hedera hélix, Medîcago - en particulier Hedîcago sativa ou Luzerne -, Centella asiatica, Trigonella fenugrae.cu .
Suivant une variante avantageuse, La composition précitée contient un mélange de saponines extrait de l'une des plantes pré- citées, en particulier de Hedicago sativa.
Suivant un mode de réalisation avantageux, La concentra¬ tion pondérale en oxyacanthine, ses dérivés ou en l'un de ses sels d'addition d'acide précités, par rapport au poids total de La com¬ position, est comprise entre 0,001 % et 5 %, de préférence entre 0,01 % et 2 %.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, les proportions relatives d'oxyacanthine ou de l'un de ses sels d'addition d'acide ou d'extrait de plante en contenant et d'une saponine ou d'un mélange de saponines précités peuvent varier dans de larges limites. Il est préféré des rapports relatifs de 10/1 à 1/10 en poids. De préférence, ce rapport est de 1/1 en poids.
Pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut utiliser de l'oxyacanthine disponible dans Le commerce, en parti¬ culier sous forme de sel d'addition d'acide, tel que le sulfate disponible par exemple auprès de la Société EXTRASYNTHESE Genay- France.
Les dérivés d'oxyacanthine de formule (I) précitée peuvent être préparés de manière classique par des procédures de synthèse bien connues à l'homme de l'art dont les principales ont été précédemment énoncées. L'homme de l'art pourra également se reporter à L'exemple de synthèse donné plus loin.
On peut également obtenir l'oxyacanthine, ses dérivés, ou un sel d'addition à partir d'une plante, telle qu'une plante de l'une des espèces précitées, en particulier de l'espèce Berberis. Certains procédés d'obtention ont été décrits, par exemple par A. ORECHOW dans Archiv der Pharmazie (1933) 271, 323-27 ou par P. PETCU et T. GCŒNA dans Planta Medica (1970) _8_ (4), 372-5.
En particulier, pour obtenir un mélange de bases ter¬ tiaires, incluant L'oxyacanthine, à partir d'une plante telle que précédemment définie, on peut opérer selon Le procédé suivant. La matière végétale préalablement broyée est humectée par de l'ammo¬ niaque à 25 %. Le tout est laissé en macération en présence d'acé¬ tate d'ethyle, à raison de 35 parties de solvant, pour une partie de matière végétale environ, pendant 24 h. On effectue ensuite une lixiviation avec l'acétate d'éthyLe. On épuise ensuite La phase organique par une solution aqueuse diluée d'acide sulfurique à 2 %. La phase aqueuse obtenue est alors alcalinisée par l'ammoniaque en présence de chloroforme. On décante. La phase aqueuse est ensuite à nouveau extraite par du chloroforme. Les phases chloroformiques sont réunies, puis Lavées à L'eau et séchées. Le chloroforme est ensuite évaporé et on obtient ainsi un mélange de bases terti aires incluant l'oxyacanthine.
A partir de ce mélange, on peut préparer un sel d'addi¬ tion d'acide de ces bases, notamment un sulfate, en opérant de la manière suivante.
On introduit Le mélange de bases obtenu par Le procédé précédemment décrit dans une quantité d'acétone suffisante pour Le dissoudre. La solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide sulfu¬ rique concentré, ce qui provoque La précipitation des bases sous forme de sulfates. Après filtration, les cristaux sont dissous dans du éthanol. La solution méthanolique est ensuite évaporée à sec. On obtient ainsi un mélange de sulfates de bases terti aires, solubles dans l'eau, incluant le sulfate d'oxyacanthine.
Selon encore un mode de réalisation particulier de l'invention, l'extrait de plante précité contenant l'oxyacanthine est obtenu par Le procédé d'extraction suivant. On extrait la matière sèche, constituée de préférence d'écorce de racine de La plante précédemment définie, au moyen d'un solvant choisi parmi le groupe constitué par : les alcools comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, les esters organiques comportant de préférence de 3 à 6 atomes de carbone ; ou d'un solvant mixte à base d'un mélange quelconque des solvants précités, ou d'un mélange hydro- alcoolique.
Avantageusement, le solvant d'extrait primaire est le méthanol, L'éthanol, l'acétate d'ethyle, un mélange méthanoL-eau ou un mélange éthanol-eau.
Le rapport de la matière végétale à L'agent d'extraction est généralement compris entre 1:5 et 1:20 parties en poids, mais il est de préférence d'environ 1:10 parties en poids.
Par ailleurs, il peut être avantageux d'alcaliniser la matière sèche avant de procéder à l'extraction primaire, par exemple avec de l'ammoniaque.
L'extraction primaire s'effectue à des températures com¬ prises entre la température ambiante et Le point d'ébullition du solvant utilisé pour L'extraction. De préférence. L'extraction primaire est effectuée au reflux sous pression atmosphérique pendant une durée de 2 à 4 h. En outre, elle est avantageusement précédée d'une macération à froid pendant 2 à 4 h dans le solvant d'extraction.
En fin d'extraction, la phase du solvant contenant L'extrait est filtrée et puis concentrée et/ou évaporée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un premier extrait selon l'invention contenant de L'oxyacanthine.
Dans le cas où le solvant primaire contient de l'eau, par exemple un mélange hydro-alcoolique à 30 % en poids d'alcool, on préfère éliminer le solvant, après filtration, par lyophilisation à -80°C.
Par ailleurs, lorsque selon la présente invention on associe l'oxyacanthine, ses dérivés ou l'un de ses sels d'addition d'acide ou un extrait de plante en contenant, à au moins une sapo- nine, ceLle-ci peut également être obtenue par extraction à partir de plantes en particulier de celles citées plus haut. Des procédés d'extraction de saponines sont connus, en particulier par Les docu¬ ments suivants : US-3 351 582, US-3 449 760, US-3 620 919, DE-2 118 916, SU-403 409, GB-1 378 278, US-3 901 875, ou encore par la publication de G. Hassiot et al. dans J. Agric. Food Chenu
(1988) 36 (5) 902-909. En ce qui concerne plus particulièrement L'extraction des saponines de Medicago, en particulier de Medicago sativa, on utilisera de préférence le procédé décrit par G. Massiot et al. dans le document précité, ou celui décrit dans la demande de brevet français FR 90-14542.
Selon une variante de réalisation, La composition cosmé¬ tique ou pharmaceutique, notamment dermatologique selon L'inven¬ tion, comprend en outre au moins une autre substance active, à une concentration efficace, choisie parmi La quinine ou ses dérivés, Les rubéfiants tels que Le nicotinate de méthyle, un surnageant de culture de fibroblastes de papilles, tel que défini dans Le docu¬ ment EP-A-272 920, des hydroLysats de kératine, des oligo-éléments tels que zinc, sélénium, cuivre, des inhibiteurs de 5-α-réductase tels que : progestérone, cyprotérone acétate, Minoxidil, acide azélaïque et ses dérivés, un 4-méthyl-4-azastéroîde, en particulier la 17-β-N,N-diéthyLcarbamoyl-4-méthyl-4-aza-5-α-androstan-3-one, ou enocre un extrait de Serenoa repens.
Selon un troisième aspect, la présente invention couvre également l'utilisation, à titre d'ingrédient actif, de L'oxya- canthine, de l'un ses dérivés, de préférence de formule (I) pré¬ citée, de l'un de ses sels d'addition d'acide, en particulier cos¬ métiquement ou pharmaceutiquement acceptables, ou d'un extrait de plante en contenant, seul ou en association avec au moins une saponine, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à stimuler la pousse des cheveux, à retarder Leur chute, ou à combattre Le prurit, notamment Le prurit du cuir chevelu.
Suivant un mode de réalisation particulier, le sel d'addition, l'extrait de plante et La saponine précités, de même que les concentrations pondérales des ingrédients actifs et Leurs proportions relatives, sont tels que précédemment définis.
Les compositions cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, conformément à La présente invention peuvent être appliquées par voie topique pour L'activité énoncée ci-dessus, en particulier dans des compositions se présentant sous forme de crème, de gel ou de lotion destinées à l'application sur le cuir chevelu.
Selon un quatrième aspect, la présente invention fournit également un procédé de traitement destiné à favoriser la pousse des cheveux, à retarder leur chute ou à combattre le prurit, notam¬ ment le prurit du cuir chevelu, caractérisé en ce qu'il comprend L'application sur la zone à traiter, d'une quantité efficace, pour réaliser ledit effet recherché, d'oxyacanthine, de l'un de ses dérivés, de préférence de formule (I) précitée, de l'un de ses sels d'addition d'acide ou d'un extrait de plante encontenant.
Suivant un mode particulier de réalisation, le sel d'oxyacanthine et L'extrait de plante précités sont tels que précé¬ demment définis.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'oxya- canthinê ci-dessus, l'un de ses sels d'addition d'acide ou l'extrait de plante en contenant, est associé à au moins une sapo¬ nine telle que précédemment définie.
Selon un cinquième aspect, l'invention fournît encore un procédé de fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceu- tique, notamment dermatologique, destinée en particulier à stimuler la pousse des cheveux, à retarder Leur chute, ou à combattre le prurit, notamment le prurit du cuir chevelu, caractérisé en ce qu'il comprend l'emploi d'oxyacanthine, de l'un de ses dérivés, de préférence de formule (I) précipitée, de l'un de ses sels d'addition d'acide, en particulier un sel d'addition d'acide cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, ou d'un extrait de plante en contenant, que l'on mélange dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement ou cosmétiquement accepta¬ ble. Selon une variante de réalisation, L'oxyacanthine, ses . dérivés ou L'un de ses sels d'addition d'acide précités ou l'extrait de plante en contenant, est associé avec au moins une saponine.
Dans L'un quelconque des aspects précédents de l'inven¬ tion, La substance active de l'invention, à savoir l'oxyacanthine ou ses dérivés ou sels, ou un extrait de plante en contenant peut être utilisée en présence de phase Lamellaires lipidiques hydratées ou de liposomes, incorporant ou non ladite substance active. Il est précisé que l'expression "incorporant" couvre Le cas où La substance est totalement incorporée et celui où une certaine quan¬ tité seulement de cette substance est incorporée dans les phases lamellaires Lipidiques hydratées ou dans Les Liposomes.
Le terme "Lipidique" employé dans Le présent document couvre toutes Les substances comprenant une chaîne carbonée dite grasse, comportant généralement plus de 5 atomes de carbone, cette substance étant habituellement dénommée "lipide". Selon L'invention, on utilise à titre de lipide, pour former soit les phases lamellaires lipidiques, soit Les vésicules de type liposome, des Lipides a phiphiles, c'est-à-dire constitués de molécules possédant un groupe hydrophile indifféremment ionique ou non ionique et un groupe Lipophile, ces Lipides amphiphiles étant susceptibles de former des phases Lamellaires lipidiques ou des vésicules de type liposome en présence d'une phase aqueuse, selon la quantité d'eau dans le mélange.
En particulier, parmi ces lipides, on peut citer : Les phospholipides, les phosphoaminolipides, Les glycolipides. Les alcools gras polyoxyéthylénés, les esters de polyol éventuellement polyoxyéthylénés. De telles substances sont par exemple constituées par une lécithine d'oeuf ou de soja éventuellement hydrogénées, une phosphatidylcholine, une phosphatidylsérine, une sphyngomyéline, un cérébroside ou un stéarate de polyglycérol oxyéthyléné. De préférence, selon l'invention, on utilise un mélange lipidique constitué d'au moins un lipide amphiphile et d'au moins un Lipide hydrophobe tel que stéroL, comme le cholestérol ou le β- citostérol. La quantité, exprimée en mole, de lipide hydrophobe ne doit généralement pas être supérieure à la quantité de lipide amphiphile, et de préférence elle ne doit pas être supérieure à
0,5 fois cette quantité.
L'incorporation dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes de La substance active précitée utilisée conformément à la présente invention peut être réalisée selon des techniques de préparation connues, décrites par exemple dans Le document US-A-4 508 703 et éventuelLement en combinaison avec le document US-A-4 621 023.
Ainsi qu'il ressort des propriétés connues des Liposomes, selon le caractère Lypophîle ou hydrophile de La substance à incor- porer, celle est incorporée respectivement soit au moins en partie dans les bicouches de la phase lipidique des phases lamellaires lipidiques hydratées ou des Liposomes, soit dans la phase aqueuse. Ainsi, l'oxyacanthine est incorporée dans ladite phase Lipidique.
Dans L'un quelconque des aspects précédents de l'inven- tion, La concentration minimale préférée en oxyacanthine, ses dérivés ou ses sels, dans l'extrait végétal est d'environ 0,001 %.
Egalement, dans l'un quelconque des aspects précédents de l'invention, un mode de réalisation avantageux concerne L'asso¬ ciation oxyacathine, ses dérivés ou sels, ou extrait en contenant, tel que L'extrait de B. vulgaris, avec le minoxidyl ; de préférence l'oxyacanthine, ses dérivés ou sels ou les extraits en contenant étant incorporés en phase lamellaire lipidique hydratée ou en liposome. Le tout étant mélangé dans un excipient compatible avec ces produits actifs, ou bien L'association est réalisée à partir des produits conditionnés séparément, soit sous forme d'un mélange effectué extemporanément, au moment de l'utilisation, soit par applications sensiblement simultanées ou successives de ces produits sur Les zones à traiter.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'inven- tion apparaîtront clairement à la lecture de la description expli¬ cative qui va suivre, faite en référence à plusieurs exemples donnés uniquement à titre d'illustration et qui ne sauraient par conséquent en aucune façon limiter la portée de l'invention.
Dans les exemples, les pourcentages sont exprimés en poids, sauf indication contraire. Dans le cas des extraits, ceux-ci sont exprimés en poids sec de l'extrait. Dans les figures annexées :
- la figure 1 rapporte des résultats d'essais comparatifs basés sur une étude trichocinetique relative au système pilaire du rat Sprague Dawley, avec une composition contenant 0,1 % d'un mélange de sulfates de bases tertiaires de Berberis vulgaris, incluant le sulfate d'oxyacanthine, relativement à un témoin exci¬ pient. En ordonnée, on a représenté Le pourcentage de poils en phase anagène et en abscisse le nombre de jours ;
- la figure 2 est une figure similaire à La figure 1 mais réalisée avec une composition contenant 0,1 % du mélange de sul¬ fates de bases tertiaires précité, associé à 0,1 % d'un mélange de saponines extrait de Medicago sativa ;
- La figure 3 représente des courbes similaires à celles de la figure 1, avec Les résultats obtenus avec une composition comprenant 0,1 % de sulfate d'oxyacanthine du commerce associé à 0,1 % du mélange de saponines précité ;
- La figure 4 est une figure similaire à La figure 1 mais réalisée avec une composition contenant 0,1 % de sulfate d'oxya¬ canthine du commerce ; - la figure 5 est une figure similaire à la figure 2 si ce n'est que les concentrations des constituants de la composition sont respectivement 0,18 % pour le mélange de sulfates de bases tertiaires et 0,09 % pour le mélange de saponines.
- la figure 6 est une figure similaire à la figure 1 si ce n'est que la comparaison concerne un extrait de Berberis à l'état libre, on extrait le Berberis encapsulé en liposome, des liposomes vides dits "blancs" relativement à un témoin ; et
- la figure 7 est une figure similaire à la figure 6 reprenant les courbes d'extrait de Berberis en liposome, d'extrait de Berberis à l'état libre en comparaison au minoxidil utilisé comme témoin "positif".
Exemple 1
Préparation d'un mélange de sulfates de bases tertiaires d'écorces de racines de Berberis vulgaris ou Epine-vinette
On broie 500 g d'écorces de racines séchées de Berberis vulgaris que L'on humidifie avec 300 ml environ d'ammoniaque 7N.
On verse sur le tout 18 l d'acétate d'ethyle et on Laisse macérer pendant 24 h. On filtre et on récupère d'une part Le filtrat et d'autre part Les marcs sur Lesquels on effectue une lixiviation avec environ 30 L d'acétate d'ethyle. Le filtrat et le Lixiviat sont réunis et on épuise cette phase organique par plusieurs quantités de soLution aqueuse d'acide sulfurique à 2 %, jusqu'à ce que Le test de Mayer, qui met en évidence La présence d'alcaloïdes, soit négatif sur les dernières eaux acides. On décante et on récupère La phase aqueuse que L'on alcalinise par de l'ammoniaque en présence de chloroforme. On décante à nouveau et on récupère d'une part La phase organique et d'autre part La phase aqueuse que l'on extrait au chloroforme, jusqu'à obtenir un test de Mayer pratiquement négatif sur les dernières eaux alcalines. Les phases chloroformiques sont Lavées à l'eau, puis réunies et séchées sur du sulfate de sodium anhydre. On distille ensuite cette solution chloroformique, et on récupère ainsi 6,5 g d'un mélange de bases tertiaires contenant principalement de l'oxya¬ canthine (50 % environ) et de La berbamîne. Ainsi, Le rendement est d'environ 1,3 % par rapport à la matière sèche de départ.
Si on le souhaite, on peut séparer l'oxyacanthine des autres bases tertiaires, suivant une technique connue de sépara¬ tion, en particulier en se référant à la publication de A. ORECHOW, Archiv der Pharmazie (1933) 271, 323-7. Pour la mise en oeuvre de la présente invention, on pré¬ fère utiliser le mélange de bases précité sous forme de mélange de sulfates que l'on obtient selon le procédé suivant.
Le mélange de bases tertiaires obtenu précédemment est dissous dans une quantité juste suffisante d'acétone. Cette solu- tion est acidifiée à pH 3 avec de l'acide sulfurique concentré. Il se produit alors une précipitation des bases sous forme de sul¬ fates. Après filtration. Le précipité est dissous dans du méthanoL, puis La soLution est évaporée à sec. On obtient ainsi environ 6,7 g de mélange de sulfates de bases tertiaires incluant le sulfate d'oxyacanthine. Ce mélange sera désigné dans la suite de la description et des dessins par L'extrait "Extrait Sulfate" de Berberis vulgaris. Exemple 2
Préparation d'un extrait d'écorces de racines de Berberis vulgaris par extraction alcoolique
On introduit 200 g d'écorces de racines séchées finement broyées de Berberis vulgaris dans un ballon, on ajoute environ 2 l de methanoL et on chauffe à reflux pendant 2 h. On laisse refroidir à température ambiante et on filtre. Le methanoL est ensuite dis¬ tillé et on récupère ainsi environ 12 g d'extrait, ayant une teneur en oxyacanthine de 2 % environ.
De manière analogue, on peut obtenir des extraits avec d'autres parties de la plante, en particulier les tiges, et avec d'autres solvants tels que l'acétate d'ethyle ou un mélange hydro¬ alcoolique à 30 % en éthanol. Dans le cas de l'extraction avec de l'éthanol à 30 %, La solution contenant l'extrait est réduite par distillation à pression réduite, puis lyophylisée à -80 C. Les ren¬ dements moyens d'extraction par rapport à la matière sèche de départ et les taux d'oxyacanthine dans l'extrait sont rassemblés au tableau I ci-après.
TABLEAU I
Figure imgf000017_0001
Exemple 3
Préparation d'une composition selon L'invention comprenant un mélange de sulfate de bases tertiaires de Berberis vulgaris associé à un mélange de saponines de Medicago sativa
A - Préparation d'un mélange de saponines de racines de luzerne (Medicago sativa)
On prend 1 kg de poudre de racines de luzerne que l'on met à macérer dans 6 L de méthanol pendant 2 h. La suspension est portée au reflux pendant 3 h. Après refroidissement on filtre, et les marcs sont à nouveau soumis au traitement précédent avec du méthanol neuf. On répète l'opération 3 fois. Les phases méthano- Liques sont réunies et évaporées sous vide. Le résidu est agité avec 200 ml d'éther éthylique. L'insoluble dans l'éther est récu¬ péré par filtration et dissous dans 3 l d'eau qui sont extraits par du butanol normal saturé d'eau (3 l puis 2 x L) .
Les phases butanoliques sont réunies et évaporées sous vide. Le résidu (environ 150 g) est dissous dans 1,5 l d'eau et dialyse contre de l'eau pure pendant 4 jours avec renouvellement quotidien de l'eau. Le contenu de la cellule dialysée est Lyophi¬ lisé.
Avantageusement, on réalise une purification supplémen- taire : le lyophilisât est dissous dans 300 ml de méthanol et jeté dans 1,5 L d'éther. Le précipité constitué du mélange de saponines est récupéré par filtration et séché une nuit sous vide, en pré¬ sence de P 0_. Le rendement moyen est de 30 g.
B - Préparation de la composition selon L'invention
On dissout successivement 0,1 g de mélange de sulfates de bases tertiaires d'écorces de racines de Berberis préparé selon l'exemple 1, et 0,1 g du mélange de saponines de Luzerne obtenu à l'étape ci-dessus, dans un excipient (EX) de composition : propylèneglycol 20 %, éthanol 63 %, eau 17 %.
On obtient ainsi une composition selon L'invention qui peut être utilisée telle quelle en application sur le cuir chevelu, en particulier pour retarder La chute des cheveux, stimuler Leur pousse ou combattre Les démangeaisons.
Exemple 4
Procédé d'obtention du chlorhydrate de méthyl-oxyacanthine La méthylation a Lieu sur L'oxyacanthine base. A partir de 840 mg de sulfate, on extrait L'oxyacanthine de son sel par CHCl-, (4 x 100 ml) en milieu alcalin (NaoH) . Après lavage à l'eau, séchage sur Na?S0, et évaporation sous pression réduite à 40 C du CHCl,, La base obtenue pèse environ 706 mg. Le rendement est de 97 %.
On procède à la méthylation de L'oxyacanthine base au moyen de diazomethane par dissolution de la base dans 30 ml de méthanol, refroidissement à 0 C, puis addition progressive de 20 ml de solution éthérée de diazomethane à 3 g/L.
La réaction, contrôlée par chromatographie en couche mince, est poursuivie 24 h à 0 C. La méthylation est confirmée par RMN.
On prépare ensuite Le chlorhydrate en concentrant la solution methanolique du produit méthyle sous pression réduite jusqu'à obtenir environ 10 ml. On procède ensuite à l'addition de
1,1 ml de mélange méthanol/HCL 2N, puis on réalise La précipitation du sel de chlorhydrate par addition de 50 ml d'éther sec.
Les précipités obtenus après filtration sont lavés par l'acétone froid.
Après évaporation de l'acétone, on obtient 653 mg de sel de chlorhydrate qui ajoutés à la lyophilisation des eaux mères donnent 95 mg supplémentaires, soit au total 748 mg du sel de chlo¬ rhydrate de méthyl-oxyacanthine, ce qui donne un rendement de 92 %.
Exemple 5
Incorporation d'un mélange de sulfates de bases tertiaires d'écorces de racines de Berberis vulgaris dans des phases lamel¬ laires lipidiques hydratées ou dans des liposomes
Un mélange de sulfates de bases tertiaires d'écorces de racines de Berberis vulgaris obtenu conformément à l'exemple 1 est incorporé dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou dans des liposomes selon la technique de préparation suivante : on pèse :
- lécithine de soja : 18 g
- β-sitostérol : 2 g
- mélange de sulfates de bases tertiaires de l'exemple 1 : 1 g. Ces constituants sont dissous dans un mélange constitué de 300 ml de dichlorométhane. On évapore le mélange ainsi obtenu dans un ballon rotatif à température de 45 C.
Le film lipidique ainsi obtenu est alors repris et dispersé sous agitation dans de l'eau distillée qsp 750 g, à tempé- rature ambiante pendant 12 h.
La suspension de vésicules lipidiques obtenue est ensuite homogéné.isée par un traitement aux ultrasons pendant 15 min à 4 C, sous puissance de 200 W, par fraction de 150 ml.
La taille moyenne des liposomes ainsi obtenus est de 134,4 +_ 8,4 nanomètres.
Selon une variante de réalisation avantageuse, on gélifie ensuite cette suspension en La mélangeant à 250 g de gel de
(6)
Carbopol vy 980 à 1,25 % préparé séparément de façon classique.
On obtient ainsi 1 000 g environ d'une suspension gélifiée de liposomes encapsulant le mélange de sulfates de bases tertiaires,dont la concentration est d'environ 0,1 % par rapport au poids total de La suspension.
Ce gel est appelé "composition I." et peut être utilisé tel quel dans Le cadre de L'invention.
Exemple 6
Mise en évidence de L'activité de L'oxyacanthine utilisée seule ou associée à une saponine sur le système pilaire
Le test repose sur l'étude de L'activité des produits selon l'invention sur le cycle pilaire de rats Sprague Dawley tous âgés de 23 j (j = jour). A cet âge, les cycles pilaires de tous Les animaux sont encore synchrones.
Plus particulièrement, on cherche à mettre en évidence L'activité de ces produits sur La prolongation de la phase de croissance des poils, dite "phase anagène".
On détermine en premier lieu le jour correspondant au nombre maximum de poils en phase anagène pendant le deuxième cycle pilaire commençant entre le 32e et le 35e j de vie des animaux.
Pour cela, on opère de la façon suivante. Les rats sont tondus à 24 j sur La partie inférieure du dos, au niveau des flancs et de manière à ne laisser qu'une faible longueur de poils. juste nécessaire pour permettre les épilations ultérieures. A partir du 28e j et à intervalle de temps sensiblement régulier (environ tous les 2 ou 3 j), on prélève à L'aide d'une pince à épi 1er une touffe de poils sur Le côté gauche de L'animal au niveau du flanc. On observe à fort grossissement les bulbes de 10 poils pris au hasard dans cette touffe, et on compte Le nombre de poils en phase anagène reconnaissables à la forme caractéristique du bulbe. On détermine ainsi le pourcentage de poils en phase anagène, en fonction du temps.
Pour chacune des trois séries d'expériences qui seront décrites plus loin, on réalise cette détermination sur un lot de 10 animaux. Pour ces trois lots, on a reporté au tableau II ci- après La moyenne des pourcentages de poils en phase anagène en fonction de l'âge exprimé en jours.
TABLEAU II
Figure imgf000021_0001
IL ressort de ces résultats que la phase anagène atteint son maximum au 39e j, avec une valeur proche de 100 %. Ainsi, à ce jour, pratiquement tous les poils de tous les animaux sont en croissance. Ensuite, Le nombre de poils en phase anagène diminue, pour atteindre la valeur zéro vers 49 j.
Pour mettre en évidence la prolongation de la phase ana¬ gène, il suffira alors d'observer le ralentissement de la diminu¬ tion du nombre de poils en phase anagène à partir de ce 39e j de vie des animaux.
La présente étude concerne Les produits suivants :
- produit I. : Sulfate d'oxyacanthine du commerce à 0,1 % dans l'excipient EX décrit à l'exemple 3B,
- produit l? : "Extrait sulfate" de Berberis vulgaris selon l'exemple 1 à 0,1 % dans L'excipient EX, - produit I, : Sulfate d'oxyacanthine du commerce à 0,1 % et mélange de saponines de racines de luzerne selon L'exemple 3A à 0,1 %, dans l'excipient EX,
- produit I, : Composition selon l'exemple 3B ("Extrait sulfate" de B. vulgaris 0,1 %, mélange de saponines de luzerne selon l'exemple 3A 0,1 % dans l'excipient EX),
- produit I- : Composition analogue à celle de l'exemple 3B, si ce n'est que les concentrations sont respectivement
0,18 % pour l'"Extrait sulfate" et 0,09 % pour le mélange de saponines. La composition de L'excipient est identique,
- produit EX : Excipient EX tel que décrit à l'exemple 3B.
Les produits I.. à I,. sont des produits selon l'invention, le produit EX est un produit témoin.
Trois séries d'expériences ont été effectuées pour tester les produits précités.
Les animaux sont tondus à 24 j, comme indiqué plus haut.
On applique les produits à tester, sur la partie du dos qui a été tondue, à partir du 25e j et jusqu'au 65e j, 6 j sur 7, à une dose évoluant avec le poids des animaux. Cette dose est de 0,5 ml au
25e j, et atteint 2 ml au 65e j.
Dans chacune de ces séries d'expériences, on détermine, comme plus haut, le pourcentage de poils en phase anagène. La série 1 est conduite sur 40 animaux répartis en 4 lots de 10 animaux. Le premier Lot, qui reçoit Le produit EX, est désigné par l'expression "témoin excipient". Les 2e, 3e et 4e lots reçoivent respectivement les produits I-,, I-, et I,. Les résultats figurent au tableau III et aux figures 1, 3 et 2. La série 2 est conduite sur 20 animaux répartis en 2 lots de 10 animaux. Le premier lot est le lot "témoin excipient". Le deuxième lot reçoit le produit !. . Les résultats figurent au tableau IV et à la figure 4.
La série 3 est également conduite sur 20 animaux répartis sur 2 lots : un lot "témoin excipient" et un lot recevant le pro¬ duit Iς. Les résultats figurent au tableau V et à la figure 5. Les résultats de cette étude trichocinetique (tricho- gramme en fonction du temps) sont, en valeurs moyennes, représentés sur les figures 1 à 5 annexées sur lesquelles on a représenté en ordonnée les pourcentages de poils en phase anagène, et en abscisse Le temps, entre le 39e jour et le 51e jour de vie des animaux. Les tableaux III à V, ci-dessous, reportent les valeurs de surface obtenues' sous Les courbes entre le 39e j et le 51e j (S). Pour chaque valeur de surface, on détermine l'activité mesurée par rap¬ port à l'excipient servant de témoin de référence. En effet, on comprend que, sur une période donnée, la surface comprise entre une courbe et L'axe des abscisses est proportionelLe à la quantité de poils en phase anagène. Ainsi, la détermination de cette surface sous chaque courbe permet de comparer quantitativement L'activité des produits, quant à L'augmentation des taux de poils en phase anagène, les uns par rapport aux autres et/ou par rapport aux témoins.
Le maximum du taux de poils en phase anagène chez le Lot "témoin absolu" se situant vers Le 39e jour, La détermination de la surface sous la courbe à partir de cette date permet d'apprécier pour chaque produit son effet sur La prolongation de la phase ana¬ gène, notamment par rapport aux témoins.
ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Comparaison des surfaces de courbes s : surface (exprimée en % x jour) sous La courbe correspondant aux produits I. à L ou à L'excipient EX entre Le 39e jour et le 51e jour.
T : témoin excipient EX e
P : pourcentage de prolongation de la phase anagène (par rapport a au témoin excipient)
SI " SEX pa = - — ≡ x 100
3 SEX TABLEAU III
Figure imgf000024_0001
TABLEAU IV
Figure imgf000024_0002
TABLEAU V
Figure imgf000024_0003
Sur Les figures 1 à 5 annexées, Les courbes joignant les cercles blancs correspondent aux résultats obtenus avec l'excipient témoin. A la figure 1, la courbe avec Les triangles avec la pointe en bas correspond à L'emploi de la préparation I? ne contenant que L'"Extrait sulfate" de Berberis vulgaris à 0,1 % dans L'excipient. A la figure 2, la courbe avec Les triangles ayant la pointe tournée vers Le haut est relative à la préparation I, contenant l'"Extrait sulfate" de B. vulgaris à 0,1 % associé aux saponines de racines de luzerne selon L'exemple 3A à 0,1 % dans l'excipient. A la figure 3, la courbe reliant les croix est obtenue avec Le produit I, contenant du sulfate d'oxyacanthine du commerce à 0,1 % associé aux saponines de racines de Luzerne à 0,1 % dans L'excipient. A la figure 4, la courbe avec Les Losanges correspond à l'emploi de la préparation I,. ne contenant que du sulfate d'oxyacanthine du commerce à 0,1 % dans l'excipient. Enfin, à La figure 5, la courbe reliant Les carrés est relative à la composition 1-. contenant l '"Extrait sulfate" de Berberis vulgaris à 0,18 % associé aux saponines de racines de luzerne selon l'exemple 3A à 0,09 %.
A partir des tableaux III à V, on observe que, par rap¬ port aux témoins, la surface S représentant le taux de poils en phase anagène (phase de croissance), augmente sensiblement avec les produits de L'invention contenant L'"Extrait sulfate" de Berberis vulgaris incluant le sulfate d'oxyacanthine, ce phénomène étant d'autant plus net lorsque cet extrait ou Le sulfate d'oxyacanthine est associé aux saponines de Luzerne. En outre, on voit nettement sur les figures 1 à 5 que tous les produits de l'invention testés prolongent La phase de pousse des poils (phase anagène), puisqu'on observe dans le temps un pourcentage de poils anagenes plus élevé que chez les animaux témoins, donc un ralentissement de la diminu¬ tion du nombre de poils anagenes, et un pourcentage non nul pendant plus longtemps.
Ainsi, il est clair que ces essais démontrent que l'oxya¬ canthine seule ou combinée avec au moins une saponine, par l'aug¬ mentation de la durée de la phase anagène, retarde très nettement la chute des cheveux, ce qui constitue une propriété particulière- ment inattendue. Exemple 7
Mise en évidence de l'activité d'un mélange de sulfates de bases tertiaires d'écorces de racines de Berberis vulgaris incorporé en liposomes, en comparaison notamment avec le minoxidil On procède selon Le même protocole qu'à l'exemple pré¬ cédent, sur des rats Sprague Dawley tous âgés de 23 j (j = jour).
Toutefois, dans la présente expérimentation, sans doute en raison de l'époque différente de L'année à Laquelle celle-ci a été effectuée, le jour correspondant au nombre maximum de poids en phase anagène est Le 42e j.
La présente étude concerne les produits suivants :
- produit I2 : "extrait sulfate" de Berberis vulgaris selon l'exemple 1 à 0,1 % dans l'excipient EX précité,
- produit I, : gel contenant L'"extrait sulfate" de Berberis vulgaris incorporé en liposomes selon l'exemple 5,
- produit L comparatif : gel Liposomal préparé selon l'exemple 5, si ce n'est qu'il ne contient aucune substance active selon l'invention,
- produit M comparatif : minoxidil (témoin positif) à 2 % dans l'excipient EX précité.
L'étude est conduite sur 50 animaux répartis en 5 lots de 10 animaux.
Le premier et le deuxième lot reçoivent respectivement Les produits I2 e I, selon L'invention. Le troisième Lot reçoit Le produit L, Le quatrième Le produit M et Le cinquième, lot témoin T, ne reçoit aucun produit. Les résultats figurent au tableau VI et aux figures 6 et 7, suivant une présentation analogue à celle des résultats de l'étude de l'exemple précédent.
ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION Comparaison des surfaces de courbes .
S : surface (exprimée en % x jour) sous la courbe correspondant aux produits I? et I, , L, M et à celle du lot témoin T, du 42e au 53e jour. P _ : pourcentage de prolongation de La durée de la phase anagène a r
(par rapport au témoin T)
Sτ - S aT S^ x 100
activité sur La prolongation de la durée de la phase anagène par rapport au minoxidil, témoin positif.
x 100
TABLEAU VI
Figure imgf000027_0001
Sur les figures annexées 6 et 7, les courbes joignant Les triangles ayant la pointe tournée vers le bas sont relatives aux résultats du produit I , "Extrait sulfate" de Berberis vulgaris à
0,1 % dans l'excipient EX, celles reliant les triangles ayant leur pointe tournée vers le haut sont relatives aux résultats du produit
I , , gel de Liposomes incorporant L'"Extrait sulfate" de Berberis o vulgaris. Dans la figure 6, La courbe reliant les cercles blancs correspond aux résultats pour le lot témoin T, et celle reliantles ronds noirs correspond aux résultats du produit de comparaison L, gel Liposo al précité. Dans la figure 7, la courbe reliant Les croix correspond aux résultats pour le produit de comparaison M, minoxidil à 2 % dans l'excipient EX.
A partir du tableau VI, on observe que, par rapport au Lot témoin, La phase anagène est prolongée sensiblement non seule¬ ment dans les Lots ayant reçu Les produits de l'invention I? et I,, mais également dans celui ayant reçu le produit L, gel liposomal (liposomes vides dits "blancs"). Ce dernier phénomène observé est sans doute dû à l'activité intrinsèque des liposomes préparés selon le procédé décrit plus haut, au niveau des follicules pileux, sur La croissance du poil. Par contre, il apparaît clairement une synergie entre les liposomes et L'"Extrait sulfate" Lorsque celui-ci est incorporé, car le pourcentage de prolongation de la phase anagène P pour Le produit I, est très nettement supérieur à La somme de ceux correspondant respectivement au produit L et au produit 1^.
Par ailleurs, les résultats obtenus pour l'activité A„ par rapport au minoxidil, montrent que l'activité des produits de l'invention est très nettement supérieure. Il semble en effet que le minoxidil ne présente aucune action sur La prolongation de la phase anagène, bien au contraire. Toutefois, les résultats de notre étude sur la période précédent Le 42e j, non rapportés ici, montre une activité très supérieure du minoxidiL au début de cette phase, c'est-à-dire une activité importante sur la stimulation de la repousse des cheveux. Ainsi, il est clair que ces essais démontrent d'une part que «les extraits de plante contenant de l'oxyacanthine incorporés dans des Liposomes, par une augmentation de La durée de la phase anagène plus importante que dans le cas où ces extraits ne sont pas incorporés, présentent une activité améliorée pour retarder la chute des cheveux, et d'autre part que Les produits de La présente invention possèdent une activité supérieure à celle du minoxidil, dans cette application, ce qui constitue un avantage particulière¬ ment inattendu.
On donnera ci-après divers exemples de formulation de compositions cosmétiques. Exemple 8
Lotion capillaire retardant La chute des cheveux extrait hydro-éthanoLique 30 % d'écorces de racines de Berberis vulgaris selon l'exemple 2 0,05 g saponines de racines de luzerne selon l'exemple 3A 0,05 g
Ceraphyl 60® 0,10 g éthanol absolu 25,00 g
Phenonip® 0,40 g
Cremophor RH40 i ® 0,50 g excipient aqueux parfumé qsp 100,00 g
Exemple 9
Lotion capillaire tonique anti-chute sulfate d'oxyacanthine 0,10 g saponines de racines de Luzerne selon l'exemple 3A 0,10 g
BHA 0,05 g
Ceraphyl 60 ® 0,09 g
Cremophor RH40 ® 0,50 g éthanol 32,00 g eau + parfum qsp 100,00 g
Exemple 10
Lotion stimulante capillaire coiffante anti-chute
"Extrait sulfate" de Berberis vulgaris selon l'exemple 1 0,20 g saponines de racines de luzerne selon l'exemple 3A 0,20 g
Ceraphyl 60® 0,10 g éthanol 40,00 g
BHA 0,01 g propylèneglycol 4,00 g
Cremophor RH40 ® 0,50 g eau + parfum qsp 1 00,00 g Exemple 11
Gel traitant capillaire prolongeant la phase de croissance des cheveux
"Extrait sulfate" de Berberis vulgaris selon l'exemple 1 0,05 g saponines de racines de luzerne selon l'exemple 3A 0,02 g éthanol 30,00 g
Cremophor RH40® 0,50 g gel de Carbopol 980 ® à 2 % 50,00 g eau qsp 100,00 g
Exemple 12
Lotion capillaire anti-prurit extrait hydro-éthanolique 30 % de tiges de Berberis vulgaris selon L'exemple 2 0,15 g
Ceraphyl 60® 0,15 g éthanol 30,00 g
(R Phenonip^ 0,40 g huile de ricin hydrogénée éthoxylée 0,50 g excipient aqueux parfumé qsp 100,00 g
Exemple 13
Emulsion calmante pour la peau
Phase A Tefose 1500® 7,00 g alcool cétylique 2,00 g huile de paraffine 20,00 g squalane 5,00 g
Phase B Cremophor RH40 0,50 g extrait hydro-éthanoLique 30 % de tiges de B. vulgaris 0,10 g
Phase C geL de Carbopol 980® à 2,5 7. 12,00 g
D
Phase D Germaben II 0,8 g On solubilise L'extrait de tiges de Berberis dans le Cremophor RH40 *-*' à chaud, on ajoute L'eau et on chauffe à 80 C.
A cette phase, on incorpore La phase A portée préalable¬ ment à 80 C. On homogénéise. On incorpore ensuite à 60 C la phase C sous homogénéisation, puis on Laisse refroidir à 40 C et on incor¬ pore La phase D. Enfin, on maintient l'homogénéisation de l'émulsion jusqu'à température ambiante pendant environ 1 h.
Exemple 14
EEmmuullssiioonn Ccealmante pour la peau
Phase A Cremophor A6
Cremophor A25 (^R monostéarate de glycérol alcool cétylique huile de paraffine huile d'amande douce squalane
Phase B extrait hydro-éthanolique 30 % d'écorce de racine de B. vulgaris p-hydroxybenzoate de méthyle glycérine
Figure imgf000031_0001
eau 71,55 g
On chauffe séparément les phases A et B à 80 C.
Lorsque ces phases sont homogènes et à La même tempéra- ture, on incorpore La phase B dans La phase A sous agitation, que l'on maintient jusqu'à ce que l'émulsion revienne à la température ambiante, soit pendant environ 1 h à 1 h 30.
Exemple 15
Lotion capillaire anti-chute
Chlorhydrate de méthyLoxyacanthine préparé selon l'exemple 4.... 0,05 g propylèneglycol 10 g alcool éthylique 95 % 30 g excipient aqueux parfumé qsp 100 g Exemp le 16
Composition dermo-cosmétique
"Duo" pour ralentir la chute des cheveux et stimuler leur repouse
Ce "duo" se présente sous la forme de deux produits A et B conditionnés séparément, dans deux récipients placés côte à côte, mais se mélangeant extemporanément au moment de l'emploi. Par exemple, on peut utiliser pour cela un dispositif basé sur le principe de celui décrit dans le document FR-A-2 603 558, ou de celui commercialisé par lasociété VALOIS-France, sous Le nom de DUOPACK®.
Produit A :
Gel liposomal incorporant un mélange de sulfates de bases tertiaires d'écorces de racines de Berberis vulgaris, selon L'exemple 5, dans lequel peuvent être rajoutés conservateurs et parfums..., 30 ml.
Produit B : 10 ml de la composition suivante : minoxidil 8 % propylèneglycol.. 20 % éthanol à 95 % 63 % excipient aqueux parfumé qsp 100 % 10 ml
Le dispositif est de préférence réglé par construction de manière à délivrer simultanément 3 volumes au moins de produit A pour un volume de produit B, de sorte que la concentration de l'excipient alcoolique de B ne soit pas telle que les liposomes de
A soient déstabilisés.
Ce "duo" est utilisé de préférence en traitement d'attaque, à raison d'une application sur le cuir chevelu matin et soir pendant 3 mois.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition cosmétique, en particulier destinée à stimuler La pousse des cheveux, à retarder leur chute, ou à com- battre le prurit, notamment Le prurit du cuir chevelu, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, une quantité cosmétiquement efficace d'oxyacanthine, ou de l'un de ses dérivés ou sels, de préférence de formule (I) suivante :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R représente l'hydrogène (oxyacanthine), une chaîne hydrocarbonée en C.-C. ou un radical acyle en C -C.-, La chaîne hydrocarbonée et le radical acyle peuvent être saturés ou non, Linéaires, ramifiés ou en partie cycliques, notamment aroma¬ tiques ; R représente en particulier un radical méthyle, hexyle, décyle, acétyle, propionyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, octanoyle, encore mieux méthyle, acétyle ou propionyle ; d'un de ses sels d'addition d'acide, en particulier cosmétiquement acceptable ; ou d'un extrait de plante contenant l'oxyacanthine ou ses dérivés ou sels précités.
2. Composition cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, en particulier destinée à stimuler la pousse des cheveux, à retarder Leur chute, ou à combattre le*prurit, notamment le prurit du cuir chevelu, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, une quantité cosmétiquement ou pharmaceu- tiquement efficace d'une association constituée par l'oxyacanthine, L'un de ses dérivés ou sels, de préférence de formule (I) précitée ou l'un de ses sels d'addition d'acide, en particulier cosmétique¬ ment ou pharmaceutiquement acceptable, ou d'un extrait de plante en contenant, et au moins une saponine.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caracté¬ risée en ce qu'elle contient du sulfate d'oxyacanthine ou un mélange de sulfates de bases tertiaires incluant le sulfate d'oxya¬ canthine, ce mélange étant généralement préparé à partir d'un extrait de plante.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'extrait de plante précité est un extrait de plante choisie parmi les espèces suivantes : Berberis, en particulier B. amurensis Ruper., B. boLiviana Lechl., B. bumeliaefolia Schneid-, B. buxifolia, B. chingii Cheng., B. coriaπ'a, B. cretica, B. dielsiana Fedde., B. integerrima, B. julianea Schneid., B. koreana Palib, B. Laurina, B. nummularia, B. oblonga, B. orthobotrys, B. paucidentata Rusby, B. polyantha HemsL., B. poiretii Schneid., B. pseudambalata, B. sargentiana Schneid., B. siIva-taroucana Schneid., B. soulieana Schneid., B. stolonifera, B. vernae Schneid., B. vulgaris ou épine vinette, B. wilsonaeHemsl. ; Mahonia, en particulier M. repens, M. aquifo- lia ; Laurelia, en particulier L. sempervirens ; Cocculus, en particulier C. Laurifolius ; Xanthorhiza, en particulier X. simplicissima, Les parties de plante utilisées pour la prépara¬ tion dudit extrait étant les feuilles, Les tiges. Les racines, les baies, et de préférence l'écorce des tiges ou des racines.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'extrait précité est un extrait de Berberis à L'exclusion de Berberis thunbergii, de préférence choisi parmi B. vulgaris, B. cretica, B. pseudambalata, B. stolonifera, B. Laurina , en particulier un extrait d'écorce de racines de cette plante.
6. Composition selon L'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration pondérale en oxya¬ canthine, en l'un de ses dérivés ou en l'un de ses sels d'addition d'acide précités, par rapport au poids total de la composition, est comprise entre 0,001 % et 5 %, de préférence entre 0,01 % et 2 %.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que la saponine précitée est choisie parmi Le groupe des saponines stéroîdiques, notamment Les saponines à sapogenine du type "diosgénine" et celles à sapogenine du type "sarsapogénine", et des saponines triterpéniques, notamment les saponines à sapogenine de structure "oléanane", telles que l'acide oléanolique, l'acide édicagénique, le sapogénoL ou L'hédéragénine, et celles à sapogenine de structure "ursane", telles que l'acide ursolique ou l'acide asiatique.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que la saponine précitée est extraite de L'une des plantes suivantes : Tribulus terrestris, Dioscorea, Smilax excelsa, Paris polyphylla, Cornus florida, Yucca, Smilax aristolochiaefolia, Asparagus officinalis, Hedera hélix, Medicago - en particulier Medicago sativa ou luzerne -, Centella asiatica, Trigonella fenugraecum.
9. Composition selon La revendication 8, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange de saponines extrait de l'une des plantes précitées, en particulier de Medicago sativa.
10. Composition selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisée en ce que les proportions relatives d'oxyacanthine ou de l'un de ses sels d'addition d'acide ou un extrait de plante en contenant et d'une saponine ou d'un mélange de saponines précités sont comprises entre 10/1 et 1/10 en poids, de préférence ce rap¬ port est de 1/1 en poids.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une autre substance active, à une concentration efficace, choisie parmi la quinine ou ses dérivés, les rubéfiants tels que le nicotinate de méthyle, un surnageant de culture de fibroblastes de papilles, des hydroLysats de kératine, des oligo-éléments tels que zinc, sélénium, cuivre, des inhibiteurs de 5-oc-réductase tels que : progestérone, cyprotérone acétate, Minoxidil, acide azélaîque et ses dérivés, un 4-méthyL-4-azastéroîde, en particulier la 17-β-N,N-diéthylcarbamoyl-4-méthyl-4-aza-5-α-androstan-3-one, ou encore un extrait de Serenoa repens.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend une association d'oxyacanthine, ses dérivés ou ses sels, ou un extrait en contenant, tel qu'un extrait de B. vulgaris, avec le minoxidil, de préférence l'oxya¬ canthine, ses dérivés ou sels, où les extraits en contenant sont incorporés en phases Lamellaires Lipidiques hydratées ou en lipo¬ somes, le tout étant mélangé dans un excipient compatible avec ces produits actifs, ou bien l'association est réalisée à partir des produits conditionnés séparément, soit sous forme d'un mélange effectué extemporané ent, au moment de l'utilisation, soit par application sensiblement simultanée ou successive de ces produits sur les zones à traiter.
13. Utilisation, à titre d'ingrédient actif, de L'oxya¬ canthine, de l'un de ses dérivés ou sels, de préférence de formule (I) précitée, de L'un de ses sels d'addition d'acide, en particu¬ lier cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, ou d'un extrait de plante en contenant, seul ou en association avec au moins une saponine, pour La fabrication d'une composition cosmé¬ tique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée à sti¬ muler la pousse des cheveux, à retarder leur chute ou à combattre le prurit, notamment le prurit du cuir chevelu.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est Le sulfate d'oxyacanthine ou un mélange de sulfates de bases tertiaires incluant le sulfate d'oxya¬ canthine, ce mélange étant généralement préparé à partir d'un extrait de plante.
15. Utilisation selon La revendication 13 ou 14, caracté- risée en ce que L'extrait de plante précité est un extrait de plante choisie parmi Les espèces suivantes : Berberis, en particu¬ lier B. amurensis Ruper-, B. boliviana Lechl., B. bu eliaefolia Schneid., B. buxifolia, B. chingii Cheng., B. coriaria, B. cretica, B. dielsiana Fêdde., B. integerrima, B. julianea Schneid., B. koreana Palib, B. laurina, B. nummulaπ'a, B. oblonga, B. orthobotrys, B. paucidentata Rusby, B. polyantha HemsL., B. poiretii Schneid., B. pseudambalata, B. sargentiana Schneid., B. si Lva-taroucana Schneid., B. soulinea Schneid., B. stolonifera,
B. vernae Schneid., B. vulgaris ou épine vinette, B. ilsonae He sL. ; Mahonia, en particulier M. repens, M. aquifolia ; Laure- lia, en particulier L. sempervirens ; Cocculus, en particulier :
C. Laurifolius ; Xanthorhiza, en particulier : simplicissima, les parties de plante utilisées pour la préparation dudit extrait étant les feuilles, les tiges, les racines, les baies, et de préférence L'écorce des tiges ou des racines.
16. Utilisation selon la revendication 13 ou 14, carac¬ térisé en ce que l'extrait précité est un extrait de Berberis à l'exclusion de Berberis thunbergii, de préférence choisi parmi B. vulgaris, B. cretica, B. pseudambalata, B. stolonifera, B. Laurina , en particulier un extrait d'écorce de racines de cette plante.
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que La concentration pondérale en oxya¬ canthine ou en L'un de ses sels d'addition d'acide précités, par rapport au poids total de la composition, est comprise entre 0,001 % et 5 Z, de préférence entre 0,01 % et 2 Z.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, caractérisée en ce que la saponine précitée est choisie parmi Le groupe des saponines stéroîdiques, notamment Les saponines à sapogenine du type "diosgénine" et celles à sapogenine du type "sarsapogénine", et des saponines triterpéniques, notamment les saponines à sapogenine de structure "oléanane", telles que l'acide oléanolique, l'acide édicagénique, le sapogénol ou l ' hédéragénine et celles à sapogenine de structure "ursane", telles que l'acide ursolique ou L'acide asiatique.
19. Utilisation selon L'une quelconque des revendications
13 à 18, caractérisée en ce que la saponine précitée est extraite de l'une des plantes suivantes : TribuLus terrestris, Dioscorea, Smilax excelsa, Paris polyphylla, Cornus florida, Yucca, Smilax aristolochiaefolia, Asparagus officinalis, Hedera hélix, Medicago - en particulier Medi cago .sativa ou Luzerne -, Centella asiatica, TrigonelLa fenugraecum.
20. Utilisation selon La revendication 19, caractérisée en ce qu'elLe porte sur un mélange de saponines extrait de l'une des plantes précitées, en particulier de Medicago sativa.
21. Utilisation selon l'une des revendications 13 à 20, caractérisée en ce que Les proportions relatives d'oxyacanthine ou de l'un de ses sels d'addition d'acide ou un extrait de plante en contenant et d'une saponine ou d'un mélange de saponines précités sont comprises entre 10/1 et 1/10 en poids, de préférence ce rapport est de 1/1 en poids.
22. Utilisation selon L'une des revendications 13 à 21, caractérisée en ce que la composition précitée comprend en outre au moins une autre substance active, à une concentration efficace, choisie parmi La quinine ou ses dérivés, les rubéfiants tels que le nicotinate de méthyle, un surnageant de culture de fibroblastes de papilles, des hydroLysats de kératine, des oligo-éléments tels que zinc, sélénium, cuivre, des inhibiteurs de 5-α-réductase tels que : progestérone, cyprotérone acétate, Minoxidil, acide azélaïque et ses dérivés, un 4-méthyl-4-azastéroîde, en particulier la 17-β-N,N-diéthylo-carbamoyL-4-méthyl-4-aza-5-α- androstan-3-one, ou encore un extrait de Serenoa repens.
23. Utilisation selon L'une des revendications 13 à 22, caractérisée en ce que La composition précitée comprend l'associa¬ tion d'oxyacanthine, de l'un de ses dérivés ou sels, ou d'un extrait en contenant, tel qu'un extrait de B. vulgaris, avec le minoxidil ; de préférence l'oxyacanthine, ses dérivés ou sels ou les extraits en contenant, sont incorporés en phases lamellaires lipidiques hydratées ou en liposomes, Le tout étant mélangé dans un excipient compatible avec ces produits actifs, ou bien l'association est réalisée à partir des produits conditionnés séparément, soit sous forme d'un mélange effectué extemporanément, au moment de l'utilisation, soit par applications sensiblement simultanées ou successives de ces produits sur les zones à traiter.
24. Procédé de traitement destiné à favoriser La pousse des cheveux, à retarder Leur chute ou à combatre Le prurit, notam- ment le prurit du cuir chevelu, caractérisé en ce qu'il comprend L'application sur la zone à traiter, d'une quantité efficace, pour réaliser ledit effet recherché, d'oxyacanthine, de L'un de ses dérivés ou/kels, de formule (I) précitée, de l'un de ses sels d'ad¬ dition d'acide ou d'un extrait déplante en contenant.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que l'oxyacanthine précitée, l'un de ses dérivés, l'un de leurs sels d'addition d'acide ou l'extrait de plante en contenant, est associé à aumoins une saponine.
26. Procédé selon la revendication 24 ou 25, caractérisé en ce que l'oxyacanthine précitée, l'un de ses dérivés, L'un de Leurs sels d'addition d'acide ou L'extrait de plante en contenant, est incorporé dans des phases lamellaires lipidiques hydratées ou des liposomes.
27. Procédé selon L'une des revendications 22 à 24, caractérisé en ce qu'on applique une composition contenant de 0,001 % à 5 % en poids d'oxyacanthine, de l'un de ses dérivés ou sels, de préférence de formule (I) précitée ou d'un extrait de plante en contenant par rapport au poids total delà composition.
28. Procédé selon L'une des revendications 24 à 27, caractérisé en ce qu'on associe l'oxyacanthine, L'un de ses dérivés ou sels, ou un extrait de plante en contenant, tel qu'un extrait de B. vulgaris, avec le minoxidil, de préférence l'oxyacan¬ thine, ses dérivés ou sels, ou les extraits en contenant, est incorporé en phases Lamellaires lipidiques hydratées ou en Liposomes, Le tout étant mélangé dans un excipient compatible avec ces produits actifs, ou bien l'association est réalisée à partir des produits conditionnés séparément, soit sous forme d'un mélange effectué extemporanément au moment de l'utilisation, soit par applications sensiblement simultanées ou successives de ces produits sur Les zones à traiter.
PCT/FR1992/000235 1991-03-14 1992-03-13 Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinee a stimuler la pousse des cheveux ou a retarder leur chute WO1992016186A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69221856T DE69221856T2 (de) 1991-03-14 1992-03-13 Oxyacanthin enthaltende kosmetische oder pharmazeutische insbesondere dermatologische zusammensetzung zur stimulierung des haarwachstums oder verzoegerung des haarausfalls
JP4507691A JPH06505750A (ja) 1991-03-14 1992-03-13 育毛刺激または抜け毛を抑制するために特に意図されたオキシアカンチン含有化粧用または製薬用、特に皮膚病用組成物
EP92908216A EP0575496B1 (fr) 1991-03-14 1992-03-13 Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinee a stimuler la pousse des cheveux ou a retarder leur chute
US08/457,303 US5607693A (en) 1991-03-14 1995-06-01 Cosmetic or pharmaceutical composition, especially dermatological composition, containing oxyacanthine, intended in particular for stimulating hair growth or retarding hair loss

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR91/03120 1991-03-14
FR9103120A FR2673840A1 (fr) 1991-03-14 1991-03-14 Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinee a stimuler la pousse des cheveux ou a retarder leur chute.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992016186A1 true WO1992016186A1 (fr) 1992-10-01

Family

ID=9410744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1992/000235 WO1992016186A1 (fr) 1991-03-14 1992-03-13 Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinee a stimuler la pousse des cheveux ou a retarder leur chute

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5607693A (fr)
EP (1) EP0575496B1 (fr)
JP (1) JPH06505750A (fr)
CA (1) CA2106097A1 (fr)
DE (1) DE69221856T2 (fr)
ES (1) ES2110497T3 (fr)
FR (1) FR2673840A1 (fr)
WO (1) WO1992016186A1 (fr)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994006402A2 (fr) * 1992-09-17 1994-03-31 Lvmh Recherche Composition cosmetique ou dermatologique contenant au moins une saponine de type ginsenoside, et ses applications, notamment pour le soin des cheveux
FR2786097A1 (fr) * 1998-11-23 2000-05-26 Sederma Sa Compositions amincissantes, a usage cosmetique ou dermopharmaceutique, contenant un extrait de dioscorea opposita
US6124362A (en) * 1998-07-17 2000-09-26 The Procter & Gamble Company Method for regulating hair growth
FR2813190A1 (fr) * 2000-08-22 2002-03-01 Oreal Utilisation d'une sapogenine pour traiter les desordres lies a une suractivite de la 5-alpha reductase
US6482857B1 (en) 1998-07-17 2002-11-19 The University Of Texas Southwestern Medical Center Compositions which contain triterpenes for regulating hair growth
WO2003070262A1 (fr) * 2002-02-25 2003-08-28 Blagoy Petrov Alexiev Composition pharmacologique a base de substances biologiquement actives obtenues a partir de tribulus terrestris l
CN110420154A (zh) * 2019-08-29 2019-11-08 广东轻工职业技术学院 一种防脱发中药组合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6929807B1 (en) * 1996-08-09 2005-08-16 Mannatech, Inc. Compositions of plant carbohydrates as dietary supplements
FR2779058B1 (fr) 1998-05-29 2003-02-21 Dior Christian Parfums Utilisation d'au moins une saponine ou un sapogenol cosmetiquement acceptable, comme agent cosmetique destine a augmenter la quantite de collagene iv dans la jonction dermo-epidermique
US6027728A (en) * 1998-08-05 2000-02-22 Yuen; Liu Herbal skin regeneration composition and method
US6103272A (en) * 1999-07-15 2000-08-15 Keeney; Joseph A. Compositions for stimulating hair growth, preventing hair loss, or minimizing hair loss, and methods for preparing and using same
US6343258B1 (en) 1999-08-13 2002-01-29 ALEXIS Brian Method for testing for readiness for harvesting of tribulus terrestris l. having high steroidal saponin content
JP4213836B2 (ja) * 2000-02-09 2009-01-21 株式会社マンダム 育毛剤組成物
JP4213837B2 (ja) * 2000-02-18 2009-01-21 株式会社マンダム 育毛剤組成物
FR2815858B1 (fr) * 2000-10-26 2003-12-12 Oreal Composition, notamment cosmetique, renfermant la dhea et/ou ses precurseurs ou derives, et un agent susceptible d'inhiber l'irritation d'origine neurogene
US7008929B2 (en) * 2002-04-02 2006-03-07 L'oreal Sapogenin-based treatment
FR2837704B1 (fr) * 2002-04-02 2005-01-14 Oreal Utilisation d'une sapogenine, ou un extrait naturel en contenant, pour le traitement des peaux seches oligoseborrheiques
US7452527B2 (en) * 2003-03-28 2008-11-18 Murad, Inc. Methods of promoting hair growth
US7205006B2 (en) 2003-09-25 2007-04-17 Prime Pharmaceutical Corporation Mahonia aquifolium extract, extraction process and pharmaceutical composition containing the same
WO2006138056A1 (fr) * 2005-06-15 2006-12-28 Apollo Pharmaceutical, Inc. Composition pharmaceutique comprenant de l’extrait de mahonia aquifolium pour le traitement du psoriasis
DE102010030443A1 (de) * 2010-06-23 2011-01-05 Lr Health & Beauty Systems Gmbh Kosmetische Zusammensetzung und deren Verwendung
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2856520C (fr) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Preparations et therapies de substitution pour hormonotherapie naturelle combinee
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10716821B2 (en) 2013-07-22 2020-07-21 Université Du Québec A Chicoutimi Use of plant extracts against herpes simplex virus
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
WO2016036051A1 (fr) * 2014-09-04 2016-03-10 차의과학대학교 산학협력단 Composition pour prévenir la chute des cheveux ou favoriser la pousse des cheveux, contenant un dérivé d'acide oléanolique et un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017134837A1 (fr) * 2016-02-03 2017-08-10 イチバンライフ株式会社 Nouvel agent pour la pousse des cheveux
JP7051074B2 (ja) * 2016-02-24 2022-04-11 株式会社Nil 発毛用皮膚外用剤
WO2017173071A1 (fr) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Composition pharmaceutique d'hormone stéroïde
WO2017173044A1 (fr) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Compositions d'hormones stéroïdes dans des huiles à chaîne moyenne
CN110366409A (zh) * 2017-02-22 2019-10-22 株式会社Ｎｉｌ 生发用皮肤外用剂
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN112684093B (zh) * 2020-12-08 2022-11-25 广西中医药大学 一种十一方药酒的质量检测方法
CN116253740A (zh) * 2021-12-10 2023-06-13 中国科学院上海药物研究所 环状双苄基异喹啉类化合物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2050166A (en) * 1979-05-15 1981-01-07 Oreal Compositions for the hair containing saponins and cationic polymers
FR2510402A1 (fr) * 1981-07-29 1983-02-04 Denat Jean Arret de la calvitie par combinaison originale de quelques produits naturels
EP0087993A1 (fr) * 1982-02-17 1983-09-07 Parfums Christian Dior Mélange pulvérulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procédé pour le préparer, phases lamellaires lipidiques hydratées et procédé de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratées
EP0107559A1 (fr) * 1982-10-15 1984-05-02 Parfums Christian Dior Procédé d'homogénéisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratées
GB2136812A (en) * 1983-03-23 1984-09-26 Osaka Chem Lab A method of isolating soya saponins
FR2609390A1 (fr) * 1987-01-13 1988-07-15 Nogues Pierre Composition capillaire

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104373A (en) * 1969-06-20 1978-08-01 Richard Sichert Therapeutical composition
FR2081065B1 (fr) * 1970-02-24 1973-07-13 Prugnaud Robert
JPS5988411A (ja) * 1982-11-12 1984-05-22 Lion Corp 毛髪化粧料
JPS60209508A (ja) * 1984-04-03 1985-10-22 Kaken Shiyouyaku Kk 皮膚化粧料
FR2631234B1 (fr) * 1988-05-10 1990-09-14 Dior Christian Parfums Composition cosmetique ou dermatologique, notamment a action amincissante ou anti-cellulitique contenant des extraits de cola sous forme libre ou sous forme liposomale
JP2814085B2 (ja) * 1988-08-11 1998-10-22 株式会社資生堂 養毛料

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2050166A (en) * 1979-05-15 1981-01-07 Oreal Compositions for the hair containing saponins and cationic polymers
FR2510402A1 (fr) * 1981-07-29 1983-02-04 Denat Jean Arret de la calvitie par combinaison originale de quelques produits naturels
EP0087993A1 (fr) * 1982-02-17 1983-09-07 Parfums Christian Dior Mélange pulvérulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procédé pour le préparer, phases lamellaires lipidiques hydratées et procédé de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratées
EP0107559A1 (fr) * 1982-10-15 1984-05-02 Parfums Christian Dior Procédé d'homogénéisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratées
GB2136812A (en) * 1983-03-23 1984-09-26 Osaka Chem Lab A method of isolating soya saponins
FR2609390A1 (fr) * 1987-01-13 1988-07-15 Nogues Pierre Composition capillaire

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 10, no. 71 (C-334)(2128) 20 Mars 1986 & JP,A,60 209 508 ( KAKEN SHIYOUYAKU K.K. ) 22 Octobre 1985 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 14, no. 211 (C-715)(4154) 2 Mai 1990 & JP,A,2 048 517 ( SHISEIDO CO LTD ) 19 Février 1990 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 8, no. 199 (C-242)(1636) 12 Septembre 1984 & JP,A,59 088 411 ( RAION K.K. ) 22 Mai 1984 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994006402A2 (fr) * 1992-09-17 1994-03-31 Lvmh Recherche Composition cosmetique ou dermatologique contenant au moins une saponine de type ginsenoside, et ses applications, notamment pour le soin des cheveux
WO1994006402A3 (fr) * 1992-09-17 1994-05-11 Composition cosmetique ou dermatologique contenant au moins une saponine de type ginsenoside, et ses applications, notamment pour le soin des cheveux
US5663160A (en) * 1992-09-17 1997-09-02 Lvmh Recherche Cosmetic or dermatological composition containing at least one saponin of the ginsenoside type, and its applications, especially for treating the hair
US6124362A (en) * 1998-07-17 2000-09-26 The Procter & Gamble Company Method for regulating hair growth
US6451777B1 (en) 1998-07-17 2002-09-17 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method for regulating hair growth
US6482857B1 (en) 1998-07-17 2002-11-19 The University Of Texas Southwestern Medical Center Compositions which contain triterpenes for regulating hair growth
FR2786097A1 (fr) * 1998-11-23 2000-05-26 Sederma Sa Compositions amincissantes, a usage cosmetique ou dermopharmaceutique, contenant un extrait de dioscorea opposita
WO2000030603A1 (fr) * 1998-11-23 2000-06-02 Sederma COMPOSITIONS AMINCISSANTES CONTENANT UN EXTRAIT DE $i(DIOSCOREA OPPOSITA)
FR2813190A1 (fr) * 2000-08-22 2002-03-01 Oreal Utilisation d'une sapogenine pour traiter les desordres lies a une suractivite de la 5-alpha reductase
WO2003070262A1 (fr) * 2002-02-25 2003-08-28 Blagoy Petrov Alexiev Composition pharmacologique a base de substances biologiquement actives obtenues a partir de tribulus terrestris l
CN110420154A (zh) * 2019-08-29 2019-11-08 广东轻工职业技术学院 一种防脱发中药组合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
FR2673840A1 (fr) 1992-09-18
DE69221856T2 (de) 1998-03-26
JPH06505750A (ja) 1994-06-30
DE69221856D1 (de) 1997-10-02
FR2673840B1 (fr) 1995-03-10
US5607693A (en) 1997-03-04
CA2106097A1 (fr) 1992-09-15
EP0575496A1 (fr) 1993-12-29
EP0575496B1 (fr) 1997-08-27
ES2110497T3 (es) 1998-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0575496B1 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant de l'oxyacanthine, en particulier destinee a stimuler la pousse des cheveux ou a retarder leur chute
EP0660698B1 (fr) Composition cosmetique ou dermatologique contenant au moins une saponine de type ginsenoside, et ses applications, notamment pour le soin des cheveux
EP0585325B1 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinee a favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux, contenant un extrait de cyperus et son procede de fabrication
EP0332478B1 (fr) Liposomes contenant des extraits de Scutellaria
EP0558509B1 (fr) Utilisation de saponines de medicago pour la preparation de compositions cosmetiques ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques favorisant le renouvellement de l'epiderme, stimulant la repousse des cheveux, ou retardant leur chute
EP0436650B1 (fr) Phases lamellaires lipidiques hydratees ou liposomes a base d'ecdysteroides
EP1001740B1 (fr) Utilisation du ginsenoside rb1 pour stimuler la synthese de l'elastine
FR2684300A1 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, destinee en particulier a favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux, contenant un extrait de ballote, et son procede de fabrication.
WO1991002525A1 (fr) Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant au moins un derive de labdane, ou un extrait de plante en contenant; composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique l'incorporant
FR2639828A1 (fr) Utilisation du kaempferol et de certains de ses derives pour la preparation d'une composition cosmetique ou pharmaceutique
EP0589934A1 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique notamment, dermatologique, contenant un extrait de brunelle.
FR2844454A1 (fr) Composition comprenant en association au moins une huile de courge et au moins une huile de bourrache,son utilisation comme medicament, comme agent dermatologique ou dermato-cosmetique
EP0952816A1 (fr) Utilisation cosmetique, dermatologique et pharmaceutique d'un extrait de terminalia catappa
WO1993004667A1 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant un extrait de coleus esquirolii, de coleus scutellarioides ou de coleus xanthanthus
EP0595949B1 (fr) Compositions pour la pigmentation de la peau ou des cheveux contenant un extrait de marrubium vulgare
WO2000028959A1 (fr) COMPOSITIONS COSMETIQUES OU DERMOPHARMACEUTIQUES CONTENANT UN EXTRAIT DE LARREA DIVARICATA OU DE $i(LARREA TRIDENTATA)
WO1994015626A9 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant un extrait de vismia
WO1999062529A1 (fr) Composition pharmaceutique ou cosmetique et procede de traitement cosmetique des desordres angiogeniques
WO2004087091A2 (fr) Composition cosmetique ou pharmaceutique comprenant des acides amines, utilisation et procede de traitement dermatologique
WO2020188224A1 (fr) Nouvelle utilisation non thérapeutique d'un extrait de nephelium lappaceum pour prévenir l'apparition et/ou diminuer les odeurs désagréables au niveau de la peau et/ou des muqueuses et/ou des annexes cutanées
WO2002066000A2 (fr) Nouvelles compositions cosmetiques amincissantes contenant de la boldine

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992908216

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2106097

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992908216

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1992908216

Country of ref document: EP