WO1992018106A1 - Method of manufacturing solid dispersion - Google Patents

Description

明 細 香

面体分散体の製造方法 技 術 分 野

本発明は、 面体分散体の製造方法に翻する。 詳しく は本発明は、 2軸型ェクス トルーダーを利用した固体分散体の製造方法に関する ものであり、 主に医薬品の製造分野で利用され得る。

ここで面体分 »体とは、 薬物を含有した製剤原末の一つであって、 高分子担体中に薬物が溶解又は分散したものをいう。

背 技 術

固体分散体は、 薬物の溶解度を «める場合、 製剤からの薬物の放 出速度をコン ト口ールする場合、 バイオアベイ ラビリティ一を向上 させる場合等に非常に有用なものであり、 社会的必要性が大きい。 固体分散体を製造する従来の方法としては、 薬物と高分子担体を 加熱融解し、 その後冷却することを特徴とする熔緻法、 薬物と髙分 子担体を適当な溶媒に溶解した後、 溶媒を除去することを特徴とす る溶媒法、 両者の特徴を兼ね備えた熔胜ー溶媒法等がある。

しかしながら、 熔 «法は、 熱によって分解するか又は分解が懸念 される 若しくは髙分子担 こ対して利用することができない欠 点を有している。

溶媒法では上記熔融法が有する欠点はないが、 アルコ一ル類ゃ塩 素系溶媒等の有機溶媒を用いるため、 以下のような欠点がある。

①アルコール類を溶媒として用いる場合、 製造時に厳密な防爆対策 が必要である。 ②有機溶媒は、 高分子担体との親和性が比較的強く、 有害な有機溶 媒を面体分散体から完全に除去することが困難である。

③溶媒除去は、 必然的に溶媒が大気中に放散し、 大気汚染の一因と なる。

④溶媒を除去した後の容器壁面には、 面体分散体が強固に付着して おり、 これを効率よく取り出すことが困難である。

発 明 の 開 示

本発明の目的は、 熔 fi法、 溶媒法が本燹的に有する上記欠点を克 服した優れた面体分 »体を製造する方法を確立することにある。 本発明の要旨は、 面体分敬体の成分である薬物及び高分子担体等 の混合物を 2釉型ェクス トルーダーで処理するところにある。

JSI下に、 本発明を詳しく銳明する。

2 tt型ェクス.トルーダ一は、 2本のスク リ ユーを有することを特 徴とする前部排出型の押し出し造粒機の一種であり、 1本のスク リ ユーしか有しない 1軸型ェクス トルーダーとは異なる構造を有する ものである。 詳しく は 2軸型エタス トルーダーは、 定量供給機、 パ レル （シリ ンダ） 、 スク リ ュー、 パドル、 スク り ュー轆、 バレルの 加熱冷却装置、 出口ダイ （冷却ダイ、 加热ダイ、 成型ダイ） 、 製品 力 "クタ一から構成されており、 スク リ ユーの形式、 回転速度、 釉上 でのスク リ ューエレメ ン トの組み合わせ方で混練処理時での加圧力、 成形温度を変えることができる装置である。 また、 そのバレルは、 用途に JBじて長さ及び種類を組み合わせることができ、 必要に応じ て温度コン ト α—ルも可能である。

このように、 2軸型ェクス トルーダーは、 2本のスク リ ューで原 料を処理し、 軸上のスク リ ューエレメ ン トの組み換え等が可能であ るため、 例えば以下のように 1軸型ェクス トルーダーとは比較にな らないほどの優れた特徴を有している。

① 2軸型ェクス トルーダーは、 スク リ ユー同士が互いに干渉し、 原 料がスク り ユーと一緖に共回りすることがないため、 処理原料の特 性にあまり影響されない。 従って、 2轴型ェクス トルーダーは、 1 軸型ェクス トルーダーで処理することができないような高含油、 髙 永分の原料でも処理することができる。

② 2軸型ェクス トルーダーは、 1 tt型エタス トルーダーに比べて剪 断力、 混搣カ、 搬送能力等が瘙かに優れている。 従って、 例えば、 蛋白質を処理する場合、 1軸型ヱクス トルーダーでは不可能な蛋白 質の組織化が 2軸型ェクス トルーダーでは可饞である。

③ 2輪型ェクス トルーダーは、 バレルとの摩擦熱が少ないため、 滠 度コ ン ト α—ルがし易い。 従って、 2輔型ェクス トルーダーは、 商 温を嫌う医薬品等にとって有利である。

本発明において使用される甚分子担体は、 一般に医薬品製剤原料 として使用することができる天然及び合成高分子化合物であって、 2軸型エタス トルーダーのダイの小孔から排出するときにその機能 を消失しない物質であれば特に制限はない。

このような髙分子担体としては、 ΡΗ依存性高分子担体、 ΡΗ非依存 性髙分子担体、 水溶性高分子担体等があり、 例えば、 以下のような 高分子化合物を挙げることができる。

ヒ ド キシプロ ピルメチルセルロースフタ レー ト 220824 ( ΗΡ50) 、 ヒ ドロキシブ D ビルメチルセル口一スフタ レー ト 220731 ( ΗΡ55 ) 、 ヒ ドロキシプロ ビルメチルセルロース丁セテー トサク シネー ト （A コー ト） 、 カルボキシメチルェチルセル ϋース （CI BC) 、 醉酸フ夕 ル酸セル η—ス （CAP)、 メタアタ リル酸コボリマー L D ( L30D55) 、 メタ了ク リ ル漦コポ リマー S (S-100)、 ァミ ノ アルキルメ タァク ！） レー トコポリマー E (胃溶牲） 、 ポリ ビュルァセタールジェチルァ ミ ノ 了セテー ト （ABA)、 ポ リ ビュルピ リ ドン （K-25，30, 90 ； PVP ) 、 ェチルセル口ース （BC) 、 メタ了ク リル酸コポ リマー R S ( RS 30D) ボリ ビュルアルコール （PVA)、 メチルセルロース （MC) 、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC)、 ヒ ドロキシブ口 ビルメチルセ ル τιース 2208 (メ ト ローズ 90SH) 、 ヒ ドロキシブ口 ビルメチルセル ロース 2906 (メ トローズ 65SH) 、 ヒ ドロヰシプロ ビルメチルセル口 ース 2910 <メ トローズ 60SH) 、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥム （纖艤棄グリ コール酸ナト リ ウム） 、 デキス ト リ ン、 ブルラ ン、 ァラビアゴム、 ト ラガン ト、 了ルギン酸ナト リ ウム、 アルギン酸プ ロ ビレングリ コールエステル、 カ ンテン末、 ゼラチン、 ¾粉類、 加 ェ濺粉、 リ ン脂質 （レシチン） 、 ダルコマンナン等。

上記各高分子担体は、 そのいずれかを単独で使用することができ るほか、 必要により 2種以上を混合して使用することもできる。

髙分子担 ftの粒子 SEの大きさは、 2軸型ェクス トルーダーのホッ パーから機械本体内に投入できる粒子径であればよく、 通常 7000 * m以下が逋当であるが、 好ましくは 2000 Ι ΠΙ以下である。 これ以上 の大きな髙分子担体の粒子であっても予め粗粉砕をすることによつ て使用することができる。

本発明の製造方法における圧力、 温度、 供給速度、 水又は可塑剤 の添加量及び供給速度等の設定条件は、 使用する薬物、 髙分子担体、 2軸型ェクス トルーダーの種類やその他の条件等によって異なるが、 薬物や高分子担体の分解温度以下になるようにそれぞれを組み合わ せることが重要で、 目的とする製品特性に応じて変化させることが 必要である。

薬物と髙分子担体を混合するときの比率は、 薬物ゃ髙分子担体の 種類、 目的、 展特性等によって異なるが、 薬物 1 に対して、 高分子 担体が 0. 1 から 999 、 好ましく は 0. 5から 500 、 更に好ましく は 1 から 50が適当である。

热に不安定な薬物又は高分子担体を舎んだ系においては、 可塑剤 の水溶液又は分教液を 2軸型エタス トルーダーにかける前又はかけ ている途中に添加することができる。 この方法を利用すれば高分子 担体の転移 度を低下させることができるので、 成形温度を薬物及 び商分子担体分解温度以下に設定することができ、 薬物や高分子担 体等の熱による分解を防ぐことができる。 もちろん熱に不安定な薬 物又は高分子担体を含んでいない系においても、 可塑剤の水溶液又 は分散液を同じように添加することができることはいうまでもない。

この髙分子担体の転移温度を低下させるための可塑剤としては、 製剤分野においてフイルムコーティ ング剤の可塑剤として利用され ている化合物等を使用することができる。 例えば、 以下のような化 合物を挙げることができる。

セタノ ール、 中鎖脂防酸ト リ ダリセライ ド、 ポ リオキシエチレン —ポ リオキシプロ ピレングリ コール（ブル口ニッ ク）、 マク ロゴール 類（200、 300、 400、 600、 1000、 1500、 1540、 4000. 6000、 20000) . ト リ 了セチン、 クェン酸ト リ ェチル （シ ト ロフレッ クス） 等。

なお、 本発明に利用できる可塑剤はこれらに限定されるものでは なく、 高分子担体の耘移 S度を低下させる作用を持った化合物であ れぱすべて利用することができる。

上記可塑剤の添加量としては、 使用する薬物や商分子担体等によ つて異なるが、 高分子担体に対し 1から 80%が適当であり、 好まし くは 5から 50%が速当である。

また、 その添加方法は、 最初から高分子担体と薬物の混合物系に 直接加えてもよいし、 成形中に永に溶解又は分散させたものを添加 してもよい。 このように可塑剂の添加方法は、 特に限定されるもの ではない。

本発明において使用しうる薬物は、 特に限定されないが、 温度に 安定な薬物、 特に 50T:以下で分解しない薬物が好ましい。 このよう な薬物としては、 例えば 下のようなものを挙げることができる。

1 . 解热 · at痛 ·消炎剤

イ ンドメタ シン、 了スビリ ン、 ジク ロフエナックナ ト リ ウム、 ケ トブ αフェン、 イ ブプ フェ ン、 メ フエナム酸、 デキサメタゾン、 デキサメタゾン琉酸ナト リ ウム、 ハイ ド コーチゾン、 ブレ ドニゾ ロン、 ァズレン、 フエナセチン、 イ ソプ ビルアンチビリ ン、 ァセ ト了ミ ノ フェン、 塩酸べンジタ ミ ン、 フヱニルブタゾン、 フルフエ ナム酸、 サ リチル酸ナ ト リ ウム、 サ リチル酸コ リ ン、 サザビリ ン、 ク ロフヱゾン、 エ ト ドラ ッ ク。

2 . 抗潦瘍剤

スルビり ド、 塩酸セ ト ラキサー ト、 ゲファルナー ト、 マレイ ン酸 ィ ルソグラジン、 シメチジン、 塩酸ゥニチジン、 フ ァモチジン、 二 ザチジン、 塩酸口キサチジン了セテー ト。

3. 冠血管拡張剤

ニフ： Lジビン、 二硝酸ィ ソソルビッ ト、 塩酸ジルチアゼ厶、 ト ラ ビジル、 ジビリ ダモール、 坦酸ジラゼプ、 メチル 2 , 6—ジメチ ルー 4一 （ 2—二 ト ロフヱニル） 一 5— （ 2—ォキソ一 1 , 3 , 2 ージォキサホスホ リ ナン一 2—ィル） 一 1， 4一ジヒ ド π ピリ ジン 一 3—力ルポキシレー ト、 ペラノ、'ミル、 二カルジビン、 塩酸二力ル ジビン、 ¾酸ペラパミ ル。

4. 末梢血管拡張剤

酒石酸ィ フ ンプロジル、 マレイ ン酸シネバシ ド、 シク ラ ンデレ ー ト、 シンナリ ジン、 ペン トキシフィ リ ン。

5. 抗生物燹

アンビシ リ ン、 ァモキシ リ ン、 セフ ァ レキシン、 ェチルコハク酸 エ リ スロマイ シン、 埴酸バカ ンピシン、 埴酸ミ ノサイ ク リ ン、 クロ ラムフ i二コール、 テ ト ラサイ ク リ ン、 エ リスロマイ シン。

6. 合成抗菌剤

ナ リ ジクス酸、 ピロ ミ ド酸、 ピぺミ ド酸三水和物、 エノ キサシン、 シノキサシン、 オフロキサシン、 ノ ルフロキサシン、 塩酸シプロ フ iキサシン、 スルファメ トキサゾール * ト リ メ トプリ ム、 6—フル オロー 1ーメチルー 7— [ 4一 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソ レン一 4一ィル） メチルー ： Iーピペラ ジニル] 一 4ーォ キソ一 4 H [ 1 , 3 ] チ了ゼ ト [ 3 , 2— a ] キノ リ ン一 3—カル ボン酸。 7 . 錤けぃ剤

臭化プロパンテリ ン、 琉酸了 ト口 ビン、 臭化ォキソピウ厶、 臭化 チメ ビジゥ厶、 臭化プチルスコポラ ミ ン、 塩化ト ロス ビゥム、 美化 ブト ピウム、 N—メチルスコポラ ミ ンメチル硫酸、 臭化メチルォ クタ ト ロ ビン ₀

9 . 鎮該、 抗喘息荊

テオフィ リ ン、 アミ ノ フィ リ ン、 埴酸メチルエフ - ド リ ン、 埴酸 プロ力テロール、 塩酸ト リ メ トキシノ ール、 リ ン酸コディ ン、 ク ロ モグリ ク酸ナト リ ウム、 ト ラニラス ト、 类化水棄酸デキス ト メ ト ルフ ァ ン、 リ ン酸ジメモルファン、 堪酸ク ブチノール、 埴酸ホミ ノベン、 リ ン ¾ペンブロペリ ン、 リ ン酸ジメモルフア ン、 ヒペンス 酸チぺビジン、 塩酸エブラジノ ン、 埴酸クロフ ダノ ール、 塩酸ェ フエ ド！） ン、 ノス力 ビン、 クェン酸カルペタペンテン、 タ ンユン酸 ォキセラジン、 クェン酸イ ソアミ -ル、 埴酸ェブラジノ ン。

1 0 . 気管支拡張剤

ジブロフィ リ ン、 琉酸サルブタモール、 埴酸クロルブレナ リ ン、 フマル酸フオルモテロール、 硫酸オルシブレナ リ ン、 埴酸ビルブテ ロール、 葳酸へキソブレナリ ン、 メ シル酸ビトルテ σ—ル、 塩酸ク レンブテ π—ル、 硫酸テルブタ リ ン、 塩酸マブテロール、 臭化水素 酸フヱノテロール、 塩酸メ トキシフヱナミ ン。

1 1 . 利尿剤

フロセ ミ ド、 ァセタゾラ ミ ド、 ト リ ク ロルメチアジド、 チク ロチ 了ジド、 ヒ ドロクロロチ了ジド、 ヒ ドロフルメチアジド、 ェチアジ ド、 シク ロペンチアジド、 ス ビ口ノ ラク ト ン、 ト リ アムテレン、 フ ロ ロチアジド、 ビレタ ミ ド、 メ フルミ ド、 エタ ク リ ン酸、 ァゾセ ミ ド、 ク ロフ エナミ ド。

1 2 . 筋弛緩剤

力ルバミ ン酸クロルフ Xネシン、 塩酸トルぺ リ ゾン、 塩酸エペ リ ゾン、 塩酸チザニジン、 メ フ Xネシン、 ク ロルゾキサゾン、 フ ェ ン プ TP ノ、'メ ー ト、 メ トカルバモール、 ク αルメザノ ン、 メ シル酸ブリ ジノ ール、 アフロ ク了ロ ン、 バク ロフヱ ン、 メ シル酸ブリ ジノ ール、 ダン ト ロ レンナ ト リ ウム。

1 3 . 脳代謝改善剤

塩酸メ ク πフ Xノ キセー ト。

1 4 . マイ ナー ト ラ ンキライザー

ォキサゾラ厶、 ジァゼパ厶、 ク ロチアゼパ厶、 メ タゼパム、 テマ ゼノ ム、 フルジァゼノ<ム、 メブロ ノヽ *メ ー ト、 ニ ト ラゼハ ·厶、 ク ロル ジ了セポキシド。

1 5 . メ ジャー ト ラ ンキライザー

スルビリ ド、 埴酸ク ロカブラ ミ ン、 ソデビン、 クロルブ口マジノ ン、 ノヽ α ペ リ ドー Jレ。

1 6 . ^—ブロ ッカー

ビン ド口ール、 塩酸ブロブラノ π—ル、 ¾酸カルテオ口ール、 酒 石酸メ トブ nロール、 塩酸ラベタ ロール、 塩酸オクスォウ レノ ロ一 ル、 塩酸ァセブ ト ロール、 塩酸ブフヱ レロール、 塩酸アルプレノ 口 ール、 埴酸ァ口チノ ロール、 塩酸オクスプレノ ロール、 ナ ドロール. 塩酸ブクモロール、 塩酸イ ンデノ ール、 マレイ ン酸チモロール、 塩酸ぺフノ ロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸ブプラノ ロール。 1 7 . 抗不整脈剤

塩酸ブロ力イ ン了ミ ド、 ジソ ビラ ミ ド、 アジマ リ ン、 硫酸キニジ ン、 埴酸ァプリ ンジン、 塩酸プロパフ ノ ン、 塩酸メキシレチン。

1 8 . 痛風治癀剤

ァロブ ノ ール、 プ ベネシ ド、 コルヒチン、 スルフィ ンビラゾ ン、 ベンズブロマロ ン、 ブコ ローム。

1 9 . 血液凝固阻止剤

埴酸チク ビジン、 ジクマロール、 ヮルフア リ ンカ リ ウム。

2 0 . 抗てんかん剤

フエ二 トイ ン、 パルプロ酸ナト リ ウム、 メタルビタール、 力ルバ マゼビン。

2 1 . 抗ヒスタ ミ ン剤

マレイ ン酸ク nルフエ二ラ ミ ン、 フマール酸ク レマスチン、 メキ タジン、 酒石酸ァリメマジン、 坦酸サイ ク へブタジン。

2 2 . 鎮吐剤

埴酸ジフヱ二ドール、 メ トク 口プラ ミ ド、 ド ンペリ ド ン、 メ シル 酸ぺタ ヒスチン、 マレイ ン酸ト リメ ブチン。

2 3 . 降圧剤

埴酸レセルビン酸ジメチルアミ ノ エチル、 レシナミ ン、 メチルド パ、 塩酸ブラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ク ロニジン、 ブドララ ジン、 ゥラ ビジン 0

2 4 . 交感神経與奢剤

メ シル酸ジヒ ドロエルゴタ ミ ン、 塩酸ィ ソブロテレノ ール、 塩酸 ェチレフ り ン。 2 5. 去たん剤

塩酸ブ αムへキシン、 カルボシスティ ン、 塩酸ェチルシスティ ン、 塩酸メチルシスティ ン。

2 6. 柽ロ糖尿治療剤

グリ ペングラ ミ ド、 トルプタ ミ ド、 ダリ ミ ジンナ ト リ ウム。

2 7. 插環器用剤

ュビデカレノ ン、 ΑΤ Ρ— 2 N a。

2 8. 鉄剤

琉酸第一鉄、 乾理硫酸鉄。

2 9. ビタ ミ ン剤

ビタ ミ ン Bl 、 ビタ ミ ン B 2、 ビタ ミ ン B 6、 ビタ ミ ン B 12、 ビ タ ミ ンじ、 菜酸。

3 0. 麵尿治療剤

塩酸フラボキサー ト、 埴酸ォキシブチニン、 埴酸テロ リ ジン、 4 ージェチルア ミ ノ ー 1 , 1—ジメチルー 2—ブチニル （土） 一な一 シクロへキシリレー α—フエニルダリ コ レー トノヽィ ドロクロ ライ ド モノハイ ドレー.ト。

3 1. 丁ンジォテンシン変換酵素阻害剤

マレイ ン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリ ル。

本発明により得られた固体分散体は、 ¾当な粉砕機を用いて粉砕 すれば任意の粒子系を持った固体分散体粒子を簡単に得ることがで き、 そのまま散剤又は顆粒剤として利用することもできる。 また、 この粉砕された微細粒子を用いて錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル 剤、 又は半面形分散体充填カプセル、 油状物質充填カプセル等の柽 口製剤として利用することもできる。

ところで、 1991年 10月に 1軸型ェクス トルーダーを利用した徐放 倥製剤を製造する技術が開示された （Capsu l efiews, June/Ju l y, Vo l . 1， No. 3 、 Warner-Lambert Co.発行） ₀

しかしながら、 上記文献に記載された技術は、 前述したように 2 軸型ェクストルーダーに比ぺ途かに劣る 1铀型ェクス トルーダーを 応用した技術であり、 S造されるものも本発明で K造される固体分 散体とは異なるものである。 また、 上記技術は、 徐放性 »¾!を製造 することを目的としたものであり、 当欲徐放性 «剤は、 高温で製造 されている。

従って、 上記技術は、 熔 ¾法、 溶媒法の欠点を克 ¾した面体分散 体を製造する方法である本発明とは目的、 構成、 効果すベてを異に する異質のものである。

発 明 の 効 果

本発明によれば、 薬物及び高分子担体を高温状想に置かず、 かつ 有機溶媒を一切使用せずとも、 固体分散体を得ることができる。

本発明によれば、 面体分 »体を単独で成形し取り出すことができ、 ダイの排出孔径ゃ形 を変化させることで任意の大きさ、 又は任意 の形の面体分散体を製造することができる。

その他、 熔 »法、 溶媒法が有する欠点がない。

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、 比较例、 及び試联例を挙げながら本発明を更に詳 しく鋭明する。

実施例 1 化合物 A (化合物名 ； メチル 2 , 6—ジメチル一 4一 （ 2—二 ト ロフヱニル） 一 5— ( 2—ォキソ一 1， 3 , 2 —ジォキサホスホ リ ナンー 2—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロ ビリ ジン一 3—カルボキシ レー ト、 以下同じ。 ） を粉枠した原末 （平均粒子径 ； 60 j m ) 500g に対し、 ヒ ド αキシプロ ビルメチルセルロース了セテー トサク シネ 一ト （商品名 ； Αコー ト、 AS-MP 、 信越化学工業社製、 以下同じ。

) 2500 gを混合し、 その後少量の氷を添加しながら口径 4 mni 0 X 2 のダイを装着した 2 «I型工クス トルーダー （KBX-30；栗本鉄工所社 製、 以下同じ） を用いてバレル温度を 100 tに設定し、 200rpmの押 し出し速度で成形処理を行い成形体 （面体分敗体） を得た。

この成形体をサンプルミル （形式 ； AP-S、 細川鉄工所社製、 以下 同じ。 ） を用いて微粉碎し、 得られた微粒子を溶出試狭 （65〜 100 メ ッ シュ） 、 粉末 X線回折 （250 メ ッ シュ通通） 、 溶解度測定 （65 〜 100メ ッ シュ） の試料とした。

実施例 2

イ ン ドメタ シン 500gに対し、 ヒ ド口キシブ口 ビルメチルセルロー スフタ レー ト （商品名 ； HPMCP 、 HP-55Pグレード、 信越化学工業社 製、 以下同じ。 ） 2500 gを混合した後、 クェン酸ト リ ェチル 50% ( w/w)水溶液を添加しながらロ痊 4 πιπι 0 X 2 のダイを装着した 2軸型 ェクス トルーダーを用いてバレル温度 80 t、 200rpmの押し出し速度 で成形処理を行い成形体 （固体分散体） を得た。

この成形体をサンプルミルを用いて徴粉砕し、 得られた微粒子を 溶出試験、 粉末 X線回折、 溶解度測定の試料とした。

実施例 3 ィ ンドメタ シン 500gに対し、 ポ リ ビニル了セタールジェチルア ミ ノ アセテー ト （商品名 ； A E A、 三共薬品社製） 1500 gを混合した 後、 ト リ ァセチン 50% (w/«)を分散した永を添加しながら口 ø X 2のダイを装着した 2軸型工クス トルーダーを用いてバレル温 度を 90 'に設定し、 200rpnの押し出し速度で成形処理を行い成形体 (面体分散体） を得た。

実施例 4

化合物 B (化合物名 ； 4ージェチル了ミ ノー 1 , 1一ジメチルー 2—ブチニル （土） 一 ーシクロへキシルー or—フヱニルダリ コ レ ー トハイ ド口クロ ライ ド モノハイ ドレー ト） 200gに対し、 メタァ ク リル酸コポリマー L D (商品名 ： オイ ドラギッ ト、 グレード ； L30D55、 発売元；株式会社 口商会） 1600 g及び小麦デンプン 200g を混合した後、 水を添加 （注加） しながら口径 4 咖 0 X 2のダイを 装着した 2輸型ェクス トルーダーを用いてバレル温度を lOO tに設 定し、 200rpoiの押し出し速度で成形処理を行い成形体 （面体分散体 ) を得た。

実施例 5

ィ ンドメタシン及びェチルセルロース （商品名 ； エ トセル、 STD- 45タイプ、 ダウケミカル社製） の等量混合物 2000 gを稃取し、 これ に小麦澱粉を 300g、 500g、 lOOO gの 3水準を添加し、 これら混合物 のそれぞれをト ァセチン 5 %水溶液 （w/w)を 5 m l/m i nの速度で添 加しながら口径 4 ram 0 X 2のダイを装着した 2軸型ェクス トルーダ 一を用いてバレル温度を 80 t:に設定し、 200ΓΡΠΙの押し出し速度で成 形処理を行い成形体 （固体分散体） を得た。 この成形体をサンブル ミ ルを用いて微粉碎し得られた微粒子 （65〜 100メ ッ シュ） を溶出 試験用サンブルとした。

実施例 6

二フエジビン 300gに対し、 ヒ ドロキシプロ ビルメチルセルロース アセテー トサクシネー ト 1500gを混合した後、 水を添加しながら口 怪 4 ram 0 X 2のダイを装着した 2軸型ェクス トルーダーを用いてパ レル温度を 100tに設定し、 200rproの押し出し速度で成形処理を行 い成形体 （面体分敎体） を得た。

この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、 得られた傲粒子を 溶出試験 （65〜 100メ ッ シュ） 、 粉末 X線回折 （ 250メ ッ シュ通過 ) 、 溶解度測定 （65〜 100メ ッ シュ） の拭料とした。

実施例 7

塩酸ォキシプチニン 200gに対し、 ヒ ドロキシブ ビルメチルセル ロースアセテー トサクシネー ト 1000gを混合した後、 水を添加しな がら口径 2 mn 0 x 3のダイを装着した 2軸型ェクス トルーダーを用 いてバレル温度を lOO tに設定し、 200ΓΡΒの押し出し速度で成形処 理を行い成形体.（固体分敗体） を得た。

この成形体をサンプルミルを用いて激粉砕し、 得られた微粒子を 溶出試験 （65〜 100メ ッ シュ） 、 粉末 X糠回折 （ 250メ ッ シュ通過 ) 、 溶解度測定 （65〜 100メ ッ シュ） の試料とした。

実施例 8

塩酸二カルジビン 200gに対し、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセル ϋ 一スフタ レー ト 1000gを混合した後、 プ π ビレングリ コ ール 50% ( w/w)水溶液を添加しながら口径 2 n D 0 X 3のダイを装着した 2軸型 ェクス トルーダーを用いてバレル温度を 8 0 tに設定し、 200rpmの 押し出し速度で成形処理を行い成形体 （固体分散体） を得た。

この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、 得られた微粒子を 溶出試験 （65~ 100メ ッ シュ） 、 粉末 X線回折 （ 250メ ッ シュ通過 ) 、 溶解度測定 （65〜 100メ ッシュ） の試料とした。

実施例 9

ジクロフエナックナト リ ウ厶 500gに対し、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロースフタレー ト 2500gを混合した後、 ク ェン酸ト リ ェチ ル 50% (w/w)永溶液を添加しながら口径 4 rara 0 x 2のダイを装着し た 2軸型ェクス トルーダーを用いてバレル温度を 801に設定し、 150rpraの押し出し速度で成形処理を行い成形体 （面体分散体） を得

/ o

この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、 得られた微粒子を 溶出試験 （65〜 100メ ッ シュ） 、 粉末 X線回折 （ 250メ ッ シュ通過 ) の試料とした。

比較例 1 溶媒法

5 の化合物 A及びヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロ ースァセテ ー トサクシネー ト 25gを秤取し、 これにエチルアルコ ール 700ml塩 化メチレン 300mlを加え溶解した。 その後ロータ リーエバポレータ を用い 50 にて溶媒を完全に蒸発させ面化物 （面体分散体） を得た。 これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し得られた微粒子を溶出試験 ( 65〜 100メ ッ シュ） 、 粉末 X線回折 （250 メ ッ シュ通過） 、 溶解 度測定 （65〜 100メ ッ シュ） に分別し比較用試験サンプルとした。 比較例 2 新た ^ 5 gの二フヱジビン及びヒ ドロキシブ口 ビルメチルセルロースァ セテー トサク シネー ト 25gを秤取し、 これにエチルアルコール 700 rol、 塩化メチレン 300mlを加え溶解した。 その後 ータ リ一ェパポ レータを用い 50でにて溶媒を完全に蒸発させ固化物 （固体分散体） を得た。 これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、 得られた微粒子 を溶出試联 （65〜 100メ ッシュ） 、 粉末 X線回折 （ 250メ ッ シュ通 通） 、 溶解度測定 （65〜 100メ ッ シュ） に分別し比較用サンブルと し/^ » o

比較例 3

5 gの谊酸ォキシプチニン及びヒ ドロキシブ口 ビルメチルセル ースアセテー トサク シネー ト 25gを秤取し、 これにェチル丁ルコー ル 700ml、 埴化メチレン 300mlを加え溶解した。 その後ロータ リ一 エバポレータを用い 50tにて溶媒を完全に蒸発させ面化物 （固体分 散体） を得た。 これを卓上型小型粉砕機を用いて粉枠し、 得られた 微粒子を溶出試 （65〜 100メ ッ シュ） 、 粉末 X線回折 （ 250メ ッ シュ通過） 、 溶解度酒定 （65〜 100メ ッ シュ） に分別し比較用サン ブルとした。

比較例 4

5 gの塩酸二カルジビン及びヒ ドロキシブ口 ビルメチルセルロー スフタ レー ト 25gを秤取し、 これにエチルアルコール 700ml、 塩化 メチレン 300mlを加え溶解した。 その後ロータ リ ーエバポレータを 用い 50 t:にて溶媒を完全に蒸発させ固化物 （固体分散体） を得た。 これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、 得られた微粒子を溶出試 験 （65〜 100メ フ シュ） 、 粉末 X線回折 （ 250メ ッ シュ通過） 、 溶 解度測定 （65〜 10Qメ ッ シュ） に分別し比較用サンブルとした。 比较例 5

5 gのジクロフ ナックナ ト リ ウ厶及びヒ ド πキシブ口 ビルメチ ルセル α—スフタレー ト 25gを稃取し、 これにエチルアルコ ール 700 ml、 埴化メチレン 300mlを加え溶解した。 その後ロータ リーェ バポレータを用い 50 にて溶媒を完全に蒸発させ固化物 （面体分散 体） を得た。 これを卓上型小型粉碎機を用いて粉砕し、 得られた微 粒子を溶出試験 （65〜 100メ ッシュ） 、 粉末 X線回折 （ 250メ ヅ シ ュ通通） に分別し比較用サンブルとした。

試験例 1

実施锊 1 (ェクス トルーダー処理品） 及び比较例 1で »造された 面体分敎体の溶出轼»を実施した結果、 日局第一液 （PH1. 2)、 試 » 液 900nl、 パドル法、 ΙΟΟΓΡΒの条件において、 H Iに示すように化 合物 Aの溶出は全くうめられなかった。 一方、 日局第二液 （PH6. 8)、 試驗液 900oil、 パ ドル法、 lOOrpnの条件においては速やかな溶出が 認められた。

このことから本発明方法によって製造された微飆粒子は、 腸溶性 皮澳¾の機钜が確保されていることが確 された。

試験例 2

実施例 1及ぴ比较例 1で製造された成形体の粉末 X線回折を実施 した結果、 図 2に示すように原末及び等混合比の物理的混合物で認 められた化合物 Aの結晶ピークが消失していた。

試験例 3

実施例 1で製造された試験サンブルの溶解度を測定した結果、 表 1 に示すように、 原末と比較して約 4倍の溶解度の増大が確認され た。 この溶解度は、 比較例 1の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ 類似していた。 表 1

測定方法 ：飽和溶解法

測定条件 ：恒 fi槽 ( 25t )

モノ シン （24時簡振とう、 24回 Z分）

曰局第二波

超遠心分雜法 ί 40000 回転 X 1時閟の条件で分雜した 上 S液を HPLC法で定量 試狭例 1、 2、 3の結果より、 ェクス トルーダーで処理した成形 体は腸溶性皮 の基本的な性燹を摁なわず、 かつ固体分散体に変 化していることが確 された。 試験例 4 実施例 2で製造された試驗サンプルの溶出試験を実施した結果、 図 3に示すよ όに、 日局第一液 (PHI. 2〉ではィ ン ドメタ シンの溶出 は全く認められなかった。 一方、 日局第二液 （PH6. 8)においては速 やかな溶出が認められた。 このことから本発明方法によって製造された微細粒子は、 腸溶性 皮膜剤の機能が確保されていることが確認された。 試験例 5

- 実施例 2で製造された試験サンブルの粉末 X線回折を実施した結 果、 図 4に示すように、 原末及び等混合比の物理的混合物で S8めら れたイ ンドメタシン結晶のビークが消失していた。

試联例 6

実施例 2で製造された固体分散烊 （ェクス トルーダー処理品） の 溶解度を滴率した結果、 原末に対し約 2倍の溶解度の堪大が確認さ れた。 この溶解度は、 溶媒法で »製した面体分散体とほぼ類似して いた。

試驗例 7

実施锊 5で得られた試驗サンプルのィ ンドメタシン 35iw相当を秤 取し、 日局第一液 (PHI. 2) 900nlに投入し、 パドル法、 lOOrpnu 測 定波長 320ππ>の条件で溶出試 »を実施した。 その結果図 5に示すよ うにイ ンドメタシンの放出が抑制されることを確 18すると共に小麦 »粉の添加量に比锊して放出速度が增大した。

轼联例 8

実施例 6及び比较例 2で製造された面 分散体の溶出轼联を実施 した結果、 図 6に示すように日局第一液 （pHl. 2)では二フヱジビン の溶出は殆ど認められなかった。 一方、 日局第二液 （PH6. 8)におい ては速やかな放出が S8められた。

このことから本発明方法によって製造された微細粒子は、 腸溶性 皮胰剤の機能が確保されていることが確認された。

試験例 9

実施例 6及び比較例 2で製造された固体分散体の粉末 X線回折を 実施した結果、 図 7に示すように原末及び等混合比の物理的混合物 で認められたニフ： Lジビンの結晶ビークが消失していた。 試験例 1 0 実施例 6及び比較例 2で製造された固体分散体の溶解度を測定し た結果、 表 2に示すように原末と比校して約 5倍の溶解度増大が確 認された。 この溶解度は比 β例 2の溶媒法で鑭製した面体分散体と ほぼ類似していた。 表 2

測定方法 ：始和溶解法

測定条件 ：恒溫 ffi (25t )

モノ シン （24時 K振とう、 24回/分）

日 第一波

超遠心分雜法 ； 40000 回転 X 1時蘭の条件で分離した 上澄液を HPLC法で定量 試験例 8、 9、 1 0の結果より、 ェクス トルーダーで処理した二 フ ジビン含有の成形体は腸溶性皮胰剤の基本的な性質を損なわず かつ固体分散体に変化していることが確認された。 試験例 1 1 実施例？及び比較例 3で製造された固体分散体の溶出試験を実施 した結果、 図 8に示すように日局第一液 （PHI. 2)では塩酸ォキシブ チニンの溶出は殆ど認められなかった。 一方、 日局第二液 （PH6. 8) においては速やかな放出が S®められた。 このことから本発明方法によって »造された微細粒子は、 腸溶性 皮胰剤の锒锥が確保されていることが確認された。 試験倒 1 2

実施锊 7及び比较锊 3で製造された面体分散体の粉末 X線回折を 実施した結果、 図 9に示すように原末及び等混合比の物理的混合物 で組められた埴酸ォキ、ンブチニンの結晶ビークが消失していた。 試験例 1 3 実施锊 7及び比较倒 3で製造された固体分歉体の溶解度を測定し た結果、 表 3に示すように原末と比較して約 3倍の溶解度坩大が確 認された。 この溶解度は比较锊 3の溶媒法で »製した面体分蔌体と ほぼ類似していた。 表 3

測定方法：飽和溶解法

測定条件 ：恒 fi槽 （25t )

モノ シン （24時簡振とう、 24回 Z分）

曰局第二液

超遠心分雜法 ； 40000 回転 X 1時間の条拌で分雜した

上 液を HPLC法で定量 試欲例 1 1、 1 2、 1 3の結果より、 ェクス トルーダーで処理し た塩酸ォキシブチニン舍有の成形体は »溶性皮胰剤の基本的な性質 を損なわず、 かつ面体分敢体に変化していることが確 «8された。 試験例 1 4

実施例 8及び比较例 4で製造された固体分散体の溶出試験を実施 した結果、 図 1 0に示すように日局第一液 （PH 1. 2)では塩酸二カル ジビンの溶出は殆どうめられなかった。 一方、 日局第二液 ( PH6. 8) においては速やかな放出が Ϊ8められた。

このことから本発明方法によって製造された微細粒子は、 腸溶性 皮胰剤の機簾が確保されていることが ¾ «8された。

試狭例 1 5

実施例 8及び比较例 4で製造された面体分散体の粉末 X線回折を 実施した結果、 図 1 1に示すように原末及び等港合比の物理的混合 物で搽められた塩酸ユカルジビンの結晶ビークが消失していた。 試联例 1 6

実施例 8及び比較例 4で »造された固体分散体の溶解度を測定し た結果、 表 4に示すように原末と比較して約 6倍の溶解度墦大が確 認された。 この溶解度は比較例 4の溶媒法で翳製した固体分散体と ほぼ類似していた。 表 4

酒定方法：飽和溶解法

測定条件：恆 fi槽 （25t )

モノシン （24時 ffi振とう、 24回/分）

曰局第二液

超遠心分雜法； 40000 回転 X 1時開の条件で分離した 上 S液を HPLC法で定量 試 »例 1 4、 1 5、 1 6の結果より、 ェクストルーダーで処理し た埴酸ニカルジビン含有の成形体は K溶性皮膜 ¾の基本的な性賈を

¾なわず、 かつ固体分散体に変化していることが確 された。 試 »例 1 7

実施例 9及び比较例 5で製造された面体分嵌体の溶出試験を実施 した結果、 図 1 2に示すように日局第一波 （PH1. 2)ではジクロフ ナックナト リゥムの溶出は殆ど認められなかった。 一方、 日局第二 使 (PH6. 8)においては速やかな放出が搽められた。 このことから本発明方法によって 8S造された敏钿粒子は、 腸溶性 皮胰剤の機能が確保されていることが確認された。 試驗例 1 8 実施例 9及び比較例 5で製造された固体分散体の粉末 X線回折を 実施した結果、 図 1 3に示すように原末及び等混合比の物理的混合 物で認められたジクロフ ナックナ ト リ ウムの結晶ビークが消失し ていた。

試験例 1 7、 1 8の結果より、 ェクス トルーダーで処理したジク ロフ Xナッ クナ ト リ ウム含有の成形体は腸溶性皮胰剤の基本的な性 質を損なわず、 かつ固休分敉体に変化していることが確認された。

図面の簡単な眹明

図 1 は、 面体分敉体の溶出轼»結果を示す。 試験開始時から試験 開始 180分までは日局第一波 （PH1. 2)における溶出轼»結果を、 試 験開始 180分以降は日局第二液 （PH6. 8)における溶出轼狭結果を示 す。 横軸は時間 （分） を、 縦軸は化合物 Aの溶出率 （％) を、 それ ぞれ表す。 図中、 秦は実施例 1で得られた固体分敉体の溶出曲線を、 □は比较例 1で得られた固体分 «体の溶出曲線を、 それぞれ表す。 図 2は、 化合物 A含有面体分散体などの粉末 X線回折結果を示す。 最上位の X線回折図は、 実施例 1で得られた固体分散体の X線回折 結果を、 上から 2 *目の X線回折図は、 比較例 1で得られた固体分 散体の X »回折結果を、 上から 3番目の X線回折 0は、 化合物 Aと ヒ ドロキシブ口 ビルメチルセル π—スアセテー トサク シネー ト （A コー ト、 AS-MP グレード） の比が 1 ： 5 (化合物 A ： Aコー ト、 実 施例 1及び比較例 1 と同じ比率） である物理混合物の X線回折結果 を、 最下位の X線回折図は、 化合物 A原末の X線回折結果を、 それ ぞれ示す。 横軸は回折角 （ 2 Θ ) を、 縦軸は回折強度 （CPS)を、 そ れぞれ表す。

図 3は、 実施例 2で得られたイ ン ドメ タ シン舍有固体分散体の溶 出試験結果を示す。 横軸は時簡 （分〉 を、 縦軸はィ ン ドメ タ シ ンの 溶出率 （％) を、 それぞれ表す。

図 4は、 イ ン ドメタシン含有固体分散体などの粉末 X線回折結果 を示す。 最上位の X線回折図は、 実施例 2で得られた固体分散体の X線回折結果を、 上から 2番目の X锒回折図は、 イ ン ドメタシンと ヒ ドロキシブ口 ビルメチルセル 一スフタ レー ト （HPMCP 、 HP-55F グレード） の比が 1 ： 5 (イ ンドメタシン ： HPMCP 、 実施锊 2 と同 じ比率） であるいわゆる溶媒法によって得られた面体分 »体の X線 回折結果を、 上から 3番目の X線回折 Eは、 イ ンドメタシンと HPMC P の比が 1 ： 5 (イ ンドメタシン ： HPMCP 、 実施例 2と同じ比率） である物理混合物の X »回折結果を、 最下位の X線回折 Hは、 イ ン ドメタシン原末の X線回折結果を、 それぞれ示す。 «軸は回折角 （ 2 ） を、 緩軸は回折強度 （CPS)を、 それぞれ表す。

図 5は、 日局第一液 （PH1. 2)における実施例 5で得られたイ ン ド メタシン舍有面体分散体の溶出試《結果を示す。 横轆は時 K (分） を、 縦輸はィンドメタシンの溶出率 （％) を、 それぞれ表す。 図中、 着は実施例 5で小麦 «粉 300gを添加して得られた固体分散体の溶出 曲線を、 厶は実施例 5で小麦 «粉 500gを添加して得られた面体分散 体の溶出曲線を、 □は実施例 5で小麦 »粉 1000 gを添加して得られ た固体分散体の溶出曲線を、 それぞれ表す。

図 6は、 実施 6及び比较例 2で得られたニフ Xジビン含有面体 分散 ftの溶出試験結果を示す。 横軸は時間 （分） を、 縦 ttは二フエ ジビンの溶出率 （％) をそれぞれ表す。

図？は、 二フエジビン舍有面烊分散体などの粉末 X線回折結果を 示す。 最上位の X線回折図は実施例 6で得られた固体分散体の X線 回折結果を、 上から 2 *目の X線回折図は比較例 2で得られた固体 分散体の X線回折結果を、 上から 3番目の X線回折図はニフ ジビ ンと ヒ ドロキシプ ビルメチルセルロースァセテ一トサク シネー ト ( Aコー ト、 AS- P グレー ド） の比が 1 : 5 (二フヱ ジビン ： Aコ 一ト、 実施例 6及び比較例 2 と同じ比率） である物理混合物の X線 回折結果を、 最下位の X線回折図はュフ ジビン原末の X線回折結 果をそれぞれ示す。 横軸は回折角 （ 2 Θ ) を、 緩軸は回折強度 （CP S)をそれぞれ表す。

図 8は、 実施例 7及び比較例 3で得られた埴酸ォキシプチニン舍 有固体分嵌体の溶出試 »結果を示す。 横軸は時間 （分） を、 縦軸は 埴酸ォキシブチュンの溶出率 （％) をそれぞれ表す。

図 9は、 坦酸ォキシプチニン含有固体分散体などの粉末 X »回折 結果を示す。 最上位の X線回折 Hは実施例 7で得られた面体分敉体 の X線回折結果を、 上から 2 *目の X線回折 は比较例 3で得られ た固体分肤体の X線回折結果を、 上から 3審目の X線回折図は塩酸 ォキシプチニンとヒ ドロキシプ口 ビルメチルセルロースァセテ一ト サクシネー ト （Aコー ト、 AS-MP グレード） の比が 1 ： 5 (塩酸ォ キシプチニン ： Aコー ト、 実施例 7及び比较例 3 と同じ比率） であ る物理混合物の X線回折結果を、 最下位の X »回折図は塩酸ォキシ プチニン原末の X線回折結果をそれぞれ示す。 横軸は回折角 （ 2 Θ ) を、 維軸は回折強度 （CPS)をそれぞれ表す。

図 1 0は、 実施例 8及び比較例 4で得られた塩酸二カルジピン舍 有固体分散体の溶出試験結果を示す。 横軸は時 M (分） を、 縦軸は 塩酸二カルジビンの溶出率 （％) をそれぞれ表す。 図 1 1 は、 塩酸二カルジピン舍有固体分散体などの粉末 X線回折 結果を示す。 ¾上位の X線回折図は実施例 8で得られた固体分散体 の X線回折結果を、 上から 2番目の X線回折図は比較例 4で得られ た固体分散体の X線回折結果を、 上から 3番目の X線回折図は塩酸 二カルジビンとヒ ドロキシブ口 ビルメチルセルロースフタレー ト （ HPMCP 、 HP-55Pグレード） の比が 1 ： 5 (埴酸二カルジビン ： HPMC P 、 実施例 8及び比較例 4と同じ比率） である物理混合物の X線回 折結果を、 最下位の X線回折図は塩酸二カルジビン原末の X »回折 結果をそれぞれ示す。 横 ttは回折角 （ 2 ） を、 維轆は回折強度 （ CPS)をそれぞれ表す。

図 1 2は、 実施例 9及び比較例 5で得られたジクロフ ナックナ ト リ ゥム舍有固体分散体の溶出試験結果を示す。 憤 ttは時間 （分） を、 緵轴はジクロフ ナックナ ト リゥ厶の溶出率 （％) をそれぞれ 表す。

図 1 3は、 ジクロフヱナッ クナ ト リ ゥム含有面体分散体などの粉 末 X線回折結果を示す。 最上位の X線回折図は実施例 9で得られた 固体分散体の X線回折結果を、 上から 2番目の X線回折図は比较例 5で得られた面体分散体の X琅回折結果を、 上から 3番目の X線回 折図はジク πフ Xナックナ ト リ ウムとヒ ドロキシブ口 ビルメチルセ ルロースフタレー ト （HPMCP 、 HP-55Pグレー ド） の比が 1 ： 5 (ジ クロフヱナックナ ト リ ウム ： HPMCP 、 実施例 9及び比較例 5 と同じ 比率） である物理混合物の X線回折結果を、 最下位の X線回折図は ジクロフヱナックナト リ ゥム原末の X線回折結果をそれぞれ示す。 横舳は回折角 （ 2 ） を、 綏軸は回折強度 （CPS)をそれぞれ表す。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 固体分散体を製造するにあたって、 2軸型ェクス ト ルーダー を用いることを特徴とする固体分散体の製造方法。