WO1993024509A1 - Erythromycin derivative - Google Patents

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WO1993024509A1
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Hiroshi Koga
Tsutomu Sato
Hisanori Takanashi
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a polymycin derivative or a salt thereof, which exhibits a digestive tract contraction-promoting action in mammals and is useful as a gastrointestinal contraction-promoting agent.
  • Gastrointestinal motility enhancers are considered to be direct acetylcholine agonists, such as acritonium napadisylate, indirect acetylcholine agonists, such as cisapride, and domperidone, from the viewpoint of action. It is roughly divided into four types: dopamine blockers and trimebutine maleate, and other ovate agonists.Digestion of dysfunction of the gastrointestinal tract, particularly digestive dysfunction due to hypokinesia Widely used as a treatment for organ symptoms. However, these drugs have side effects such as extrapyramidal symptoms and enhanced lactation due to dobamine blocking action. In addition, the mode of gastrointestinal motility promoted by these drugs is different from the naturally occurring physiologic motility that propagates from the upper gastrointestinal tract to the lower gastrointestinal tract, and is accompanied by many side effects such as diarrhea and vomiting. It is known.
  • motilin is known as a gastrointestinal hormon that stimulates the contractile movement of the gastrointestinal tract, but the supply of motilin by extraction from nature and chemical synthesis is not satisfactory, and large supply Was difficult. Since motilin is a peptide consisting of 22 amino acids, it was difficult to develop it as an oral preparation.
  • EM-523 is acid-labile and is expected to be degraded by stomach acid when used orally, resulting in diminished effects.
  • the following novel erythromycin derivatives not described in the literature were found to have such properties and actions. Based on this finding, the present invention was originally made.
  • R represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R,. Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Y represents —NR 5 R 6 or —N + R 7 R 8 R 9 X—, respectively.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and may have a hydrogen atom or a substituent, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group Or a 3- to 7-membered heterocyclic group containing an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a hetero atom, and X represents an anion.
  • R 5 and R 6 , and R 7 and R 8 may be taken together to form an azacycloalkyl group together with an adjacent nitrogen atom.
  • acyl group refers to a formyl group, an acetyl group, a pioninole group, a butyrinole group, a pino 'roynole group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, or a t-butyl group.
  • a carbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc. are referred to as a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butylyloxy group, and a vivaloyloxy group.
  • the lower alkynyl group is a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. And preferably represents an ethur group, a provalgyl group, a butul group, or the like.
  • the azacycloalkyl group is a group in which one or more carbon atoms of the cycloalkyl group have been replaced with a nitrogen atom, such as an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, and a pyridine group. And hexmethyleneimino groups.
  • the cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or the like.
  • heterocycles of a 3- to 7-membered heterocyclic group having an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a hetero atom include, for example, aziridines, azetidins, and pyrrolidines. , Virgin, oxilane, oxetane, oxoran, tetrahydropyran, thilan, thietane, thiolane, thiane and the like.
  • substituent in the heterocyclic group include a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a nitrile group, an alkyloxy group, a mercapto group, an acyl group, and a carbamoyl group.
  • Negative ion refers to chlorine ion, bromine ion, iodine ion, sulfoxylate ion, sulfonate ion, and the like.
  • salts forming acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and sulfuric acid, and acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, methansulfonic acid, and the like.
  • organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and sulfuric acid, and acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, methansulfonic acid, and the like.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by subjecting the compound (III) to an oxidation reaction and, if necessary, subjecting it to alkylation or deprotection.
  • oxidizing agent used in the oxidation reaction examples include a metal oxidizing agent such as chromic acid and manganese oxide, and an oxidizing agent using an organic compound such as dimethyl sulfoxide.
  • Alkylation can be carried out in the presence or absence of a base by reacting an alkylating agent such as an alkyl halide or an acrylic acid derivative in an inert solvent.
  • sodium hydride sodium Lithium manganese oxide, calcium alkoxide, alkyl lithium, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide
  • Metal bases such as um
  • organic bases such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, pyridin and the like are used.
  • inert solvents include methanol, ethanol, propanol, cross-linked form, methylene chloride, ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl Chilformamide is used.
  • the alkyl group of the alkyl halide has an unsaturated bond and a substituent group such as a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a nitrile group, an alkyloxy group, a mercapto group, and a formyl group. It represents a carbon chain with 16 carbon atoms which may be separated.
  • Alkyl halides are chlorides of the above alkyl groups. Bromides and iodides are used, and acrylic acid derivatives For example, acrylic acid, acrylic acid ester, acrylonitrile, and acryloline are used.
  • the compound of the present invention (I) does not show a decrease in activity under acidic conditions, unlike EM-523, and has a strong gastrointestinal motility-promoting effect by oral administration. For this reason, it is particularly useful as an oral agent and as an agent for promoting the contraction of the digestive tract of mammals.
  • reaction solution was extracted with a closed mouth form, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the resulting residue was purified by silica gel chromatography [developing solvent: black-mouthed form-metanol-concentrated ammonia water (60: 1: 0.1)] to obtain 1 2 — 0—methyl 1 1-oxo 1 8,9—anhydroerythromycin A 6,9—hemiketal (compound 3) as a white powder 7.4 g (yield 51%) ).
  • reaction solution was diluted with a form of black mouth and washed with water and saturated saline. This cross-mouthed form solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography [developing solvent: black-mouthed form-metanol-concentrated ammonia water (150: 1: 0.1)] to obtain 3 —Butyr 1 1 2 — 0—methyl 1 1 —oxo 8, 9 —anhydrolys mouth mycin A 6, 9 —white of hemicetal (compound 10) There were obtained 152 mg (yield 56%) of powder.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography [developing solvent: black-mouthed form-metanol-concentrated ammonia water (80: 1: 0.1)] to obtain 2— Hydroxy-Shellyl 1 1 2 _ 1 1 Methyl 1 1 1 Oxo 1 8, 9 — Anhydro erythromycin A 6, 9 — White of hemicetal (compound 11) 20 ⁇ mg (yield 77%) of powder was obtained.
  • the mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours. After distilling off the solvent, the reaction solution was diluted with lip-mouth form and washed with water and saturated saline. This cross-mouthed form solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography [developing solvent: chloroform-methanol-concentrated ammonia water (120: 1: 0.1) J] and purified by jetirubinol.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography [Developing solvent: black-mouthed form-metanol / concentrated aqueous ammonia (150: 1: 0.1)] to obtain 3 — Tetrahydranil 1 2 — 0—methyl 1 1 1—oxo 1 8, 9—anhydrodro erythromycin A 6, 9 — hemicetal ( Thus, 1-7 mg (yield 58%) of white powder of the compound 33) was obtained.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography [developing solvent: black-mouthed form-metano-l-lu-concentrated aqueous ammonia (10: 1: 0.1)] to obtain 3 — Hazetijuronol 1 2 — 0 — methyl 1 1 1 -oxo 1,8,9 —anhydrodro erythromycin A 6,9 — white powder of hemicetal (compound 36) 87 mg (yield Rate of 41%).
  • the obtained residue is purified by silica gel chromatography [developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (1: 2)] to give N-demethyl-2'-0,4 "-. 0, 3'-N-tris (benzyloxycarbonyl) — 1 2 —
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography [developing solvent: ethyl ethyl drunkate-n-hexane (1: 2)], and N-demethyl-12'-0,4 "-10 , 3'-N-tris (benzyloxycarbonyl) 1 1 2 — 0—Propyl 1 1 —Oxo 1, 8,9 —Anhydrodro erythromycin A 6,9 —Hemiketal 133 g (yield: 48%) of a white powder of (compound 59) was obtained.
  • the motilin receptor binding test was performed by the following method (V. Boemans et al., Regul. Peptides, 15, 14 3 (1 986)). After the mucous membrane was detached, it was homogenized in a 50 mM Tris solution (pH 7.4) to obtain a protein solution. 1 Z5 I-labeled motilin (purchased from Otsuka Atsushi Lab.) 25 After incubating 25 PM and the protein solution for 120 minutes at 25'C, the radioactivity in the protein was measured using an r counter. and specific binding of the difference - (7 M 1 X 1 0 ) radioactivity upon addition of nothing and radioactivity when not adding a large excess of Mochiri down.
  • the concentration IC 5 of the drug potency of analyte to reduce specific binding to 50%. (M).
  • the drug was dissolved in DMS0 solution and added to the protein solution (final DMSO concentration was 1%).
  • the drug was dissolved in a hydrochloric acid solution (pH 2.5), left at room temperature for 120 minutes, added to the protein solution, and used for the experiment.
  • Gastrointestinal contractile movement was measured by the following method [Satoshi Ito, Journal of Smooth Muscle Society, 13, 33 (1976)].
  • a beagle dog weighing about 10 kg was laparotomized under general anesthesia in advance, and the force 'transformation was performed so that the contraction of each cricoid muscle could be measured in the antrum of the stomach, duodenum and jejunum.
  • the juicer was chronically sewn.
  • a medical silicon tube was placed in the stomach to administer the drug directly into the stomach.
  • the lead wires and silicon tubing of the Force Transducer were pulled out from the back and secured to the skin. After surgery, the dogs were housed in individual experimental cages and fed once a day.
  • the principle of the force transducer was that the sewn portion of the digestion tube contracted and the transducer When a bending strain is applied to the oscilloscope, a waveform proportional to the force is recorded on a pen-written oscillograph, and the conductor from the force / transducer is connected to the oscilloscope graph.
  • the contraction waveform can be recorded immediately.
  • Gastrointestinal contractile movements can be broadly divided into two phases, the postprandial period and the fasting period, based on their contraction patterns.
  • the experiment was started two weeks after the operation, and was performed in the fasting period, during the rest period in which no gastric fasting contraction occurred. That is, the sample was directly injected into the stomach through a silicon tube placed in the stomach for about 10 seconds.
  • the drug was dissolved in ethanol beforehand and diluted with saline to make a total volume of 3 ml.
  • MI Motor Index
  • Clnatomi et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 707 (19989)]
  • the MI was calculated by inputting a signal from a force transducer sewn to the stomach to a computer (PC-9801, NEC).
  • the dose of the drug was taken as MI, so as an index of the gastrointestinal motility promoting effect of the drug.
  • EM-523 and Compound 6 When administered intragastrically, EM-523 and Compound 6 each showed a gastrointestinal motility-promoting effect, and each of them showed Ml 15 . Was 14.6 // g k and 3. S ⁇ g Zkg. Compound 6 showed a gastrointestinal motility-promoting effect about 4 times stronger by intragastric administration than EM-152.
  • the erythromycin derivative of the present invention which has a gastrointestinal motility promoting activity, is characterized in that the degree of degradation by an acid is significantly lower than that of a conventionally known erythromycin derivative. For this reason, the erythromycin derivative of the present invention can be used by oral administration, Unlike lyslomycin derivatives, they are not significantly degraded by stomach acid and therefore have a strong gastrointestinal motility-promoting effect.

Description

明 細 書
エ リ ス ロマイ シ ン誘導休
技術分野
本発明は、 哺乳動物の消化管の収縮運動促進作用を示し、 消 化管収縮運動促進剤と して有用なヱ リ ス口マイ シ ン誘導体また はその塩に関する。
目： ½
消化管運動促進剤は作用面からみてナパジ シル酸ア ク ラ トニ ゥ ムなどの直接的ァセチルコ リ ン作動薬、 シサプリ ドなどの間 接的アセチルコ リ ン作動薬、 ド ンペ リ ド ンなどの ド一パ ミ ン遮 断薬およびマレイ ン酸 ト リ メ ブチンなどのオビエー ト作動薬の 4種類に大別され、 消化管運動の機能異常、 特に運動低下によ る消化管不定愁訴などの消化器症状に対する治療薬と して広 く 用いられている。 しかし、 これらの薬剤には ドーバ ミ ン遮断作 用による錘体外路症状や乳汁分泌亢進等の副作用が伴う。 また、 これらの薬剤によって促進された消化管運動の様式は、 自然に 発生する生理的な上部消化管から下部消化管に伝播する運動と は異なるため、 下痢、 嘔吐などの副作用が多 く 伴う こ とが知ら れている。
一方、 消化管の収縮運動を刺激する消化管ホルモ ン と してモ チ リ ンが知られているが、 天然から抽出および化学合成による モチリ ンの供給は満足すべき ものでな く、 大量供給は困難であ つた。 また、 モチリ ンは 2 2個のア ミ ノ酸からなるペプチ ドで あるため経口剤と しての開発は困難であった。
近年、 エ リ ス ロマイ シ ンおよびその誘導体が強い消化管収縮 運動促進活性を有する こ とが見いだされ、 その誘導体の一つで ある E M— 5 2 3が消化管運動促進剤と して開発中である （特 開昭 6 0 - 2 1 8 3 2 1 号、 特開昭 6 1 - 8 7 6 2 5号、 特開 昭 6 3 - 9 9 0 1 6号、 特開昭 6 3 — 9 9 0 9 2号および The Journal of Pnarmacology and t pen mental Therapeutics Vol. 251, No.2, PP. 7 0 7 — 7 1 2 , 1 9 8 9 ) 。
しかしながら E M— 5 2 3 は酸に不安定であり、 経口投与で 用いたときに胃酸で分解され作用が減弱する こ とが予想される , そこで、 本発明者らは、 酸抵抗性で経口投与可能なエ リ スロマ イ シン誘導体を見いだすため鋭意研究を重ねた結果、 文献未記 載の下記の新規なエ リ ス口マイ シン誘導体がこのような性質お よび作用を有するこ とを発見し、 この知見に基づいて本発明を 元成した。
発明の開示
すなわち本発明は下記の一般式 （ I )
R4— 0 ( I 〕
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R , は水素原子またはァ シル基を、 R 2 および R 3 は 同一または異なって水素原子、 水酸基， ァ シルォキ シ基、 ア ミ 3 ノ基または一緒になつて = 0、 = N O R 1 0を示す。 こ こで、 R ,。は水素原子または低級アルキル基を示す。 R 4 は水素原子 または低級アルキル基を、 Yは— N R 5 R 6または— N + R 7 R 8 R 9 X—をそれぞれ示す。 こ こで R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 8 および R 9 は同一または異なって水素原子または置換基を有していて もよい、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基、 シク ロアルキル基または異項原子と して酸素原子、 窒素原 子または硫黄原子を舍む 3から 7員環の複素環基を、 Xは陰ィ オ ンをそれぞれ示す。 また、 R 5 と R 6 、 R 7 と R 8 はそれぞ れ一緒になつて隣接する窒素原子とともにァザシク ロアルキル 基を形成してもよい。 〕
で表される化合物またはその塩に関する。
本発明において、 ァ シル基とはホル ミ ル基、 ァセチル基、 プ 口 ピオ二ノレ基、 ブチ リ ノレ基、 ピノ 'ロ イ ノレ基、 ベ ンゾィ ル基、 ェ トキ シカルボニル基、 t —ブ トキ シカルボニル基、 ベンジルォ キ シカ ルボ二ル基等を示し、 ァ シルォキ シ基とは、 ホル ミ ルォ キ シ基、 ァセチルォキ シ基、 プロ ピオニルォキ シ基、 ブチリ ル ォキ シ基、 ビバロ イ ルォキ シ基、 ベンゾィ ルォキ シ基、 ェ ト キ シカノレボニルォキ シ基、 t —ブ ト キ シカノレボニルォキ シ基、 ベ ンジルォキ シカ ルボ二ルォキ シ基等を示し、 低級アルキル基と は、 炭素数 1 _ 6 の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、 好ま し く はメ チル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 i 一プロ ピ ル基、 n —ブチル基、 i 一ブチル基、 s e c —ブチル基、 t 一 ブチル基、 ネオペンチル基等を示し、 低級アルケニル基とは、 炭素数 2 — 6 の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を示し、 好 ま し く はビニル基、 ァ リ ノレ基、 n —ブテュル基、 i ーブテュル 基、 s e c —ブテュル基等を示し、 低級アルキニル基とは、 炭 素数 2 — 6 の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を示し、 好ま し く はェチュル基、 プロバルギル基、 ブチュル基等を示す。 ァザシク ロアルキル基と はシク ロアルキル基の 1 ま たはそれ 以上の炭素原子を窒素原子に置き換えた基を示し、 例えばア ジ リ ジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロ リ ジニル基、 ビぺ リ ジ二ル 基、 へキサメ チ レ ンイ ミ ノ基などがあげられる。 シク ロアルキ ル基とは、 炭素数 3 から 8 の シク ロアルキル基を示し、 好ま し く はシク ロブチル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキ シル基等 を示す。 異項原子と して酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を 舍む 3 から 7員環の複素環基の複素環の例と しては、 例えばァ ジ リ ジ ン、 ァゼチジ ン、 ピロ リ ジ ン、 ビぺ リ ジ ン、 ォキ シラ ン、 ォキセタ ン、 ォキ ソ ラ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン、 チイ ラ ン、 チ ェタ ン、 チオ ラ ン、 チア ン等があげられる。
置換基を有していてもよい、 低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 シク ロアルキル基または異項原子と して酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を舍む 3 から 7員環の 複素環基における置換基と しては、 水酸基、 ア ミ ノ基、 ハロゲ ン原子、 二 ト リ ル基、 アルキルォキ シ基、 メ ルカ プ ト基、 ァシ ル基、 力ルバモイ ル基等を示し、 さ らにシク ロアルキル基また は異項原子と して酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を舍む 3 から 7 員環の複素環基における置換基と しては、 低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァ リ ール基、 ァ ラ ルキル基等の炭化水素基も舍む。 陰イ オ ンとは、 塩素イ オ ン、 臭素イ オ ン、 ヨウ素イ オ ン、 力 ルポキ シ レー ト イ オ ン、 スルホネー ト イ オ ン等を示す。 また、 塩を形成する酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸などの無機酸および酢酸、 シユウ酸、 マ レ イ ン酸、 フ マル 酸、 メ タ ンスルホ ン酸などの有機酸があげられる。
明を荬施するための最良の形髌
本発明の化合物 （ I ) は、 例えば化合物 （ Π ) を酸化反応に 付した後、 必要に応じアルキル化や脱保護を行う こ とにより製 造する こ とができる。
〔 π 〕
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R , 、 R 2 、 R 3 、 R 4 および Yは前記と同一の意味 を示す〕 。
該酸化反応に用いられる酸化剤としてはク ロ ム酸や酸化マ ン ガ ンなどの金属酸化剤やジメ チルスルホキ シ ドなどの有機化合 物を用いる酸化剤などがあげられる。 アルキル化は塩基の存在 下または非存在下、 不活性溶媒中アルキルハラ イ ド、 ァ ク リ ル 酸誘導体などのアルキル化剤を作用させる こ とによ って行う こ とができる。 塩基と しては、 例えば、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウ ムァノレコ キ シ ド、 カ リ ウムアルコ キ シ ド、 アルキルリ チウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 水 酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウ ムなどの金属塩基や ト リ ェチル ァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 ピ リ ジンなどの有機塩基が用いられる。 不活性溶媒と してはメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロパノ ール、 ク ロ 口ホルム、 塩化メ チ レ ン、 エーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N , N —ジメ チルホル ムア ミ ドなどが用いられる。 アルキルハラィ ドのアルキル基と は、 不飽和結合や、 水酸基、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 二 ト リ ル基、 アルキルォキ シ基、 メ ルカプ ト基、 ホル ミ ル基などの置 換基を有してもよい炭素数 1 一 6 の技分かれしてもよい炭素鎖 を示し、 アルキルハラ ィ ド と しては上記のアルキル基の塩化物. 臭化物、 ヨ ウ化物が用いられ、 アク リ ル酸誘導体と しては、 ァ ク リ ル酸、 ア ク リ ル酸エステル、 アク リ ロ ニ ト リ ル'、 ァ ク ロ レ イ ンなどが用いられる。
本発明化合物 （ I ) は、 後記の試験例から明らかなよう に、 E M - 5 2 3 と異なり、 酸性条件下で活性の低下がみられず、 また経口投与で強い消化管運動促進作用を示したこ とから、 と く に経口剤と して哺乳動物の消化管の収縮運動促進剤と して有 用である。
以下、 本発明化合物の製造について、 実施例に基づいてさ ら に詳細に説明する力^ 本発明はこれらの例によって制限される ものではない。
〔実施例 1 〕
2 ' — 0 — ァ セチルー 4 " 一 0 — ホル ミ ノレ ー 8 , 9 — ア ン ヒ ドロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミケタール （化合物 1 ) し文 ： J . Tadan i er り、 Journal of Organic Chemistry, 3 9 , 2 4 9 5 ( 1 9 7 4 ) ) 2 5 g、 ジメ チルスルホキ シ ド 24.6 、 ジ シク ロ へキ シルカルボジィ ミ ド 19.7 g の混合物の塩 化メ チ レ ン 400 溶液に、 氷冷下、 ビリ ジニゥ ム ト リ フルォ ロ アセテー ト 18.4 gを加えた。 室温にて 4時間攪はんした後、 不 溶物を濾過した。 濾液を水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グ ラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモ ニ ァ水 （30 : 1 ： 0.1 ) 〕 にて精製して 2 ' — 0—ァセチルー 4 一 〇 一ホルミ ル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス口 マイ シ ン A 6 , 9 一へミケタール （化合物 2 ) の白色粉末 16.8 g (収率 6 7 % ) を得た。
Figure imgf000009_0001
化合物 2
〔実施例 2 〕
化合物 2 ( 15.8 g ) のジメ チルホルムア ミ ド 3 0 0 m 1 溶液 を氷冷し、 攪はん下に、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 1.20 gを加え 2 0分攪はん後、 ヨウ化メ チル 2. 5 ^を加えた。 そのまま 2時 間攪はんした後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をメ タ ノ ール 1 5 0 /B£に溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 1 Q諕を 加えて、 室温にて一夜攪はんした。 反応液をク ロ 口ホルムで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 6 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 1 2 — 0—メ チル一 1 1 ーォキ ソ一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケ タール （化合物 3 ) の白色粉末 7. 4 g (収率 5 1 % ) を得た。
Figure imgf000010_0001
化合物 3
〔実施例 3 〕
化合物 3 ( 6. 9 g ) および酢酸ナ ト リ ウ ム 3. 9 g の 8 0 %メ タノ ールノ水 9 0 ^溶液を 5 0 て に加温し、 攪はん下に、 ヨウ 素 3. 6 g を加えた。 こ の温度で 2時間攪はんしたが、 この間溶 液を P H 8 〜 9 に保持するため、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 を適量添加した。 反応液を濃ア ンモニア水 7 ^を舍む水 3 5 0 に注入し、 ク ロ ロホルムで抽出した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ン モニァ水 （ 4 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製してデ （ N—メ チル） 一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 4 ) の白色粉 末 5. 2 1 g (収率 7 7 %) を得た。
Figure imgf000011_0001
化合物 4
〔実施例 4 〕
化合物 4 ( 1 6 0 mg ) をメ タノ ール 5 に溶解し、 ジイ ソブ 口 ピルェチルア ミ ン 2 9 0 mgおよびヨ ウ化工チル 1. 4 gを加え て 4 0 'Cにて 2 0時間攪はんした。 反応液は榕媒留去した後、 ク ロ □ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ の ク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去 した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶 媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 8 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してェチルーノ ル一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 > 9 — へ ミケタール （化合物 5 ) の白色粉末 1 0 5 mg (収率 6 3 % ) を 得た。
Figure imgf000012_0001
化合物 5
〔実施例 5 〕
化合物 4 ( 4 8 5 nig ) をメ タ ノ ール 1 0 に溶解し、 ジイ ソ プロ ピルェチルア ミ ン 8 7 7 mgおよびヨ ウ化ィ ソ プロ ピル 4. 6 2 gを加えて 6 0 'Cにて 5 日間攬はんした。 反応液は溶媒留去 した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄し た。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展閲溶媒 ： ク ロ 口ホルム — メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 0 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してイ ソ プロ ピル— ノ ル一 1 2 — 0 —メ チル一 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス 口 マ イ シ ン A 6 , 9 一 へ ミケタール （化合物 6 ) の白色粉末 2 6 ？ mg (収率 5 0 % ) を得た
Figure imgf000013_0001
化合物 6
〔実施例 6 〕
化合物 4 ( 2 5 0 ） をメ タノ ール 4 ^に溶解し、 ジイ ソプ 口 ピルェチルア ミ ン 4 5 3 ragおよび 1 ー ョー ドプロノ ン 2. 3 8 gを加えて 5 0 'Cにて 1 日間攪はんした。 反応液は溶媒留去し た後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した, こ のク ロ口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してプロ ピル一ノ ル一 1 2 — 0 —メ チ ルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 7 ) の白色粉末 1 7 0 mg (収率 6 4 % ) を得た。
Figure imgf000014_0001
化合物 Ί
〔実施例 Ί 〕
化合物 4 ( 2 5 0 ） をメ タ ノ 一ル 4 ^に溶解し、 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 5 9 m gおよびァ リ ルブ口 ミ ド 0. 0 5 0 ^を加えて
4 0 てにて一夜攪はんした。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口 ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 このク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。
得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ ロ ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してァ リ ル一ノ ル一 1 2 — 0—メ チル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 一 ^ « ミケタ ール （化合物 8 ) の白色粉末 1 5 6 nig (収率 5 9 %) を得た。 M
Figure imgf000015_0001
化合物 8
〔実施例 8 〕
化合物 4 ( 2 5 0 mg ) をメ タノ ール 4 ^に溶解し、 炭酸水素 ナ ト リ ウム 5 9 mgおよびプロパルギルブロ ミ ド 0. 0 3 4 ffiBを加 えて 5 0 てにて 2時間欖はんした。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ の ク 口 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去 した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラ フ ィ ー 〔展開溶 媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 5 0 ： 1 ：
0. 1 ) 〕 にて精製してプロパルギル一ノ ル— 1 2 — 0—メ チル 一 1 1 一ォキ ソ 一 8， 9 一ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A
6 , 9 —へミケタール （化合物 9 ) の白色粉末 1 0 5 mg (収率
4 0 % ) を得た。
Figure imgf000016_0001
化合物 9
〔実施例 9 〕
化合物 4 ( 2 5 0眍） をメ タノ 一ル 4 ^に溶解し、 ジイ ソプ 口 ピルェチルア ミ ン 4 5 3 m および 4 —ブロモ — 1 ーブテ ン 1. 1 gを加えて 5 0 てにて 1 日間攬はんした。 反応液は溶媒 留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗 浄した。 このク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラ フ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 ( 1 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 3 —ブテュル一ノ ル一 1 2 — 0—メ チル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス 口 マイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 1 0 ) の白色粉末 1 5 2 mg (収率 5 6 % ) を得た。
Figure imgf000017_0001
化合物 1 0
〔実施例 1 0 〕
化合物 4 ( 2 5 0 mg ) をメ タ ノ ール 4 «tf に溶解し、 ジイ ソプ 口 ピルェチルア ミ ン 4 5 3 mgおよびブロ モエタ ノ ール 1. 7 5 g を加えて 5 0 'Cにて 1 日間攪はんした。 反応液は溶媒留去した 後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ ロホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 8 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 — ヒ ドロキ シェチル一ノ ル一 1 2 _ 〇 一 メ チル一 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマ イ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 1 1 ) の白色粉末 2 0 δ mg (収率 7 7 % ) を得た。
δ
Figure imgf000018_0001
化合物 1 1
0
〔実施例 1 1 〕
化合物 4 ( 2 7 0 mg) のア ク リ ロニ ト リ ル 3 溶液を 3時間 加熱還流した。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈5 し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水および飽和食塩水で洗浄した。
こ のク ロ σホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 2 0 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 — シァノ エチルーノ ル一 1 2 —0 0—メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ドロエ リ ス 口 マ イ シ ン A 6 , 9 —へ ミケタール （化合物 1 2 ) の白色粉末 1 8 9 nig (収率 6 5 % ) を得た。
MeO
OMe
化合物 1 2
〔実施例 1 2 〕
反応容器に無水エタノ ール 7 5 ηώを入れ、 窒素で 2 0分間空 気を排除した。 次に、 金属ナ ト リ ウム 1 6 l mgを加え、 ナ ト リ ゥムが溶解した時、 溶液を氷冷した。 続いて、 化合物 4 ( 1. 0 g ) を加え、 さ らにヨウ素 1. 7 8 gを加えた。 窒素雰囲気下、 氷冷にて 4時間攪はんした後、 反応液はチォ硫酸ナ ト リ ウム 3. 0 g と濃ア ンモニア水 2. を加えた水 3 0 0 中に注入し た。 この混合液をク ロ 口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム— メ タノ ール一濃ア ンモニア水 （ 5 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製し てビス 〔デ （ N—メ チル） 〕 一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 ーォキ ソ一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロ マイ シ ン A 6 , 9 — へミ ケ タール （化合物 1 3 ) の白色粉末 8 9 0 mg (収率 9 0 % ) を得 た。 M
Figure imgf000020_0001
化合物 1 3
〔実施例 1 3 〕
化合物 1 3 ( 7 0 0 mg) をメ タ ノ ール 1 Ο ΛΖΠこ溶解し、 炭酸 水素ナ ト リ ゥ ム 3 3 6 mgおよびヨウ化工チル 3. 1 gを加えて
5 0 てにて 6時間攪はんした。 反応液は溶媒留去した後、 ク 口 口 ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ ロホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 2 0 ： 1 ： 0. 1 ) J にて精製してジェチルー ジノ ル一 1 2 — 0—メ チル一 1 1 —ォ キ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミ ケ タール （化合物 1 4 ) の白色粉末 7 4 mg (収率 1 0 % ) および ェチル一 ジノ ノレ一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 — ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロ マイ シ ン A 6 , 9 —へ ミケタール （化合 物 1 5 ) の白色粉末 1 7 2 mg (収率 2 4 % ) を得た。 M
Figure imgf000021_0001
化合物 1 4
Figure imgf000021_0002
化合物 1 5
〔実施例 1 4 〕
化合物 1 3 ( 9 9 5 mg ) をメ タ ノ ール 2 0 に溶解し、 ジィ ソプロ ピルェチルア ミ ン 3. 6 Ί gおよびァ リ ノレブ口 ミ ド 1. 7 2 gを加えて 5 0 'C にて 1 0時間攪はんした。 反応液は溶媒留去 した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄 し た。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 2 0 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してジァ リ ル一 ジノ ル一 1 2 — 0 ーメ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 1 6 ) の白色粉末 4 9 0 mg (収率 4 4 % ) を得た。
Figure imgf000022_0001
化合物 1 6
〔実施例 1 5 〕
化合物 1 3 ( 4 4 0 mg) をメ タ ノ ール 1 0 «ζΠこ溶解し、 炭酸 水素ナ ト リ ウ ム 1 5 8 mgおよびァ リ ルブロ ミ ド 0. 1 1 m£を加え て 5 0 'Cにて 3時間攬はんした。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ ロホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク 口 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去し た。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒
： ク ロ ロホル丄 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 0 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してァ リ ル一 ジノ ルー 1 2 — 0—メ チルー 1
1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ドロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 一へミケタ ル （化合物 1 7 ) の白色粉末 8 0 mg (収率 1 7 % ) を得た。
Figure imgf000023_0001
化合物 1 7
〔実施例 1 6 〕
化合物 6 ( 1 8 0 mg) および酢酸ナ ト リ ウ ム 9 8 nigの 8 0 % メ タノ ール/水 溶液を 5 0 'Cに加温し、 攪はん下に、 ヨウ 素 9 1 mgを加えた。 この温度で 2時間攬はんしたが、 この間溶 液を P H 8 〜 9 に保持するため、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 を適量添加した。 反応液を濃ア ンモニア水 を舍む水 2 0 /B£ に注入し、 ク ロ ロホルムで抽出した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タノ ール一濃ア ンモ ニァ水 （ 8 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してイ ソプロ ピルー ジノ ル一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド 口 ェ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 1 8 ) の白 色粉末 7 0 mg (収率 4 0 % ) を得た。
Figure imgf000024_0001
化合物 1 8
〔実施例 1 Ί )
化合物 3 ( 2 5 0 眍） をク ロ ロ ホルム 3 ^に溶解し、 ヨウ化 メ チル 0. 0 .9 6 を加えて室温にて 4時間攪はんした。 反応液 は溶媒留去した後、 エーテルを加え生じた沈澱を濾過した。 沈 澱をエーテルで洗浄し、 乾燥して 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 —ォ キ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 ^ ミ ケタール メ チルョージ .ド （化合物 1 9 ) の白色粉末 2 0 6 mg (収率 6 9 % ) を得た。
Figure imgf000024_0002
化合物 1 9 〔実施例 1 8 〕
化合物 3 ( 2 5 0 mg ) をク ロ 口ホルム 3 に溶解し、 フ。 ロ ノヽ' ルギルブロ ミ ド 0. 2 1 m£を加えて室温にて 6時間攪はんした。 反応液は溶媒留ました後、 エーテルを加え生じた沈毅を濾過し た。 沈澱をエーテルで洗浄後、 シリ カゲルク ロマ トグラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 一 へ ミケ タールプロパルギルブロ ミ ド （化合物 2 0 ) の白色粉末 】 9 8 nig (収率 6 8 % ) を得た。
Figure imgf000025_0001
化合物 2 0
〔実施例 1 9 〕
化合物 3 ( 6 9 4 mg ) のク ロ 口 ホルム 1 0 溶液を氷冷し、 攪はん下に、 ピリ ジ ン 0. 3 0 £、 続いて無水酢酸 0. 3 0 を加 えた。 氷冷で 1 5分攪はんし、 さ らに室温にて 1 時間攪はん し た後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水を加え、 ク ロ 口 ホルムで抽出 した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣とジメ チ ルスルホキ シ ド 0. 7 3 mfi、 ジ シク ロ へキ シル力ノレボジィ ミ ド 5 8 8 ragの混合物の塩化メ チ レ ン 1 溶液に、 氷冷下、 ピ リ ジニゥ ム ト リ フルォロアセテー ト 5 5 O m を加えた。 室温にて 4時間攬はんした後、 不溶物を濾過した。 濾液を水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣 を シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム — メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 2 0 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製 して 2 ' — 0 —ァセチルー 1 2 — 0 — メ チルー 4 " , 1 1 — ジ ォキ ソ一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 一へ ミケタール （化合物 2 1 ) の白色粉末 4 2 8 mg (収率 5 8 % ) を得た。
Figure imgf000026_0001
化合物 2 1
〔実施例 2 0 〕
化合物 2 1 ( 3 8 3 mg ) のメ タ ノ ール 5 m£溶液を室温にて 2 0時間攪はんした。 反応液を溶媒留まし、 得られた残渣をシ リ 力ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ 一ルー濃ア ンモニア水 （ 2 0 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 1 2 — 0—メ チル一 4 " , 1 1 ー ジォキ ソ ー 8 , 9 —ア ン ヒ ド 口エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 2 2 ) の白色粉末 2 9 4 mg (収率 8 1 %) を得た。
Figure imgf000027_0001
化合物 2 2
〔実施例 2 1 〕
化合物 2 ( 2. 1 5 g ) をメ タ ノ ール 3 O mnこ溶解し、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ゥム水 3 を加えて、 室温にて一夜攪はんした。 反応液をク ロ 口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 ¾ 酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ 一ルー濃ア ンモニア水 （ 7 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 — へミケタール （化合物 2 3 ) の白色粉末 1. 8 4 g (収率 9 3 % ) を得た。
Figure imgf000028_0001
化合物 2 3
〔実施例 2 2 〕
化合物 2 3 ( 6 5 6 mg) および酢酸ナ ト リ ウ ム 3 7 7 igの 8 0 %メ タノ ールノ水 1 溶液を 5 0 てに加温し、 攪はん下 に、 ヨウ素 3 5 0 mgを加えた。 こ の温度で 2時間攪はんしたが この間溶液を P H 8 〜 9 に保持するため、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を適量添加した。 反応液を濃ア ンモニア水 3 を舍む 水 5 0 に注入し、 ク 口 口ホルムで抽出した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲル ク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一 濃ア ンモニア水 （ 3 0 ： 1 : 0. 1 ) J にて精製してデ （ N —メ チル） ー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 一 へミケタール （化合物 2 4 ) の白色粉末 4 2 8 mg (収率 6 6 % ) を得た。 F A B — M S ： m/ z 7 0 1 ( M H +) 化合物 2 4 ( 2 0 5 mg ) をメ タ ノ ール 5 に溶解し、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン 3 7 8 mgおよびヨ ウ化工チル L 8 3 g を 加えて 4 0 て にて 2 0時間攪はんした。 反応液は溶媒留去した 後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を 留ました。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 6 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してェチルーノ ル一 1 1 —ォキ ソ — 8 , 9
—ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 ^ミケタール （化 合物 2 5 ) の白色粉末 1 3 9 rag (収率 6 5 % ) を得た。
Figure imgf000029_0001
化合物 2 4
Figure imgf000029_0002
化合物 2 δ 〔実施例 2 3 〕
化合物 2 4 ( 4 2 8 mg ) をメ タ ノ ール 7 w£に溶解し、 ジイ ソ プロ ピルェチルア ミ ン 7 9 0 mgおよびヨ ウ化ィ ソプロ ピル 4. 1 6 g を加えて 6 0 'C にて 5 日間攪はんした。 反応液は溶媒留去 した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄し た。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ口ホルム 一 メ タ ノ ール—濃ア ンモニア水 （ 1 0 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してイ ソプロ ビル一ノ ル一 1 1 — ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミケタール （化合物 2 6 ) の白色粉末 2 9 0 mg (収率 6 4 % ) を得た。
Figure imgf000030_0001
化合物 2 6
〔実施例 2 4 〕
化合物 2 3 ( 3 8 3 mg ) をク ロ 口ホルム 4 ΒΖΠこ溶解し、 プロ パルギルブロ ミ ド 0. 3 4 を加えて室温にて 6時間攪はんした 反応液は溶媒留去した後、 エーテルを加えて生じた沈澱を濾過 した。 沈鎩はエーテルで洗浄後、 シリ 力ゲルク ロマ トグラ フ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ口ホルム一メ タノ ール一濃ア ンモニア水 ( 1 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ァ ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 ^ミケタールプロノ、'ル ギルブロ ミ ド （化合物 2 7 ) の白色粉末 2 5 1 mg (収率 5 6 % ) を得た。
Figure imgf000031_0001
化合物 2 7
〔実施例 2 5 〕
化合物 4 ( 3 0 0 mg ) をメ タノ ール 5 に溶解し、 ジイ ソプ 口 ピルェチルア ミ ン 5 9 7 mgおよび 3 —ク ロ 口 一 1 ーブテ ン 4 5 6 mgを加えて 6 0 てにて 4 0時間攪はんした。 反応液は溶媒 留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗 浄した。 このク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ カゲルク 口マ トグラ フ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモ ニア水 ( 2 0 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して ーブテ ン一 2 — ィ ル） 一 ノ ル一 1 2 — 0 — メ チル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド 口エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 2 8 ) の白色粉末 8 1 mg (収率 2 5 % ) を得た。
Figure imgf000032_0001
化合物 2 8
〔実施例 2 6 〕
化合物 4 ( 3 0 0 mg) をァセ トニ ト リ ル 5 mUこ溶解し、 ジィ ソ プロ ビルェチルァ ミ ン 5 4 3 m および ト リ フルォ ロメ タ ンス ルフ ォ ン酸 2 — （ 1 , 3 — ジフルォ ロプロ ピル） 4 2 3 mgを 加えて 5 0 てにて 3 0分間攪はんした。 反応液は溶媒留去した 後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 2 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) ] にて精製して （ 1 , 3 —ジフルオロー 2 —プロ ビル） 一ノ ノレ一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ァ ン ヒ ド ロ エ リ ス ロ マイ シ ン A 6 , 9 —へ ミケタール （化合物 2 9 ) の白色粉末 1 6 7 mg (収率 5 0 % ) を得た。
M
Figure imgf000033_0001
化合物 2 9
〔実施例 2 7 〕
化合物 4 ( 2 0 0 mg ) をジメ チルホルムア ミ ド 5 こ溶解し ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ン 3 6 2 mg、 1 —ブロモ ー 2 —フル ォロェタ ン 1. 0 gおよびよう化ナ ト リ ウム 4 2 O nigを加えて 8 0 てにて 1 1 時間攪はんした。 反応液は酢酸ェチルで希釈し 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ の酢酸ェチル溶液を無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム一メ タノ 一ルー濃ア ンモニア水 （ 2 5 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 一 フルォ ロ ェチルーノ ノレー 1 2 — 0 —メ チル一 1 1 ーォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケター ル （化合物 3 0 ) の白色粉末 1 3 3 mg (収率 6 3 % ) を得た。 M
Figure imgf000034_0001
化合物 3 0
〔実施例 2 8 〕
化合物 4 ( 2 5 0 rag) をメ タ ノ ール 4 mUこ溶解し、 シク ロ ブ タ ノ ン 0. 1 l m£およびシァノ 水素化ほう素ナ ト リ ウ ム 5 3 m を 加えて室温にて一晩攬はんした。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ ロホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ ロ ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去し た。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム 一 メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してシク ロ プチルーノ ル一 1 2 — 0—メ チル — 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミ ケタール （化合物 3 1 ) の白色粉末 1 9 2 mg (収 率 7 1 % ) を得た。
M
Figure imgf000035_0001
化合物 3 1
〔実施例 2 9 〕
化合物 4 ( 3 5 0 1¾ ) をメ タノ ール 6 ^に溶解し、 シク ロべ ンタノ ン 0. 1 9 およびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ウム 7 4 nig を加えて室温にて一日間攪はんした。 反応液は溶媒留去した後 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 この ク ロ ロホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留ま した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶 媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 5 0 ： 1
： 0. 1 ) 〕 にて精製してシク ロ ペンチルーノ ル一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 3 2 ) の白色粉末 2 5 O mg (収 率 6 5 % ) を得た。
Figure imgf000036_0001
化合物 3 2
〔実施例 3 0 〕
化合物 4 ( 2 7 8 nig) をメ タノ ール 6 に溶解し、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン一 3 —オ ン 1 4 4 mgおよびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ウム 5 9 mgを加えて室温にて一晩攛はんした。 反応液は溶媒 留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗 浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ カゲルク ロマ ト グラフ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 ( 1 5 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 3 —テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラニ ル一ノ ノレ一 1 2 — 0—メ チル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ドロエ リ ス ロ マイ シ ン A 6， 9 —へミケタール （化合物 3 3 ) の白色粉末 1 Ί 7 mg (収率 5 8 % ) を得た。
M
Figure imgf000037_0001
化合物 3 3
〔実施例 3 1 〕
化合物 4 ( 2 0 0 mg) をメ タノ ール 5 ΛΙΠこ溶解し、 テ ト ラ ヒ ドロチォフェ ン一 3 —オ ン 2 4 6 mgおよびシァノ水素化ほう素 ナ ト リ ゥ ム 8 4 ragを加えて室温にて二日間攪はんした。 反応液 は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩 水で洗浄した。 こ のク ロ ロホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムて 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモ ニァ水 （ 2 3 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 3 —テ ト ラ ヒ ド ロ チォ フ エ二ルーノ ル一 1 2 — 0—メ チル _ 1 1 一ォキ ソ 一 8 ,
9 一ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 « ミ ケタール
(化合物 3 4 ) の白色粉末 1 4 6 mg (収率 6 5 % ) を得た。
Figure imgf000038_0001
化合物 3 4
〔実施例 3 2 〕
化合物 4 ( 4 7 8 ） をメ タノ ール 1 0 ^に溶解し、 1 —ベ ンズヒ ド リ ルァゼチジ ン一 3 —オ ン 6 8 2 m gおよびシァノ水 素化ほう素ナ ト リ ゥ ム 1 0 l mgを加えて室温にて一晩攪はんし た。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ口ホルムで希釈し、 水およ び飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ ロホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲ ルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム 一メ タノ ール —濃ア ンモ ニア水 （ 2 5 0 : 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して （ 1 ― ベンズヒ ド リ ル一 3 —ァゼチジュル） 一ノ ル一 1 2 — 0—メ チ ル一 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミケタール （化合物 3 5 ) の白色粉末 6 6 7 mg (収 率定量的） を得た。
Figure imgf000039_0001
化合物 3 5
〔実施例 3 3 〕
化合物 3 5 ( 2 3 5 mg ) を酢酸 6 )ηβ溶解し、 バールマ ン触媒 5 0 mgを加えて水素気流下、 室温にて一晩攪拌した。 濾過によ り触媒を除いた後、 ジク ロ ロメ タ ンで希釈し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 こ のジク ロ ロメ タ ン溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得 られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ 一ルー濃ア ンモニア水 （ 1 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 3 —ァゼチジュルーノ ル一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ドロエ リ ス ロ マイ シ ン A 6 , 9 — へミケタール （化合物 3 6 ) の白色粉末 8 7 mg (収率 4 1 % ) を得た。
δ
Figure imgf000040_0001
化合物 3 6
0
〔実施例 3 4 〕
化合物 4 ( 2 5 0 飚） をメ タノ ール 5 «2£に溶解し、 3 —ォキ セタノ ン 2 0 O m およびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ウム 5 3 nig を加えて室温にて 2. 5時間攬はんした。 反応液は溶媒留去した 5 後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。
こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 3 —ォキセタニルーノ ル一 1 2 —0 0 —メ チル一 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス 口マイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 3 7 ) の白色粉末 1 2 0 mg (収率 4 4 % ) を得た。 M
Figure imgf000041_0001
化合物 3 7
〔実施例 3 5 〕
化合物 4 ( 2 0 5 mg ) をァセ ト ニ ト リ ル 5 に溶解し、 ジィ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン 2 9 7 m および ト リ フルォ ロ メ タ ンス ルフ ォ ン酸 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロェチル 6 5 0 mgを加えて 5 0 てにて一晩攪はんした。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口 ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。
得られた残渣をシリ 力ゲルク 口マ トグラフ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ ロホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 2 0 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 , 2 , 2 — ト リ フルォ 口 ェチルーノ ノレ一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 ， 9 —ア ンヒ ド ロ エ リ ス 口マイ シ ン A 6 , 9 一 へミケタール （化合物 3 8 ) の白色粉末 1 3 2 mg (収率 5 7 % ) を得た。
Figure imgf000042_0001
化合物 3 8
〔実施例 3 6 〕
化合物 4 ( 3 0 0 mg) をメ タ ノ ール 7 に溶解し、 ジイ ソ プ 口 ピルェチルァ ミ ン 5 4 3 nigおよび 2 —ョー ドブタ ン 3. 0 9 g を加えて 6 0 'Cにて 4 日間攪はんした。 反応液は溶媒留去した 後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルムーメ タノ 一ルー濃ア ンモニア水 （ 1 5 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 —ブチル一ノ ル一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 —ォキ ソ一 8 , 9 —ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 3 9 ) の白色粉末 6 3 mg (収率 2 0 ) を得た。
δ
Figure imgf000043_0001
化合物 3 9
0
〔実施例 3 7 〕
化合物 4 ( 2 0 0 mg ) をメ タノ ール 4 ηΠこ溶解し、 ビバルァ ルデヒ ド 0. 2 6 ^およびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ゥ ム 8 4 mg 5 を加えて室温にて 4 0時間攪はんした。 反応液は溶媒留去した 後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 2 0 00 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 ， 2 —ジメ チルプロ ピル一ノ ル
一 1 2 — 0 — メ チル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエリ スロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 4 0 ) の白色 粉末 1 2 8 nig (収率 5 8 % ) を得た。
Figure imgf000044_0001
化合物 4 0
〔実施例 3 8 〕
化合物 4 ( 2 5 0 mg ) をァセ ト ニ ト リ ル 6 ¾nこ溶解し、 ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 4 5 2 nigおよび N— （ 2 —プロ モェチ ル） フタルイ ミ ド 2. 8 4 gを加えて 5 0 てにて一日攪はんした 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ口ホルムで希釈し、 水および飽 和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を留ました。 得られた残渣をシ リ カゲルク 口マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク α 口 ホルム 一 メ タ ノ ール一濃 ア ンモニア水 （ 1 0 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 — （ Ν— フタルイ ミ ド） ェチル一ノ ノレ一 1 2 — 0— メ チル一 1 1 —ォキ ソ ー 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロ マイ シ ン A 6 , 9 «ミケ タール （化合物 4 1 ) の白色粉末 1 9 0 mg (収率 6 1 % ) を得 た。
化合物 4 1 ( 1 9 0 mg ) をメ タ ノ ール 3 mnこ溶解し、 4 0 % メ チルァ ミ ンーメ タノ ール溶液 1 ^を加えて室温にて 2時間攪 はんした。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水 硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一 メ タ ノ —ルー濃ア ン モ ニ ア水 （ 1 5 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 一ア ミ ノ エチルーノ ノレ一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 9 一ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミ ケタール (化合物 4 2 ) の白色粉末 1 1 4 mg (収率 7 0 % ) を得た。
Figure imgf000045_0001
化合物 4 2
〔実施例 3 9 〕
化合物 4 ( 2 0 0 mg) をァセ トニ ト リ ル に溶解し、 ジィ ソプロ ビルェチルァ ミ ン 3 6 2 mgおよび α— ク ロ ロアセ ト ン 7 7 7 mgを加えて室温にて一晩攬はんした。 反応液は溶媒留まし た後、 ク α 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 6 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 —ォキ ソプロ ピル一ノ ル一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 一ォキ ソ 8 , 9 —ア ンヒ ド ロエ リ ス 口 マイ シ ン A 6 , 9 一 ^ >ミケタ ル （化合物 4 3 ) の白色粉末 1 9 6 mg (収率 9 1 % ) を得た
Figure imgf000046_0001
化合物 4 3
〔実施例 4 0 〕
化合物 4 3 ( 1 7 5 mg ) のメ タ ノ ール 3 ffl£溶液に、 氷冷下、 水素化ほう素ナ ト リ ウ ム 3.0 mgを加え、 室温にて 7 時間攬拌し た。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水およ び飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲ ルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール —濃ア ンモニア水 （ 7 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 2 — ヒ ド ロキ シプロ ピル一ノ ル一 1 2 — 0—メ チル一 1 1 —ォキ ツ ー 8 9 一ア ンヒ ド ロ エ リ ス ロ マイ シ ン A 6 , 9 —へ ミ ケタール
(化合物 4 4 ) の白色粉末 1 3 2 mg (収率 7 5 ) を得た。
Figure imgf000047_0001
化合物 4 4
〔実施例 4 1 〕
化合物 4 ( 1 9 1 mg ) をァセ トニ ト リ ル 4 とメ タノ ール 4 に溶解し、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 3 4 6 m および 2 _ ク ロロアセ トア ミ ド 7 5 O mgを加えて 5 0 てにて一晩攙はんし た。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水およ び飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲ ルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム 一メ タ ノ ール 一濃ア ンモニア水 （ 6 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してカルバモ イ ノレメ チルーノ ル一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 一ォキ ソ ー 8 > 9 一ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 ^ミケタール （化 合物 4 5 ) の白色粉末 1 4 1 mg (収率 6 8 %) を得た。
M
Figure imgf000048_0001
化合物 4 5
〔実施例 4 2 〕
化合物 4 ( 6 0 5 ng ) をジメ チルホルムア ミ ド 6 ^に溶解し ジィ ソプロ ビルェチルア ミ ン 1. 0 9 g およびィ ソブチルブ口 ミ ド 3. 4 8 gを加えて 5 0 ΐ にて一日間攪はんした。 反応液は溶 媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で 洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム —メ タ ノ ール一濃ア ンモニア 水 （ 3 0 0 ： 1 ： 0 ) 〕 にて精製してイ ソプチルーノ ル— 1 2 一 0 —メ チル一 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマ イ シ ン A 6 , 9 — へミケタール （化合物 4 6 ) の白色粉末 3 1 0 mg (収率 4 7 % ) を得た。
M
Figure imgf000049_0001
化合物 4 6
〔実施例 4 3 〕
化合物 1 3 ( 2 0 0 mg) をメ タ ノ ール 7 ΑΖΠこ溶解し、 σ , —ジフルォロアセ ト ン 3 8 4 ragおよびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ウム 1 8 0昵を加えて室温にて一日間攪はんした。 反応液は 溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水 で洗浄した。 このク ロ口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグ ラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニ ァ水 （ 2 5 0 : 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して （ 1 , 3 — ジフルォ ロ ー 2 —プロ ピル） 一ジノ ル一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 ーォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド口エ リ ス ロ マイ シ ン A 6 ， 9 ^ ミ ケ タール （化合物 4 7 ) の白色粉末 1 4 3 mg (収率 6 4 % ) を得 た。
M
Figure imgf000050_0001
化合物 4 7
〔実施例 4 4 〕
化合物 1 3 ( 4 0 0 mg ) をメ タ ノ ール 1 Ο ηώに溶解し、 3 — ペンタ ノ ン 4 9 2 m およびシァ ノ水素化ほう素ナ ト リ ウ ム 1 0 8 mgを加えて室温にて一晩攪はんした。 反応液は溶媒留去した 後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 7 5 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 3 —ペンチル― ジノ ル一 1 2 — 0 — メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 4 8 ) の白色粉末 1 9 4 mg (収率 4 4 % ) を得た。
化合物 4 8 ( 1 9 4 mg ) をァセ ト ニ ト リ ル 6 ro に溶解し、 ホ ルムアルデヒ ド液 2 1 6 mgおよびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ゥ ム 4 0 mg、 さ らに酢酸一滴を加えて室温にて 1 時間攪はんした 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽 和食塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク 口マ トグラ フ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ口ホルム 一メ タノ ール一濃 ア ンモニア水 （ 1 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 3 —ペンチ ルーノ ノレー 1 2 — 0—メ チル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 4 9 ) の白色粉末 1 5 4 mg (収率 7 8 %) を得た。
Figure imgf000051_0001
化合物 4 9
〔実施例 4 5 〕
化合物 1 3 ( 5 0 0 mg ) をジメ チルホルムア ミ ド 5 m£に溶解 し、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 4 6 1 m および 1 , 5 —ジブ ロモペ ンタ ン 2. 4 gを加えて 5 O 'Cにて一晩攛はんした。 反応 液は溶媒留去した後、 ク ロ 口 ホルムで希釈し、 水および飽和食 塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ン モニァ水 （ 3 0 0 ： 1 ： 0 ) 〕 にて精製してデ （ ジメ チルア ミ ノ ） 一 3 ' — ピペ リ ジノ 一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 一ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタ一 ル （化合物 5 0 ) の白色粉末 1 8 4 g (収率 3 3 % ) を得た。
Figure imgf000052_0001
化合物 5 0
〔実施例 4 6 〕
化合物 1 3 ( 4 0 0 mg ) をジメ チルホルムア ミ ド 5 に溶解 し、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 3 6 9 m および 1 , 4 —ジブ ロモブタ ン 1. 8 5 gを加えて 5 0 てにて一晩攪はんした。 反応 液は溶媒留去した後、 ク ロ 口 ホルムで希釈し、 水および飽和食 塩水で洗浄した。 こ のク ロ 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム — メ タ ノ ール一濃ア ン モニァ水 （ 6 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してデ （ ジメ チルア ミ ノ ） 一 3 ' — ピロ リ ジノ 一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 ーォキ ソ 一
8 , 9 —ア ンヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 ^ ミケタ一 ル （化合物 5 1 ) の白色粉末 1 2 4 nig (収率 2 9 % ) を得た。
Figure imgf000053_0001
化合物 5 1
〔実施例 4 7 〕
化合物 2 2 ( 5 0 O mg) .をメ タノ ール 1 O mHこ溶解し、 酢酸 ア ンモニゥ ム 5 3 l m およびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ウ ム 8 6 m を加えて室温にて一日間攪はんした。 反応液は溶媒留去し た後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した, このク ロ口ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展 開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 4 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 4 " ーデォキシ一 4 " —ア ミ ノ ー 1 2 — 0—メ チル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス 口 マイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 5 2 ) の白色粉末 1 2 3 mg (収率 2 5 % ) を得た
Figure imgf000054_0001
化合物 5 2
〔実施例 4 8 〕
化合物 2 2 ( 2 0 0 mg) をメ タ ノ ール 1 O /aHこ溶解し、 ヒ ド 口キ シルア ミ ン塩酸塩 9 6 mgを加えて室温にて一曰間攪はんし た。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水およ び飽和食塩水で洗浄した。 このク ロ ロホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲ ルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール 一濃ア ンモニア水 （ 4 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 4 " —デ ォキ シ一 4 " 一ォキ シ ミ ノ ー 1 2 — 0—メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミ ケタ —ル （化合物 5 3 ) の白色粉末 1 0 9 mg (収率 5 3 % ) を得た MeO
N— OH
O e
化合物 5 3
〔実施例 4 9 〕
化合物 2 4 ( 4. 9 0 g ) を 1 , 2 — ジク ロ ロェタ ン 8 0 溶 液に、 氷冷下、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン 8. 5 g とべ ンジルォキ シカルボユルク ロ リ ド 8. 0 nzfiを加え、 そのまま 1 時間攪拌した 後、 室温でさ らに 1 9時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジク π ロ メ タ ンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 こ のジク ロ ロ メ タ ン溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得 られた残渣をシ リ カゲルク .口マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク 口 ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモ ニア水 （ 7 0 ： 1 ： 0 ) ] に て精製して N—デメ チル— 2 ' — 0 , 4 " - 0 , 3 ' 一 N— ト リ ス （ベンジルォキ シカルボニル） 一 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 — ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合 物 5 4 ) の白色粉末 1. 3 8 g (収率 1 8 % ) を得た。
化合物 5 4 ( 6 0 0 nig) のジメ チルホルムア ミ ド 1 0 溶液 に、 氷冷下、 水素化ナ ト リ ウム 3 3 ni を加えた。 1 5分間攪拌 後、 よう化工チル 0. 0 8 5 を加えて 1 時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 この酢酸ェチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム ーメ タ ノ 一 ルー濃ア ンモニア水 （ 1 0 0 ： 1 ： 0 ) 〕 にて精製して N—デ メ チルー 2 ' —〇， 4 " - 0 , 3 ' 一 N— ト リ ス （ベンジルォ キ シカ ルボニル） 一 1 2 _ 0—ェチル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 一ア ン ヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化 合物 5 5 ) の白色粉末 3 0 5 g (収率 5 3 % ) を得た。
化合物 5 5 ( 3 0 0 mg ) のエタ ノ ール 8 ffifi溶液に、 1 0 %パ ラ ジウ ム炭素 5 0 ragを加えて、 水素気流下、 室温にて一晩攪拌 した。 そののち、 ホルムアルデヒ ド液 2 2 8 mgを加えて、 水素 気流下、 さ らに 6時間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を留去 した。 得られた残渣をシ リ 力ゲルク 口マ ト グラ フ ィ 一 〔展開溶 媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 4 0 ： 1 ：
0. 1 ) 〕 にて精製して 1 2 — 0—ェチル— 1 1 一ォキ ソ 一 8 ,
9 一 ア ン ヒ ドロエ リ ス口マイ シ ン A 6 ， 9 ^ ミケタール
(化合物 5 6 ) の白色粉末 1 4 6 Eg (収率 7 4 ) を得た。
Figure imgf000056_0001
〔実施例 5 0 〕
化合物 5 4 ( 2 1 9 mg ) のジメ チルホルムア ミ ド 3 溶液に 氷冷下、 水素化ナ ト リ ウ ム 1 2 mgを加えた。 1 5分間攪拌後、 ベンジルブロ ミ ド 0. 0 4 7 ffifiを加えて 1 時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水を加え、 酢酸ヱチルで抽出した。 この酢酸ェチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： 酢酸ェチルー n —へキサ ン （ 1 ： 2 ) 〕 にて精製して N—デメ チルー 2 ' — 0 , 4 " ― 0 , 3 ' 一 N— ト リ ス （ベンジルォキ シカルボニル） — 1 2 —
0—べンジルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ンヒ ド 口 エ リ ス ロマ イ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 5 7 ) の白色粉末 1 7 9 mg (収率 7 5 %) を得た。
化合物 5 7 ( 1 7 5 rag) のエタノ ール 4 m£溶液に、 1 0 %パ ラ ジウ ム炭素 2 7 mgを加えて、 水素気流下、 室温にて一晩攪拌 した。 そののち、 ホルムアルデヒ ド液 7 1 mgを加えて.、 水素気 流下、 さ らに 8時間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を留まし た。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ ロ ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 7 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 1 2 — 0—ベンジル— 1 1 一ォキ ソ 一 8
9 —ア ンヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 >ミケタール
(化合物 5 8 ) の白色粉末 1 2 1 mg (収率定量的） を得た。
Figure imgf000058_0001
化合物 5 8
〔実施例 5 1 〕
化合物 5 4 ( 2 6 4 mg ) のジメ チルホルムア ミ ド 3 ^溶液に 氷冷下、 水素化ナ ト リ ウム 1 9 m を加えた。 1 5分間攪拌後、 よう化 n —プロ ビル 0. 0 7 0 を加えて 2時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水を加え、 酔酸ェチルで抽出した, こ の酢酸ェチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開溶媒 ： 醉酸ェチルー n —へキサ ン （ 1 ： 2 ) 〕 にて精製して N—デメ チル一 2 ' — 0 , 4 " 一 0 , 3 ' 一 N— ト リ ス （ベンジルォキ シカルボニル） 一 1 2 — 0—プロ ビル一 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ドロエ リ スロマ イ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 5 9 ) の白色粉末 1 3 3 nig (収率 4 8 % ) を得た。
化合物 5 9 ( 1 3 3 mg ) のエタ ノ ール 4 mi溶液に、 1 0 %パ ラ ジウ ム炭素 2 0 を加えて、 水素気流下、 室温にて一晩攪拌 した。 そののち、 ホルムアルデヒ ド液 9 6 mgを加えて、 水素気 流下、 さ らに 5時間攪拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を留去し た。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ ロホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 7 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製して 1 2 — 0—プロ ピル一 1 1 一ォキソ 一 8 9 一ア ンヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 ^ ミケタール (化合物 6 0 ) の白色粉末 8 0 mg (収率 9 1 %) を得た。
Figure imgf000059_0001
化合物 6 0
〔実施例 5·2 〕
化合物 6 ( 1 0. 5 g ) のジク ロ ロメ タ ン 7 0 溶液に、 ピリ ジ ン 4. 5 および無水酢酸 2. 6 を加え、 室温にて 2時間攪拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水を加え、 ジク ロ ロメ タ ンで抽出した。 このジク ロ ロメ タ ン溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール （ 2 5 0 ： 1 ) 〕 にて精製してイ ソ プロ ピル一ノ ル一 2 ' — 〇 ーァ セ チルー 1 2 — 0—メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド π エ リ ス ロ マ イ シ ン A 6 , 9 一 へミケタール （化合物 6 1 ) 白色粉末 8. 5 g (収率 7 6 % ) を得た。
〔実施例 5 3 〕
化合物 6 1 ( 8. 5 g ) のジク ロ ロ メ タ ン 7 0 溶液に、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン 5. 2 0 g と 1 , 1 ' ーチォカルボ二ルジィ ミダゾ一ル 6. 3 3 gを加えて、 室温にて 3 日間攪拌した。 反応 液に濃ア ンモニア水 3 を加えて 1 5分間攪拌後、 ジク ロ ロ メ タ ンを加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣 をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム 一 メ タ ノ ール （ 4 0 0 ： 1 ) 〕 にて精製してイ ソ プロ ピル一 ノ ル
- 2 ' 一 0 —ァセチル一 4 " _ 0 —チォカルボ二ルイ ミ ダソ ' リ ル一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 一ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロェ リ スロマイ シ ン A 6 , 9 一 へミケタール （化合物 6 2 ) の白 色粉末 7. 5 0 g (収率 7 7 % ) を得た。
化合物 6 2 ( 3 5 0 nig ) 、 ト リ フ ヱ ニルスズヒ ド リ ド 2 4 3 mgおよび or , α ' —ァゾビ.ス （ イ ソ ブチ π 二 ト リ ノレ ） 1 3 mgの トルエ ン 7 ^溶液を 2時間加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水 素ナ ト リ ウ ム水を加え、 酢酸ヱチルで抽出した。 こ の酢酸ェチ ル溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： 酢酸ェ チルー へキサ ン （ 1 ： 2 ) 〕 にて精製してイ ソ プロ ビル一ノ ノレ - 2 ' — 0 —ァセチル一 4 " —デォキ シ一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロ マ イ シ ン A G , 9 一 へ ミ ケタール （化合物 6 3 ) の白色粉末 1 5 6 mg (収率 5 2 % ) を得た。 化合物 6 3 ( 1 5 3 mg ) にメ タ ノ ール と ジク ロ ロ メ タ ン 0. を加えて溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 0. 3 を加 えて室温にて一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 ジク ロ ロメ タ ンで抽出した。 こ のジク ロロメ タ ン溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロ マ トグラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ン モニァ水 （ 1 0 0 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してイ ソプロ ビル一 ノ ノレ 一 4 " —デォキ シー 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 —へ ミ ケタール (化合物 6 4 ) の白色粉末 1 2 9 mg (収率 8 9 % ) を得た。
Figure imgf000061_0001
化合物 6 4
〔実施例 5 4 〕
化合物 6 4 ( 3. 6 0 g ) および酢酸ナ ト リ ウ ム 2. 0 g の 8 0 %メ タ ノ ール/水 7 0 m£溶液を 5 5 て に加温し、 攪はん下に、 ヨ ウ素 1. 8 5 g を加えた。 こ の温度で 1 時間攪拌したが、 こ の 間溶液を P H 8 〜 9 に保持するため、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水 溶液を適量添加した。 反応液を濃ア ンモ ニア水 3 ^を舍む水 5 0 /B£に注入し、 ク ロ 口ホルムで抽出した後、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を留ました。 得られた残渣をシ リ カゲルク 口マ ト グラ フ ィ一 〔展開溶媒 ： ク ロ 口ホルム 一メ タ ノ ール一濃 ア ンモニア水 （ 1 5 ： 1 ： 0. 1 ) 〕 にて精製してデ （ Ν—メ チ ル） 一 4 " —デォキ シ一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8
9 —ア ンヒ ドロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 «ミケタール
(化合物 6 5 ) の白色粉末 7 1 2 mg (収率 2 1 % ) を得た。 化合物 6 5 ( 4 3 0 mg) のエタノ ール 1 0 溶液に、 ホルム アルデヒ ド液 5 2 8 mg、 酢酸 0. 0 7 0 ^および 1 0 %パラ ジゥ ム炭素 9 0 mgを加えて、 水素気流下、 室温にて 1 日間攪拌した, 反応液を濾過し、 溶媒を留去し得た残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水を加え、 ジク ロ ロ メ タ ンで抽出した。 このジク ロ ロ メ タ ン溶液を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシ リ 力ゲルク 口 マ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： ク ロ ロ ホルム 一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 0 0 ： 1 : 0. 1 ) 〕 にて精製して 4 " —デォキ シー 1 2 — 0—メ チルー 1 1 ーォキ ソ ー 8 > 9 —ア ン ヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 > ミ ケ タール （化合物 6 6 ) の白色粉末 3 2 7 mg (収率 7 4 % ) を得 た。
Figure imgf000063_0001
化合物 6 6
〔実施例 5 5 〕
化合物 6 5 ( 2 7 8 ） をメ タノ ール 5 に溶解し、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン 0. 5 6 およびよう化工チル 0. 1 9 JB£を 加えて、 室温にて 5 日間攬拌した。 反応液は溶媒留去した後、 ク ロ 口ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 この ク 口 口 ホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。 得られた残渣をシ.リ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開溶 媒 ： ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール一濃ア ンモニア水 （ 1 0 0 ： 1
： 0. 1 ) 〕 にて精製してェチルーノ ル一 4 " —デォキ シ一 1 2 一 0—メ チルー 1 1 一ォキソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロマ イ シ ン A 6 , 9 —へミケタール （化合物 6 7 ) の白色粉末 1
4 9 mg (収率 5 1 %) を得た。
Figure imgf000064_0001
化合物 6 7
〔実施例 5 6 〕
化合物 6 5 ( 5 9 1 mg ) をメ タノ ール 1 0 に溶解し、 ジィ ソプロ ビルェチルァ ミ ン 1. 0 9 gおよび 2 — ョー ドブタ ン 6. 2 3 gを加えて、 5 0 てにて 4 日間攬拌した。 反応液は溶媒を留 去した後、 ク ロ α ホルムで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄 した。 こ のク ロ ロホルム溶液を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラ フ ィ 一 〔展開溶媒 ： ク π 口 ホルム 一メ タ ノ ール （ 4 0 0 ： 1 ) 〕 に て精製して 2 —ブチル一ノ ル一 4 " —デォキ シ一 1 2 — 0 —メ チルー 1 1 —ォキ ソ 一 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 一へミケタール （化合物 6 8 ) の白色粉末 2 6 1 (収 率 4 0 % ) を得た。
δ 5
M
Figure imgf000065_0001
化合物 6 8
0
〔実施例 5 7 〕
化合物 6 ( 1 8 7 mg ) とフマル酸 2 8. 5 mgを熱時メ タ ノ ール 0. 3 に溶解し、 ィ ソプロ ピルアルコール 1. 0 を加えて室温 にて放置し、 結晶を折出させた。 折出した結晶を濾取し、 無色 棒状結晶のィ ソプロ ビル一ノ ル一 1 2 — 0—メ チルー 1 1 —ォ キ ソ ー 8 , 9 —ア ン ヒ ド ロエ リ ス ロ マイ シ ン A 6 , 9 — へ ミ ケタールフマル酸塩一水和物 （化合物 6 9 ) 1 3 9 mgを得た。 m. p . 1 3 5 — 1 3 7 'C、 元素分圻値 C 4 ZH 73N O ， 理 論値 （％) ： C 6 0. 6 3 , H 8. 8 4 , N 1. 6 8 実測値 （％ )0 ： C 6 0. 6 7 , H 8. 7 8 , N 1. 7 1
Figure imgf000066_0001
化合物 6 9
〔実施例 5 8 〕
化合物 6 ( 1 0 0 mg ) とコハク酸 1 5. 6 m を熱時メ タノ ール 0. 3 m£に溶解し、 ィ ソプロビルアルコール 1. 0 を加えて室温 にて放置し、 結晶を折出させた。 折出した結晶を濾取し、 無色 棒状結晶のイ ソ プロ ビル—ノ ル一 1 2 — 0 —メ チル— 1 1 ーォ キ ソ ー 8 , 9 —ア ンヒ ド ロ エ リ ス ロマイ シ ン A 6 , 9 ^ ミ ケタ一ルコハク酸塩 （化合物 7 0 ) 2 6 mgを得た。 m. p . 1 1 5 - 1 2 1
ノ 1/2
Figure imgf000066_0002
合物 7 0 上記実施例 1〜 5 8 で得られた化合物 2〜 7 0 (但し、 化合 物 2 4、 4 1、 4 8、 5 4、 5 5、 5 7、 5 9、 6 1 — 6 3及 び 6 5 を除く ） の種々の物性値を表 1 及び表 2 にま とめて示す
03
ST
ί ΑΪ F-
01
7υ
Figure imgf000068_0001
99
Z0.00/£6df/J3d
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
t t
n 表 2 (続 き）
25
1し口勿 L J • F 1 A R— 1V1 S * H -NMR ( δ i Tlfs.1ノ) r n r 1 3
D
¾· 可 (cl.O, CHC13) (m/z ) 8 - Me 3 ' -NMe 0 uric 12-OMe そ の 他
60 + 47.8° 756 (M+ ) 1.68 2.28 0 · 0¾ ―
64 + 65.0° 740 (M+ ) 1.67 2.20 3.27 3.06
66 + 62.4° 713 (MH+ ) 1.67 2.27 3.26 3.06
67 + 66.0° 727 (MH+ ) 1.67 2.22 3.26 3.06
68 + 60.4° 755 (MH+ ) 1.67 3.27 3.06
Figure imgf000072_0001
—
69 1.71 2.69 3.35 3.07 ,ΙΗ)
70 1.71 2.57 3.35 3.06 2.51
( a ) 化合物 69及び化合物 7 0の NMRスぺク トル測定に際しては
C D C 13 の代りにそれぞれ C D30 Dを用いた。
D C
03 試験例 1
モチリ ン レセブター結合試験は次に示す方法で行った 〔V. Boemans ら、 Regul . Peptides, 1 5 , 1 4 3 ( 1 9 8 6 ) ) , 屠殺したゥサギより、 十二指腸を摘出し、 筋層から粘膜を剥離 した後、 5 0 mM、 T r i s溶液 （ p H 7.4 ) 中で homogenize して蛋白液とした。 1 Z5 I ラベルモチリ ン （大塚ア ツセィ研よ り購入） 2 5 P Mと蛋白液を 2 5 'Cで 1 2 0分イ ンキュベー ト した後、 蛋白中の放射活性を r カ ウ ンターで測定し、 何も添加 しなかった際の放射活性と大過剰のモチリ ン （ 1 X 1 0 -7M ) を添加した際の放射活性の差を特異的結合とした。 検体の効力 は特異的結合を 5 0 %に減少させる薬剤の濃度 I C 5。 (M ) で 表した。 薬剤は D M S 0溶液に溶解し、 蛋白液に添加した （最 終 D M S O濃度は 1 %) 。 また酸に対する抵抗性を検討する実 験では薬物を塩酸溶液 （ P H 2. 5 ) に溶解し、 室温で 1 2 0分 放置した後に蛋白液に添加し実験に供した。
その結果、 D M S O溶液での I C 5。 （ M ) は E M— 5 2 3 2. 6 X 1 0 9に対し化合物 6 は 4. 1 X 1 0 9であり この 2検体 の活性は同等であった （表 2 ) 。 塩酸溶液では E M— 5 2 3の I C 5。 （ M ) は 2.6 X 1 0 _7となり D M S 0溶液と比べ活性が 1 0 0分の 1 に低下したが化合物 6の I C 5。 （ M ) は 9. 1 X
1 (J—9であり D M S 0溶液と殆ど差がなかった （表 2 ) 。 この ことから化合物 6 は E M— 5 2 3 より も酸で分解されにく いこ とが証明された。 I C 5。 （ M )
D M S 0溶液 H C 1 溶液
E M - 5 2 3 2. 6 X 1 0 -9 2. 6 1 0 - 7 化合物 6 4. 1 X 1 0 - 9 9. 1 1 0 - ' 試験例 2
消化管収縮運動測定は次に示す方法で行った 〔伊藤漸、 曰本 平滑筋学会雑誌、 1 3 , 3 3 ( 1 9 7 6 ) 〕 。 体重約 1 0 kgの ビーグル犬をあらかじめ全身麻酔下に開腹し、 胃前庭部、 十二 指腸および空腸の漿膜面にそれぞれの輪状筋の収縮が測定でき る方向に、 フ ォース ' ト ラ ンスジューサーを慢性縫着した。 ま た胃内に薬物を直接投与するために医療用シリ コ ンチューブを 胃内に留置した。 フ ォースノ ト ラ ンスジューサーの導線および シ リ コ ンチューブは、 背部から引出し、 皮膚に固定した。 手術 後ィ ヌ は実験用個別ケージの中で飼育し、 餌は 1 日 1 回与えた, フォース · ト ラ ンスジューサーの原理は、 縫着した部分の消 化管が収縮し、 ト ラ ンスジューサーに曲げの歪みがかかると、 その力に比例した波形をペン書きオシログラフ上に記録するも のであり、 フ ォース · ト ラ ンス ジューサーからの導線をオ シ口 グラ フに接続するこ とによ り直ちに収縮波形を記録することが でき る。 消化管の収縮運動は、 その収縮パターンから食後の時 期と空腹の時期に二大別される。 実験は手術 2週間後より開始し、 空腹期で、 胃に空腹期収縮 の起きていない休止期に行った。 すなわち、 胃内に留置したシ リ コ ンチューブを介し、 約 1 0秒かけて試料を胃内に直接注入 した。 薬剤はあらかじめェタノ一ルに溶解した後生理食塩水で 希釈し、 全量を 3 m l とした。
消化管収縮運動促進効果を定量的に表すため、 胃における運 動が静止状態の時の基線と収縮波形との間の面積を Motor Index ( I ) とし、 胃運動量の指標とした Clnatomi ら、 J. Pharmacol . Exp. Ther. , 2 5 1 , 7 0 7 ( 1 9 8 9 ) 〕 。 M I は、 胃に縫着したフ ォース · ト ラ ンスジューサーからの信号を コ ンピュータ一 （ P C — 9 8 0 1 , N E C ) に入力し、 計算し た。 空腹期に自然に起こる空腹期伝播性収縮の胃運動量はこの 方法で計算された M l で表すと M I = 1 0 0から 2 0 0 となる < そこで M I = 1 5 0を表すのに必要な薬剤の投与量を M I , so として薬剤の消化管運動促進効果の指標とした。
胃内に投与することにより、 E M— 5 2 3および化合物 6 は それぞれ消化管運動促進作用を示し、 それぞれの M l 15。 は、 1 4. 6 // gノ k および 3. S μ g Zkgであつた。 化合物 6 は E M 一 5 2 3に比べ、 胃内投与において約 4倍強い消化管運動促進 作用を示した。
産業上の利用可能性
消化管運動促進活性を有する本発明のェリ スロマイ シ ン誘導 体は、 従来公知のエ リ ス ロマイ シ ン誘導体と比べて、 酸で分解 される度合が著しく低いという特徴を有する。 このため、 本発 明のエ リ ス ロマイ シ ン誘導体は経口投与で用いても、 公知のェ リ スロマイ シ ン誘導体とは異なり、 胃酸でさほど分解されるこ とがないので強い消化管運動促進作用を示す。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式
R4 -0 〔 I 〕
Figure imgf000077_0001
〔式中、 は水素原子またはァ シル基を、 R 2 および R 3 は 同一または異なって水素原子、 水酸基， ァ シルォキ シ基、 ア ミ ノ基または一緒になつて = 0、 = N O R 10を示す。 こ こで、 R ,。は水素原子または低級アルキル基を示す。 R 4 は水素原子 または低級アルキル基を、 Yは一 N R 5 R 6または N + R 7 R 8 R 9 X をそれぞれ示す。 ここで R 5 、 R fc 、 R 7 、 R 8 および R 9 は同一または異なって水素原子または置換基を有していて もよい、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基、 シク ロアルキル基または異項原子として酸素原子、 窒素原 子または硫黄原子を舍む 3から 7員環の複素環基を、 Xは陰ィ オ ンをそれぞれ示す。 また、 R 5 と R 6 、 R , と R B はそれぞ れ一緒になつて隣接する窒素原子とともにァザシク ロアルキル 基を形成してもよい。 〕
で表される化合物またはその塩。
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