WO1995031223A1 - Gel polymere a usage medical - Google Patents

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WO1995031223A1
WO1995031223A1 PCT/JP1995/000873 JP9500873W WO9531223A1 WO 1995031223 A1 WO1995031223 A1 WO 1995031223A1 JP 9500873 W JP9500873 W JP 9500873W WO 9531223 A1 WO9531223 A1 WO 9531223A1
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polymer gel
water
gel
salt
swellable polymer
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PCT/JP1995/000873
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Masao Tanihara
Hisao Kinoshita
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Kuraray Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a medical polymer gel. More specifically, the present invention relates to a novel medical polymer gel having drug release properties.
  • the medical polymer gel of the present invention is useful as a component of a wound covering material, a biological tissue adhesive, an adhesion preventing material, a bone reinforcing material, and a drug releasing base material.
  • the present invention relates to a novel water-swellable polymer gel of a polysaccharide having excellent transparency, heat resistance, biocompatibility, and stability.
  • the water-swellable polymer gel provided by the present invention is useful as a component of the above-mentioned medical polymer gel and has excellent heat resistance and biocompatibility by itself. It is useful as a component of medical materials such as materials and biological tissue adhesives. Furthermore, because of its excellent transparency, it is particularly useful as a component of wound dressings and adhesion preventives. Background art
  • a water-swellable polymer gel is one that swells in a body fluid such as blood, plasma, or intercellular fluid, or a body fluid-like fluid such as physiological saline, and has biocompatibility.
  • a water-swellable polymer gel composed of polysaccharides a gel composed of agar, agarose, and lagenin is known. Also known are chemically crosslinked dextran / cellulose gels, alginate gels crosslinked with calcium ions, and gels composed of chitin or chitosan.
  • water-swellable polymer gels for medical applications include wound dressing Covering materials, contact lenses, intraocular lenses, biological tissue adhesives, anti-adhesion materials, adsorbents for blood purification, hybrid artificial organs such as artificial kidney and artificial liver, human cartilage, drug sustained release substrates, etc. .
  • the water-swellable polymer gel is considered to be applied more and more widely in the future because its composition and mechanical properties are close to those of living tissue.
  • gauze and ointments have been used to treat wounds such as trauma, burns, ulcers and pressure ulcers. These have an effect of absorbing exudate and preventing invasion of bacteria and the like from the outside.
  • various growth factors bFGF, TGF> 5, etc.
  • bFGF, TGF> 5, etc. growth factors
  • occlusive dressings that retain these growth factors in the wound and exhibit a wound healing promoting effect have attracted attention.
  • Polyurethane film, non-colloid colloid, nonwoven fabric made of alginate fiber, polyvinyl alcohol sponge, water-swellable polymer gel of polyethylene glycol or polyacrylamide, etc. are used as the covering material. .
  • a biological tissue adhesive As a biological tissue adhesive, a cyanoacrylate polymerizable adhesive or fibrin glue is used.
  • An anti-adhesion material made of oxycellulose mesh is known.
  • a viscoelastic fluid in which a chitin derivative is temporarily ion-crosslinked with sulfuric acid, aspartic acid, dalminic acid or the like has also been manufactured and used for preventing adhesion (US Pat. No. 5,093,319). herein reference)
  • a viscoelastic fluid in which a chitin derivative is temporarily ion-crosslinked with sulfuric acid, aspartic acid, dalminic acid or the like has also been manufactured and used for preventing adhesion (US Pat. No. 5,093,319). herein reference)
  • a viscoelastic fluid in which a chitin derivative is temporarily ion-crosslinked with sulfuric acid, aspartic acid, dalminic acid or the like has also been manufactured and used for preventing adhesion (US Pat. No. 5,093,319). herein reference)
  • Polysaccharide water-swellable polymer gels whose composition and mechanical properties are close to those of living organisms, have also been applied to medical applications.However, in general, their stability and strength are low, so those that can withstand wet heat steam sterilization shown below are used. There are few, and there is a problem as a medical device.
  • Sterilization essential for the manufacture of medical devices is performed by formalin sterilization, ethylene oxide gas sterilization, wet heat steam sterilization or radiation sterilization.
  • formalin sterilization and ethylene oxide gas sterilization in the case of a water-swellable polymer gel, it was particularly difficult to completely remove the residual drug, and there was concern about residual toxicity.
  • Wet heat steam sterilization is an inexpensive, residue-free and highly safe sterilization method, but few water-swellable polymer gels can withstand the harsh conditions of 121 and 20 minutes.
  • Radiation sterilization is a highly safe method with no residue, but the expensive irradiator and radicals generated from water by radiation break chemical bonds and cause a cross-linking reaction, causing water swelling. There is a problem that the properties of the conductive polymer gel change.
  • gels made of agar, agarose, porogen, etc. have low mechanical strength and dissolve when heated, so they are not suitable as constituent materials for medical devices.
  • the chemically cross-linked dextran-cellulose gel does not dissolve by heating, but becomes harder and lower in water content due to the cross-linking treatment. And the biocompatibility becomes worse. In addition, it becomes colored or opaque by the crosslinking treatment.
  • Alginate gels cross-linked with calcium ions have a problem that they become translucent when the degree of cross-linking is high, and that they are gradually dissolved in body fluids or physiological salt solutions by ion exchange. Also, its mechanical strength is weak and it is easily broken. There is a problem that chitin and chitosan are dissolved by body fluid or bacterial infection.
  • Polyurethane film used as a wound dressing material has high transparency and closeability but does not absorb water, so it cannot be used for wounds with a large amount of exudate.
  • Nonwoven fabrics made of hydrocolloids and alginate fibers, polyvinyl alcohol sponges, etc. all have exudate storage properties but are opaque, so wounds cannot be observed.
  • hydrocolloid-based coatings are not biodegradable, and their main components remain in tissues for a long time, causing chronic inflammation (Young, SR et al., J. Invest.) Comparison of the effect of semi-occlusive polyurethane dressings and hydrocolloid dressings on dermal repair: 1. Cellular changes. Dermatol., 97, 586-592 (1991)).
  • Some water-swellable polymer gels of polyethylene glycol-polyacrylamide have good transparency.However, since they are synthetic polymers, they are not biodegradable and remain at the wound as in the case of the hydrocolloid-based coating. C There is a concern that a chronic inflammatory reaction may occur. C In addition, the monomers of both raw materials are highly toxic, and there is a concern that residual monomers and decomposed components may cause toxicity.
  • occlusive covering materials such as polyurethane films and hydrocolloids have excellent healing promoting effects, but once bacterial infection occurs, the humid environment becomes a suitable medium for bacteria, so they rapidly grow. Risk of severe infection.
  • systemic or local administration of antibacterial agents is performed.Bacterial wounds generally have poor blood circulation, and systemic administration does not allow an effective amount of the antibacterial agent to reach the wound, and topical administration of antibacterial cells By toxicity There may be side effects.
  • the cyanoacrylate-based polymerizable adhesive used as a biological tissue adhesive has the strong cytotoxicity of the monomer.
  • Sece fibrin glue is of biological origin, it is difficult to maintain a stable supply and performance, and it is difficult to prevent virus infection. There are issues such as worry.
  • the oxycellulose mesh used as an anti-adhesion material is cloth-like and therefore has poor operability and poor biocompatibility, and thus has a problem of causing a chronic inflammatory reaction.
  • a cross-linked chitosan obtained by reacting chitosan with an N-hydroxysuccinic acid imido ester compound is known (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-180903), and is used in pharmaceutical-related fields such as artificial skin. Expected to be useful.
  • the crosslinked chitosan has a breaking elongation of 30% or less and is hard and brittle, and it is difficult to satisfy the elasticity and flexibility required for the wound dressing material. is there.
  • these also have an ester bond in the cross-linking agent, so that they are hydrolyzed in an aqueous solution or a body fluid to produce an eluted substance. At the same time, the properties of the water-swellable polymer gel deteriorate.
  • polymer gels are used not only for the above-mentioned various applications in the medical field, but also in recent years, including drug delivery systems (DDS) in which drugs are contained in polymer gels and drugs. Wound dressings and the like have been proposed.
  • DDS drug delivery systems
  • lipid microparticles containing a drug contained in a crosslinked hyaluronic acid gel that degrades by OH radicals see Yui et al., Polymer Preprints, Japan, 42 (8), pp. 3186-3188 (1993)
  • Pholcodine bound to cellulose powder via -Phe-, -Tyr-, -Ile-Tyr-, and -Gly-Ile-Tyr- F. Lapicque & E. Dellacherie, J. Controlled Release, 4, p.39-45 (1986)
  • a wound dressing material containing a drug a wound contact pad made of a mixed alginate of an insoluble and a soluble alginate, which constitutes a wound dressing device, is provided with a drug such as an antimicrobial agent or a local anesthetic.
  • a drug such as an antimicrobial agent or a local anesthetic.
  • a wound dressing comprising a hydrogel containing at least a peptide covalently bonded to a surface which promotes wound healing and containing a bactericide is also described (WO92 / 31772). Gazette).
  • a drug delivery system that contains a cross-linked hyaluronic acid gel in which drug-encapsulated lipid microparticles are degraded by OH radicals
  • the hyaluronic acid gel is decomposed at the site where OH radicals are generated, and the drug-encapsulated lipid microparticles are removed.
  • the generation of large amounts of OH radicals is limited to a single stage of inflammation and only a small part of the site of inflammation, so that the target disease is considerably limited.
  • drugs that are not highly lipid-soluble are not sealed in the lipid microparticles, so that the types of drugs that can be used are considerably limited.
  • the drug encapsulated in the lipid microparticles is gradually released from the lipid microparticles to the external aqueous phase, the drug is gradually released even in areas other than the lesion site, and there is a risk of side effects.
  • the enzyme is immobilized on the cellulose powder due to the presence of the enzyme.
  • the modified drug is released for the time being, but the release amount of the drug is 1/1000 of the immobilized amount: LZ 20000, which is very small and not practical.
  • the wound dressing described in U.S. Pat.No. 5,238,685 describes that drugs such as antimicrobial agents and local anesthetics can be contained in the gel pad. Since the drug is not immobilized on the gel, it is always released and may cause side effects.
  • the wound dressing of WO 9231718 the wound healing promoting peptide is chemically bonded to the surface, and this bond is not broken, so that it is only at the site in contact with the wound dressing. No effect is exhibited.
  • a disinfectant is contained in the constituent hydrogel, the disinfectant is always released, which may cause side effects.
  • a first object of the present invention is to provide a medical polymer gel capable of releasing a therapeutically effective amount of a drug only at a lesion site where an enzyme is produced.
  • a second object of the present invention is to provide various kinds of medical materials such as a wound covering material, a biological tissue adhesive, and an adhesion preventing material, which are highly transparent, have excellent biocompatibility, heat resistance, and stability.
  • An object of the present invention is to provide a water-swellable polymer gel useful as a component of the above. Disclosure of the invention
  • the drug is converted to water via a degradable group and a spacer that can cleave the main chain in an enzymatic reaction. It has been discovered that this can be achieved by providing a medical polymer gel immobilized on a swellable polymer gel.
  • the second object is achieved by providing a water-swellable polymer gel obtained by covalently cross-linking a polysaccharide having a carboxyl group in the molecule with diaminoalcohol or a derivative thereof.
  • the present invention has been completed by further research based on these findings.
  • the gist of the present invention is
  • A represents a water-swellable polymer gel
  • B represents a spacer
  • C represents a decomposable group whose main chain can be cleaved by an enzymatic reaction
  • D represents a drug.
  • the drug is immobilized on the water-swellable polymer gel via a degradable group and a spacer that can cleave the main chain by an enzyme reaction.
  • decomposable groups whose main chain can be cleaved by the enzyme reaction are -Val-Pro-Arg-,-(Ala) 2 -Pro-Val-, -Ala-Gly-Phe-,-(Ala) 3- , -Asp-Glu-,
  • the high molecular gel for medical use according to any one of the above (1) to (3), which is a water-swellable polymer gel obtained by covalently cross-linking with a crosslinkable reagent represented by or a salt thereof.
  • the N-hydroxysuccinic acid imide salt of the cross-linking reagent is 2N-hydroxysuccinic acid imide salt of diaminoethane, 2N-hydroxysuccinic acid imide salt of diaminohexane, N, N,- Selected from the group consisting of 4 N dihydroxysuccinic acid imidate salt of di (lysyl) diaminoamine and 3 N-hydroxysuccinic acid imidate salt of N- (lysyl) diamino hexane.
  • a polysaccharide having a carboxyl group in the molecule is represented by the following general formula (II)
  • R X HN-(CH 2 ) n-NHR 2 (II) (wherein n represents an integer of 2 to 18, and R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or -C0CH (NH 2 )-(CH 2 ) Represents a group represented by 4 -NH 2 .
  • the N-hydroxysuccinic acid imide salt of the cross-linking reagent is 2N-hydroxysuccinic acid imide salt of diaminoamine, 2N-hydroxysuccinic acid imide salt of diaminohexane, N, N And (N)-(lysyl) diaminohexane, which is selected from the group consisting of 4N-hydroxysuccinic acid imido salt and N- (lysyl) diaminohexane 3N-hydroxysuccinic acid imide salt.
  • the water-swellable polymer gel according to the above.
  • FIG. 1 shows 220 ⁇ ! Of the 0.05 M NaHCOa aqueous solution of Algin-EDA-Gly obtained in Example 8.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of measuring an ultraviolet absorption spectrum of up to 400 nm with a Beckman DU-65 spectrophotometer using an absorbance measurement cell having an optical path length of 1 cm.
  • FIG. 3 is a view showing an ultraviolet absorption spectrum obtained by diluting Algin-EDA-Gly-Suc-Ala-Ala-Phe obtained in Example 11 with a 10-fold dilution with pure water, and FIG. 3 shows Example 11.
  • FIG. 3 is a view showing an ultraviolet absorption spectrum of the medical polymer gel obtained in the above. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the medical polymer gel of the present invention is characterized in that, by the bonding form represented by the general formula (I), A—B—C—D, the drug can be converted into a decomposable group and a spacer whose main chain can be cleaved by an enzyme reaction. It was immobilized on the water-swellable polymer gel via one.
  • A represents a water-swellable polymer gel
  • B represents a spacer
  • C represents a degradable group whose main chain can be cleaved by an enzymatic reaction
  • D represents a drug.
  • the water-swellable polymer gel (A) swells in a body fluid such as blood, plasma, or intercellular fluid, or a body fluid-like fluid such as physiological saline, and is particularly suitable as long as it has biocompatibility.
  • a body fluid such as blood, plasma, or intercellular fluid, or a body fluid-like fluid such as physiological saline
  • the polymer material constituting the polymer gel include polysaccharides such as alginic acid, chitin, chitosan, hyaluronic acid, cellulose, and derivatives thereof, proteins such as gelatin, collagen, zein, albumin, and polyasparagine.
  • Synthetic polymers such as acids, polyglutamic acid, polylysine, and other polypeptides, polyvinyl alcohol (PVA), ethylene vinyl alcohol copolymers, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyacrylic acid, and derivatives thereof. Can be done.
  • a water-swellable polymer gel can be obtained by cross-linking a single compound or a mixture of two or more of these polymer materials with a covalent bond, a hydrophobic bond, a hydrogen bond, an electrostatic bond, or the like.
  • a polymer material having a hydroxyl group such as alginic acid, polyacrylic acid, polyaspartic acid, polyglutamic acid, and derivatives thereof
  • a polyvalent metal ion such as Ca ++ ion
  • an electrostatically bonded crosslinked gel is obtained.
  • polymer materials having a carboxyl group and a polymer material having an amino group such as chitosan or polylysine
  • an electrostatically-bonded crosslinked gel can be obtained.
  • polymer materials such as gelatin, PVA and their derivatives cool these aqueous solutions or solutions of these organic solvents. As a result, a hydrogen bond crosslinked gel is obtained.
  • a solution obtained by dissolving them in a water-miscible organic solvent is poured into water.
  • a hydrogen bond / hydrophobic bond crosslinked gel can be obtained.
  • a covalent crosslinked gel For polymer materials having a reactive group such as alginic acid, hyaluronic acid, chitosan, protein, polylysine, polyaspartic acid, polyglutamic acid, polyacrylic acid, PVA, and derivatives thereof, lysine oligomers, ethylenediamine, diaminoalkane derivatives, and glycerin
  • a polyfunctional compound such as succinic acid and oxalic acid
  • hydrophobic bonding crosslinked gels can be obtained by bonding hydrophobic compounds such as alkylated oligopeptides, fatty acids, aliphatic amines, aliphatic alcohols, and derivatives thereof.
  • hydrophobic compounds such as alkylated oligopeptides, fatty acids, aliphatic amines, aliphatic alcohols, and derivatives thereof.
  • synthetic polymer materials such as polyacrylic acid, PVA, PVP, and derivatives thereof
  • a polyfunctional monomer such as bisacrylamide or ethylene glycol bismethacrylate is copolymerized during the polymerization.
  • a covalently crosslinked gel is obtained.
  • a hydrophobic bond cross-linked gel using a polysaccharide such as alginic acid as a polymer material an electrostatic bond cross-linking gel, a covalent cross-linking gel, a hydrogen bond cross-linking gel using PVA as a polymer material, and a hydrophobic bond cross-linking gel are preferable. .
  • R'HN- (CH 2) n - NHR 2 (II) (wherein, n represents an integer of from 2 to 18, R 1 and R 2 which it hydrogen atom or - COCH (NH 2) - ( CH 2 ) Represents a group represented by 4 -NH 2 .
  • Water-swellable polymer gel obtained by covalently cross-linking with a cross-linkable reagent or a salt thereof [hereinafter, may be abbreviated as water-swellable polymer gel (II). ] Is preferred.
  • This water-swellable polymer gel ( ⁇ ) will be described later. It is mainly composed of covalent cross-linked gel, has high mechanical strength, is excellent in stability and heat resistance, and is not only easy to sterilize, etc., but also has excellent biocompatibility due to its excellent water content. It has good merit and excellent transparency, so it has the advantage of being able to observe the wound site.
  • the average degree of polymerization is 150 or more and the degree of saponification is 60 to 100%.
  • those having an average degree of polymerization of 400 ° or more are preferable, and those having an average degree of polymerization of 1000 or more are more preferable.
  • one having a syndiotacticity of 50% or more, preferably 53% or more, in a diat representation is preferred.
  • the surface of cells and tissues has a gel-like structure containing a large amount of water due to the presence of hydrophilic sugar chains.
  • the water-swellable polymer gel also contains a large amount of water and has a structure similar to that of a living body, so that it exhibits excellent biocompatibility.
  • the swelling ratio of the water-swellable molecular gel of A is preferably in the range of 1 to 100 as the water absorption weight after equilibrium swelling with respect to the dry weight 1 of the polymer material constituting the gel, The range of 10 to 200 is more preferable.
  • Degradable groups whose main chain can be cleaved by the enzymatic reaction of C include enzymes existing at the lesion site, for example, elastase, cathepsin G, cathepsin E, force tepsin B, cathepsin H, cathepsin L, trypsin, pepsin, and ki.
  • Peptide hydrolases such as motrybsin, ⁇ -glucanyltransferase ( ⁇ GTP), phosphorylase, neuraminidase, dextranase, amylase, lysozyme, oligosaccharase, etc., alkaline phosphatase, endoribonuclease, endase Oligonucleotide hydrolases such as oxyribonuclease, etc.
  • ⁇ GTP ⁇ -glucanyltransferase
  • phosphorylase phosphorylase
  • neuraminidase dextranase
  • amylase lysozyme
  • Oligonucleotide hydrolases such as oxyribonuclease, etc.
  • Oligonucleotide hydrolases such as oxyribonuclease, etc.
  • there is no particular limitation as long as the main chain is specifically cleaved by an enzyme present in a le
  • Examples of the decomposable group include -Arg-, -Ala-, -Ala (D)-, -Val-, -Leu-, -Lys-, -Pro-, -Phe-, -Tyr-, -Glu -Ale-Glu-Gly-Arg-, -Ala-Gly-Pro-Arg-, -Arg-Val- (Arg) 2- , -Val-Pro-Arg-,
  • the spacer of B controls the reactivity between the enzyme and the decomposable group, and the spacer itself is not essentially decomposed by the enzyme.
  • the structure of the spacer is not particularly limited as long as the enzyme present at the lesion site can react appropriately with the degradable group, but the length of the spacer is not particularly limited. This is important because it directly affects the reactivity of the degradable group with the enzyme. When the spacer is not used, the decomposition reactivity of the decomposable group is remarkably reduced, and it becomes difficult to release a therapeutically effective amount of the drug from the medical polymer gel of the present invention.
  • the reactivity between the enzyme and the decomposable group may decrease. Further, when the total number of the atoms exceeds 20, the spacers aggregate due to hydrophobic interaction in the spacer or between the spacers, and the reaction between the enzyme and the decomposable group. May deteriorate. Also, the reactivity of the enzyme with the degradable group may be too high, releasing unnecessary amounts of drug.
  • the spacer is preferably a molecular chain in which the total number of atoms contained in the main chain among carbon atoms, nitrogen atoms and oxygen atoms is 4 or more, and 4 to 20 molecules It is more preferably a chain, and even more preferably 6 to 16 molecular chains.
  • a spacer having a polar group such as a hydroxyl group as a spacer enhances the reactivity between the enzyme and the decomposable group and increases the amount of drug release.
  • the spacer is a continuous methylene chain or ethylene oxide chain, the reactivity between the enzyme and the decomposable group increases.
  • the spacer is fixed to a specific structure, so that the reactivity between the enzyme and the decomposable group tends to decrease.
  • Oligopeptides are prepared by methods commonly used in peptide synthesis, for example, solid phase synthesis or liquid phase synthesis [see, for example, “Seismic Chemistry Laboratory Course 2 Chemistry (below) ”(May 20, 1987, issued by Tokyo Chemical Co., Ltd., pp. 641 to 694). Oligosaccharides are prepared by methods commonly used in the synthesis or extraction of sugar chains [For example, “The New Chemistry Experiment Course 3 Carbohydrate I” edited by The Biochemical Society of Japan, 1990 (published by Tokyo Chemical Co., Ltd., No. 95) Pp. 140 and 421-438].
  • the oligonucleic acid is prepared by a method generally used in the synthesis or extraction of nucleic acids [for example, “The New Chemistry Experiment Course 2 Nucleic Acid III” edited by The Biochemical Society of Japan (1992, Tokyo Chemical Co., Ltd., pp. 254 to 269) ; Japanese Society of Biochemistry “New Chemistry Experiment 2 Nucleic Acid I” (1991, Tokyo Chemical Co., Ltd.) Pp. 147-: L See page 68).
  • the drug D used in the present invention can be appropriately selected depending on the use.
  • a biological tissue adhesive, or an adhesion preventive for example, disinfectants, antibacterial agents such as antibiotics, blood circulation improving agents such as actosin, prostaglandin El (PGE1), steroids, and insulin
  • Anti-inflammatory analgesics such as Yushin, transforming growth factor (TGFS), platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor: Growth factors such as FGF), perinastin, enzyme inhibitors such as tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP), and the like are used.
  • bone cell growth factors such as bone morphogenetic protein (BMP), TGF ⁇ 5, parathyroid hormone (PTH), and interleukin 1 (IL-1)
  • BMP bone morphogenetic protein
  • PTH parathyroid hormone
  • IL-1 interleukin 1
  • Bone resorption inhibiting factors such as inhibitors, bisphosphonates and calcitonin
  • drugs such as neocarzinostin and adriamycin
  • anti-inflammatory drugs such as steroid and non-steroid anti-inflammatory drugs.
  • the drug is released from the medical polymer gel of the present invention in accordance with the amount of the enzyme produced at the lesion site, it is not necessary to strictly control the amount of the drug immobilized. Is required to be immobilized in an amount that is at least the minimum required for the expression of E. coli.
  • the amount of drug immobilized can be controlled by the rate of spacer introduction into the water-swellable polymer gel. If the spacer introduction rate is too low, it is not preferable because an effective amount of the drug cannot be immobilized. On the other hand, if the spacer introduction rate is too high, the properties of the water-swellable polymer gel change, which is not preferable.
  • the spacer introduction rate into the water-swellable polymer gel is ⁇ .05 // mo 1 or more per lm l of the water-swellable polymer gel.
  • 0. 2 zmo 1 or 5 0 spacer introduction rate into mo 1 or less and even more preferably c water-swellable polymer gel, for example amounts ninhydrin method amino group of the intermediate product (Sarin , VK et al., Anal. Biochem., 117, 147-157 (1981)).
  • the method of immobilizing the drug on the water-swellable polymer gel via a degradable group and a spacer that can cleave the main chain by an enzyme reaction is preferably a method using a covalent bond.
  • Known activation methods and reaction methods usually used in affinity chromatography and the like can be used.
  • dehydration-condensation reaction using a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carpoimide, decarboxylation reaction using an alkali catalyst
  • Examples thereof include an ammonolysis reaction, an ammonolysis reaction of an acid anhydride, and a transesterification reaction.
  • the application form of the medical polymer gel of the present invention may be a sheet, a film, a fiber, a woven fabric, a nonwoven fabric, a liquid, a powder, a sponge, or any other form suitable for the intended use.
  • the wound dressing can be obtained by molding the medical polymer gel of the present invention into, for example, a plate-like or fine-particle form. Further, the wound dressing material can also be obtained by forming the above, bonding the film to a polyurethane resin or silicone resin film, and adding or applying a sticking agent.
  • the wound dressing obtained from the medical polymer gel of the present invention has a high moisture content and is flexible, so that there is little physical irritation to the wound and little pain given to the patient. Replacement frequency is reduced, The benefits include reduced patient pain, nursing time and wound damage, and good retention of healing promoting factors in the exudate so as not to hinder its action.
  • a + + ions or the like of metal ions glycerin, polyethylene glycol (PEG) or the like of the gel softener.
  • PEG polyethylene glycol
  • the polymer gel for medical use of the present invention may be appropriately swelled in advance with a physiologically acceptable solution such as a 5% sugar solution or physiological saline before use.
  • the solution may contain various pharmacologically acceptable additives. When the amount of exudate such as bodily fluid is large, it may be applied in a dry state.
  • intraosseous administration administration to the cross-section of a fracture site, sustained drug release bases include subcutaneous administration, intraperitoneal administration, intraarticular administration, dermal administration, oral administration, intravascular administration, etc.
  • Can be A feature of the present invention is that, by the bonding form represented by the general formula (I), a drug can be converted into a water-swellable polymer via a degradable group and a spacer whose main chain can be cleaved by an enzyme reaction. It is immobilized on a gel.
  • Degradable groups that are cleaved by enzymes (elastase, cathepsin G) produced by neutrophils (eg,-(Ala) 3 -,-(Ala) 2 -Pro-Val-,-(Ala) 2- Immobilize drugs (eg, anti-inflammatory agents, antibacterial agents, etc.) via Phe- and other oligopeptides
  • enzymes elastase, cathepsin G
  • neutrophils eg,-(Ala) 3 -,-(Ala) 2 -Pro-Val-,-(Ala) 2-
  • drugs eg, anti-inflammatory agents, antibacterial agents, etc.
  • antibacterial agents were bound via degradable groups (eg, -Asp-Glu-, -Ala-Gly-Phe-, etc.) that are cleaved by enzymes produced by bacteria (Staphylococcal serin proteinase, Staphylococcal cysteine proteinase).
  • degradable groups eg, -Asp-Glu-, -Ala-Gly-Phe-, etc.
  • enzymes produced by bacteria Staphylococcal serin proteinase, Staphylococcal cysteine proteinase.
  • Degradable groups eg,-(Ala) 2 -Phe-,-(Ala) 2 -Pro-Phe-, -Ala-Gly which are cleaved by enzymes (force tepsin E, pepsin) activated under acidic conditions -Phe-, -Phe-, -Tyr-), and the medical polymer gel of the present invention, to which a blood circulation improving agent such as actosin or PGE 1 is bound, can be used only at a site of poor circulation. Is released and blood circulation improves.
  • a blood circulation improving agent such as actosin or PGE 1
  • Degradable groups eg, -Gly-Phe-
  • enzymes produced by cancer cells alkaline phosphatase, ⁇ -glucamyltransferase ( ⁇ -GTP), cathepsin B, cathepsin H, cathepsin
  • ⁇ -GTP alkaline phosphatase
  • ⁇ -GTP ⁇ -glucamyltransferase
  • cathepsin B cathepsin H
  • cathepsin cathepsin
  • the polymer gel for medical use of the present invention has been confirmed to have low toxicity in toxicity tests. In addition, it has been confirmed that the stability in the stored state is high.
  • the polymer gel for medical use of the present invention is useful as a component of a wound covering material, a biological tissue adhesive, an adhesion preventing material, a bone reinforcing material, and a drug releasing base material.
  • Treatment of wounds such as general wounds such as cut wounds and contusions, artificial wounds such as cutaneous wounds and dermabrasions, surgical wounds such as incisions, burns, ulcers, pressure ulcers, etc. It can be applied to adhesion of wounds and organs after surgery, prevention of adhesion between wounds and other tissues after surgery, reinforcement of bones in osteoporosis and fractures, treatment of malignant neoplasms, etc.
  • the water-swellable polymer gel (II) is mainly composed of a covalent cross-linked gel, and has high mechanical strength, excellent stability, and excellent hot water resistance, so that it can be easily sterilized. It is excellent in biocompatibility because of its excellent water content and excellent in transparency, and it has the advantage of being able to observe the wound site because of its excellent transparency. is there. In addition, even under the conditions of wet heat steam sterilization (121 ° C, 20 minutes), there is little eluate, so the safety is high.
  • wounds such as general wounds such as abrasion wounds, cut wounds and bruises, surgical wounds such as cutaneous wounds and cutaneous wounds, and wounds such as burns, ulcers and pressure ulcers, and for promoting healing.
  • tissue adhesive or anti-adhesion material for adhesion of wound surfaces after surgery and prevention of adhesion between wound surfaces and tissues, as it promotes recovery of damaged tissues. It is. Because of its high stability, it can fully perform its intended function over the period required for tissue adhesion and repair.
  • the polysaccharide used in the present invention may be any water-soluble polysaccharide having a lipoxyl group in the molecule and not having a functional group that inhibits a crosslinking reaction, and may be a molecule such as alginic acid or hyaluronic acid.
  • a water-soluble salt of an acidic polysaccharide having a carboxyl group therein is preferably used.
  • Especially sodium alginate Salts are most preferred because the properties of the resulting gel are excellent as components of medical materials.
  • the preferred molecular weight of the polysaccharide having a carboxyl group in the molecule cannot be unconditionally determined depending on the properties of the polysaccharide, but is generally in the range of 100,000 to 1,000,000.
  • sodium hyaluronate is used as the polysaccharide, the lower limit of the molecular weight is determined from the viewpoint of the strength of the obtained gel.
  • the upper limit of the molecular weight of sodium hyaluronate is preferably 1,000,000 or less from the viewpoint of operability in production.
  • the viscosity of the 1% by weight aqueous solution at 20 ° C. is preferably 100 cp (centipoise) or more, and from the viewpoint of the strength of the obtained gel.
  • the viscosity of a 1% by weight aqueous solution of sodium alginate is preferably 1200 cp or less.
  • n represents the number of methylene chains. If the number of methylene chains is small, the crosslinking reaction between molecules is not effectively performed. Alternatively, aggregation occurs due to hydrophobic interaction between cross-linking reagents and the like, and the cross-linking reaction is inhibited. Accordingly, n is preferably from 2 to 18, and more preferably from 2 to 12.
  • the crosslinking reagent represented by the general formula (II) may form a water-soluble salt other than a carboxylate for promoting a crosslinking reaction, improving water solubility, and imparting stability to an amino group. desirable.
  • Carboxylates inhibit the crosslinking reaction It is not preferable.
  • N-hydroxysuccinic acid imide salt is most preferred because of its excellent cross-linking reaction promoting action.
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a group represented by -C0CH (NH 2 )-(CH 2 ) 4 -Volume 2 , and the number of reactive groups involved in crosslinking of the crosslinking reagent is selected. .
  • the number of reactive groups involved in crosslinking is 2, and either R 1 or R 2 is a hydrogen atom and the other is -COCH (NH 2 )-( When CH 2 ) 4 -NH 2 , the number of reactive groups involved in crosslinking is 3, and when R 1 and R 2 are both -COCH (NH 2 )-(CH 2 ) 4 -NH 2 In this case, the number of reactive groups involved in crosslinking is four.
  • the number of reactive groups involved in cross-linking is essential to be 2 or more. Generally, the larger the number, the more effective cross-linking, but if it is 5 or more, the proportion of reactive groups not involved in cross-linking cannot be ignored. At the same time, aggregation and precipitation due to ionic bonds with the acidic polysaccharide are liable to occur, so that the range of 2 to 4 is preferable.
  • salt of the crosslinkable reagent represented by the general formula ( ⁇ ) include diaminoethane, diaminopropane, diaminobutane, diaminopentane, diaminohexane, diaminoheptane, diaminooctane, diaminononane, diaminodecane, diaminododecane, Salts of diaminoalkanes such as diaminooctane decane, N- (lysyl) diaminoethane, N, N, di (lysyl) diaminoethane, N- (lysyl) diaminohexane, N, ⁇ 'di (lysyl) diamino Examples thereof include salts of mono- or di (lysyl) diaminoalkanes such as xane.
  • diaminoethane 2-hydroxysuccinic acid imido salt diaminohexane 2 ⁇ -hydroxysuccinic acid imido salt, ⁇ , N'-di (lysyl) diaminoethane 4-amino-succinic acid Imide salts, 3 ⁇ -hydroxysuccinic acid imido salts of ⁇ - (lysyl) diaminohexane and the like are preferably used.
  • Diaminoalkanes among the crosslinkable reagents represented by the general formula ( ⁇ ) are commercially available It is easily available as a product.
  • Mono or diridyl diaminoalkanes can be synthesized by ordinary organic synthesis methods. For example, an ⁇ -amino group and a carboxyl group of a lysine protecting a £ -amino group are bonded to an amino group of a diaminoalkane using a dehydrating condensing agent such as carbodiimide, and then the ⁇ -amino group and the £ -amino group are combined.
  • a lysine having a protected amino group and a £ -amino group is converted into an active ester with ⁇ -hydroxysuccinic acid imidide, and then reacted with diaminoalkanes. And a method for removing the protecting group for the ⁇ -amino group and the ⁇ -amino group.
  • the protecting groups for ⁇ -amino and £ -amino groups are removed, for example, when the protecting group is a t-butyloxyl propyl group, by treatment with trifluoroacetic acid or dioxane in which 4N hydrogen chloride is dissolved.
  • the protecting group is a fluorenylmethyloxycarbonyl group
  • it can be removed by treating with a 20% piperidine in dimethylformamide solution. If the reaction is performed at a molar ratio of lysine and diaminoalkanes protecting the ⁇ -amino group and the ⁇ -amino group at 1: 1, monolidyldiaminoalkane can be obtained, and when reacted at 2: 1, diridyldiaminoalkane can be obtained.
  • the cross-linking reaction of a polysaccharide having a carboxyl group in the molecule with the cross-linking reagent represented by the general formula (II) can be carried out using a dehydrating condensing agent such as a water-soluble carbodiimide.
  • a dehydrating condensing agent such as a water-soluble carbodiimide.
  • 'Crosslinking reagents are slow in crosslinking when the amino group does not form a salt.
  • the salt of ⁇ -hydroxysuccinic acid imide has a rapid cross-linking reaction and a water-swellable polymer gel ( ⁇ ) can be obtained quickly. Particularly preferred.
  • hydrochloride a water-swellable polymer gel (II) can be obtained, but the gelation due to the crosslinking reaction becomes slow.
  • the crosslinking ratio can be controlled by the molar ratio of the crosslinking reagent used to the polysaccharide. If the cross-linking rate is lowered, a soft and high-moisture content gel can be obtained. If the crosslinking ratio is increased, a strong gel having a low moisture content can be obtained.
  • the crosslinking ratio can be appropriately selected depending on the use of the obtained water-swellable polymer gel (II). If the crosslinking ratio is too low, a gel having practical mechanical strength and stability cannot be obtained, which is not preferable. On the other hand, if the amount is too large, the amino group of the crosslinkable reagent will remain unreacted in the gel, which is not preferable.
  • the polysaccharide is preferably 1 to 50 mol% with respect to the carboxyl group of the polysaccharide, and 10 to 40 mol%. More preferably, it is in the range of mol%.
  • the crosslinking ratio can be controlled by the molar ratio of the crosslinking reagent to the polysaccharide used, but can be measured by elemental analysis, NMR method, or the like. For example, when a nitrogen-free polysaccharide such as alginate or hyaluronate is used, it can be determined by elemental analysis of nitrogen atoms in the obtained gel. It can also be determined from the signal intensity ratio between the methine proton of the polysaccharide and the methylene proton of the crosslinking agent in the proton NMR of the obtained gel.
  • the water-swellable polymer gel ( ⁇ ) of the present invention exhibits practical strength and stability by itself, but may be used in combination with other gelling methods such as ionic bond crosslinking and hydrophobic bond crosslinking depending on the application. .
  • the water-swellable polymer gel ( ⁇ ) of the present invention has a high water content, is low in immunogenicity because it is composed of polysaccharides, and is a raw material of a cross-linkable reagent because it is a compound that can be administered to a living body. It is excellent in biocompatibility and safety because it can be easily absorbed and excreted even if it remains in the body.
  • the water swellable polymer gel (II) of the present invention has a water content control and adhesion.
  • Inorganic ions such as Na +, Ca ++ , Mg ++ , polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin and PEG, and polymers such as polyvinyl alcohol and polyacrylic acid
  • Pharmaceutically acceptable additives such as compounds can also be added.
  • disinfectants antibiotics, antibacterials, blood circulation improvers such as actosin and PGE1, growth factors such as TGF ⁇ N PDGF and FGF, enzyme inhibitors such as perinastin, TIMP, steroids, and non-steroids
  • Drugs such as anti-inflammatory agents such as anti-inflammatory agents, structural proteins such as fibrin and collagen, and physiologically active substances can also be added.
  • the water-swellable polymer gel (II) of the present invention is useful as a component of medical materials such as a wound covering material, a living tissue adhesive, and an adhesion preventing material.
  • a wound dressing can be obtained by molding the water-swellable polymer gel (II) of the present invention into, for example, a plate shape or a fine particle shape. Further, the wound dressing material can also be obtained by forming as described above, bonding the film to a polyurethane resin or silicon resin film, and adding or applying an adhesive.
  • the wound dressing obtained from the water-swellable polymer gel (II) of the present invention has high transparency and is therefore convenient for observation of a wound. In addition, because of its high moisture content and flexibility, there is little physical irritation to the wound and little pain to the patient.
  • the anti-adhesion material can be obtained by molding the water-swellable polymer gel (II) of the present invention into, for example, a flat plate, a woven cloth, a non-woven cloth, fine particles, a sponge, or the like. After molding as described above, glycerin, PEG, etc. An anti-adhesion material can also be obtained by mixing or dispersing them.
  • the biological tissue adhesive can be obtained by molding the water-swellable polymer gel (II) of the present invention into, for example, a flat, woven, nonwoven, fine particle, sponge, or other form. After molding as described above, a biological tissue adhesive can also be obtained by mixing or dispersing with dextran, pullulan, fibrin, collagen, or the like.
  • the water-swellable polymer gel (II) of the present invention is excellent in hot water resistance, it has been confirmed that there are few eluted substances and that it has low toxicity in toxicity tests.
  • the present invention will be specifically described with reference to Examples, Reference Examples, Comparative Examples, and Test Examples. The present invention is not limited by these examples and the like.
  • Example 5 Sodium alginate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 500-600 cp) in 1% by weight aqueous solution 3 Oml (carboxyl group: 1.5raraol), 93mg (0.7mraol) of EM.2HC1 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0.96 g (5 marl ol) of EDC'HCl was dissolved, cast on a 12 cm ⁇ 8 cm polystyrene tray, and allowed to stand at room temperature. After about 4 days, a water-swellable polymer gel was obtained. (Example 6)
  • the water-swellable polymer gel obtained in Examples 1 to 4 and 6 was used in the same manner as the interstitial fluid. After washing thoroughly with an aqueous solution (ECF) in which CaCl 2 and NaC 1 are dissolved so that the same concentration (Ca ion: 5 meq, Na ion; 143 meq) is obtained, then impregnated with 50% glycerin-saline solution and moist heat steam After sterilization (121, 20 minutes), a transparent sheet-shaped wound dressing was obtained.
  • ECF aqueous solution
  • the water-swellable polymer gels obtained in Examples 1 to 4 and 6 were sufficiently washed with ECF, and then subjected to wet heat steam sterilization (121 ° C, 20 minutes). The gel was immersed in a 1 mg / ml aqueous solution of sterile Genmycin to obtain a wound dressing containing Genmycin.
  • Example 7 The water-swellable polymer gel obtained in Example 7 was sufficiently washed with pure water and freeze-dried to obtain a sponge-like sheet. A line sterilization was performed to obtain an adhesion preventing material. (Reference Example 5)
  • the water-swellable polymer gel obtained in Example 7 was washed with a physiological saline solution, freeze-dried to form a sponge, and sterilized by a wire. It was aseptically pulverized with an equal amount of sterilized 0.5% by weight collagen acidic aqueous solution (Koken Co., Ltd.) under ice on a mixer to obtain a slurry-like transparent biological tissue adhesive.
  • Sodium alginate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 500-600 cp: 1 wt% aqueous solution 3 Oml was cast on a 12 cm x 8 cm polystyrene tray, and overlaid with a 1% calcium chloride aqueous solution, and allowed to stand for 1 day Thus, a translucent sheet-like water-swellable polymer gel was obtained.
  • Each water-swellable polymer gel was cut to a size of about 2 cm square and examined whether it could be handled with dental tweezers.
  • Each water-swellable polymer gel was cut to a size of about 2 cin square and examined whether one end could be lifted with dental tweezers or a spatula and bent until it came into contact with the other end.
  • Each water-swellable polymer gel was cut into about 2 cm square size, it was subjected to wet heat steam sterilization in physiological saline (1 2 l e C, 2 0 min). Changes in appearance and handling before and after were examined.
  • Each water-swellable polymer gel is cut into a size of about 3 cm square and 0.3 cm thick, placed on a stainless steel table, and made of polypropylene with a flat bottom of about 1 cm in diameter at the lower end. It was gradually compressed from above with a jig. From the measured strain and stress values until the gel fractured, the value of the initial stress Z strain and the fracture strength were determined.
  • An elastic body is defined as a case where both maintain a linear relationship up to the breaking point, and a viscoelastic body is defined as a non-linear structure.
  • Each water-swellable polymer gel was filled into a cell for measuring absorbance having an optical path length of 1 cm without any gap, and the transmittance at 400 nm was measured with a Beckman DU-65 spectrophotometer. (Water absorption)
  • the water absorption in ECF of each water-swellable polymer gel was determined as the ratio of the water absorption to the dry weight.
  • Each water-swellable polymer gel was cut to a size of about 2 cm square and added to 37% in PBS (10 mM phosphate buffer containing 0.15 M NaCl, pH 7.4). After warming and shaking 160 times per minute for 24 hours, changes in appearance and intensity before and after shaking were examined.
  • PBS 10 mM phosphate buffer containing 0.15 M NaCl, pH 7.4
  • Example 2 As is clear from Table 1, the water-swellable polymer gel obtained in Example 2 satisfies all the conditions required for a water-swellable polymer gel as a component of a medical material, It has been shown to be suitable for this purpose.
  • the sheet-shaped wound dressing was obtained from the water-swellable polymer gels obtained in Example 2, Comparative Examples 2 and 3 in the same manner as in Reference Example 2.
  • a total of eight 5 cm x 5 cm wounds were created on the back of the bush, and the sheet-shaped wound dressing obtained from Example 2 and the sheet-shaped wound dressing obtained from Comparative Example 2 or Comparative Example 3 were prepared. The so-called half-side test was applied to each of the adjacent wounds for 7 days.
  • the sheet-shaped wound dressing obtained from Example 2 was used during the test period. However, in both cases, the transparency was excellent. 7 The healing tendency was also better with the sheet-shaped wound dressing obtained from Example 2c. Furthermore, the sheet-shaped wound dressing obtained from Comparative Example 2 had a tendency to dissolve during application to the wound. Was.
  • the sheet-shaped wound dressing obtained from Example 2 showed a healing rate comparable to that of the control and transparency in any of the tests, and had no tendency to liquefy.
  • Alginate gel as a water-swellable polymer gel -NH- (CH 2 ) 2 -NH-C0-CH 2 -NH-C0- (CH 2 ) 2 -C0- as a decomposable group -(Ala) 2 -Pro-Val- and a medical polymer gel comprising mafenide (Mafenide) as a drug (see the following formula (II)) were produced by the method shown below.
  • the obtained aqueous solution was dropped into 200 ml of trifluoroacetic acid (TFA, Peptide Research Institute) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the resulting precipitate was thoroughly washed with methanol and dried under reduced pressure to obtain Algin-EDA-Gly.
  • the introduced amount of amino group determined by the ninhydrin method was 20 fimol / g (0.2 imol / ml in terms of gel of 1% by weight).
  • the whole amount of the obtained Boc- (Ala) 2 -Pro-Val-Mafenide was dissolved in 10 ml of TFA containing 5% water, allowed to stand at room temperature for 1 hour, and then precipitated with getyl ether ( Ala) 2 -Pro-Val-Mafenide.
  • the total amount of the obtained (Ala) s-Pro-Val-Mafenide was dissolved in DMF, 15 mg (0.15 mmol) of succinic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight to obtain about 2 O mg of Suc- ( Ala) You have 2 -Pro-Val-Mafenide. In 0.
  • PVA gel as a water-swellable polymer gel, -CH 2 -CH (0H) -CH 2 -NH-C0- (CH 2 ) 2 C0- as a spacer, -Ala-Gly-Phe as a decomposable group
  • a medical polymer gel (see the following formula (IV)) composed of-, and acrynol (ACR) as a drug was produced by the method shown below.
  • An aqueous solution of 2% by weight of PVA (average degree of polymerization 17900, degree of saponification 99.9%, syndiotacticity of 53% by diat) is stirred into n-hexane cooled to 17 CTC. After dropping, thaw at room temperature and freezing at 170 ° C. were repeated twice to obtain PVA gel beads.
  • the PVA gel beads obtained were thoroughly washed with acetone and dried under reduced pressure. 20 g of the dried PVA gel beads are suspended in a mixture of 5 Oml of 0.5 N aqueous solution of NaN and 50 ml of dioxane, and 10 ml of epichlorohydrin is reacted for about 4 hours (TC for 2 hours.
  • Example 8 is the same as Example 8 except that Boc-Ala-Gly-Phe is used instead of Boc- (Ala) 2 -Pro-Val and acrylonitrile (ACR, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is used instead of mafenide. Sue-Ala-Gly-Phe-ACR was obtained by the method.
  • Aminated PVA gel beads 10 O mg were suspended in 0. 0 5 MN AHC_ ⁇ 3 aqueous solution 10 ml, 6 mg (lO ⁇ mol) of Suc-Ala-Gly- Phe-ACR and 9 6 mg of (0.5fflmol) 3.
  • EDC'HCl stirred at C overnight. After thorough washing with water, the mixture was replaced with ethanol and aseptically dried under reduced pressure to obtain a bead-shaped medical polymer gel.
  • PVA gel as a water-swellable polymer gel
  • -Ala-Ala- as a decomposable group
  • the aminated PVA gel sheet was shaken overnight in 100 ml of dioxane with 1 g of succinic anhydride, and then washed with water to obtain a carboxyl group-introduced PVA gel sheet. Ninhydrin No amino group was detected by the method, and the introduced amount of carboxyl group was calculated to be 20 mo1 / m1. Furthermore, in 100 ml of dioxane, PVA gelsheet with a carboxyl group introduced, 0.23 g (2 mmol) of HOSu and 0.4 g
  • Alginate gel as a water-swellable polymer gel, as spacer one - NH- (CH 2) 2 -NH -C0-CH 2 -NH-C0- (CH 2) 2 -C0-, -Ala as decomposable group
  • a medical polymer gel (see the following formula (VI)) comprising -Ala-Phe- and norfloxacin (NFLX) as a drug was produced by the following method.
  • FIG. 3 shows the UV absorption spectrum of the obtained gel. Absorption attributable to norfloxacin was observed at 280 nm and 330 nm.
  • Alginate gel as a water-swellable polymer gel -NH- (CH 2 ) 2-NH-C0-CH 2 -NH-C0- (CH 2 ) 2 -C0-, as a decomposable group-
  • a medical polymer gel (see the following formula (VII)) comprising Ala-Ala-Phe-and genyumycin (GM) as a drug was produced by the following method.
  • the whole amount of the obtained (Lys (Boc)) 2 -EDA was dissolved in 10 ml of TFA and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the crystals obtained by concentration under reduced pressure are washed with getyl ether, and dried under reduced pressure to obtain N, N, di (L-lysyl) -ethylenediaminetrifluoroacetate ((Lys) 2 -EDA'4TFA).
  • the total amount of (Lys) 2 -EDA'4TFA obtained was dissolved in 50 ml of purified water and filled with 2 gg of getylaminoethylcellulose (DE 52, Whatman) equilibrated with 1 M HOSu aqueous solution.
  • Alginate gel as a water-swellable polymer gel, as spacer one - NH- (CH 2) 2 -NH -C0-CH 2 -NH-C0- (CH 2) 2 -C0-, -Gly as decomposable group
  • a medical polymer gel (see the following formula (VIII)) comprising -Pro-Leu-Gly-Pro- and transforming growth factor (TGFy5) as a drug was produced by the method shown below.
  • Arginic acid (CO) -NH- (CH 2 ) 2 33 mg (O.linmol) of Boc-Gly-EDA'HOSu in 0.3 ml of a 1% by weight aqueous solution of sodium alginate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 500-600 cp) and 0.29 g (0.375 ol) (Lys) 2 -EDA'4H0Su and 0.96 g (5mraol) of EDC'HCl were dissolved, cast on a 12 cm x 8 cm polystyrene tray, and incubated at 4 ° C for 1 day and then at room temperature. The gel was allowed to stand for 1 day to gel. TFA treatment was performed in the same manner as in Example 12.
  • a medical polymer gel consisting of alginate gel as a water-swellable polymer gel,-(Ala) 2 -Pro-Val- as a decomposable group, and mafenide as a drug [see the following formula (IX)] is shown below. Manufactured by the method. Arginic acid (CO)-(Ala),-ProVal- HN-CH 2 / V -SO, NH-
  • PVA gel as a water ⁇ polymer gel, the spacer one as -CH 2 - CH (0H) -CH 2 -NH- C0- (CH 2) 2 C0-, and medical polymer consisting Akurinoru as a medicament
  • a gel [see the following formula (X)] was produced by the method shown below.
  • Aminated PVA gel beads (10 Omg) obtained in Example 9 were suspended in a 0.05 M NaHCOa aqueous solution (10 ml), and 4 mg (10 / mol) of Suc-ACR and 96 mg (0.5 mniol) of EDC'HCl were added. Stirred at 4 ° C overnight. After thorough washing with water, the mixture was replaced with ethanol and aseptically dried under reduced pressure to obtain a bead-shaped high molecular weight medical gel.
  • a crystalline cellulose powder as a carrier, spacer one as -CH 2 - CH (0H) -CH 2 -, as decomposable group - Ala-Ala-Phe -, and consists Gen evening hygromycin (GM) as a medicine
  • the crystalline cellulose powder on which the drug is immobilized [See the following formula (XI)] was produced by the method shown below.
  • the mixture was dispersed in a mixed solution of 5Om1 and dioxane 5Om1, 10 ml of epichlorohydrin was added, and the mixture was stirred at 4 CTC for 3 hours.
  • a 0.05 M NaHCOa aqueous solution in which 3 lmg (0.1 mniol) of Ala-Ala-Phe obtained by the solid phase synthesis method was dissolved was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 8 The dried sheet (disk having a diameter of 3 cm) obtained in Example 8 or Comparative Example 5 was combined with 50 ml of PBS (20 mM phosphate buffer containing 0.15 M NaCl, pH 7.4). ), And the supernatant was sampled little by little after a predetermined time with occasional stirring at room temperature. Further, Erasase (pig pancreas, manufactured by biozyme Lab. Ltd.) was added to the PBS solution to a final concentration of 10, 1, 0.1 LU / ml. Pulled. The amount of mafedide in the sample solution was quantified using HP LC. The amount of mafedide in the supernatant before and after the addition of Erasase was determined.
  • PBS 20 mM phosphate buffer containing 0.15 M NaCl, pH 7.4
  • Pseudomonas aeruginosa is cultured overnight in a dry broth medium (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) and centrifuged.
  • Example 9 (12,000 rpm, 15 min) to obtain a supernatant. 5 ml of this supernatant and 1 ° Omg of the beads obtained in Example 9 or Comparative Example 6 were incubated at room temperature for 2 hours. The concentration of acrylinol released into the supernatant was quantified by absorbance at 410 nm. In the beads obtained in Example 9, the release amount of acrylinol was 5 / mo1, but in the beads obtained in Comparative Example 6, no release of acrylinol was observed.
  • the number of bacteria in the tissue was calculated from the number of colonies formed after overnight culture at 37 ° C.
  • the number of bacteria in the wound to which the medical polymer gel obtained in Example 11 was applied was 6.7 ⁇ 10 4 ⁇ 8.9 10 4 cells / g tissue, and the number of bacteria in the tissue before application (1 1 ⁇ 10 8 ⁇ 2.0 ⁇ 10 7 cells / g tissue).
  • a resulting number of bacteria medical wound which was attached a polymer gel 1. 2 X 1 0 6 ⁇ 1 ⁇ IX 10 6 cells / g tissue in Example 10, before adhesion of the number of bacteria in the tissue (2 2 X 10 7 soil 4.9 X 10 6 cells / g tissue).
  • Trp L-tributofan residue
  • amino acid sequence of the peptide is described in a conventional manner such that the N-terminal amino acid residue is located on the left side and the C-terminal amino acid residue is located on the right side.
  • D-form amino acids Later, (D) was added and described.
  • the medical polymer gel of the present invention exhibits drug release characteristics according to the amount of the enzyme, it is possible to release a therapeutically effective amount of the drug only at the lesion where the enzyme is produced.
  • the polymer gel for medical use of the present invention is useful as a component of a wound covering material, a biological tissue adhesive, an adhesion preventing material, a bone reinforcing material, a drug releasing base material, and can be used for general wounds, cut wounds, bruises, etc. Treatment and promotion of inflammation in wounds such as wounds, cutaneous wounds, artificial wounds such as cutaneous wounds, surgical wounds such as incisions, burns, ulcers, pressure ulcers, etc. It is applicable to adhesion, prevention of adhesion of wound and other tissues after operation, reinforcement of bone in osteoporosis and fracture, and treatment of malignant neoplasm.
  • the wound dressing comprising the water-swellable polymer gel ( ⁇ ) provided by the present invention as a constituent material can promote the healing of wounds in wounds, burns, pressure ulcers, etc. by being applied to such patients. it can. Also, during the application period, the condition of the wound can be observed without removing the dressing, which is very useful for wound management and can reduce the number of dressing changes.

Description

明 細 書 医療用高分子ゲル 技術分 ¾f
本発明は医療用高分子ゲルに関する。 詳しくは、 薬剤放出特性を有す る新規な医療用高分子ゲルに関する。 本発明の医療用高分子ゲルは、 創 傷被覆材、 生体組織接着剤、 癒着防止材、 骨補強材、 薬剤放出基材の構 成成分として有用である。
また、 本発明は透明性と耐熱性、 生体親和性、 安定性に優れる多糖類 の新規な水膨潤性高分子ゲルに関する。 本発明により提供される水膨潤 性高分子ゲルは、 上記の医療用高分子ゲルの構成成分として有用である と共にそれ自体で耐熱性と生体親和性に優れているので、 創傷被覆材、 癒着防止材、 生体組織接着剤等の医療用材料の構成成分として有用であ る。 さらに、 透明性に優れているので創傷被覆材、 癒着防止材の構成成 分として特に有用である。 背景技術
本明細書において水膨潤性高分子ゲルとは、 血液、 血漿、 細胞間液等 の体液または生理食塩水等の体液類似液に膨撋するものであって、 生体 親和性を有するものを意味する。 多糖類からなる水膨潤性高分子ゲルと しては、 寒天、 ァガロース、 力ラゲニンからなるゲルが知られている。 化学的に架橋したデキストランゃセルロースのゲル、 カルシウムイオン で架橋されたアルギン酸ゲル、 キチンまたはキトサンからなるゲルも知 られている。
水膨潤性高分子ゲルが医療用途へ応用されている例としては、 創傷被 覆材、 コンタク トレンズ、 眼内レンズ、 生体組織接着剤、 癒着防止材、 血液浄化用吸着剤、 人工脬臓ゃ人工肝臓等のハイブリッド人工臓器、 人 ェ軟骨、 薬剤徐放性基材等がある。 水膨撋性高分子ゲルはその組成と力 学的性質が生体組織に近いので、 今後ますます広く応用されると考えら れる。
従来、 外傷や熱傷、 潰瘍、 褥瘡等の創傷の治療にはガーゼや軟膏類が 用いられてきた。 これらは滲出液を吸収し、 かつ外部からの細菌等の侵 入を防ぐ効果がある。 近年、 創部の滲出液中に治癒を促進する種々の増 殖因子 （ b F G F、 T G F >5等） が存在することが明らかになり ( Howell , J .M. , Current and Future Trends in Wound Healing, Emerg. Med. Clin. North Amer. , 10 , 655〜663(1992)参照） 、 これらの増殖因 子を創部に保持して創治癒促進効果を示す閉鎖性被覆材が注目されるよ うになつた ( Eaglstein, W.E. , Experience with biosynthetic dressings, J. Am. Acad. Dermatol . , 12 , 434〜440 (1985) ) 。
閉鎖性被覆材としてはポリウレタンフィルム、 ハイ ド口コロイ ド、 ァ ルギン酸塩繊維からなる不織布、 ポリビニルアルコールスポンジ、 ポリ エチレングリコールやポリアクリルアミ ドの水膨潤性高分子ゲル等が用 いられている。
生体組織接着剤としてはシァノアクリレート系の重合性接着剤、 フィ ブリン糊が使用されている。
癒着防止材としてはォキシセルロースメッシュからなるものが知られ ている。
これらの水膨潤性高分子ゲルの製造方法としては、 コハク酸またはグ ル夕ル酸で架橋したアミロース、 デキストランまたはプルラン等の固形 物の製造方法が知られている （米国特許第 4 0 0 2 1 7 3号明細書参照） < これらは止血剤として好適である。 また、 キトサンと N—ヒドロキシコ ハク酸ィミ ドエステルとを反応させて得られる架橋キトサンが知られて いる （特開平 2 - 1 8 0 9 0 3号公報参照） 。 これは人工皮虜等の医薬 関連分野に有用である。 さらに、 キチン誘導体を硫酸、 ァスパラギン酸、 ダル夕ミン酸等で一時的にイオン架橋した粘弾性流体も製造されており、 癒着予防に使用されている （米国特許第 5 0 9 3 3 1 9号明細書参照） c しかしながら、 上記のような医療用材料には医療用途としての有用性 のほかに生体親和性が必須の性質として要求される。 これまで多くの医 療用材料が開発されてきたが、 生体親和性を有する一種の材料で各種の 医療用途の全てを満足させるものはまだ知られていない。 組成と力学的 性質が生体に近い多糖類水膨潤性高分子ゲルも医療用途へ応用が試みら れているが、 一般に安定性と強度が低いので以下に示すような湿熱蒸気 滅菌に耐えるものが少なく、 医療用具としては問題がある。
医療用具の製造上不可欠な滅菌は、 ホルマリン滅菌、 エチレンォキシ ドガス滅菌、 湿熱蒸気滅菌または放射線滅菌などにより行われる。 ホル マリン滅菌、 エチレンォキシドガス滅菌は、 水膨潤性高分子ゲルの場合、 特に残留薬物を完全に除去することが困難であり、 残留毒性の心配があ つた。 湿熱蒸気滅菌は装置が安価で残留物がなく、 安全性の高い滅菌方 法であるが、 1 2 1 、 2 0分間という苛酷な条件に耐えられる水膨潤 性高分子ゲルはほとんどなかった。 放射線滅菌は残留物がなく安全性の 高い方法であるが、 照射装置が高価であること、 放射線により水から生 じるラジカルが化学結合を切断したり架橋反応を起こしたりして、 水膨 潤性高分子ゲルの性質が変化するなどの問題があった。
また、 寒天、 ァガロース、 力ラゲニン等からなるゲルは、 機械的強度 が弱く、 また加熱すると溶解するので医療用具の構成材料としては適し ていない。 化学的に架橋したデキストランゃセルロースのゲルは加熱に より溶解することはないが、 架橋処理により硬くなり、 含水率も低下し て生体親和性が悪くなる。 また、 架橋処理により着色したり不透明とな る。 カルシウムイオンで架橋されたアルギン酸ゲルは架橋度が高いと半 透明となり、 また体液や生理的塩類溶液中でィオン交換により徐々に溶 解するという問題点がある。 また、 機械的強度が弱く、 破碎され易い。 キチンやキトサンは体液や細菌感染により溶解するという問題がある。 創傷被覆材として用いられるポリウレタンフィルムは透明性と閉鎖性 は高いものの水吸収性が無いので摻出液が多い創傷には使用できない。 ハイ ドロコロイ ド、 アルギン酸塩繊維からなる不織布およびポリビニル アルコールスポンジ等は、 いずれも滲出液貯溜性はあるが不透明なので 創部の観察ができない。 さらにハイ ドロコロイ ド系被覆剤では、 生体分 解性がないためその主要成分が組織中に長期間残存して、 慢性炎症を引 き起こすという問題もある （Young, S.R. et al .， J . Invest. Comparison of the effect of semi - occlusive polyurethane dressings and hydrocolloid dressings on dermal repair: 1. Cellular changes . Dermatol . , 97 , 586〜592 (1991)参照） 。 ポリエチレングリコールゃポ リアクリルアミ ドの水膨潤性高分子ゲルは透明性が良好なものもあるが、 やはり合成高分子なので生体分解性がなく、 ハイ ドロコロイ ド系被覆剤 の場合と同様に創部に残存して慢性炎症反応を生じるという心配がある c さらに両者の原料のモノマーは毒性が強く、 モノマーの残存や分解成分 による毒性発現の心配がある。
また、 ポリウレタンフィルムやハイ ドロコロイ ドなどの閉鎖性被覆材 は、 治癒促進効果に優れているものの、 一度細菌感染を起こすと湿潤環 境が細菌にとっても好適な培地となるため、 急激に増殖して重度の感染 をひきおこす危険性がある。 これに対しては抗菌剤の全身投与や、 局所 投与が行われるが、 細菌感染創は一般に血行が悪く全身投与では有効量 の抗菌剤が創部に到達せず、 また局所投与では抗菌剤の細胞毒性による 副作用のおそれもある。
生体組織接着剤として用いられているシァノアクリレート系の重合性 接着剤はモノマーの細胞毒性が強いこと、 フイブリン糊は生体由来であ るので安定な供給と性能の維持が難しいことおよびウィルス感染の心配 があることなどの問題がある。
瘛着防止材として用いられているォキシセルロースメヅシュは布状で あるので操作性が悪く、 また生体親和性も良くないので、 慢性炎症反応 を引き起こすなどの問題がある。
米国特許第 4 0 0 2 1 7 3号明細書に開示されている製造方法により 製造される、 止血剤として好適なコハク酸またはグルタル酸で架橋した アミロース、 デキストランまたはプルランは、 固形物であって柔軟性が ないので、 該明細書に示されるごとく粉砕した粉末、 あるいはスポンジ とせざるを得ない。 従って創傷被覆材ゃ癒着防止材に要求されるような 透明性と閉鎖性を満足させることはできない。 さらに、 架橋に用いられ ているエステル結合は水溶液中あるいは体液中で容易に加水分解され、 水膨潤性ゲルとしての性質が時間とともに損なわれる。 また、 溶出物が 多くなり、 安全性の点でも問題がある。 実際に、 これらは止血材として 短時間の使用を目的としたもので数日から数力月の連続使用に耐えうる ものではない。
キトサンと N—ヒドロキシコハク酸イミ ドエステル化合物とを反応さ せて得られる架橋キトサンが知られており （特開平 2— 1 8 0 9 0 3号 公報参照） 、 人工皮廣などの医薬関連分野に有用であると期待される。 該架橋キトサンは実施例によれば、 破断伸び率が 3 0 %以下と硬く脆い ものであり、 創傷被覆材ゃ.癒着防止材に要求される伸縮性や柔軟性を満 足することは困難である。 また、 これらも架橋剤中にエステル結合が存 在するので、 水溶液中あるいは体液中で加水分解を受け、 溶出物を生じ るとともに、 水膨潤性高分子ゲルの性質が劣化する。
また、 キチン誘導体を硫酸またはァスパラギン酸、 グルタミン酸で一 時的にイオン架橋した粘弾性流体を用いる組織の癒着予防法が知られて いる （米国特許第 5 0 9 3 3 1 9号明細書参照） が、 これらは可逆的な イオン結合なので、 体液等の高濃度の塩を含む溶液と接触すること等に より、 水膨潤性高分子ゲルの性質が劣化する。
このように、 従来知られている水膨潤性高分子ゲルの中には、 各種の 医療用途に必要な性質を全て具備し、 しかも生体親和性を有するものは 見当たらないのが現状である。
—方、 高分子ゲルは医療分野において上記のような各種用途に用いら れているばかりでなく、 近年では、 高分子ゲルに薬剤を含有させたドラ ッグデリバリーシステム （D D S ) や薬物を含有させた創傷被覆剤等が 提案されている。
例えば、 薬剤を封入した脂質微粒子を O Hラジカルにより分解する架 橋ヒアルロン酸ゲルに含有させたもの （由井他、 Polymer Preprints , Japan, 42(8) , p.3186〜3188(1993)参照) や、 セルロース粉末に- Phe -、 -Tyr -、 -Ile-Tyr -、 -Gly-Ile-Tyr- を介して pholcodineを結合させたも の ( F.Lapicque & E.Dellacherie , J. Controlled Release , 4， p.39〜 45 (1986)参照） 等がその例として挙げられる。 また、 薬物を含有させた 創傷被覆材としては、 傷手当て具を構成している不溶性アルギン酸塩と 可溶性アルギン酸塩との混合アルギン酸塩からなる傷接触パッドに、 抗 微生物剤や局部麻酔剤等の薬剤を含有させたものが知られている （米国 特許第 5 2 3 8 6 8 5号明細書参照） 。 また、 少なくとも表面に創傷治 癒を促進するペプチドを共有結合し、 かつ殺菌剤を含有させたヒドロゲ ルを構成材料とする創傷用被覆物も記載されている （W O 9 2 / 3 1 7 2号公報参照） 。 しかし、 薬剤を封入した脂質微粒子を O Hラジカルにより分解される 架橋ヒアルロン酸ゲルに含有させたドラッグデリバリーシステムでは、 O Hラジカルの発生する部位でヒアルロン酸ゲルが分解され、 薬剤を封 入した脂質微粒子が放出されるが、 O Hラジカルが多量に発生するのは、 炎症の一時期および炎症部位のごく一部に限定されるため、 適用対象疾 患がかなり限定される。 また、 脂溶性が高くない薬剤は脂質微粒子に封 入されないので、 使用できる薬剤もかなり限定される。 さらに、 脂質微 粒子に封入された薬剤は、 脂質微粒子から外部の水相に徐々に放出され るので、 病巣部位以外においても薬剤が徐々に放出されてしまい、 副作 用のおそれがある。 さらに、 セルロース粉末に - Ph e -、 - T y r -、 -Ile-Tyr -、 -Gly-Ile-Tyr-を介して pholcodineを結合させたドラッグデ リバリーシステムでは、 酵素の存在により、 セルロース粉末に固定化さ れた薬剤は一応放出されはするが、 薬剤の放出量は固定化量の 1 / 1 0 0 0〜： L Z 2 0 0 0 0と非常に少なく、 実用的でない。
米国特許第 5 2 3 8 6 8 5号明細書に記載されている創傷被覆材では、 抗微生物剤や局部麻酔剤等の薬剤をゲルのパッドに含有させ得ることが 記載されているが、 この薬剤はゲルに固定化されていないので、 常に放 出されており、 副作用のおそれがある。 W O 9 2 3 1 7 2号公報の創 傷用被覆物では、 表面に創傷治癒促進ぺプチドが化学結合されており、 この結合は切断されないので、 創傷用被覆物に接触している部位でしか 効果が発現しない。 また、 殺菌剤を構成成分のヒドロゲルに含有させた 場合には、 殺菌剤が常に放出されるため、 副作用が発現するおそれがあ る
このように、 従来知られている医療用高分子ゲルでは、 目的の病巣部 位においてのみ、 治療に有効な量の薬剤が放出されるようなものは得ら れておらず、 より安全な治療システムが求められている。 そこで、 本発明の第 1の目的は、 酵素が産生される病巣部位において のみ、 治療に有効な量の薬剤を放出させることが可能な医療用高分子ゲ ルを提供することにある。
さらに、 本発明の第 2の目的は、 透明性が高く、 生体親和性と耐熱性、 安定性に優れており、 創傷被覆材、 生体組織接着剤、 癒着防止材等の各 種の医療用材料の構成成分として有用な水膨潤性高分子ゲルを提供する ことにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意研究を続け、 第 1の目的 に対しては、 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基およびスぺーサー を介して、 薬剤が水膨潤性高分子ゲルに固定化された医療用高分子ゲル を提供することにより達成されることを発見した。
さらに、 第 2の目的に対しては、 分子内にカルボキシル基を有する多 糖類を、 ジァミノアル力ンまたはその誘導体で共有結合架橋して得られ る水膨潤性高分子ゲルを提供することによって達成されることを発見し た。
本発明は、 これらの発見に基づきさらに研究を進めて完成するに至つ たものである。
即ち、 本発明の要旨は
( 1 ) 下記の一般式 （ I )
A - B - C - D ( I )
(式中、 Aは水膨潤性高分子ゲルを表し、 Bはスぺーサーを表し、 Cは 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基を表し、 Dは薬剤を表す。 ） により表される結合形態により、 薬剤が、 酵素反応で主鎖が切断され得 る分解性基およびスぺ一サーを介して、 水膨潤性高分子ゲルに固定化さ れた医療用高分子ゲル、
(2) スぺ一サ一が、 炭素原子、 窒素原子および酸素原子のうち主鎖 に含有されている原子の数の合計が 4個以上の分子鎖である前記 （ 1 ) 記載の医療用高分子ゲル、
(3) 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基が、 -Val-Pro-Arg -、 -(Ala)2-Pro-Val-、 -Ala- Gly-Phe -、 -（Ala)3-、 -Asp-Glu -、
- (Ala)2-Phe -、 -(Ala)2-Pro- Phe -、 -Gly-Phe.-Leu-Gly -、 -(Arg)2-、 お よび -Phe- Arg-からなる群より選択されるものである前記 （ 1) 記載の 医療用高分子ゲル、
(4) 水膨潤性高分子ゲルが、 分子内にカルボキシル基を有する多糖 類を下記の一般式 （II)
RXH N- ( CH2) π 一 NHR2 (II) (式中、 nは 2から 18の整数を表し、 R1 および R2 はそれぞれ水素 原子または- COCH(NH2)-(CH2)4-NH2で表される基を示す。 )
で表される架橋性試薬またはその塩で共有結合架橋して得られる水膨潤 性高分子ゲルである前記 （1) 〜 （3) いずれか 1項に記載の医療用高 分子ゲル、
( 5 ) 分子内にカルボキシル基を有する多糖類がアルギン酸塩または ヒアルロン酸塩である前記 （4) 記載の医療用高分子ゲル、
(6) 架橋性試薬の塩が、 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩である前 記 （4) 記載の医療用高分子ゲル、
(7) 架橋性試薬の N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩が、 ジアミノエ タンの 2 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩、 ジァミノへキサンの 2 N— ヒドロキシコハク酸ィミ ド塩、 N， N， ージ （リジル） 一ジアミノエ夕 ンの 4 Nニヒドロキシコハク酸イ ミ ド塩および N— （リジル） ージアミ ノへキサンの 3 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩よりなる群から選択さ れるものである前記 （6) 記載の医療用高分子ゲル、
(8) 分子内にカルボキシル基を有する多糖類を、 下記の一般式 （II)
RXH N - ( C H2) n - NHR2 (II) (式中、 nは 2から 18の整数を表し、 R1 および R2 はそれそれ水素 原子または- C0CH(NH2)- (CH2)4-NH2で表される基を示す。 )
で表される架橋性試薬またはその塩で共有結合架橋して得られる水膨潤 性高分子ゲル、
( 9 ) 分子内にカルボキシル基を有する多糖類がアルギン酸塩または ヒアルロン酸塩である前記 （8) 記載の水膨潤性高分子ゲル、
(10) 架橋性試薬の塩が、 N—ヒドロキシコハク酸イミド塩である 前記 （8) または （9) 記載の水膨潤性高分子ゲル、 並びに
(11) 架橋性試薬の N—ヒドロキシコハク酸ィミ ド塩が、 ジァミノ ェ夕ンの 2N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩、 ジァミノへキサンの 2 N -ヒドロキシコハク酸ィミ ド塩、 N， N， ージ （リジル） ージアミノエ タンの 4N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩および N— （リジル） ージァ ミノへキサンの 3 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩よりなる群から選択 されるものである前記 （10) 記載の水膨潤性高分子ゲル、 に関する。 図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 8で得られた Algin-EDA-Glyの 0.05M NaHCOa 水溶液 の 220ηπ！〜 400 n mの紫外吸収スぺクトルを、 光路長 1 c mの吸 光度測定用セルを用いてベックマン社製 DU- 65型分光光度計で測定 した結果を示す図であり、 第 2図は、 実施例 11で得られた Algin-EDA- Gly- Suc-Ala-Ala-Phe を純水で 10倍希釈して測定した紫外吸収スぺク トルを示す図であり、 第 3図は、 実施例 11で得られた医療用高分子ゲ ルの紫外吸収スぺクトルを示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の医療用高分子ゲルは、 一般式 （ I ) 、 A— B— C— Dにより 表される結合形態により、 薬剤が、 酵素反応で主鎖が切断され得る分解 性基およびスぺーサ一を介して、 水膨潤性高分子ゲルに固定化されたも のである。 式中、 Aは水膨潤性高分子ゲルを表し、 Bはスぺーサーを表 し、 Cは酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基を表し、 Dは薬剤を表 す。
Aの水膨潤性高分子ゲルは、 血液、 血漿、 細胞間液等の体液、 または 生理食塩水等の体液類似液に膨潤するものであって、 生体親和性を有す るものであれば特に限定されない。 該高分子ゲルを構成する高分子素材 としては、 例えば、 アルギン酸、 キチン、 キトサン、 ヒアルロン酸、 セ ルロースおよびこれらの誘導体等の多糖類、 ゼラチン、 コラーゲン、 力 ゼイン、 アルブミン等の蛋白質類、 ポリアスパラギン酸、 ポリグルタミ ン酸、 ポリリジン等のポリペプチド類、 ポリビニルアルコール （PVA) 、 エチレンビニルアルコール共重合体類、 ポリビニルピロリ ドン （PVP) 、 ポリアクリル酸およびこれらの誘導体等の合成高分子類を挙げることが できる。 これらの高分子素材の化合物単独または 2種類以上の混合物を、 共有結合、 疎水結合、 水素結合、 静電結合等で架橋することにより、 水 膨潤性高分子ゲルが得られる。 例えば、 アルギン酸、 ポリアクリル酸、 ポリアスパラギン酸、 ポリグルタミン酸、 およびこれらの誘導体等の力 ルポキシル基を有する高分子素材では、 C a ++イオン等の多価金属ィォ ンを添加することにより、 静電結合架橋ゲルが得られる。 同様に、 これ らのカルボキシル基を有する高分子素材と、 キトサン、 ポリリジン等の アミノ基を有する高分子素材を混合することによつても、 静電結合架橋 ゲルが得られる。 ゼラチン、 P V Aおよびこれらの誘導体等の高分子素 材では、 これらの水溶液またはこれらの有機溶媒の溶液を冷却すること により、 水素結合架橋ゲルが得られる。 エチレンビニルアルコール共重 合体、 ポリアクリル酸およびこれらの誘導体等の、 水混和性有機溶媒に 溶解する高分子素材の場合は、 これらを水混和性有機溶媒に溶解して得 られる溶液を水中に投入することにより水素結合 ·疎水結合架橋ゲルが 得られる。 アルギン酸、 ヒアルロン酸、 キトサン、 蛋白質、 ポリリジン、 ポリアスパラギン酸、 ポリグルタミン酸、 ポリアクリル酸、 PVAおよ びこれらの誘導体等の反応性基を有する高分子素材では、 リジンのオリ ゴマー、 エチレンジァミン、 ジァミノアルカン誘導体、 グリセリン、 コ ハク酸、 シユウ酸等の多官能性化合物と共有結合を形成させることによ り、 共有結合架橋ゲルが得られる。 さらに、 これらの高分子素材では、 アルキル化オリゴペプチド、 脂肪酸、 脂肪族ァミン、 脂肪族アルコール、 およびこれらの誘導体等の疎水性化合物を結合することにより、 疎水結 合架橋ゲルが得られる。 ポリアクリル酸、 PVA、 PVP、 およびこれ らの誘導体等の合成高分子素材では、 これらの重合の際に、 ビスァクリ ルアミ ド、 エチレングリコールビスメタクリレート等の多官能性モノマ 一を共重合させることにより、 共有結合架橋ゲルが得られる。 なかでも、 アルギン酸などの多糖類を高分子素材とした疎水結合架橋ゲル、 静電結 合架橋ゲル、 共有結合架橋ゲル、 PVAを高分子素材とした水素結合架 橋ゲル、 疎水結合架橋ゲルが好ましい。
特に、 分子内にカルボキシル基を有する多糖類を、 下記の一般式 （II)
R'HN- (CH2) n - NHR2 (II) (式中、 nは 2から 18の整数を表し、 R1 および R2 はそれそれ水素 原子または- COCH(NH2)-(CH2)4-NH2で表される基を示す。 )
で表される架橋性試薬またはその塩で共有結合架橋して得られる水膨撋 性高分子ゲル 〔以下、 これを水膨潤性高分子ゲル （II) と略記すること がある。 〕 が好ましい。 この水膨潤性高分子ゲル （Π) は、 後記するよ うに共有結合架橋ゲルが主体であり、 機械的強度が強く、 安定性、 耐熱 水性に優れているため滅菌処理等が容易であるばかりでなく、 含水性に も優れているため生体親和性が特によく、 また透明性にも優れているた め創傷部位の観察が可能である等のかずかずのメリットを有するからで あ
高分子ゲルの構成素材として P V Aを用いる場合には、 平均重合度 1 5 0 0以上、 ケン化度 6 0〜 1 0 0 %のものが好ましい。 得られるゲ ルの強度の面から、 平均重合度が 4 0 0◦以上のものが好ましく、 平均 重合度が 1 0 0 0 0以上のものがさらに好ましい。 得られるゲルの強度 の面から、 ダイアツド表示によるシンジオタクティシティ一が 5 0 %以 上のものが好ましく、 5 3 %以上のものがより好ましい。
細胞や組織の表面は、 親水性の糖鎖の存在により多量の水を含んだゲ ル様の構造を持つ。 一方水膨潤性高分子ゲルも多量の水を含み、 生体と 類似した構造を持つので優れた生体親和性を示す。 しかし、 水膨潤率が 高すぎるとゲルの物理的な強度が低下する。 従って、 Aの水膨撋性髙分 子ゲルの膨潤率は、 ゲルを構成する高分子素材の乾燥重量 1に対して、 平衡膨潤後の吸水重量として 1 ~ 1 0 0 0の範囲が好ましく、 1 0〜 2 0 0の範囲がより好ましい。
Cの酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基としては、 病巣部位に存 在する酵素、 例えば、 エラスターゼ、 カテブシン G、 カテブシン E、 力 テプシン B、 カテブシン H、 カテブシン L、 トリプシン、 ペプシン、 キ モトリブシン、 ァ- グル夕ミルトランスフェラーゼ （ァー G T P ) 等の ペプチド加水分解酵素、 ホスホリラーゼ、 ノィラミニダーゼ、 デキスト ラナーゼ、 アミラーゼ、 リゾチーム、 オリゴサッカラーゼ等の糖鎖加水 分解酵素、 アルカリホスファターゼ、 エンドリボヌクレアーゼ、 エンド デォキシリボヌクレアーゼ等のォリゴヌクレオチド加水分解酵素等、 ま たはこれら以外の病巣部位に存在する酵素によって特異的に主鎖が切断 されるものであれば、 特に限定されるものではない。 該分解性基として は、 例えば、 -Arg -、 -Ala -、 -Ala(D) -、 -Val-、 -Leu -、 -Lys -、 -Pro-, -Phe -、 -Tyr -、 - Glu-等のアミノ酸残基、 または -I le-Glu-Gly-Arg- 、 - Ala - Gly - Pro - Arg -、 - Arg- Val - (Arg) 2 -、 - Val - Pro - Arg -、
- Gin - Ala - Arg -、 - Gin - Gly - Arg -、 - Asp - Pro - Arg -、 - Gin - (Arg) 2、
-Phe-Arg -、 - (Ala) 3-、 -(Ala) 2-、 -Ala-Ala(D) -、 -(Ala) 2-Pro_Val-、 - (Val) 2 -、 - (Ala) 2 - Leu -ヽ - Gly - Leu -、 - Phe -] ^eu -ゝ -Val-Leu-Lys-^ -Gly- Pro- Leu-Gly- Pro-、 -（Ala) 2- Phe -、 -(Ala) 2-Tyr -、 -(Ala) 2- His -、 -(Ala) 2-Pro_Phe -、 -Ala-Gly-Phe -、 -Asp-Glu -、 -（Glu) 2-、 -Ala- Glu- 、 -Ile-Glu -、 -Gly-Phe- Leu-Gly -、 -(Arg) 2-等の 2〜 6量体のオリゴぺプ チド類、 D—グルコース、 N—ァセチルガラクトサミン、 N—ァセチル ノィラミン酸、 N—ァセチルグルコサミン、 N—ァセチルマンノサミン またはこれらのオリゴ糖類、 オリゴデォキシアデニン、 オリゴデォキシ グァニン、 オリゴデォキシシトシン、 オリゴデォキシチミジンのオリゴ デォキシリボ核酸類、 オリゴァデニン、 オリゴグァニン、 オリゴシトシ ン、 オリゴゥリジン等のオリゴリポ核酸類等を挙げることができる。 な かでも、 酵素による切断のされ易さや、 体内に入った場合の安全性等の 観点から、 アミノ酸または 2〜 6量体のオリゴペプチドを用いるのが好 ましく、 -Val-Pro - Arg -、 -(Ala) 2-Pro-Val-、 -Ala-Gly-Phe -、 -(Ala) 3-、 - Asp - Glu -（Ala) 2 - Phe -、 -(Ala) 2-Pro-Phe-x - Gly - Phe - Leu - Gly - ヽ - (Arg) 2-、 -Phe-Arg- のオリゴペプチドを用いるのがより好ましい。
Bのスぺーサ一は、 酵素と前記の分解性基との反応性を制御するもの であり、 本質的にスぺーサー自体は酵素によって分解されない。 病巣部 位に存在する酵寒が分解性基と適切に反応し得るように作用するもので あれば、 特にスぺーサ一の構造は限定されないが、 スぺーサ一の長さは 分解性基と酵素との反応性に直接的な影響を与えるので重要である。 ス ぺーサ一を使用しない場合には、 分解性基の分解反応性が著しく低下し、 治療に有効な量の薬剤が本発明の医療用高分子ゲルから放出され難くな る。 即ち、 炭素原子、 窒素原子および酸素原子のうち主鎖に含有されて いる原子の数の合計が少ない分子鎖をスぺーサ一として用いる場合には、 水膨潤性高分子ゲルの立体障害のため、 酵素と分解性基との反応性が低 下し、 薬剤の放出量が減少する。 該原子の数の合計が 3個以下では、 治 療に有効な量の薬剤の放出は期待できない。 該原子の数の合計が増大す ると、 酵素と分解性基との反応性が増大するが、 該原子の数の合計が 2 0個を越える場合には、 スぺーサ一がターン構造や α - ヘリヅクス等 の高次構造をとる場合もあり、 このような高次構造をとつた場合には酵 素と分解性基との反応性が低下することがある。 さらに、 該原子の数の 合計が 2 0個を越えると、 スぺ一サー内あるいはスぺーサ一間の疎水性 相互作用などによりスぺーサ一が凝集し、 酵素と分解性基との反応性が 低下することがある。 また、 酵素と分解性基との反応性が増大し過ぎて、 不必要な量の薬剤が放出されることもある。 したがって、 スぺーサ一が、 炭素原子、 窒素原子および酸素原子のうち主鎖に含有されている原子の 数の合計が 4個以上の分子鎖であるのが好ましく、 4〜 2 0個の分子鎖 であるのがより好ましく、 6〜 1 6個の分子鎖であるのがさらに好まし い。 スぺーサ一として水酸基等の極性基を有するものは、 酵素と分解性 基との反応性を高め、 薬剤放出量を増大させる。 スぺーサ一が連続した メチレン鎖やエチレンォキシド鎖の場合には、 酵素と分解性基との反応 性が増大する。 一方、 アミ ド基ゃ環状基が多く含まれると、 スぺーサ一 が特定の構造に固定されるため、 酵素と分解性基との反応性が減少する 傾向がある。
スぺーサ一としては、 例えば、 置換基を有していてもよいメチレン鎖、 エーテル結合、 ペプチド結合、 ィミノ結合、 c = c二重結合等を有して いてもよい線状分子鎖を挙げることができる。 具体例としては、
-CO- (CH2)2-C0-、 -CH2-C0-NH-(CH2)2- NH-C0-(CH2)2- C0-、
-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C0-(CH2)2C0- 、
-CH2-CH(0H)-CH2-NH-(CH2)2-NH-C0-(CH2)2C0- 、
-NH-(CH2)2-NH-C0-CH2-NH-CO-(CH2)2-C0- 、
-C0-(CH2)2-NH-C0-CH2-NH-C0-(CH2)2-C0- 、
-NH-(CH2)2-NH-C0-CH2-NH-C0-(CH2)3-C0- 、
-NH- ( CH2 ) 2 -NH-CO- (CH2)2 -NH-CO- ( CH2 ) 2 -CO-、
-NH-(CH2)2-NH-C0-CH(CH3)-NH-C0-(CH2)2-C0- 、
-NH-(CH)2-NH-C0-CH(CH20H)-NH-C0-(CH2)-C0-等を挙げることができる c なかでも、 -NH-(CH2)2-NH-C0-CH2-NH-C0-(CH2)2-C0- 、
-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C0-(CH2)2C0-が好ましい。
スぺ一サーおよび酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基は、 通常の 有機合成によって調製される。 オリゴペプチドは、 ペプチドの合成にお いて通常用いられる方法、 例えば、 固相合成法または液相合成法によつ て調製される 〔例えば、 日本生化学会編 「続生化学実験講座 2 タンパ ク質の化学 （下） 」 （昭和 62年 5月 20日、 株式会社東京化学同人発 行） 第 641〜 694頁参照〕 。 オリゴ糖は糖鎖の合成ないし抽出にお いて通常用いられる方法によって調製される 〔例えば、 日本生化学会編 「新生化学実験講座 3 糖質 I」 （1990年、 株式会社東京化学同人 発行） 第 95〜 140頁および第 421〜438頁参照〕 。 オリゴ核酸 は核酸の合成ないし抽出において通常用いられる方法によって調製され る 〔例えば、 日本生化学会編 「新生化学実験講座 2 核酸 III 」 （19 92年、 株式会社東京化学同人発行） 第 254〜269頁； 日本生化学 会編 「新生化学実験講座 2 核酸 I」 （1991年、 株式会社東京化学 同人発行） 第 147〜： L 68頁参照〕 。
本発明に用いられる Dの薬剤は、 用途によって適宜選択できる。 創傷 被覆材、 生体組織接着剤、 癒着防止材として用いる場合には、 例えば、 消毒剤、 抗生剤等の抗菌剤、 ァクトシン、 プロスタグランジン El (P GE1 ) 等の血行改善薬、 ステロイ ド、 ィンドメ夕シン等の消炎鎮痛剤、 形質転換成長因子 （transforming growth factor yS :T GF S ) 、 血小 板由来成長因子 （platelet- derived growth factor： P D GF ) 、 繊維 芽細胞成長因子 （fibroblast growth factor： F GF ) 等の成長因子、 ゥリナス夕チン、 tissue inhibitor of metalloproteinase (T I MP) 等の酵素阻害剤等が用いられる。 骨補強材として用いる場合には、 例え ば、 骨誘導因子 （bone morphogenetic protein： BMP) 、 TGF^5、 副甲状腺ホルモン （parathyroid hormone ： PTH) 等の骨細胞成長因 子、 インターロイキン 1 ( I L一 1) 阻害剤、 ビスホスホネート、 カル シトニン等の骨吸収抑制因子等が用いられる。 薬剤放出基材として用い る場合には、 例えば、 ネオカルチノス夕チン、 アドリアマイシン等の抗 癌剤、 ステロイ ド、 非ステロイ ド性抗炎症剤等の抗炎症剤等が挙げられ る
本発明の医療用高分子ゲルからは、 病巣部位において産生される酵素 の量に応じて薬剤が放出されるため、 薬剤の固定化量を厳密に制御する 必要はないが、 病巣部位において治療効果が発現されるのに最低限必要 な量以上が固定化されている必要がある。 薬剤固定化量は水膨撋性高分 子ゲルへのスぺーサー導入率で制御されうる。 スぺーサー導入率が低す ぎると有効な量の薬剤を固定化できないので好ましくない。 一方、 スぺ ーサー導入率が高すぎると水膨潤性高分子ゲルの性質が変化するため好 ましくない。 したがって、 水膨潤性高分子ゲルへのスぺーサー導入率は, 水膨澗性高分子ゲル lm lあたり◦ . 05 //m o 1以上であるのが好ま しく、 0 . 2 z m o 1以上 5 0 m o 1以下であるのがさらに好ましい c 水膨潤性高分子ゲルへのスぺーサー導入率は、 例えば中間生成物のアミ ノ基の量をニンヒドリン法 （Sarin , V.K. et al .， Anal . Biochem .，117 , 147〜157 ( 1981 )参照） で定量することによって測定しうる。
薬剤を、 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基およびスぺーサーを 介して、 水膨撋性高分子ゲルに固定化させる方法としては、 共有結合に よる方法が好ましく、 固定化酵素、 ァフィ二ティクロマトグラフィー等 で通常用いられている公知の活性化方法および反応方法を用いることが できる。 例えば、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 カルボジィミ ド塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジィミ ド等の縮合剤を 用いた脱水縮合反応、 アルカリ触媒を用いた脱炭酸反応、 エポキシ基の アンモノリシス反応、 酸無水物のアンモノリシス反応、 エステル交換反 応等を挙げることができる。 酵素で主鎖が切断され得る分解性基と薬剤 とが、 エステル結合、 エーテル結合またはペプチド結合により結合され ている場合には、 酵素によりこの結合部位が特異的に切断されて、 本来 の化学構造を有する薬剤が放出されるので好ましい。
本発明の医療用高分子ゲルの適用形態は、 シート、 フィルム、 繊維、 織布、 不織布、 液状、 粉末状、 スポンジ状等の使用目的に適した形態を とりうる。
本発明の医療用高分子ゲルを、 例えば平板状、 微粒子状などの形態に 成形することにより創傷被覆材が得られる。 また、 上記のように成形し た後、 ポリウレタン樹脂やシリコン樹脂製のフィルムと貼り合わせ、 粘 着剤を添加または塗布することによつても創傷被覆材が得られる。 本発 明の医療用高分子ゲルから得られる創傷被覆材は、 含水率が高く柔軟で あるので、 創部に対する物理的刺激が少なく患者に与える苦痛が少ない, さらに保水性が良好なので、 被覆材の交換回数が少なくなり、 貼り替え による患者の苦痛、 看護の手間、 創のダメージが軽減できること、 滲出 液中の治癒促進因子を良好に保持しその作用を妨げないこと等の利点が める。
また、 添加物として、 C a + +イオン等の金属イオン、 グリセリン、 ポ リエチレングリコール （P E G ) 等のゲルの柔軟剤 .安定化剤等通常の 薬理学的に許容されるものを目的に応じて使用できる。 本発明の医療用 高分子ゲルは、 あらかじめ 5 %ブドゥ糖液や生理食塩水等の生理学的に 許容し得る溶液で適宜膨潤させて用いてもよい。 なお、 該溶液は薬理学 的に許容される種々の添加剤を含んでいてもよい。 また、 体液等の滲出 液の量が多い場合には、 乾燥状態で適用してもよい。
投与方法としては、 例えば、 創面に被覆材として、 または接着剤、 癒 着防止剤として外用できる。 骨補強剤として用いる場合は骨腔内投与、 骨折部位断面に対する投与、 薬剤徐放基材としては、 皮下投与、 腹腔投 与、 関節内投与、 経皮投与、 経口投与、 脈管内投与等が挙げられる。 本発明の特徴は、 前記の一般式 （ I ) により表される結合形態により、 薬剤を、 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基およびスぺーサーを介 して、 水膨潤性高分子ゲルに固定化することにあり、 酵素反応で主鎖が 切断され得る分解性基またはスぺーサ一のいずれか一方のみでは満足な 性能を発揮しない。 即ち、 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基のみ を用いて薬剤を固定化した場合には、 酵素による分解性基の分解反応速 度が著しく低く、 治療に有効な量の薬剤が放出されない。 また、 スぺ一 サ一のみを用いた場合には、 酵素が存在する部位での薬剤の放出は達成 されない。
好中球が産生する酵素 （エラス夕ーゼ、 カテブシン G ) で切断される 分解性基 （例えば、 -(Ala) 3-、 -(Ala) 2-Pro-Val-、 -(Ala) 2-Phe-等のォ リゴペプチド） を介して、 薬剤 （例えば、 抗炎症剤、 抗菌剤等） を固定 化した本発明の医療用高分子ゲルを用いれば、 好中球が浸潤し、 活性化 されている炎症部位でのみ、 そこに存在する酵素量に対応した薬剤が放 出され、 抗炎症作用または抗菌作用が発現する。 炎症部位以外では該薬 剤は放出されないので、 該薬剤による副作用が発現する可能性は著しく 低い。 また、 細菌が産生する酵素 ( Staphylococcal serin proteinase, Staphylococcal cysteine proteinase) で切断される分解性基 （例えば、 -Asp-Glu- 、 -Ala-Gly-Phe- 等） を介して、 抗菌剤を結合した本発明の 医療用高分子ゲルを用いれば、 細菌感染発生時に感染部位でのみ抗菌剤 が放出され、 抗菌作用が発現する。 酸性条件下で活性化される酵素 （力 テプシン E、 ペプシン） で切断される分解性基 （例えば、 -(Ala) 2- Phe -、 -(Ala) 2-Pro-Phe -、 -Ala-Gly-Phe -、 -Phe -、 -Tyr- 等） を介して、 ァク トシン、 P G E 1 等の血行改善剤を結合した本発明の医療用高分子ゲル を用いれば、 血行不良部位でのみ該薬剤が放出され、 血行が改善する。 癌細胞が産生する酵素 〔アルカリホスファターゼ、 ァ- グル夕ミルトラ ンスフェラ一ゼ （ァー G T P ) 、 カテブシン B、 カテブシン H、 カテブ シン 〕 で切断される分解性基 （例えば、 - G l y-Phe - L eu- G l y -、 -(Arg) 2-、 -Phe-Arg- 、 リン酸ジエステル結合等） を介して抗癌剤を結 合した本発明の医療用高分子ゲルを用いれば、 癌細胞近辺でのみ抗癌剤 が放出され、 抗癌作用が発現する。 いずれの場合にも、 それぞれ引き金 となる酵素が産生されていない正常部位、 および産生されていない時期 には、 固定化された薬剤は放出されないため、 該薬剤の毒性に基づく副 作用を最小限に抑制することが可能である。
本発明の医療用高分子ゲルは、 毒性試験において低毒性であることが 確認されている。 また、 保存状態での安定性が高いことも確認されてい る。 本発明め医療用高分子ゲルは、 創傷被覆材、 生体組織接着剤、 癒着 防止材、 骨補強材、 薬剤放出基材の構成成分として有用であり、 擦過創、 切創、 挫創等の一般創傷、 採皮創、 削皮創等の人為的な皮廣欠損創、 切 開創等の手術創、 熱傷、 潰瘍、 褥瘡等の創傷部位における炎症の治療と 治癒促進、 手術後の創面や臓器の接着、 手術後の創面と他組織の癒着防 止、 骨粗鬆症や骨折における骨の補強、 悪性新生物等の治療等に適用可 能でめる。
なお、 前記の水膨潤性高分子ゲル （I I ) は、 共有結合架橋ゲルが主体 であり、 機械的強度が強く、 安定性、 耐熱水性に優れているため滅菌処 理等が容易であるばかりでなく、 含水性にも優れているため生体親和性 が特によく、 また透明性にも優れているため創傷部位の観察が可能であ る等のかずかずのメリットを有するため創傷被覆材として有用である。 また、 湿熱蒸気滅菌 （ 1 2 1 °C、 2 0分間） 条件下でも溶出物が少な いので安全性が高い。
また、 透明性に優れているので、 創傷被覆材として用いた場合、 創部 に貼り付けたままで創の状態、 即ち細菌感染の有無、 真皮または上皮細 胞の増殖の様子等が観察可能であるため、 擦過創、 切創、 挫創等の一般 創傷、 採皮創、 削皮創等の手術創、 熱傷、 潰瘍、 褥瘡等の創傷の治療と 治癒促進に有用である。
さらに、 生体親和性がよく細胞毒性が少ないので、 生体組織接着剤や 癒着防止材として、 手術後の創面の接着や創面と組織の癒着防止に用い た場合、 損傷組織の回復が促進され大変有用である。 安定性も高いので 組織の接着や修復に必要な期間にわたって十分に目的の機能を発揮する ことができる。
本発明において使用される多糖類は、 分子内に力ルポキシル基を有し, かつ架橋反応を阻害する官能基を有さない水溶性の多糖類であればよい が、 アルギン酸、 ヒアルロン酸等の分子内にカルボキシル基を有する酸 性多糖類の水溶性塩が好ましく用いられる。 特にアルギン酸ナトリウム 塩が、 得られるゲルの性質が医療用材料の構成成分として優れているの で最も好ましい。 これらの多糖類は市販品から入手することができる。 分子内にカルボキシル基を有する多糖類の好ましい分子量は、 多糖類 の性質によ り一概に決めることはできないが、 一般に 1 ◦万〜 1 0 0 0万の範囲内である。 多糖類としてヒアルロン酸ナトリウムを用 いる場合、 その分子量の下限は、 得られるゲルの強度の観点から、
1 0 0万以上であるのが好ましく、 2 0 0万以上であるのがより好まし い。 一方ヒアルロン酸ナトリウムの分子量の上限は、 製造上の操作性の 観点から 1 0 0 0万以下であるのが好ましい。 また、 アルギン酸の場合 は、 その分子量を決定する方法に確立されたものはなく、 一般にアルギ ン酸ナトリウムの 1重量％水溶液の 2 0 °Cにおける粘度で規定されてい る。 したがって、 本発明における多糖類としてアルギン酸ナトリウムを 用いる場合、 その 1重量％水溶液の 2 0 °Cにおける粘度は、 1 0 0 c p (センチポアズ） 以上であるのが好ましく、 得られるゲルの強度の観点 から、 3 0 0 c p以上であるのがより好ましい。 しかし、 粘度が高すぎ ると溶解に時間を要するなど、 製造上の操作性が悪くなるので、 アルギ ン酸ナトリウムの 1重量％水溶液の粘度は、 1 2 0 0 c p以下であるの が好ましい。
一般式 （II ) で表される架橋性試薬において、 nはメチレン鎖の数を 表し、 メチレン鎖の数が少ないと分子間の架橋反応が有効に行われない, 一方多すぎると架橋性試薬自身または架橋性試薬間等で疎水性相互作用 による凝集が生じ、 架橋反応が阻害される。 従って、 nは 2から 1 8で あるのが好ましく、 2から 1 2であるのがさらに好ましい。
一般式 （Π ) で表される架橋性試薬は、 架橋反応促進作用と水溶性の 向上、 ァミノ基への安定性の付与などのためカルボン酸塩以外の水溶性 塩を形成していることが望ましい。 カルボン酸塩は架橋反応を阻害する ので好ましくない。 特に、 N- ヒ ドロキシコハク酸イミ ド塩が架橋反応 促進作用が優れており最も好ましい。
R1 および R2 はそれぞれ水素原子または - C0CH(NH2)-(CH2)4-冊2で 表される基を示し、 架橋性試薬の架橋に関与する反応性基の数が選択さ れる。 R1 および R2 がともに水素原子である場合には架橋に関与する 反応性基の数は 2となり、 R1 、 R2 のいずれかが水素原子で、 他方が -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2 である場合には架橋に関与する反応性基の数は 3となり、 R1および R2がともに -COCH(NH2)-(CH2)4-NH2である場合に は架橋に関与する反応性基の数は 4となる。 架橋に関与する反応性基の 数は 2以上が必須であり、 一般には数が多いほど架橋は有効に行われる が、 5以上になると架橋に関与しない反応性基の割合が無視できなくな るとともに、 酸性多糖類とイオン結合による凝集沈殿を生じ易くなるの で 2〜4の範囲内が好ましい。
—般式 （Π) で表される架橋性試薬の塩としては、 具体的にはジアミ ノエタン、 ジァミノプロパン、 ジァミノブ夕ン、 ジァミノペンタン、 ジ ァミノへキサン、 ジァミノヘプタン、 ジァミノオクタン、 ジアミノノナ ン、 ジァミノデカン、 ジアミノ ドデカン、 ジァミノォク夕デカン等のジ アミノアルカン類の塩、 N— （リジル） ージアミノエタン、 N， N， 一 ジ （リジル） ージアミノエタン、 N— （リジル） ージァミノへキサン、 N, Ν' ージ （リジル） ージァミノへキサン等のモノまたはジ （リジル） ジァミノアルカン類の塩が例示される。 なかでも、 ジアミノエタンの 2 Ν—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩、 ジァミノへキサンの 2 Ν—ヒドロキ シコハク酸ィミ ド塩、 Ν, N' ージ （リジル） ージアミノエ夕ンの 4 Ν ーヒドロキシコハク酸イミ ド塩、 Ν- (リジル） ージァミノへキサンの 3 Ν—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩などが好ましく用いられる。
一般式 （Π) で表される架橋性試薬のうちジアミノアルカン類は市販 品として容易に入手できる。 モノ またはジリジルジアミノアルカン類は 通常の有機合成法により合成できる。 例えば、 α—ァミノ基と £ーアミ ノ基を保護したリジンのカルボキシル基とジァミノアルカン類のアミノ 基とをカルボジィミ ド等の脱水縮合剤を用いて結合し、 その後 α—アミ ノ基と £一アミノ基の保護基を除去する方法、 ひーァミノ基と £—アミ ノ基を保護したリジンを Ν—ヒドロキシコハク酸ィ ミ ドなどとの活性ェ ステルとした後、 ジァミノアルカン類と反応させ、 その後 α—アミノ基 と ε—ァミノ基の保護基を除去する方法等が挙げられる。 α—ァミノ基 と £—アミノ基の保護基の除去は、 例えば保護基が t—ブチルォキシ力 ルポニル基の場合には、 トリフルォロ酢酸や 4規定の塩化水素を溶解し たジォキサンで処理することにより行われる。 保護基がフルォレニルメ チルォキシカルボニル基の場合には 2 0 %ピペリジンのジメチルホルム アミ ド溶液で処理することで除去できる。 α—ァミノ基と ε—ァミノ基 を保護したリジンとジァミノアルカン類のモル比を 1 ： 1で反応を行え ばモノリジルジアミノアルカンが、 2 ： 1で反応すればジリジルジアミ ノアルカンが、 それぞれ得られる。 これらは遊離のァミノ基の形で得ら れる場合には、 酢酸ェチルなどに溶解し、 ァミノ基と当量の Ν—ヒドロ キシコハク酸ィミ ドを加えることで塩が得られる。 塩酸塩やトリフルォ 口酢酸塩などの形で得られる場合には、 水溶液を Ν—ヒドロキシコハク 酸ィミ ドで平衡化した陰イオン交換樹脂カラムに通じることによって Ν ーヒドロキシコハク酸ィミ ド塩が得られる。
—般式 （II ) で表される架橋性試薬による、 分子内にカルボキシル基 を有する多糖類の架橋反応は、 水溶性カルポジイミ ド等の脱水縮合剤を 用いて行うことができる。'架橋性試薬は、 ァミノ基が塩を形成していな いときは架橋反応が遅い。 Ν—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ドの塩は架橋反 応が速やかで、 水膨潤性高分子ゲル （Π ) が速く得られるので本発明に 特に好適である。 塩酸塩を用いると水膨潤性高分子ゲル （I I ) は得られ るが架橋反応によるゲル化が遅くなる。
架橋率は、 用いる架橋性試薬の多糖類に対するモル比で制御できる。 架橋率を低くすると柔軟で含水率の高いゲルが得られる。 架橋率を高く すると強固で含水率の低いゲルが得られる。 架橋率は、 得られる水膨潤 性高分子ゲル （I I ) の用途により適宜選択されうる。 架橋率が低すぎる と、 実用的な機械的強度 ·安定性を有するゲルが得られず好ましくない。 また、 多すぎると架橋性試薬のァミノ基が未反応のままゲル中に存在す ることになり好ましくない。 従って一般式 （I I ) .で表される架橋性試薬 の多糖類に対する反応率は、 多糖類の有するカルボキシル基に対して 1 から 5 0モル％の割合であることが好ましく、 1 0から 4 0モル％の範 囲にあることがさらに好ましい。
架橋率は、 用いる架橋性試薬の多糖類に対するモル比で制御可能であ るが、 元素分析法、 N M R法等によって実測しうる。 例えばアルギン酸 塩やヒアルロン酸塩などの窒素原子を含まない多糖類を用いる場合には 得られたゲル中の窒素原子の元素分析により求められる。 また、 得られ たゲルのプロトン N M Rにおける、 多糖類のメチンプロトンと架橋性試 薬のメチレンプロトンのシグナル強度比からも求められる。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （Π ) はそれ自身でも実用的な強度と安 定性を示すが、 用途によりさらにイオン結合架橋、 疎水結合架橋などの 他のゲル化方法と併用してもよい。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （Π ) は、 含水率が高いこと、 多糖類か らなるので免疫原性が低いこと、 架橋性試薬の原料は生体に投与可能な 化合物であるので仮に生体内に残存した場合でも吸収と排泄が容易に行 われること、 などから、 生体親和性と安全性に優れている。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （I I ) に、 含水率のコントロールや粘着 性の付与などの目的で、 Na+ 、 Ca++、 Mg++等の無機イオン類、 ェ チレングリコール、 プロピレングリコール、 グリセリン、 PEG等の多 価アルコール類、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸等の高分子化 合物等、 薬理学的に許容される添加剤を添加することもできる。 また、 消毒剤、 抗生剤、 抗菌剤、 ァクトシン、 PGE1 などの血行改善薬、 TGF^N PDGF、 FGF等の増殖因子、 ゥリナス夕チン、 T IMP 等の酵素阻害剤、 ステロイ ド、 非ステロイ ド性抗炎症剤等の抗炎症剤、 フイブリン、 コラーゲンなどの構造蛋白質、 などの薬剤や生理活性物質 等を添加することもできる。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （Π) は、 創傷被覆材、 生体組織接着剤、 癒着防止材等の医療用材料の構成成分として有用である。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （Π) を、 例えば平板状、 微粒子状など の形態に成形することにより創傷被覆材が得られる。 また、 上記のよう に成形した後、 ポリウレタン樹脂やシリコン樹脂製のフィルムと貼り合 わせ、 粘着剤を添加または塗布することによつても創傷被覆材が得られ る。 本発明の水膨潤性高分子ゲル （II) から得られる創傷被覆材は、 透 明性が高いので創部の観察に好都合である。 また含水率が高く柔軟であ るので、 創部に対する物理的刺激が少なく患者に与える苦痛が少ない。 さらに保水性が良好でかつ体液等により溶解しないので、 被覆材の交換 回数が少なくなり、 貼り替えによる患者の苦痛、 看護の手間、 創のダメ ージが軽減できること、 摻出液中の治癒促進因子を良好に保持しその作 用を妨げないこと等の利点がある。 湿熱蒸気滅菌ができるので安全性も 高い。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （Π) を、 例えば平板状、 織布状、 不織 布状、 微粒子状、 スポンジ状等の形態に成形することにより瘛着防止材 が得られる。 また、 上記のように成形した後、 グリセリン、 PEG等と 混合するか、 またはこれらを分散することによつても癒着防止材が得ら れる。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （II) を、 例えば平板状、 織布状、 不織 布状、 微粒子状、 スポンジ状等の形態に成形することにより生体組織接 着剤が得られる。 また、 上記のように成形した後、 デキストラン、 プル ラン、 フイブリン、 コラーゲンなどと混合するかまたはこれらを分散す ることによつても生体組織接着剤が得られる。
本発明の水膨潤性高分子ゲル （II) は耐熱水性に優れているので溶出 物が少ないこと、 毒性試験において低毒性であることが確認されている。 以下、 実施例、 参考例、 比較例および試験例により本発明を具体的に 説明する。 なお、 本発明はこれらの実施例等により限定されるものでは ない。
〔実施例 1〕
2. 3 g (20隨 ol) の N—ヒドロキシコハク酸イミ ド （H0Su、 （株） ペプチド研究所） を酢酸ェチル 15 Om 1に溶解し、 10m lの酢酸ェ チルに溶解した 0. 6 g (10 mmol) のエチレンジァミン （EDA、 和光純 薬工業株式会社） を室温で撹拌しながら滴下した。 滴下終了後さらに 1 時間撹拌を続けた。 析出した結晶を濾取し、 減圧下に乾燥して 2. 9 g (収率約 100%) のエチレンジアミン 2 N—ヒドロキシコハク酸ィミ ド塩 (EDA-2H0SU) を得た。
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 3 Om l (カルボキシル基： 1·5πιιπο1) に、 0.2 O g (0.7 mmol) の EDA'2H0Suと 0. 96 g (5 mmol) の 1ーェチルー 3— (β—ジ チルァミノプロピル） -カルボジィミ ド塩酸塩 （EDC. HC1、 (株） ぺプチド研究所） を溶解して、 12 cmx8 cmのポリスチレン 製トレイに流延し室温で静置した。 およそ 15時間後に水膨潤性高分子 ゲルが得られた。
〔実施例 2〕
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 3 Om l (カルボキシル基： 1.5關 ol) に、 0. 05 g
(0.175mmol) の EDA'2H0Suと 0. 96 g (5mraol) の EDOHC1を溶解して、 12 cmx 8 c mのポリスチレン製トレイに流延し室温で静置した。 お よそ 15時間後に水膨潤性高分子ゲルが得られた。
〔実施例 3〕
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 30m l (カルボキシル基： 1.5ramol) に、 0.80 g
(2.8mmol) の EM'2H0Suと 0. 96 g (5minol) の EDC'HClを溶解して、 12 cmx8 cmのポリスチレン製トレイに流延し室温で静置した。 お よそ 15時間後に水膨潤性高分子ゲルが得られた。
〔実施例 4〕
2. 3 g (20mmol) の HOSu を酢酸ェチル 150m lに溶解し、 10 m 1の酢酸ェチルに溶解した 1. 2g (lOmmol) のへキサメチレンジァ ミン （HDA 、 和光純薬工業株式会社） を室温で撹拌しながら滴下した。 滴下終了後さらに 1時間撹拌を続けた。 析出した結晶を濾取し、 減圧下 に乾燥して 3. 3 g (収率約 96%) のへキサメチレンジァミン 2 N— ヒドロキシコハク酸ィミ ド塩 （HDA'2H0Su) を得た。
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 30m l (カルボキシル基： 1.5minol) に、 0.24 g
(0.7mmol) の HDA'2H0Suと 0. 96 g (5龍 ol) の EDC'HClを溶解して、 12 cmx8 cmのポリスチレン製トレイに流延し室温で静置した。 お よそ 15時間後に水膨潤性高分子ゲルが得られた。
〔実施例 5〕 アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 3 Om l (カルボキシル基： 1.5raraol) に、 93mg (0.7mraol)の EM.2HC1 (和光純薬工業株式会社） と 0. 96 g (5匪 ol) の EDC'HClを溶解して、 12 c m X 8 c mのポリスチレン製トレイに流 延し室温で静置した。 およそ 4日後に水膨潤性高分子ゲルが得られた。 〔実施例 6〕
4.7 g (O.Olmol) の Na—フルォレニルメ トキシカルボ二ルー Νε— t一ブチルォキシカルボニル— L一リジン （ Fmoc- Lys(Boc)、 （株） ぺ プチド研究所） と 1.15 g (O.Olmol) の HOSuを酢酸ェチル 50 m 1に 溶解し、 氷冷下に撹拌しながら 1. 7 g (O.Ollmol) のジシクロへキシ ルカルポジイミ ド （ DCC、 （株） ペプチド研究所） を加え、 氷拎下 1時 間、 その後室温で一晩撹拌した。 不溶物を濾過して除き、 濾液を減圧濃 縮して得られた結晶をイソプロピルアルコール一酢酸ェチルから再結晶 した。 結晶を減圧乾燥して 4.7 g (収率 80%) の N。一フルォレニル メ トキシカルポ二ルー Ne — t一ブチルォキシカルボ二ルー： Lーリジル 一 N—ヒドロキシコハク酸イミ ドエステル （ Fmoc-Lys(Boc)-OSu) を得 た。
2. 82 g (5mmol) の Fmoc- Lys(Boc)-0Suを酢酸ェチル 50 m 1に溶 解して室温で撹拌しながら、 0. 15 g (2.5 mmol) のエチレンジアミ ンを溶解した酢酸ェチル溶液 10m 1を滴下した。 滴下終了後さらに一 晚撹拌を続けた。 析出した結晶を濾取し、 減圧下に乾燥して 2. 4 g (収率 100%) の N，N， 一 （N。一フルォレニルメ トキシカルボニル -Νε 一 t一ブチルォキシカルボ二ルー L—リジル） 一エチレンジアミ ン ((Fmoc-Lys(Boc))2-EDA) を得た。
得られた（Fmoc-Lys(Boc))2-EDAの全量を 200 m 1のジォキサンに懸 濁し、 40m lのピペリジン （和光純薬工業株式会社） を加え室温で 1 時間撹拌した。 減圧濃縮して得られる結晶をジェチルエーテルで洗浄し た後、 減圧下に乾燥して N，N， ージ （N£— t—ブチルォキシカルボ二 ルー L—リジル） 一エチレンジァミン （（Lys(Boc))2-EM ) を得た。 得 られた （（Lys(Boc))2-EDA) の全量を 10 m 1のトリフルォロ酢酸 （TFA、 ㈱ペプチド研究所） に溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 減圧濃縮して得 られる結晶をジェチルェ一テルで洗浄した後、 減圧下に乾燥して N，N， ージ （Lーリジル） 一エチレンジァミントリフルォロ酢酸塩 （（Lys)2- EDA-4TFA) を得た。 得られた全量の（Lys)2-EDA'4TFA を 50 m 1の精製 水に溶解し、 1Mの HOSu水溶液で平衡化した 20 gのジェチルアミノエ チルセルロース （DE 52、 ワッ トマン） を充填したカラムに通じ、 通 過液を減圧濃縮して N， N， ージ （Lーリジル） 一エチレンジァミン N ーヒドロキシコハク酸イミ ド塩 （（Lys)2-EDA'4H0Su) 0. 78g (収率 40%) を得た。
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 3 Om l (カルボキシル基： 1.5mmol) に、 0.29 g
(0.375 mmol) の（Lys)2-EDA'4H0Suおよび 0. 96 g (5 mmol) の EDO HC1を溶解して、 12 cmx8 cmのポリスチレン製トレイに流延し室温 で静置した。 およそ 15時間後に水膨撋性高分子ゲルが得られた。
〔実施例 7〕
ヒアルロン酸ナトリウムの 1重量％水溶液 （生化学工業株式会社） 60mlに、 0. 29 g (0.375 mmol) の （Lys)2-EDA'4H0Su および 0. 96 g (5匪 ol) の EDC'HClを溶解して、 12 cmx 8 cmのポリス チレン製トレイに流延し 4°Cで静置した。 およそ 48時間後に水膨潤性 高分子ゲルが得られた。
〔参考例 1〕
実施例 1〜4、 6で得られた水膨潤性高分子ゲルを、 細胞間質液と同 じ濃度 （Caイオン： 5meq、 Naイオン； 143meq) になるよ うに CaC l2 と NaC 1を溶解した水溶液 （ECF) で十分に洗浄し た後、 50%グリセリン- 生食液を含浸して湿熱蒸気滅菌 （ 121 、 20分間） を施し透明なシート状創傷被覆材とした。
〔参考例 2〕
実施例 1〜4、 6で得られた水膨澗性高分子ゲルを、 ECFで十分に 洗浄した後、 ポリメタクリル酸エステル系の粘着剤が塗布されたポリウ レタンシートとはり合わせ、 湿熱蒸気滅菌 （ 121°C, 20分間） を施 し、 透明なシート状創傷被覆材とした。
〔参考例 3〕
実施例 1〜4、 6で得られた水膨潤性高分子ゲルを、 ECFで十分に 洗浄した後、 湿熱蒸気滅菌 （ 121°C、 20分間） を施した。 該ゲルを 濾過滅菌したゲン夕マイシンの 1 mg/m 1水溶液に浸漬して、 ゲン夕 マイシンを含有する創傷被覆材とした。
〔参考例 4〕
実施例 7で得られた水膨潤性高分子ゲルを純水で十分に洗浄後、 凍結 乾燥してスポンジ状のシートを得た。 ァ線滅菌を施し癒着防止材とした。 〔参考例 5〕
実施例 7で得られた水膨潤性高分子ゲルを生理食塩液で洗浄後、 凍結 乾燥してスポンジ状とし、 ァ線滅菌を施した。 等量の滅菌された 0. 5 重量％コラーゲン酸性水溶液 （株式会社高研） とともに、 ミキサーで無 菌的に氷拎下粉砕し、 スラリー状の透明な生体組織接着剤とした。
〔比較例 1〕
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 3 Om l (カルボキシル基： 1.5 mmol) に、 42 m g (0.7 mmol) の EDA (和光純薬工業株式会社） と 0. 96 g (5mmol) の EDC-HC1 を溶解して、 12 c m x 8 c mのポリスチレン製トレイに流延 し室温で静置したが 8日後にも水膨潤性高分子ゲルは得られなかった。 〔比較例 2〕
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜 600 c p: の 1重量％水溶液 3 Om lを 12 cmx 8 cmのポリスチレン製トレイ に流延し、 1%塩化カルシウム水溶液を重層後、 1日静置して半透明の シート状水膨潤性高分子ゲルを得た。
〔比較例 3〕
1重量％のキトサン 500 (和光純薬工業株式会社） の 0. 01 N塩 酸水溶液 30 m 1に 47 m g(0.3 關 ol)の HOSuを溶解した後、 74 m g
(0.3mmol) の t - ブチルォキシ力ルポニル- L- グルタミン酸 （ （株） ペプチド研究所） と 0. 96 g (5mmol) の EDC'HClを加えて、 12 cm 8 cmのポリスチレン製トレイに流延し室温で静置した。 およそ 24 時間後に水膨潤性高分子ゲルが得られた。
〔比較例 4〕
10重量％デキストラン （和光純薬工業株式会社、 分子量 10万〜 20万） の水溶液 30m lに、 氷冷撹拌下 3 gの無水コハク酸 （和光純 薬工業株式会社） を、 5N NaOH水溶液で pHを 8〜9に保ちなが ら加えて反応させた。 およそ 6m lの 5N NaOH水溶液が消費され た後、 氷酢酸で PHを 4に調整し、 4てで水に対して 2日間透析した。 50°C以下の温度で 2 Om lまで濃縮した後、 8 cmx8 cmのガラス 板に流延し、 60てで 2時間、 その後 120てで 1時間加熱してフィル ム状のコハク酸架橋デキストランを得た。 ECFに浸漬して永膨潤性高 分子ゲルを得たが、 膨潤時に数センチ以下の大きさに細片化した。 また 得られたゲルは着色が認められ、 また脆弱でありピンセットなどでつか むとさらに細片化した。 〔試験例 1〕
実施例 2および比較例 2〜 4で得られた水膨潤性高分子ゲルを E C F で十分に洗浄した後、 以下の各試験を行った。 結果はまとめて表 1に示 す。
(取り扱い性）
各水膨潤性高分子ゲルを約 2 c m平方の大きさに切断し、 歯科用ピン セットで取り扱うことができるかどうかを調べた。
(柔軟性）
各水膨潤性高分子ゲルを約 2 c in平方の大きさに切断し、 歯科用ピン セットあるいはスパーテルで一方の端を持ち上げて他方の端と接触する まで曲げることができるかどうかを調べた。
(耐熱性）
各水膨潤性高分子ゲルを約 2 c m平方の大きさに切断し、 生理食塩液 中で湿熱蒸気滅菌 （ 1 2 l eC、 2 0分間） を施した。 前後の外観および 取り扱い性の変化を調べた。
(圧縮挙動）
各水膨潤性高分子ゲルを約 3 c m平方で厚さ 0 . 3 c mの大きさに切 断してステンレス製の台にのせ、 下端が直径約 1 c mの平坦面を持つポ リプロピレン製の治具で上部から徐々に圧縮した。 ゲルが破碎するまで の歪と応力の測定値から、 初期応力 Z歪の値と破壊強度を求めた。 また 両者が破壊点まで直線関係を保つ場合を弾性体、 非線形となるものを粘 弾性体とした。
(透明度）
各水膨撋性高分子ゲルを光路長 1 c mの吸光度測定用セルに隙間なく 充填し、 ベックマン社製 D U - 6 5型分光光度計で 4 0 0 n mの透過度 を測定した。 (吸水率）
各水膨潤性高分子ゲルの E C F中の吸水率を吸水重量と乾燥重量の比 として求めた。
(溶解性）
各水膨澗性高分子ゲル 1 gに 1 Om 1の注射用水を加え、 37 で 15時間静置した。 各水膨潤性高分子ゲルの溶解の程度を、 上清液の 0. 22 mの細孔径を持つフィル夕一 （ミリポア社製、 マイレクス G V) の通過性から調べた。
(耐久性）
各水膨澗性高分子ゲルを約 2 c m平方の大きさに切断し、 PB S ( 0.15Mの NaC 1を含む 1 OmMリン酸塩緩衝液、 pH 7. 4) 中 で、 37てに加温し、 毎分 160回、 24時間振盪して、 搌盪前後の外 観および強度の変化を調べた。
(細胞毒性試験）
各水膨潤性高分子ゲル 1 gに 1 Om 1の注射用水を加え、 37 で 15時間静置した。 上清を濾過滅菌 （ミリポア社製、 マイレクス GV) したもの 5m lに lm lの牛胎児血清と 4 m 1の 2. 25倍濃縮ィーグ ル MEM培地 （日水製薬株式会社） を加えて、 これに L 929細胞株 (AT C C CCL1、 NCTC c 1 o n e 929 ) を 30000個 Zm 1になるように分散し、 100〃 1/ゥエルづっヌンク社製 96穴 U底プレートに分注した。 プレートを 5%C02 存在下、 37。Cで 3日 間培養した後、 各ゥエルの生細胞数をヨウ化プロビジゥムを用いる蛍光 法 (Bruning, J. . , Automated reading of HLA-A,B,C typing and screening. The propidium iodide method. Hum Immunol, 5, 225~231 (1982)参照） で測定して、 水膨潤性高分子ゲルを加えない注射用水を用 いたコントロールと比較した。 第 1表
Figure imgf000037_0001
(結果）
第 1表より明らかなように、 実施例 2で得られた水膨潤性高分子ゲル は、 医療用材料の構成成分としての水膨潤性高分子ゲルに必要とされる 全ての条件を満足し、 本目的に適していることが示された。
〔試験例 2〕
実施例 2、 比較例 2および比較例 3で得られた水膨潤性高分子ゲルを 参考例 2に示した方法と同様にしてシート状創傷被覆材を得た。
ブ夕の背部に 5 c m x 5 c mの分創欠損創を計 8個作製し、 実施例 2 から得られたシート状創傷被覆材と比較例 2または比較例 3から得られ たシート状創傷被覆材を、 それぞれ隣接する創部に 7日間貼付する、 い わゆるハーフサイ ド試験を各 2組づっ行った。
(結果）
実施例 2から得られたシート状創傷被覆材と比較例 2から得られたシ 一ト状創傷被覆材の比較において、 試験期間中実施例 2から得られたシ ート状創傷被覆材の方が 2例とも透明性において優れていた。 7曰目の 治癒傾向も実施例 2から得られたシート状創傷被覆材の方が優れていた c さらに比較例 2から得られたシート状創傷被覆材は創部に貼付中に溶解 する傾向があった。
実施例 2から得られたシート状創傷被覆材と比較例 3から得られたシ 一ト状創傷被覆材の比較においては、 7日目の治癒傾向と透明性におい て有意な差を認めなかったが、 比較例 3から得られたシート状創傷被覆 材は創部で貼付後数分間で液状化することがわかつた。 創傷被覆材が液 状化することは以下の点で致命的な欠点である。 即ち、 漏れから細菌感 染を生じる可能性が大変高く、 一旦感染すると細菌の培地となり大変危 険であること、 衣服やべッドを汚染して周囲に細菌感染を拡げる可能性 が高いことである。 これは臨床上大きな問題となっている。 これを回避 するためには頻繁に被覆材交換が必要であるが、 貼り替えによる患者の 苦痛、 看護の手間の増大とともに、 創にダメージが生じる。 さらに保持 されていた滲出液中の治癒促進因子が交換の度に失われるので、 閉鎖性 被覆材の最大の利点が発揮できなくなる。
実施例 2から得られたシート状創傷被覆材はいずれの試験においても 対照に劣らない治癒率と、 透明性を示し、 液状化する傾向は全くなかつ た。
〔実施例 8〕
水膨撋性高分子ゲルとしてアルギン酸ゲル、 スぺ一サ一として -NH- (CH2)2-NH-C0-CH2-NH-C0-(CH2)2-C0- 、 分解性基として- (Ala) 2-Pro- Val-、 および薬剤としてマフェニド （Mafenide) からなる医療用高分子 ゲル 〔次式 （ΠΙ) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。 アルギ
Figure imgf000039_0001
2. 3 g (20隱 ol) の N—ヒドロキシコハク酸ィミ ド （H0Su、 ㈱ぺプ チド研究所） を酢酸ェチル 150m lに溶解し、 10m 1の酢酸ェチル に溶解した 0. 6 g (10 mmol) のエチレンジァミン （EDA、 和光純薬ェ 業株式会社） を室温で撹拌しながら滴下した。 滴下終了後さらに 1時間 撹拌を続けた。 析出した結晶を濾取し、 減圧下に乾燥して 2. 9 g (収 率約 100%) のエチレンジアミン 2 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩 (EDA-2H0SU) を得た。
アルギ 酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 100〜150 c p) の 1重量％水溶液 100m lに、 0. l l g (0.33匪01) の N— （ t一 ブチルォキシカルボニルグリシル） エチレンジァミンの HOSu塩 （Boc- Gly-EDA-HOSu, ㈱ペプチド研究所） と 0.19 g (lmmol) の 1—ェチル 一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボジィミ ド塩酸塩 （EDO HC1 、 ㈱ペプチド研究所） を加え、 4てで終夜撹拌した。 得られた水溶 液をトリフルォロ酢酸 （TFA 、 ㈱ぺプチド研究所） 200 m 1中に滴下 し、 室温で 1時間撹拌した。 生じた沈殿物をメタノールでよく洗浄し、 減圧乾燥して Algin-EDA- Glyを得た。 ニンヒドリン法で求めたアミノ基 の導入量は 20 fim o l/g ( 1重量％のゲル換算で、 0.2 imol/ml) であった。
また、 得られた Algin-EDA- Glyの 0 , 05M N aHCOs 水溶液の 220 nm〜400 nmの紫外吸収スぺクトルを、 光路長 1 c mの吸光 度測定用セルを用いてベックマン社製 DU- 65型分光光度計で測定し た結果を第 1図に示す。
液相合成法により得られた 46 m g (0.1 mmol) の Boc-(Ala) 2-Pro - Valと 22 m g (0. lmmol) のマフェニド塩酸塩 （S i gma) をジメチ ルホルムアミ ド （DMF) に溶解し、 14mg (0. lmmol) のヒドロキシべ ンズトリアゾール （H0Bt、 ㈱ペプチド研究所） と 9 5 mg(0.5 mmol)の EDC'HClと 14〃 1 (0. lmmol) のトリエチルァミンを加えて氷冷下 1時 間、 その後室温で一晚撹拌した。 水を加えて析出する不溶物を濾取し、 水洗後減圧下に乾燥して 35 m g (収率 50 %) の Boc-(Ala)2- Pro- Val-Mafenide を得た。
得られた Boc-(Ala)2-Pro-Val-Mafenide の全量を 5 %の水を含む TFA 10 m 1に溶解して室温で 1時間静置し、 その後ジェチルエーテルで沈 殿させて（Ala)2-Pro-Val - Mafenide を得た。 得られた（Ala)s-Pro - Val - Mafenide の全量を DMFに溶解し、 15 m g (0.15mmol) の無水コハク酸 を加えて、 室温で終夜撹拌することにより約 2 O m gの Suc-(Ala)2 - Pro-Val-Mafenide を得た。 1重量％の Algin- EDA-Glyの 0. 05M N a H C〇 3 水溶液 5 m 1に、 7 m g (lOyi raol) の Suc-(Ala)2-Pro-Val-Mafenide と 95mg (0.5 mrnol) の EDC'HClを加えて 4°Cで終夜撹拌した。 さらに、 l lmg (38 mol) の EDA'2H0Suと 0. 19 g (lmmol) の EDC'HClを加えて溶解した 後、 直径 3 cmのシャーレに流延し、 室温で 1日静置してゲル化させた ( 得られたゲルを純水中でよく洗浄し、 エタノールに置換後、 無菌的に減 圧乾燥して乾燥シート状の医療用高分子ゲルを得た。
〔実施例 9〕
水膨潤性高分子ゲルとして PVAゲル、 スぺ一サ一として -CH2- CH(0H)-CH2-NH-C0-(CH2)2C0- 、 分解性基として- Ala-Gly-Phe -、 および 薬剤としてァクリノール （ACR) からなる医療用高分子ゲル 〔次式 （IV) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。
Figure imgf000041_0001
2重量％の PVA (平均重合度 17900、 ケン化度 99. 9%、 ダ ィアツ ド表示によるシンジオタクティシティ一 53%) 水溶液を、 一 7 CTCに冷却した n—へキサン中に撹拌しながら滴下した後、 室温融 解と一 70°C凍結を 2回繰り返して PV Aゲルビーズを得た。 得られた PV Aゲルビーズをァセトンでよく洗浄して減圧乾燥した。 乾燥 P VA ゲルビーズ 20 gを 0.5 N N a〇H水溶液 5 Om lとジォキサン 50 m 1の混合液に懸濁し、 ェピクロルヒドリン 10 m 1と約 4 (TCで 2時 間反応させて、 エポキシ化 PVAゲルビーズを得た。 水洗後、 100 m 1のアンモニア水に懸濁し、 約 40°Cで 2時間反応させてアミノ化 P VAゲルビーズを得た。 得られたアミノ化 PVAゲルビーズをァセトン でよく洗浄して減圧乾燥した。 ニンヒドリン法で求めたァミノ基の導入 量は S Oyumo lZg ( 2重量％のゲル換算で、 1 mol/ml) であった。 実施例 8における、 Boc-(Ala)2-Pro-Valの代わりに Boc-Ala- Gly-Phe を、 マフエニドの代わりにァクリノ一ル （ACR、 和光純薬工業株式会社） を用いる以外は同様の方法により Sue-Ala- Gly-Phe-ACR を得た。
アミノ化 PVAゲルビーズ 10 O m gを 0. 0 5 M N aHC〇3水溶 液 10 m lに懸濁し、 6 m g (lO^mol) の Suc-Ala-Gly- Phe-ACRと 9 6 m g (0.5fflmol) の EDC'HClを加えて 4。Cで終夜撹拌した。 よく水洗した 後、 エタノールに置換し、 無菌的に減圧乾燥することにより、 ビーズ状 の医療用高分子ゲルを得た。 '
〔実施例 10〕
水膨撋性高分子ゲルとして PVAゲル、 スぺーサ一として .-CH2- CH(0H)-CH2-NH-C0-(CH2)2C0- 、 分解性基として- Ala-Ala-Phe -、 および 薬剤としてゲン夕マイシン（GM)からなる医療用高分子ゲル 〔次式 （V) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。
PVA(0)-CH.-CH(OH)-CH:-NH-CO-(CH2):CO-.^la-.Ala-Phe-(NH)GM (V) 実施例 9と同様の 2重量％PV A水溶液 3 0 m lを l O c m x l O c mのガラス板上に流延し、 一 2 0eCに一晚静置して凍結した。 さらに、 室温での融解と一 20°Cの凍結を 2回繰り返して PV Aゲルシートを得 た。 実施例 9と同様の方法で PVAゲルシートにアミノ基を導入した。 水膨撋状態でニンヒ ドリン法により測定したァミノ基導入量は 2 0 um o 1 /m 1であった。 アミノ化された PV Aゲルシートを 1 0 0 m 1のジォキサン中で 1 gの無水コハク酸と一晩振盪し、 その後水洗し てカルボキシル基の導入された PVAゲルシートを得た。 ニンヒドリン 法ではァミノ基が検出されず、 カルボキシル基の導入量は 20 mo 1 /m 1と計算された。 さらにジォキサン 100 m l中でカルボキシル基 の導入された P VAゲルシ一トと 0.23 g (2 mmol) の HOSuと 0.4 g
(2mraol) の DCCとを室温で一晩振盪した。 メタノールで良く洗浄した後、 固相法で合成した 74 m g (0.2 mmol) の- A la-Ala- Phe-を溶解した 1 O mMリン酸塩緩衝液 （PB、pH7.4) 10m lを加え、 4 Cで一晚振盪 した。 よく水洗した後、 ゲン夕マイシン硫酸塩 （GM、 シグマ） 0. 37 S (0.5 mmol) と 0. 38 g (2ιππιο1) の EDC'HClを加えて 4。Cで終夜撹 拌した。 よく水洗してシート状の医療用高分子ゲルを得た。
〔実施例 11〕
水膨潤性高分子ゲルとしてアルギン酸ゲル、 スぺーサ一として- NH- (CH2)2-NH-C0-CH2-NH-C0-(CH2)2-C0- 、 分解性基として -Ala-Ala - Phe -、 および薬剤としてノルフロキサシン （NFLX) からなる医療用高分子ゲル 〔次式 （VI) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。 ァルギン酸 (CO)-NH-(C
Figure imgf000043_0001
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 100 m 1に、 0. 11 g (0.33 mmol) の Boc-Gly- EDA'HOSuと 0.96 g (5 mmol) の EDC'HClを加え、 4。Cで終夜撹拌した。 得られた水溶液を TFA200 m l中に滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をメタノールでよく洗浄し、 減圧乾燥して Algin-EDA-Glyを得た。 ニンヒドリン法で求めたァミノ基の導入量は 55 um o l/g ( 1重量 %のゲル換算で、 0.55/zmol/ml) であった。
また、 得られた Algin- EDA-Gly の 0. 05M NaHC〇3 水溶液の 220nm〜400 nmの紫外吸収スぺク トルは第 1図とほぼ同等であ つた。
得られた Algin - EDA-Glyを 1重量％となるように 0.05M NaHCOa 水溶液 に溶解して得られた溶液 1 Om 1に、 氷冷撹拌下 5mg (50 mol) の 無水コハク酸を加え、 5規定の N a OH水溶液を滴下することにより PHを 7前後に保った。 およそ 2時間で pHが低下しなくなった。 反応 液を 4 °Cで純水に対して 2日間透析して、 Algin- EDA-Gly-Suc を得た。 ニンヒドリン法で求めた残存アミノ基量は 4 mo lZgであり、 カル ボキシル基の導入率は 1重量％のゲル換算で、 0. δ Ι ζπιο ΙΖιη Ι と計算された。
10 m 1の 1重量％の 1^11-£04-6 - Sue水溶液に、 5 m g (40 mol) の HOSuと 40mg (200 zmol) の EDC'HClを加え、 4。Cで終夜撹拌し Algin-EDA-Gly-Suc-OSu を得た。 この反応液に、 固相合成法で得られた 13 m g (40 /mol) の Ala-Ala- Phe を P B 1 m 1に溶解したものを加 え、 4 で終夜撹拌した。 反応液を純水に対して 2日間透析して、 Algin-EDA-Gly-Suc-Ala-Ala-Phe を得た。 得られた Algin- EDA-Gly-Suc - Ala-Ala-Phe を純水で 10倍希釈して測定した紫外吸収スぺクトルを第 2図に示す。 258 nmにフエ二ルァラニン （Phe)のフエニル基に由来 する吸収が認められた。
得られた Algin-EDA- Gly- Sue-Ala- Ala-Phe の全量に、 5 m g (40〃 m.ol) の HOSuと 40m g (200// mol) の EDC'HClを加え、 4。Cで終夜撹拌した。 さらに、 1 m 1のジメチルスルホキシド （DMS0) に溶解した 13mg (36 mol) のノルフロキサシン （NFLX、 S i gma) を加えて 4 で 終夜撹拌した。 その後、 22mg (76〃mol) の EDA'2H0Suと 155 m g (lramol) の EDCを加えて溶解した後、 直径 8 c mのシャーレに流延し、 室温で 1日静置してゲル化させた。 得られたゲルを生理食塩液で良く洗 浄してシート状の医療用高分子ゲルを得た。 得られたゲルの紫外吸収ス ぺクトルを第 3図に示す。 280 nmと 330 nmにノルフロキサシン に由来する吸収が認められた。
〔実施例 12〕
水膨潤性高分子ゲルとしてアルギン酸ゲル、 スぺ一サ一として- NH- (CH2)2-NH-C0-CH2-NH-C0-(CH2)2-C0- 、 分解性基として - Ala-Ala-Phe -、 および薬剤としてゲン夕マイシン （ GM) からなる医療用高分子ゲル 〔次式 （VII) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。 アルギン酸 (CO)-NH-(CH
Figure imgf000045_0001
4. 7 g (0. Olmol) の Ν α—フルォレニルメ トキシカルボ二ルー Ν ε 一 t一ブチルォキシカルボ二ルー L—リジン （ Fmoc- Lys(Boc)、 ㈱ぺプ チド研究所） と 1 · 15 g (0. Olmol) の HOSuを酢酸ェチル 50 m 1に溶 解し、 氷拎下に撹拌しながら 1. Ί g (O.Ollmol) の D C Cを加え、 氷 冷下 1時間、 その後室温で一晚撹拌した。 不溶物を濾過して除き、 濾液 を減圧濃縮して得られる結晶をィソプロピルアルコール一酢酸ェチルか ら再結晶した。 結晶を減圧乾燥して 4.7 g (収率 80%) の Na—フル ォレニルメ トキシカルボ二ルー N £ 一 t一ブチルォキシカルボ二ルー L 一リジル— N—ヒ ドロキシ無水コハク酸イ ミ ドエステル （Fmoc- Lys(Boc)-OSu) を得た。
2. 82 g (5mmol) の Fmoc-Lys(Boc)-0Suを酢酸ェチル 50 m 1に溶 解して室温で撹拌しながら、 0. 15 g (2. 5mmol) のエチレンジアミ ンを溶解した酢酸ェチル溶液 10 m 1を滴下した。 滴下終了後さらに一 晩撹拌を続けた。 析出する結晶を濾取して、 減圧下に乾燥して 2. 4 g (収率 100%) の N，N， ージ （Να—フルォレニルメ トキシカルボ二 ル— Nf — t一ブチルォキシカルボ二ルー: Lーリジル） —エチレンジァ ミン ( (Fmoc-Lys(Boc))2-EDA) を得た。
得られた（Fmoc- Lys(Boc))2- EDAの全量を 200 m 1のジォキサンに懸 濁し、 40m lのピペリジン （和光純薬工業株式会社） を加え室温で 1 時間撹拌した。 減圧濃縮して得られる結晶をジェチルエーテルで洗浄し た後、 減圧下に乾燥して Ν,Ν' —ジ （Ν£— t—ブチルォキシカルボ二 ルー Lーリジル） —エチレンジァミン （（Lys(Boc))2- EDA) を得た。 得 られた （Lys(Boc))2- EDAの全量を 10 m 1の TF Aに溶解し、 室温で 2 時間撹拌した。 減圧濃縮して得られる結晶をジェチルエーテルで洗浄し た後、 減圧下に乾燥して N， N， ージ （Lーリジル） 一エチレンジアミ ントリフルォロ酢酸塩 （（Lys)2- EDA'4TFA) を得た。 得られた全量の (Lys)2-EDA'4TFAを 50 m 1の精製水に溶解し、 1Mの HOSu水溶液で平 衡化した 2◦ gのジェチルアミノエチルセルロース （DE 52、 ワット マン） を充填したカラムに通じ、 通過液を減圧濃縮して N， N' —ジ ( Lーリジル） —エチレンジァミン N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩 ((Lys)2-EDA-4H0Su) 0. 78 g (収率 40%) を得た。
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 30 m 1に、 0. 29 g (0.375mmol) の（Lys)2-EDA- 4H0Suおよび 0. 96 g (5關 ol) の EDC · HC1を溶解して、 12 c m x 8 cmのポリスチレン製トレイに流延し室温で静置した。 およそ 15時間 後にゲルが得られた。
得られたゲルをよく水洗した後、 33mg (O.lmmol) の Boc- Gly-EDA •HOSuと 0. 38 g (2 關 ol) の EDC'HClを加え、 4。Cで終夜振盪した。 さらに、 ポリプロピレン製のトレイ中で 100m lの TFAと、 室温で ■2時間振盪した。 ニンヒドリン法で求めた、 ゲル lm 1あたりのァミノ 基量は 0. 34 m 01であった。
得られたゲルに 20mg (0.1 mniol) の無水コハク酸を加え、 振盪し ながら 5規定の N a〇H水溶液を滴下して pHを 7前後に保った。 およ そ 5時間で pHが低下しなくなった。 純水でよく洗浄した後のゲル中の 残存アミノ基量はほとんど検出されず、 カルボキシル基の導入率は、 0. 34〃m o 1/m 1と計算された。
さらに、 20mg (0.16mmol) の HOSuと 160 m g (0.8圆 ol) の EDC •HC1を加え、 4°Cで終夜振盪した。 これに、 固相合成法で得られた 13 m g (40 zmol) の- Ala-Ala-Phe- を P B 1 m 1に溶解したものを加え、 4°Cで終夜撹拌した。 得られたゲルをよく水洗した後、 20mg (0.16 mmol) の HOSuと 160mg (0.8mmol) の EDC'HClを加え、 4。Cで終夜振 盪した。 これに、 20m lの 0.05M NaHCOa 水溶液に溶解した 30 m g (40 /mol) の GMと 38mg (0.2mniol) の EDC'HClを加えて、 4 eCで終夜振盪した。 得られたゲルを生理食塩液で良く洗浄して透明な シート状の医療用高分子ゲルを得た。
〔実施例 13〕
水膨潤性高分子ゲルとしてアルギン酸ゲル、 スぺーサ一として- NH- (CH2)2-NH-C0-CH2-NH-C0-(CH2)2-C0- 、 分解性基として -Gly-Pro-Leu- Gly-Pro-、 および薬剤として形質転換成長因子 (TGF y5) からなる 医療用高分子ゲル 〔次式 （VIII) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。 ァルギン酸 (CO)-NH-(CH 2 ) 2
Figure imgf000047_0001
アルギン酸ナトリウム （和光純薬工業株式会社、 500〜600 c p) の 1重量％水溶液 30 m 1に、 33 m g(O.linmol)の Boc-Gly-EDA'HOSu と 0. 29 g(0.375隱 ol)の（Lys)2-EDA'4H0Suおよび 0. 96 g(5mraol) の EDC'HClを溶解して、 12 c m X 8 c mのポリスチレン製トレイに流 延し、 4°Cで 1日、 その後室温で 1日間静置してゲル化させた。 実施例 12と同様の方法で TF A処理を行った。 よく水洗した後、 水膨潤状態 でニンヒドリン法により測定したところアミノ基導入量は 30〃m 01 Zmlであった。 さらに、 実施例 12と同様の方法で無水コハク酸と反 応させてカルボキシル基を導入した。 得られたゲルをよく水洗した後、 20 m g (0.16mmol) の HOSuと 160mg (0.8關 ol) の EDC'HClを加え、 4°Cで終夜振盪した。 これに、 固相法で合成した 22mg (50 zmol) の Gly-Pro-Leu-Gly-Pro を溶解した P B 10 m 1を加え、 4。Cで一晩振 盪した。 得られたゲルをよく水洗した後、 20mg (0.16mmol) の HOSu と 160mg (0.8 mmol) の EDC' HClを加え、 4てで終夜振盪した。 さ らに、 PB l Om lに溶解した TGF;5 (ヒト、 コラボレイティブ社） を加え、 4 eCで終夜振盪した。 得られたゲルを生理食塩液で良く 洗浄して透明なシート状の医療用高分子ゲルを得た。
〔比較例 5〕
水膨撋性高分子ゲルとしてアルギン酸ゲル、 分解性基として- (Ala)2- Pro-Val-、 および薬剤としてマフェニドからなる医療用高分子ゲル 〔次 式 （IX) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。 ァルギン酸 (CO)-(Ala)，- ProVal- HN-CH2 / V -SO,NH-
(IX) 実施例 8と同様の 1重量％アルギン酸ナトリウムの 0.05M NaHC03水溶 液 5 m lに、 6mg (lO^mol) の（Ala)2-Pro-Val-Mafenideと 96 m g (0.5隱 ol) の EDC'HClを加えて 4°Cで終夜撹拌した。 さらに、 l l m g (38 raol) の Boc-Gly- EDA'HOSuと 0. 19 g (1關 ol) の EDC · HC1を加 えて溶解した後、 直径 3 c mのシャーレに流延し、 室温で 1日静置して ゲル化させた。 得られたゲルを純水中でよく洗浄し、 エタノールに置換 後、 無菌的に減圧乾燥して、 乾燥シート状の医療用高分子ゲルを得た。 〔比較例 6〕
水膨撋性高分子ゲルとして PVAゲル、 スぺーサ一として -CH2- CH(0H)-CH2-NH- C0-(CH2)2C0-、 および薬剤としてァクリノールからなる 医療用高分子ゲル 〔次式 （X) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。
Figure imgf000049_0001
ァクリノール 361 mg (lmmol) とトリエチルァミン 101 m g (1 mmol) を DMF 50m lに溶解し、 300 m g (3 mmol) の無水コハク 酸を加えて、 室温で終夜撹拌し、 その後ジェチルエーテルで沈殿させ、 減圧下に乾燥して Suc-ACR 25 O mg (収率 70%) を得た。
実施例 9で得られたアミノ化 PV Aゲルビーズ 10 Omgを、 0.05M NaHCOa 水溶液 10 m lに懸濁し、 4mg (10 /mol) の Suc-ACR と 96 mg (0.5mniol) の EDC'HClを加えて 4 °Cで終夜撹拌した。 よく水洗した 後、 エタノールに置換し、 無菌的に減圧乾燥して、 ビーズ状の医療用高 分子ゲルを得た。
〔比較例 7〕
結晶性セルロース粉末を担体として用い、 スぺーサ一として -CH2- CH(0H)-CH2 -、 分解性基として- Ala-Ala-Phe -、 および薬剤としてゲン夕 マイシン （GM) からなる、 薬剤が固定化された結晶性セルロース粉末 〔次式 （XI) 参照〕 を、 下記に示す方法で製造した。
Cellulose(0)-CH:-CH(OH)-CH2-Ala-Ala-Phe-(NH)GM (XI) 結晶性セルロース粉末 （C F- 1、 Wh a t m an ) 5 gを IN NaOH水 溶液 5 O m 1とジォキサン 5 O m 1の混合液に分散し、 ェピクロルヒド リン 10 m lを加えて 4 CTCで 3時間撹袢した。 よく水洗した後、 固相 合成法で得られた 3 l m g (0.1 mniol) の Ala- Ala-Phe を溶解した 0.05M N aHCOa 水溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 よく水洗 した後水分をジォキサンに置換し、 1 15 m g(l ramol)の HOSuと 2 1 0 m g (1 ramol) の D C Cを加え室温で終夜撹拌した。 メタノールでよく 洗浄した後、 P B 1 O m 1に溶解した 75 m g (0.1 raraol) の GMを加 えて 4 で終夜撹拌した。 生理食塩液で良く洗浄して、 薬剤が固定化さ れた結晶性セルロース粉末を得た。
〔試験例 3〕
エラスターゼによる薬剤放出試験
実施例 8または比較例 5で得られた乾燥シ一ト （直径 3 c mの円盤状） を、 50m lの PB S (0. 15 M NaC lを含む 20mM リン酸塩 緩衝液、 PH 7. 4 ) に浸漬し、 室温でときどき撹拌しながら、 所定時 間後に上清を少量ずつサンプリングした。 さらに、 エラス夕ーゼ （pig pancreas, biozyme Lab. Ltd製） を最終濃度が 10、 1、 0. lU/ml になるように該 PB S溶液に添加し、 所定時間後に上清を少量ずつサン プリングした。 サンプリング液中のマフエ二ドの量は HP LCを用いて 定量した。 エラス夕ーゼ添加前後の上清中のマフエ二ドの量を求めた。 実施例 8で得られた乾燥シートでは、 エラス夕ーゼ添加前にはマフエ二 ドの放出は全く認められなかったが、 エラス夕一ゼ添加後にはエラス夕 ーゼ瀵度に応じた速やかなマフエニドの放出が認められた。 これに対し て比較例 5で得られた乾燥シートでは、 エラス夕ーゼを添加してもわず かなマフヱ二ドの放出が認められたのみであった。
〔試験例 4〕
緑膿菌培養液による薬剤放出試験
緑膿菌を乾燥ブイヨン培地 （日水製薬株式会社） で終夜培養し、 遠心
( 12， 000 r pm, 15 m i n) して上清を得た。 この上清 5m l と、 実施例 9または比較例 6で得られたビーズ 1◦ Omgとを室温で 2 時間ィンキュペートした。 上清中に放出されるァクリノールの濃度を 410 nmの吸光度で定量した。 実施例 9で得られたビーズではァクリ ノールの放出量は 5 / mo 1であったが、 比較例 6で得られたビーズで はァクリノールの放出は認められなかった。
〔試験例 5〕
酵素液による薬剤放出試験
実施例 10〜 12で得られた医療用高分子ゲルおよび比較例 7で得ら れた薬剤が固定化された結晶性セルロース粉末の各 0. 5 g (水膨潤状 態） に、 0. 15Mの NaC 1を含む 1 OmMリン酸塩緩衝液 （PB S、 pH 7. 4 ) 500 lと 1%トリプシン （D I F CO、 1 : 250 ) PBS溶液 100〃 1を加えて 37 °Cで 3時間ィンキュペートした。 そ の後遠心して上清を採取し試験液とした。
(黄色ブドウ球菌増殖阻止円形成試験）
ブレイン- ハート- インフユ一ジョンブイヨン培地 （日水製薬株式会 社） で終夜培養した黄色ブドウ球菌を、 5X 105 個ずつブレイン- ハ 一ト- ィンフュージョン寒天培地プレート （直径 10 c Hi ) に均一に塗 布した。 上記試験液を 75 1ずつ含浸させた直径 8 mmの薬効検定用 濾紙ディスクを、 黄色ブドウ球菌を塗布したプレートにのせて 37 で 終夜培養した。 試験液を含浸させた濾紙ディスクの周囲に生じた黄色ブ ドウ球菌増殖阻止円の直径を測定したところ、 実施例 10、 11および 12で得られた医療用高分子ゲルの試験液ではそれぞれ 9 mm、 16 mmおよび 10 mmであった。 比較例 7で得られた結晶性セルロース粉 末の場合および実施例 10〜 12で得られた医療用高分子ゲルを用い、 1%トリプシン- PBS溶液 100 1のかわりに PB S 100 1を 加えたコントロールの場合は増殖阻止円は観測されなかった。
〔試験例 6〕
2 cmx2 cmの大きさのラッ ト背部全層欠損創に 107 個の緑臈菌、 あるいは 109.個の黄色ブドウ球菌をそれぞれコラーゲンスポンジ （株 式会社高研） とともに植え付けた。 緑膿菌は 24時間後、 黄色ブドウ球 菌は 48時間後にコラーゲンスポンジを除去し、 創部を生食液で洗浄し た。 緑膿菌を植え付けた創には実施例 11で得られた医療用高分子ゲル を、 黄色ブドウ球菌を植え付けた創には実施例 10で得られた医療用高 分子ゲルをそれぞれ貼り付けた。 24時間後に採取した創部の組織をホ モジヱナイズして、 その一部を一定割合で希釈した PB S溶液をブレイ ンーハ—トーインフュージョン寒天培地プレート （直径 10 cm) に均
—に塗布した。 37°Cで終夜培養して生じるコロニーの数から組織中の 細菌数を計算した。 実施例 11で得られた医療用高分子ゲルを貼付した 創部の細菌数が 6. 7 X 104 ±8. 9 104 個/ g組織であり、 貼 付前の組織中の細菌数 （ 1. 1 X 1 08 ± 2. 0 X 1 07 個/ g組織） と比較して明らかな細菌数の減少が認められた。 実施例 10で得られた 医療用高分子ゲルを貼付した創部の細菌数が 1. 2 X 1 06 ± 1 · I X 106 個/ g組織であり、 貼付前の組織中の細菌数 （2. 2 X 107 土 4. 9 X 106 個/ g組織） と比較して明らかな細菌数の減少が認めら れた。
上記試験例.より、 本発明の医療用高分子ゲルが、 存在する酵素の量に 応じた薬剤放出特性を示し、 動物の細菌感染創で明らかな細菌数減少効 果を発揮することが示された。
本明細書に用いられた各種ァミノ酸残基の略号は下記のとおりである。
Ala ： Lーァラニン残基
Arg ： L一アルギニン残基
Asn ： Lーァスパラギン残基
Asp ： L—ァスパラギン酸残基
Cys ： L一システィン残基
Gin ： L—グル夕ミン残基
Glu ： L一グルタミン酸残基
Gly ：グリシン残基
His ： L一ヒスチジン残基
l ie ： L一イソロイシン残基
leu ： L一口イシン残基
Lys ： Lーリシン残基
Phe ： L一フエ二ルァラニン残基
Pro ： L一プロリン残基
Ser ： Lーセリン残基
Thr ： Lートレオニン残基
Trp ： Lートリブトフアン残基
Tyr ： Lーチロシン残基
Val ： L一バリン残基
Nle ： L一ノルロイシン残基
また、 本明細書においては、 常法に従ってペプチドのアミノ酸配列を. その N末端のアミノ酸残基が左側に位置し、 C末端のアミノ酸残基が右 側に位置するように記述した。 また、 D体のアミノ酸の場合には略号の 後に （D ) を付記して記述した。 産業上の利用可能性
本発明の医療用高分子ゲルは、 酵素の量に応じた薬剤放出特性を示す ため、 酵素が産生される病巣においてのみ、 治療に有効な量の薬剤を放 出することが可能である。 本発明の医療用高分子ゲルは、 創傷被覆材、 生体組織接着剤、 癒着防止材、 骨補強材、 薬剤放出基材の構成成分とし て有用であり、 擦過創、 切創、 挫創等の一般創傷、 採皮創、 削皮創等の 人為的な皮廣欠損創、 切開創等の手術創、 熱傷、 潰瘍、 褥瘡等の創傷に おける炎症の治療と治癒促進、 手術後の創面や臓器の接着、 手術後の創 面と他組織の癒着防止、 骨粗鬆症や骨折における骨の補強、 悪性新生物 等の治療に適用可能である。
本発明により提供される水膨潤性高分子ゲル （Π ) を構成材料とする 創傷被覆材は、 創傷、 熱傷、 褥瘡などの患者に適用されることにより該 患 の創の治癒を促進することができる。 また適用期間中、 被覆剤をは がすことなく創の状態を観察することができるので、 創の管理に大変有 用であり、 被覆材交換の回数を減少させることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の一般式 （ I )
A— B - C一 D ( I )
(式中、 Aは水膨潤性高分子ゲルを表し、 Bはスぺーサーを表し、 Cは 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基を表し、 Dは薬剤を表す。 ） により表される結合形態により、 薬剤が、 酵素反応で主鎖が切断され得 る分解性基およびスぺーサーを介して、 水膨潤性高分子ゲルに固定化さ れた医療用高分子ゲル。
2. スぺーサ一が、 炭素原子、 窒素原子および酸素原子のうち主鎖に含 有されている原子の数の合計が 4個以上の分子鎖である請求の範囲第 1 項記載の医療用高分子ゲル。
3. 酵素反応で主鎖が切断され得る分解性基が、 -Val-Pro-Arg -、 -(Ala)2-Pro-Val-、 -Ala-Gly-Phe -、 -(Ala)3-、 -Asp-Glu -、
-(Ala)2-Phe -、 -(Ala)2-Pro-Phe -、 -Gly- Phe-Leu-Gly -、 -（Arg.)2 -、 および -Phe - Arg-からなる群より選択されるものである請求の範囲第 1 項記霸の医療用高分子ゲル。
4. 水膨潤性高分子ゲルが、 分子内にカルボキシル基を有する多糖類を 下記の一般式 （II)
RXH N- ( CH2) n - NH 2 (II) (式中、 nは 2から 18の整数を表し、 R1 および R2 はそれぞれ水素 原子または- COCH(NH2)-(CH2)4-NH2で表される基を示す。 )
で表される架橋性試薬またはその塩で共有結合架橋して得られる水膨潤 性高分子ゲルである請求の範囲第 1〜 3項いずれか 1項に記載の医療用 高分子ゲル。
5. 分子内にカルボキシル基を有する多糖類がアルギン酸塩またはヒア ルロン酸塩である請求の範囲第 4項記載の医療用高分子ゲル。
6. 架橋性試薬の塩が、 N—ヒドロキシコハク酸イ ミ ド塩である請求の 範囲第 4項記載の医療用高分子ゲル。
7. 架橋性試薬の N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩が、 ジアミノエタン の 2 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩、 ジァミノへキサンの 2 N—ヒド 口キシコハク酸ィミ ド塩、 N， N， —ジ （リジル） ージアミノエタンの 4N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩および N— (リジル） —ジァミノへ キサンの 3 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩よりなる群から選択される ものである請求の範囲第 6項記載の医療用高分子ゲル。
8. 分子内にカルボキシル基を有する多糖類を、 下記の一般式 （II)
RXH N- ( CH2) n - NHR2 (II) (式中、 nは 2から 18の整数を表し、 R1 および R2 はそれぞれ水素 原子または- COCH(NH2)-(CH2)4-NH2で表される基を示す。 )
で表される架橋性試薬またはその塩で共有結合架橋して得られる水膨潤 性高分子ゲル。
9. 分子内にカルボキシル基を有する多糖類がアルギン酸塩またはヒア ルロン酸塩である請求の範囲第 8項記載の水膨潤性高分子ゲル。
10. 架橋性試薬の塩が、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド塩である請求 の範囲第 8項または請求の範囲第 9項記載の水膨潤性高分子ゲル。
11. 架橋性試薬の N—ヒドロキシコハク酸ィミ ド塩が、 ジアミノエ夕 ンの 2N—ヒドロキシコハク酸イ ミ ド塩、 ジァミノへキサンの 2 N—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ド塩、 N， N， 一ジ （リジル） ージアミノエ夕ン の 4 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩および N— (リジル） ージァミノ へキサンの 3 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド塩よりなる群から選択され るものである請求の範囲第 10項記載の水膨潤性高分子ゲル。
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