WO1995031987A1 - Verwendung von pteridin-derivaten als hemmstoffe der no-synthase - Google Patents

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WO1995031987A1 PCT/EP1995/001731 EP9501731W WO9531987A1 WO 1995031987 A1 WO1995031987 A1 WO 1995031987A1 EP 9501731 W EP9501731 W EP 9501731W WO 9531987 A1 WO9531987 A1 WO 9531987A1
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Wolfgang Pfleiderer
Harald Schmidt
Rainer Henning
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    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to pteridine derivatives of the general formula I,
  • NO also acts as a messenger in the NANC nerves of the peripheral nervous system. The cell-toxic effect of NO is used by macrophages for defense against infection. Endogenous NO is formed from arginine using at least three different NO synthase isoenzymes (see, for example, JFKerwin Jr. and M. Heller, Med. Res. Rev. 14 (1994),
  • Cytokines The constitutive, calcium-dependent NO synthases are found, for example, in endothelium (type III) and
  • Isoform (type II) occurs in macrophages, smooth muscle cells and and hepatocytes. It is capable of over one
  • telbar telbar
  • pteridine derivatives occur in nature, and uses of pteridine derivatives as active pharmaceutical ingredients have also been described.
  • the cytostatic methotrexate is a pteridine derivative.
  • EP-B-290819 discloses the use of pteridines, including those of the general formula I in which R 3 stands for hydroxy, for the treatment of cognitive pathologies. So far, mainly hydrogenated pteridine derivatives have been used for studies on NO synthase which deal with mechanistic issues (see, for example, Kwon et al. (J. Biol. Chem. 264 (1989), 20496) or Giovanelli et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 (1991), 7091)).
  • tetrahydrobiopterin stimulates NO production and is a cofactor of NO synthases.
  • a stimulation of NO production was also found for the 7,8-dihydrobiopterin.
  • Hevel and Marletta report an increase in the NO synthase activity by 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydropterin.
  • Non-hydrogenated pteridines such as biopterin, pterin, folic acid or 6-hydroxymethylpterin did not show any significant effects in such studies (Kwon et al., J. Biol. Chem. 264 (1989), 20496). It has now surprisingly been found that pteridine derivatives of the general formula I modulate endogenous NO production in a particularly inhibitory manner and are therefore suitable as medicaments for diseases which are characterized by an excessive NO level.
  • the present invention relates to the use of pteridine derivatives of the general formula I
  • X represents 0, NH or N- ( 1 -C 5 ) alkanoyl
  • R represents hydrogen and R represents hydrogen or (C ⁇ ⁇ -C j ) alkanoyl or
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a dimethylaminomethylene amino group
  • R 2 represents hydrogen, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy or amino
  • R 3 represents the radical -0R 4 , -NR 5 R 6 or -S (0) ⁇ R 7 , where m represents the numbers 0, 1 or 2;
  • R 4 for hydrogen, (C 1 -C 1 Q) alkyl, cyclohexyl, benzyl, phenyl which is unsubstituted or substituted by chlorine or the radical -COR, unsubstituted or substituted on nitrogen by one or two identical or different (C ⁇ -C ⁇ ) -Alkyl radicals substituted amino- carbonylmethyl, 2-methoxyethyl, the (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl radical or the radical -COR ⁇ ;
  • R 5 represents hydrogen, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-chloroethyl, benzyl, pyridylmethyl, phenylethyl, pyridylethyl or acetyl;
  • R 6 regardless of the meaning of R 5, stands for the meanings given for R ⁇ or, if R ⁇ stands for hydrogen or methyl, also for cyclohexyl, 3- (2-ethoxyethoxy) propyl, benzyl, which has one or two chlorine atoms on the phenyl ring or carries the rest of the COR,
  • R represents (C ⁇ _-C4) alkyl, benzyl, unsubstituted or by chlorine, the radical -COR 8 or the radical -CO-O-CO-
  • Naphthyl is; R 8 represents hydroxy, methoxy, amino or R 10 ;
  • R ⁇ for (C ⁇ - ⁇ ) - alkyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, xy or R 11 ; R 10 for the rest
  • R 12 represents hydroxy or (C 1 -C 2 ) alkoxy
  • R ⁇ represents (C 1 -C 4 ) alkyl or benzyl
  • R 14 represents hydrogen or benzyloxycarbonyl; and their tautomeric forms as well as their pharmacological tolerable salts for the prevention and treatment of diseases caused by an increased nitrogen monoxide level.
  • Alkyl groups can be straight-chain or branched. This also applies if they occur in other groups, for example in alkoxy, alkylmercapto, alkoxycarbonyl or alkanoyl groups.
  • alkyl groups which are present as such in the compounds of the general formula to be used according to the invention, ie as C - ⁇ - C ⁇ ) - or or can occur in other groups are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2,2 -Dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl.
  • Examples especially for (C 1 -C 6 -C -alkanoyl are for yl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, n-valeroyl, 3-methyl-n-butyryl or 2,2-dimethylpropionyl, examples of (C 1 - C2) alkoxy are methoxy and ethoxy.
  • a pyridyl radical can be a 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-
  • Be pyridyl radical it is preferably a 2-pyridyl radical.
  • a phenyl radical which bears a substituent can bear this in the 2-, 3- or 4-position. The 3 and 4 positions are preferred, the 4 position is particularly preferred. If the phenyl radical carries two substituents, these can be, for example, 2,3-, 2,4-, 3,4- or 3,5- permanent. They are preferably 2,4- or 3,4-permanent.
  • a naphthyl radical can be a 1-naphthyl or 2-naphthyl radical, a 2-naphthyl radical is preferred.
  • the phenyl or pyridyl radical can be 1-position or 2-position, preferably it is 2-position.
  • the compounds of the general formula I can be obtained in various tautomeric forms and in various stereoscopic Isomeric forms exist.
  • the present invention includes not only the use of all tautomeric forms, but also that of all stereoisomeric forms, that is to say, for example, that of pure enantiomers, of enantiomeric mixtures and racemates, of pure diastereomers and mixtures of diastereomers.
  • X preferably represents 0 or NH.
  • R is preferably hydrogen
  • R 1 preferably represents hydrogen.
  • R ⁇ _? preferably represents hydrogen.
  • R ⁇ ⁇ stands for Alkanoyl, acetyl, i-butyryl and pivaloyl are preferred.
  • R 3 is preferably (C ⁇ C ⁇ J-alkyloxy, phenyloxy, amino, methylamino, dimethylamino or the radical -COR. Particularly preferred R 3 is (C ⁇ -C- ⁇ Q) alkyl- oxy, amino or the radical --COR, wherein R 11 ent in preserved R 14 is benzyloxycarbonyl and the R 11 contained in R 13 is methyl, isopropyl or benzyl.
  • the compounds of the general formula I are known and can be prepared by or analogously to known processes. Synthesis methods for pteridine derivatives of the general formula I are, for example, the method by Gabriel-Isay or the Taylor method (see, for example, DJ Brown, Fused Pyrimidines III, Pteridines (EC Taylor and A. Weissberger (Ed.), Wiley & Sons, New York )). The preparation of compounds of the general formula I is described in detail, for example, in EP-A-108 890, in the dissertation written by Hermann Michael Traub (dissertation from the University of Konstanz, Germany (1987)), or in J. Med. Chem. 30 (1987), 40.
  • the compounds of general formula I to be used according to the invention can form salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids for the formation of pharmacologically acceptable acid addition salts are, for example: hydrogen chloride, hydrogen bromide, naphthalenedisulfonic acids, in particular naphthalenedisulfonic acid (1,5), phosphoric, nitric, sulfuric, oxalic, milk, wine, vinegar, salicyl , Benzoin, ants, propion, pivaline, diethyl vinegar, malon, amber, pimeline, fumar, malein, apple, sulfamine, phenylpropion, glucon, ascorbin, Isonicotinic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric or adipic acid.
  • the compounds of the general formula I can have one or more
  • the acid addition salts can, as usual, be prepared by combining the components, expediently in a suitable solvent or diluent. Acid addition salts can be converted into one another by anion exchange.
  • Compounds of the general formula I which contain acidic groups can form salts with inorganic or organic bases. For example for such salts e.g. Alkali metal salts, especially sodium and potassium salts, or ammonium salts, especially those with organic residues on the ammonium nitrogen.
  • the inhibition of NO release by the inventions of the general formula I can be determined by an activity assay which is based on work by Bredt and Snyder and Schmidt et al. based (see DSBredt and SS Snyder, Isolation of nitric oxide synthase, a calmodu- lin-requiring enzy e, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 87 (1990), 682; HHHWSchmidt et al., Purification of a soluble isoform of guanylyl cyclase-activating factor synthase, Proc. Natl.Acad.Sci. USA 88: 365, 365).
  • the coproduct L-citrulline that occurs during NO formation is recorded quantitatively. This is done by using 3 H-radiolabeled L-arginine as the substrate of the enzyme reaction, which is converted to HL-citrulline and NO. After the enzyme incubation has ended, L-citrulline formed is removed from the reaction mixture by unused L-arginine by means of ion exchange chromatography; the 3 H activity determined by liquid scintillation measurement then corresponds to the amount of L-citrulline. Details of the implementation are given below.
  • Diseases which arise as a result of an increased NO level and which can thus be treated according to the invention with the compounds of the general formula I or which can be prevented with them are, in particular, pathological drops in blood pressure such as those in septic or hemorrhagic Shock that occurs with tumor or cancer therapy with cytokines or with liver cirrhosis.
  • pathological drops in blood pressure such as those in septic or hemorrhagic Shock that occurs with tumor or cancer therapy with cytokines or with liver cirrhosis.
  • inflammatory diseases such as rheu atoid arthritis and in particular ulcerative colitis, as well as insulin-dependent diabetes mellitus and transplant rejection reactions.
  • the following diseases are also associated with an increased production of nitrogen monoxide and can be treated or prevented according to the invention.
  • these are arteriosclerosis, post-ischemic tissue damage and infarct damage, reperfusion damage, myocarditis based on a Coxsackie virus infection and cardiomyopathy; in the area of nervous system / central nervous system neuritides of different etiogenesis (forms of neuritis), encephalomyelitids, viral neurodegenerative diseases,
  • Alzheimer's disease hyperalgesia, epilepsy and migraines
  • the treatment or prevention of Alzheimer's disease is excluded if R J in the general formula I is hydroxy; in the kidney area acute kidney failure and nephritis of different etiogenesis, especially glomerulonephritis.
  • the compounds of general formula I and their pharmacologically acceptable salts can be used as auxiliaries in biochemical and pharmacological investigations in research and in diagnostic procedures, and they can be used as a remedy in animals, preferably in mammals, and in particular in humans alone, in mixtures with one another or in the form of pharmaceutical preparations which allow enteral or parenteral use and which, as an active ingredient, contain an effective dose of at least one compound of the general formula I or a salt thereof, in addition to conventional pharmaceutically acceptable carriers - And additives.
  • the remedies can be administered orally, e.g. in the form of pills, tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatine capsules, solutions, syrups, emulsions or suspensions or aerosol mixtures.
  • the administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions or infusion solutions, or percutaneously, e.g. in the form of ointments or tinctures.
  • the pharmaceutical preparations can in addition to the active and Carriers or additives, such as fillers, extenders, explosives, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colors, flavors or aromatizers, buffer substances , furthermore contain solvents or solubilizers or agents for achieving a depot effect, as well as salts for changing the osmotic pressure, coating agents or antioxidants. They can also contain two or more compounds of the general formula I or pharmacologically acceptable salt thereof 'and still other thera ⁇ Therapeuticically effective substances.
  • active and Carriers or additives such as fillers, extenders, explosives, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colors, flavors or aromatizers, buffer substances , furthermore contain solvents or solubilizers or agents for achieving a depot effect, as well as salts for changing the osmotic pressure,
  • Such other therapeutically active substances are, for example: ⁇ -receptor blockers, such as e.g. Propanolol, pindolol, metoprolol; Vasodilators, e.g. Carbocromes; Sedatives, e.g. Barbituric acid derivatives, 1,4-benzodiazepines and meprobamate; Diuretics, such as Chlorothiazide; heart tonifying agents such as Digitalis preparations; antihypertensive agents such as Hydralazine, dihydralazine, ramipril, prazosin, clonidine, rauwolfia alkaloids; Agents that lower the level of fatty acids in the blood, e.g.
  • ⁇ -receptor blockers such as e.g. Propanolol, pindolol, metoprolol
  • Vasodilators e.g. Carbocromes
  • Sedatives e.g. Barbituri
  • the dosage can vary within wide limits and must be adapted to the individual circumstances in each individual case.
  • the daily dose in similar quantity ranges, ie generally also at 0.5 to 100 mg / person.
  • the daily dose can be divided into several, for example 2 to 4, partial administrations.
  • Pharmaceutically inert inorganic or organic carriers can be used to produce the pharmaceutical preparations.
  • pharmaceutical preparations for the production of pills, tablets, dragées and hard gelatin capsules one can e.g. Use lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts etc.
  • Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are e.g. Fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils etc.
  • Suitable carrier substances for the production of solutions and syrups are e.g. Water,
  • Suitable carriers for the production of injection solutions are e.g. Water, alcohols, glycerin, polyols or vegetable oils.
  • the present invention provides the first medical indication for such compounds.
  • the present invention also relates to pteridine derivatives of the general formula I
  • X 0, NH or N- (C ⁇ ) alkanoyl
  • R represents hydrogen
  • R 1 represents hydrogen or (C j ⁇ -C j ) alkanoyl or
  • R and R 1 together with the nitrogen atom to which they are attached form a dimethylaminomethylene amino group
  • R ⁇ represents hydrogen, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy or amino
  • R 3 represents the radical -0R 4 , -NR 5 R 6 or -S (0) m R 7 , where m represents the numbers 0, 1 or 2
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) -alkyl, cyclohexyl, benzyl, phenyl which is unsubstituted or substituted by chlorine or by the radical -COR, unsubstituted or substituted on nitrogen by one or two identical or different (C 1 -C4)
  • R5 for hydrogen, methyl, ethyl, 2-hydroxyethy
  • R 12 for hydroxy or ) Alkoxy represents (C 1 -C 4 ) alkyl or benzyl; R 14 represents hydrogen or benzyloxycarbonyl; and their tautomeric forms and their pharmacologically acceptable salts, but compounds of the general formula I in which R 3 represents hydroxy are excluded as pharmacologically active substances. What has been said above applies correspondingly to preferred such pteridine derivatives.
  • Ph phenyl
  • Z benzyloxycarbonyl Ph-4-C00H, Ph-4-Cl and corresponding statements mean a phenyl radical which is substituted in the 4-position by the radical -COOH or by chlorine or by the group specified in the respective example.
  • R 10a , R 10b and R 10c represent the rest of the formula
  • R a stands for the (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl radical (D-form).
  • R in the general formula I represents hydrogen.
  • the co-product L-citrulline which is produced when NO is formed by purified NOS, is recorded quantitatively.
  • the substrate used for the enzyme reaction is - ⁇ -radiolabeled L-arginine, which is converted to J HL-citrulline and NO.
  • L-citrulline formed is removed from the reaction mixture by unused L-arginine by means of ion exchange chromatography; the 3 H activity measured by liquid scintillation then corresponds to the amount of L-citrulline, which is a direct measure of the activity of the NOS.
  • the basic medium for carrying out the enzyme reaction is TE buffer (triethanolamine, EDTA, pH 7.0).
  • the final volume of each incubation is 100 ⁇ l.
  • the reaction mixture is obtained by mixing the following 6 components on ice:
  • REA mix (pH 7.0), which contains triethanolamine, calcium chloride, magnesium chloride, EDTA, L-arginine, calmodulin and flavin-adenine dinucleotide (FAD);
  • the reaction is stopped by adding 900 ⁇ l of ice-cold "stop buffer" (20 mM sodium acetate, 2 mM EDTA, pH 5.5) and the mixture (total volume now 1.0 ml) is placed on ice.
  • stop buffer 20 mM sodium acetate, 2 mM EDTA, pH 5.5
  • the mixture is placed on an ion exchange column with 0.8 ml of Dowex AG 50 WX-8 (100-200 mesh), which was previously rinsed with 2 ml of stop buffer and equilibrated. After the sample has been applied, the column is eluted twice with 1 ml of water each time. The passage of the sample and the eluate are collected in scintillation vials and cleaned (total volume 3 ml).
  • Soft gelatin capsules containing 100 mg of active ingredient per capsule 100 mg of active ingredient per capsule:

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pteridin-Derivaten der allgemeinen Formel (I), in der X für O, NH oder N-(C1-C5)-Alkanoyl steht, R3 für den Rest -OR?4, -NR5R6¿ oder -S(O)¿mR?7 steht und R, R?1, R2, R4, R5, R6, R7¿ und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase sind, zur Behandlung von Krankheiten, die durch einen erhöhten Stickstoffmonoxid-Spiegel bedingt sind.

Description

Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
Die vorliegende Erfindung- betrifft Pteridin-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
die aufgrund ihrer Fähigkeit zur Modulation der körper- eigenen Stickstoffmonoxid-Produktion wertvolle Arznei¬ mittel zur Vorbeugung und Bekämpfung von Krankheitszu¬ ständen sind, die durch einen gestörten Stickstoffmon¬ oxid-Spiegel gekennzeichnet sind.
Stickstoffmonoxid (NO) spielt in verschiedensten physio¬ logischen Prozessen eine bedeutende Rolle (siehe z.B. R.Henning, Nachr. Chem. Tech. Lab.41 (1993), 413; H.H.H.W.Schmidt et al., Biochim. Biophys. Acta 1178 (1993), 153). Es wirkt z.B. relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und ist auf diese Weise maßgeblich an der Regulierung des Blutdrucks beteiligt, es steuert über eine Hemmung der Thrombocytenaggregation die Blutgerin¬ nung, und es ist beispielsweise im Gehirn als Neurotrans- mitter in den Aufbau des Langzeitgedächtnisses invol- viert. In den NANC-Nerven des peripheren Nervensystems fungiert NO ebenfalls als Botenstoff. Die zelltoxische Wirkung des NO wird von Macrophagen für die Infektions¬ abwehr ausgenutzt. Endogenes NO wird mit Hilfe mindestens drei verschiedener NO-Synthase-Isoenzyme aus Arginin gebildet (siehe z.B. J.F.Kerwin Jr. und M.Heller, Med. Res. Rev. 14 (1994),
23). Sie unterscheiden sich bezüglich ihrer Lokalisation im Organismus, ihrer Regulierbarkeit durch Ca _?+/Calmodu- lin sowie ihrer Induzierbarkeit durch Endotoxine und
Cytokine. Die konstitutiven, calciumabhängigen NO-Syntha- sen finden sich beispielsweise in Endothel (Typ III) und
10 im Gehirn (Typ I) und sind dort in die Regulation von
Blutdruck und -gerinnung bzw. in Reizleitungsprozesse involviert. Die cytokin-induzierbare, calciumunabhängige
Isoform (Typ II) tritt in Macrophagen, Glattmuskelzellen und und Hepatocyten auf. Sie ist in der Lage, über einen
1 ~ langen Zeitraum relativ große Mengen NO zu produzieren und wird für entzündliche Prozesse und die zelltoxische
Aktivität der Macrophagen verantwortlich gemacht.
Ein gestörter NO-Haushalt hat schwerwiegende Erkrankungen
20 und Schädigungen zur Folge. So führt die exzessive Bil¬ dung von NO im septischen oder hämorrhagischen Schock zu massiven pathologischen Blutdruckabfällen. Übersteigerte NO-Produktiqn ist an der Entstehung von Typ-1-Diabetes und Atherosklerose beteiligt und scheint auch für die
-- glutamatinduzierte Neurotoxizität nach cerebraler Ischä¬ mie verantwortlich zu sein. Hohe NO-Konzentrationen kön¬ nen darüberhinaus durch Desaminierung von Cytosin zu DNA- Schädigungen führen. Beispiele für Erkrankungen, die durch einen Mangel an endogenem NO mittelbar oder unmit-
30 telbar hervorgerufen werden, sind arterieller Bluthoch¬ druck, Störungen der Hämostase, koronare Herzkrankheit und die erektile Dysfunktion.
Der Ansatz, eine Modulation der NO-Produktion zur Be-
35 handlung dieser Krankheitsbilder zu verwenden, wurde bis¬ lang nur mit Hilfes von Arginin-Analoga realisiert. (GB-A-2240041; WO-A-93/13055) . Als weitere potentielle NO-Synthase-Hemmstoffe werden in der Literatur N-Imino- ethylornithin (McCall et al, Br. J. Pharmacol.102 (1991), 234), Aminoguanidin (T.P.Misko et al, Eur. J. Pharmacol. 233 (1993), 119; EP-A-547588) und 7-Nitroindazol (P.K.Moore et al, Br.J.Pharmacol. 108 (1993), 296) disku¬ tiert.
Verschiedene Pteridin-Derivate kommen in der Natur vor, und auch Verwendungen von Pteridin-Derivaten als Pharma- Wirkstoffe sind beschrieben. Das Zytostatikum Methotrexat ist ein Pteridin-Derivat. In der EP-B-290819 ist die Ver- wendung von Pteridinen, darunter auch solchen der allge¬ meinen Formel I, in denen R3 für Hydroxy steht, für die Behandlung kognitiver Pathologien offenbart. Für Unter¬ suchungen an der NO-Synthase, die sich mit mechanisti¬ schen Fragestellungen beschäftigten, wurden bislang vor allem hydrierte Pteridin-Derivate verwendet (siehe z.B. Kwon et al. (J. Biol. Chem. 264 (1989), 20496) oder Giovanelli et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88 (1991), 7091)). Danach stimuliert Tetrahydrobiopterin die NO-Produktion und ist ein Cofaktor der NO-Synthasen. Eine Stimulation der NO-Produktion wurde auch für das 7,8-Di- hydrobiopterin gefunden. Über eine Erhöhung der NO-Syn- thase-Aktivität durch 6-Methyl-5,6,7,8-tetrahydropterin berichten Hevel und Marletta (Biochemistry 31 (1992), 7160). Nicht hydrierte Pteridine, wie etwa Biopterin, Pterin, Folsäure oder 6-Hydroxymethylpterin zeigten in solchen Untersuchungen keine Signifikaten Effekte (Kwon et al., J. Biol. Chem. 264 (1989), 20496). Überraschend wurde nun gefunden, daß Pteridin-Derivate der allgemeinen Formel I insbesondere hemmend die endoge¬ ne NO-Produktion modulieren und somit als Arzneimittel bei Krankheiten geeignet sind, die durch einen überhöhten NO-Spiegel charakterisiert sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Pteridin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
R
Figure imgf000006_0001
R
in der
X für 0, NH oder N-( 1-C5 )-Alkanoyl steht;
R für Wasserstoff steht und R für Wasserstoff oder (Cη^-Cj )-Alkanoyl steht oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Dimethylaminomethylenaminogruppe bilden;
R2 für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy oder Amino steht;
R3 für den Rest -0R4, -NR5R6 oder -S(0)πιR7, wobei m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, steht;
R4 für Wasserstoff, (C1-C1Q )-Alkyl, Cyclohexyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor oder den Rest -COR substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder am Stickstoff durch einen oder zwei gleiche oder ver¬ schiedene (C^-C^ )-Alkylreste substituiertes Amino- carbonylmethyl, 2-Methoxyethyl, den (2,2-Dimethyl- l,3-dioxolan-4-yl)methyl-Rest oder den Rest -COR^ steht;
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Chlorethyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Phenylethyl, Pyridylethyl oder Acetyl steht;
R6 unabhängig von der Bedeutung von R5 für die für R~ angegebenen Bedeutungen steht oder, wenn R~ für Wasserstoff oder Methyl steht, auch für Cyclohexyl, 3-(2-Ethoxyethoxy)propyl, Benzyl, das am Phenylring ein oder zwei Chloratome oder den Rest -COR trägt,
(C1-C5)-Alkanoyl, den Rest -COR10 oder den Rest
-(CH2)4-COR10 steht; R für (Cτ_-C4)-Alkyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor, den Rest -COR8 oder den Rest -CO-O-CO-
-(C1-C4)-Alkyl substituiertes Phenyl oder für
Naphthyl steht; R8 für Hydroxy, Methoxy, Amino oder R10 steht;
Q
R^ für ( C^- ^)-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl,
Figure imgf000007_0001
xy oder R11 steht; R10 für den Rest
COR12
NH-CH-(CH2)2-C0R12 steht;
R-- für den Rest
-CH-NHR14
R ι 1 i 3 steht;
R12 für Hydroxy oder (C1-C2)-Alkoxy steht;
R~~ für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht;
R14 für Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl steht; und ihrer tautomeren Formen sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch einen erhöhen Stickstoffmonoxid- Spiegel bedingt sind.
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie in anderen Gruppen, beispielsweise in Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkoxycarbonyl- oder Alkanoyl- gruppen auftreten. Beispiele für Alkylgruppen, die in den erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der allge- meinen Formel als solche, also als C-^-C^ ) - oder
Figure imgf000008_0001
oder in anderen Gruppen auftreten können, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl-, n-Butyl, i-Bu- tyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl. Beispiele speziell für (C^-CgJ-Alkanoyl sind For yl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, n- Valeroyl, 3-Methyl-n-butyryl oder 2,2-Dimethylpropionyl, Beispiele für (C1-C2)-Alkoxy sind Methoxy und Ethoxy.
Ein Pyridylrest kann ein 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-
Pyridylrest sein, bevorzugt ist er ein 2-Pyridylres . Ein Phenylrest, der einen Substituenten trägt, kann diesen in der 2-, der 3- oder der 4-Position tragen. Bevorzugt sind die 3- und die 4-Position, besonders bevorzugt ist die 4-Position. Trägt der Phenylrest zwei Substituenten, so können diese beispielsweise 2,3-, 2,4-, 3,4- oder 3,5- ständig sein. Bevorzugt sind sie 2,4- oder 3,4-ständig. Ein Naphthylrest kann ein 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest sein, bevorzugt ist ein 2-Naphthylrest. In Phenylethyl- und Pyridylethylresten kann der Phenyl- bzw. Pyridylrest 1-ständig oder 2-ständig sein, bevorzugt ist er 2-stän- dig.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ver¬ schiedenen tautomeren Formen und in verschiedenen stereo- isomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt nicht nur die Verwendung aller tautomeren Formen, sondern auch die aller stereoisomeren Formen, also z.B. die von reinen Enantiomeren, von Enantiomerengemisehen und Racematen, von reinen Diastereomeren und Diastereo- merengemischen.
X steht bevorzugt für 0 oder NH.
Bevorzugt steht R für Wasserstoff
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff.
R~ _? steht bevorzugt für Wasserstoff. Steht R~ ~ für
Figure imgf000009_0001
Alkanoyl, so sind Acetyl, i-Butyryl und Pivaloyl bevor¬ zugt.
R3 steht bevorzugt für (C^C^J-Alkyloxy, Phenyloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder für den Rest -COR . Besonders bevorzugt steht R3 für ( C^-C-^ Q)-Alkyl- oxy, Amino oder den Rest -COR , wobei das in R11 ent¬ haltene R14 für Benzyloxycarbonyl steht und das in R11 enthaltene R13 für Methyl, Isopropyl oder Benzyl steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt und können nach oder analog zu bekannten Verfahren her¬ gestellt werden. Synthesemethoden für Pteridin-Derivate der allgemeinen Formel I sind z.B. die Methode von Gabriel-Isay oder die Taylor-Methode (siehe z.B. D.J.Brown, Fused Pyrimidines III, Pteridines (E.C. Taylor und A. Weissberger (Ed.), Wiley & Sons, New York)). Im einzelnen ist die Herstellung von Verbindungen der allge¬ meinen Formel I z.B. beschrieben in der EP-A-108 890, in der Dissertationsschrift von Hermann Michael Traub (Dissertation der Universität Konstanz, Deutschland ( 1987 ) ) , oder in J . Med . Chem . 30 ( 1987 ) , 40 .
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder orga- nischen Säuren Salze bilden. Geeignete Säuren für die Bildung pharmakologisch annehmbarer Säureadditionssalze sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naphthalindisul- fonsäure(l,5) , Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Pro- pion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpro- pion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipinsäure. Die Verbin- düngen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere
Säureäquivalente addieren. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßi¬ gerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungs¬ mittel, hergestellt werden. Durch Anionenaustausch können Säureadditionssalze ineinander überführt werden. Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I, die saure Gruppen ent¬ halten, können mit anorganischen oder organischen Basen Salze bilden. Beispielsweise für solche Salze sind z.B. Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, oder Ammoniumsalze, insbesondere solche mit organischen Resten am Ammoniumstickstoff.
Die Hemmung der NO-Freisetzung durch die Erfindungen der allgemeinen Formel I kann durch einen Aktivitätsassay bestimmt werden, der auf Arbeiten von Bredt und Snyder sowie Schmidt et al. basiert (s. D.S.Bredt und S.S. Snyder, Isolation of nitric oxide synthase, a calmodu- lin-requiring enzy e, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 87 (1990), 682; H.H.H.W.Schmidt et al., Purification of a soluble isoform of guanylyl cyclase-activating factor synthase, Proc. Natl.Acad.Sci. USA 88 (1991), 365). Hierbei wird für gereinigte NO-Synthase (NOS) das bei der NO-Bildung anfallende Coprodukt L-Citrullin quantitativ erfaßt. Dies geschieht durch den Einsatz von 3H-radiomarkiertem L-Arginin als Substrat der Enzymreaktion, das zu H-L- Citrullin und NO umgesetzt wird. Nach Beendigung der Enzyminkubation wird entstandenes L-Citrullin von unver¬ brauchtem L-Arginin mittels lonenaustauschchromatographie aus dem Reaktionsgemisch entfernt; die durch Flüssig- keitsszintillationsmessung ermittelte 3H-Aktivität ent¬ spricht dann der Menge an L-Citrullin. Einzelheiten der Durchführung sind weiter unten angegeben.
Krankheiten, die durch einen erhöhten NO-Spiegel ent- stehen und die somit erfindungsgemäß mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I behandelt werden können bzw. denen mit diesen vorgebeugt werden kann, sind insbeson¬ dere pathologische Blutdruckabfälle, wie sie beim septi¬ schen oder hämorrhagischen Schock, bei der Tumor- bzw. Krebstherapie mit Cytokinen oder bei der Leberzirrhose auftreten. Des weiteren entzündliche Erkrankungen, wie rheu atoide Arthritis und insbesondere Colitis ulcerosa, sowie Insulin-abhängiger Diabetes mellitus und Transplan¬ tat-Abstoßungsreaktionen.
Aber auch die folgenden Erkrankungen stehen im Zusammen¬ hang mit einer gesteigerten Produktion von Stickstoff¬ monoxid und können erfindungsgemäß behandelt bzw. vorge¬ beugt werden. Im Bereich Herz-Kreislauf sind dies Arte- riosklerose, postischämische Gewebeschäden und Infarkt¬ schäden, Reperfusionsschäden, Myokarditis auf der Grund¬ lage einer Coxsackie-Virus-Infektion und Kardiomyopathie; im Bereich Nervensystem/Zentrales Nervensystem Neuritiden unterschiedlicher Ätiogenese (Neuritisformen), Enzepha- lomyelitiden, virale neurodegenerative Erkrankungen,
Morbus Alzheimer, Hyperalgesie, Epilepsie und Migräne, wobei die Behandlung bzw. Vorbeugung des Morbus Alzheimer ausgenommen ist, wenn RJ in der allgemeinen Formel I für Hydroxy steht; im Bereich Niere akutes Nierenversagen sowie Nephritiden unterschiedlicher Ätiogenese, speziell Glomerulonephritis.
Außerdem sind auch Behandlungen im Bereich des Magens und des Uterus/der Plazenta sowie eine Beeinflussung der Motilität der Spermien Anwendungsgebiete für die Verbin- düngen der allgemeinen Formel I. •
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre phar¬ makologisch annehmbaren Salze können als Hilfsstoffe in biochemischen und pharmakologischen Untersuchungen in der Forschung und in Diagnoseverfahren eingesetzt werden, und sie können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbeson¬ dere am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mi¬ schungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Be¬ standteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatz¬ stoffen, enthalten.
Die Heilmittel können oral, z.B. in Form von Pillen, Tab¬ letten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatine¬ kapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabrei- chung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Supposito- rien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösun¬ gen oder Infusionslösungen, oder perkutan, z.B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie- rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Ge¬ schmacks- oder Aromatisierungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Ver¬ änderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder meh¬ rere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze' und noch andere thera¬ peutisch wirksame Stoffe enthalten.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: ß-Rezeptorenblocker, wie z.B. Propra- nolol, Pindolol, Metoprolol; Vasodilatatoren, wie z.B. Carbocromen; Beruhigungsmittel, wie z.B. Barbitursäure- derivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z.B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z.B. Hydralazin, Dihydralazin, Ramipril, Prazosin, Cloni- din, Rauwolfia-Alkaloide; Mittel, die den Fettsäurespie¬ gel im Blut senken, wie z.B. Bezafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z.B. Phenprocou- mon; entzündungshemmende Substanzen, wie etwa Cortico- steroide, Salicylate oder Propionsäurederivate, wie bei¬ spielsweise Ibuprofen; Antibiotika, wie z.B. Penicilline oder Cephalosporine; NO-Donoren, wie z.B. organische Nitrate, Sydnonimine oder Furoxane.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenhei¬ ten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Verabrei¬ chung pro menschlichem Individuum eine Tagesdosis von etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, angemes- sen. Auch bei anderen Applikationsformen liegt die Tages- dosis, in ähnlichen Mengenbereichen, d.h. im allgemeinen ebenfalls bei 0,5 bis 100 mg/Mensch. Die Tagesdosis kann in mehrere, z.B. 2 bis 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trä¬ gerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pil¬ len, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z.B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stea¬ rinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z.B. Fet¬ te, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstel- lung von Lösungen und Sirupen eignen sich z.B. Wasser,
Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trä¬ gerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eig¬ nen sich z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, Polyole oder pflanzliche Öle.
Für verschiedene Pteridin-Derivate der allgemeinen Formel I sind bisher keine pharmakologischen Wirkungen oder medizinischen Verwendungen bekannt gewesen. Für solche Verbindungen gibt die vorliegende Erfindung die erste medizinische Indikation an. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Pteridin-Derivate der allgemeinen Formel I,
R
Figure imgf000014_0001
in der X für 0, NH oder N-(C^^)-Alkanoyl steht;
R für Wasserstoff steht und
R1 für Wasserstoff oder (Cj^-Cj)-Alkanoyl steht oder
R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Dimethylaminomethylenaminogruppe bilden; R^ für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy oder Amino steht; R3 für den Rest -0R4, -NR5R6 oder -S(0)mR7, wobei m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, steht; R4 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, Cyclohexyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor oder den Rest -COR substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder am Stickstoff durch einen oder zwei gleiche oder ver¬ schiedene (C1-C4)-Alkylreste substituiertes Amino- carbonylmethyl, 2-Methoxyethyl, den (2,2-Dimethyl- l,3-dioxolan-4-yl)methyl-Rest oder den Rest -COR9 steht; R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl,
2-Chlorethyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Phenylethyl, Pyridylethyl oder Acetyl steht; R° unabhängig von der Bedeutung von R5 für die für R5 angegebenen Bedeutungen steht oder, wenn R~ für Wasserstoff oder Methyl steht, auch für Cyclohexyl, 3-(2-Ethoxyethoxy)propyl, Benzyl, das am Phenylring ein oder zwei Chloratome oder den Rest -COR ° trägt,
Figure imgf000015_0001
)-Alkanoyl, den Rest -COR10 oder den Rest -(CH2)4-COR10 steht; R7 für (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor, den Rest -COR oder den Rest -CO-0-CO-(C1-C4)-Alkyl substituiertes Phenyl oder für Naphthyl steht; R8 für Hydroxy, Methoxy, Amino oder R ° steht; R9 für (C1-C )-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, ( l~ 2)~Alkoχy oder R11 steht;
R10 für den Rest
COR 12
-NH-CH-(CH '-2,)'-2-COR12 Steht;
R11 für den Rest
• C H - N H R 14
X steht ;
R12 für Hydroxy oder
Figure imgf000016_0001
)-Alkoxy steht; R13 für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht; R14 für Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl steht; und ihrer tautomeren Formen sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, wobei aber Verbindungen der allge¬ meinen Formel I, in der R3 für Hydroxy steht, ausge¬ schlossen sind, als pharmakologische Wirkstoffe. Für bevorzugte solche Pteridin-Derivate gilt das oben Gesagte entsprechend.
Die folgenden Beispiele geben Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I an, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können. In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
Me = Methyl
Et = Ethyl iPr = Isopropyl iBu = Isobutyl tBu = tert-Butyl
Ph = Phenyl
Py = 2-Pyridyl
Z = Benzyloxycarbonyl Ph-4-C00H, Ph-4-Cl und entsprechende Angaben bedeuten einen Phenylrest, der in der 4-Position durch den Rest -COOH bzw. durch Chlor bzw. durch die im jeweiligen Beispiel angegebene Gruppe substituiert ist. R10a, R10b und R10c stehen für den Rest der Formel
COR12
-NH-C 1H-(CH2)2-C0R ,
wobei im Fall R10a der Rest R12 für Hydroxy, im Fall R10b der Rest R12 für Ethoxy und im Fall R10c der Rest R12 für Methoxy steht.
Ra steht für den (2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methyl- Rest (D-Form) .
In den Beispielen Nr. 1 bis 109 steht R in der allgemei¬ nen Formel I für Wasserstoff.
Nr.
0a 0b
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Nr . X R1 R2 R3
H H OCH2CH2OMe
H H O-Cyclohexyl
H H 0-CH2Ph
H H OPh
H H 0-(Ph-4-Cl)
H H 0-(Ph-4-C00H) H H 0-(Ph-4-CONH2 )
H H O-(Ph-4-COR10a)
H H O-(Ph-4-COR10b)
H H 0-Ra
H H OCOMe COMe H OCOMe
H H OCOCH2OH
H H OCOCH(Me)-NHZ
H H OCH2CONEt2
H H NH2 H H NHMe
H H NMe2
H NH2 NMe2
H H NEt2
H H NH-CH2CH2Ph H H NH-CH2(Ph-4-COR10a)
H H NH-CH2(Ph-4-COR10b)
H H N(Me)-(CH2)4-COR10a
H H N(Me)-(CH2)4-COR10b
H H N(Me)-(CH2)4-COR10c H H NH-CH2-(2,4-Dichlorphenyl)
H H NH-CH2-(3,4-Dichlorphenyl)
H H NH-(CH2)3-0-(CH2)2-OEt
Figure imgf000020_0001
H H NH-Cyclohexyl Nr. R-
Figure imgf000021_0001
35 Messung der Hemmung der Aktivität gereinigter Stickstoff¬ monoxid-Synthase (NOS)
Bei diesem Aktivitätsassay wird das bei der Bildung von NO durch gereinigte NOS anfallende Koprodukt L-Citrullin quantitativ erfaßt. Als Substrat der Enzymreaktion wird -Η-radiomarkiertes L-Arginin eingesetzt, das zu JH-L- Citrullin und NO umgesetzt wird. Nach Beendigung der Enzyminkubation wird entstandenes L-Citrullin von unver¬ brauchtem L-Arginin mittels lonenaustauschchromatographie aus dem Reaktionsgemisch entfernt; die durch Flüssig- keitsszintillation gemessene 3H-Aktivität entspricht dann der Menge an L-Citrullin, die ein direktes Maß für die Aktivität der NOS ist.
Das Grundmedium für die Durchführung der Enzymreaktion ist TE-Puffer (Triethanolamin, EDTA, pH 7,0). Das End¬ volumen jeder Inkubation beträgt 100 μl. Das Reaktions- gemisch wird erhalten, indem die folgenden 6 Komponenten auf Eis gemischt werden:
1. "REA-Mix" (pH 7,0), der Triethanolamin, Calciumchlo- rid, Magnesiumchlorid, EDTA, L-Arginin, Calmodulin und Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) enthält;
2. frisch zubereitete Stammlösung von ß-Nicotinamid- Adenin-Dinukleotid-Phosphat, reduzierte Form (NADPH);
3. (6R)-5,6,7,8-Tetrahydro-L-Biopterin-Dihydrochlorid- Stammlösung (BH4) oder - für Versuche ohne BH4 - statt- dessen TE-Puffer;
4. gereinigte NO-Synthase aus Schweinekleinhirn oder aus Schweineleber;
5. L-[2,3,4,5- H]-Arginin-Hydrochlorid-Stammlösung (1,5- 2,6 TBq/mmol); 6. zu testende Substanz. Die finalen Konzentrationen der Komponenten im Inkuba¬ tionsvolumen von 100 μl sind:
Triethanolamin 50 mM, EDTA 0,5 mM, CaCl 226 μM, MgCl2 477 μM, L-Arginin 50 μM, Calmodulin 0,5 μM, FAD 5 μM, NADPH 1 mM, BH4 (wenn zugesetzt) 2 μM, zu testende Substanz 100 μM. Nach dem Mischen der Komponenten auf Eis wird der Reaktionsansatz sofort in einem Wasserbad bei 37°C für 15 Minuten inkubiert. Nach dieser Inkubations- zeit wird die Reaktion durch Zugabe von 900 μl eiskaltem "Stoppuffer" (20 mM Natriumacetat, 2 mM EDTA, pH 5,5) abgestoppt und der Ansatz (Gesamtvolumen jetzt 1,0 ml) auf Eis gestellt. Zur Abtrennung des nicht umgesetzten H-L-Argιnms wird das Gemisch auf eine Ionenaustauscher- säule mit 0,8 ml Dowex AG 50 WX-8 (100-200 mesh) gegeben, die zuvor mit 2 ml Stoppuffer gespült und äquilibriert wurde. Nach dem Auftragen der Probe wird die Säule zwei¬ mal mit je 1 ml Wasser eluiert. Der Durchlauf der Probe und das Eluat werden in Szintillationsgefäßen aufgefangen und gereinigt (Gesamtvolumen 3 ml). Zu den 3 ml wäßriger Meßlösung werden 9 ml Szintillator-Lösung gegeben und die homogene Mischung wird in einem Flüssigszintillations- zähler Tricarb 2500 TR (Packard) 1 Minute pro Probe ge¬ messen. Die mit der zu testenden Substanz gefundene Akti- vität wird in Prozent der Aktivität der Kontrolle angege¬ ben. Jede Substanz wird in einer Konzentration von 100 μM in Anwesenheit von 2 μM Tetrahydrobiopterin auf antago¬ nistische Wirkung sowie in Abwesenheit von Tetrahydrobio¬ pterin auf agonistische Wirkung auf die NOS getestet. Alle Inkubationen werden in Triplikaten angesetzt. Jeder Versuch wird dreimal mit verschiedenen Enzympräparationen wiederholt. Einige Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Verbindung Enzym aus Citrullin-Bildung des Beispiels (% der Kontrolle)
1 21 23 37 60 76
Figure imgf000024_0001
Beispiel A
Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro Kapsel:
Figure imgf000024_0002
Beispiel B
Injektionslösung, enthaltend 2,0 mg Wirkstoff pro ml: pro ml Wirkstoff 2,0 mg
Polyethylenglycol 400 5,0 mg
Natriumchlorid 2,7 mg
Wasser zu Injektionszwecken ad 1 ml
Beispiel C
Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoff pro 5 ml: pro 100 ml Emulsion Wirkstoff 1,2 g
Neutralöl q.s.
Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g Polyoxyethylen-stearat q.s.
Glycerin rein 0,2 bis 2,0 g Geschmacksstoff q.s.
Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml
Beispiel D
Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Suppositoriu : pro Suppositorium Wirkstoff 40 mg
Suppositoriengrundmasse ad 2 g
Beispiel E
Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Tablette: pro Tablette
Wirkstoff 40 mg
Lactose 600 mg Maisstärke 300 mg lösliche Stärke 20 mg
Magnesiumstearat 40 mg
1000 mg Beispiel F
Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro Dragee; pro Dragee Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 100 mg
Lactose 60 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 10 mg kolloidale Kieselsäure 5 mg
260 mg
Beispiel G
Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen: a) Wirkstoff 100 mg
Maisstärke 300 mg
b) Wirkstoff Milchzucker Maisstärke
Figure imgf000026_0001
500 mg
Beispiel H
Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden
(100 mg Wirkstoff in 1 ml = 20 Tropfen):
Wirkstoff 10 g Benzoesäuremethylester 0,07 g
Benzoesäureethylester 0,03 g
Ethanol 96 %ig 5 ml entmineralisiertes Wasser ad 100 ml

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1 . Verwendung von Pteridin-Derivaten der allgemeinen Formel I ,
Figure imgf000027_0001
R
in der
X für 0, NH oder N-(C1-C5)-Alkanoyl steht;
R für Wasserstoff steht und
R1 für Wasserstoff oder (C^-C^)-Alkanoyl steht oder
R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Dimethylaminomethylenaminogruppe bilden; R^ für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy oder Amino steht; R3 für den Rest -0R4, -NR5R6 oder -S(0)mR7, wobei für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, steht; R4 für Wasserstoff, (C^-C^Q)-Alkyl, Cyclohexyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor oder den Rest o
-COR substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder am Stickstoff durch einen oder zwei gleiche oder ver¬ schiedene (C-L-C4)-Alkylreste substituiertes Amino- carbonylmethyl, 2-Methoxyethyl, den (2,2-Dimethyl- q l,3-dioxolan-4-yl)methyl-Rest oder den Rest -COR steht;
R- für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Chlorethyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Phenylethyl, Pyridylethyl oder Acetyl steht; R° unabhängig von der Bedeutung von R~ für die für R5 angegebenen Bedeutungen steht oder, wenn R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, auch für Cyclohexyl, 3-(2-Ethoxyethoxy)propyl, Benzyl, das am Phenylring ein oder zwei Chloratome oder den Rest -COR trägt, (C1-C5)-Alkanoyl, den Rest -COR10 oder den Rest -(CH2) -COR10 steht; R für (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor, den Rest -COR° oder den Rest -CO-0-CO-(C1-C4)-Alkyl substituiertes Phenyl oder für Naphthyl steht; R für Hydroxy, Methoxy, Amino oder Riυ steht; R9 für (C1-C4)-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl,
(C1-C2)-Alkoxy oder R11 steht;
R10 für den Rest
COR 12
-NH-CH-(CH '92)' ,2-COR12 Steht;
R11 für den Rest
-CH-NHR 14 i,3 steht;
R12 für Hydroxy oder (C1-C2)-Alkoxy steht; R13 für ( C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht; R14 für Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl steht; und ihrer tautomeren Formen sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch einen erhöhen Stickstoffmonoxid- Spiegel bedingt sind.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht und X für 0 oder NH steht.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht.
4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für (^-C^g)-Alkyl- oxy, Phenyloxy, Amino, Methylaminό, Dimethylamino oder den Rest -COR11 steht, bevorzugt für (C5-C10)-Alkyloxy, Amino oder den Rest -COR11, in dem das in R11 enthaltene R14 für Benzyloxycarbonyl und das in R11 enthaltene R13 für Methyl, Isopropyl oder Benzyl steht.
5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und Vorbeugung pathologischer Blut¬ druckabfälle, insbesondere beim septischen Schock und der Tumortherapie mit Cytokinen.
6. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und Vorbeutung von entzündlichen Er¬ krankungen, insbesondere Colitis ulcerosa.
7. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und Vorbeugung von Infarktschäden und/oder Reperfusionsschäden.
8. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und Vorbeugung von Transplantat-Ab¬ stoßungsreaktionen.
9. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Nervensystems aus der Reihe Morbus Alzheimer, Epilepsie und Migräne, wobei aber die Behandlung bzw. Vorbeugung des Morbus Alzheimer durch Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen ist, in der RJ für Hydroxy steht.
10. Pteridin-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000030_0001
R
in der 5 X für 0, NH oder N-( C^ ζ )-Alkanoyl steht; R für Wasserstoff steht und R1 für Wasserstoff oder (C^-Cc )-Alkanoyl steht oder
R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Dimethylaminomethylenaminogruppe 0 bilden; R für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy oder Amino steht; R3 für den Rest -OR , -NR5R6 oder -S(0)mR7, wobei m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, steht; _. R für Wasserstoff, (C1-C1Q)-Alkyl, Cyclohexyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor oder den Rest p
-COR substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder am Stickstoff durch einen oder zwei gleiche oder ver¬ schiedene (C1-C4)-Alkylreste substituiertes Amino- carbonylmethyl, 2-Methoxyethyl, den (2,2-Dimethyl- l,3-dioxolan-4-yl)methyl-Rest oder den Rest -COR9 steht; 987
-29-
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl,
2-Chlorethyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Phenylethyl,
Pyridylethyl oder Acetyl steht;
R6 unabhängig von der Bedeutung von R~ für die für R5 angegebenen Bedeutungen steht oder, wenn R- für
Wasserstoff oder Methyl steht, auch für Cyclohexyl,
3-(2-Ethoxyethoxy)propyl, Benzyl, das am Phenylring ein oder zwei Chloratome oder den Rest -COR trägt,
(^^5)-Alkanoyl, den Rest -COR10 oder den Rest -(CH2)4-COR10 steht;
R für ( -^-C^)-Alkyl, Benzyl, unsubstituiertes oder durch Chlor, den Rest -COR8 oder den Rest
-CO-0-CO-(C1-C4)-Alkyl substituiertes Phenyl oder für
Naphthyl steht; R8 für Hydroxy, Methoxy, Amino oder R10 steht; q R- für (C1-C4)-Alkyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl,
(Cj-C- -Alkoxy oder R11 steht;
R10 für den Rest
COR 12
-NH-CH-(CH2)2-C0R12 steht;
R11 für den Rest
-CH-NHR14 R13 steht;
R12 für Hydroxy oder Cι~C2)-Alkoxy steht; R13 für (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl steht; R14 für Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl steht; und ihrer tautomeren Formen sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, wobei aber Verbindungen der äuge¬ 's meinen Formel I, in der R~ für Hydroxy steht, ausge¬ schlossen sind, als pharmakologische Wirkstoffe.
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