WO1995034554A1 - Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien - Google Patents

Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien Download PDF

Info

Publication number
WO1995034554A1
WO1995034554A1 PCT/EP1995/002237 EP9502237W WO9534554A1 WO 1995034554 A1 WO1995034554 A1 WO 1995034554A1 EP 9502237 W EP9502237 W EP 9502237W WO 9534554 A1 WO9534554 A1 WO 9534554A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
compounds
substituted
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/002237
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
Jörg Senn-Bilfinger
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfang Opferkuch
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP8501598A priority Critical patent/JPH10501254A/ja
Priority to US08/750,785 priority patent/US5859030A/en
Priority to EE9600189A priority patent/EE03312B1/xx
Priority to AU27901/95A priority patent/AU697572B2/en
Priority to NZ288609A priority patent/NZ288609A/xx
Priority to RO96-02255A priority patent/RO117792B1/ro
Priority to CZ19963624A priority patent/CZ288079B6/cs
Priority to SK1576-96A priority patent/SK281465B6/sk
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority to PL95317613A priority patent/PL181801B1/pl
Priority to HU9603339A priority patent/HU220062B/hu
Priority to EP95923288A priority patent/EP0764161A1/de
Priority to RU97100641/04A priority patent/RU2139286C1/ru
Publication of WO1995034554A1 publication Critical patent/WO1995034554A1/de
Priority to BG101002A priority patent/BG63502B1/bg
Priority to NO19965162A priority patent/NO311618B1/no
Priority to FI964909A priority patent/FI964909A0/fi
Priority to HK98101012A priority patent/HK1001957A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to compounds which are to be used in the pharmaceutical industry as active ingredients for the production of medicaments.
  • European patent application 150 586 discloses 2- (pyridylmethylthio- or -sulfinyl) benzimidazoles, which can be substituted in the pyridine part of the molecule in the 4-position, inter alia, by alkylthio or arylthio radicals. A long-lasting gastric acid secretion inhibition is given for the compounds described. - In international patent application W089 / 03830 it is described that the same, as well as other structure-like compounds, are said to be suitable for the treatment of osteoporosis.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached
  • X represents CH or N
  • Y is S, SO, SO-, 0, NH or N-1-4C-alkyl
  • Rl is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen, trifluoroethyl, completely or predominantly substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-l, 1,2-trifluoroethoxy or together with R3, if desired, denotes completely or partially fluorine-substituted 1-2C-alkylene-dioxy or chlorotrifluoroethylene-dioxy,
  • R3 is hydrogen, completely or predominantly substituted by fluorine-l4C-alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy or together with R2, if desired, completely or partly substituted by fluorine-substituted l-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy means
  • R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl substituted by R14, 1-4C-alkylcarbonyl, 2-4C-alkenyl carbonyl, halo-1-4C-alkylcarbonyl, N (R15) R16 -l-4C-alkyl carbonyl, Di-1-4C-alkyl carbamoyl or 1-4C-alkyl - sul fonyl,
  • R5 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R6 is a mono- or di-1-4C-alkylcarbamoyl or -thiocarbamoyl radical, an NI-4C-alkyl-N'-cyano-amidino radical, an INI-4C-alkylamino-2-nitroethylene radical, an N-2-propinyl -N'-cyano-amidino radical, an aminosulfonyl-a idino radical, or a cycle or bicyclic radical substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, Thiazoline, isothiazole, imidazole, imidazoline, pyrazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, thiadiazole-1-oxide, oxadiazole, pyridine, pyridine-N-oxide, pyridine, triazine,
  • R7 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R8 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, halogen, nitro, guanidino, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-A1-yl ' or -N (R11) R12 substituted by RIO means
  • R9 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, fluorine or trifluoromethyl
  • RIO is hydroxy, 1-4C-alkoxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R11) R12, where
  • Rll hydrogen, 1-4C-alkyl or -C0-R13 and
  • R12 is hydrogen or 1-4C-A1kyl, or wherein
  • R11 and R12 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • R13 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R14 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R15) R16, where R15 is 1-4C-alkyl and R16 is 1-4C-alkyl, or wherein R15 and R16 together and including the nitrogen atom to which both are bonded represent a piperidino or morpholino radical, is a number from 2 to 7, n is the number 0 or 1, p is 0 or 1, q is 0, 1 or 2, r denotes a number from 2 to 7, t denotes the number 0 or 1 and u denotes a number from 0 to 7 and their salts, excluding those compounds of the formula I in which Y is S or SO and at the same time X is CH, t the number 0 means u the number 0, R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl and R6 is a cycle or bicyclus which is substituted by R8 and R9 and is selected from the group consisting of benzene,
  • 1-4C-A1kyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • 1-4C-Alkoxy represents a radical which, in addition to the oxygen atom, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals may be mentioned, for example.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy and in particular 1,1,2 may be used as wholly or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy , 2-tetrafluoroethoxy, the trifluoro ethoxy, the 2,2,2-trifluoroethoxy and the difluoro ethoxy.
  • fluorine-substituted 1-2C-alkylenedioxy include, for example, methylenedioxy- (-0-CH -.- 0-), ethylenedioxy- (-0-CH 2 -CH - 0-), 1,1-difluoroethylene dioxy- (-0-CF 2 -CH 2 -0-), 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy- (-0-CF 2 -CF 2 -0-) and especially the difluoromethylene dioxy- ( -0-CF 2 -0-) and the 1,1,2-trifluoroethylene dioxy radical (-0-CF 2 -CHF-0-).
  • R2 and R3 together mean all or part of fluorine-substituted 1-2C-alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, the substituents R2 and R3 in adjacent positions - preferably at positions 5 and 6 - are bonded to the benzene part of the benzidazole ring.
  • Exemplary 1-4C-alkyl radicals substituted by R14 are 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, methoxycarbonylethyl, carboxymethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyethyl and 2-methoxyethyl , the Di ethylaminomethyl- and the 2-Dimethylaminoethylrest called.
  • 1-4C-Alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical may be mentioned.
  • 2-4C-alkenylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a 2-4C-alkenyl radical, for example a propenyl radical or a butenyl radical.
  • a 2-4C-alkenyl radical for example a propenyl radical or a butenyl radical.
  • the acryloyl radical may be mentioned.
  • Halogen-1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a halogen-substituted 1-4C-alkyl radical.
  • the ⁇ -chlorobutyryl radical may be mentioned.
  • N (R15) R16-1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a 1-4C-alkyl radical which is substituted by -N (R15) R16.
  • the 3-dimethylamino-propionyl radical may be mentioned.
  • Di-1-4C-alkylcarbamoyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains a di-1-4C-alkylamino radical.
  • the di-1-4C-alkylamino radical is an amino radical which is substituted by two identical or different of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals. Examples include the dimethylamino, diethylamino and di-isopropylamino residues.
  • the dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl radicals may be mentioned as di-1-4C-alkylcarbamoyl radicals.
  • 1-4C-Alkylsulfonyl stands for a radical which, in addition to the sulfonyl group (-SO «-), contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methylsulfonyl radical may be mentioned as an example.
  • Mono- or di-1-4C-alkylcarbamoyl radicals are carbamoyl radicals (-C0-NH-) which are substituted by one or two identical or different of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals. Examples include methylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl est.
  • Mono- or di-1-4C-alkylthiocarbamoyl residues are thiocarbamoyl residues (-CS-NH-) which are substituted by one or two identical or different of the above-mentioned 1-4C-alkyl residues.
  • thiocarbamoyl residues thiocarbamoyl residues (-CS-NH-) which are substituted by one or two identical or different of the above-mentioned 1-4C-alkyl residues.
  • the methylthiocarbamoyl, the isopropylthiocarbamoyl and the diethylthiocarbamoyl radical may be mentioned.
  • the group C H. is preferably attached to a carbon atom of the cycle or bicyclus R6 in question, so that the radicals R6 (when R6 is a cycle or bicyclus) are, for example, the radicals: phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2 -Thienyl, 3-thienyl, 3-pyrrolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1,2 , 3-triazol-4-yl, 1,2,5-thiazad-4-yl, l, 2,5-thiadiazol-4-yl-l-oxide, l, 2,4-triazol-3-yl , Tetrazol-5-yl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,3-thiadiazol-4-yl, 1,2,5-thiadia
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical may be mentioned.
  • radicals R6 which are substituted by R8 and R9 are: 4-methylphenyl, 3-dimethylaminomethylphenyl, 3-piperidinomethylphenyl, 3-carboxymethylphenyl, 2-dimethylaminomethyl-5-methyl-3-furyl, l-methylpyrrole-3 -yl, 4,5-dimethyl-oxazol-2-yl, 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl, 4,5-dimethyl-thiazol-2-yl, 4-methyl-5-carboxymethyl-thiazol-2 -yl, 1-methyl-imidazol -2-yl, 1-methyl-pyrazol-3-yl, l- ' (2-dimethylaminoethyl) -pyrazol-3-yl, 5-methyl-l, 3,4-oxadiazole- 2-yl, 1-methyl -1,2,3-
  • residues -CH »- - r H 2r - and -C u H 2u - straight-chain or branched residues come into question.
  • Examples include heptylene, isoheptylene (2-methylhexylene), hexylene, isohexylene (2-methylpentylene), neohexylene (2,2-dimethylbutylene), pentylene, isopentylene (3-methylbutylene) , Neopentylene (2,2-dimethylpropylene), butylene, iso-butylene, sec. Butylene, tert-butylene, propylene, isopropylene, ethylene and (for -CH «) the Methylene residue.
  • radicals -CH "- are preferably the ethylene - (- CH 2 CH 2 -) and the butylene - (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) and in particular the propylene radical (-CH 2 CH ⁇ H 2 -) call.
  • the radicals —C. — preferably include the ethylene, propylene and butylene radicals.
  • the radicals -CH «- are preferably the methylene, the ethylene and the propylene radical.
  • u represents the number 0, so that the expression C U H 2 disappears or represents a hyphen and the radical R 6 is bonded directly to the group Y.
  • Suitable salts for compounds of the formula I in which n denotes the number 0 are all acid addition salts.
  • Pharmacologically incompatible salts which are initially used, for example, as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale. can fall, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, Maleic acid, lauric acid, malic acid, fu aric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids used in salt production - depending on whether it is a monobasic or polybasic acid and, depending on which salt is desired, can be used in an equi-olar or a different ratio.
  • acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid,
  • salts with bases are also suitable as salts.
  • bases are lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidine salts, the bases also being here in the equimolar or in the salt production differing proportions are used.
  • One embodiment of the invention is compounds of the formula I in which X has the meaning CH.
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which X has the meaning N.
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which t denotes the number 1.
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which u is a number from 1 to 7.
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which Y has the meaning 0 (oxygen).
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which X has the meaning CH, Y has the meaning S, t has the number 0 and u has the number 1 to 7.
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which X is CH, Y is S, t is 0, u is 0 and R4 is 1-4C-alkyl, 1-4C which is substituted by R14 -Alkylcarbonyl, 2-4C-alkenylcarbonyl, halogen-1-4C-alkylcarbonyl, N (R15) R16-1-4C-alkylcarbonyl, di-1-4C-alkylcarbamoyl or 1-4C-alkylsulfonyl.
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which Y is S, t is 0, u is 0 and R6 is a mono- or di-1-4C-alkylcarbamoyl or thiocarbamoyl radical, a N1 -4C-alkyl-N'-cyano-amidino radical, an INN-4C-alkylamino-2-nitroethyl radical, an N-2-propynyl-N'-cyano-amidino radical, an amino sulfonyl-amidino radical, or one by R8 and R9 are substituted cycles which are selected from the group consisting of thiadiazole-1-oxide, triazine, pyridone, imidazopyridine, benzothiazole and benzoxazole.
  • a further embodiment of the invention are compounds of the formula I in which Y is NH or N-1-4C-alkyl, t is the number 0 and R5 is 1-4C-alkoxy.
  • X represents CH or N
  • YS, S0 denotes 2 , 0 or N-1-4C-alkyl
  • R ' is hydrogen, l-4C-alkoxy or halogen
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen
  • R3 means hydrogen
  • R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl substituted by R14,
  • N is (R15) R16-1-4C-alkylcarbonyl or 1-4C-alkylsulfonyl
  • R5 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • R6 is a mono- or di-1-4C-alkylthiocarbamoyl radical, one
  • NI-4C-alkyl-N'-cyano-amidino an INI-4C-alkylamino-2-nitroethylene, an N-2-propynyl-N'-cyano-amidino, or one through R8 and R9 are substituted cycles or bicycles, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, thiazoline, isothiazole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, thiadiazole-1-oxide, oxadiazole , Pyridine, pyrimidine, triazine, pyridone, benzidazole, imidazopyridine, benzothiazole and benzoxazole, R7 is hydrogen or 1-4C-alkyl, R8 is hydrogen, 1-4C-alkyl, hydroxy, nitro, guanidino, carboxy, 1-4
  • R14 is hydroxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R15) R16, where R15 is 1-4C-alkyl and R16 1-4C-alkyl, or wherein R15 and R16 together and including the nitrogen atom to which both are attached are a piperidino or morpholino radical, m is a number from 2 to 4, n is a number 0 or 1, p is a number 0, q is a number 0 or 2, r is a number from 2 to 4, t • the number 0 or 1 and u is a number from 0 to 3 and their salts, excluding those compounds of the formula I in which Y is Y and X is CH, t is 0 and u is 0 R4 denotes hydrogen and R6 denotes a cycle or bicyclus substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazo
  • X represents CH or N
  • Rl is hydrogen, 1-4C-alkoxy or fluorine
  • R2 is hydrogen, 1-4C-A1kyl or fluorine
  • R3 means hydrogen
  • R4 is hydrogen, 1-4C-A1kyl or 1-4C-A1kylsulfonyl substituted by R14,
  • R5 denotes hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R6 is a di-1-4C-alkylthiocarbamoyl residue, one
  • Nl-4C-alkyl-N'-cyano-amidino radical or a cycle substituted by R8 and R9 which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, thiazole, imidazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine and Triazine,
  • R7 represents hydrogen or 1-4C-A1kyl
  • R8 denotes hydrogen, 1-4C-A1kyl, hydroxy, nitro, guanidino, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or 1-4C-A1kyl substituted by RIO,
  • R9 denotes hydrogen, 1-4C-A1kyl, hydroxy or fluorine
  • RIO is hydroxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R11) R12, where
  • R12 denotes 1-4C-A1kyl, or wherein
  • R11 and R12 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical
  • R14 is 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R15) R16, where
  • R16 is 1-4C-A1kyl, or wherein
  • R15 and R16 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical, are a number from 2 to 4, n is the number 0, p is the number 0, t is the number 0 and u is a number from 0 to 3 and their salts, excluding those compounds of the formula I in which Y is S and X is CH, u is 0, R4 is hydrogen and R6 is a substituted by R8 and R9 Cycle means which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, thiazole, imidazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, pyridine and pyrimidine.
  • Preferred compounds of formula I are those in which
  • X represents CH or N
  • Rl is hydrogen, 1-4C-alkoxy or fluorine
  • R2 means hydrogen or fluorine
  • R3 means hydrogen
  • R4 means hydrogen
  • R5 1 -4C-alkyl means
  • R6 denotes a di-1-4C-alkylthiocarbamoyl residue or a cycle substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, thiazole, imidazole, triazole,
  • R7 is hydrogen
  • R8 is hydrogen, nitro, 1-4C-alkoxycarbonyl or substituted by RIO
  • 1-2C-alkyl means R9 is hydrogen or 1-4C-alkyl, RIO is 1-4C-alkoxycarbonyl or -N (R11) R12, where R11 is 1-4C-alkyl and R12 is 1-4C-alkyl, or wherein R11 and R12 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a piperidino or morpholino radical, m denotes the number 2 or 3, n denotes the number 0, p denotes the number 0, t denotes the number 0 and u is a number from 1 to 3 and their salts.
  • An embodiment of the preferred compounds are those in which X has the meaning CH.
  • a further embodiment of the preferred compounds are those in which X has the meaning N.
  • a further embodiment of the preferred compounds are those in which Y has the meaning S.
  • Another embodiment of the preferred compounds are those in which R1 and R2 are hydrogen.
  • a further embodiment of the preferred compounds are those in which u denotes the number 1.
  • a further embodiment of the preferred compounds are those in which u is the number 2.
  • a further embodiment of the preferred compounds are those in which m denotes the number 2.
  • Another embodiment of the preferred compounds are those in which m is 3.
  • X represents CH or N
  • Rl is hydrogen
  • R2 means hydrogen
  • R3 means hydrogen
  • R4 means hydrogen
  • R5 denotes 1-4C-alkyl
  • R6 denotes a cycle substituted by R8 and R9, which is selected from the group consisting of benzene, furan, thiophene, thiazole, imidazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, pyridine and pyrimidine,
  • R7 means hydrogen
  • R8 nitro means
  • R9 is hydrogen or 1-4C-alkyl, the number 2 or 3, n the number 0, p the number 0, t the number 0 and u a number from 1 to 3 and their salts.
  • X represents CH or N
  • Rl is hydrogen
  • R2 means hydrogen
  • R3 means hydrogen
  • R4 means hydrogen
  • R5 denotes 1-4C-alkyl
  • R6 denotes imidazole substituted by R8 and R9
  • R7 means hydrogen
  • R9 denotes hydrogen or 1-4C-alkyl
  • m denotes the number 2 or 3
  • n denotes the number 1
  • p denotes the number 1
  • t denotes the number 0
  • u denotes a number from 1 to 3 and their salts.
  • NSHHH CH 3 4-pyridinyl H 3 • - 0 0
  • NSHHH CH 3 4-methyl-l, 2,4-triazol-3- • yi H 3 - - 0 1
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I and their salts.
  • the process is characterized in that
  • benzimidazoles of the formula VII (see enclosed formula sheet II), in which R1, R2, R3, R4 and X have the meanings indicated above and A represents a suitable leaving group, with pyridines of the formula VIII (see enclosed formula sheet II), in which R5, R6, R7, Y, m, p, q, r, t and u have the meanings given above, and
  • Suitable leaving groups A include, for example, halogen atoms, in particular chlorine, or hydroxyl groups activated by esterification (for example with p-toluenesulfonic acid).
  • the reaction of II with III takes place in suitable, preferably polar, protic or aprotic solvents (such as methanol, ethanol, isopropanol, diethyl sulfoxide, acetone, dimethylfor amide or acetonitrile) with the addition or exclusion of water. It is carried out, for example, in the presence of a proton acceptor.
  • suitable, preferably polar, protic or aprotic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, diethyl sulfoxide, acetone, dimethylfor amide or acetonitrile
  • a proton acceptor Alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates, such as potassium carbonate, or tertiary amines, such as pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylamine, are suitable as such.
  • reaction can also be carried out without a proton acceptor, with the acid addition salts optionally being able to be separated off in a particularly pure form, depending on the nature of the starting compounds.
  • the reaction temperature can be between 0 ⁇ and 150 ⁇ C, in the presence of proton acceptors temperatures between 20 ° and 80 ⁇ C and without proton acceptors between 60 ° and 120 ° C - in particular the boiling point of the solvents used - are preferred.
  • the reaction times are between 0.5 and 30 hours.
  • the reaction of the compounds V with the thiols VI takes place in a manner known per se, as is known to the person skilled in the art for the production of sulfides from thiols and halogenated aroids.
  • the halogen atom shark is preferably a chlorine atom.
  • Suitable oxidizing agents are all reagents customarily used for the oxidation of sulfides to sulfoxides or sulfones, in particular peroxy acids, such as peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxy-aleic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • peroxy acids such as peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxy-aleic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • the reaction temperature is (depending on the reactivity of the oxidizing agent and degree of dilution) between -70T and the boiling point of the solvent used, but preferably between -30 ° and + 20 ° C.
  • An advantageous also the oxidation with halogens or with hypohalites has been found (for example with aqueous sodium hypochlorite solution), which is expediently carried out at temperatures between 0 ° C and 50 ⁇ .
  • reaction is advantageously carried out in inert solvents, for example aromatic or chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, dichloromethane or chloroform, preferably in esters or ethers, such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane, or in alcohols, preferably isopropanol , carried out.
  • aromatic or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, dichloromethane or chloroform
  • esters or ethers such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane
  • alcohols preferably isopropanol
  • the sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Depending on the nature of the substituents, there may be additional chiral centers in the molecule.
  • the invention therefore includes both the enantiomers and diastereomers and their mixtures and racemates.
  • the enantiomers can be separated in a manner known per se (for example by preparing and separating corresponding diastereoiso compounds) (see, for example, WO92 / 08716).
  • Compounds II are e.g. known from W086 / 02646, EP 134400 or EP 127 763.
  • the respective sulfides or sulfoxides or sulfones can be prepared by choosing suitable starting compounds or by using selective oxidizing agents.
  • the starting compounds required for the preparation of III can e.g. can be prepared from the corresponding halogen compounds analogously to J. Med. Chem. 14 (1971) 349.
  • the compounds V, VI, VII and VIII are also known or they can be prepared in an analogous manner from known starting compounds by processes known per se.
  • compounds of the formula V are obtained by reacting compounds of the formula II with 4-halopyridines corresponding to compounds of the formula III.
  • Example 2 The procedure described in Example 1 is followed by reaction of 2 - ⁇ [[4- (2-chloroethylthio) -3-methyl-2-pyridinyl] methyl] thio) -lH-benzimidazole with 4-methyl-benzyl mercaptan Recrystallization from methanol / toluene the title compound; M.p. 129-130 ⁇ C; Education: 55% of theory 4. 2-f rr4-r3-Dimethyldithiocarbamo y l-pro p ylthiol-3-methyl-2-pyridinvnme- thylI hiollH-benzimidazole
  • the free title compound is obtained as an oil by reaction with 5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthiol.
  • the title compound can be precipitated as hydrochloride from acetone using gaseous hydrochloric acid; M.p. 112 ⁇ C (dec.).
  • the free base of the title compound is obtained as an oil by reaction with 1 - [(2-dimethylamino) ethyl] -5-mercaptotetrazole. It is used with conc. Hydrochloric acid in acetone a hydrochloride and receives the title compound as a colorless solid; M.p. 81-83'C; Education: 39% of theory
  • Example A2.a According to the procedure given in Example A2.a), the title compound is obtained as an oily residue by reacting 4-chloro-2,3-dimethylpyridine-N-oxide with 2-mercaptoethanol and sodium hydride and is used in the subsequent step without further purification becomes.
  • Example A2.b According to the procedure given in Example A2.b), by reacting the oil obtained under a) with acetic anhydride and then saponifying with NaOH, the title compound is obtained as an oily residue which is used in the subsequent step without further purification.
  • Example A2.c the title compound is obtained as an oily residue by reacting the oil obtained under b) with thionyl chloride, which is used directly as a solution in ethanol for reaction with 2-mercaptobenzi idazole.
  • the invention therefore furthermore relates to a method for the treatment of mammals, in particular humans, who are suffering from diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts for use in the treatment of diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts in the preparation of medicaments which are used to combat diseases which are based on Helicobacter bacteria.
  • the invention further relates to medicaments for combating Helicobacter bacteria which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the Helicobacter pyori strain in particular should be mentioned.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • the pharmacologically active compounds of the formula I and their salts (“active ingredients) are used as pharmaceuticals either as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries, for example in the form of tablets, dragées, capsules, emulsions, suspensions. pensions, gels or solutions are used, the active substance content advantageously being between 0.1 and 95%.
  • auxiliaries suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers, colorants or permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active ingredients can, for example, parenterally (z '.B. Intravenously) or ins ⁇ particular orally be administered.
  • the active ingredients in human medicine are administered in a daily dose of about 0.2 to 50, preferably 1 to 30 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 2 to 6, individual doses to achieve the desired result .
  • the compounds of the formula I in which n is the number 0, are effective against Helicobacter bacteria when the doses are administered, which are below the doses used for education gastric acid secretion inhibition - sufficient for therapeutic purposes.
  • n denotes the number 1
  • these compounds can also be used to treat such diseases are based on an elevated f agenklaresekretion.
  • the compounds according to the invention can also be administered in a fixed or free combination together with a substance which neutralizes gastric acid and / or inhibits gastric acid secretion and / or with a substance suitable for the classic control of Helicobacter pylori.
  • substances which neutralize gastric acid are sodium bicarbonate or other antacids (such as aluminum hydroxide, magnesium aluminumate or magaldrate).
  • H 2 blockers for example cimetidine, ranitidine
  • H + / K + -ATPase inhibitors for example lansoprazole, omeprazole or in particular pan-toprazole
  • peripheral anticholinergics for example pirenzepin, telenzenpin
  • Substances suitable for the classic control of Helicobacter pylori are, in particular, antimicrobially active substances, such as, for example, penicillin G, gentamycin, erythrocin, nitrofurazone, tinidazole, nitrofurantoin, furazolidone, metronidazole and in particular amoxyciline, or else bismuth salts such as called bismuth triumvirate.
  • antimicrobially active substances such as, for example, penicillin G, gentamycin, erythrocin, nitrofurazone, tinidazole, nitrofurantoin, furazolidone, metronidazole and in particular amoxyciline, or else bismuth salts such as called bismuth triumvirate.
  • the compounds of the formula I were tested for their activity against Helicobacter pylori based on that of Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) methodology described using Colobia agar (Oxoid) and examined with a growth period of 4 days.
  • the approx. MIC 50 values listed in Table A below resulted for the compounds examined (the numbers of the compounds given correspond to the example numbers in the description).

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, eignen sich zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.

Description

SUBSTITUIERTE ARYLALKYLTHIOALKYLTHIOPYRIDINE ZUR BEKÄMPFUNG VON HELICOBACTER- BAKTERIEN
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung 150 586 werden 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-benzimidazole offenbart, die im Pyridinteil des Moleküls in 4-Position unter anderem durch Alkylthio- oder Arylthioreste substituiert sein können. Für die beschriebenen Verbindungen wird eine langanhaltende Magensäuresekretionshem ung angegeben. - In der internationalen Patentan¬ meldung W089/03830 ist beschrieben, daß sich dieselben, sowie weitere strukturähnliche Verbindungen zur Behandlung der Osteoporose eignen sollen. - In der internationalen Patentanmeldung W092/12976 werden auf bestimmte Weise substituierte 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-benzimidazole be¬ schrieben, die gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sein sollen und für die weiterhin offenbart ist, daß sie für die Verhütung und Behandlung einer ganzen Reihe von Erkrankungen des Magens geeignet sein sollen. - In der internationalen Patentanmeldung W093/24480 werden weitere auf bestimmte Weise substituierte 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl )-benzimidazole be¬ schrieben, die gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sein sollen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes
Formelblatt I), worin
X CH oder N bedeutet,
Y S, SO, SO-, 0, NH oder N-1-4C-Alkyl bedeutet,
Rl Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluor ethyl , ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluor- methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünsch- tenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylen- dioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder ge¬ meinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi¬ tuiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, durch R14 substituiertes 1-4C-Alkyl, l-4C-Al kyl carbonyl , 2-4C-Al kenyl carbonyl , Hal ogen- l-4C-al kyl carbonyl , N(R15)R16-l-4C-al kyl carbonyl , Di -l-4C-al kyl carbamoyl oder 1-4C-Al kyl - sul fonyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylcarbamoyl- oder -thiocarbamoylrest, einen N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitro- ethylenrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen Aminosulfo- nyl-a idinorest, oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxazol , Isoxazol , Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol , Triazol, Tetrazol , Thiadia- zol , Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyri idin, Triazin, Pyridon, Benzi idazol , Imidazopyridin, Benzthiazol und Benzoxazol ,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guani- dino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , durch RIO substituiertes 1-4C-A1 yl ' oder -N(R11)R12 bedeutet,
R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet,
RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei
Rll Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -C0-R13 und
R12 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei
Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R13 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R14 Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R15)R16 bedeutet, wobei R15 1-4C-Alkyl und R16 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei R15 und R16 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, t die Zahl 0 oder 1 bedeutet und u eine Zahl von 0 bis 7 bedeutet und ihre Salze wobei solche Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y S oder SO bedeutet und gleichzeitig X CH bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet und R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausge¬ wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyri idin und Benzimidazol , und wobei weiterhin solche Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y NH oder N-1-4C-A1kyl und gleich¬ zeitig t die Zahl 0 und R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet.
1-4C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor. Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Tri- fluor ethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluor ethoxyrest ge¬ nannt.
Als gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C- Alkylendioxy seien beispielsweise der Methylendioxy- (-0-CH-.-0-), der Ethy- lendioxy- (-0-CH2-CH--0-), der 1,1-Difluorethylendioxy- (-0-CF2-CH2-0-), der 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy- (-0-CF2-CF2-0-) und insbesondere der Difluormethylendioxy- (-0-CF2-0-) und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-0-CF2-CHF-0-) genannt.
Wenn R2 und R3 gemeinsam gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten R2 und R3 in Nachbarpositionen - bevorzugt an den Positionen 5 und 6 - am Benzoteil des Benzi idazolringes gebunden.
Als beispielhafte, durch R14 substituierte 1-4C-Alkylreste seien der 2-Methoxycarbonylethyl-, der 2-Ethoxycarbonylethyl-, der Methoxycarbonyl- ethyl-, der Carboxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl-, der Methoxy ethyl-, der 2-Methoxyethyl-, der Di ethylaminomethyl- und der 2-Dimethylaminoethylrest genannt.
l-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.
2-4C-Alkenylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen 2-4C-Alkenylrest, beispielsweise einen Propenylrest oder einen Butenylrest enthält. Beispielsweise sei der Acryloylrest genannt.
Halogen-l-4C-alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen halogensubstituierten 1-4C-Alkylrest enthält. Beispielsweise sei der γ-Chlorbutyrylrest genannt. N(R15)R16-l-4C-alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen durch -N(R15)R16 substituierten 1-4C-Alkylrest enthält. Beispielsweise sei der 3-Dimethylamino-propionylrest genannt.
Di-l-4C-alkylcarbamoyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen Di-l-4C-alkylaminorest enthält. Der Di-l-4C-alkylaminorest ist ein Aminorest, der durch zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Dimethylamino-, der Diethylamino- und der Di-isopropylaminorest genannt. Als Di-l-4C-alkylcarbamoylreste seien beispielsweise der Dimethylcarbamoyl- und der Diethylcarbamoylrest genannt.
l-4C-Alkylsulfonyl steht für einen Rest, der neben der Sulfonylgruppe (-SO«-) einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispiels¬ weise sei der Methylsulfonylrest genannt.
Mono- oder Di-l-4C-alkylcarbamoylreste sind Carbamoylreste (-C0-NH-), die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert sind. Beispielsweise sei der Methylcarbamoyl-, der Isopropylcarbamoyl- und der Dimethylcarbamoyl est genannt.
Mono- oder Di-l-4C-alkylthiocarbamoylreste sind Thiocarbamoylreste (-CS-NH-), die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der vorste¬ hend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert sind. Beispielsweise sei der Methylthiocarbamoyl-, der Isopropylthiocarbamoyl- und der Di ethylthiocar- bamoylrest genannt.
Als N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest sei beispielsweise insbesondere der N-Methyl-N'-cyan-amidinorest [-C(=NCN)-NH-CH3] genannt.
Als l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitroethylenrest sei beispielsweise insbesondere der l-N-Methylamino-2-nitroethylenrest [-C(NHCH3)=CHN02] genannt.
Als beispielhafte Reste -Y-CuH2l|-R6 mit R6 = N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidi- norest, l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitroethylrest oder N-2-Propinyl-N'-cyan- amidinorest sind insbesondere solche Reste zu nennen, in denen Y die Be- deutung NH hat und u die Zahl 0 bedeutet. In diesem Zusammenhang sind als Rest -Y-CuH2u-R6 besonders zu nennen die Reste -NH-C(=NCN)NH-CH3, -NH-C(NHCH3)=CHN02 und -NH-C(=NCN)NH-CH-C≡CH.
Die Gruppe C H. ist bevorzugt an ein Kohlenstoffatom des betreffenden Cyclus bzw. Bicyclus R6 angebunden, so daß als Reste R6 (wenn R6 einen Cyclus oder Bicyclus bedeutet) beispielsweise genannt seien die Reste: Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyrrolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 4-Isoxazolyl , 5-Isoxazolyl , 2-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl , 2-Imidazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl , l,2,3-Triazol-4-yl , 1,2,5-Thia- diazol-4-yl, l,2,5-Thiadiazol-4-yl-l-oxid, l,2,4-Triazol-3-yl , Tetrazol- 5-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl , 1,2,5-Thiadiazol-4-yl, l,2,5-Thiadiazol-4-yl-l-oxid, l,3,4-0xadiazol-2-yl , 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl , l,3,4-Triazin-2-yl , 2-Benzimidazolyl , 2-Imidazopyridyl, 2-Benzthiazolyl und 2-Benzoxazolyl .
l-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.
Die Substituenten R8 und R9 können in den Cyclen bzw. Bicyclen R6 an jeder denkbaren Position angebunden sein. Als beispielhafte, durch R8 und R9 substituierte Reste R6 seien genannt: 4-Methylphenyl , 3-Dimethylaminome- thylphenyl, 3-Piperidinomethylphenyl , 3-Carboxymethylphenyl , 2-Dimethyl- aminomethyl-5-methyl-3-furyl , l-Methylpyrrol-3-yl , 4,5-Dimethyl-oxazol- 2-yl, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl, 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl , 4-Methyl-5- carboxymethyl-thiazol-2-yl , 1-Methyl-imidazol -2-yl , 1-Methyl -pyrazol-3-yl , l-'(2-Dimethylaminoethyl)-pyrazol-3-yl , 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl , 1-Me- thyl -1,2,3-triazol-4-yl , 1-Methyl-1,2, -triazol -3-yl , l-(2-Dimethylamino- ethyl)-1,2,3-triazol-4-yl , 1-Methyl-tetrazol-5-yl , l-(2-Dimethylamino- ethyl)-tetrazol-5-yl , 1-Carboxymethyl -tetrazol -5-yl , 5-Methyl -1,3,4-thia- diazol-2-yl , 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl , l-(2-Hydroxyethyl)- tetrazol-5-yl, 2-Amino-1,3, -thiadiazol-2-yl , 3-Amino-1,2,4-triazol-5-yl , 4-Methyl-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol-3-yl und 4-Amino-pyrimidin-2-yl . Als Reste -C H» - - rH2r- und -CuH2u- kommen geradkettige oder verzweigte Reste infrage. Beispielsweise seien genannt der Heptylen-, Isoheptylen- (2- Methylhexylen-), Hexylen-, Isohexylen- (2-Methylpentylen-), Neohexylen- (2,2-Dimethylbutylen-), Pentylen-, Isopentylen- (3-Methylbutylen-), Neopen- tylen- (2,2-Dimethylpropylen-), Butylen-, iso-Butylen-, sec. -Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen- und (für -C H« ) der Methylenrest.
Als Reste -C H„ - sind bevorzugt der Ethylen-(-CH2CH2-) und der Butylen- (-CH2CH2CH2CH2-) und insbesondere der Propylenrest (-CH2CH~ H2-) zu nennen.
Als Reste -C H. - sind bevorzugt der Ethylen-, der Propylen- und der Butylenrest zu nennen.
Als Reste -C H« - sind bevorzugt der Methylen-, der Ethylen- und der Propylenrest zu nennen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt u die Zahl 0 dar, so daß der Ausdruck CUH2 verschwindet bzw. einen Bindungsstrich darstellt und der Rest R6 direkt an die Gruppe Y gebunden ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht t für die Zahl 0, so daß der Ausdruck s(=0)α"c rH2 verschwindet bzw. einen Bindungsstrich
Figure imgf000009_0001
C H. gebunden ist.
Als beispielhafte, in 4-Stellung am Pyridinring an die Gruppe S(=0) angebundene Reste seien genannt: Phenylthiopentyl , Phenylthioethyl ,
Phenylthiopropyl , Phenylthiobutyl , 4-Methyl-phenylthioethyl , 4-Methyl- phenylthiopropyl , 3-Dimethylaminomethyl-phenyl-thioethyl , 3-Dimethyl- amino ethyl-phenyl-thiopropyl ,
3-Piperidinomethyl-phenylthioethyl ,
3-Piperidinomethyl-phenylthiopropyl ,
3-Piperidinomethyl-phenylthiobutyl , l-Methylpyrrol-3-thioethyl,
4,5-Dimethyloxazol-2-thiopropyl,
3,5-Dimethyl-isoxazol-5-thioethyl,
3,5-Dimethyl-isoxazol-5-thiopropyl, Thiazol-2-thioethyl ,
Thiazol-2-thiopropyl ,
Thiazol-2-thiobutyl,
4-Methyl-5-carboxymethyl-thiazol-2-thiopropyl ,
1-Methylimidazol-2-thioethyl, l-Methylimidazol-2-thiopropyl ,
1-Methylimidazol-2-thiobutyl ,
Imidazol-2-thioethyl ,
Imidazol-2-thiopropyl,
Pyrazol-3-thiopropyl , l-(2-Dimethylaminoethyl)-pyrazol-2-thioethyl , l,3,4-0xadiazol-2-thioethyl , l,3,4-0xdiazol-2-thiopropyl , l,2,3-Triazol-4-thioethyl , l,2,3-Triazol-4-thiopropyl , l,2,3-Triazol-4-thiobutyl , l-Methyl-l,2,3-triazol-4-thioethyl,
1-Methyl-1,2,3-triazol-4- hiopropyl , l,2,4-Triazol-3-thioethyl , l,2,4-Triazol-3-thiopropyl ,
3-Amino-1,2,4-triazol-5-thioethyl ,
3-Amino-1,2,4-triazol-5-thiopropyl ,
4-Methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-thioethyl ,
4-Methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-thiopropyl ,
1-Methyl-1,2,4-triazol-3-thioethyl,
1-Methyl-1,2,4-triazol-3-thiopropyl ,
1-Methyl-1,2,4-triazol-3-thiobutyl,
Tetrazol-5-thioethyl ,
Tetrazol-5-thiopropyl ,
Tetrazol-5-thiobutyl ,
1-Methyl-tetrazol-5-thioethyl ,
1-Methyl-tetrazol-5-thiopropyl ,
1-Methyl-tetrazol-5-thiobutyl , l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-thioethyl , l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-thiopropyl , l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-thioethyl , l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-thiopropyl , l,3,4-Thiadiazol-2-thioethyl , l,3,4-Thiadiazol-2-thiopropyl ,
5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thioethyl,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiopropyl ,
5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiobutyl,
5-Trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thioethyl ,
5-Trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiopropyl , l,2,3-Thiadiazol-4-thioethyl , l,2,3-Thiadiazol-4-thiopropyl ,
1-Carboxymethyl-tetrazol-5-thioethyl ,
1-Carboxymethyl-tetrazol-5-thiopropyl ,
2-Pyridyl-thioethyl,
2-Pyridyl-thiopropyl ,
2-Pyridyl-thiobutyl,
4-Pyridyl-thioethyl,
4-Pyridyl-thiopropyl,
4-Pyridyl-thiobutyl ,
2-Pyrimidin-thioethyl ,
2-Pyrimιdin-thiopropyl ,
2-Pyrimidin-thiobutyl ,
4-Amino-pyrimidin-2-thioethyl ,
4-Amino-pyrimidin-2-thiopropyl ,
2-Benzimidazol-thioethyl ,
2-Benzimidazol-thiopropyl,
4-Methyl-thiazol-5-ethylthiopropyl,
2-Guanidino-thiazol-4-methylthiopropyl ,
Furyl-2-methylthiopropyl ,
5-Di ethylamino ethyl-furyl-2-methylthiopropyl ,
Imidazopyridin-2-thiopropyl ,
Benzoxazol-2-thiopropyl ,
Benzthiazol-2-thiopropyl,
4-Methylphenyl-methylthiopropyl,
Di ethylcarbamoyl-thiopropyl ,
Di ethylthiocarbamoyl-thiopropyl ,
N-Methyl-N'-cyanamidino-thiopropyl , Phenoxyethyl , Phenoxypropyl ,
4-Methyl-thiazol-5-ethylthioethyl , 2-Guanidino-thiazol-4-methylthioethyl, Furyl-2-methylthioethyl ,
5-Dimethylaminomethyl-furyl-2-methylthioethyl , Imidazopyridin-2-thioethyl , Benzoxazol-2-thioethyl , Benzthiazol-2-thioethyl , 4-Methylphenyl-methylthioethyl , Dimethylcarbamoyl-thioethyl , Dimethylthiocarbamoyl-thioethyl , N-Methyl-N'-cyanamidino-thioethyl , 4-Methyl-thiazol-5-ethylthiobutyl , 2-Guanidino-thiazol-4-methylthiobutyl , Furyl-2-methylthiobutyl,
5-Dimethylaminomethyl-furyl-2-methylthiobutyl , Imidazopyridin-2-thiobutyl , Benzoxazol-2-thiobutyl, Benzthiazol-2-thiobutyl, 4-Methylphenyl-methylthiobutyl , Dimethylcarbamoyl-thiobutyl , Di ethylthiocarbamoyl-thiobutyl , N-Methyl-N'-cyanamidino-thiobutyl , 4-Methyl-thiazol-5-thioethyl , 4-Methyl-thiazol-5-thiopropyl , 4-Methyl-thiazol-5-thiobutyl, l-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-thioethyl , l-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-thiopropyl , l-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-thiobutyl , Thienyl-2-methylthioethyl , Thienyl-2-methylthiopropyl , Thienyl-2-methylthiobutyl , Thienyl-2-ethyl-thioethyl , Thienyl-2-ethyl-thiopropyl , Thienyl-2-ethyl-thiobutyl , 5-Chlorthienyl-2-methylthioethyl , 5-Chlorthienyl-2-methylthiopropyl , 5-Chlorthienyl-2-methylthiobutyl , 4-Pyridylmethylthioethyl , 4-Pyridyl ethylthiopropyl , 4-Pyridyl ethylthiobutyl , 2-Pyridylmethylthioethyl , 2-Pyridylmethylthiopropyl , 2-Pyridylmethylthiobutyl, 2-Pyridinylethylthioethyl , 2-Pyridinylethylthiopropyl , 2-Pyridinylethylthiobutyl, 3-Dimethylaminomethyl-phenylmethylthioethyl , 3-Dimethyla inomethyl-phenyl ethylthiopropyl , 3-Dimethyla inomethyl-phenylmethylthiobutyl , 2-Benzimidazolmethyl-thiopropyl , 2-Benzimidazolmethyl-thiobutyl , 5-Nitroimidazol-l-ethylthioethyl, 5-Nitroimidazol-1-ethylthiopropyl , 5-Nitroimidazol-1-ethylthiobutyl , 2-Methyl-5-nitroimidazol-l-ethylthioethyl , 2-Methyl-5-nitroimidazol-l-ethylthiopropyl , 2-Methyl-5-nitroimidazol-l-ethylthiobutyl , 5-Nitroimidazol-l-propylthioethyl , 5-Nitroimidazol-l-propylthiopropyl, 5-Nitroimidazol-1-propylthiobutyl , 2-Methyl-5-nitroimidazol-l-propylthioethyl , 2-Methyl-5-nitroimidazol-l-propylthiopropyl , 2-Methyl-5-nitroimidazol-l-propylthiobutyl ,
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 be¬ deutet, alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise ver¬ wendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgli¬ che Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an- fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakolo¬ gisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäu¬ re, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxy- benzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin- säure, Äpfelsäure, Fu arsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon- säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2- naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äqui olaren oder einem davon abweichenden Mengen¬ verhältnis eingesetzt werden.
Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet und/oder für Verbindungen mit Carboxyrest kommen als Salze auch Salze mit Basen in Be¬ tracht. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani- diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen X die Bedeutung CH hat.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen X die Bedeutung N hat.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen t die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen u eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung 0 (Sauerstoff) hat. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen X die Bedeutung CH hat, Y die Bedeutung S hat, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen X die Bedeutung CH hat, Y die Bedeutung S hat, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet und R4 durch R14 substituiertes 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkylcarbonyl , 2-4C-Alkenylcarbonyl , Halogen-l-4C-alkylcarbonyl , N(R15)R16-l-4C-alkylcarbonyl, Di-l-4C-alkylcarbamoyl oder 1-4C-Alkyl- sulfonyl bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung S hat, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet und R6 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylcarbamoyl- oder -thiocarbamoylrest, einen N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitro- ethylrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen A inosulfo- nyl-amidinorest, oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thiadiazol-1-oxid, Triazin, Pyridon, Imidazopyridin, Benzthiazol und Benzoxazol.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in denen Y NH oder N-1-4C-Alkyl bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und R5 l-4C-Alkoxy bedeutet.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
X CH oder N bedeutet,
Y S, S02, 0 oder N-1-4C-Alkyl bedeutet,
Rl' Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff, durch R14 substituiertes 1-4C-A1kyl ,
N(R15)R16-l-4C-alkylcarbonyl oder l-4C-Alkylsulfonyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest, einen
N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitro- ethylenrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Oxazol , Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Pyridon, Benzi idazol , Imidazopyridin, Benzthiazol und Benzoxazol , R7 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Guanidino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch RIO substituiertes 1-4C-A1kyl bedeutet, R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy oder Fluor bedeutet, RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl oder -C0-R13 und R12 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R13 1-4C-Alkyl bedeutet,
R14 Hydroxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R15)R16 bedeutet, wobei R15 1-4C-Alkyl und R16 1-4C-A kyl bedeutet, oder wobei R15 und R16 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, q die Zahl 0 oder 2 bedeutet, r eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, t • die Zahl 0 oder 1 bedeutet und u eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und ihre Salze, wobei solche Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y S bedeutet und gleichzeitig X CH bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet und R6 einen durch R8 und R9 substitu¬ ierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe be¬ stehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxadiazol, - 15 -
Pyridin, Pyrimidin und Benzimidazol, und wobei weiterhin solche Verbindun¬ gen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y N-l-4C-A1kyl und gleich¬ zeitig t die Zahl 0 und R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
X CH oder N bedeutet,
Y S oder S02 bedeutet,
Rl Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder Fluor bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff, durch R14 substituiertes 1-4C-A1kyl oder 1-4C-A1kyl- sulfonyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 einen Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest, einen
N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Triazin,
R7 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy, Nitro, Guanidino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch RIO substituiertes 1-4C-A1kyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy oder Fluor bedeutet,
RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei
Rll 1-4C-Alkyl und
R12 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei
Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
R14 l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R15)R16 bedeutet, wobei
R15 1-4C-Alkyl und
R16 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei
R15 und R16 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und ihre Salze, wobei solche Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y S bedeutet und gleichzeitig X CH bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet, R4 Wasser¬ stoff bedeutet und R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin und Pyrimidin.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
X CH oder N bedeutet,
Y S oder S02 bedeutet,
Rl Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 1 -4C-Al kyl bedeutet,
R6 einen Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol,
Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin und Pyrimidin, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff, Nitro, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch RIO substituiertes
1-2C-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, RIO l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl und R12 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, m die Zahl 2 oder 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ihre Salze. Eine Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen X die Bedeutung CH hat.
Eine weitere Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen X die Bedeutung N hat.
Eine weitere Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen Y die Bedeutung S hat.
Eine weitere Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen Rl und R2 Wasserstoff bedeuten.
Eine weitere Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen u die Zahl 2 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen m die Zahl 2 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen m die Zahl 3 bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
X CH oder N bedeutet,
Y S bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin und Pyrimidin,
R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Nitro bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, die Zahl 2 oder 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ihre Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
X CH oder N bedeutet,
Y S bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 durch R8 und R9 substituiertes Imidazol bedeutet,
R7 Wasserstoff bedeutet,
R8 Nitro bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, m die Zahl 2 oder 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ihre Salze.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt: TABELLE 1
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R6 = Dimethylcarbamoyl und den folgenden weiteren Substi- tuentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R4 R5 R7 m r t u
CH S H H H H CH3 H 2 0 0
CH S 0CH3 H H H CH3 H 2 0 0
CH S F H H H CH3 H 2 0 0
CH S F F H H CH3 H 2 0 0
CH S H H H H CH3 H 3 0 0
CH S OCH3 H H H CH3 H 3 0 0
CH S F H H H CH3 H 3 0 0
CH S F F H H CH3 H 3 0 0
N S H H H H CH3 H 2 0 0
N S OCH3 H H H CH3 H 2 0 0
N S F H H H CH3 H 2 0 0
N S F F H H CH3 H 2 0 0
N S H H H H CH3 H 3 0 0
N S OCH3 H H H CH3 H 3 0 0
N S F H H H CH3 H 3 0 0
N s F F H H CH3 H 3 0 0
CH so2 H H H H CH3 H 2 0 0
CH so2 OCH3 H H H CH3 H 2 0 0
CH so2 F H H H CH3 H 2 0 0
CH so2 F F H H CH3 H 2 0 0
CH so2 H H H H CH3 H 3 0 0
CH so2 OCH3 H H H CH3 H 3 0 0
CH so2 F H H H CH3 H 3 0 0
CH so2 F F H H CH3 H 3 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 1
X Y Rl R2 R3 R4 R5 R7 m r t u
N S0£ H H H H CH3 H 2 0 0
N S02 0CH3 H H H CH3 H 2 0 0
N S02 F H H H CH3 H 2 0 0
N S02 F F H H CH3 H 2 0 0
N S02 H H H H CH3 H 3 0 0
N S0£ 0CH3 H H H CH3 H 3 0 0
N S02 F H H H CH3 H 3 0 0
N S02 F F H H CH3 H 3 0 0
TABELLE 2
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R6 = Dimethylthiocarbamoyl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R4 R5 R7 m r t u
CH S H H H H CH3 H 2 0 0
CH S 0CH3 H H H CH3 H 2 0 0
CH S F H H H CH3 H 2 0 0
CH S F F H H CH3 H 2 0 0
CH S H H H H CH3 H 3 0 0
CH S 0CH3 H H H CH3 H 3 0 0
CH S F H H H CH3 H 3 0 0
CH S F F H H CH3 H 3 0 0
N S H H H H CH3 H 2 0 0
N S 0CH3 H H H CH3 H 2 0 0
N S F H H H CH3 H 2 0 0
N S F F H H CH3 H 2 0 0
N S H H H H CH3 H 3 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 2
Rl R2 R3 R4 R5 R7 m
N S OCH3 H H H CH- H 3 0 0
N S F H H H H 3 0 0
N S F F H H H 3 0 0
Figure imgf000023_0001
CH so2 F H H H CH- H 3 0 0
CH so2 F F H H CH- H 3 0 0
N so2 H H H H CH3 H 2 0 0
Figure imgf000023_0002
N so2 F H H H H 3 0 0
N SO„ F F H H CH- H 3 0 0
TABELLE 3
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R6 = N-Methyl-N' -cyanamidino und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3 R4 R5 R7 m
CH S H H H H CH- H 2 0 0
CH S F H H H CH, H 2 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 3
Rl R2 R3 R4 R5 R7
CH S H H H H CH3 H 3 0 0
CH S F H H H CH3 H 3 0 0
CH NH H H H H OCH3 H 2 0 0
CH NH F H H H OCH3 H 2 0 0
CH NH H H H H OCH3 H 3 0 0
CH NH F H H H OCH3 H 3 0 0
N S H H H H CH3 H 2 0 0
N S F H H H CH3 H 2 0 0
N S H H H H CH3 H 3 0 0
N S F H H H CH3 H 3 0 0
N NH H H H H OCH3 H 2 0 0
N NH F H H H OCH3 H 2 0 0
N NH H H H H OCH, H 3 0 0
N NH F H H H OCH- H 3 0 0
TABELLE 4
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R6 = l-N-Methyl-2-nitro-ethyl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X ■ Y Rl R2 R3 R4 R5 R7 m
CH S H H H H CH- H 2 0 0
CH S F H H H CH, H 2 0 0
CH S H H H H CH, H 3 0 0
CH S F H H H CH, H 3 0 0
CH NH H H H H OCH- H 2 0 0
CH NH F H H H OCH- H 2 0 0
CH NH H H H H OCH, H 3 0 0
CH NH F H H H OCH, H 3 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 4
Rl R2 R3 R4 R5 R7 m
N S H H H H CH, H 2 0 0
N S F H H H CH, H 2 0 0
N S H H H H CH, H 3 0 0
N S F H H H CH, H 3 0 0
N NH H H H H OCH, H 2 0 0
N NH F H H H OCH, H 2 0 0
N NH H H H H OCH, H 3 0 0
N NH F H H H OCH, H 3 0 0
TABELLE 5
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R6 = N-(2-Propin-l-yl)-N'-cyanamidino und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3 R4 R5 R7 m
CH S H H H H CH3 H 2 0 0
CH S F H H H CH3 H 2 0 0
CH S H H H H CH3 H 3 0 0
CH S F H H H CH3 H 3 0 0
CH' NH H H H H OCH3 H 2 0 0
CH NH F H H H OCH3 H 2 0 0
CH NH H H H H OCH3 H 3 0 0
CH NH F H H H OCH3 H 3 0 0
N S H H H H CH3 H 2 0 0
N S F H H H CH3 H 2 0 0
N S H H H H CH3 H 3 0 0
N S F H H H CH, H 3 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 5
X Y Rl R2 R3 R4 R5 R7 m r t u
N NH H H H H OCH3 H 2 0 0
N NH F H H H OCH3 H 2 0 0
N NH H H H H OCH3 H 3 0 0
N NH F H H H OCH3 H 3 0 0
TABELLE 6
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R6 = 5,6-Dihydroxy-l,3,4-triazin-2-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R4 R5 R7 m r t u
CH S H H H H CH3 H 2 0 0
CH S 0CH3 H H H CH3 H 2 0 0
CH S F H H H CH3 H 2 0 0
CH S F F H H CH3 H 2 0 0
CH S H H H H CH3 H 3 0 0
CH S OCH3 H H H CH3 H 3 0 0
CH S F H H H CH3 H 3 0 0
CH S F F H H CH3 H 3 0 0
N • S H H H H CH3 H 2 0 0
N S OCH3 H H H CH3 H 2 0 0
N s F H H H CH3 H 2 0 0
N s F F H H CH3 H 2 0 0
N s. H H H H CH3 H 3 0 0
N s 0CH3 H H H CH3 H 3 0 0
N s F H H H CH3 H 3 0 0
N s F F H H CH3 H 3 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 6
Rl R2 R3 R4 R5 R7 m
CH SO, H H H H CH- H 2 0 0
Figure imgf000027_0001
CH SO, F F H H CH- H 3 0 0
N SO¬ H H H H CH- H 2 0 0 N SO. OCH, H H H CH2 H 2 0 0 N SO¬ F H H H Cti. H 2 0 0
Figure imgf000027_0002
N SO, F F H H CH- H 3 0 0
TABELLE 7
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = Methylsulfonyl und den folgenden weiteren Substituen- tenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH s H H H CH3 Phenyl H 3 - 0 0
CH s H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - 0 0
CH s H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 - 0 0
CH s H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 - 0 0
CH s H H H CH, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 - 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 7
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r t u
CH S H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 • • 0 0
CH S H H H CH3 1-Methyl -2-imidazolyl H 3 - 0 0
CH S H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 ■ - 0 0
CH S H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 ■ - 0 0
CH S H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 - - 0 0
CH S H H H CH3 4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl H 3 ■ - 0 0
CH S H H H CH3 Tetrazol -5-yl H 3 ■ - 0 0
CH S H H H CH3 l-Methyltetrazol-5-yl H 3 ■ ■ 0 0
CH S H H H CH3 l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol -5-yl H 3 • - 0 0
CH S H H H CH3 l-(2-Hydroxyethyl )-tetrazol -5-yi H 3 • ■ 0 0
CH S H H H CH3 1,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 ■ - 0 0
CH S H H H CH3 1,3,4-Thiadiazol -2-yl H 3 ■ ■ 0 0
CH s H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl H 3 ■ - 0 0
CH s H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 ■ - 0 0
CH s H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 • - 0 0
CH s H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 • - 0 0
CH s H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 ■ - 0 0
CH s H H H CH, 5,6-Dihydroxy-1,3,4-triazin-2-yi h 3 ■ - 0 0
TABELLE 8
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p '= 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH 0 H H H CH, Phenyl H 3 - 0 0
CH 0 H H H CH, 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - 0 0
CH 0 H H H CH, 3-Piperidinomethylphenyl H 3 - 0 0
CH 0 H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 - Λ 0
CH 0 H H H CH- 4-Pyridinyl H 3 - 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 8
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH 0 H H H CH3 Phenyl H 2 - 0 0
CH 0 H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 2 - 0 0
CH 0 H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 2 - 0 0
CH 0 H H H CH3 2-Pyridinyl H 2 - 0 0
CH 0 H H H CH3 4-Pyridinyl H 2 - 0 0
CH 0 H H H CH3 Phenyl H 4 - 0 0
CH 0 H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 4 - 0 0
CH 0 H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 4 - 0 0
CH 0 H H H CH3 2-Pyridinyl H 4 - 0 0
CH 0 H H H CH, 4-Pyridinyl H 4 - 0 0
TABELLE 9
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p - o, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r t u
N S H H H CH3 Phenyl H 3 ■ ■ 0 0
N s H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 ■ - 0 0
N s H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 • ■ 0 0
N s H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 ■ - 0 0
N ' s H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 • - 0 0
N s H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 - - 0 0
N s H H H CH3 1-Methyl-2-imidazolyl H 3 - ■ 0 0
N s H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 ■ - 0 0
N s H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 ■ - 0 0
N s H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 ■ - 0 0
N s H H H CH3 4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl H 3 ■ - 0 0
N s H H H CH3 Tetrazol-5-yl H 3 - 0 0
N s H H H CH3 1-Methyltetrazol -5-yl H 3 - 0 0 FORTSETZUNG TABELLE 9
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 i * t u
N S H H H CH3 l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl H 3 - 0 0
N S H H H CH3 l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl H 3 - 0 0
N S H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 ■ - 0 0
N S H H H CH3 l,3,4-Thiadiazol-2-yl H 3 ■ - 0 0
N S H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl H 3 ■ - 0 0
N S H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 ■ - 0 0
N S H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 • - 0 0
N S H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 - - 0 0
N S H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 ■ - 0 0
N S H H H CH3 5,6-Di ydroxy-1,3,4-triazin-2-yl H 3 • - 0 0
TABELLE 10
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH S H H H CH3 Phenyl H 3 - 0 1
CH S H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - 0 1
CH S H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 - 0 1
CH S H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 - 0 1
CH' s H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 1-Methyl-2-imidazolyl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 Tetrazol-5-yl H 3 - 0 1
CH s H H H CH3 1-Methyltetrazol-5-yl H 3 - 0 1 FORTSETZUNG TABELLE 10
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r t u
CH S H H H CH3 l-(2-Dimethylaminoethyl)~tetrazol -5-yl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 • - 0 1
CH S H H H CH3 l,3,4-Thiadiazol-2-yl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl H 3 ■ ■ 0 1
CH S H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 ■ ■ 0 1
CH S H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 2-Furanyl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 2-Thienyl H 3 • ■ 0 1
CH S H H H CH3 5-Chlor-thiophen-2-yl H 3 ■ - 0 1
CH S H H H CH3 5-(2-Dimethylaminomethyl )-furan-2-yl H 3 • ■ 0 1
CH S H H H CH3 5-Methyl-furan-2-yl H 3 • - 0 1
TABELLE 11
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH' so2 H H H CH3 Phenyl H 3 - 0 2
CH so2 H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - 0 2
CH so2 H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 - 0 2
CH so2 H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 - 0 2
CH so2 H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 - 0 2
CH so2 H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 - 0 2
CH so2 H H H CH3 l-Methyl-2-imidazolyl H 3 - 0 2
CH SO¬ H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 - 0 2
CH SO, H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4- -yi H 3 - 0 2 FORTSETZUNG TABELLE 11
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m ) * t u
CH so2 H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 4-Methyl -1,2,4-triazol -3-yl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 Tetrazol-5-yl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 l-Methyltetrazol-5-yl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 l-(2-Dimethylaminoethyl )-tetrazol-5-yl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 1-(2-Hydroxyethyl )-tetrazol -5-yl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 • - 0 2
CH so2 H H H CH3 l,3,4-Thiadiazol-2-yl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2 -yi H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 ■ - 0 2
CH so2 H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 ■ ■ 0 2
CH so2 H H H CH3 2-Furanyl H 3 ■ ■ 0 2
CH so2 H H H CH3 2-Thienyl H 3 • ■ 0 2
CH so2 H H H CH3 5-Chlor-thiophen-2-yl H 3 • - 0 2
CH so2 H H H CH3 5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl H 3 • ■ 0 2
CH so2 H H H CH3 5-Methyl-furan-2-yl H 3- ■ - 0 2
TABELLE 12
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r t u
CH S OCH3 H H CH, Phenyl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH, 3-Dimethylaminomethylpher »yi H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH, 3-Pipe idinomethylphenyl H 3 - 0 1
CH s 0CH3 H H CH, 2-Thiazolyl H 3 - 0 1
CH s 0CH3 H H CH, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 - 0 1
CH s 0CH3 H H CH3 2-Imidazolyl H 3 - 0 1 FORTSETZUNG TABELLE 12
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r t u
CH S OCH3 H H CH3 l-Methyl-2-imidazolyl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 Tetrazol-5-yl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 l-Methyltetrazol-5-yl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 1-(2-Dimethylaminoethyl )-tetrazol-5-yl H 3 - 0 1
CH S OCH3 H H CH3 1-(2-Hydroxyethyl )-tetrazol -5-yl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 l,3,4-Thiadiazol-2-yl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 2-Pyridinyl H 3 - 0 1
CH s 0CH3 H H CH3 4-Pyridinyl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 - 0 1
CH s 0CH3 H H CH3 2-Furanyl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 2-Thienyl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 5-Chlor-thiophen-2-yl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 5-(2-Dimethylaminomethyl )-furan-2-yl H 3 - 0 1
CH s OCH3 H H CH3 5-Methyl-furan-2-yl H 3 - 0 1
TABELLE 13
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH S F H H CH3 Phenyl H 3 - 0 1
CH S F H H CH, 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - 0 1 32
FORTSETZUNG TABELLE 13
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r t u
CH S F H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 ■ - 0 1
CH S F H H CH3 2-Thiazolyl H 3 • - 0 1
CH S F H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 • - 0 1
CH S F H H CH3 2-Imidazolyl H 3 ■ - 0 1
CH S F H H CH3 1-Methyl -2-imidazolyl H 3 • - 0 1
CH S F H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 • - 0 1
CH S F H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 ■ - 0 1
CH S F H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 • - 0 1
CH S F H H CH3 4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yi H 3 • - 0 1
CH S F H H CH3 Tetrazol-5-yl H 3 ■ - 0 1
CH S F H H CH3 l-Methyltetrazol-5-yl H 3 ■ - 0 1
CH S F H H CH3 1-(2-Dimethylaminoethyl )-tei :razol-5-yl H 3 ■ - 0 1
CH s F H H CH3 1-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol- •5-yl H 3 - 0 1
CH s F H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 ■ - 0 1
CH s F H H CH3 l,3,4-Thiadiazol-2-yl H 3 ■ - 0 1
CH s F H H CH3 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol -2- -yi H 3 ■ - 0 1
CH s F H H CH3 2-Pyridinyl H 3 - 0 1
CH s F H H CH3 4-Pyridinyl H 3 • - 0 1
CH s F H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 • - 0 1
CH s F H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 ■ - 0 1
CH s F H H CH3 2-Furanyl H 3 ■ - 0 1
CH s F H H CH3 2-Thienyl H 3 • - 0 1
CH s F H H CH3 5-Chlor-thiophen-2-yl H 3 - 0 1
CH' s F H H CH3 5-(2-Dimethylaminomethyl)ι-furan-2-yl H 3 ■ - 0 1
CH s F H H CH, 5-Methyl-furan-2-yl H 3 - 0 1 TABELLE 14
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH s H H H CH3 Phenyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 1-Methyl-2-imidazolyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 4-Methyl-1,2,4-triazol -3-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 Tetrazol -5-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 l-Methyltetrazol-5-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 l-(2-Dimethylaminoethyl )-te'trazol-5-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol -5-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 1,3,4-Thiadiazol -2-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2 -yi H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 5-Nitroimidazol -1-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Methyl -5-nitroimidazol-l-;yi H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Furanyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 2-Thienyl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 5-Chlor-thiophen-2-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 5-(2-Dimethylaminomethyl )-furan-2-yl H 3 - 0 2
CH s H H H CH3 5-Methyl-furan-2-yl H 3 - 0 2 TABELLE 15
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r t u
CH S H H H CH3 Phenyl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 1-Methyl-2-imidazolyl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 Tetrazol-5-yl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 1-Methyltetrazol -5-yl H 3 3 1 0
CH S H H H CH3 1-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol -5-yl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 1-(2-Hydroxyethyl )-tetrazol ■ -5-yl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 l,3,4-Thiadiazol-2-yl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2- -yi H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 3 1 0
CH s H H H CH3 5,6-Dihydroxy-1,3,4-triazin• •2-yl H 3 3 1 0 TABELLE 16
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r 1t u
CH S H H H CH3 Phenyl H 2 2 ]l 2
CH S H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 2 2 ] L 2
CH S H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 2 2 ]l 2
CH S H H H CH3 2-Thiazolyl H 2 2 ]l 2
CH S H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 2 2 ]l 2
CH S H H H CH3 2-Imidazolyl H 2 2 ]l 2
CH S H H H CH3 1-Methyl-2-i idazolyl H 2 2 ]l 2
CH S H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 2 2 ]i 2
CH S H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 2 2 ]l 2
CH s H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 2 2 ]l 2
CH s H H H CH3 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl H 2 2 ]l 2
CH s H H H CH3 Tetrazol-5-yl H 2 2 ] 1 2
CH s H H H CH3 1-Methyltetrazol-5-yl H 2 2 ]l 2
CH s H H H CH3 1-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl H 2 2 ] L 2
CH s H H H CH3 1-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl H 2 2 'l 2
CH s H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 2 2 l 2
CH s H H H CH3 1,3,4-Thiadiazol-2-yl H 2 2 l 2
CH s H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl H 2 2 1 2
CH s H H H CH3 2-Pyridinyl H 2 2 l 2
CH s H H H CH3 4-Pyridinyl H 2 2 l 2
CH s H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 2 2 l 2
CH s H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 2 2 l 2 TABELLE 17
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 m r t u
CH S H H H CH3 Phenyl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 1-Methyl -2-imidazolyl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 Tetrazol -5-yl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 l-Methyltetrazol-5-yl H 3 - 0 3
CH S H H H CH3 1-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol -5-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol -5-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 1,3,4-Thiadiazol -2-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 5-Nitroimidazol -1-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 2-Methyl -5-nitromidazol -1-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 2-Furanyl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 2-Thienyl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 5-Chlor-thiophen-2-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 5-(2-Dimethylaminomethyl )-furan-2-yl H 3 - 0 3
CH s H H H CH3 5-Methyl-furan-2-yl H 3 - 0 3 TABELLE 18
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 I - t u
N S H H H CH3 Phenyl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 2-Thiazolyl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 2-Imidazolyl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 1-Methyl-2-imidazolyl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yi H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 4-Methyl-l,2,4-triazol-3- •yi H 3 - - 0 1
N S H H H CH3 Tetrazol-5-yl H 3 • - 0 1
N S H H H CH3 l-Methyltetrazol-5-yl H 3 ■ - 0 1
N S H H H CH3 1-(2-Dimethylaminoethyl )- •tetrazol -5-yl H 3' ■ - 0 1
N S H H H CH3 l-(2-Hydroxyethyl )-tetrazol - 5-yl H 3 ■ - 0 1
N S H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 3 • - 0 1
N S H H H CH3 l,3,4-Thiadiazol-2-yl H 3 ■ - 0 1
N S H H H CH3 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol 1-2- •yi H 3 - 0 1
N S H H H CH3 2-Pyridinyl H 3 ■ - 0 1
N' S H H H CH3 4-Pyridinyl H 3 • - 0 1
N S H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 3 ■ - 0 1
N S H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 3 ■ - 0 1
N S H H H CH3 2-Furanyl H 3 ■ - 0 1
N S H H H CH3 2-Thienyl H 3 • - 0 1
N s H H H CH3 5-Chlor-thiophen-2-yl H 3 - 0 1
N s H H H CH3 5-(2-Dimethylaminomethyl ] |-furan-2-yl H 3 - 0 1
N s H H H CH3 5-Methyl-furan-2-yl H 3 - 0 1 TABELLE 19
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit n = 0, p = 0, q = 0, R4 = H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
X Y Rl R2 R3 R5 R6 R7 r 1t u
CH SO- H H H CH3 Phenyl H 2 2 ]l 2
CH S0- H H H CH3 3-Dimethylaminomethylphenyl H 2 2 ]l 2
CH SO- H H H CH3 3-Piperidinomethylphenyl H 2 2 1l 2
CH S0£ H H H CH3 2-Thiazolyl H 2 2 ]i 2
CH S02 H H H CH3 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl H 2 2 1l 2
CH S02 H H H CH3 2-Imidazolyl H 2 2 ] 2
CH S02 H H H CH3 l-Methyl-2-imidazolyl H 2 2 ]i 2
CH S02 H H H CH3 l,2,3-Triazol-4-yl H 2 2 ] 1 2
CH S02 H H H CH3 l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 l,2,4-Triazol-3-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 Tetrazol-5-yl H 2 2 1 [ 2
CH S02 H H H CH3 1-Methyltetrazol -5-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol -5-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol -5-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 l,2,3-Thiadiazol-4-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 1,3,4-Thiadiazol -2-yl H 2 2 ]l 2
CH S02 H H H CH3 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl H 2 2 ] 1 2
CH S02 H H H CH3 2-Pyridinyl H 2 2 ]l 2
CH- S02 H H H CH3 4-Pyridinyl H 2 2 ] [ 2
CH S02 H H H CH3 2-Pyrimidinyl H 2 2 ] [ 2
CH S02 H H H CH3 2-Benzimidazolyl H 2 2 1 2
und die Salze der in den vorstehenden Tabellen aufgeführten Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Mercaptobenzimidazole der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin X, Rl, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Picolinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin R5, R6, R7, Y, , p, q, r, t und u die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt oder daß man
b) Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin X, Rl, R2, R3, R4, R5, R7, , r und t die oben angegebenen Bedeutungen haben, n, p und q die Zahl 0 bedeuten und A eine geeignete Abgangsgrup¬ pe darstellt, mit Verbindungen R6-CuH2u-YH (m"it Y = S, 0, NH oder N-1-4C-Alkyl) umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der Formel V (siehe beiliegendes Formelblatt II), worin X, Rl, R2, R3, R4, R5, R7 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Thiolen VI (siehe beigefügtes Formelblatt II), worin R6, Y, m, q, r, t und u die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man
d) Benzimidazole der Formel VII (siehe beiliegendes Formelblatt II), worin Rl, R2, R3, R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Pyridinen der Formel VIII (siehe beiliegendes Formelblatt II), worin R5, R6, R7, Y, m, p, q, r, t und u die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und
(falls Verbindungen der Formel I mit n=l bzw. p=l und/oder q=l oder 2 und/oder Y=S0 bzw. SC die gewünschten Endprodukte sind), daß man an¬ schließend die erhaltenen Verbindungen mit n=0 und/oder p=0 und/oder q=0 und/oder Y=S oxydiert, und/oder daß man erhaltene Verbindungen gewünsch¬ tenfalls anschließend in die Salze überführt und/oder daß man erhaltene Salze gewünschtenfalls anschließend in die freien Verbindungen überführt.
Bei den vorstehend aufgeführten Umsetzungen können die Ausgangsverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Als geeignete Abgangsgruppen A seien beispielsweise Halogenatome, insbeson¬ dere Chlor, oder durch Veresterung (z.B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivier¬ te Hydroxylgruppen genannt.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Ethanol , Isopro- panol, Di ethylsulfoxid, Aceton, Dimethylfor amid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Ausschluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegen¬ wart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich Alkali- metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kalium- carbonat, oder tertiäre A ine, wie Pyridin, Triethyla in oder Ethyldiiso¬ propylamin. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durch¬ geführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenen¬ falls zunächst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0β und 150βC liegen, wobei in Gegenwart von Protonenakzeptoren Temperaturen zwischen 20° und 80βC und ohne Protonenakzeptoren zwischen 60° und 120°C - insbesondere die Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel - bevorzugt sind. Die Re¬ aktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 30 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbindungen R6-C H? -YH erfolgt auf ähnliche Weise wie die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbin¬ dungen III.
Die Umsetzung der Verbindungen V mit den Thiolen VI erfolgt auf an sich bekante Weise, wie sie dem Fachmann für die Herstellung von Sulfiden aus Thiolen und halogenierten Aro aten bekannt ist. Das Halogenatom Hai ist bevorzugt ein Chloratom.
Die Umsetzung der Verbindungen VII mit den Verbindungen VIII erfolgt im Prinzip auf analoge Weise wie die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen "III.
Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfonen erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sul¬ foxiden bzw. Sulfonen geläufig sind [siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Als Oxidations ittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden bzw. Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z.B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessig- säure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxy aleinsäure, Magnesiummonoper- oxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure.
Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70T und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30° und +20°C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50βC durchgeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen oder chlo¬ rierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chlo¬ roform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Es- sigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopro- panol , durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereo eren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entspre¬ chender diastereoiso erer Verbindungen) separiert werden (siehe z.B. W092/08716).
Die Verbindungen II sind z.B. aus W086/02646, EP 134400 oder EP 127 763 bekannt. Die Verbindungen III mit p=0 bzw. q=0 können beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben hergestellt werden.
Für Verbindungen III mit p=l bzw. q=l oder 2 bzw. Y=S0 oder S02 werden die entsprechenden 2-Hydroxymethyl-4-mercaptosubstituierten Pyridine beispiels¬ weise mit m-Chlorperoxibenzoesäure oxidiert und anschließend beispielsweise mit Thionylchlorid chloriert. Umsetzung mit 2-Mercaptobenzimidazolen lie¬ fert die Verbindungen der Formel I mit p=l bzw. q=l oder 2 bzw. Y=S0 oder so2.
Je nach Art des Substituenten R6 werden die Sulfoxide bzw. Sulfone auch bei der Oxidation zu den Sulfoxiden n=l erhalten. Im übrigen können die jewei¬ ligen Sulfide bzw. Sulfoxide oder Sulfone durch Wahl geeigneter Ausgangs¬ verbindungen bzw. durch Verwendung selektiver Oxidationsmittel hergestellt werden.
Die zur Herstellung von III benötigten Ausgangsverbindungen können z.B. aus den entsprechenden Halogenverbindungen analog J. Med. Chem. 14 (1971) 349 hergestellt werden.
Die Verbindungen V, VI, VII und VIII sind ebenfalls bekannt oder sie können nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen auf analoge Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Verbindungen der Formel V durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit zu Verbin¬ dungen der Formel III entsprechenden 4-Halogenpyridιnen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzu¬ schränken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen können auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.
Bei spiel e
Endprodukte
1. 2-<T r3-Methyl -4- r (2-Dhenoxy) -ethyl thiol -2-Dyridinyl lmethyl lthio">-lH- benzimidazol
2-{[[4-(2-Chlorethylthio]-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazol (lOmMol) werden mit Phenol (20mMol) und Kaliu carbonat (60mMol) 24 h bei 100βC in Acetonitril (25ml) gerührt. Nach Filtration engt man ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit 0,1 N Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und chromatographiert an Kieselgel (EE/MeOH).
Aus den reinen Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Diisopropyl- ether die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle; Schmp. 72-73βC; Ausb.: 64 % d.Th.
2. 2-(rr3-Methyl-4-r(4-phenoxy)-butyl hio1-2-Dyridinyllmethyllthiol-lH- benzimidazol
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-{[[4-(4-Chlorbutylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH- benzimidazol mit Phenol die Titelverbindung; Schmp. 122-123βC; Ausb.: 69 % d.Th.
3. 2-frT3-Methyl-4-r5-(4-methv1phenyl )-1.4-dithiapent-1-yl1-2-pyridinyll- methvIlthiol-lH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-{[[4-(2-Chlorethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio)-lH- benzimidazol mit 4-Methyl-benzylmercaptan nach Umkristallisation aus Methanol/Toluol die Titelverbindung; Schmp. 129-130βC; Ausb.: 55 % d.Th. 4. 2-f rr4-r3-Dimethyldithiocarbamoyl-propylthiol-3-methyl-2-pyridinvnme- thylI hiollH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH- benzimidazol in Ethanol ohne Zusatz von Wasser mit Dimethylcarbamidsäure- Na-Salz die Titelverbindung als farblose Kristalle; Schmp. 115-117βC; Ausb.: 94 % d.Th.
5. 2-frr4-r(6-Furan-2-yl)-1.5-dithiahex-l-yll-3-methv1-2-pyridinyl1me- thyllthioVlH-benzimidazol
2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methy1]thio}-lH-benzimida- zol (3 mMol) wird mit 2-Furylmethylthiol (3,6 mMol) und IN Natronlauge (4 ml) in Ethanol (20 ml) 20 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abdampfen des Ethanols im Vakuum setzt man 20 ml Wasser zu und extrahiert mit 3 x 10 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand chromatographiert (EE/ Methanol/Triethylamin) . Nach Kristallisa¬ tion aus Dichlormethan/Diisopropylether erhält man die TitelVerbindung als beiges Pulver; Schmp. 113-116'C; Ausb.: 69 % d.Th.
6. 2-ffr4-r6-(2-Dimethylaminofuran-5-yl )-l,5-dithia-hex-1-yll-3-methyl-2- pyridinyllmethyl1thio)-lH-benzimidazol-trihydrochlorid
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthiol die freie TitelVerbindung als Öl. Mit gasförmiger Salzsäure läßt sich die Titelverbindung als Hydro- chlorid aus Aceton fällen; Schmp. 112βC (Zers.).
7. 2-frr3-Methv1-4-r7-f5-methyl-thiazol-4-v1)-1.5-dithiaheDt-l-v11-2-Dyri- dinyllmethyllthiol-lH-benzimidazol-trihydrochlorid
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 2-(5-Methyl-4-thiazolyl)-ethylthiol nach Fällung mit konz. Salz¬ säure in Aceton die Titelverbindung; Schmp. 159-162°C; Ausb.: 83 % d.Th. 8. 2-frr3-Methyl-4-r6-(2-quanιdino-thiazol-4-yl)-l,5-dithiahex-l-vn-2-py- ridiny11methy11thio)-lH-benzimidazol-trihydrochlorid
Nach der in 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man mit 2-Guanidino-thia- zol-4-methylthiol nach Fällung mit etherischer Salzsäure in Aceton die Ti¬ telverbindung als farbloses, stark hygroskopisches Pulver; Ausb.: 29 % d.Th.; Schmp. 185°C (Zers.).
9. 2-(r r3-Methyl -4- r5- (lH-benzimidazol -2-yl -l , 5-di hi apent-l-vn-2-Pyri - dinyl lmethyl lthiol-lH-benzimidazol
2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio)-lH-benzimida- zol (1 mMol) wird mit 2-Mercapto-lH-benzimidazol (1,05 mMol) und IN Natron¬ lauge (3 ml) in 10 ml Ethanol 20 h bei 60°C gerührt und anschließend mit weiteren 10 ml Wasser verdünnt. Man läßt abkühlen, filtriert vom ausgefal¬ lenen Feststoff, wäscht mit Ethanol/Wasser 1/1 nach und trocknet im Vakuum bei 50βC. Man erhält die TitelVerbindung als graues Pulver; Schmp. 85-87βC; Ausb.: 83 % d.Th.
10. 2-fl74-r(5-Benzothiazol-2-yl)-1,5-dithiapent-1-yl 1-3-methyl-2-pyridi- nyllmethyll thio)-lH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 2-Mercapto-benzthiazol die Titelverbindung; Schmp. 126-128°C; Ausb.: 85 % d.Th.
11. 2-f174-f(5-Benzoxazol-2-yl)-1,5-dithiapent-1-yll-3-methyl-2-pyridinyll- •methyl1thioΗH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 2-Mercapto-benzoxazol die Titelverbindung; Schmp. 73-76βC; Ausb.: 72 % d.Th. 12. Natrium-2-fr5-T2-rlH-benzimidazol-2-yl-thiomethyll-3-methyl-4-pyridi- nvn-1.5-dithiapent-l-yl)-pyridin-3-carboxylat
2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimida- zol , 2-Mercaptonicotinsäuremethylester (1,2 Equivalente) und Kalziu carbo- nat (5 Equivalente) werden 20 h in Methanol unter Rückfluß zum Sieden er¬ hitzt. Nach Abkühlung wird filtriert, zum Trocknen eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und restliches Dichlormethan aus der Wasserphase abdestilliert. Der aus der Wasserphase ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titel- Verbindung; Schmp. 129-131βC; Ausb.: 47 % d.Th.
13. 2-f r r4- r3- f 2-Carboχypheny1 thio) -propylthiol -3-methyl -2-pyridinv11me- thyl lthio)-lH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 2-Mercapto-benzoesäure nach Zugabe von wässriger Salzsäure zur Wasserphase die TitelVerbindung als beigen Feststoff; Schmp. 142βC (Zers.); Ausb.: 57 % d.Th.
14. 2-frr3-Methyl-4-(3-(pyridin-4-yl-thio)-propylthio)-2-pyridiny11methyll- thio)-lH-imidazo-r4,5-bl-pyridin
2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-imidazo- [2,3-b]-pyridin werden mit 4-Mercapto-pyridin (1,3 Equivalente) und Natron¬ lauge (2 Equivalente) 24 h in Ethanol/Wasser 2:1 erwärmt. Man verdünnt mit Wasser und läßt abkühlen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung; Schmp. 69-72pC; Ausb.: 39 % d.Th.
15. 2-ffF3-Methyl-4-(3-(1-methyl-tetrazol-5-yl-thio)-propylthio)-2-pyridi- nyl"Imethyl!thiol-lH-imidazo-T4,5-bl-pyridin
Nach der in Beispiel 14 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit l-Methyl-2-mercaptotetrazol die TitelVerbindung; Schmp. 56°C (Zers.); Ausb.: 78 % d.Th. 16. 2-frr3-Methyl-4-(3-(Dyrimidin-2-yl-thio)-propylthiol-2-pyridinyllme- thyllthio)-lH-imidazo-r4,5-bl-pyridin
Nach der in Beispiel 14 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 2-Mercaptopyrimidin die Titelverbindung; Schmp. 136βC (Zers.); Ausb.: 90 % d.Th.
17. 2- rT4-T3-f1-f2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl-thio)-propylthiol-2- pyridinyllmethynthio)-lH-imidazo-r4,5-bl-pyridin-trihydroch1orid
Nach der in Beispiel 14 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit l-[(2-Dimethylamino)-ethyl]-5-mercaptotetrazol die freie Base der Titelverbindung als Öl. Man stellt daraus mit konz. Salzsäure in Aceton ein Hydrochlorid her und erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 81-83'C; Ausb.: 39 % d.Th.
18. 2-frr4-r5-(N-cvan-N/-Methyl-amidino)-L5-dithiapent-l-yll-3-methyl-2- pyridinyllmethyl1thio)-lH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit N-Cyan-N'-methyl-isothioharnstoff-Na-Salz in Isopropanol nach Zu¬ gabe von Wasser zum Reaktionsgemisch direkt die Titelverbindung als hell¬ gelben Feststoff; Schmp. 136-138βC; Ausb.: 79 % d.Th.
19. 2- 4-F3-(5-Chlor-thiophen-2-ylmethylthio)-propylthiol-3-methyl-pyridin- 2-ylmethylthio)-lH-benzimidazo1
364 mg (1 mmol) 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]- thio)-lH-benzimidazol, 340 mg (1,4 mmol) 5-Chlor-2-thiophen-2-ylmethyl-iso- thiuroniu -chlorid und 1,8 ml (3,5 mmol) 2 N NaOH werden in 10 ml Ethanol 3 h am Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser verdünnt, Ethanol wird ab¬ destilliert. Der Rückstand wird 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesi¬ umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Es- sigester/konz. Ammoniak = 99/1 über Kieselgel chromatographiert. Die Titel- Verbindung kristallisiert beim Verreiben mit Diisopropylether. Schmp. 74-77βC; Ausb. 240 mg (49 % d.Th.).
20. 2- f3-Methyl -4-f3- r2- (2-methy1 -5-nitro-imidazo1 -l-yl ) -ethylthio1 -Dro- pyl thio)-pyridin-2-ylmethylthio) -lH-benzimidazol -trihydroch1 orid
4,3 g (12 mmol) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-isothiuronium- jodid werden in 80 ml Ethanol gelöst. 0,96 g (24 mmol) Natriumborhydrid werden zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 2,9 g (8 mmol) 2-{[[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimida- zol zugegeben. Man läßt 8 h bei RT rühren. Nach beendeter Reaktion wird angesäuert um überschüssiges Natriumborhydrid zu vernichten. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, Ethanol wird abdestilliert und der pH auf ca. 11 eingestellt. Man extrahiert 3 mal mit Dichlormethan. Die vereinigten orga¬ nischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock¬ net, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Methanol/- konz. Ammoniak = 89/10/1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird in Isopropanol gelöst und mit konz. HCl angesäuert. Man engt vollstän¬ dig ein. Die Titelverbindung kristallisiert beim Verreiben mit Aceton. Schmp. 144-149βC; Ausb. 1,6 g (32 % d.Th.).
21. 2-(3-Methyl-4-f3-f3-(2-methyl-5-nitro-imidazol -1-vD-propylthiol- propylthio)-pyridin-2-ylmethylthio)-lH-benzimidazol-dihvdrochlorid
Nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 2-[3-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-propyl]-isothiuronium-chlo- rid die Titelverbindung. Schmp. 118βC (Zers.); Ausb. 13 % d.Th.
22. 2-(3-Methyl-4-f2-r2-(2-methyl-5-nιtro-imidazo1-l-y1)-ethylthiol- ethylthio)-pyridin-2-ylmethylthio)-lH-benzimidazol
Nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-{[[4-(2-Chlorethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH- benzimidazol mit 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-isothiuron- iu -jodid die Titelverbindung. Schmp. 142-145βC; Ausb. 33 % d.Th. 23. 2- f3-Methyl -4-f4- r2- (2-methyl -5-nitro-imidazol -l-yl l -ethyl thiol - butv1 thio">-pyridin-2-ylmethylthio) -lH-benzimidazo1
2,5 g (6 mmol) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol- l-yl)-ethylthio]-butylthio}-pyridin und 0,9 g (6 mmol) 2-Mercaptobenzimi- dazol werden in 25 ml Isopropanol 1 h am Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Eisbad abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird in Wasser aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert und wird aus wenig Me¬ thanol ausgerührt. Schmp. 160-162βC; Ausb. 0,62 g (20 % d.Th.).
24. 2-(3-Methv1-4-f3-r2-(2-methyl-5-nitro-imidazol -1-yll-ethylthiol- propy1thio)-pyridin-2-v1methylthio)-lH-imidazor4,5-blpyridin
2,68 g (7,5 mmol) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethyl]-isothiuron- iu -jodid werden in 30 ml Ethanol vorgelegt und mit 0,57 g (15 mmol) Natri¬ umborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 1,82 g (5 mmol) 2-([[4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH- imidazo[4,5-b]pyridin zugegeben. Es wird 10 h am Rückfluß gekocht. Nach be¬ endeter Reaktion wird angesäuert um überschüssiges Natriumborhydrid zu ver¬ nichten. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, Ethanol wird abdestilliert und der pH auf ca. 11 eingestellt. Man extrahiert 3 mal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Es- sigester/Methanol/konz. Ammoniak = 75/20/5 über Kieselgel chromatogra- ph'iert. Das Rohprodukt wird in Isopropanol gelöst und mit konz. HCl ange¬ säuert. Man engt vollständig ein. Die Titelverbindung kristallisiert beim Verreiben mit Aceton. Schmp. 75°C (Zers.) Ausb. 0,81 g (28 % d.Th.). Ausgangsverbindungen
AI. 2-frr4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyllmethy11thio)-lH-benz- imidazol
Zu einer Lösung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol (1,5 g/10 mMol) in 40 ml Ethanol und 21 ml 1 n Natronlauge wird ein Äquivalent 2-Chlormethyl-4-(3- chlorpropylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid (gelöst in 10 ml Wasser) in¬ nerhalb von 20 Min. bei 40°C zugetropft. Man rührt anschließend 2 - 3 h bei 50-60"C und weitere 3 - 4 h bei Raumtemperatur, destilliert Ethanol am Ro¬ tationsverdampfer (1 kPa/40°C) ab, extrahiert 3' mal mit je 20 ml Dichlor¬ methan, wäscht mit 0,1 n Natronlauge, trocknet über Kaliumcarbonat und engt im Vakuum vollständig ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chro atographiert (Dichlor ethan/Methanol 20:1 bis 3:1); die gesammelten reinen Fraktionen werden gemeinsam im Vakuum eingeengt und aus Dichlor¬ methan/Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Anschließend wird aus Methanol/Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,67 g (74 %) der TitelVerbin¬ dung als farbloser Feststoff vom Schmp. 112-114βC.
A2. 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid
a) 2,3-Dimethyl-4-(3-hydroχypropy1thio)pyridin-N-oxid
Zu 50 ml trockenem N-Methylpyrolidon (NMP) werden 6 g (60 %iges) NaH portionsweise zugegeben, es wird 15 Min. gerührt, 9,5 g (0,11 Mol) 3-Hy- droxy-propylmercaptan werden innerhalb von 20 Min. zudosiert und es wird erneut 30 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Anschließend tropft man innerhalb von 20 Min. eine Lösung von 14,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor- 2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 100 ml NMP zu, rührt die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur, anschließend 1 h bei 70°C und danach noch 1 h bei 100βC.
Nach beendeter Umsetzung läßt man abkühlen, verdünnt mit 500 ml Wasser und extrahiert 4 mal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, einge- - 51 -
engt und aus Toluol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol/To- luol erhält man die Titelverbindung als beigen Feststoff vom Schmp. 106-107'C (subli iert): Ausb.: 68 % d.Th.
b) 2-Hvdroxymethyl-4-(3-hydroχypropylthio)-3-methv1pyridin
Man löst das unter a) erhaltene gelbe Öl in 100 ml Essigsäureanhydrid, und rührt 2 h bei 100βC. Nach Einengen im Vakuum wird der braune, ölige Rück¬ stand in einer Kugelrohrdestillationsapparatur destilliert und ohne Reini¬ gung weiter umgesetzt.
Das ölige Destillat wird in 100 ml 2 n Natronlauge und 100 ml Isopropanol 2 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, Isopropanol abdestilliert, der Rückstand 3 mal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,0 g 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropyl- thio)-3-methylpyridin, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Aus Iso¬ propanol läßt sich mit konz. Salzsäure ein Monohydrochlorid der Titelver¬ bindung herstellen; Schmp. 188-190βC (Zers.).
c) 2-Chlormethyl -4- (3-chlorpropylthio) -3-methylpyridin-hydrochl orid
5,0 g des Öls aus b) werden in Dichlormethan (100 ml) gelöst, 4 Äquivalente Thionylchlorid zugetropft und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt vollständig ein und erhält 4,5 g der Titelverbindung als öligen, allmählich kristallisierenden Rückstand. Kristallisation aus Isopropanol/Diisopropyl- ether liefert d. TitelVerbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 142-144βC (Zers.).
Bl. 2-frr4-(2-Chlorethv1thio)-3-methyl-2-pyridinynmethyllthio)-lH-benz- imidazol
Nach der in Beispiel AI. angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol mit 4-(2-Chlorethylthio)-2-chlormethyl- 3-methylpyridin-hydrochlorid und NaOH nach Kristallisation aus Essigester die Titelverbindung (62 % d.Th.) als farblosen Feststoff vom Schmp. 178-180βC. B2. 4-(2-Chlorethylthio)-2-chlormethyl -3-methv1pyridin-hvdrochlorid
a) 2.3-Dimethyl -4- (2-hvdroxyethyltio)pyridin-N-oxid
Nach der in Beispiel A2.a) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Um¬ setzung von 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid mit 2-Mercaptoethanol und Natriumhydrid die TitelVerbindung als öligen Rückstand, der ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.
b) 4-(2-Hvdroχyethylthio)-2-hydroχymethyl-3-methylpyridin
Nach der in Beispiel A2.b) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung des unter a) erhaltenen Öls mit Essigsäureanhydrid und anschließender Verseifung mit NaOH die TitelVerbindung als öligen Rückstand, der ohne wei¬ tere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.
c) 4-(2-Chlorethylthio)-2-chlormethyl-3-methylpyridin-hydrochlorid
Nach der in Beispiel A2.c) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung des unter b) erhaltenen Öls mit Thionylchlorid die Titelverbindung als öligen Rückstand, der als Lösung in Ethanol direkt zur Umsetzung mit 2-Mer- captobenzi idazol eingesetzt wird.
C. 3-Chlor-4-fN-(2-chlorethyl )-N-methylamino1-2-chlormethyl yridin-hydro¬ chlorid
a) ' 3-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxymethylpyridin
Eine Mischung aus 3,4-Dichlor-2-hydroxymethylpyridin (J.Med.Chem. 1989, 32, 1970) (2,5 g) in 2-Methylaminoethanol (30 ml) wird in einem Stahlautoklaven 2,5 h bei 160°C erwärmt, das überschüssige Amin im Hochvakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/- Methanol 95/5). Ausbeute: 2,3 g als gelbliches Öl. b) 3-Chlor-4-[N-(2-chlorethyl)-N-methylamino]-2-chlormethylpyridin-hydro- chlorid
Eine Lösung von 3-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxy-me- thylpyridin (2,3 g) in Dichlormethan (30 ml) wird bei 0"C tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (4 ml) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Anschließend läßt man die Temperatur auf 20*C steigen (20 Min) und hält da¬ nach die Temperatur 30 Min bei 40βC. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel chro atographiert (Petrolether/Ethylacetat 7/3 Mischung, die 1 ml konz. NH3 x aq/L enthält). Ausbeute: 2,6 g.
Dl. 2-frr4-f3-Chlorpropy1thio)-3-methoχy-2-pyridinyllmethyllthio'>-lH-benz- i idazol-dihvdrochlorid
2-Mercapto-lH-benzimidazol (10 g) und 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)- 3-methoxypyridin-hydrochlorid (1 Equivalent) werden in 150 ml Isopropanol und 15 ml Wasser 5 h bei 80"C gerührt, abgekühlt, vom ausgefallenen Fest¬ stoff filtriert und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als hellbraunes Pulver; Schmp. 117-119°C (Zers.); Ausb.: 67 % d.Th.
D2. 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methoχy-pyridin-hvdrochlorid
Nach der im Beispiel A2 a, b, c beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus¬ gehend von 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid die Titelverbindung als langsam kristallisierendes Öl, das direkt weiter umgesetzt wird.
El. 2-frr4-f3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinvnmethvnthio)-lH-imi- dazo-r4,5-bl-pyridin-dihydrochlorid
Nach der im Beispiel Dl beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei der Um¬ setzung von 2-Mercapto-lH-imidazo-[2,3-b]-pyridin mit 2-Chlormethyl-4-(3- chlorpropylthio)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid die Titelverbindung als farbloses Pulver; Schmp. 186-188'C; Ausb.: 88 % d.Th. F. 2-Chlormethyl -3-methyl -4-f4-r2- (2-methyl -5-nitro-imidazol -l-yl l - ethyl thi ol -butyl thi o) -pyridin
a) 2-Hydroxymethyl -4- (4-mercaptobutylthio)-3-methyl -pyridin
4,2 g (145 mmol) Natriumhydrid (80 ig in Paraffin) werden in 100 ml DMF unter Eiskühlung vorgelegt. 35,5 g (290 mmol) 1,4-Butandithiol werden lang¬ sam zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 15,3 g (97 mmol) 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methyl-pyridin in 20 ml DMF zugetropft. Nach ca. 30 Minuten läßt man auf RT kommen und rührt 12 h bei dieser Temperatur. Man verdünnt mit 800 ml Eiswasser und neutralisiert mit Essigsäure. Es wird 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 4 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Essigester/konz. Ammoniak = 99/1 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Kristallisat. Schmp. 58-63βC; Ausb. 13 g (55 % d.Th.).
b) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)- ethylthio]-butylthio}-pyridin
0,43 g (15 mmol) Natriumhydrid werden unter Eiskühlung in 25 ml DMF vor¬ gelegt. 3,33 g (13,7 mmol) 2-Hydroxymethyl-4-(4-mercaptobutylthio)-3-me- thyl-pyridin werden zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 2,62 g (13,7 mmol) l-(2-Chlorethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol in 10 ml DMF zugetropft. Man läßt 1 h unter Eiskühlung rühren. Anschließend wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Es wird 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 4 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 89/10/1 über Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung fällt beim Einengen als gelbes Kristallisat an, das aus Diethylether ausgerührt wird. Schmp. 86-87°C; Ausb. 4 g (75 % d.Th.). c) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-(4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)- ethylthio]-butylthio}-pyridin
4 g (10 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol- l-yl)-ethylthio]-butylthio}-pyridin werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. 1,56 g (13,11 mmol) Thionylchlorid in 5 ml Dichlormethan werden unter Eis¬ kühlung zugetropft. Man läßt 2 h bei 0βC rühren. Anschließend wird auf 250 ml Eiswasser gegeben und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Ausb. 4,15 g (100 % d.Th.).
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Sal¬ zen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedi¬ zin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobac¬ ter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arz¬ neimitteln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Von' den Helicobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter py- lori erwähnt.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksa¬ men Verbindungen der Formel I und ihre Salze (»Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Sus- Pensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor¬ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelfor ulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemit¬ teln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem kön¬ nen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, E ulgatoren, Entschäu¬ mer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farb¬ stoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z'.B. intravenös) oder ins¬ besondere oral appliziert werden.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdo¬ sis von etwa 0,2 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, ge¬ gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzie¬ lung des gewünschten Ergebnisses verabreicht.
In diesem Zusammenhang ist als erfindungswesentlicher Aspekt besonders zu erwähnen, daß sich die Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet, gegenüber Helicobacter-Bakterien bereits bei Verabfolgung solcher Dosen als wirksam erweisen, die unterhalb der Dosen liegen, die zur Erzie¬ lung einer - therapeutischen Zwecken genügenden - Magensäuresekretionshe - mung eingesetzt werden müßten.
Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet, besitzen - neben ihrer Wirksamkeit gegen Helicobacter-Bakterien - auch eine ausgeprägte ma- gensäuresekretionshemmende Wirkung. Entsprechend können diese Verbindungen auch zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer erhöhten fagensäuresekretion beruhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in fixer oder freier Kombi¬ nation zusammen mit einer die Magensäure neutralisierenden und/oder die Ma¬ gensäuresekretion hemmenden Substanz und/oder mit einer für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeigneten Substanz verabfolgt werden. Als die Magensäure neutralisierende Substanzen seien beispielsweise Natri- u hydrogencarbonat oder andere Antacida (wie Aluminiumhydroxid, Magnesiu - alu inat oder Magaldrat) genannt. Als die Magensäuresekretion hemmende Sub¬ stanzen seien beispielsweise H2-Blocker (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase-Hemmstoffe (z.B. Lansoprazol, Omeprazol oder insbesondere Pan- toprazol) sowie sogenannte periphere Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzenpin) genannt.
Als für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeignete Sub¬ stanzen seien insbesondere antimikrobiell wirksame Substanzen wie bei¬ spielsweise Penicillin G, Gentamycin, Erythro ycin, Nitrofurazon, Tinida- zol, Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol und insbesondere Amoxycil- lin, oder aber auch Wismutsalze wie z.B. Wismuteitrat genannt.
Biologische Untersuchungen
Die Verbindungen der Formel I wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori in Anlehnung an die von Tomoyuki Iwahi et al . (Antimi- crobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Colu bia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen untersucht. Für die untersuchten Verbindungen ergaben sich hierbei die in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführten ca. MIC 50-Werte (die ange¬ gebenen Nummern der Verbindungen stimmen mit den Beispielsnummern in der Beschreibung überein).
TABELLE A
Verbindung ca.MIC50 Nr. fug/ml)
1 0,05 2 0,1 3 0,05 4 0,05 5 0,05 6 0,05 7 0,05
10 0,1 11 0,1 14 0,1

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
" 6
Figure imgf000062_0001
worin
X CH oder N bedeutet,
Y S, SO, S02, 0, NH oder N-1-4C-Alkyl bedeutet,
Rl Wasserstoff, 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-A1 kyl , l-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluor¬ methoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünsch¬ tenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylen- ' dioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder ge¬ meinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi¬ tuiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, durch R14 substituiertes 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkylcarbonyl, 2-4C-Alkenylcarbonyl , Halogen-l-4C-alkylcarbonyl , N(R15)R16-l-4C-alkylcarbonyl, Di-l-4C-alkylcarbamoyl oder 1-4C-Alkyl- sulfonyl bedeutet, R5 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R6 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylcarbamoyl- oder -thiocarbamoylrest, einen N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitro- ethylenrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen Aminosulfo- nyl-amidinorest, oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadia¬ zol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol, Imidazopyridin, Benzthiazol und Benzoxazol ,
R7 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl - Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guani¬ dino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , durch RIO substituiertes 1-4C-A1kyl oder -N(R11)R12 bedeutet,
R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet,
RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei
Rll Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -C0-R13 und
R12 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei
Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide ' gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,
R14 Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R15)R16 bedeutet, wobei
R15 1-4C-Alkyl und
R16 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei
R15 und R16 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, m eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, t die Zahl 0 oder 1 bedeutet und u eine Zahl von 0 bis 7 bedeutet und ihre Salze wobei solche Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y S oder SO bedeutet und gleichzeitig X CH bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet und R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausge¬ wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin und Benzimidazol, und wobei weiterhin solche Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y NH oder N-1-4C-A1kyl und gleich¬ zeitig t die Zahl 0 und R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Y die Bedeutung 0 (Sauerstoff) hat.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen X die Bedeutung CH hat, Y die Bedeutung S hat, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen X die Bedeutung CH hat, Y die Bedeutung S hat, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet und R4 durch R14 substituiertes 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkylcarbonyl, 2-4C-Alke- nylcarbonyl , Halogen-l-4C-alkylcarbonyl , N(R15)R16-l-4C-alkylcarbonyl ,
Di-l-4C-alkylcarbamoyl oder 1-4C-A1kylsulfonyl bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Y die Bedeutung S hat, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet und R6 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylcarbamoyl- oder -thiocarbamoylrest, einen N-1-4C-A1kyl-N'- cyan-amidinorest, einen l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitroethylrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen A inosulfonyl-amidinorest, oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thiadiazol-1-oxid, Triazin, Pyridon, Imida- zopyridin, Benzthiazol und Benzoxazol.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Y NH oder N-1-4C-Al yl bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und R5 l-4C-Alkoxy bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen X CH oder N bedeutet,
Y S oder SO-, bedeutet,
Rl Wasserstoff, l-4C-Al koxy oder Fl uor bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Al kyl oder Fl uor bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff, durch R14 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl- sulfonyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R6 einen Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest, einen
N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Triazin,
R7 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy, Nitro, Guanidino, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch RIO substituiertes 1-4C-A1kyl bedeutet,
R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy oder Fluor bedeutet,
RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei
Rll 1-4C-Alkyl und
R12 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei
Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,
R14 l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R15)R16 bedeutet, wobei
R15 1-4C-Alkyl und
R16 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei
R15 und R16 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und ihre Salze, wobei solche Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen Y S bedeutet und gleichzeitig X CH bedeutet, u die Zahl 0 bedeutet, R4 Wasser¬ stoff bedeutet und R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin und Pyrimidin.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
X CH oder N bedeutet,
Y S oder S02 bedeutet,
Rl Wasserstoff, l-4C-Alkoxy oder Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 einen Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest oder einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol,
Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin und Pyrimidin, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff, Nitro, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch RIO substituiertes
1-2C-Alkyl bedeutet, R9 ' Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, RIO l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei Rll 1-4C-Alkyl und R12 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, m die Zahl 2 oder 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ihre Salze.
9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen X CH oder N bedeutet,
Y S bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 einen durch R8 und R9 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin und Pyrimidin,
R7 Wasserstoff bedeutet,
R8 Nitro bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, m die Zahl 2 oder 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ihre Salze.
10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen X CH oder N bedeutet,
Y S bedeutet,
Rl Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 durch R8 und R9 substituiertes Imidazol bedeutet,
R7 Wasserstoff bedeutet,
R8 Nitro bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, die Zahl 2 oder 3 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, p die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet und u eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ihre Salze.
11. 2-(3-Methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-ethylthio]-pro- pylthio)-pyridin-2-ylmethylthio)-lH-benzimidazol und die Salze dieser Ver¬ bindung.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Mercaptobenzimidazole der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin X, Rl, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Picolinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt I), wo¬ rin R5, R6, R7, Y, m, p, q, r, t und u die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt oder daß man
b) Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt I), worin X, Rl, R2, R3, R4, R5, R7, m, r und t die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu¬ tungen haben, n, p und q die Zahl 0 bedeuten und A eine geeignete Ab¬ gangsgruppe darstellt, mit Verbindungen R6-C H-. -YH (mit Y = S, 0, NH oder N-1-4C-A1kyl) umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der Formel V (siehe beiliegendes Formelblatt II), worin X, Rl, R2, R3, R4, R5, R7 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Thiolen VI (siehe beige¬ fügtes Formelblatt II), worin R6, Y, m, q, r, t und u die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man
d) Benzimidazole der Formel VII (siehe beiliegendes Formelblatt II), worin Rl, R2, R3, R4 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Pyridinen der Formel VIII (siehe beiliegendes Formelblat II), worin R5, R6, R7, Y, m, p, q, r, t und u die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und (falls Verbindungen der Formel I mit n=l bzw. p=l und/oder q=l oder 2 und/oder Y=S0 bzw. S02 die gewünschten Endprodukte sind), daß man an¬ schließend die erhaltenen Verbindungen mit n=0 und/oder p=0 und/oder q=0 und/oder Y=S oxydiert, und/oder daß man erhaltene Verbindungen gewünsch¬ tenfalls anschließend in die Salze überführt und/oder daß man erhaltene Salze gewünschtenfalls anschließend in die freien Verbindungen überführt.
13. Anwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Bekämpfung von Helicobacter- Bakterien.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien.
PCT/EP1995/002237 1994-06-10 1995-06-09 Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien WO1995034554A1 (de)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL95317613A PL181801B1 (pl) 1994-06-10 1995-06-09 Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL
US08/750,785 US5859030A (en) 1994-06-10 1995-06-09 Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
HU9603339A HU220062B (hu) 1994-06-10 1995-06-09 Helyettesített alkil-tio-piridinil-metil-tio-benzimidazol és -imidazo[4,5-b]piridin-származékok és felhasználásuk gyógyszerkészítmények előállítására
NZ288609A NZ288609A (en) 1994-06-10 1995-06-09 Substituted (4-thiopyridinyl) methylthio-benzimidazole (or 1h-imidazo-[2,3-b]-pyridine) and medicaments
RO96-02255A RO117792B1 (ro) 1994-06-10 1995-06-09 Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter
CZ19963624A CZ288079B6 (cs) 1994-06-10 1995-06-09 Thiopyridinové deriváty a jejich použití
SK1576-96A SK281465B6 (sk) 1994-06-10 1995-06-09 Substituované arylalkyltioalkyltiopyridínové zlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie
JP8501598A JPH10501254A (ja) 1994-06-10 1995-06-09 置換アリールアルキルチオアルキルチオピリジン
EE9600189A EE03312B1 (et) 1994-06-10 1995-06-09 Asendatud arüülalküültioalküültiopüridiinid Helicobacter bakterite tõrjeks, nende valmistamismeetod ja kasutamine ravimite valmistamiseks
AU27901/95A AU697572B2 (en) 1994-06-10 1995-06-09 Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
EP95923288A EP0764161A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
RU97100641/04A RU2139286C1 (ru) 1994-06-10 1995-06-09 Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины для борьбы с бактериями helicobacter
BG101002A BG63502B1 (bg) 1994-06-10 1996-11-21 Заместени арилалкилтио-алкилтиопиридини и използване за борба с бактерии от рода helicobacter
NO19965162A NO311618B1 (no) 1994-06-10 1996-12-03 Substituerte aralkyltioalkyltiopyridin til bekjempelse av Helicobacter-bakterier
FI964909A FI964909A0 (fi) 1994-06-10 1996-12-09 Substituoidut aryylialkyylitioalkyylipyridiinit Helicobacter-bakteerien torjumiseksi
HK98101012A HK1001957A1 (en) 1994-06-10 1998-02-10 Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1845/94-6 1994-06-10
CH184594 1994-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995034554A1 true WO1995034554A1 (de) 1995-12-21

Family

ID=4219963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1995/002237 WO1995034554A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5859030A (de)
EP (1) EP0764161A1 (de)
JP (1) JPH10501254A (de)
CN (1) CN1070488C (de)
AU (1) AU697572B2 (de)
BG (1) BG63502B1 (de)
CA (1) CA2192202A1 (de)
CZ (1) CZ288079B6 (de)
EE (1) EE03312B1 (de)
FI (1) FI964909A0 (de)
HK (1) HK1001957A1 (de)
HU (1) HU220062B (de)
MX (1) MX9606300A (de)
NO (1) NO311618B1 (de)
NZ (1) NZ288609A (de)
PL (1) PL181801B1 (de)
RO (1) RO117792B1 (de)
RU (1) RU2139286C1 (de)
SK (1) SK281465B6 (de)
WO (1) WO1995034554A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019593A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-05 Wider Michael D Antimicrobial composition and methods of use therefor
WO1999061438A1 (en) * 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
WO2012102645A2 (en) 2011-01-27 2012-08-02 «Garmonia», Ltd. Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050037A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
NZ538221A (en) * 2002-07-19 2006-11-30 Univ California Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor for treating gastrointestinal inflammatory diseases
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
CN110294751B (zh) * 2018-03-21 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN110156752B (zh) * 2019-05-28 2021-03-19 沈阳药科大学 2-[(吡啶-2-基甲基)硫基]-1h-苯并咪唑类化合物及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024480A1 (en) * 1992-06-01 1993-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof
WO1994019346A1 (de) * 1993-02-17 1994-09-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
WO1995001351A1 (de) * 1993-06-29 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte arylthioalkylthiopyridine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (de) * 1968-10-21 1971-06-03
JPS604826B2 (ja) * 1978-09-12 1985-02-06 藤沢薬品工業株式会社 インダゾ−ル酢酸類の製造法
US4387225A (en) * 1981-01-15 1983-06-07 William H. Rorer, Inc. Heterocyclic alkylene triazinones
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
HU191756B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives
JP2563619B2 (ja) * 1989-11-28 1996-12-11 株式会社東芝 ダクト用換気扇
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
CN1044707C (zh) * 1993-12-01 1999-08-18 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 取代的氨烷基氨基吡啶,及制备方法,应用和含有该化合物的药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024480A1 (en) * 1992-06-01 1993-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof
EP0644191A1 (de) * 1992-06-01 1995-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridin-derivate und deren medizinische verwendung
WO1994019346A1 (de) * 1993-02-17 1994-09-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
WO1995001351A1 (de) * 1993-06-29 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte arylthioalkylthiopyridine

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019593A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-05 Wider Michael D Antimicrobial composition and methods of use therefor
WO1999061438A1 (en) * 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
US6479514B1 (en) 1998-05-23 2002-11-12 Altana Pharma Ag Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
WO2012102645A2 (en) 2011-01-27 2012-08-02 «Garmonia», Ltd. Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EE03312B1 (et) 2000-12-15
PL317613A1 (en) 1997-04-14
CA2192202A1 (en) 1995-12-21
AU2790195A (en) 1996-01-05
CZ362496A3 (en) 1997-08-13
JPH10501254A (ja) 1998-02-03
NO965162L (no) 1997-02-05
HU220062B (hu) 2001-10-28
AU697572B2 (en) 1998-10-08
HK1001957A1 (en) 1998-07-24
RU2139286C1 (ru) 1999-10-10
CN1070488C (zh) 2001-09-05
US5859030A (en) 1999-01-12
NZ288609A (en) 1998-12-23
EP0764161A1 (de) 1997-03-26
HU9603339D0 (en) 1997-01-28
HUT75516A (en) 1997-05-28
MX9606300A (es) 1998-06-30
FI964909A (fi) 1996-12-09
NO311618B1 (no) 2001-12-17
CN1159803A (zh) 1997-09-17
SK281465B6 (sk) 2001-04-09
FI964909A0 (fi) 1996-12-09
SK157696A3 (en) 1997-06-04
NO965162D0 (no) 1996-12-03
RO117792B1 (ro) 2002-07-30
CZ288079B6 (cs) 2001-04-11
BG101002A (en) 1997-08-29
BG63502B1 (bg) 2002-03-29
PL181801B1 (pl) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0764161A1 (de) Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
EP0772593B1 (de) Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
US5554631A (en) 5-pyrrolyl-6-halogeno-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
DE3415971A1 (de) Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
EP0706523B1 (de) Substituierte arylthioalkylthiopyridine
WO1996002534A1 (de) Piperazinothiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
EP0764160A1 (de) Thiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
AT392788B (de) Neue benzimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO1996000224A1 (de) 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 95194562.9

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG BY CA CN CZ EE FI HU JP KR LT LV MX NO NZ PL RO RU SG SI SK UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995923288

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96-02255

Country of ref document: RO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2192202

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 157696

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 964909

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1996-3624

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 288609

Country of ref document: NZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995923288

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08750785

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1996-3624

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1996-3624

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1995923288

Country of ref document: EP