WO1996019969A1 - Stabile budesonid-lösungen, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung dieser lösungen als klistierzubereitungen und pharmazeutische schäume - Google Patents

Stabile budesonid-lösungen, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung dieser lösungen als klistierzubereitungen und pharmazeutische schäume Download PDF

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WO1996019969A1
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budesonide
solutions
stable
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solution
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PCT/DE1995/001847
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Norbert Otterbeck
Reimund KÜHN
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Dr. Falk Pharma Gmbh
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus

Definitions

  • Stable budesonide solutions processes for their preparation and use of these solutions as enema preparations and pharmaceutical foams
  • the present invention relates to stable budesonide solutions, processes for their preparation and their use for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular enemas and pharmaceutical foams.
  • Budesonide (INN; 16 ⁇ , 17-butylidendioxy-lß, 21-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dione) is a well-known active ingredient in the corticoid series, which is primarily used to treat bronchial diseases, but also for inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and especially ulcerative colitis. In the latter indication, the administration of rectal pharmaceutical forms, such as enema preparations or pharmaceutical foams in compressed gas packs, has proven to be particularly suitable, since the active ingredient is used directly at the site of the disease and budesonide is above all topically effective.
  • Budesonide is a racemate consisting of a mixture of the two diastereomers 22R and 22S.
  • the racemate can be used in the context of the present invention, but the 22R diastereomer is preferably used because this is pharmacologically more active by a factor of 2-3.
  • Methods for separating the enantiomers are known, for example from EPA 92.901023.9.
  • budesonide Due to its lipophilicity, budesonide is practically insoluble in water, but is readily soluble in alcohols. By using solubilizers such as organic water-soluble alcohols, a sufficient amount of active ingredient can be brought into solution. However, the solutions obtained in this way prove to be insufficiently stable for pharmaceutical use, since large amounts of the active ingredient have decomposed within a short time.
  • budesonide preparations are. which can be used directly by the patient in the ready-to-use dosage form, are not known.
  • enemas containing budesonide are currently available in some countries, in these cases they are not ready-to-use enemas, but rather a kind of combination of tablets containing active ingredients and enema bottles filled with water.
  • the patient Before administration, the patient must take one tablet each, place it in the open enema bottle, wait until the tablet has disintegrated and shake the bottles vigorously before use in order to achieve the most homogeneous possible distribution of the active ingredient in the form of a suspension.
  • An object of the present invention is to provide sufficiently stable solutions of budesonide.
  • the stability of solutions containing budesonide is crucially dependent on the pH.
  • the stability of the solutions increases with decreasing pH.
  • the budesonide solutions according to the invention can be prepared on an aqueous and / or alcoholic basis, it also being possible to dissolve budesonide in an aqueous, alcoholic mixture.
  • the pH value has a decisive influence on the stability of the budesonide solution, namely in aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic solution.
  • Table 1 shows the stability of an aqueous solution of budesonide and Table 2 shows the stability of an alcoholic solution (propylene glycol) of budesonide as a function of the storage time and the pH.
  • Any pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids can be used to adjust the pH, for example hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid or tartaric acid.
  • Concentrated budesonide solutions with a pH value of ⁇ 3.5 can also be produced to further increase stability, for example to save on transport and storage costs or when used as a non-rectal form of application become. If it is necessary to adjust the pH to a physiologically compatible value of> 3.5 for later use, this can only be done shortly before use. This can be done, for example, by dilution or by adding a base. The pH then increases as a result of the dilution process.
  • the budesonide solutions according to the invention contain sodium EDTA (sodium ethylenediaminetetraacetic acid;
  • the stability of the solution can be increased by using cyclodextrins, preferably hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or Y-cyclodextrin.
  • cyclodextrins preferably hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or Y-cyclodextrin.
  • the addition of cyclodextrins also enables the use of more concentrated solutions of budesonide.
  • the invention therefore relates to stable budesonide solutions with a pH of 6.0 or below.
  • the budesonide is dissolved in water, alcohol or a water / alcohol mixture.
  • propylene glycol, ethanol or isopropanol are preferably used as alcohols.
  • the alcohol to water ratio is between 100: 0 and 80:20, preferably between 98: 2 and 93: 7.
  • the budesonide content in the ready-to-use solution is between 0.001 and 1% by weight, preferably between 0.01 and 0.1% by weight and particularly preferably 0.001 to 0.1% by weight in the case of enemas.
  • the solutions according to the invention can furthermore contain auxiliaries as are usually used in the corresponding pharmaceutical formulations. These auxiliaries can be suitable for the mediation of corticoids. Such auxiliaries are familiar to the person skilled in the art.
  • Customary auxiliaries are those which usually influence the viscosity of the solution, preservatives such as ethanol, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethanol, sorbic acid, benzoic acid, sodium disulfite, p-hydroxybenzoic acid ester, phenol, m-cresol, p-chloro-m-cresol, quats , Chlorhexidine, thickeners such as gelatin, tragacanth, pectin, cellulose derivatives (e.g. methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose,
  • Carboxymethyl cellulose sodium Carboxymethyl cellulose sodium
  • polyvinyl pyrrolidone polyvinyl alcohol
  • polyacrylic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid
  • Bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide
  • Buffer substances such as hydrochloric acid buffer, phthalate buffer, phosphate buffer, borate buffer, acetate buffer or citrate buffer.
  • solubilizers such as e.g. Cyclodextrins, preferably ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and / or Y-cyclodextrin.
  • auxiliaries which enable the dispersion to be formed must be added.
  • auxiliaries are emulsifiers known to those skilled in the art, such as emulsifiers and various types of lanets.
  • Preservatives such as sorbic acid, Parahydroxybenzoic acid esters, benzoic acid, acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid are added.
  • propellant gases are also added to the pressure packs. Even if chlorofluorocarbon gases would be suitable as propellants, the use of these gases for environmental reasons is currently being disregarded. Hydrocarbons such as isobutane, n-butane or mixtures of propane / n-butane are therefore preferably used as propellants.
  • the pH of the budesonide solutions according to the invention is 6.0 or less. A range between 5.0 and 3.5 is preferred and the pH range between 4.5 and 4.0 is particularly preferred.
  • Budesonide is present in the solutions according to the invention in an amount between 0.001 to 1% by weight, the concentration being lower in solutions which are to be used as enemas than in solutions which are intended for rectal foams.
  • the preferred concentration for enemas is between 0.01 and 0.1% by weight and for rectal foams the preferred range is between 0.01 and 0.1% by weight.
  • Sodium EDTA is preferably added in an amount of 0.01 to 1.0% by weight, a range of 0.01 to 0.1% by weight for enemas and a concentration of 0.05 for rectal foams up to 1% by weight is preferred.
  • cyclodextrins are added as solubilizers, this is preferably done in an amount between 0.05 and 0.5% by weight, with an addition of about 0.1% by weight being preferred.
  • Solutions for enemas are produced by methods known per se. For example, an ethanolic stock solution of budesonide, an aqueous solution of the other components, can be incorporated with homogenization. The use of an antioxidant or the exclusion of oxygen and measures in the field of light protection are not specifically required, but they can improve the quality and the stability of the products obtained.
  • the finished solution is then filled into a conventional flexible enema bottle with an application tip, both of which are preferably made of opaque plastic.
  • the preservative and the emulsifiers required for foam formation can be dissolved in the corresponding solution, preferably the suitable alcohol.
  • the active ingredient is then incorporated into this solution as an alcoholic stock solution.
  • the complexone and the corresponding acid, dissolved in a small amount of water, are stirred into the alcoholic solution with homogenization.
  • the finished solution is filled into suitable pressurized gas packs, which are provided with commercially available valve systems as single or multiple dosers, and a propellant gas is added.
  • the packs also contain an applicator tip made of plastic. Due to the chemical and physical properties of the stable budesonide solution according to the invention, the foam is inevitably generated in the rectum during application.
  • the stable budesonide solutions according to the invention are used for the production of enemas or rectal foams.
  • Other uses such as for example, use as a metered dose aerosol, inhalation spray or also as drops, syrups or elixirs are also possible and can be easily prepared by the person skilled in the art on the basis of the present description.
  • the invention is illustrated by the following examples.
  • a solution is prepared according to the process described above and filled into appropriate plastic bottles which contain the following components per 60 g enema bottle:
  • the Klysma produced in this way proved to be stable after storage at 40 ° C. for several weeks.
  • Example 1 an aqueous solution is prepared which contains the following components:
  • Example 1 an aqueous solution is prepared which contains the following components:
  • the solution prepared in this way proved to be stable even after storage for several weeks at room temperature.
  • Example 1 an aqueous solution is prepared which contains the following components:
  • the solution prepared in this way proved to be stable even after storage for several weeks at room temperature.
  • a solution is prepared by the process described above and in appropriate compressed gas packs (e.g. aluminum monoblock, 55 ml, with liquid valve, shield and dosing head) with the addition of a propellant gas (pressure> 1.5 bar, such as isobutane, n-butane, mixtures of propane / n-butane).
  • a propellant gas pressure> 1.5 bar, such as isobutane, n-butane, mixtures of propane / n-butane).
  • the solution contains the following components per 35 g:
  • the solution thus prepared proved to be stable after storage for several months at 40 ° C.
  • the solution prepared in this way proved to be stable after storage for several months at 40 ° C.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Budesonid-Lösungen mit einem pH-Wert von 6,0 oder darunter, die in Wasser, Alkohol oder einer Wasser/Alkohol-Mischung gelöst sind. Bevorzugt enthalten diese Lösungen weiterhin Natrium-EDTA, Cyclodextrin oder Gemische davon. Die erfindungsgemäßen stabilen Budesonid-Lösungen können zur Herstellung eines Klistiers oder von Rektalschäumen verwendet werden.

Description

Stabile Budesonid-Lösungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung dieser Lösungen als Klistierzubereitungen und pharmazeutische Schäume
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Budesonid- Lösungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, insbesondere von Klistieren und pharmazeutischen Schäumen.
Budesonid (INN; 16α,17-Butylidendioxy-lß,21-dihydroxy-l,4- pregnadien-3,20-dion) ist ein bekannter Wirkstoff der Cortikoidreihe, der vor allem zur Behandlung von Bronchialerkrankungen, aber auch bei entzündlichen Darmerkrankungen, wie Morbus Crohn und insbesondere Colitis ulcerosa, eingesetzt wird. Bei der zuletzt genannten Indikation hat sich die Verabreichung von rektalen Arzneiformen, wie Klistierzubereitungen oder pharmazeutischen Schäumen in Druckgaspackungen als besonders geeignet erwiesen, da der Wirkstoff direkt am Ort der Erkrankung zum Einsatz gebracht wird und Budesonid vor allem topisch wirksam ist.
Budesonid stellt ein Razemat dar, bestehend aus einer Mischung der beiden Diastereomere 22R und 22S. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann das Razemat eingesetzt werden, bevorzugt wird jedoch das 22R-Diastereomer eingesetzt, da dieses etwa um den Faktor 2-3 in pharmakologischer Hinsicht aktiver ist. Verfahren zur Auftrennung der Enantiomere sind bekannt, beispielsweise aus der EPA 92.901023.9.
Aufgrund seiner Lipophilie ist Budesonid in Wasser praktisch unlöslich, jedoch gut löslich in Alkoholen. Durch die Verwendung von Lösungsvermittlern wie organische wasserlösliche Alkohole kann eine ausreichende Menge Wirkstoff in Lösung gebracht werden. Die so erhaltenen Lösungen erweisen sich jedoch für die pharmazeutische Verwendung als zu wenig stabil, da innerhalb kurzer Zeit große Mengen des Wirkstoffes zersetzt sind.
Aufgrund dieser Instabilität sind Budesonid-Zubereitungen. die vom Patienten in der gebrauchsfertigen Darreichungsform direkt angewendet werden können, nicht bekannt. Zwar werden derzeit in einigen Ländern budesonidhaltige Klistiere angeboten, in diesen Fällen handelt es sich jedoch nicht um gebrauchsfertige Klistiere, sondern um eine Art Kombination aus wirkstoffhaltigen Tabletten und mit Wasser gefüllten Klistierflaschen. Vor Verabreichung muß der Patient jeweils eine Tablette entnehmen, sie in die geöffnete Klistierflasche einbringen, warten, bis die Tablette zerfallen ist und die Flaschen vor Gebrauch kräftig schütteln, um eine möglichst homogene Verteilung des Wirkstoffs in Form einer Suspension zu erreichen.
Diese mühsame und umständliche Zubereitung des gebrauchsfertigen Klistiers kann insbesondere von gebrechlichen Patienten nur unzureichend bewältigt werden. Eine homogene Verteilung des Wirkstoffs kann mit diesem Verfahren nur unzureichend erzielt werden und eine vollständige Verabreichung des Wirkstoffs durch Ausdrücken der Klistierflasche kann kaum garantiert werden, da die einmal zubereitete Endform in kurzer Zeit zur Absetzung des suspendierten Wirkstoffes am Boden der Flasche neigt. Die rektale Verabreichung von Budesonid mittels Rektalschäumen hat zwar im Hinblick auf die Bequemlichkeit der Anwendung Vorteile, jedoch besteht hier das Problem, Budesonid-Lösungen zur Verfügung zu stellen, die ausreichend stabil sind, um in Druckgaspackungen appliziert zu werden. Daher sind budesonidhaltige Rektalschäume bisher nicht bekannt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ausreichend stabile Lösungen von Budesonid bereitzustellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch Budesonid-Lösungen, die einen pH-Wert von 6 oder darunter aufweisen.
Es wurde völlig überraschend gefunden, daß die Stabilität von budesonidhaltigen Lösungen entscheidend vom pH-Wert abhängig ist. Die Stabilität der Lösungen steigt mit abnehmendem pH- Wert an. Die erfindungsgemäßen Budesonid-Lösungen können auf wäßriger und/oder alkoholischer Grundlage hergestellt werden, wobei es auch möglich ist, Budesonid in einer wäßrigen, alkoholischen Mischung zu lösen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde völlig überraschend herausgefunden, daß der pH-Wert einen entscheidenden Einfluß auf die Stabilität der Budesonid- Lösung hat, und zwar in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder alkoholischer Lösung.
Die nachfolgend wiedergegebene Tabelle 1 belegt die Stabilität einer wäßrigen Lösung von Budesonid und die Tabelle 2 zeigt die Stabilität einer alkoholischen Lösung (Propylenglycol) von Budesonid in Abhängigkeit von der Lagerzeit und dem pH-Wert. Tabelle 1
Stabilität von erfindungsgemäßen Budesonid-Lösungen (2 mg/ 60 ml H2O) in Abhängigkeit von der Lagerzeit
Gehalt1^ nach 14 Tagen Lagerung bei pH 20βC 40βC
7,0 96,5 % 71,2 %
6,5 96,4 % 77,1 %
6,0 97,6 % 84,8 %
5,5 97,4 % 87,6 %
5,0 97,6 % 90,0 %
4,5 97,3 % 93,0 %
4,0 98,7 % 95,2 %
3,5 99,8 % 96,6 %
3,0 100,0 % 97,9 %
-*•) Ausgangswert nach t = 0 Tagen gleich 100 %
Aus der vorstehenden Tabelle 1 geht hervor, daß die Stabilität der Lösungen mit abnehmendem pH-Wert steigt. Selbst nach 14tägiger Lagerung bei 20°C und pH 3,0 ist der Wirkstoff noch zu 100 % vorhanden. Auch bei einer Lagerung bei einer deutlich erhöhten Temperatur, d.h. bei 40°C und pH 3,0, befinden sich nach 14 Tagen noch 97,9 % Budesonid in der Lösung. Tabelle 2
Stabilität von erfindungsgemäßen Budesonid-Lösungen (2 mg/4 g in Propylenglycol) in Abhängigkeit von der Lagerzeit
Gehalt nach Lagerung bei
PH 0 Monate 3 Monate 3 Monate 6 Monate 25"C 40βC 40"C
7,5 100,0 % 80,6 % 44,4 % 15,3 %
5,0 100,0 % 103,0 % 96,5 % 89,5 %
2,8 100,0 % 99,4 % 98,7 % 95,2 %
Aus der vorstehenden Tabelle 2 geht hervor, daß die Stabilität der Lösungen mit abnehmendem pH-Wert ansteigt.
Ab pH-Werten von 4,0 und tiefer werden ausreichend niedrige WirkstoffVerluste erhalten, die in Abhängigkeit von der Lagerzeit in einer für pharmazeutische Produkte akzeptablen Größenordnung liegen.
Für die pharmazeutische Verwendung sind bei der Anwendung als Klistier- oder auch als Rektalschaum aufgrund physiologischer Gegebenheiten und unter Berücksichtigung der zu verabreichenden Menge von ca. 30 bis 100 ml für Klistiere bzw. von etwa 4 g bei Rektalschäumen pH-Werte der gebrauchsfertigen Form von ≥ 3,5 zu bevorzugen.
Für die Einstellung des pH-Wertes können beliebige pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Säuren verwendet werden, beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure oder Weinsäure.
Um die Stabilität weiter zu erhöhen, z.B. zur Einsparung von Transport- und Lagerkosten oder auch bei Verwendung als nicht rektale Applikationsform, können auch konzentrierte Budesonid-Lösungen mit einem pH-Wert von < 3,5 hergestellt werden. Falls für die spätere Verwendung eine Einstellung des pH-Wertes auf einen physiologisch verträglichen Wert von > 3,5 notwendig ist, so kann dies erst kurz vor der Anwendung erfolgen. Dies kann z.B. durch Verdünnen oder durch Zugabe einer Base geschehen. Durch den Verdünnungsvorgang erhöht sich dann der pH-Wert.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Budesonid-Lösungen einen Zusatz von Natriu -EDTA (Natrium-Ethylendiamintetraessigsäure;
Komplexon) auf, was zu einer weiteren Erhöhung der Stabilität führt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Stabilität der Lösung durch die Verwendung von Cyclodextrinen, vorzugsweise von Hydroxypropyl-ß- cyclodextrin oder Y-Cyclodextrin erhöht werden. Der Zusatz von Cyclodextrinen ermöglicht auch die Verwendung von konzentrierteren Lösungen von Budesonid.
Gegenstand der Erfindung sind daher stabile Budesonid- Lösungen mit einem pH-Wert von 6,0 oder darunter. Das Budesonid wird erfindungsgemäß in Wasser, Alkohol oder einer Wasser/Alkohol-Mischung gelöst.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden als Alkohole bevorzugt Propylenglycol, Ethanol oder Isopropanol verwendet.
Wenn eine Alkohol/Wasser-Mischung eingesetzt wird, liegt das Verhältnis Alkohol zu Wasser zwischen 100:0 und 80:20, bevorzugt zwischen 98:2 und 93:7.
Der Gehalt an Budesonid in der gebrauchsfertigen Lösung liegt zwischen 0,001 und 1 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-% und bei Klistieren besonders bevorzugt bei 0,001 bis 0,1 Gew.-%. Die erfindungsgemäßen Lösungen können ferner Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise bei den entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese Hilfsstoffe können zur Lösungsvermittlung von Cortikoiden geeignet sein. Derartige Hilfsstoffe sind dem Fachmann geläufig.
Übliche Hilfsstoffe sind solche, die die Viskosität der Lösung beeinflussen, üblicherweise erhöhen, Konservierungsmittel wie Ethanol, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Sorbinsäure, Benzoesäure, Natriumdisulfit, p-Hydroxybenzoesäureester, Phenol, m-Kresol, p-Chlor-m-Kresol, Quats, Chlorhexidin, Verdickungsmittel wie Gelatine, Tragant, Pektin, Cellulosederivate (z.B. Methylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose-Natrium) , Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäuren, Xanthangummi, Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Salzsäure, Phosphorsäure; Basen wie Kaliumhydroxid, Natriumhydoxid; Puffersubstanzen wie Salzsäurepuffer, Phthalatpuffer, Phosphatpuffer, Boratpuffer, Acetatpuffer oder Citratpuffer. Um die Löslichkeit des Wirkstoffes zu erhöhen, eignen sich z.B. der Zusatz von ausreichenden Mengen von Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycole oder der Einsatz von Lösungsvermittlern wie z.B. Cyclodextrinen, vorzugsweise ß-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin und/oder Y-Cyclodextrin.
Wenn die erfindungsgemäßen Budesonid-Lösungen für Rektalschäume verwendet werden sollen, müssen solche üblichen Hilfsstoffe zugegeben werden, die die zu bildende Dispersion erst ermöglichen. Bei derartigen Hilfsstoffen handelt es sich um dem Fachmann bekannte Emulgatoren wie Emulgine und verschiedene Lanettetypen. Weiterhin können Konservierungsmittel wie Sorbinsäure, Parahydroxybenzoesäureester, Benzoesäure, Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Salzsäure und Phosphorsäure zugegeben werden.
Bei Rektalschäumen werden in die Druckpackungen auch die geeigneten Treibgase gegeben. Auch wenn Chlorfluorkohlenwasserstoffgase als Treibgase geeignet wären, sieht man derzeit von der Verwendung dieser Gase aus Umweltschutzgründen eher ab. Bevorzugt werden daher Kohlenwasserstoffe wie Isobutan, n-Butan oder Gemische aus Propan/n-Butan als Treibgase verwendet.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Budesonid-Lösungen liegt bei 6,0 oder darunter. Bevorzugt ist ein Bereich zwischen 5,0 und 3,5 und der pH-Bereich zwischen 4,5 und 4,0 ist besonders bevorzugt.
In den erfindungsgemäßen Lösungen ist Budesonid in einer Menge zwischen 0,001 bis 1 Gew.-% vorhanden, wobei die Konzentration bei Lösungen, die als Klistiere verwendet werden sollen, niedriger ist als bei Lösungen, die für Rektalschäume vorgesehen sind. Bei Lösungen für Klistiere beträgt die bevorzugte Konzentration zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-% und bei Rektalschäumen liegt der bevorzugte Bereich zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-%.
Die Zugabe von Natrium-EDTA erfolgt bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gew.-%, wobei bei Klistieren ein Bereich von 0,01 bis 0,1 Gew.-% und bei Rektalschäumen eine Konzentration von 0,05 bis 1 Gew.-% bevorzugt ist.
Sofern Cyclodextrine als Lösungsvermittler zugegeben werden, erfolgt dies bevorzugt in einer Menge zwischen 0,05 und 0,5 Gew.-%, wobei eine Zugabe von etwa 0,1 Gew.-% bevorzugt ist. Die Herstellung von Lösungen für Klistiere erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Es kann beispielsweise eine ethanolische Stammlösung von Budesonid einer wäßrigen Lösung der weiteren Bestandteile unter Homogenisierung eingearbeitet werden. Die Verwendung eines Oxidationsschutzmittels bzw. der Ausschluß von Sauerstoff sowie Maßnahmen im Bereich des Lichtschutzes sind nicht speziell erforderlich, sie können jedoch die Qualität und auch die Stabilität der erhaltenen Produkte verbessern. Für die rektale Anwendung wird dann die fertige Lösung in eine übliche flexible Klistierflasche mit Applikationsspitze abgefüllt, die beide bevorzugt aus opakem Kunststoff hergestellt sind.
Auch die Herstellung von Lösungen für Rektalschäume ist aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise kann das Konservierungsmittel sowie die zur Schaumbildung benötigten Emulgatoren in der entsprechenden Lösung, bevorzugt dem geeigneten Alkohol gelöst werden. Danach wird der Wirkstoff als alkoholische Stammlösung in diese Lösung eingearbeitet. Im letzten Schritt werden Komplexon und die entsprechende Säure, gelöst in einer kleinen Menge Wasser, unter Homogenisieren in die alkoholische Lösung eingerührt.
Wenn die erfindungsgemäße Budesonid-Lösung zur Herstellung eines Rektalschaumes verwendet wird, wird die fertige Lösung in geeignete Druckgaspackungen, die mit kommerziell erhältlichen Ventilsystemen als Einmal- oder Mehrfachdosierer versehen sind, abgefüllt und mit einem Treibgas versetzt. Die Packungen enthalten zusätzlich eine Applikatorspitze aus Kunststoff. Aufgrund der chemischen und physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen stabilen Budesonid-Lösung wird bei der Applikation zwangsläufig der Schaum im Rektum erzeugt.
In bevorzugter Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen stabilen Budesonid-Lösungen zur Herstellung von Klistieren oder Rektalschäumen verwendet. Andere Verwendungsformen wie beispielsweise Verwendung als Dosieraerosol, Inhalationsspray oder auch als Tropfen, Sirup oder Elixiere sind ebenfalls möglich und können von dem Fachmann auf der Basis der vorliegenden Beschreibung leicht hergestellt werden. Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird eine Lösung hergestellt und in entsprechende Kunststoffflaschen abgefüllt, die pro 60 g Klistierflasche folgende Bestandteile enthält:
Budesonid 2 mg ß-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-ß- cyclodextrin (0, , ) bzw.
Y-Cyclodextrin 60 mg
Natriu -EDTA 30 mg
Natriumbenzoat 300 mg
Xanthangummi 360 mg
2N HC1 ad pH 4,C )
Ethanol 400 mg
Wasser ad 60,00 mg
Die so hergestellte Lösung erwies sich selbst nach mehrwöchiger Lagerung bei 40°C als stabil. Beispiel 2
Klysma, hergestellt nach üblichem Verfahren, enthaltend
Budesonid 2 mg
Natriumbenzoat 300 mg
Natrium-EDTA 30 mg
Propylenglycol 500 mg
Xanthangummi 360 mg
2N Salzsäure ad pH 3,5 60,00 mg
Das so hergestellte Klysma erwies sich nach mehrwöchiger Lagerung bei 40°C als stabil.
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1 wird eine wäßrige Lösung hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Budesonid 2 mg ß-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-ß- cyclodextrin (0, -9) bzw.
Y-Cyclodextrin 60 mg
Natriumbenzoat 300 mg
Xanthangummi 360 mg
2N HCl ad pH 4,0
Ethanol 400 mg
Wasser ad 60,00 mg
Die so hergestellte Lösung erwies sich selbst nach mehrwöchiger Lagerung bei Raumtemperatur als stabil. Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1 wird eine wäßrige Lösung hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Budesonid 2 mg
Natrium-EDTA 30 mg
Natriumbenzoat 300 mg
Xanthangummi 360 mg 2N HC1 ad pH 4,0
Ethanol 400 mg
Wasser ad 60,00 mg
Die so hergestellte Lösung erwies sich selbst nach mehrwöchiger Lagerung bei Raumtemperatur als stabil.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 1 wird eine wäßrige Lösung hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Budesonid 2 mg
Natriumbenzoat 300 mg
Xanthangummi 360 mg
2N HC1 ad pH 4,0
Ethanol 400 mg
Wasser ad 60,00 mg
Die so hergestellte Lösung erwies sich selbst nach mehrwöchiger Lagerung bei Raumtemperatur als stabil.
Beispiel 6
Untersuchung zur Stabilität der er indungsgemäßen Lösungen Es wurden gemäß Beispiel 1 die Formulierungen der folgenden Tabelle 3 hergestellt und auf ihre Stabilität nach 1- bis 39- wöchiger Lagerung untersucht. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
Tabelle 3
Gehalt1 Belastungszeit in ... Wochen bei 40βC
1 4 6 11 16 39 pH 5, ohne 96 , 1% 67 , 6% 60 , 2% 56 , 6% Zusätze pH 4, mit EDTA, mit γ- 100,0% 99,6% 99,8% 97,3% Cyclodextrin pH 4, mit 100,0% 94,7% 95,0% 89,4% EDTA, mit Hydroxypropyl- ß-cyclodextrin (molarer Sub¬ stitutionsgrad 0,9) pH 4, mit 98 , 8 % 93 , 1 % EDTA, mit Pro- pylenglycol
1 Ausgangswert t = 0 Wochen = 100 %
Die vorstehenden Versuchsergebnisse belegen, daß die erfindungsgemäßen wäßrigen Budesonid-Lösungen mit einem pH- Wert unter 6 auch nach mehrwöchiger Lagerung immer noch stabil sind. Besonders stabil sind Lösungen, die EDTA und ein Cyclodextrin enthalten. So liegen in diesen Lösungen selbst nach sechswöchiger Lagerung bei 40βC und bei einem pH von 4 immer noch 100 % Wirkstoff vor. Beispiel 7
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird eine Lösung hergestellt und in entsprechende Druckgaspackύngen (z.B. Aluminiummonoblockdose, 55 ml, mit Flüssigkeitsventil, Shield und Dosierkopf) unter Zusatz eines Treibgases (Druck > 1,5 bar, wie z.B. Isobutan, n-Butan, Gemische aus Propan/n- Butan) abgefüllt.
Die Lösung enthält pro 35 g folgende Bestandteile:
Budesonid 0,01820 g Lanette 0 0,45500 g Eumulgin Bl 0,09100 g Eumulgin B2 0,09100 g Sorbinsäure 0,00845 g Ko plexon 0,03000 g
Citronensäure ad pH 3,5 0,01000 g Aqua purificata 0,90000 g Propylenglykol ad 35,0000 g
Die so hergestellte Lösung erwies sich nach mehrmonatiger Lagerung bei 40°C als stabil.
Beispiel 8
Budesonid 0,01820 g Lanette 0 0,45500 g Eumulgin Bl 0,09100 g Eumulgin B2 0,09100 g Benzoesäure 0,06000 g
Citronensäure ad pH 4,0 q.s. Aqua purificata 0.90000 g Propylenglykol ad 35.0000 g
Die so hergestellte Lösung erwies sich nach mehrmonatiger Lagerung bei 40°C als stabil. Beispiel 9
Budesonid 0,01820 g Lanette 0 0,45500 g Eumulgin Bl 0,09100 g Eumulgin B2 0,09100 g Komplexon 0,03000 g
Weinsäure ad pH 4,5 q.s. Aqua purificata 0,90000 g Propylenglykol ad 35.0000 g
Die so hergestellte Lösung erwies sich nach mehrmonatiger Lagerung bei 40βC als stabil.
Beispiel 10
Untersuchungen zur Stabilität der erfindunqsqemäßen Lösungen
Es wurden Formulierungen gemäß Beispiel 7 mit unterschiedlichen pH-Werten hergestellt und auf ihre Stabilität nach 0 - 6-monatiger Lagerung untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Gehalt nach Lagerung bei
PH 0 Monate 3 Monate 3 Monate 6 Monate 25°C 40°C 40βC
7, 5 ohne 100,0 % 90,4 % 75,0 % nicht Zusätze best.
7,5 mit 100,0 % 103,0 % 96,5 % 89,5 % Komplexon
4,5 100,0 % 102,5 % 97,8 % 94,6 %
(94073) (9 Monate) mit Kom¬ plexon, mit Zitro¬ nensäure
4,0 100,0 % 97,6 % 98,0 %
(95030) mit Kom¬ plexon, mit Zitro¬ nensäure
3,5 100,0 % 100,8 % 100,2 %
(95035) mit Kom¬ plexon, mit Zitro¬ nensäure
Tabelle 4
Die vorstehenden Versuchsergebnises belegen, daß die erfindungsgemäßen alkoholischen Budesonid-Lösungen mit einem pH-Wert unter 6 auch nach mehrmonatiger Lagerung noch stabil sind. Besonders stabil sind Lösungen, die zusätzlich noch Komplexon enthalten. Selbst nach 6-9 Monaten bei 40°C- Lagerung sind die aufgetretenen Wirkstoffverluste äußerst gering.

Claims

Patentansprüche
1. Stabile Budesonid-Lösung mit einem pH-Wert von 6 oder darunter.
2. Stabile Budesonid-Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Budesonid gelöst ist in Wasser, Alkohol oder einer Wasser/Alkohol-Mischung.
3. Stabile Budesonid-Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Alkohol um Ethanol, Isopropanol oder Propylenglycol handelt.
4. Stabile Budesonid-Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Natrium-EDTA, Cyclodextrin oder Gemische davon enthält.
5. Stabile Budesonid-Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis 0,1 Gew.-% Budesonid enthält.
6. Stabile Budesonid-Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 1 Gew.-% Natrium-EDTA und/oder 0,05 bis 1,0 Gew.-% Cyclodextrine enthält.
7. Stabile Budesonid-Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von unter 6 besitzt, 0,001 bis 0,1 Gew.-% Budesonid, 0,001 bis 0,1 Gew.-% Natrium-EDTA und/oder 0,05 bis 1,0 Gew.-% Cyclodextrine enthält.
8. Verfahren zur Herstellung von stabilen budesonidhaltigen Lösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Budesonid-Lösung auf einen Wert von 6,0 oder darunter eingestellt wird.
9. Klistier, dadurch gekennzeichnet, daß es eine stabile Budesonid-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
10. Rektalschaum, dadurch gekennzeichnet, daß dieser eine stabile wäßrige Budesonid-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
11. Verwendung einer stabilen Budesonid-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Klistiers.
12. Verwendung einer stabilen Budesonid-Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Rektalschaumes.
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