WO1996023773A1 - 4-oxo-2-butenoic acid derivatives - Google Patents

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WO1996023773A1
WO1996023773A1 PCT/JP1996/000195 JP9600195W WO9623773A1 WO 1996023773 A1 WO1996023773 A1 WO 1996023773A1 JP 9600195 W JP9600195 W JP 9600195W WO 9623773 A1 WO9623773 A1 WO 9623773A1
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WO
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methylenedioxyphenyl
methoxyphenyl
oxo
butenoic acid
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Application number
PCT/JP1996/000195
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Japanese (ja)
Inventor
Kiyofumi Ishikawa
Toshio Nagase
Masaki Ihara
Masaru Nishikibe
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine, and more specifically, has an antagonistic effect on three types of endoselins (endothelin-1, endoselin-12 and endoselin-13), which are endogenous potent bioactive peptides.
  • the present invention relates to a novel compound having the formula, a method for producing the compound, and a use thereof.
  • Endothelin is a polypeptide consisting of 21 amino acids and is produced by human and butter endothelial cells and has a strong vasoconstrictive action and a sustained and strong pressor action [Nature, 332, pp. 411—p. 415 (1988)].
  • Endothelin is also known to contain three types of endothelin (endothelin-1, endoselin-1 and endothelin-3) in animals including humans as 5-family peptides with similar structures. It is known that all of these peptides have a vasoconstrictive action and a pressor action [Proceding National 'Academy of Sciences (Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA), 86, 0 2863 -2867 (1 989)].
  • Endothelin is clinically present in patients with essential hypertension, patients with acute myocardial infarction, patients with pulmonary hypertension, patients with Reino's disease, patients with diabetes mellitus, patients with atherosclerosis, blood in patients with asthma, or airway lavage fluid.
  • Japan it has been reported that the number is clearly higher than that in normal subjects [Japn. J.5 Hypertension, Vol. 12, p. 79 (1989), Journal Biological Medicine 'and' Biology (J. Vascular Medicine Bioloy, Vol. 2, pp. 207 (1991)), Diabetologia (Diabetologia) 306, p. 306—p. 310 (1990), Journal of Ob. American Medical Medical Assoc. J. Am. Ed. As sociation, Vol. 264, pp. 2868 (1990) and The Lancet, Vol. 2, 747-748. 1989) and Vol. 2, pp. 1144-1-1147 (1990)].
  • endothelin is considered as one of the causative agents of cerebral vasospasm and acute gastric insufficiency after subarachnoid hemorrhage.
  • Endothelin is an endogenous bioactive peptide, renin and atrial natriuretic diuretic hormone, as well as endothelial cell-derived vasorelaxant (EDRF), umbo boxane A2, proscine cyclin, noradrenaline, and angiotensin. It has also been found that it regulates the release of physiologically active substances such as II and substance P [Biochemical and Biophysical Research Communication (Biochem. Biophysis. Res. Commun.), Vol. 157, pp. 1164-1-1168 (1988), Biochemical 'and' Biophysical Research 'Communications (Biochems. Biohys) Commun.), Vol. 155, pp.
  • II and substance P Biochemical and Biophysical Research Communication (Biochem. Biophysis. Res. Commun.), Vol. 157, pp. 1164-1-1168 (1988), Biochemical 'and' Biophysical Research 'Communications (Biochems. Biohys) Comm
  • Endothelin has also been found to promote the proliferation of rat vascular smooth muscle cells, suggesting a relationship with arterial hypertrophy [A therosc erosis, Vol. 78, No. 225]. Page 228 (1 989)]. Furthermore, it is known that endothelin receptors are present in high concentrations not only in peripheral tissues but also in central tissues.Endothelin administered in the brain causes changes in animal behavior. It is also thought to have an important role in regulation [see Neuroscience Letters, 97, 276-279 (11989)]. In particular, endothelin has been suggested to be a type of mediator of pain sensation [Life's Sciences, Vol. 49, PL-61, PL-65 (1991) )].
  • endotoxin is one of the potential candidates for promoting endogenous endoselin release. It has been found that when endotoxin is administered exogenously to animals or when added to cultured vascular endothelial cells, the endocrine port in blood or culture supernatant is significantly increased. Endothelin is considered to be one of the important mediators involved in endotoxin-induced diseases [Biochemical & Biophysical Research Communications (Biochem. Biophysis. Res. O mm un.)
  • Endoserine receptors have at least two subtypes from previous studies, and it is known that vasoconstriction by endoselin is also induced through these two subtypes [Journal ⁇ ' ⁇ ⁇ ''io io io
  • ETJ endothelin receptor
  • ET B Endoserin receptor having substantially the same activity at 3
  • tissue ⁇ cloth two Endoserin receptor subtypes with different selectivity between these Endoseri Nfami Li one base peptide are different, whereas ET A receptors often the cardiovascular system, ET B receptors
  • the body is known to be distributed in a wide range of tissues, such as the brain, kidney, lung, heart, and blood vessels.
  • Endothelin is an endogenous bioactive substance that directly or indirectly (regulates release of various endogenous substances) continuously contracts or relaxes vascular and non-vascular smooth muscle, and its excess Production and hypersecretion include hypertension, pulmonary hypertension, Reino's disease, bronchial asthma, gastric drought, diabetes, arteriosclerosis, acute insufficiency, heart failure, myocardial infarction, angina, cerebral vasoconstriction and cerebral infarction. It is thought to be one of the causes.
  • endoselin acts as an important mediator for diseases such as restenosis, benign prostatic hyperplasia, endotoxin shock or endotoxin-induced multiple organ failure, disseminated intravascular coagulation, cyclosporine-induced renal impairment, and high Jfilffi.
  • diseases such as restenosis, benign prostatic hyperplasia, endotoxin shock or endotoxin-induced multiple organ failure, disseminated intravascular coagulation, cyclosporine-induced renal impairment, and high Jfilffi.
  • the Endoseri down receptors are known E TA receptor ⁇ beauty E T beta receptor, with E T Alpha receptor antagonist, E T beta receptor antagonists, are useful as pharmaceuticals.
  • non-peptidic compounds having an antagonistic action on endoselin receptor have already been disclosed in the art (for example, EP 0526708 A1 and WO9308799A1), the present invention , they a have a different new structures, ET a receptors, the invention of the non-base peptide compound having at least one strongly antagonistic activity against one of the ET B receptor, the various diseases of the upper Symbol On the other hand, it seeks to provide new treatments that have never existed before.
  • the present inventors synthesized various derivatives and examined their endocerin antagonistic activity.
  • a 5-hydroxy-2 (5 () monofuranone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein, in the general formulas [I] and [II], Ar ′ and Ar 3 are each independently Any hydrogen atom on the aryl ring may be a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a C, monoalkoxycarbonyl group, a mono- or di-, mono-alkylaminocarbonyl group, a carbamoyl group, Lazo rule 5 I group, Mechirenjiokishi groups, C, - C fi alkoxy groups, C 2 - C 6 ⁇ Rukeniruokishi group, Ji mono- or di-one C 6 alkylamino groups, C, -C 6 7 alkyl groups, C 2 — C «alkenyl group and C 2 — C fi alkynyl group (provided that the C, — C « alkoxy group, C 2 — C 6 alkenyloxy group, mono or
  • the compound of the present invention has a high affinity for end serine receptor subtype ET, and at least one of ET and at least one receptor, and inhibits end serine binding.
  • has a smooth muscle relaxing action such as vasodilatory action, bronchodilator action, etc., in the field of medicine, especially hypertension, pulmonary hypertension, Reino's disease, acute renal failure, heart failure, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, brain Multiple organ failure or disseminated intravascular coagulation due to vasospasm, arteriosclerosis, bronchial asthma, gastric pouch, diabetes, restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, endotoxin, and renal disorder induced by Z or cyclosporine And therapeutic agents for hypertension and the like.
  • a halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine. means.
  • the C, 1 alkoxyl propyl group means an alkoxycarbonyl group having a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group.
  • alkylaminocarbonyl group means an alkylaminocarbonyl group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, For example, a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, a propylaminocarbonyl group, an isopropylaminocarbonyl group, a butylaminocarbonyl group, an isobutylaminocarbonyl group, a tert-butylaminocarbonyl group, a pentylaminocarbonyl group, a Soventilaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylmethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, Tyl isopropylaminocarbonyl group Propyla
  • the C, -C s alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group. And butoxy groups, isobutoxy groups, sec-butoxy groups, tert-butoxy groups, pentyloxy groups, hexyloxy groups and the like.
  • alkenyloxy group means an alkenyloxy group having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyloxy group, aryloxy group, and 1-propenyloxy group.
  • Group, isopropenyloxy group examples thereof include a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a 2-pentenyloxy group, a 3-methyl-3-butenyloxy group, and a 2-hexenyloxy group.
  • a mono- or di-C 1, 1 C 6 alkylamino group means an alkylamino group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylamino group and an ethylamino group.
  • C - The C K alkyl group, carbon number means the 1-6 linear or branched alkyl group, specifically, methyl group, Echiru group, propyl group, isopropyl group, Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-1 Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1.1 I-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl Group, 1-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-eth
  • the C one C K alkenyl group, carbon atoms means a 2-6 straight-chain or branched an alkenyl group include a vinyl group, Ariru group, 1 one propenyl group, isopropenyl Benzyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1 1-ethenyl group, 2 —Methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 4-pentenyl group and the like.
  • the C 2 -C 6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group , 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-12-propynyl, and 1-pentynyl.
  • the hydroxy C, -C 6 alkylcarbonyl group means a linear or branched hydroxyalkyl carbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a hydroquinone methylcarbonyl group and a 1-hydroquinethyl carbonyl group.
  • Anrokishi CC fi alkylcarbonyl groups, C having aliphatic or aromatic en port alkoxy groups, one C s Anrokishi C means a single C 6 alkylcarbonyl group, e.g., ⁇ cetyl O Kin methylcarbonyl Group, 1-acetyloxy acetyl group, 2-acetyl oxyethyl carbonyl group, 1-acetyl oxypropyl carbonyl group, 1-acetyl oxy butyl carbonyl group, 1-acetyl oxy pentyl carbonyl group, 1-acetyloquinecarbonylcarbonyl, 2-acetyloquinepropylcarbonyl, propionyloxymethylcarbonyl, 1-propionyloxyshetylcarbonyl, butyryloxymethylcarbonyl, pentanoyloxymethylcarbonyl , Hexanoyloxymethylcarbonyl group, benzoyloxime Rucarbon
  • a carboxy CC fi alkoxycarbonyl group means a straight-chain or branched carboquin C 3, 1C 6 alkoxycarbonyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • a carboxy C, 1 CB alkoxycarbonyl C, 1 Ce alkoxycarbonyl group is a straight or branched carboxy C—alkoxycarbonyl C, — C alkoxycarbonyl group having 6 to 16 carbon atoms.
  • the C 1, C «alkylsulfonylaminocarbonyl group means an alkylsulfonylaminocarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylsulfonylaminocarbonyl group.
  • any of the hydrogen atoms on the aryl ring may be substituted with a C 1, -C alkyl group [the aryl C 1, 1 c «alkylsulfonylaminocarbonyl group may be a C 1, 1, alkylsulfonyla as defined above.
  • a r 'and A r 3 are each independently any of a hydrogen atom on Ariru ring, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, C, one C B alkoxy carbonyl group, mono- or di, -Ce alkyl aminocarbonyl group, Cal Bamoiru group, Tetorazoru 5 I group, Mechirenjiokishi group, C, one C 6 7 alkoxy group, C 2 -C 3 Arukeniruokishi group, mono- or di - C 6 alkyl Ruamino group, C, one C 6 alkyl group, Ji 2 - Ji Arukeniru groups and 2 - Ji 6 ⁇ Le Kiniru group (with the proviso that the C, one C 6 alkoxy groups, C 2 - C «Arukeniruokishi group, a mono- or di-C, - C « Alkylamino group, C 1, 1C B alkyl group
  • 5-year old It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a Satidiazol-41-yl group and a 5-oxo-l-4 ⁇ -1.2,4-oxosaziazol-3-yl group (however, And when a hydroxyl group and a carboxyl group are selected as the substituent, they may be combined to form a lactone ring)) and are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of may also show a full group, a thienyl group or a dihydric Dorobenzofura two Le group; a r 2 represents a hydrogen atom arbitrary on the heterocyclic ring, C, one C H alkyl, or C, one C «alkyl amino group Represents a pyridyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group or a virazinyl group which
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C, C 6 alkoxyl alkoxyl group means an alkoxycarbonyl group having a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group.
  • a mono- or di-C 1, 6 -C 6 alkylaminocarbonyl group means an alkylaminocarboxy group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N.
  • the C 1, C «alkoxy group means a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxyquinone group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group.
  • the C 2 -C ( , alkenyloxy group means an alkenyloxy group having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyloxy group, an aryloxy group, and a 1-propyl group.
  • Niloxy group, isopropenyloxy group examples thereof include a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a 2-pentenyloxy group, a 3-methyl-3-butenyloxy group, a 2-hexenyloxy group, and the like.
  • the mono- or di-, 1 C 6 alkylamino group means an alkylamino group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, such as methylamino group, ethylamino group.
  • the C, -Cb alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1.2-dimethylbutyl group, 2, 2 — Dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1.1,2—trimethylpropyl group, 1,2,2—trimethyl propyl group, 1-eth
  • the C 2 -C b alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, Isopropenyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl_1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 2 —Methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 4-pentenyl group and the like.
  • alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group , 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-12-propynyl group, 1-pentynyl group and the like.
  • the hydroxy C, 1 C 6 alkylcarbonyl group means a linear or branched hydroxyalkyl carbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a hydroxymethylcarbonyl group and a 1-hydroxyethylcarbonyl group.
  • acyloxy C,-CK alkylcarbonyl group means a C, 1 C 6 -anhydroquinone C, monoalkylcarbonyl group having an aliphatic or aromatic amino group, for example, acetyl Oxymethyl carbonyl group, 1-acetyloxy acetyl group, 2-acetyl oxyethyl carbonyl group, 1-acetyl oxy propyl carbonyl group, 1-acetyl oxy butyl carbonyl group, 1-acetyl oxy carbonyl group Pentylcarbonyl group, 1-acetyloxyhexylcarbonyl group, 2-acetyloxypropylcarbonyl group, propionyloxymethylcarbonyl group, 1-propionyloxyshetylcarbonyl group, butyryloxymethylmethylcarbonyl group, pentanoyloxy Methylcarbonyl group, hexanoyloxymethylcarbonyl group, benzoyloxime Ty
  • Karubokin C, and one C B alkoxycarbonyl group, charcoal Shu number 3-1 0 straight-chain or branched carboxy C means a single C 6 alkoxycarbonyl two group, Kiyoshi
  • a carboxy C, 1 C ⁇ alkoxycarbonyl C, 1 C 6 alkoxycarbonyl group means a linear or branched carboquine C 6, 1 C ⁇ , alkoxycarbonyl c, 1 c ft having 6 to 16 carbon atoms.
  • An alkoxycarbonyl group means, for example, carboxymethoxycarbonylcarbonyl, 1-carboxyethoxyquinoxycarbonyl, 1-carboxypropoxycarbonylmethoxycarbonyl, 1-carboxybutoxycarbonylmethoxycarbonyl.
  • the C 1, C «alkylsulfonylaminocarbonyl group means an alkylsulfonylaminocarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylsulfonylaminocarbonyl.
  • Any hydrogen atom on the aryl ring may be replaced by a C, 1C ⁇ alkyl group, and the arylC, 1alkylsulfonylaminocarbonyl group is a C, 1C alkyl as defined above.
  • Aminocarbonyl group 1-methyl-2-phenylethylsulfonylaminocarbonyl group, phenylbutylsulfonylaminocarbonyl group, phenylpentylsulfo Ruminocarbonyl group, phenylhexylsulfonylaminocarbonyl group, naphthylmethylsulphonylaminocarbonyl group, naphthylethylsulphonylaminocarbonyl group, naphthylbutylpyrusulfonylaminocarbonyl group, cetylmethylsulphonylaminocarbonyl group, Pyridylmethylsulfonylaminocarbonyl group, furylmethylsulfonylaminocarbonyl group, ceenylethylsulfonylaminocarbonyl group, pyridylethylsulfonylaminocarbonyl group, furylethylsulfony
  • Ar ′ and Ar 3 are each independently an aromatic Any hydrogen atom on the ring a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, Mechirenjio alkoxy group, C, - C 6 alkoxy groups, C 2 - C 6 Arukeniruokishi group, mono Wakashi Ku di.
  • a r 2 is any hydrogen atom on the heterocyclic ring, C, - C 6 alkyl group or a C, - C,> alkylamino Bruno pyridyl group which may be substituted with a group, Lee imidazolyl group, Ji Azoriru group, pyridinium Represents a midinyl group, a pyridazinyl group or a birazinyl group, and specific examples of the C, 1Cb alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, pentyl, Hexyl group and the like.
  • Examples of the C, -C alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group, a pentylamino group, and a phenylamino group.
  • the compound represented by the general formula [I] has a general formula [I]
  • a r ', A r 2, and A r 3 are as defined above] exists isomers represented by the compounds represented by the Among the general formula [I a] is more preferable.
  • the novel 4-oxo-12-butenoic acid derivatives and 5-hydroxy-2 (5H) monofuranone derivatives represented by the general formulas [I] and [II] of the present invention can be produced by the methods described below. it can.
  • a r 11 denotes an A r 1 or its synthetic equivalent] the Mechiruke Bok emissions derivative represented by methanol, ethanol, in a solvent and propanol, - at 20 ° C ⁇ solvent boiling point temperature , In the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Ar 31 represents Ar 3 or a synthetic equivalent thereof] with an aldehyde derivative represented by the general formula: Ar 31 — CH-CH— CO— Ar 11 [V]
  • the ⁇ , —unsaturated ketone [V] is reacted with sodium cyanide, potassium cyanide, etc. in a solvent such as ethanol or 2-ethoxyethanol in the presence of an acid such as acetic acid.
  • reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the nitrile derivative [VI] is reacted with an alcohol such as methanol or ethanol in the presence of an acid such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound of the present invention represented by the general formulas [I] and Z or [II] can be produced by combining the reaction and ii) reactions such as deprotection of the protecting group.
  • the base used in the reaction between the aldehyde [VIII] and the compound [VII] includes sodium methoxide and potassium tert-butoxide. And sodium hydride.
  • the reaction solvent is selected from methanol, tert-butanol, DMF, THF and the like according to the base used.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction intermediate and the target compound in the above-mentioned production method can be purified by a purification method known per se (for example, recrystallization, reprecipitation, partitioning operation, normal or reverse phase chromatography, ion exchange chromatography, etc.).
  • a purification method known per se for example, recrystallization, reprecipitation, partitioning operation, normal or reverse phase chromatography, ion exchange chromatography, etc.
  • a human neuroblast cell line (SK-N-MC cells) (purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) was cultured in a minimum essential medium containing fetal bovine serum. Collect the cultured cells and use a polytron homogenizer at 4 ° C containing 154 mM NaCl, 10 mM KC1, 0.8 mM CaC and 20% sucrose. The mixture was homogenized in OmJVI OPS buffer (pH 7.4), and the homogenate was centrifuged at 1,000 ⁇ g for 15 minutes. The supernatant was further centrifuged at 100 ° C, xg at 4 ° C for 1 hour.
  • the obtained precipitate was washed with 5 mM HEPES / Tris buffer (PH 7.4) to obtain a membrane fraction.
  • This membrane fraction was purified using 0.1 mM PMS F, 11 VI capstatin, leptin, 1 mM 1, 10—phenanthine, 1 mM EDTA, I 0 CaCl 2 , ⁇ (: In a total of 0.4 ml of 50 mM TrisZHC1 buffer (pH 7.4) containing 12 and 0.1% bovine serum albumin, test compound or solvent (1
  • Compound of Example 2 and Example 8 is the representative compound of the present invention compounds, the binding of the '25 I- endothelin one 1 for ⁇ receptors were impaired respectively 9 9.5% inhibitory.
  • the effect of the compound of the present invention on the dose-response curve obtained by cumulatively adding endoselin-1 to the Magnus tube was examined.
  • the compound of the present invention was added to the Magnus tube 20 minutes before the addition of end serine-11.
  • the compounds of Examples 2 and 8, which are representative compounds of the present invention significantly shift the end-serine-1 dose-response curve to the right at a concentration of 0.1 M to 10 zM, and show the maximum response. Had no effect. In addition, this compound alone did not show any action on the above-mentioned vascular specimen. As described above, the compound of the present invention showed a remarkable antagonistic effect on endoselin contraction in the above-mentioned blood vessel specimen.
  • the effect of the compound of the present invention on sudden death induced by administration of ET-1 (5 nmo 1 / kg) into the tail vein using male ddY mice was examined.
  • the test compound was administered intravenously 5 minutes before the administration of ET-1 to determine the mortality.
  • the compound of Example 8 which is a representative compound of the present invention, inhibited ET-1-induced sudden death by 80% by intravenous administration of 3 mg / kg.
  • the compound of the present invention was effective against ET-1-induced sudden death.
  • the compound of the present invention has excellent endoselin antagonism to the endoselin receptor, and is useful as a vasodilator and a bronchodilator in the field of pharmaceuticals.
  • the compound of the present invention can be used alone or in combination with other therapeutic agents.
  • the compound of the present invention can be mixed with a solid or liquid excipient carrier known in the art and used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration, oral administration or external administration.
  • Pharmaceutical preparations include, for example, liquid preparations such as injections, inhalants, syrups or emulsions, solid preparations such as tablets, capsules or granules, and external preparations such as sound, suppositories and the like.
  • these preparations may optionally contain commonly used additives such as auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters or surfactants.
  • the additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, and talc.
  • the dose of the compound of the present invention as an endoselin antagonist varies depending on the administration method, the age and weight of the patient, the condition of the patient to be treated, and the like.
  • a typical administration method for an adult is oral administration or parenteral administration.
  • Cesium fluoride (4.10 g, 0.027 Omo 1) and molecular sieve 4 A powder (1 g) were heated and dried under reduced pressure, allowed to cool, and suspended in 1,2-dichloroethane (5 ml). Then, a solution of 3- (tricholoquinemethyl) pyridine-N-oxide (20 Omg, 0.544 mmol) in 1,2-dichloroethane (2.5 m 1) obtained in (2), N —Isopropylbenzene power Add a solution of ruboximidoyl chloride (495 mg, 2.72 mol) in 1.2-dichloroethane (2.5 ml), and place in an argon atmosphere at room temperature for 2 hours at 50 ° C. Stirred for hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, washed with chloroform, and the filtrate and the washing solution were combined and partitioned with water-cold form.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried over Na 2 SO.
  • the obtained crude product 35 Omg was dissolved in trifluoroacetic acid (3 ml), and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was partitioned between water and a black hole form, and the organic layer was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and a saturated saline solution, and dried over Na 2 SO ⁇ .
  • the 1 mmo mixture was stirred and heated to 158 ° C over 45 minutes after cooling to room temperature, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, then dropped into ice water, and extracted with isopropyl ether. After washing with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, drying over MgSO 4 and distilling off the solvent under reduced pressure, the obtained residue was distilled under reduced pressure to give 2-bromo-1-n-butyl-3-.
  • the cyano pyridine (1.20 g) was obtained.
  • the 2-promo 6-n-butyl-3-cyanopyridine (1.00 g, 418 mmol) obtained in (2) is dissolved in toluene (20 ml), and 2,2'-azobis (isopropane) is dissolved.
  • Tyronitrile) (34 mg, 0.21 mmo 1) and tri-n-butyltin hydride (1.46 ml, 5.44 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at 110 for 2 hours.

Abstract

A 4-oxo-2-butenoic acid derivative represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester of the same, wherein Ar?1 and Ar3¿ represent each phenyl, thienyl or dihydrobenzofuranyl optionally having 1 to 4 substituents; and Ar2 represents pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl wherein an arbitrary hydrogen atom on its heterocycle may be substituted by C¿1-6? alkyl or C1-6 alkylamino. Because of having a potent antagonism on endothelin which is an endogenous physiologically active peptide, the compound is useful as a drug antagonistic to blood vessel and tracheal muscle contraction in which endothelin participates and, in its turn, as a remedy for human hypertension, pulmonary hypertension, Raynaud's disease, bronchial asthma, arterial sclerosis, acute renal insufficiency, cardiac insufficiency, myocardial infarct, angina pectoris, cerebral infarction, cerebrovascular spasm, gastric ulcer and diabetes. It is also useful as a remedy for reconstriction, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, multiple organ failure or disseminated intravascular coagulation caused by endotoxins, ciclosporin-induced renal disorder, and hypertension.

Description

明 細 書  Specification
4—ォキソ一 2—ブテン酸誘導体 4-oxo-1-2-butenoic acid derivative
5 技術分野 5 Technical fields
本発明は、 医薬の分野で有用なものであり、 さらに詳細には内在性の強力 な生理活性べプチドである 3種のェンドセリン （エンドセリン— 1、 ェンド セリン一 2及びェンドセリン一 3 ) に対する拮抗作用を有する新規化合物、 その製造法及びその用途に関するものであり。  INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is useful in the field of medicine, and more specifically, has an antagonistic effect on three types of endoselins (endothelin-1, endoselin-12 and endoselin-13), which are endogenous potent bioactive peptides. The present invention relates to a novel compound having the formula, a method for producing the compound, and a use thereof.
！ υ 背景技術  ! υ Background technology
ェンドセリンは 2 1個のァミノ酸から成るポリぺプチドであり、 ヒ 卜、 ブ タの内皮細胞より産生され、 強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用 を有する [ネイチヤー （Na t u r e) 、 第 332巻、 第 4 1 1頁—第 4 1 5頁 （1 988年） 参照] 。 また、 ェンドセリンには、 構造の類似した5 ファ ミ リーペプチドとして、 3種のエンドセリン （エンドセリン— 1, ェン ドセリン一 2. エンドセリン— 3) が人を含む動物で存在していることが知 られ、 これらのペプチドは、 いずれも血管収縮作用及び昇圧作用を有するこ とが知られている [プロシ一ディング ·ナショナル 'アカデミー ·ォブ.サ ィエンス （P r o c. N a t 1. A c a d. S c i . USA) , 86 ,0 2863 -2867 (1 989) 参照] 。  Endothelin is a polypeptide consisting of 21 amino acids and is produced by human and butter endothelial cells and has a strong vasoconstrictive action and a sustained and strong pressor action [Nature, 332, pp. 411—p. 415 (1988)]. Endothelin is also known to contain three types of endothelin (endothelin-1, endoselin-1 and endothelin-3) in animals including humans as 5-family peptides with similar structures. It is known that all of these peptides have a vasoconstrictive action and a pressor action [Proceding National 'Academy of Sciences (Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA), 86, 0 2863 -2867 (1 989)].
ェンドセリンは、 臨床上、 本態性高血圧患者、 急性心筋梗塞患者、 肺高血 圧患者、 レイノ一病患者、 糖尿病患者、 ァテローム性動脈硬化症患者の血中 及び喘息患者の血中或は気道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加し ていることが報告されている [日本高血圧学会誌 （ J a p a n. J .5 Hyp e r t e n s i on) , 第 12卷， 第 79頁 （1989年） 、 ジャー ナル · ォブ ·バスキュラー · メディシン 'アンド 'バイオロジー （ J . V a s c u l a r Me d i c i n e B i o l o y , 第 2卷， ^ 2 0 7 頁 （ 1 9 9 0 年 ） 、 ダ イ ア ベ ト ロ ジ ァ (D i a b e t o l o g i a) , 第 3 3巻. 第 306頁—第 3 1 0頁 ( 1 990年） 、 ジャーナル .ォブ · アメ リカン · メディカル · ァソシェ一 シヨ ン （ J . Am. e d. As s o c i a t i o n) , 第 264卷， 第 2868頁 （1 990年） 及びザ ·ランセッ ト （Th e Lan c e t) , 第 2卷. 第 747頁一第 748頁 （1989年） 及び第 2巻， 第 1 144頁 一第 1 1 47頁 （1990年） 参照] 。 Endothelin is clinically present in patients with essential hypertension, patients with acute myocardial infarction, patients with pulmonary hypertension, patients with Reino's disease, patients with diabetes mellitus, patients with atherosclerosis, blood in patients with asthma, or airway lavage fluid. In Japan, it has been reported that the number is clearly higher than that in normal subjects [Japn. J.5 Hypertension, Vol. 12, p. 79 (1989), Journal Biological Medicine 'and' Biology (J. Vascular Medicine Bioloy, Vol. 2, pp. 207 (1991)), Diabetologia (Diabetologia) 306, p. 306—p. 310 (1990), Journal of Ob. American Medical Medical Assoc. J. Am. Ed. As sociation, Vol. 264, pp. 2868 (1990) and The Lancet, Vol. 2, 747-748. 1989) and Vol. 2, pp. 1144-1-1147 (1990)].
また、 実験的脳血管攀縮モデルにおいて、 脳血管のエンドセリンに対する 感受性の増加 [日本脳循環代謝学会 （J ap an. S o c. C e r e b. B l o o d F l ow & Me t a b o l . ) 、 第 1巻、 第 7 3頁 In an experimental cerebral vasculopathy model, cerebrovascular sensitivity to endothelin was increased [Japan Society for Cerebral Cardiovascular Metabolism (Japan Society of Cerebral Cardiometabolic Metabolism) (Blood Flow & Me tabol.), Volume 1, page 73
( 1989年） ] 、 急性腎不全モデルにおけるェンドセリン抗体による腎機 能の改善 [ジャーナル 'ォブ' クリニカル'インべスティゲーション （J. C l i n. I n v e s t . ) 、 第 83卷、 第 1 762頁一第 1 767頁(1989)], Improvement of renal function by endocerin antibody in acute renal failure model [Journal of “Clinical Invest.” (J. Clin. Invest.), Vol. 83, No. 1762 Page 1 1 767
(1 989年） ] 、 及び胃潰瘍モデルにおけるエンドセリン抗体による胃潰 瘍発生の抑制 [第 1 9回 日本実験濱瘍研究会抄録， 第 50頁 （ 1 99 1 年） ] 等が報告されていることより、 エンドセリンはクモ膜下出血後の脳血 管攣縮及び急性胃不全の原因物質のひとつとして考えられている。 (11989)], and suppression of gastric ulcer occurrence by endothelin antibody in gastric ulcer model [19th Abstract of the 19th Annual Meeting of the Japanese Society for Experimental Experimental Humbar Study, page 50 (1991)], etc. Therefore, endothelin is considered as one of the causative agents of cerebral vasospasm and acute gastric insufficiency after subarachnoid hemorrhage.
更にエン ドセリンは血管内皮細胞のみならず、 気管上皮細胞、 或は腎実質 細胞からも遊離されることが明らかとなっている [フヱブス · レターズ Furthermore, it has been shown that endoselin is released not only from vascular endothelial cells but also from tracheal epithelial cells or renal parenchymal cells [Fubes Letters]
(F E B S L e t t e r s) 、 第 255卷、 第 1 29頁—第 1 32頁(F E B S L e t t er s), Vol. 255, pp. 1 29—p. 1 32
( 1 989年） 及びフエブス · レターズ （FEBS Le t t e r s) 、 第 249巻、 第 42頁一第 46頁 （ 1 989年） ] 。 (1992) and FEBS Letters (FEBS Letters), 249, 42-46 (1989)].
ェンドセリンは、 内因性生理活性べプチドであるレニン及び心房性ナ卜リ ゥ厶利尿ホルモン、 更には内皮細胞由来の血管弛緩因子 （EDRF) 、 卜口 ンボキサン A 2、 プロス夕サイクリン、 ノルアドレナリン、 アンジォテンシ ン I I及びサブスタンス P等の生理活性物質の遊離を調節していることも見 出された [バイオケミカル ·アンド ·バイオフィジカル · リサーチ ·コミュ 二ケー シ ョ ンス ( B i o c h e m. B i o p h y s . R e s . C ommun. ) 、 第 1 57巻、 第 1 1 64頁一第 1 1 68頁 （1 988 年） 、 バイオケミカル 'アンド 'バイオフィジカル · リサーチ ' コミュニ ケー シ ヨ ン ス ( B i o c h e m. B i o h y s . R e s . Commun. ) 、 第 155卷、 第 1 67頁一第 172頁 （1989年） 、 プロシーディング ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一 ·ォブ ·サイエン ス * ォブ ·ユーエスエー （P r o c. N a t l . A c a d. S c i . USA) 、 第 85巻、 第 9797頁一第 9800頁 （1989年） 、 ジャー ナノレ · ォブ . カノレジオパスキュラー · フ ァーマコ ロ ジー （ J . C a r d i o v a s c. Ph a rma c o l. ；) 、 第 13卷、 第 S 89頁一 第 S 9 2頁 （ 1 9 8 9年） 、 日本高血圧学会誌 （ J a p a n. J .Endothelin is an endogenous bioactive peptide, renin and atrial natriuretic diuretic hormone, as well as endothelial cell-derived vasorelaxant (EDRF), umbo boxane A2, proscine cyclin, noradrenaline, and angiotensin. It has also been found that it regulates the release of physiologically active substances such as II and substance P [Biochemical and Biophysical Research Communication (Biochem. Biophysis. Res. Commun.), Vol. 157, pp. 1164-1-1168 (1988), Biochemical 'and' Biophysical Research 'Communications (Biochems. Biohys) Commun.), Vol. 155, pp. 167-172 (1989), Proceeding of the National Academie of Ob Scien. USA, (Soc. USA), Vol. 85, pp. 9797-page 9800 (1989), Gian Nanole vo. Canolegio-Pascular · Pharmacol (J. Cardiovas c. Pharmaco l .;), Volume 13, Page S89, Page S92 (1989), Journal of Japanese Society of Hypertension (Japa) n. J.
Hyp e r t e n s i o n) 、 第 1 2巻、 第 76頁 （ 1 989年） 及び二 ユ ー ロ サ イ エ ン ス · レ タ ー ズ ( N e u r o s c i e n c e L e t t e r s ) 、 第 1 02巻、 第 1 79頁一第 1 84頁 （ 1 98 9 年） ] 。 その他、 消化管平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する [フエブス · レターズ （F EB S L e t t e r s ) 、 第 24 7巻、 第Hypertension), Vol. 12, p. 76 (1989) and Euroscience Letters, Vol. 102, p. 179- 184 pages (1989)]. In addition, it also has the action of contracting gastrointestinal smooth muscle and uterine smooth muscle [FEBS Letters (Vol. 247),
337頁一第 340頁 （ 1 989年） 、 ョーロビアン · ジャーナル ·ォブ · ファーマコロジ一 （Eu r. J. Ph a rma c o l. ) 、 第 154巻、 第 227頁一第 228頁 （ 1 988年） 及びバイオケミカル ·アンド ·バイオ フ イ ジ力ノレ · リサーチ · コ ミ ュニケーシ ョ ンズ （B i o c h e m. B i o p h y s. Re s. C ommu n. ) 、 第 159卷、 第 3 1 7頁一第337-page 340 (1989), European Journal of Ob Pharma Pharmaceuticals (Eur. J. Pharma Co.), 154, 227-228 (1988) ) And Biochemical and Bio-Fine Research Co., Ltd. (Biochem. Biophys. Res. Commun.), Vol. 159, Vol.
323頁 （ 1989年） 参照] 。 323 (1989)].
またェンドセリンは、 ラッ 卜血管平滑筋細胞の増殖を促進することが見出 され、 動脈肥厚との関連性が示唆されている [ァテロスクレローシス (A t h e r o s c 1 e r o s i s ) 、 第 78巻、 第 225頁一第 228頁 ( 1 989年） 参照] 。 更に、 ェンドセリンの受容体は末梢組織ばかりでは なく中枢組織にも高濃度に存在することが知られており、 脳内に投与したェ ンドセリンが動物行動の変化をもたらすことから、 ェンドセリンは神経機能 の調節に対しても重要な役割を持っていると考えられている [ニューロサイ エンス . レターズ' (Ne u r o s c i e n c e Le t t e r s) 、 第 97 巻、 第 276頁—第 279頁 （ 1 989年） 参照] 。 特に、 エンドセリン は、 痛覚のメディエーターの一種であることが示唆されている [ライフ 'サ イエンシズ （L i f e S c i e n c e s) 、 第 49巻、 第 PL— 61頁一 第 P L— 65頁 （ 1 99 1年） ] 。  Endothelin has also been found to promote the proliferation of rat vascular smooth muscle cells, suggesting a relationship with arterial hypertrophy [A therosc erosis, Vol. 78, No. 225]. Page 228 (1 989)]. Furthermore, it is known that endothelin receptors are present in high concentrations not only in peripheral tissues but also in central tissues.Endothelin administered in the brain causes changes in animal behavior. It is also thought to have an important role in regulation [see Neuroscience Letters, 97, 276-279 (11989)]. In particular, endothelin has been suggested to be a type of mediator of pain sensation [Life's Sciences, Vol. 49, PL-61, PL-65 (1991) )].
また、 ラッ 卜の冠状動脈内皮細胞をバルーンにて障害することにより動脈 内膜の肥厚が観察されるが、 ェンドセリンはこの内膜肥厚を顕著に増大する ことが報告されている [ジャーナル'ォブ'カルジォバスキュラー ·ファー マコロジー （J. C a r d i o v a s c. Pha rma c o l . ) 、 第 22 巻、 第 355頁〜第 359頁及び第 37 1頁一第 373頁 U 993年） 参 照] 。 この様に、 エンドセリンは経皮血管拡張術後の再狭窄に関与している 可能性が示唆されている。 In addition, hypertrophy of the intima of the artery is observed by damaging the coronary artery endothelial cells of the rat with a balloon. Endothelin significantly increases this intimal hyperplasia. [J. Cardiovas c. Pharma col., Vol. 22, pp. 355-359 and 371 pp. P. 373, U 993). Thus, it has been suggested that endothelin may be involved in restenosis after percutaneous vasodilation.
近年、 ヒト前立腺においてェンドセリン A及び B受容体が存在し、 ェンド セリンが強力な収縮作用を示すことが明らかになつてきた [ジャーナル'ォ ブ . ゥロロジー （j. U r o l o gy) 、 第 1 5 1巻、 第 763頁一第 7 6 6頁 （ 1 9 9 4年） 及びモレキュラー · フ ァーマコ ロ ジー (Mo l e c u l a r Ph a rma c o l . ) 、 第 45巻、 第 306頁一 第 3 1 1頁 （ 1994年） 参照] 。 この事は、 ェンドセリ ンがヒ 卜前立腺肥 大の病態生理において重要な因子の一つとして関与している可能性を示唆し ている。  In recent years, it has become clear that the endocrine A and B receptors are present in the human prostate and that endocrine exerts a strong contractile action [Journal of theology. Vol. 763-766 (1994) and Molecular Pharmacol., 45, 306-311 (1994) Year) see]. This suggests that endoselin may be involved as one of the important factors in the pathophysiology of human prostatic hypertrophy.
一方、 ェンドトキシンは内因性ェンドセリン遊離を促す有力な候補物質の 一つである。 ェンドトキシンを外因的に動物に投与した際、 或は培養血管内 皮細胞に添加した際に、 血中或は培養上清中のェンドセリン港度が顕著に上 昇することが見出されており、 ェンドセリンがェンドトキシンを起因とする 疾患に関与する重要なメディエーターのひとつであると考えられている [バ ィォケミカル ·アンド♦バイオフィジカル · リサーチ · コミュニケーション ス （B i o c h em. B i o p h y s. R e s. し o mm u n . ) On the other hand, endotoxin is one of the potential candidates for promoting endogenous endoselin release. It has been found that when endotoxin is administered exogenously to animals or when added to cultured vascular endothelial cells, the endocrine port in blood or culture supernatant is significantly increased. Endothelin is considered to be one of the important mediators involved in endotoxin-induced diseases [Biochemical & Biophysical Research Communications (Biochem. Biophysis. Res. O mm un.)
1 6 1巻、 第 1220頁 （ 1989年） 及びァクタ ·フィジォロジカ ·スカ ンジナビ力 （Ac t a Ph y s i o l . S c a n d. ) 、 第 1 37巻、 第 3 1 7頁 （1 989年） ] 。 161, p. 1220 (1989) and Acta Phizolojka Scandinavian Power, Acta Physiol. Scand., Vol. 137, p. 31 (1989)].
更に、 シクロスポリンを培養腎細胞 （LLC— PK 1細胞） に添加した際 に、 エン ドセリンの分泌が著明に亢進されることが報告されている [ョ一口 ビア ン ' ジ ャ ーナル ' ォブ ' フ ァ ーマコ ロ ジー （ E u r . J . Ph a rma c o l. ) 、 第 180巻、 第 1 9 1頁—第 192頁 （1990 年） ] 。 また、 シクロスポリンをラッ 卜に投与すると、 糸球体濾過量の減少 及び血圧の上昇が観察され、 この時、 循環中のエンドセリン量は顕著な上昇 を示していた。 このシクロスポリン誘発の腎障害はエンドセリンの抗体を投 与する こ とによ り抑制される [キ ドニ一 · イ ンタ一ナシ ョ ナル (K i d n e y I n t . ) 、 第 37巻、 第 1 487頁一第 1 49 1頁 (1990年） ] 。 このように、 エンドセリンがシクロスポリン誘発のこれ ら疾患に重要な役割を果たしていることが示唆されている。 Furthermore, it has been reported that endocrine secretion is significantly enhanced when cyclosporine is added to cultured kidney cells (LLC-PK1 cells) [Joichichi Bian 'Journal' Ob ' Pharmaceutical Sciences (Eur. J. Pharmacol.), Vol. 180, pp. 191-192 (1990)]. When cyclosporine was administered to rats, a decrease in glomerular filtration rate and an increase in blood pressure were observed. At this time, the circulating endothelin level showed a remarkable increase. This cyclosporine-induced renal injury involves the injection of endothelin antibodies. Giving it to children, Kidney Int., Vol. 37, pp. 1487-149 (1991)]. Thus, endothelin has been suggested to play an important role in these cyclosporine-induced diseases.
これらのエンドセリンによるさまざまな作用は、 生体内に広く分布するェ ンドセリン受容体とェンドセリンとの結合により生じることが知られている It is known that these various actions by endothelin are caused by the binding of endoselin to endoselin receptors widely distributed in the body.
[アメ リ カ ン · ジ ャーナル · ォブ · フ ィ ジオロ ジー （Am. J . Ph y s i o l. ) 、 第 256巻、 第 R 856頁—第 R 866頁 （1989 年） 参照] 。 [See American Journal of Physiology (Am. J. Ph. S. I. L.), Vol. 256, R. 856-R. 866 (1989)].
ェンドセリン受容体は今までの研究から少なくとも 2種類のサブタイプが 存在し、 ェン ドセリ ンによる血管収縮作用もこれら 2種のェンドセリン受容 体サブタイプを介して引き起こされることが知られている [ジャーナル .ォ つ' ' カ ノレ ジ オ バ ス キ ュ ラ ー · フ ァ ー マ コ ロ ジ ー （ J . し a r d i o v a s c. Ph a rma c o l . ) 、 第 1 7 C 6 u p p 1. 7 ) 巻、 第 S 1 19頁一第 S 121頁 （ 1991年） 参照] 。 これらエン ド セリン受容体サブタイプの一方は、 エンドセリンフアミ リーペプチドの ET 一 3に比べ ET— 1に選択性を有しているェンドセリン受容体 （ETJ で あり、 他方は ET- 1と ET- 3でほぼ同等の活性を有するェンドセリン受 容体 （ETB) であり、 これらそれぞれの受容体蛋白はそれぞれ異なること が示されている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 第 348巻、 第 730頁一 第 735頁 （1 990年） 参照] 。 Endoserine receptors have at least two subtypes from previous studies, and it is known that vasoconstriction by endoselin is also induced through these two subtypes [Journalつ 'つ ノ''io io io io io''''''''''''''' See pages S119 and S121 (1991)]. One of these endothelin receptor subtypes is an endothelin receptor (ETJ) that has selectivity for ET-1 over the endothelin family peptide ET-13, and the other is ET-1 and ET- a Endoserin receptor having substantially the same activity at 3 (ET B), which are each receptor proteins are different is shown respectively [Neichiya (Na ture), 348 vol, # 730 pp one # 735 P. 1990).
また、 これらエンドセリ ンファミ リ一べプチド間の選択性の異なる 2種の ェンドセリン受容体サブタイプの組織內分布は異なっており、 ETA受容体 は心血管系に多いのに対して、 ETB受容体は脳、 肾臓、 肺、 心臓、 血管な ど広範囲の組織に分布していることが知られている。 Also, tissue內分cloth two Endoserin receptor subtypes with different selectivity between these Endoseri Nfami Li one base peptide are different, whereas ET A receptors often the cardiovascular system, ET B receptors The body is known to be distributed in a wide range of tissues, such as the brain, kidney, lung, heart, and blood vessels.
エンドセリ ンは直接的又は間接的 （種々の内因性物質の遊離を調節） に血 管性及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮或いは弛緩させる内在性の生理活 性物質であり、 その過剰生産や過剰分泌は高血圧症、 肺高血圧症、 レイノ一 病、 気管支喘息、 胃浚疡、 糖尿病、 動脈硬化症、 急性肾不全、 心不全、 心筋 梗塞、 狭心症、 脳血管攀縮及び脳梗塞の病因のひとつであると考えられる。 また、 再狭窄、 前立腺肥大症、 エンドトキシンショック或はエンドトキシン 起因の多臓器不全、 播種性血管内凝固等の疾患及びシクロスポリン誘発の腎 障害や高 Jfilffiに対してェンドセリンが重要なメディエーターとして働いてい ることが示唆されている。 エンドセリ ンの受容体としては、 E TA受容体及 び Ε ΤΒ受容体が知られており、 Ε ΤΑ受容体拮抗物質とともに、 Ε ΤΒ受容 体拮抗物質は、 医薬として有用である。 Endothelin is an endogenous bioactive substance that directly or indirectly (regulates release of various endogenous substances) continuously contracts or relaxes vascular and non-vascular smooth muscle, and its excess Production and hypersecretion include hypertension, pulmonary hypertension, Reino's disease, bronchial asthma, gastric drought, diabetes, arteriosclerosis, acute insufficiency, heart failure, myocardial infarction, angina, cerebral vasoconstriction and cerebral infarction. It is thought to be one of the causes. In addition, endoselin acts as an important mediator for diseases such as restenosis, benign prostatic hyperplasia, endotoxin shock or endotoxin-induced multiple organ failure, disseminated intravascular coagulation, cyclosporine-induced renal impairment, and high Jfilffi. Has been suggested. The Endoseri down receptors, are known E TA receptor及beauty E T beta receptor, with E T Alpha receptor antagonist, E T beta receptor antagonists, are useful as pharmaceuticals.
これらェンドセリン受容体へのェンドセリンの結合を特異的に咀害する物 質は、 上に述べたェン ドセリンの種々の生理作用に拮抗し広範な分野で医薬 品として有用であると考えられる。 しかしながら、 前述の如く、 エンドセリ ンの作用は組織によって異なり、 Ε ΤΑ受容体、 Ε ΤΒ受容体のいずれか一方 或 t、は両者を介して発現しているため、 さらに効果的にさまざまな疾患での エンドセリンの作用に拮抗するためには、 ETA、 E TB両受容体のいずれか 一方或いは両者に対して強力な拮抗活性を有する非べプチド性化合物の発明 が望まれている。 These substances that specifically mend the binding of endoselin to the endoselin receptor are considered to be useful as pharmaceuticals in a wide range of fields by antagonizing the various physiological actions of endoselin described above. However, as described above, the action of endothelin varies from tissue to tissue, and either Ε Α 、 receptor or Ε Τ Β receptor is expressed via both, and therefore, various effects can be further effectively improved. to antagonize the action of endothelin in the disease, ET a, the invention of the non-base peptide compounds with potent antagonistic activity against either or both of the ET B both receptors is desired.
本分野においては、 既にェンドセリン受容体に対する拮抗作用を有するい く つかの非ペプチ ド性化合物が開示されているが （例えば、 E P 05 2 6 708 A 1 , WO 93087 9 9 A 1 ) 、 本発明は、 これら とは異なる新規構造を有し、 ETA受容体、 E TB受容体の少なくともいずれ か一方に対して強く拮抗活性を有する非べプチド性化合物の発明により、 上 記の種々の病態に対して従来にない新規な治療法を提供しょうとするもので あ 。Although some non-peptidic compounds having an antagonistic action on endoselin receptor have already been disclosed in the art (for example, EP 0526708 A1 and WO9308799A1), the present invention , they a have a different new structures, ET a receptors, the invention of the non-base peptide compound having at least one strongly antagonistic activity against one of the ET B receptor, the various diseases of the upper Symbol On the other hand, it seeks to provide new treatments that have never existed before.
B月の  B month
本発明者らは、 前記の課題を解決するために、 種々の誘導体を合成し、 そ のェン ドセリ ン拮抗活性を調べた結果、 一般式  In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors synthesized various derivatives and examined their endocerin antagonistic activity.
Figure imgf000008_0001
で表される 4—ォキソ一 2—ブテン酸誘導体、 その製薬上許容される塩若し くはそのエステル、 又は一般式
Figure imgf000008_0001
A 4-oxo-1-butenoic acid derivative represented by the formula: Or its ester, or general formula
Figure imgf000009_0001
で表される 5—ヒドロキシー2 (5Η) 一フラノン誘導体若しくはその製薬 上許容される塩 [ここに一般式 [I] 及び [I I] 中、 A r'及び A r 3は、 それぞれ独立して、 ァリール環上の任意の水素原子が、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アミノ基、 カルボキシ基、 C ,一 アルコキシカルボニル基、 モノ若し くはジじ，一 アルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 テ卜ラゾー ルー 5—ィル基、 メチレンジォキシ基、 C ,— Cfiアルコキシ基、 C2— C 6ァ ルケニルォキシ基、 モノ若しくはジじ，一 C6アルキルアミノ基、 C ,-C67 ルキル基、 C2— C«アルケニル基及び C2— Cfiアルキニル基 （但し、 該 C , — C«アルコキシ基、 C2— C6アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ C ,— アルキルアミノ基、 C ,一 CKアルキル基、 2-じ6ァルケニル基及び ;； — C(;アルキニル基は、 フエニル基、 ピリジル基、 イミダゾリル基、 水酸 基、 C ,一 アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ^一 CKアルキルァ ミノ基、 ヒ ドロキン C ,一 CBアルキルカルボニル基、 C ,— CBァシロキシ C ,一 C6アルキルカルボニル基、 カルボキシ C ,一 c6アルコキシカルボニル 基、 カルボキシ C ,一 CKアルコキシカルボニル C ,— アルコキシカルボ二 ル基、 C ,— CHアルコキシカルボニル基、 モノ若しくはジ C ,一 CBアルキル ァミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 C ,一 C6アルキルスルホニルァミノ カルボニル基、 ァリール環上の任意の水素原子が C , - c6アルキル基で置換 されていてもよいァリ一ルスルホニルァミノ力ルポ二ル基若しくはァリール
Figure imgf000009_0001
A 5-hydroxy-2 (5 () monofuranone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein, in the general formulas [I] and [II], Ar ′ and Ar 3 are each independently Any hydrogen atom on the aryl ring may be a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a C, monoalkoxycarbonyl group, a mono- or di-, mono-alkylaminocarbonyl group, a carbamoyl group, Lazo rule 5 I group, Mechirenjiokishi groups, C, - C fi alkoxy groups, C 2 - C 6 § Rukeniruokishi group, Ji mono- or di-one C 6 alkylamino groups, C, -C 6 7 alkyl groups, C 2 — C «alkenyl group and C 2 — C fi alkynyl group (provided that the C, — C« alkoxy group, C 2 — C 6 alkenyloxy group, mono or di C, alkylamino group, C, 1 C K alkyl group, 2 - Ji 6 Arukeniru group and;; - C (; Alkynyl group, phenyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, hydroxyl group, C, one alkoxy group, an amino group, a mono- or di- ^ one C K Arukirua amino group, arsenate Dorokin C, one C B alkylcarbonyl group, C, - C B Ashirokishi C, one C 6 alkylcarbonyl group, a carboxy C, one c 6 alkoxycarbonyl group, a carboxy C, one C K alkoxycarbonyl C, - alkoxycarbonyl two Le group, C, - C H alkoxycarbonyl group , mono- or di-C, one C B alkyl § amino group, a force Rubamoiru group, C, one C 6 alkylsulfonyl § amino group, any hydrogen atom on Ariru ring C, - substituted with c 6 alkyl group Arylsulfonylamino radicals or aryls which may be
C ,一 C6アルキルスルホニルァミノカルボニル基、 テ卜ラゾール— 5—ィル ァミノカルボニル基、 カルボキン基、 S03H、 P03H2、 テトラゾール— 5—ィル基、 2—ォキソ一 3H— 1, 2, 3, 5—ォキサチアジアゾールー 4一ィル基及び 5—ォキソ一 4 H— 1. 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィ ル基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい （但 し、 該置換基として水酸基及びカルボキシル基が選択された場合、 両者は合 してラク トン環を形成していてもよい） ) からなる群より選ばれる 1〜4個 の置換基により置換されていてもよい、 フヱニル基、 チェニル基又はジヒ ド 口ベンゾフラ二ル基を示し； Ar2は、 複素環上の任意の水素原子が、 C,— C6アルキル基又は C,— C6アルキルァミノ基で置換されていてもよいピリ ジル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基 又はビラジニル基を示す] が ET,、受容体、 ETU受容体の少なくともいずれ か一方に対して強 C、拮抗活性を有することを見出し、 本発明を完成した。 したがって本発明の化合物は、 ェンドセリン受容体サブタイプ ET,、及び E T の少なくとも t、ずれか一方の受容体に対して高! ^、親和性を有し、 ェン ドセリ ンの結合を阻害することにより、 血管拡張作用、 気管支拡張作用等の 平滑筋弛緩作用を有し、 医薬の分野、 特に高血圧、 肺高血圧、 レイノ一病、 急性腎不全、 心不全、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳血管攀縮、 動脈硬化 症、 気管支喘息、 胃濱瘍、 糖尿病、 再狭窄、 前立腺肥大、 エンドトキシンシ ョック、 ェンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び Z 又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療剤として利用できる。 次に、 この明細書に記載されている各種略号の意味を以下に示す。 C, one C 6 alkylsulfonyl § amino group, Te Bok Razoru - 5-I le § amino carbonyl group, Karubokin group, S0 3 H, P0 3 H 2, tetrazole - 5-I group, 2-Okiso one 3H — 1-3, selected from the group consisting of 1,2,3,5-oxoxathiadiazole-4-yl group and 5-oxo-14H—1.2,4-oxadiazole-3-yl group May be substituted with a substituent (however, However, when a hydroxyl group and a carboxyl group are selected as the substituents, both may form a lactone ring together)) and are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of Represents a phenyl group, a phenyl group, a benzofuranyl group or a dihydrido-benzofuranyl group; Ar 2 is a group in which any hydrogen atom on the heterocycle is a C, —C 6 alkyl group or a C, —C 6 alkylamino group; optionally substituted pyridyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group or Birajiniru group] is ET ,, receptor, strong against at least one of the ET U receptor C, antagonistic The present inventors have found that they have activity and completed the present invention. Therefore, the compound of the present invention has a high affinity for end serine receptor subtype ET, and at least one of ET and at least one receptor, and inhibits end serine binding. Has a smooth muscle relaxing action such as vasodilatory action, bronchodilator action, etc., in the field of medicine, especially hypertension, pulmonary hypertension, Reino's disease, acute renal failure, heart failure, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, brain Multiple organ failure or disseminated intravascular coagulation due to vasospasm, arteriosclerosis, bronchial asthma, gastric pouch, diabetes, restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, endotoxin, and renal disorder induced by Z or cyclosporine And therapeutic agents for hypertension and the like. Next, the meanings of various abbreviations described in this specification are shown below.
略号 略号の意味 Abbreviations Abbreviations
DMF N. N—ジメチルホルムアミ ド  DMF N. N-dimethylformamide
DMS 0 ジメチルスルホキシド  DMS 0 dimethyl sulfoxide
THF テ卜ラヒ ドロフラン  THF Tetrahi Drofuran
Ts OH p—トルエンスルホン酸  Ts OH p-toluenesulfonic acid
MOP S 3—モルホリノプロパンスルホン酸  MOP S 3—morpholinopropanesulfonic acid
HEPES 2- [4- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 1—  HEPES 2- [4- (2—Hydroxityl) 1 1—
ピペラジニル] エタンスルホン酸  Piperazinyl] ethanesulfonic acid
T r i s トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタンTris Tris (hydroxymethyl) Aminomethane
PMS F フヱニルメタンスルホニル フルオライ ド 次に、 この明細書にお 、て用いられる各種用語の定義を説明する。 PMS F phenylmethanesulfonyl fluoride Next, definitions of various terms used in this specification will be described.
本明細書において、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素を 意味する。 In the present specification, a halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine. means.
C ,一 アルコキシ力ルポニル基とは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分岐 状のアルコキシ基を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキ シカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプ 口ポキシカルボニル基、 ブチルォキシカルボニル基、 イソブチルォキシカル ボニル基、 t e r t—ブチルォキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボ二 ル基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボ二ル基等を 挙げることができる。  The C, 1 alkoxyl propyl group means an alkoxycarbonyl group having a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group. Group, isopropoxycarbonyl group, butoxylcarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group And the like.
モノ若しくはジ C ,— C «アルキルァミノカルボニル基とは、 炭素数 1〜6 個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミ ノカルボ二ル基を意味し、 例えばメチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノ カルボニル基、 プロピルァミノカルボニル基、 イソプロピルァミノカルボ二 ル基、 ブチルァミ ノカルボニル基、 イソブチルァミ ノカルボニル基、 t e r t—ブチルァミノカルボニル基、 ペンチルァミノカルボニル基、 ィソ ベンチルァミノカルボニル基、 へキシルァミノカルボニル基、 ジメチルアミ ノカルボニル基、 ェチルメチルァミノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボ ニル基、 イソプロピルメチルァミノカルボニル基、 ジプロピルアミノカルボ ニル基、 ェチルイソプロピルアミノカルボニル基、 ジイソプロピルアミノカ ルボニル基、 ジブチルァミノカルボニル基、 ジイソブチルァミノカルボニル 基、 ジ t e r t—ブチルァミノカルボニル基、 ジペンチルァミノカルボニル 基、 ェチルペンチルァミノカルボニル基、 ジイソペンチルァミノカルボニル 基、 ェチルへキシルアミノカルボ二ル基等を挙げることができる。  Mono or di C, — C «alkylaminocarbonyl group means an alkylaminocarbonyl group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, For example, a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, a propylaminocarbonyl group, an isopropylaminocarbonyl group, a butylaminocarbonyl group, an isobutylaminocarbonyl group, a tert-butylaminocarbonyl group, a pentylaminocarbonyl group, a Soventilaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylmethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, Tyl isopropylaminocarbonyl group Propylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, diisobutylaminocarbonyl, ditert-butylaminocarbonyl, dipentylaminocarbonyl, ethylpentylaminocarbonyl, diisopentylaminocarbonyl, ethyl A hexylaminocarbonyl group and the like can be mentioned.
C , - C sアルコキシ基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアル コキシ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r ΐ —ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられ 。 The C, -C s alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group. And butoxy groups, isobutoxy groups, sec-butoxy groups, tert-butoxy groups, pentyloxy groups, hexyloxy groups and the like.
C - C (<ァルケ二ルォキシ基とは、 炭素数 2〜 6個の直鎖状又は分岐状の アルケニル基を有するアルケニルォキシ基を意味し、 例えばビニルォキシ 基、 ァリルォキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 2—ペンテニルォキシ基、 3—メチルー 3—ブテニルォキシ基、 2—へキセニルォキシ基等を挙げるこ とができる。 C-C (< alkenyloxy group means an alkenyloxy group having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyloxy group, aryloxy group, and 1-propenyloxy group. Group, isopropenyloxy group, Examples thereof include a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a 2-pentenyloxy group, a 3-methyl-3-butenyloxy group, and a 2-hexenyloxy group.
モノ若しくはジ C ,一 C 6アルキルアミノ基とは、 炭素数 1〜6個の直鎖状 又は分岐状のアルキル基を Ν上に 1又は 2個有するアルキルァミノ基を意味 し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロ ピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 イソブチルァミノ基、 t e r t —ブチルァ ミ ノ基、 ペンチルァミノ基、 ィソペンチルァミノ基、 へキンルァミノ基、 ジ メチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァ ミ ノ基、 プロピルメチルァミ ノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピ アミ ノ基、 ジイソブチルァミノ基、 ェチルイソブチルァミノ基、 ジ t e r t 一プチルァミ ノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソペンチルァミノ基、 イソべ ンチルメチルァミ ノ基、 ジへキシルァミノ基等を挙げることができる。 A mono- or di-C 1, 1 C 6 alkylamino group means an alkylamino group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylamino group and an ethylamino group. Group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isopropylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, isopentylamino group, hekinylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, Getylamino group, dipropylamino group, propylmethylamino group, ethylpropylamino group, diisopropylamino group, diisobutylamino group, ethylisobutylamino group, ditert-butylamino group, dipentylamino group, Diisopentylamino group, isobenzylmethylamino group, dihexylamino group, etc. It can be mentioned.
C , - C Kアルキル基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアルキ ル基を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t -ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1 一ェチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 ーメチルペンチル 基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 . I 一ジメチルブチ ル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 一ェチル ブチル基、 1 , 1， 2— トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2— トリメチルプ 口ピル基、 1 —ェチルー 2—メチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 ーメチルブ 口ピル基等が挙げられる。 C, - The C K alkyl group, carbon number means the 1-6 linear or branched alkyl group, specifically, methyl group, Echiru group, propyl group, isopropyl group, Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-1 Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1.1 I-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl Group, 1-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl-1-methylbutyl group And the like.
C 一 C Kアルケニル基とは、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状又は分岐状のアル ケニル基を意味し、 具体的には、 ビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1 —メチル— 2—プロぺニル基、 1 —メチルー 1 —プロぺニル基、 1 —ェチル 一 1 —ェテニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 2—メチルー 1 一プロ ぺニル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。 C 2 - C 6アルキニル基とは、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状又は分岐状のアル キニル基を意味し、 具体的には、 ェチニル基、 1一プロピニル基、 2 -プロ ピニル基、 1—プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1一メチル 一 2—プロピニル基、 1一ペンチニル基等が挙げられる。 The C one C K alkenyl group, carbon atoms means a 2-6 straight-chain or branched an alkenyl group include a vinyl group, Ariru group, 1 one propenyl group, isopropenyl Benzyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1 1-ethenyl group, 2 —Methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 4-pentenyl group and the like. The C 2 -C 6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group , 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-12-propynyl, and 1-pentynyl.
ヒドロキシ C , - C 6アルキルカルボニル基とは、 炭素数 2〜 7個の直鎖状 又は分枝状のヒドロキシアルキルカルボ二ル基を意味し、 例えばヒドロキン メチルカルボニル基、 1ーヒドロキンェチルカルボニル基、 1ーヒ ドロキシ プロピルカルボニル基、 1ーヒ ドロキシブチルカルボニル基、 1ーヒドロキ シペンチルカルボニル基、 1—ヒ ドロキンへキシルカルボニル基、 2—ヒ ド ロキシェチルカルボニル基、 3—ヒドロキシプロピルカルボニル基、 2—ヒ ドロキシブチルカルボニル基、 4ーヒ ドロキシペンチルカルボニル基、 3— ヒドロキンへキシルカルボニル基、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル力 ルポニル基等が挙げられる。 The hydroxy C, -C 6 alkylcarbonyl group means a linear or branched hydroxyalkyl carbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a hydroquinone methylcarbonyl group and a 1-hydroquinethyl carbonyl group. , 1-hydroxypropylcarbonyl group, 1-hydroxybutylcarbonyl group, 1-hydroxypentylcarbonyl group, 1-hydroxyquinoxycarbonyl group, 2-hydroxyhexylcarbonyl group, 3-hydroxypropylcarbonyl group A 2-hydroxybutylcarbonyl group, a 4-hydroxypentylcarbonyl group, a 3-hydroquinhexylcarbonyl group, a 2-hydroxy-2-methylpropyl carbonyl group, and the like.
C ,一 C Bアンロキシ C C fiアルキルカルボニル基とは、 脂肪族又は芳香 族のアン口キシ基を有する C ,一 C sアンロキシ C ,一 C 6アルキルカルボニル 基を意味し、 例えばァセチルォキンメチルカルボニル基、 1 -ァセチルォキ シェチルカルボニル基、 2—ァセチルォキシェチルカルボニル基、 1ーァセ チルォキシプロピルカルボニル基、 1 ーァセチルォキシブチルカルボニル 基、 1 ーァセチルォキシペンチルカルボニル基、 1—ァセチルォキンへキン ルカルボニル基、 2—ァセチルォキンプロピルカルボニル基、 プロピオニル ォキシメチルカルボニル基、 1一プロピオニルォキシェチルカルボニル基、 ブチリルォキシメチルカルボニル基、 ペンタノィルォキシメチルカルボニル 基、 へキサノィルォキシメチルカルボニル基、 ベンゾィルォキシメチルカル ボニル基、 1—ベンゾィルォキシェチルカルボニル基、 2—べンゾィルォキ シェチルカルボニル基、 チェ二ルカノレボニルォキシメチルカノレボニル基、 フ ルフリルォキシメチルカルボニル基、 ピリジルカルボニルォキンメチルカル ボニル基、 ィミダゾリルカルボニルォキシメチルカルボニル基等が挙げられ る。 C, and one CB Anrokishi CC fi alkylcarbonyl groups, C having aliphatic or aromatic en port alkoxy groups, one C s Anrokishi C, means a single C 6 alkylcarbonyl group, e.g., § cetyl O Kin methylcarbonyl Group, 1-acetyloxy acetyl group, 2-acetyl oxyethyl carbonyl group, 1-acetyl oxypropyl carbonyl group, 1-acetyl oxy butyl carbonyl group, 1-acetyl oxy pentyl carbonyl group, 1-acetyloquinecarbonylcarbonyl, 2-acetyloquinepropylcarbonyl, propionyloxymethylcarbonyl, 1-propionyloxyshetylcarbonyl, butyryloxymethylcarbonyl, pentanoyloxymethylcarbonyl , Hexanoyloxymethylcarbonyl group, benzoyloxime Rucarbonyl, 1-benzoyloxy-shethylcarbonyl, 2-benzoyloxy-shethylcarbonyl, cerylcanolevonyloxymethylcanolebonyl, furfuryloxymethylcarbonyl, pyridylcarbonylquinine Examples thereof include a methylcarbonyl group and an imidazolylcarbonyloxymethylcarbonyl group.
カルボキシ C C fiアルコキシカルボニル基とは、 炭素数 3〜 1 0個の直 鎖状又は分枝状のカルボキン C ,一 C 6アルコキシカルボ二ル基を意味し、 例 えばカルボキシメ トキシカルボニル基、 1一カルボキシエトキンカルボニル 基、 1 —カルボキシプロポキシカルボニル基、 1一カルボキシブトキシカル ボニル基、 2—カルボキシエトキンカルボニル基、 2—カルボキシブトキシ カルボニル基、 2—カルボキシペントキシカルボニル基、 3 —カルボキシプ 口ポキシ力ルポ二ル基、 3—力ルボキシブトキシカルポ二ル基、 4一力ルボ キシペン トキシカルボニル基、 3—カルボキンへキシルォキシカルボニル 基、 2 -カルボキシ— 2—メチルプロピルォキシカルボニル基等が挙げられ る。 A carboxy CC fi alkoxycarbonyl group means a straight-chain or branched carboquin C 3, 1C 6 alkoxycarbonyl group having 3 to 10 carbon atoms. For example, carboxymethoxycarbonyl, 1-carboxyethoxyquincarbonyl, 1-carboxypropoxycarbonyl, 1-carboxybutoxycarbonyl, 2-carboxyethoxyquincarbonyl, 2-carboxybutoxycarbonyl, 2-carboxypentoxy Carbonyl group, 3-carboxy carboxy-butoxycarbonyl group, 3-carboxybutoxycarboxyl group, 4-carboxypentoxycarbonyl group, 3-carboxyhexyloxycarbonyl group, 2-carboxy-2 —Methylpropyloxycarbonyl group and the like.
カルボキシ C ,一 C Bアルコキシカルボニル C ,一 C eアルコキシカルボニル 基とは、 炭素数 6〜 1 6個の直鎖状又は分枝状のカルボキシ C — アルコ キシカルボニル C ,— C アルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばカルボキ シメ トキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 1一カルボキシエトキシカル ボニルメ トキシカルボニル基、 1 —カルボキシプロポキシカルボニルメ トキ シカルボニル基、 1一カルボキシブトキシカルボニルメ トキンカルボニル 基、 2—カルボキシエトキンカルボニルメ トキシカルボニル基、 2—カルボ キンブトキシカルボニルェトキシカルボニル基、 2—カルボキシペントキシ カルボニルェ卜キシカルボニル基、 3一カルボキシプロポキシカルボニルェ トキシカルボニル基、 3—カルボキシブトキシカルボニルェ卜キシカルボ二 ル基、 4一カルボキンペン 卜キシカルボニルエトキシカルボニル基、 3—力 ルボキンへキシルォキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2—カルボキシ 一 2—メチルプロピルォキシカルボニルメ 卜キシカルボニル基等が挙げられ る。  A carboxy C, 1 CB alkoxycarbonyl C, 1 Ce alkoxycarbonyl group is a straight or branched carboxy C—alkoxycarbonyl C, — C alkoxycarbonyl group having 6 to 16 carbon atoms. For example, carboxymethoxycarbonylmethoxycarbonyl, 1-carboxyethoxycarbonylmethoxycarbonyl, 1-carboxypropoxycarbonylmethoxycarbonyl, 1-carboxybutoxycarbonylmethoxycarbonyl, 2-carboxyethoxycarbonyl Methoxycarbonyl, 2-carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl, 2-carboxypentoxycarbonylethoxycarbonyl, 3-carboxypropoxycarbonylethoxycarbonyl, 3-carboxybutoxycarbonylethoxy A carboxy group, a 4-carboquinpentoxycarbonylethoxycarbonyl group, a 3-carboxyhexyloxycarbonylmethoxycarbonyl group, a 2-carboxy-12-methylpropyloxycarbonylmethoxycarbonyl group, and the like. .
C ,一 C «アルキルスルホニルァミノカルボニル基とは、 炭素数 1〜6個の 直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するアルキルスルホニルァミノカルボ二 ル基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノカルボニル基、 ェチルスルホ ニルァミノカルボニル基、 プロピルスルホニルァミノカルボニル基、 イソブ 口ピルスルホニルァミ ノカルボニル基、 ブチルスルホニルァミノカルボニル 基、 ィソブチルスルホニルァミ ノカルボニル基、 t e r tーブチルスルホニ ルァミ ノカルボニル基、 ペンチルスルホニルァミノカルボニル基、 イソペン チルスルホニルァミノカルボニル基、 へキシルスルホニルァミノカルボニル 基等を挙げることができる。 The C 1, C «alkylsulfonylaminocarbonyl group means an alkylsulfonylaminocarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylsulfonylaminocarbonyl group. Group, ethylsulfonylaminocarbonyl group, propylsulfonylaminocarbonyl group, isobutylpyrusulfonylaminocarbonyl group, butylsulfonylaminocarbonyl group, isobutylsulfonylaminocarbonyl group, tert-butylsulfonylaminocarbonyl group, Pentylsulfonylaminocarbonyl group, isopentylsulfonylaminocarbonyl group, hexylsulfonylaminocarbonyl And the like.
ァリール環上の任意の水素原子が C , - C 6アルキル基で置換されて (■、ても よいァリ一ルスルホニルァミノカルボニル基とは、 炭素数 6〜1 4個の環状 炭化水素系、 又は酸衆原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1 ~ 4個のへテロ原子を含む複素環系の芳香環基を有するァリ一ルスルホニ ルァミノカルボ二ル基を意味し、 例えば、 フヱニルスルホニルアミノカルボ ニル基、 ナフチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェニルスルホニルアミ ノカルボニル基、 ピリジルスルホニルァミノカルボニル基、 フリルスルホニ ルァミノカルボ二ル基等を挙げることができる。 When an arbitrary hydrogen atom on the aryl ring is substituted with a C, -C 6 alkyl group (■, or an arylsulfonylaminocarbonyl group, a cyclic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms) Or an arylsulfonylaminocarboyl group having a heterocyclic aromatic ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an acid atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, for example, Examples thereof include a phenylsulfonylaminocarbonyl group, a naphthylsulfonylaminocarbonyl group, a phenylsulfonylaminocarbonyl group, a pyridylsulfonylaminocarbonyl group, and a furylsulfonylaminocarbonyl group.
ァリール環上の任意の水素原子が C , - C アルキル基で置換されて〔、ても よいァリール C ,一 c «アルキルスルホニルァミノカルボニル基とは、 上記で 定義した C ,一 、アルキルスルホニルァミノカルボニル基のアルキル上に炭 素数 6〜1 4個の環状炭化水素系、 又は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子か らなる群より選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含む複素環系の芳香環基を有 するァリールアルキルスルホニルァミノカルボ二ル基を意味し、 例えばベン ジルスルホニルァミノカルボニル基、 フヱ二ルェチルスルホニルァミノ力ノレ ボニル基、 フエニルプロピルスルホニルァミノカルボニル基、 1―メチルー 2—フヱ二ルェチルスルホニルァミノカルボニル基、 フヱ二ルブチルスルホ ニルァミ ノカルボニル基、 フェニルペンチルスルホニルァミノカルボニル 基、 フヱニルへキシルスルホニルァミノカルボニル基、 ナフチルメチルスル ホニルァミノカルボニル基、 ナフチルェチルスルホニルァミノカルボニル 基、 ナフチルブ口ピルスルホニルァミノカルボニル基、 チェ二ルメチルスル ホニルァミノカルボニル基、 ピリジルメチルスルホニルァミノカルボニル 基、 フリルメチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェ二ルェチルスルホニ ルァミノカルボニル基、 ピリジルェチルスルホニルァミノカルボニル基、 フ リルェチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェニルプロピルスルホニルァ ミノカルボニル基、 ピリジルブチルスルホニルァミノカルボニル基、 フリル ペンチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェニルへキンルスルホニルァミ ノカルボ二ル基等を挙げることができる。  Any of the hydrogen atoms on the aryl ring may be substituted with a C 1, -C alkyl group [the aryl C 1, 1 c «alkylsulfonylaminocarbonyl group may be a C 1, 1, alkylsulfonyla as defined above. A cyclic hydrocarbon system having 6 to 14 carbon atoms on the alkyl of the minocarbonyl group, or a heterocyclic system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms An arylalkylsulfonylaminocarbonyl group having an aromatic ring group, such as a benzylsulfonylaminocarbonyl group, a phenylsulfonylaminocarbonyl group, a phenylsulfonylaminocarbonyl group, and a phenylpropylsulfonylaminocarbonyl group. , 1-methyl-2-phenylethylsulfonylaminocarbonyl group, phenylbutylsulfonylaminocarbonyl group, phenylpentylsulfonyl Aminocarbonyl group, phenylhexylsulfonylaminocarbonyl group, naphthylmethylsulfonylaminocarbonyl group, naphthylethylsulfonylaminocarbonyl group, naphthylbutyral pyrsulfonylaminocarbonyl group, cetylmethylsulfonylaminocarbonyl group, Pyridylmethylsulfonylaminocarbonyl group, furylmethylsulfonylaminocarbonyl group, ceenylethylsulfonylaminocarbonyl group, pyridylethylsulfonylaminocarbonyl group, furylethylsulfonylaminocarbonyl group, phenylpropylsulfonylaminocarbonyl group Group, pyridylbutylsulfonylaminocarbonyl group, furylpentylsulfonylaminocarbonyl group, phenylhexylsulfonylaminocarbonyl group, etc. Can.
次に、 一般式 [ I ] 及び [ I I ] において用いられている符号の意味を具 体例を挙げて説明することにより本発明を更に詳細に説明する。 Next, the meanings of the symbols used in general formulas [I] and [II] are explained. The present invention will be described in further detail by giving examples.
A r '及び A r 3は、 それぞれ独立して、 ァリール環上の任意の水素原子 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 C ,一 CBアルコキシ カルボニル基、 モノ若しくはジ ，-Ceアルキルアミノカルボニル基、 カル バモイル基、 テトラゾールー 5—ィル基、 メチレンジォキシ基、 C ,一 C67 ルコキシ基、 C2-C3アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ — C6アルキ ルァミノ基、 C ,一 C6アルキル基、 じ2—じ ァルケニル基及び 2—じ6ァル キニル基 （但し、 該 C ,一 C6アルコキシ基、 C2— C«アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ C ,— C«アルキルアミノ基、 C ,一 CBアルキル基、 C2— C ,、 アルケニル基及び C2 - アルキニル基は、 フヱニル基、 ピリジル基、 イミ ダゾリル基、 水酸基、 C ,一 C6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ C , - C,、アルキルァミノ基、 ヒ ドロキシ C ,一 C6アルキルカルボニル基、 C ,一 C Kァシロキン C ,一 C6アルキルカルボニル基、 カルボキシ C ,一 Csァ ルコキンカルボニル基、 カルボキシ C ,一 CKアルコキシカルボニル C , - C , アルコキシカルボニル基、 C ,— c«アルコキシカルボニル基、 モノ若しくは ジ C ,— Csアルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 C ,一 Ce>ァルキ ルスルホニルァミノカルボニル基、 ァリール環上の任意の水素原子が C , - c«アルキル基で置換されていてもよいァリ一ルスルホニルァミノカルボ二 ル基若しくはァリール C , - C アルキルスルホニルァミノカルボニル基、 テ トラゾ一ルー 5—ィルァミノカルボニル基、 カルボキシ基、 S03H、 POa H2、 テトラゾールー 5—ィル基、 2—ォキソ一 3 H- 1 , 2, 3. 5—才 キサチアジアゾールー 4一ィル基及び 5—ォキソ一 4 Η— 1. 2, 4ーォキ サジァゾールー 3—ィル基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換 されていてもよい （但し、 該置換基として水酸基及びカルボキシル基が選択 された場合、 両者は合してラク トン環を形成していてもよい） ) からなる群 より選ばれる 1〜4個の置換基により置換されていてもよい、 フ ニル基、 チェニル基又はジヒ ドロベンゾフラ二ル基を示し； A r2は、 複素環上の任 意の水素原子が、 C ,一 CHアルキル基又は C ,一 C«アルキルアミノ基で置換 されていてもよいピリジル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピリ ミジニ ル基、 ピリダジニル基又はビラジニル基を示す。 ここに、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素を意味する。 C ,一 C 6アルコキシ力ルポ二ル基とは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分岐 状のアルコキシ基を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキ シカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプ 口ポキシカルボニル基、 ブチルォキシカルボニル基、 イソブチルォキシカル ボニル基、 t e r t—ブチルォキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボ二 ル基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボ二ル基等を 挙げることができる。 A r 'and A r 3 are each independently any of a hydrogen atom on Ariru ring, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, C, one C B alkoxy carbonyl group, mono- or di, -Ce alkyl aminocarbonyl group, Cal Bamoiru group, Tetorazoru 5 I group, Mechirenjiokishi group, C, one C 6 7 alkoxy group, C 2 -C 3 Arukeniruokishi group, mono- or di - C 6 alkyl Ruamino group, C, one C 6 alkyl group, Ji 2 - Ji Arukeniru groups and 2 - Ji 6 § Le Kiniru group (with the proviso that the C, one C 6 alkoxy groups, C 2 - C «Arukeniruokishi group, a mono- or di-C, - C« Alkylamino group, C 1, 1C B alkyl group, C 2 —C, alkenyl group and C 2 -alkynyl group include phenyl group, pyridyl group, imidazolyl group, hydroxyl group, C 1, 1C 6 alkoxy group, amino group , Thing young Di-C is, - C ,, Arukiruamino group, arsenate Dorokishi C, one C 6 alkylcarbonyl group, C, one CK Ashirokin C, one C 6 alkylcarbonyl group, a carboxy C, one C s § Turkey Kin carbonyl group, carboxy C one C K alkoxycarbonyl C, - C, alkoxycarbonyl group, C, - c «alkoxycarbonyl group, a mono- or di-C, - C s alkylaminocarbonyl group, a force Rubamoiru group, C, one Ce> Aruki Rusuruhonirua An aminocarbonyl group, an arylsulfonylaminocarbonyl group or an aryl C, -C alkylsulfonylaminocarbonyl group in which any hydrogen atom on the aryl ring may be substituted with a C, -c «alkyl group , Te Torazo one Roux 5 I Rua amino carbonyl group, a carboxy group, S0 3 H, PO a H 2, Tetorazoru 5 I group, 2-Okiso one 3 H- 1, 2, 3. 5-year old It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a Satidiazol-41-yl group and a 5-oxo-l-4Η-1.2,4-oxosaziazol-3-yl group (however, And when a hydroxyl group and a carboxyl group are selected as the substituent, they may be combined to form a lactone ring)) and are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of may also show a full group, a thienyl group or a dihydric Dorobenzofura two Le group; a r 2 represents a hydrogen atom arbitrary on the heterocyclic ring, C, one C H alkyl, or C, one C «alkyl amino group Represents a pyridyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group or a virazinyl group which may be substituted with. Here, the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine. The C, C 6 alkoxyl alkoxyl group means an alkoxycarbonyl group having a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group. Group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyl And carboxy groups.
モノ若しくはジ C ,一 C 6アルキルアミノカルボニル基とは、 炭素数 1〜6 個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミ ノカルボ二ル基を意味し、 例えばメチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノ カルボニル基、 プロピルァミノカルボニル基、 イソプロピルァミノカルボ二 ル基、 ブチルァミ ノカルボニル基、 イソブチルァミノカルボニル基、 t e r tーブチルァミノカルボニル基、 ペンチルァミノカルボニル基、 ィソ ペンチルァミノカルボニル基、 へキシルァミノカルボニル基、 ジメチルアミ ノカルボニル基、 ェチルメチルァミノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボ ニル基、 イソプロピルメチルァミノカルボニル基、 ジプロピルアミノカルボ ニル基、 ェチルイソプロピルアミノカルボニル基、 ジイソプロピルアミノカ ルボニル基、 ジブチルァミノカルボニル基、 ジイソブチルァミノカルボニル 基、 ジ t e r t—ブチルァミノカルボニル基、 ジペンチルァミノカルボニル 基、 ェチルペンチルァミノカルボニル基、 ジイソペンチルァミノカルボニル 基、 ェチルへキシルアミノカルボ二ル基等を挙げることができる。 A mono- or di-C 1, 6 -C 6 alkylaminocarbonyl group means an alkylaminocarboxy group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N. Methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, tert-butylaminocarbonyl group, pentylaminocarbonyl group, Sopentylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylmethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, Tyl isopropylaminocarbonyl group, diisoprop Pyraminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, diisobutylaminocarbonyl, ditert-butylaminocarbonyl, dipentylaminocarbonyl, ethylpentylaminocarbonyl, diisopentylaminocarbonyl, ethylhexyl Aminocarbyl groups and the like can be mentioned.
C ,一 C «アルコキシ基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアル コキシ基を意味し、 具体的には、 メ 卜キン基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられ る。  The C 1, C «alkoxy group means a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxyquinone group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group. Group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
C 2 - C (，ァルケ二ルォキシ基とは、 炭素数 2〜 6個の直鎖状又は分岐状の アルケニル基を有するアルケニルォキシ基を意味し、 例えばビニルォキシ 基、 ァリルォキシ基、 1—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 2 —ペンテニルォキシ基、 3 —メチルー 3—ブテニルォキシ基、 2 —へキセニルォキシ基等を挙げるこ とができる。 The C 2 -C ( , alkenyloxy group means an alkenyloxy group having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyloxy group, an aryloxy group, and a 1-propyl group. Niloxy group, isopropenyloxy group, Examples thereof include a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a 2-pentenyloxy group, a 3-methyl-3-butenyloxy group, a 2-hexenyloxy group, and the like.
モノ若しくはジ〇，一 C 6アルキルァミノ基とは、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状 又は分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミ ノ基を意味 し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロ ピルァミ ノ基、 ブチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基、 t e r t —ブチルァ ミ ノ基、 ペンチルァミノ基、 ィソペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ジ メチルァミ ノ基、 ェチルメチルァミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基、 ジプロピルァ ミ ノ基、 プロピルメチルァミノ基、 ェチルプロピルアミ ノ基、 ジイソプロピ アミ ノ基、 ジイソプチルァミノ基、 ェチルイソブチルァミ ノ基、 ジ t e r t —ブチルァミ ノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソペンチルァミ ノ基、 イソべ ンチルメチルァミノ基、 ジへキシルァミ ノ基等を挙げることができる。 The mono- or di-, 1 C 6 alkylamino group means an alkylamino group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, such as methylamino group, ethylamino group. Group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, isopentylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, getylamino group , Dipropylamino, propylmethylamino, ethylpropylamino, diisopropylamino, diisobutylamino, ethylisobutylamino, ditertbutylamino, dipentylamino , Diisopentylamino group, isobenzylmethylamino group, dihexylamino Mention may be made of the group, and the like.
C , - C bアルキル基とは、 炭素数が 1 〜 6個の直鎖状又は分岐状のアルキ ル基を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルプロピル基、 1 —ェチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 -メチルペンチル 基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチ ル基、 1 . 2 —ジメチルブチル基、 2 , 2 —ジメチルブチル基、 1 一ェチル ブチル基、 1 . 1 , 2 — トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2 — 卜リメチルプ 口ピル基、 1 —ェチル— 2 —メチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 ーメチルプ 口ピル基等が挙げられる。  The C, -Cb alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1.2-dimethylbutyl group, 2, 2 — Dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1.1,2—trimethylpropyl group, 1,2,2—trimethyl propyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl-1-methyl Mouth pill group, and the like.
C 2 - C bアルケニル基とは、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状又は分岐状のアル ケニル基を意味し、 具体的には、 ビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1 ーメチルー 2 —プロぺニル基、 1 —メチル _ 1 一プロぺニル基、 】 一ェチル — 1 —ェテニル基、 2—メチルー 2 —プロぺニル基、 2 —メチルー 1 一プロ ぺニル基、 4 一ペンテニル基等が挙げられる。 C 2 - C «アルキニル基とは、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状又は分岐状のアル キニル基を意味し、 具体的には、 ェチニル基、 1 —プロピニル基、 2 -プロ ピニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 1一メチル 一 2—プロピニル基、 1一ペンチニル基等が挙げられる。 The C 2 -C b alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, Isopropenyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl_1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 2 —Methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 4-pentenyl group and the like. C 2 -C «alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group , 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-12-propynyl group, 1-pentynyl group and the like.
ヒ ドロキシ C ,一 C 6アルキルカルボニル基とは、 炭素数 2〜 7個の直鎖状 又は分枝状のヒドロキシアルキルカルボ二ル基を意味し、 例えばヒドロキシ メチルカルボニル基、 1ーヒドロキシェチルカルボニル基、 1ーヒ ドロキシ プロピルカルボニル基、 1ーヒドロキシブチルカルボニル基、 1ーヒ ドロキ シペンチルカルボニル基、 1一ヒドロキンへキシルカルボニル基、 2—ヒ ド ロキシェチルカルボニル基、 3—ヒドロキンプロピルカルボニル基、 2—ヒ ドロキシブチルカルボニル基、 4—ヒドロキンペンチルカルボニル基、 3 - ヒドロキンへキシルカルボニル基、 2—ヒ ドロキン— 2—メチルプロピル力 ルボニル基等が挙げられる。 The hydroxy C, 1 C 6 alkylcarbonyl group means a linear or branched hydroxyalkyl carbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a hydroxymethylcarbonyl group and a 1-hydroxyethylcarbonyl group. Group, 1-hydroxypropylcarbonyl group, 1-hydroxybutylcarbonyl group, 1-hydroxypropylpentylcarbonyl group, 1-hydroquinoxylcarbonyl group, 2-hydroxyhexylcarbonyl group, 3-hydroquinpropylcarbonyl Groups, 2-hydroxybutylcarbonyl group, 4-hydroquinpentylcarbonyl group, 3-hydroquinhexylcarbonyl group, 2-hydroxyquin-2-methylpropyl carbonyl group, and the like.
d - C ,、ァシロキシ C , - C Kァルキルカルポニル基とは、 脂肪族又は芳香 族のアン口キシ基を有する C ,一 C 6アン口キン C ,一 アルキルカルボニル 基を意味し、 例えばァセチルォキシメチルカルボニル基、 1一ァセチルォキ シェチルカルボニル基、 2—ァセチルォキシェチルカルボニル基、 1ーァセ チルォキシプロピルカルボニル基、 1—ァセチルォキシブチルカルボニル 基、 1ーァセチルォキシペンチルカルボニル基、 1ーァセチルォキシへキシ ルカルボニル基、 2—ァセチルォキシプロピルカルボニル基、 プロピオニル ォキシメチルカルボニル基、 1一プロピオニルォキシェチルカルボニル基、 ブチリルォキンメチルカルボニル基、 ペンタノィルォキシメチルカルボニル 基、 へキサノィルォキシメチルカルボニル基、 ベンゾィルォキシメチルカル ボニル基、 1一ベンゾィルォキシェチルカルボニル基、 2—べンゾィルォキ シェチルカルボニル基、 チェニルカルボニルォキシメチルカルボニル基、 フ ルフリルォキシメチルカルボニル基、 ピリジルカルボニルォキンメチルカル ボニル基、 ィミダゾリルカルボニルォキシメチルカルボニル基等が挙げられ る。  d-C, acyloxy C,-CK alkylcarbonyl group means a C, 1 C 6 -anhydroquinone C, monoalkylcarbonyl group having an aliphatic or aromatic amino group, for example, acetyl Oxymethyl carbonyl group, 1-acetyloxy acetyl group, 2-acetyl oxyethyl carbonyl group, 1-acetyl oxy propyl carbonyl group, 1-acetyl oxy butyl carbonyl group, 1-acetyl oxy carbonyl group Pentylcarbonyl group, 1-acetyloxyhexylcarbonyl group, 2-acetyloxypropylcarbonyl group, propionyloxymethylcarbonyl group, 1-propionyloxyshetylcarbonyl group, butyryloxymethylmethylcarbonyl group, pentanoyloxy Methylcarbonyl group, hexanoyloxymethylcarbonyl group, benzoyloxime Tylcarbonyl group, 1-benzoyloxyshethylcarbonyl group, 2-benzoyloxyshethylcarbonyl group, chenylcarbonyloxymethylcarbonyl group, furfuryloxymethylcarbonyl group, pyridylcarbonyloxymethylmethylcarbonyl group And an imidazolylcarbonyloxymethylcarbonyl group.
カルボキン C ,一 C Bアルコキシカルボニル基とは、 炭衆数 3〜 1 0個の直 鎖状又は分枝状のカルボキシ C ,一 C 6アルコキシカルボ二ル基を意味し、 冽 えばカルボキシメ 卜キシカルボニル基、 1 —カルボキシエトキンカルボニル 基、 1 —カルボキシプロポキシカルボニル基、 1一カルボキシブトキシカル ボニル基、 2—カルボキンエトキンカルボニル基、 2—カルボキシブトキシ カルボニル基、 2—カルボキシペントキシカルボニル基、 3—カルボキシプ 口ポキシカルボニル基、 3—カルボキシブトキンカルボニル基、 4一カルボ キシペン トキシカルボニル基、 3—カルボキンへキシルォキシカルボニル 基、 2—カルボキシー 2—メチルプロピルォキシカルボニル基等が挙げられ 。 Karubokin C, and one C B alkoxycarbonyl group, charcoal Shu number 3-1 0 straight-chain or branched carboxy C, means a single C 6 alkoxycarbonyl two group, Kiyoshi For example, carboxymethoxycarbonyl, 1-carboxyethoxyquincarbonyl, 1-carboxypropoxycarbonyl, 1-carboxybutoxycarbonyl, 2-carboquinethoxycarbonyl, 2-carboxybutoxycarbonyl, 2-carboxy Pentoxycarbonyl group, 3-carboxypropoxycarbonyl group, 3-carboxybutoxycarbonyl group, 4-carboxypentoxycarbonyl group, 3-carboxyhexyloxycarbonyl group, 2-carboxy-2-methylpropyloxycarbonyl group And the like.
カルボキシ C ,一 C «アルコキシカルボニル C ,一 C 6アルコキシカルボニル 基とは、 炭素数 6 ~ 1 6個の直鎖状又は分枝状のカルボキン C ,一 C <,アルコ キシカルボニル c ,一 c ftアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばカルボキ シメ 卜キンカルボニルメ トキシカルボニル基、 1一カルボキシエトキンカル ボニルメ トキシカルボニル基、 1 一カルボキシプロポキシカルボニルメ トキ シカルボニル基、 1 一カルボキシブトキシカルボニルメ トキシカルボニル 基、 2—カルボキシエトキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2—カルボ キシブトキシカルボニルェトキシカルボニル基、 2—カルボキンペントキシ カルボニルェトキシカルボニル基、 3一カルボキンプロポキシカルボニルェ トキシカルボニル基、 3—カルボキシブトキシカルボニルェトキシカルボ二 ル基、 4一カルボキシペントキシカルボニルエトキンカルボニル基、 3—力 ルボキシへキシルォキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2—カルボキシA carboxy C, 1 C << alkoxycarbonyl C, 1 C 6 alkoxycarbonyl group means a linear or branched carboquine C 6, 1 C <, alkoxycarbonyl c, 1 c ft having 6 to 16 carbon atoms. An alkoxycarbonyl group means, for example, carboxymethoxycarbonylcarbonyl, 1-carboxyethoxyquinoxycarbonyl, 1-carboxypropoxycarbonylmethoxycarbonyl, 1-carboxybutoxycarbonylmethoxycarbonyl. Group, 2-carboxyethoxycarbonylmethoxycarbonyl group, 2-carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl group, 2-carboquinpentoxycarbonylethoxycarbonyl group, 31-carboxypropoxycarbonylethoxycarbonyl group, 3-carboxybutoxy group Carbonyl Kishikarubo two group, 4 one carboxy pentoxycarbonyl eth Kin carbonyl group, 3-hexyl force Rubokishi O alkoxycarbonyl main butoxycarbonyl group, 2-carboxy
- 2—メチルプロピルォキシカルボニルメ トキシカルボニル基等が挙げられ る。 -2-methylpropyloxycarbonylmethoxycarbonyl group and the like.
C ,一 C «アルキルスルホニルアミノカルボニル基とは、 炭素数 1〜 6個の 直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するアルキルスルホニルァミ ノカルボ二 ル基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミ ノカルボニル基、 ェチルスルホ ニルァミノカルボニル基、 プロピルスルホニルァミノカルボニル基、 イソプ 口ピルスルホニルァミノカルボニル基、 ブチルスルホニルアミノカルボニル 基、 ィソブチルスルホニルァミノカルボニル基、 t e r tーブチルスルホニ ルァミ ノカルボニル基、 ペンチルスルホニルァミノカルボニル基、 イソペン チルスルホニルァミ ノカルボニル基、 へキンルスルホニルァミノカルボニル 基等を挙げることができる。 The C 1, C «alkylsulfonylaminocarbonyl group means an alkylsulfonylaminocarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylsulfonylaminocarbonyl. Group, ethylsulfonylaminocarbonyl group, propylsulfonylaminocarbonyl group, isobutylpyrusulfonylaminocarbonyl group, butylsulfonylaminocarbonyl group, isobutylsulfonylaminocarbonyl group, tert-butylsulfonylaminocarbonyl group, pentylsulfonylamino group Minocarbonyl group, isopentylsulfonylaminocarbonyl group, hekinylsulfonylaminocarbonyl And the like.
了リール環上の任意の水素原子が C ,一 c «アルキル基で置換されていても よいァリールスルホニルァミノカルボニル基とは、 炭素数 6〜1 4個の環状 炭化水素系、 又は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含む複素環系の芳香環基を有するァリールスルホニ ルァミノカルボ二ル基を意味し、 例えば、 フヱニルスルホニルァミノカルボ ニル基、 ナフチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェニルスルホニルアミ ノカルボニル基、 ピリジルスルホニルァミ ノカルボニル基、 フリルスルホ二 ルアミ ノカルボ二ル基等を挙げることができる。  An arylsulfonylaminocarbonyl group in which any hydrogen atom on the aryl ring may be substituted by a C 1, c <alkyl group is a cyclic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, or an oxygen atom An arylsulfonylaminocarbyl group having a heterocyclic aromatic ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom, for example, phenylsulfonylaminocarbonyl Groups, naphthylsulfonylaminocarbonyl group, phenylsulfonylaminocarbonyl group, pyridylsulfonylaminocarbonyl group, furylsulfonylaminocarbonyl group and the like.
ァリ一ル環上の任意の水素原子が C ,一 C κアルキル基で置換されて t、ても よいァリール C ,一 アルキルスルホニルァミノカルボニル基とは、 上記で 定義した C ,一 C アルキルスルホニルァミ ノカルボニル基のアルキル上に炭 素数 6〜1 4個の環状炭化水素系、 又は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子か らなる群より選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含む複素環系の芳香環基を有 するァリールアルキルスルホニルァミ ノカルボ二ル基を意味し、 例えばベン ジルスルホニルァミ ノ力ノレボニル基、 フェニルェチルスルホニルァミノ力ノレ ボニル基、 フヱニルプロピルスルホニルァミノカルボニル基、 1 ―メチル— 2—フヱ二ルェチルスルホニルァミノカルボニル基、 フヱ二ルブチルスルホ ニルァミ ノカルボニル基、 フェニルペンチルスルホニルァミ ノカルボニル 基、 フエニルへキシルスルホニルァミ ノカルボニル基、 ナフチルメチルスル ホニルァミ ノカルボニル基、 ナフチルェチルスルホニルァミ ノカルボニル 基、 ナフチルブ口ピルスルホニルァミノカルボニル基、 チェ二ルメチルスル ホニルァミ ノカルボニル基、 ピリ ジルメチルスルホニルァミノカルボニル 基、 フリルメチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェ二ルェチルスルホニ ルァミ ノカルボニル基、 ピリ ジルェチルスルホニルァミ ノカルボニル基、 フ リルェチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェニルプロピルスルホニルァ ミ ノカルボニル基、 ピリジルブチルスルホニルァミ ノカルボニル基、 フリル ペンチルスルホニルァミノカルボニル基、 チェニルへキシルスルホニルァミ ノカルボ二ル基等を挙げることができる。  Any hydrogen atom on the aryl ring may be replaced by a C, 1Cκ alkyl group, and the arylC, 1alkylsulfonylaminocarbonyl group is a C, 1C alkyl as defined above. A cyclic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms, or a complex containing 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur on the alkyl of the sulfonylaminocarbonyl group An arylalkylsulfonylaminocarbonyl group having a ring system aromatic ring group, such as a benzylsulfonylamino group, a phenylethylsulfonylamino group, and a phenylpropylsulfonyl group. Aminocarbonyl group, 1-methyl-2-phenylethylsulfonylaminocarbonyl group, phenylbutylsulfonylaminocarbonyl group, phenylpentylsulfo Ruminocarbonyl group, phenylhexylsulfonylaminocarbonyl group, naphthylmethylsulphonylaminocarbonyl group, naphthylethylsulphonylaminocarbonyl group, naphthylbutylpyrusulfonylaminocarbonyl group, cetylmethylsulphonylaminocarbonyl group, Pyridylmethylsulfonylaminocarbonyl group, furylmethylsulfonylaminocarbonyl group, ceenylethylsulfonylaminocarbonyl group, pyridylethylsulfonylaminocarbonyl group, furylethylsulfonylaminocarbonyl group, phenylpropylsulfonyl group Aminocarbonyl group, pyridylbutylsulfonylaminocarbonyl group, furyl pentylsulfonylaminocarbonyl group, phenylhexylsulfonylaminocarbonyl group, etc. It can be mentioned.
これらのうち、 更に好ましい A r '及び A r 3は、 それぞれ独立して、 芳香 環上の任意の水素原子が、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 メチレンジォ キシ基、 C,— C6アルコキシ基、 C2— C6アルケニルォキシ基、 モノ若しく はジ。 ,一 C アルキルアミノ基、 C ,一 CBアルキル基、 C:一 C«アルケニル 基及び C2— CHアルキニル基 （但し、 該 C ,一 アルコキシ基、 - ァ ルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ C ,— C6アルキルアミ ノ基、 d-Csァ ルキル基、 C2 - Cfiアルケニル基及び c2— c6アルキニル基は、 フエニル 基、 ピリジル基、 ィ ミダゾリル基、 水酸基、 C ,一 C 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノ若しくはジ C ,一 アルキルァミノ基、 ヒ ドロキシ C ,一 CKアルキ ルカルボニル基、 c ,一 C«ァシロキン C ,— CKアルキルカルボニル基、 カル ボキシ C ,一 アルコキシカルボニル基、 カルボキシ C ,一 C,、アルコキシ力 ルボニル C ,— アルコキシカルボニル基、 C ,一 c«アルコキシカルボニル 基、 モノ若しくはジじ | _。 アルキルァミノカルボニル基、 力ルバモイル 基、 C ,一 C«アルキルスルホニルァミノカルボニル基、 テトラゾ一ル— 5 - ィルァミノカルボニル基、 カルボキシ基、 テトラゾールー 5—ィル基、 2— ォキソ一 3 H— 1 , 2， 3, 5—才キサチアジアゾール— 4一ィル基及び 5 一ォキソ— 4 H- 1 , 2. 4—ォキサジァゾ一ルー 3 -ィル基からなる群よ り選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい （但し、 該置換基とし て水酸基及びカルボキシル基が選択された場合、 両者は合してラク トン環を 形成していてもよい） ) 力、らなる群より選ばれる 1〜4個の置換基により置 換されていてもよい、 フヱニル基、 チェニル基又はジヒ ドロべンゾフラニル 基である。 Of these, more preferred Ar ′ and Ar 3 are each independently an aromatic Any hydrogen atom on the ring a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, Mechirenjio alkoxy group, C, - C 6 alkoxy groups, C 2 - C 6 Arukeniruokishi group, mono Wakashi Ku di. One C alkylamino group, C, One C B alkyl, C: one C «alkenyl group and C 2 - C H alkynyl group (provided that the C, One alkoxy group, - § Rukeniruokishi group, mono- or di-C, — C 6 alkylamino, d-Csalkyl, C 2 -C fi alkenyl and c 2 —c 6 alkynyl are phenyl, pyridyl, imidazolyl, hydroxyl, C, 1-C 6 alkoxy , Amino groups, mono- or di-C, one Arukiruamino group, arsenate Dorokishi C, one C K alkyl ylcarbonyl group, c, one C «Ashirokin C, - C K alkylcarbonyl group, Cal Bokishi C, one alkoxycarbonyl group, carboxy C 1, 1 C, alkoxy force rubonyl C, — alkoxycarbonyl group, C, 1 c «alkoxycarbonyl group, mono- or di- | _.Alkylaminocarbonyl group, carbamoyl group, C, 1 C «Alkylsulfonylaminocarbonyl group, tetrazol- 5 -ylaminocarbonyl group, carboxy group, tetrazole-5-yl group, 2-oxo-1 3 H- 1,2,3,5- It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4-yl and 5-oxo-4H-1, 2.4-oxaziazoruyl 3-yl groups (however, When a hydroxyl group and a carboxyl group are selected as the substituent, they may be combined to form a lactone ring.)) The substituent is selected from 1 to 4 substituents selected from the group consisting of A phenyl group, a thienyl group or a dihydrobenzofuranyl group which may be substituted.
A r 2は複素環上の任意の水素原子が、 C , - C6アルキル基又は C , - C,> アルキルアミ ノ基で置換されていてもよいピリジル基、 イ ミダゾリル基、 チ ァゾリル基、 ピリ ミ ジニル基、 ピリダジニル基又はビラジニル基を示し、 こ こに C ,一 Cbアルキル基の具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソブロピル基、 ブチル基、 s e c一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル 基等が挙げられ、 C,— C アルキルアミノ基としては、 メチルァミノ基、 ェ チルァミ ノ基、 プロピルァミ ノ基、 イソプロピルァミ ノ基、 プチルァミ ノ 基、 s e c—プチルァミ ノ基、 ペンチルァミノ基、 へキンルァミ ノ基等が挙 げられる。 なお、 一般式 [I] で表される化合物には一般式 A r 2 is any hydrogen atom on the heterocyclic ring, C, - C 6 alkyl group or a C, - C,> alkylamino Bruno pyridyl group which may be substituted with a group, Lee imidazolyl group, Ji Azoriru group, pyridinium Represents a midinyl group, a pyridazinyl group or a birazinyl group, and specific examples of the C, 1Cb alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, pentyl, Hexyl group and the like. Examples of the C, -C alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group, a pentylamino group, and a phenylamino group. A quinlamino group and the like. The compound represented by the general formula [I] has a general formula
Figure imgf000023_0001
及び一般式
Figure imgf000023_0001
And general formula
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
[式中、 A r '、 A r 2及び A r 3は前記の意味を有する] で表される異性体 が存在し、 この中一般式 [I a] で表される化合物がより好ましい。 。 本発明の一般式 [I] 、 [I I] で表される新規 4一ォキソ一 2—ブテン 酸誘導体及び 5—ヒドロキシ— 2 (5H) 一フラノン誘導体は、 以下に述べ る方法により製造することができる。 Wherein, A r ', A r 2, and A r 3 are as defined above] exists isomers represented by the compounds represented by the Among the general formula [I a] is more preferable. . The novel 4-oxo-12-butenoic acid derivatives and 5-hydroxy-2 (5H) monofuranone derivatives represented by the general formulas [I] and [II] of the present invention can be produced by the methods described below. it can.
1 ) 一般式  1) General formula
Ar11 - CO - CH [III] Ar 11 -CO-CH [III]
[式中、 A r 11は A r 1又はその合成等価体を示す] で表されるメチルケ卜 ン誘導体を、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の溶媒中、 — 20°C 〜溶媒の沸点温度にて、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基存在下 に、 一般式 Wherein, A r 11 denotes an A r 1 or its synthetic equivalent] the Mechiruke Bok emissions derivative represented by methanol, ethanol, in a solvent and propanol, - at 20 ° C ~ solvent boiling point temperature , In the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
Ar31—CH〇 [IV] Ar 31 —CH〇 [IV]
[式中、 A r 31は A r3又はその合成等価体を示す] で表されるアルデヒ ド 誘導体と反応させ、 一般式 Ar31— CH-CH— CO— Ar11 [V] [Wherein, Ar 31 represents Ar 3 or a synthetic equivalent thereof] with an aldehyde derivative represented by the general formula: Ar 31 — CH-CH— CO— Ar 11 [V]
[式中、 A r 11及び A r 31は前記の意味を有する] で表される α， /3 -不飽 和ケトンを製造する。 [Wherein, Ar 11 and Ar 31 have the same meanings as above], to produce an α, / 3-unsaturated ketone represented by the following formula:
次に、 α, —不飽和ケ卜ン [V] に対して、 エタノール、 2—エトキシ エタノール等の溶媒中、 酢酸等の酸共存下、 シアン化ナトリウム、 シアン化 カリウム等を反応させ、 一般式  Next, the α, —unsaturated ketone [V] is reacted with sodium cyanide, potassium cyanide, etc. in a solvent such as ethanol or 2-ethoxyethanol in the presence of an acid such as acetic acid.
Ar31-CH-CH2-CO-Ar11 [VI] Ar 31 -CH-CH 2 -CO-Ar 11 [VI]
CN  CN
[式中、 A r '1及び A r3'は前記の意味を有する] で表される二トリル誘導 体を製造する。 反応温度は室温〜溶媒の沸点温度が好ましい。 二トリル誘導 体 [V I] は、 引き铳き、 塩酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸存在下、 メ 夕ノール、 エタノール等のアルコールと反応させ、 一般式 [Wherein, A r ′ 1 and A r 3 ′ have the above-mentioned meanings]. The reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. The nitrile derivative [VI] is reacted with an alcohol such as methanol or ethanol in the presence of an acid such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
Ar31-CH-CH2-CO-Ar11 [VII] Ar 31 -CH-CH 2 -CO-Ar 11 [VII]
COOR  COOR
[式中、 Rは低級アルキル基を示し、 A r 11及び A r 31は前記の意味を有す る] で表される 4一ォキソブタン酸エステル誘導体を製造する。 反応温度は 室温から溶媒の沸点温度が好ましい。 [Wherein, R represents a lower alkyl group, and Ar 11 and Ar 31 have the above-mentioned meanings]. The reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
2) 4—ォキソブタン酸エステル誘導体 [V I I] に対して、 アルカリ金属 アルコキシド、 アルカリ金属水素化物等の塩基存在下、 一般式  2) In the presence of a base such as an alkali metal alkoxide or an alkali metal hydride, a 4-oxobutanoic acid ester derivative [VII] is represented by the general formula
Ar21-CHO [VIII] Ar 21 -CHO [VIII]
[式中、 A r 21は A r 2又はその合成等価体を意味する] で表されるアルデ ヒド誘導体を反応させ、 その後必要に応じて、 i ) 合成等価体の所望の官能 基への変換反応、 i i ) 保護基の脱保護等の反応を組み合せることにより、 一般式 [ I ] 及び Z又は [I I] で表される本発明化合物を製造することが できる。 前記アルデヒ ド [V I I I] と化合物 [V I I] との反応において 用いられる塩基としては、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム第三ブトキシ ド、 水素化ナトリウム等が挙げられ、 反応溶媒としては、 使用する塩基に応 じて、 メタノール、 第三ブタノール、 DMF、 THF等の中より選択され る。 反応温度は、 室温〜溶媒の沸点温度が好ましい。 [Wherein, Ar 21 means Ar 2 or a synthetic equivalent thereof], and then, if necessary, i) conversion of the synthetic equivalent to a desired functional group The compound of the present invention represented by the general formulas [I] and Z or [II] can be produced by combining the reaction and ii) reactions such as deprotection of the protecting group. The base used in the reaction between the aldehyde [VIII] and the compound [VII] includes sodium methoxide and potassium tert-butoxide. And sodium hydride. The reaction solvent is selected from methanol, tert-butanol, DMF, THF and the like according to the base used. The reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
3) 製法 2) で得られた化合物 [ I I ] に対して、 メタノール、 1 , 4ージ ォキサン、 ァセ卜二トリル、 THF等の溶媒中、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナ トリウム等の塩基を当量反応させることにより、 一般式 [ I ] で表される本 発明化合物を製造することができる。  3) An equivalent amount of a base such as sodium hydroxide or sodium carbonate in a solvent such as methanol, 1,4-dioxane, acetate nitrile, or THF, relative to the compound [II] obtained in Production Method 2) By reacting, the compound of the present invention represented by the general formula [I] can be produced.
上記製法における反応中間体及び目的物はそれ自体公知の精製法 （例えば 再結晶、 再沈澱、 分配操作、 順相若しくは逆相クロマトグラフィー又はィォ ン交換クロマトグラフィー等） により精製することができる。  The reaction intermediate and the target compound in the above-mentioned production method can be purified by a purification method known per se (for example, recrystallization, reprecipitation, partitioning operation, normal or reverse phase chromatography, ion exchange chromatography, etc.).
次に、 本発明の 4—ォキソー 2—ブテン酸誘導体及び 5—ヒ ドロキシ— 2 (5 H) —フラノン誘導体のェンドセリン拮抗作用について述べる。  Next, the endothelin antagonism of the 4-oxo-2-butenoic acid derivative and the 5-hydroxy-2 (5H) -furanone derivative of the present invention will be described.
ヒ トェンドセリン受容体へのェンドセリン結合阻害試験  Inhibition test of endoselin binding to human serine receptor
ヒ ト神経芽細胞株 （SK - N—MC細胞） （大日本製薬 （株） より購入） を胎児牛血清を含む最少必須培地で培養した。 培養した細胞を集め、 ポリ 卜 ロンホモジナイザーを用いて 4°Cにて 1 5 4 mM N a C l、 1 0 mM K C 1、 0. 8 mM C a C し及び 2 0 %ショ糖を含む l O mJVI O P S緩衝液 ( p H 7. 4 ) 中でホモジュナイズし、 ホモジネー トを 1 000 X gで 1 5分間遠心した。 上清を 4°C、 1 00, O O O x gでさら に 1時間遠心した。 得られた沈殿を 5 mM H E P E S/T r i s緩衝液 (P H 7. 4 ) で洗浄し、 膜分画とした。 この膜分画を、 0. I mM PMS F、 1 1VIぺプスタチン、 ロイぺプチン、 1 mM 1 , 1 0— フエナン ト口リ ン、 1 mM E DTA、 I 0 C a C l 2、 \ 0 μΜ (： 1 2及び0. 1 %牛血清アルブミンを含む全量 0. 4m lの 5 0mM T r i sZHC 1緩衝液 （pH 7. 4) 中、 試験化合物あるいは溶媒 （ 1A human neuroblast cell line (SK-N-MC cells) (purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) was cultured in a minimum essential medium containing fetal bovine serum. Collect the cultured cells and use a polytron homogenizer at 4 ° C containing 154 mM NaCl, 10 mM KC1, 0.8 mM CaC and 20% sucrose. The mixture was homogenized in OmJVI OPS buffer (pH 7.4), and the homogenate was centrifuged at 1,000 × g for 15 minutes. The supernatant was further centrifuged at 100 ° C, xg at 4 ° C for 1 hour. The obtained precipitate was washed with 5 mM HEPES / Tris buffer (PH 7.4) to obtain a membrane fraction. This membrane fraction was purified using 0.1 mM PMS F, 11 VI capstatin, leptin, 1 mM 1, 10—phenanthine, 1 mM EDTA, I 0 CaCl 2 , μΜ (: In a total of 0.4 ml of 50 mM TrisZHC1 buffer (pH 7.4) containing 12 and 0.1% bovine serum albumin, test compound or solvent (1
%DMS 0) を加え、 '25 I—ェンドセリンー 1と共にィンキュベ一ション した。 4時間後、 反応液に、 0. 3%ゥシ血清アルブミンを含む冷却した 5mM HE P ESZT r i s緩衝液 （pH 7. 4, 緩衝液 A) を加えた。 結合及び非結合の'25 I ーェンドセリ ンー 1をヮッ トマン G FZCグラスフ ィルターを用いて分離した。 濾過後、 フィルターを緩衝液 Aで洗浄し、 グラ スフィルタ一上の放射能量をガンマーカウンターを用いて測定した。 非特異 的結合は、 200 nMのェンドセリン存在下で測定した。 1. 1 βΜ濃度に おける試験化合物の'25 I—エンドセリン— 1に対する結合阻害率 （％) を 測定した。 % DMS 0) was added and Inkyube one Deployment with '25 I- Endoserin 1. Four hours later, a cooled 5 mM HEP ESZTris buffer (pH 7.4, buffer A) containing 0.3% serum albumin was added to the reaction solution. The binding and non-binding '25 I Endoseri Hmm 1 was separated using a Wa Tsu Toman G FZC Gurasufu Iruta. After filtration, wash the filter with buffer A, The amount of radioactivity on the filter was measured using a gamma counter. Non-specific binding was determined in the presence of 200 nM endoselin. 1.1 βΜ definitive concentration test compound '25 I- endothelin - binding inhibition rate to 1 (%) was measured.
本発明化合物の代表化合物である実施例 2及び実施例 8の化合物は、 ΕΤ 受容体に対する'25 I—エンドセリン一 1の結合を、 それぞれ 9 9. 5 %阻 害した。 Compound of Example 2 and Example 8 is the representative compound of the present invention compounds, the binding of the '25 I- endothelin one 1 for ΕΤ receptors were impaired respectively 9 9.5% inhibitory.
ゥサギ摘出腸骨動脈標本におけるェンドセリン収縮に対する作用  Effect of Endothelin on Contraction in Esophageal Arteries
ゥサギの腸骨動脈を摘出後、 幅 l mm、 長さ 1 Ommのラセン状標本を作 製した。 内皮細胞を剥離した標本を 9 5%02、 5 %CO の混合ガスで飽和 したクレプス ·ヘンゼライ ト液を満たした 5 in 1のマグヌス管に懸垂し、 張 力の変化を等尺性に測定記録した。 摘 After removing the iliac artery of a heron, a spiral specimen 1 mm wide and 1 Omm long was prepared. Appended to the Magnus tube endothelial cells exfoliated specimens to 9 5% 0 2, 5% CO Krebs-Henzerai preparative liquid filled was 5 in 1 saturated with a mixed gas, measured isometrically changes in tension force Recorded.
ェンドセリン- 1を累積的にマグヌス管内に加えることにより得られた用 量反応曲線に対する本発明化合物の影響を検討した。 尚、 本発明化合物はェ ン ドセリ ン一 1添加 2 0分前にマグヌス管内に加えた。  The effect of the compound of the present invention on the dose-response curve obtained by cumulatively adding endoselin-1 to the Magnus tube was examined. The compound of the present invention was added to the Magnus tube 20 minutes before the addition of end serine-11.
本発明の代表化合物である実施例 2及び実施例 8の化合物は、 0. 1 M から 1 0 zMの濃度で、 ェンドセリン- 1の用量反応曲線を顕著に右方向へ 移動し、 その最大反応には影響を与えなかった。 また、 本化合物は、 単独で は上記血管標本に対して何ら作用を示さなかった。 以上のように、 本発明の 化合物は、 上記血管標本におけるェンドセリン収縮に対し、 顕著な拮抗作用 を示した。  The compounds of Examples 2 and 8, which are representative compounds of the present invention, significantly shift the end-serine-1 dose-response curve to the right at a concentration of 0.1 M to 10 zM, and show the maximum response. Had no effect. In addition, this compound alone did not show any action on the above-mentioned vascular specimen. As described above, the compound of the present invention showed a remarkable antagonistic effect on endoselin contraction in the above-mentioned blood vessel specimen.
マウスにおけるェンドセリン誘発突然死に対する作用  Effects on endoselin-induced sudden death in mice
雄性 d d Y系マウスを用いて ET— 1 (5 nmo 1 /k g) を尾静脈内投 与することにより誘発される突然死に対する本発明化合物の影響を検討し た。 試験化合物は ET - 1投与 5分前に静脈内投与し死亡率を求めた。 本発 明の代表化合物である実施例 8の化合物は、 3mg/k gの静脈内投与で ET- 1誘発の突然死を 80%抑制した。 以上のように本発明化合物は ET - 1誘発突然死に対して有効であった。 The effect of the compound of the present invention on sudden death induced by administration of ET-1 (5 nmo 1 / kg) into the tail vein using male ddY mice was examined. The test compound was administered intravenously 5 minutes before the administration of ET-1 to determine the mortality. The compound of Example 8, which is a representative compound of the present invention, inhibited ET-1-induced sudden death by 80% by intravenous administration of 3 mg / kg. As described above, the compound of the present invention was effective against ET-1-induced sudden death.
このように本発明化合物はェンドセリン受容体に対して優れたェンドセリ ン拮抗作用を有し、 医薬品の分野で血管拡張剤及び気管支拡張剤として有用 であり、 高血圧症、 肺高血圧症、 レイノ -病、 急性腎不全、 心不全、 心肥 大、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳血管攣縮、 動脈硬化症、 気管支喘息、 胃 '«瘍、 糖尿病、 再狭窄、 前立腺肥大症、 エンドトキシンショ ック、 エンド卜 キンンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び Z又はシクロスポリ ン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬となり得る。 このような疾患の治療剤と して使用する場合、 本発明化合物は単独或は他の治療薬と組み合わせて使用 することもできる。 As described above, the compound of the present invention has excellent endoselin antagonism to the endoselin receptor, and is useful as a vasodilator and a bronchodilator in the field of pharmaceuticals. And hypertension, pulmonary hypertension, Reino-disease, acute renal failure, heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, bronchial asthma, stomach It can be used as a remedy for diabetes, restenosis, benign prostatic hyperplasia, endotoxin shock, endotoxin shock, multiple organ failure, disseminated intravascular coagulation, and Z or cyclosporine-induced renal damage and hypertension. When used as a therapeutic agent for such diseases, the compound of the present invention can be used alone or in combination with other therapeutic agents.
本発明化合物は、 当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合し、 非 経口投与、 経口投与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで きる。 医薬製剤としては、 例えば注射剤、 吸入剤、 シロップ剤若しくは乳剤 等の液剤、 例えば錠剤、 カプセル剤若しくは粒剤等の固形剤又は例えば钦 音、 座剤等の外用剤等が挙げられる。 また、 これらの製剤には必要に応じて 助剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸収促進剤又は界面活性剤等の通常使用さ れる添加剤が含まれていてもよい。 添加剤としては注射用蒸留水、 リンゲル 液、 グルコース、 ショ糖シロップ、 ゼラチン、 食用油、 カカオ脂、 エチレン グリコール、 ショ糖、 とうもろこし澱粉、 ステアリン酸マグネシウム又はタ ルク等が挙げられる。  The compound of the present invention can be mixed with a solid or liquid excipient carrier known in the art and used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration, oral administration or external administration. Pharmaceutical preparations include, for example, liquid preparations such as injections, inhalants, syrups or emulsions, solid preparations such as tablets, capsules or granules, and external preparations such as sound, suppositories and the like. In addition, these preparations may optionally contain commonly used additives such as auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters or surfactants. Examples of the additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, and talc.
ェン ドセリン拮抗物質としての本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者 の年齢、 体重、 及び治療する患者の容態等に応じて異なるが、 成人に対する 代表的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、 成人患者に対して経口 投与の場合 1曰あたり 0 . 1〜1 0 O m g / k g体重であり、 非経口投与の 場合 1 曰あたり 0 . 0 1〜 1 O m gZ k g体重である。  The dose of the compound of the present invention as an endoselin antagonist varies depending on the administration method, the age and weight of the patient, the condition of the patient to be treated, and the like.A typical administration method for an adult is oral administration or parenteral administration. For oral administration to adult patients, 0.1 to 10 Omg / kg body weight per dose; for parenteral administration, 0.1 to 1 Omg / kg body weight per weight is there.
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 もとより本発明 はこれらの実施例のみに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
実施例 1 Example 1
5 -ヒ ドロキン一 5— ( 4—メ トキシフエニル） 一 3 - ( 3 , 4ーメチレ ンジォキシフエニル） 一 4一 （4 -ピリジルメチル） 一 2 ( 5 H ) —フラノ ン及び （E ) — 4— （4ーメ トキシフエ二ル） 一2— ( 3 , 4—メチレンジ ォキシフエニル） 一 4一ォキソ一 3— （4一—ピリジルメチル） 一2—ブテン (1 ) (E) - 1 - (4—メ トキシフエ二ル） 一 3— (3, 4ーメチレンジ ォキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン 5-Hydroquinone 5- (4-Methoxyphenyl) -1-3- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -14- (4-pyridylmethyl) 1-2 (5H) —Furanone and (E) — 4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-4-oxo-3- (4-pyridylmethyl) 1-2-butene (1) (E)-1-(4-Methoxyphenyl) 1 3-(3,4-Methylenedioxyphenyl) 1-2-Propene 1 1-one
p—メ トキシァセトフヱノン （17. 9 g, 0. 1 1 9mo l ) 、 ピぺ口 ナール （1 7. 9 g, 0. 1 1 9mo 1 ) のエタノール （180m 1 ) 溶液 中に 1 M水酸化ナトリウムーェタノール溶液 （ 1 0m l ) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 生じた沈澱を滤取し、 少量のエタノールで洗浄し、 減圧 乾燥後、 エタノールより再結晶して （E) — 1一 （4—メ 卜キシフエニル） 一 3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン (30. 3 g) を淡黄色粉末として得た。  p-Methoxyacetophenone (17.9 g, 0.119 mol), piguchinal (17.9 g, 0.119 mol) in ethanol (180 ml) solution M sodium hydroxide-ethanol solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The resulting precipitate was collected, washed with a small amount of ethanol, dried under reduced pressure, and recrystallized from ethanol to give (E) -11- (4-methoxyphenyl) 13- (3,4-methylenedioxy). Phenyl) -1-propene-1-one (30.3 g) was obtained as a pale yellow powder.
(2) 4一 （4ーメ トキシフエニル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフ ェニル） 一 4一ォキソプチロニト リル  (2) 4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-4-oxoptyronitrile
(1) で得た （E) - 1 - (4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— （3， 4ーメ チレンジォキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン （26. 8 g, 0. 0949mo 1 ) 及び酢酸 (5. 69 g) のエタノール （1 200m l ) 溶 液中に 1 00てにて KCN (1 2. 3 g) 水溶液 （32. 5m l ) を 30分 間かけて滴下した。 混合液を 1 05てにて 6時間撹拌後室温に冷却し、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣を、 水一エタノールより結晶化し、 4一 （4ーメ ト キシフヱニル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 4—ォキソ プチロニトリル （22. 0 g) を ^色粉末として得た。  (E)-1-(4-Methoxy phenyl) obtained in (1) 1-3-(3,4-Methylenedioxy phenyl) 1-2-Propene 1 1-one (26.8 g , 0.0949mo 1) and acetic acid (5.69 g) in a solution of ethanol (1200ml) in ethanol (1200ml) at 100 for 30 minutes with an aqueous solution of KCN (12.3g) (32.5ml) And dropped. The mixture was stirred at 105 for 6 hours, cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from water-ethanol to give 4- (4-methoxyphenyl) -12- (3,4-methylenedioxyphenyl) -14-oxobutyronitrile (22.0 g) ^ color powder As obtained.
(3) 4— (4—メ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフ ェニル） 一 4—ォキソブタン酸メチル  (3) 4- (4-Methoxyphenyl) 1 2- (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1-4-Methyl 4-oxobutanoate
(2) で得た 4一 （4ーメ トキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジ ォキシフ ヱニル） 一 4 一ォキソプチロニ ト リ ノレ （ 1. 2 0 g, 3. 88mmo 1 ) 及び p— トルエンスルホン酸一水和物 （0. 738 g) のメ タノール （3. 5m l ) - 1, 4一ジォキサン （1. 8m l ) 溶液を 1 5時 間還流した。 放冷後生じた固体を濂別し、 メタノールにて洗浄した。 濾液と 洗液を合わせて減圧澳縮し、 残渣を水—メタノールより固化し、 4一 （4— メ トキシフヱニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ー4一才 キソブタン酸メチル （1. 20 g) を黄色固体として得た。  4- (4-Methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -14-oxobutyronitrile obtained from (2) (1.20 g, 3.88 mmol 1) and p-toluenesulfone A solution of the acid monohydrate (0.738 g) in methanol (3.5 ml)-1,4-dioxane (1.8 ml) was refluxed for 15 hours. The solid formed after cooling was separated and washed with methanol. The filtrate and washing solution were combined, and the pressure was reduced. The residue was solidified from water-methanol, and 4- (4-methoxyphenyl) -12- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4 year-old oxobutanoic acid Methyl (1.20 g) was obtained as a yellow solid.
(4) (3) で得た 4一 （4—メ トキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 4一ォキソブタン酸メチル （ l O Om g, 0. 29 2mm 0 1 ) 及び 4 -ピリジンカルバルデヒド （ 28 1 ) のメタノー ル （ 1. 5m l ) 溶液中に 5. 1 8Mナトリウムメ トキシドーメタノール溶 液 （0. 1 l m l ) を加え、 窒素棼囲気下 60°Cで 2. 5時間撹拌した。 前 記ナ卜リゥムメ トキシドーメタノール溶液 （60 1 ) を加え、 さらに 30 分間撹拌後、 反応液を室温まで放冷した。 1 N塩酸 （ 1 0. 9m l ) を加 え、 混合物を水と酢酸ェチルにより分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 N a2S O,上にて乾燥した。 溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲル力 ラ厶クロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60Zクロ口ホル厶 ： メ 夕ノール = 5 0 : 1 ) により精製し、 表題化合物の 5—ヒ ドロキシー 5― (4ーメ トキシフエニル） 一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4 - (4一ピリジルメチル） 一 2 (5 H) 一フラノン （68. Omg) を淡 黄色固体として得た。 また水層を常法により処理し、 表題化合物の （E) —(4) 4- (4-methoxyphenyl) -1-2- (3,4-methyle) obtained in (3) Dioxyphenyl) methyl 4- (4-oxobutanoate) (lOOmg, 0.292mm01) and 4-pyridinecarbaldehyde (281) in a solution of methanol (1.5ml) in 5.1 An 8 M sodium methoxide methanol solution (0.1 lml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C under a nitrogen atmosphere for 2.5 hours. The above-mentioned sodium methoxide methanol solution (601) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes, and then allowed to cool to room temperature. 1N hydrochloric acid (10.9 ml) was added and the mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over Na 2 SO. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (silica gel 60Z silica gel form: Merck = 50: 1) manufactured by Merck & Co., Ltd., and the title compound 5-hydroxy-5- (4 1- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -14- (4-pyridylmethyl) -12 (5H) -furanone (68.Omg) was obtained as a pale yellow solid. The aqueous layer is treated by a conventional method to give the title compound (E) —
4— ( 4 ーメ トキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエ二 ル） 一 4一ォキソ一 3 - (4—ピリ ジルメチル） - 2—ブテン酸 （3 4.4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -14-oxo-3- (4-pyridylmethyl) -2-butenoic acid (34.
8mg) を淡黄色固体として得た。 8 mg) as a pale yellow solid.
5—ヒ ドロキシ一 5— (4—メ トキシフエニル） 一 3— (3, 4—メチレン ジォキシフヱニル） 一 4一 （4一ピリジルメチル） — 2 (5 H) 一フラノ ン の物性データ  5-Hydroxy-1-5- (4-Methoxyphenyl) -1-3- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -1-4-1 (4-pyridylmethyl) — 2 (5H) -Furanone Physical Data
mp : 1 7 4 - 1 7 7 °C  mp: 1 7 4-1 7 7 ° C
FAB -. MS (m/e) : 4 1 8 (M+H)  FAB-. MS (m / e): 4 1 8 (M + H)
Ή- MR (2 0 0 MH z, CDC 13. (5 p pm) ： 3. 7 4 (2 H, b r s) ， 3. 80 (3 H, s) . 5. 9 8 (2 H, s) . 6. 7 7 - 6. 9 3 ( 7 H, m) , 7. 3 7 ( 2 H, d， J = 9. 0 H z ) , 8. 2 3 (2 H, d, J = 6. 1 H z) Ή- MR (2 0 0 MH z , CDC 1 3 (5 p pm):.. 3. 7 4 (2 H, brs), 3. 80 (3 H, s) 5. 9 8 (2 H, s 6.7 .7-6.93 (7H, m), 7.37 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.23 (2H, d, J = 6) .1 Hz)
R f 値： 0. 4 3 (メルク社製 シリカゲル 60 F254 /クロ口ホルム： メ夕ノ一ル= 1 0 : 1 ) R f value: 0.43 (silica gel 60 F 254 manufactured by Merck / form: black: 10: 1)
(E) - 4 - (4—メ トキシフヱニル） 一 2— （3. 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 4一ォキソ一 3— （4一ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸の物 性データ FAB-MS im/e) : 4 1 8 (M+H) (E)-4-(4-Methoxyphenyl) 1 2-(3.4-methylenedioxyphenyl) 1-4oxo-3-(4-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid FAB-MS im / e): 4 1 8 (M + H)
1 H - NMR (2 0 0 MH z , D20， (5 p pm) ： 3. 6 6 ( 3 H, s ) ， 3. 9 0 (2 H, s) , 5. 7 4 (2 H, s ) , 6. 6 7 (2 H, d， J = 9. 0H z) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 35 (2 H, d, J = 6. 2 H z) , 7. 5 3 (2 H, d, J = 9. 0H z) , 1 H-NMR (200 MHz, D 20 , (5 ppm): 3.66 (3 H, s), 3.90 (2 H, s), 5.74 (2 H , s), 6.67 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 6.2 Hz), 7.5 3 (2 H, d, J = 9.0 Hz),
8. 2 8 (2 H, d, J = 6. 2 H z ) 8.28 (2H, d, J = 6.2Hz)
R : 0. 4 3 (メルク社製 シリカゲル 60 F25., クロロホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) R: 0.43 (Merck silica gel 60 F 25. , Chloroform: methanol = 10: 1)
実施例 2 Example 2
(Z) - 4一 （4一メ 卜キシフヱニル） 一 2— (3. 4ーメチレンジォキ シフエニル） - 4一ォキソ— 3— （4一ピリジルメチル） 一 2 -ブテン酸ナ トリウム  (Z) -41- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3.4-methylenedioxyphenyl) -4-oxo-3- (4-pyridylmethyl) sodium 2-butenoate
実施例 1で得た 5—ヒ ドロキシ— 5— （4ーメ トキシフエニル） 一 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 4— (4一ピリジルメチル） 一 2 (5 H) —フラノン （2 7mg, 0. 06 4 mm o 1 ) のメタノール （ 0. 5-Hydroxy-5- (4-methoxyphenyl) -1,3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4- (4-pyridylmethyl) 1-2,5 (5H) obtained in Example 1 Furanone (27 mg, 0.04 mm0)
5 m l ) - 1 , 4 —ジォキサン （0. 3 m l ) 溶液に、 室温にて 1 M N a OH水溶液 （60 1 ) を加え、 2 0分間撹拌した。 溶媒を留去後の残 渣を水 -エーテルにて分配し、 水層をエーテルで洗浄した。 水層を濃縮乾固 することにより、 表題化合物 （2 3mg) を得た。 To a solution of (5 ml) -1, 4-dioxane (0.3 ml) was added a 1 M aqueous NaOH solution (601) at room temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes. The residue after evaporation of the solvent was partitioned with water-ether, and the aqueous layer was washed with ether. The aqueous layer was concentrated to dryness to give the title compound (23 mg).
mp : 1 4 4 - 1 46 °C  mp: 1 4 4-1 46 ° C
高分解能 FAB— MS (mZe, (C 2, H , , Ν Οβ + H) として） ： 計算値： 4 1 8. 1 2 9 1 High resolution FAB—MS (as mZe, (C 2 , H,, Ν Ν β + H)): Calculated value: 4 1 8. 1 2 9 1
測定値： 4 1 8. 1 283  Measured value: 4 1 8. 1 283
Ή - MR (3 0 0 MH z , D20, o p p m) ： 3. 6 3 (2 H, s ) , 3. 8 4 (3 H, s ) ， 5. 98 (2 H, s) , 6. 86 6 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z ) , 6. 8 7 0 ( 1 H, d d, J = 1. 7 H z , 8. 3 H z ) . 6. 93 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 6. 9 5 (2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 0 5 (2 H， d. J = 5. 9 H z ) , 7. 7 8 (2 H. d, J = 8. 9 H z ) , 8. 1 9 (2 H, d, J = 5. 9 H z ) 以下の実施例 3〜6の化合物は、 実施例 1及び 2と同様の方法で合成し た。 Ή - MR (3 0 0 MH z, D 2 0, oppm): 3. 6 3 (2 H, s), 3. 8 4 (3 H, s), 5. 98 (2 H, s), 6 86 6 (1 H, d, J = 1.7 H z), 6.870 (1 H, dd, J = 1.7 H z, 8.3 H z). 6.93 (1 H , d, J = 8.3 Hz), 6.95 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (2 H, d. J = 5.9 Hz), 7.78 (2 H.d, J = 8.9 Hz), 8.19 (2 H, d, J = 5.9 Hz) The following compounds of Examples 3 to 6 are described in Examples. Synthesize in the same manner as 1 and 2. Was.
実施例 3  Example 3
5—ヒ ドロキシー 5— （4ーメ トキシフエニル） 一 3— (3, 4ーメチレ ンジォキシフエニル） 一 4一 （2—ピリジルメチル） — 2 ( 5 H) 一フラノ 5-Hydroxy 5- (4-Methoxyphenyl) 1-3- (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1-4-1 (2-Pyridylmethyl) — 2 (5H) Monofurano
5 _ Five _
高分解能 FAB— MS (m/e, (C 2, H , 9N 06 + H) として） ： 計算値： 4 1 8. 1 29 1 High Resolution FAB- MS (m / e, as (C 2, H, 9 N 0 6 + H)): Calculated: 4 1 8.1 29 1
測定値： 4 1 8. 1 280  Measured value: 4 1 8. 1 280
Ή- N R (3 00 MH z, C DC 13, δ p pm) ： 3. 66 ( 1 H, iu d. J = 1 5. 7 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 88 ( 1 H, d. J Ή- NR (3 00 MH z, C DC 1 3, δ p pm): 3. 66 (. 1 H, iu d J = 1 5. 7 H z), 3. 8 1 (3 H, s), 3.88 (1 H, d. J
= 1 5. 7 H z ) . 5. 9 6 (2 H, s ) . 6. 7 0 ( 1 H, d d, J = 1. 5 H z, 8. 0 H z) , 6. 77 ( 1 H， d, J = 8. 0H z) , 6. 8 0 ( 1 H. d. J = 1. 5 H z ) , 6. 9 1 ( 2 H. d, J = 8. 8 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H. is d d. J = 5. 1 H z , 7. 6 H z ) , 7. 5 2 (2 H, d, J = 8.  5.96 (2 H, s) .6.70 (1 H, dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 8.0Hz), 6.80 (1H.d.J = 1.5Hz), 6.91 (2H.d, J = 8.8Hz), 7.26 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.3 1 (1 H. is d d. J = 5.1 Hz, 7.6 Hz), 7.5 2 (2 H, d, J = 8.
8 H z ) . 7. 7 7 ( 1 H, d t , J = 1. 9 H z， 7. 6 H z ) , 8. 53 ( 1 H, m) , 1 0. 0 7 - 1 0. 28 ( 1 H, b r)  7.77 (1H, dt, J = 1.9Hz, 7.6Hz), 8.53 (1H, m), 10.0.07-10.28 (1 H, br)
R f il : 0. 4 9 (メルク社製 シリカゲル 6 0
Figure imgf000031_0001
ル ： へ キサン = 1 : 1 )R f il: 0.49 (Merck silica gel 60
Figure imgf000031_0001
Le: Hexane = 1: 1)
0 実施例 4 0 Example 4
(Z) - 4 - (4 -メ トキシフエ二ル） 一 2 - (3, 4ーメチレンジォキ シフエニル） — 4一ォキソ一 3— （2—ピリジルメチル） — 2—ブテン酸ナ トリウム  (Z) -4-(4-Methoxyphenyl) 1-2-(3,4-methylenedioxyphenyl) — 4-oxo-1 3- (2-pyridylmethyl) — sodium 2-butenoate
mp ： 1 1 5 - 1 20 °C mp: 1 15-1 20 ° C
5 高分解能 FAB— MS (m/e, (C 2, H , 9 N 06 + H) —として） ： 計算値： 4 1 8. 1 29 1 5 High Resolution FAB- MS (m / e, ( C 2, H, 9 N 0 6 + H) - as): Calculated: 4 1 8.1 29 1
測定値： 4 1 8. 1 295  Measurements: 4 1 8. 1 295
1 H - NMR (3 0 0 MH z , D20, <5 p p m) ： 3. 7 8 ( 2 H, s ) , 3. 88 (3 H, s ) . 6. 02 (2 H, s) , 6. 90 - 6. 9 8 'リ ( δ H. m) , 7. 0 8 - 7. 1 8 ( 2 H, m) . 7. 5 8 - 7. 6 4 ( 1 H, m) , 7. 79 (2 H, d， J = 7. 8 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = δ. 2 H z ) . 1 H - NMR (3 0 0 MH z, D 2 0, <5 ppm): 3. 7 8 (2 H, s), 3. 88 (3 H, s) 6. 02 (2 H, s) , 6.90-6.98 '(δH.m), 7.08-7.18 (2H, m) .7.58-7.64 (1 H, m), 7.79 (2 H, d, J = 7.8 H z), 8.15 (1 H, d, J = δ. 2 H z)
実施例 5 Example 5
5—ヒ ドロキシ一 5— （4ーメ トキシフエニル） 一 3— (3. 4ーメチレ ンジォキシフエニル） ー 4一 （3—ピリジルメチル） 一 2 (5H) 一フラノ _  5-Hydroxy-1--5- (4-Methoxyphenyl) 1-3- (3.4-Methylenedioxyphenyl) -4-1 (3-Pyridylmethyl) 1-2 (5H) Monofurano _
高分解能 FAB— MS (mZe, (C 2<1H , 9Ν 06 + H) —として） ： 計算値： 4 1 8. 1 2 9 1 High Resolution FAB- MS (mZe, (C 2 <1 H, 9 Ν 0 6 + H) - as): Calculated: 4 1 8.1 2 9 1
測定値： 4 1 8. 1 3 1 4  Measured value: 4 1 8. 1 3 1 4
Ή- MR ( 3 0 0 MH z , CD C 13, 5 p pm) ： 3. 5 0— 3.Ή- MR (3 0 0 MH z , CD C 1 3, 5 p pm): 3. 5 0- 3.
9 0 (2 H, m) , 3. 8 1 (3 H, s ) , 5. 9 6 (2 H， s ) , 6. 7 7 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z ) , 6. 8 1 - 6. 8 3 (2 H, m) , 6. 88 (2 H, d, J = 9. 0H z) , 7. 1 1 ( 1 H. d d, J = 4. 7 H z. 7. 7 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H. d. J = 7. 7 H z ) , 7. 4 1 (2 H, d， J = 9. 0 H z) , 8. 1 1 ( 1 H, s) , 8. 2 8 ( 1 H， d, J = 4. 7 H z ) 9 0 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 5.96 (2 H, s), 6.77 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.8 1-6.8 3 (2 H, m), 6.88 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.1 1 (1 H.dd, J = 4.7 H z 7.7 Hz), 7.26 (1 H. d.J = 7.7 Hz), 7.41 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J = 4.7 H z)
R f ig : 0. 3 5 (メルク社製 シリカゲル 6 0 F25itノ酢酸ェチル： へ キサン = 3 ： 1 ) R fig: 0.35 (silica gel 60 F 25it ethyl acetate: hexane = 3: 1 manufactured by Merck)
実施例 6 Example 6
(Z) 一 4一 （4—メ トキシフエニル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキ シフヱニル） 一 4一ォキソ— 3— （3—ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸ナ トリウム  (Z) 1-41- (4-Methoxyphenyl) 1-2- (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1-41-oxo-3- (3-pyridylmethyl) sodium 2-butenoate
高分解能 FAB— MS (m/e, (C 2,H , 9N 06 + H) として） ： 計算値： 4 1 8. 1 29 1 High Resolution FAB- MS (m / e, as (C 2, H, 9 N 0 6 + H)): Calculated: 4 1 8.1 29 1
測定値： 4 1 8. 1 3 1 3  Measured value: 4 1 8. 1 3 1 3
1 H - N M R ( 3 0 0 MH z , D20， δ p p m) 3. 5 9 ( 2 H, s ) , 3. 8 8 (3 H, s) , 6. 04 (2 H， s) , 6. 88 - 6. 93 (2 H, m) ， 6. 98 (2 H， d, J = 9. 0 H z ) , 6. 96 - 7. 0 1 ( 1 H, m) ， 7. 1 9 ( 1 H, d d , J = 4. 7 H z , 8. 0 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H, t d, J = 1. 8 H z, 8. 0 H z ) , 7. 80 ( 2 H, d， J = 9. 0 H z ) , 8. 02 ( 1 H, d. J = 1. 8Hz) , 8. 20 ( 1 H, d d, J = 1. 8Hz, 4. 7Hz) , 実施例 7 1 H - NMR (3 0 0 MH z, D 2 0, δ ppm) 3. 5 9 (2 H, s), 3. 8 8 (3 H, s), 6. 04 (2 H, s), 6.88-6.93 (2 H, m), 6.98 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1 H, m), 7.1 9 (1 H, dd, J = 4.7 Hz, 8.0 Hz), 7.48 (1 H, td, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz), 7. 80 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1 H, d. J = 1.8 Hz), 8.20 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, 4.7 Hz ), Example 7
δ—ヒ ドロキシ一 4一 Γ (2—イソプロピルアミ ノー 5—ピリジル） メチ ル] 一 5— （4ーメ 卜キシフエニル） 一 3— (3, 4ーメチレンジォキシフ ェニル） 一 2 (5Η) 一フラノン  δ-hydroxy-1-41 (2-isopropylamino-5-pyridyl) methyl] -1-5- (4-methoxyphenyl) -1-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-2 (5Η ) One furanone
(1) 3— （トリチルォキシメチル） ピリジン  (1) 3- (Trityloxymethyl) pyridine
3—ヒ ドロキシメチルピリ ジン （ 1 0. 0 g, 0. 09 1 6mo l ) の DMF ( 250 m l ) 溶液中に ト リエチルァミ ン （30. 6m l , 0. 220mo l ) 、 トリチルクロリ ド （26. 8 g, 0. 096 1 mo l ) を 加え、 50°Cにて 1 7時間撹拌後反応液を室温まで放冷した。 反応混合液を 水と酢酸ェチルにより分配し、 有機層を飽和食塩水により洗浄し、 Na2 SO,上にて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を酢酸ェチル-へ キサンより再結晶して 3— （トリチルォキシメチル） ピリジン （25. 7 g) を白色結晶として得た。 In a solution of 3-hydroxymethylpyridine (10.0 g, 0.009 16 mol) in DMF (250 ml), triethylamine (30.6 ml, 0.220 mol), trityl chloride (26 .8 g, 0.096 1 mol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 17 hours, and then cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over Na 2 SO. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 3- (trityloxymethyl) pyridine (25.7 g) as white crystals.
mp ： 100 - 102。C  mp: 100-102. C
FAB - -MS (m/e) : 352 ( +H)  FAB--MS (m / e): 352 (+ H)
Ή-NMR (30 OMH z. C D C 13, o p p m) : 4. 2 1 (2 H. s) , 7. 23 - 7. 30 ( 1 0 H, m) , 7. 32 - 7. 52 (6H， m) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 7. 8H z, 2. 2 H z ) , 8. 52 (1 H, d d. J = 1. 6H z, 4. 9Hz) , 8. 59 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z ) Ή-NMR (30 OMH z CDC 1 3, oppm.): 4. 2 1 (2 H. s), 7. 23 - 7. 30 (1 0 H, m), 7. 32 - 7. 52 (6H , M), 7.70 (1 H, dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz), 8.52 (1 H, d d. J = 1.6 Hz, 4.9 Hz), 8 . 59 (1 H, d, J = 1.6 H z)
R n : 0. 67 (メルク社製 シリカゲル 60 F2S4ノへキサン：酢酸 ェチル = 2 : 1 ) R n: 0.67 (Merck silica gel 60 F 2S4 hexane: ethyl acetate = 2: 1)
(2) 3— （トリチルォキシメチル） ピリジン一 N—才キシ ド  (2) 3- (trityloxymethyl) pyridine-N-oxide
(1) で得た 3— （トリチルォキシメチル） ピリジン （1 7. 2 g, 0. 3- (Trityloxymethyl) pyridine (17.2 g, 0.
0489mo 1 ) のクロ口ホルム （350ml) 溶液中に m—クロ口過安息 香酸 （ 1 7. 0 g, 0. 059 1 mo 1 ) を加え、 0°Cにて 2時間撹拌した 後室温にて 2時間撹拌した。 飽和 N a 2 S 203水溶液を加え、 反応混合物を 水と酢酸ェチルにより分配した後、 有機層を飽和食塩水により洗浄し、 Na.S 0 上にて乾燥した。 溶媒を減圧留去した後残渣を酢酸ェチル-へキ サンより再結晶して、 3— （トリチルォキシメチル） ピリジン一 N—ォキシ ド U 6. 5 g) を白色結晶として得た。 To a solution of 0489mo 1) in chloroform (350ml) was added m-chloroperbenzoic acid (17.0g, 0.051mo1), and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours and then cooled to room temperature. And stirred for 2 hours. Saturated N a 2 S 2 0 3 solution was added, the reaction mixture was partitioned with water and acetic acid Echiru, the organic layer was washed with saturated brine, Dried over Na.S 0. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 6.5 g of 3- (trityloxymethyl) pyridine-N-oxide U as white crystals.
mp ： 154 - 155。C  mp: 154-155. C
FAB -MS (m/e) : 368 (M + H)  FAB -MS (m / e): 368 (M + H)
Ή-NMR (300 MHz, C D C 13> ό p pm) : 4. 2 1 (2 H. s) ， 7. 19-7. 48 ( 17 H, m) , 8. 18 ( 1 H, d， J = 5. 8H z ) . 8. 39 ( 1 H, s) Ή-NMR (300 MHz, CDC 13 > ό p pm): 4.2 1 (2 H.s), 7.19-7.48 (17 H, m), 8.18 (1 H, d, J = 5.8H z). 8.39 (1 H, s)
R f ft : 0. 23 (メルク社製 シリカゲル 60 F251/クロ口ホルム ： メタノ一ル= 50 : 1 ) R f ft: 0.23 (silica gel 60 F 251 from Merck / form: methanol = 50: 1)
( 3 ) X—べンゾィルー 2—イソプロピルァミ ノー 5—ヒ ドロキシメチルビ リジン  (3) X—Benzoyl 2-isopropylamino 5—hydroxymethylbilyzine
フッ化セシウム （4. 10 g, 0. 027 Omo 1 ) 、 モレキュラーシー ブ 4 A粉末 （1 g) を減圧下加熱乾燥した後放冷し、 1, 2—ジクロロ ェタン （5m l ) 懸濁液とした中に （2) で得られた 3— （トリチルォキン メチル） ピリ ジン一 N—ォキシ ド （20 Omg, 0. 544 mmo l ) の 1, 2—ジクロロェタン溶液 （2. 5 m 1 ) 、 N—イソプロピルベンゼン力 ルボキシイ ミ ドイルクロリ ド （495 mg, 2. 72mo l ) の 1. 2—ジ クロロェタン溶液 （2. 5ml ) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温にて 2時 間、 50°Cにて 18時間撹拌した。 反応液をセライト濾過し、 クロ口ホルム にて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて、 水一クロ口ホルムにより分配した。 有 機層を飽和重曹水、 飽和食塩水により洗净し、 Na2SO 上にて乾燥した。 溶媒を减圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社 製 シリカゲル 60Zへキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) により精製した。 得 られた粗精製物 （35 Omg) をトリフルォロ酢酸 （3ml ) に溶解し、 0 °Cにて 1時間撹拌した後室温にて 30分撹拌した。 反応液を水—クロ口ホル ムにて分配し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水により洗浄し、 Na2SO^ 上にて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （メルク社製 シリカゲル 60Zクロ口ホルム ： メタノ一ル= 30 ： 1 ) により精製し、 無色シロップとしてヽ τ-ベンゾィルー 2—イソプロピル アミ ノー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン （ 50 m g) を得た。 Cesium fluoride (4.10 g, 0.027 Omo 1) and molecular sieve 4 A powder (1 g) were heated and dried under reduced pressure, allowed to cool, and suspended in 1,2-dichloroethane (5 ml). Then, a solution of 3- (tricholoquinemethyl) pyridine-N-oxide (20 Omg, 0.544 mmol) in 1,2-dichloroethane (2.5 m 1) obtained in (2), N —Isopropylbenzene power Add a solution of ruboximidoyl chloride (495 mg, 2.72 mol) in 1.2-dichloroethane (2.5 ml), and place in an argon atmosphere at room temperature for 2 hours at 50 ° C. Stirred for hours. The reaction solution was filtered through celite, washed with chloroform, and the filtrate and the washing solution were combined and partitioned with water-cold form. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried over Na 2 SO. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 60Z hexane: ethyl acetate = 4: 1, manufactured by Merck). The obtained crude product (35 Omg) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 ml), and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was partitioned between water and a black hole form, and the organic layer was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and a saturated saline solution, and dried over Na 2 SO ^. The residue was purified by silica gel column chromatography (Merck silica gel 60Z black port Holm: methanol Ichiru = 30: 1) to giveヽτ as a colorless syrup - Benzoiru 2-isopropyl Amino 5-hydroxymethylpyridine (50 mg) was obtained.
Ή-NMR (300 MHz, CDC 13, 5 p pm) : 1. 31 (6 H, d, J = 6. 8 H z ) , 5. 02 (1 H, d t , J = 6. 8 H z ) , 4. 63 ( 2 H, s) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) , 7. 10— 7. 29 ( 5 H, m) ， 7. 48 ( 1 H, d d, J = 8. 0 H z, 2. δ H z ) , 8. 41 (1 H， d, J = 2. 5Hz) Ή-NMR (300 MHz, CDC 1 3, 5 p pm): 1. 31 (6 H, d, J = 6. 8 H z), 5. 02 (1 H, dt, J = 6. 8 H z ), 4.63 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.10—7.29 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.δHz), 8.41 (1 H, d, J = 2.5 Hz)
R f値 ： 0. 23 (メルク社製 シリカゲル 60 F 234ノへキサン ：酢酸 ェチル = 2 : 1 ) R f value: 0.23 (silica gel 60 F 234 manufactured by Merck & Co .: ethyl acetate = 2: 1)
(4) 2—イソプロピルァミノー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン  (4) 2-Isopropylamino-5-Hydroxymethylpyridine
(3) で得られた N—ベンゾィル— 2—イソプロピルアミ ノー 5—ヒ ドロキ シメチルビリ ジン （ 50 m g, 0. 20 mmm o 1 ) の 1 , 4一ジォキサ ン ： 水 = 1 ： 1溶液 （4m l ) 中に水酸化リチウム （4 1 mg, 0. 99mmo 1 ) を加え、 100 °Cにて 5時間撹拌した。 更に水酸化リチウム (4 1 mg, 0. 99mmo l ) を加え、 1 00。Cにて 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルー水により分配し、 有機層を飽和食塩水により洗浄し、 1,4-dioxane of N-benzoyl-2-isopropylamino-5-hydroxymethylviridine (50 mg, 0.20 mmmo1) obtained in (3): water = 1: 1 solution (4 ml )), Lithium hydroxide (41 mg, 0.99 mmo 1) was added thereto, and the mixture was stirred at 100 ° C for 5 hours. Lithium hydroxide (41 mg, 0.99 mmol) was further added, and the resulting mixture was added to 100. The mixture was stirred at C for 18 hours. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate-water, and the organic layer was washed with saturated saline,
-ヽ' a:,SO,上で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60ノクロ口ホルム： メ タノール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 2—イソプロピルアミ ノ一 5—ヒ ドロキ シメチルビリ ジン （25mg) を無色シロップとして得た。 -ヽ 'a : Dried on, SO ,. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 60 nocroform: Merck Co., Ltd .: methanol = 10: 1) to give 2-isopropylamino-5-hydroxy. Cimethylviridine (25 mg) was obtained as a colorless syrup.
Ή- MR (30 OMH z. C D C 1 o p pm) : 1. 22 (6 H, d, J = 6. δ H z ) , 2. 29 ( 1 H, b r s) , 3. 85 ( 1 H， d t . J = 6. 5 H z ) , 4. 46 ( 1 H, b r s) , 4. 5 1 ( 1 H, s) , 6. 37 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 47 ( 1 H, dd, J = 8. 6 H z. 2. 4 H z ) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) R f値 ： 0. 47 (メルク社製 シリカゲル 60 F 254 Zクロ口ホルム ： メ夕ノ一ル= 1 0 : 1 ) Ή- MR (30 OMH z. CDC 1 op pm): 1.22 (6 H, d, J = 6.δ H z), 2.29 (1 H, brs), 3.85 (1 H, dt J = 6.5 Hz), 4.46 (1H, brs), 4.51 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6Hz. 2.4Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4Hz) Rf value: 0.47 (silica gel manufactured by Merck) 60 F 254 Z black mouth Holm: mail = 1 0: 1)
(5) 2—イソプロピルァミ ノー 5—ピリジンカルバルデヒ ド  (5) 2-Isopropylamine 5—Pyridinecarbaldehyde
(4) で得られた 2—イソプロピルアミノー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン (25mg. 0. 1 5mmo 1 ) のクロ口ホルム溶液 （2m 1 ) 中に活性二 化マンガン （ 125mg) を加え、 室温にて 18時間撹拌した。 反応液を セライ ト濾過し、 クロ口ホルムにより洗净した。 濾液と洗液を合わせて溶媒 を留去し、 2—イ ソプロ ピルァ ミ ノ ー 5— ピリ ジンカルバルデヒ ド (22mg) を無色シロップとして得た。 Activated manganese dioxide (125 mg) was added to a solution of 2-isopropylamino-5-hydroxymethylpyridine (25 mg. 0.15 mmo 1) obtained in (4) in a chloroform solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature. For 18 hours. Reaction solution The mixture was filtered through celite, and washed with a black hole form. The filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off to obtain 2-isopropylamino-5-pyridine carbaldehyde (22 mg) as a colorless syrup.
Ή-NMR (300MHz, C D C 13, o p pm) ： 1. 28 (6 H. 5 d. J = 6. 4Hz) , 4. 05— 4. 07 ( 1 H, m) ， 5. 04- 5. Ή-NMR (300MHz, CDC 1 3, op pm): 1. 28 (. 6 H. 5 d J = 6. 4Hz), 4. 05- 4. 07 (1 H, m), 5. 04- 5 .
06 ( 1 H， m) . 6. 40 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z) , 7. 89 ( 1 H, d d, J = 8. 9 H z, 2. 2 H z) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z ) , 9. 76 ( 1 H, s )  06 (1 H, m). 6.40 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8.9 Hz, 2.2 Hz), 8.50 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.76 (1 H, s)
R g : 0. 65 (メルク社製 シリカゲル 60
Figure imgf000036_0001
クロ口ホルム ： ΐυ メタノール =20 : 1 ) R g: 0.65 (Merck silica gel 60
Figure imgf000036_0001
Cloth form: メ タ ノ ー ル methanol = 20: 1)
( 6 ) (5) で得た 2—イソプロピルァミノー 5—ピリジン力ノレくルデヒ ド を用い実施例 1と同様にして表題化合物を得た。  (6) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 2-isopropylamino-5-pyridine derivative obtained in (5).
高分解能 FAB— MS (m/e, ( C 27 H N 206 + H) として） ： 計算値： 475. 1869High Resolution FAB- MS (m / e, as (C 27 HN 2 0 6 + H)): Calculated: 475.1869
5 測定値： 475. 1855 5 Measurements: 475.1855
Ή- MR (300MHz, CDC 13. (5 p pm) ： 1. 15 (6 H, d. J =6. 4 H z ) , 3. 5 1 (2 H, s) , 3. 60 ( 1 H, q, J = 6. 4 H z ) , 3. 79 ( 3 H, s ) . 5. 96 ( 2 H, s) , 6. 08 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 6. 76- 6. 9 1 ( 6 H, m) , 7.0 39 ( 2 H, d d. J = 6. 8H z, 2. 0Hz) , 7. 52 ( 1 H, d, Ή- MR (300MHz, CDC 1 3. (5 p pm): 1.15 (6 H, d. J = 6.4 H z), 3.5 1 (2 H, s), 3.60 (1 H, q, J = 6.4 Hz), 3.79 (3H, s). 5.96 (2H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.76-6.91 (6H, m), 7.0 39 (2H, d d.J = 6.8Hz, 2.0Hz), 7.52 (1H, d,
J =2. 0 H z )  J = 2.0 Hz)
R f ft： 0. 54 (メルク社製 シリカゲル 60 Fz Zクロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 )  R f ft: 0.54 (silica gel 60 Fz Z from Merck): methanol = 10: 1
実施例 8 Example 8
5 (Z) - 3 - 「 （2—イソプロピルァミ ノ一 5—ピリジル） メチル 1 一 4 5 (Z)-3-"(2-Isopropylamino 5-pyridyl) methyl 1 4
- (4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 4一ォキソ一 2 -ブテン酸ナトリウム  -(4-methoxyphenyl) 1 2-(3,4-methylenedioxyphenyl) 1 4-oxo- 1-sodium 2-butenoate
実施例 2と同様にした表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
mp : 1 75- 1 80 °C mp: 1 75- 1 80 ° C
G 高分解能 FAB— MS (m/e. (C27H2«N20H + H) として） ： 計算値： 475. 1869 G High resolution FAB- MS (. M / e (as C 27 H 2 «N 2 0H + H)): Calculated value: 475. 1869
測定値： 475. 1862  Measurements: 475. 1862
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, δ p pm) ： 1. 10 (6 H, d, J = 6. 4 H z ) , 3. 4 3 (2 H， s) , 3. 7 3 - 3. 80 5 ( 1 H, m) , 3. 80 (3 H, s) ， 5. 97 (2 H, s) , 6. 27 Ή-NMR (300 MHz, CD 3 OD, δ p pm): 1.10 (6 H, d, J = 6.4 Hz), 3.43 (2 H, s), 3.73-3 80 5 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.27
( 1 H, dd， J = 8. 6 H z) , 6. 84 - 6. 92 (5 H, m) , 7. 10 ( 1 H, d. J = 8. 6 H z, 2. 0Hz) , 7. 44 ( 1 H, d， J =2. 2 H z ) , 7. 80 (2 H, d d， J = 1 1. 7H z, 2. 8H z ) 実施例 9  (1 H, dd, J = 8.6 Hz), 6.84-6.92 (5 H, m), 7.10 (1 H, d. J = 8.6 Hz, 2.0 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.80 (2H, dd, J = 11.7Hz, 2.8Hz)
ic 5—ヒ ドロキン一 4— (4一イ ミダゾリルメチル） 一 5— （4—メ 卜キシ フエニル） 一 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2 (5 H) ーフ ラノン ic 5-hydroquinone 4- (4-imidazolylmethyl) -1-5- (4-methoxyphenyl) -1-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-2 (5H) -furanone
( 1 ) 4ーヒ ドロキシメチル— 1一トリチルイミダゾール  (1) 4-Hydroxymethyl-1-tritylimidazole
4 ー ヒ ドロキシメチルイ ミ ダゾ一ル塩酸塩 （ 1. 0 0 g , 7. 43 mmo 1 ) の DMF (7m l ) 溶液中に、 室温にてトリエチルァミン 4- In a solution of hydroxymethylimidazole hydrochloride (1.00 g, 7.43 mmol) in DMF (7 ml), add triethylamine at room temperature.
(2. 5ml, 18. Ommo l ) 、 トリチルクロリ ド （2. 1 3 g, 7. 65 mm o l ) の DMF (25m l ) 溶液を加え、 室温にて 1時間撹拌し た。 更に 卜リチルクロリ ド （0. 2 1 g, 0. 74 mmo 1 ) の DMF (5m l ) 溶液、 卜リェチルァミ ン （0. 25ml. 1. 78 mm o 1 ) をC 加え、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応混合液を冷水 （1 00ml ) 中に 加えた後、 析出した結晶を濾取した。 得られた粗結晶をし 4一ジォキサン (25m l ) に懸濁させ、 室温にて 30分、 0°Cにて 30分撹拌した。 不溶 物を濾取し、 エーテルにて洗浄することにより、 4—ヒ ドロキシメチルー 1 一卜リチルイミグゾール （2. 05 g) を白色結晶として得た。(2.5 ml, 18. Ommol) and a solution of trityl chloride (2.13 g, 7.65 mmol) in DMF (25 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, a solution of trityl chloride (0.21 g, 0.74 mmo 1) in DMF (5 ml) and triethylamine (0.25 ml. 1.78 mmo 1) were added to the mixture and added at room temperature to 1.5 ml. Stirred for hours. After the reaction mixture was added to cold water (100 ml), the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were suspended in 4-dioxane (25 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes and at 0 ° C for 30 minutes. The insolubles were collected by filtration and washed with ether to give 4-hydroxymethyl-1-tritylimigazole (2.05 g) as white crystals.
δ mp ： 227-230 °C δmp: 227-230 ° C
Ή- MR (300MHz, C D C 13, (5 p pm) ： 1. 68 ( 1 H, b r s ) , 4. 5 8 ( 2 H, s ) ， 6. 7 8 ( 1 H, d , J = 1. 4H z) ， 7. 12 - 7. 1 7 (6H, m) ， 7. 31 -7. 35 (9H, m) , 7. 42 ( 1 H. d, J = 1. 4 H z ) ) Ή- MR (300MHz, CDC 1 3 , (5 p pm): 1. 68 (1 H, brs), 4. 5 8 (2 H, s), 6. 7 8 (1 H, d, J = 1 4H z), 7.12-7.17 (6H, m), 7.31 -7.35 (9H, m), 7.42 (1 H. d, J = 1.4 H z))
o R f 値 ： 0. 40 (メルク社製 シリカゲル 60 F25 /C H C 13 ： Me 0H= 1 0 ： 1 ) o R f value: 0. 40 (Merck silica gel 60 F 25 / CHC 1 3: Me 0H = 1 0: 1)
(2) 1 -トリチルー 4一イミダゾールカルバルデヒ ド  (2) 1-Trityl-41-imidazole carbaldehyde
( 1 ) で得た 4—ヒ ドロキシメチルー 1一トリチルイミダゾール （ 1. 00 g, 2. 94mmo l ) の 1， 4 -ジォキサン溶液中に、 室温にて活性 二酸化マンガン （2. 5 δ g, 29. 4mmo l ) を加え、 1 10°Cにて 2 時間加熱還流した。 反応混合物を高温の状態にてセライ ト濾過し、 1, 4 - ジォキサンにより洗浄した。 得られた濾液及び洗液を合わせて減圧乾固する こ とによ り、 1 一 ト リ チルー 4 一イ ミ ダゾールカルバルデヒ ド (78 Omg) を淡黄色アモルファスとして得た。  In a 1,4-dioxane solution of 4-hydroxymethyl-1-tritylimidazole (1.00 g, 2.94 mmol) obtained in (1) at room temperature, active manganese dioxide (2.5 δ g, 29. Then, the mixture was heated and refluxed at 110 ° C for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite at a high temperature and washed with 1,4-dioxane. The obtained filtrate and washing solution were combined and dried under reduced pressure to obtain 111-trityl-41-imidazole carbaldehyde (78 Omg) as a pale yellow amorphous.
mp : 1 85- 1 89 °C  mp: 1 85-1 89 ° C
Ή-X R (30 O H z, C D C 1 o p pm) : 7. 1 0 - 7. 1 3 ( 6 H. m) , 7. 35 - 7. 39 (9 H, m) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 1. 3Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 1. 3 H z ) , 9. 88 ( 1 H, s)  Ή-XR (30 OH z, CDC 1 op pm): 7.10-7.13 (6 H.m), 7.35-7.39 (9 H, m), 7.53 (1 H , d, J = 1.3 Hz), 7.6 1 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 9.88 (1 H, s)
R f fi : 0. 88 (メルク社製 シリカゲル 60 F^^Zクロ口ホルム： メタノ一ル= 30 : 1)  R f fi: 0.88 (Merck silica gel 60 F ^^ Z black mouth form: methanol = 30: 1)
(3) (2) で得た 1一トリチルー 4一イミダゾールカルバルデヒ ドを用 い、 実施例 1と同様にして、 5—ヒ ドロキシー 5— （4ーメ トキシフエ二 ノレ） - 3 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4一 [ (1一 卜リチル - 4 -イミダゾリル） メチル] 一 2 (5 H) 一フラノンを淡黄色ァモルファ スとして （54m g) 得た。  (3) Using 1-trityl-41-imidazole carbaldehyde obtained in (2), and in the same manner as in Example 1, 5-hydroxy-5- (4-methoxyphenol)-3-(3 1,4-Methylenedioxyphenyl) 1-[[(1-trityl-4-imidazolyl) methyl] -12 (5H) -furanone was obtained as pale yellow amorphous (54 mg).
Ή- MR (30 OMH z, CDC 13, o p pm) ： 3. 27 ( 1 H, d. J = 4. 9 H z ) , 3. 59 ( 1 H, d. J = 4. 9Hz) , 3. 8 1 (3 H. s) , 5. 98 (2H， d, J = 2. 4Hz) , 6. 65 ( 1 H, s) . 6. 70 ( 1 H, d. J = 8. 0H z) , 6. 80 ( 1 H, dd， JΉ- MR (30 OMH z, CDC 1 3, op pm): 3. 27 (. 1 H, d J = 4. 9 H z), 3. 59 (. 1 H, d J = 4. 9Hz), 3.81 (3H.s), 5.98 (2H, d, J = 2.4Hz), 6.65 (1H, s) .6.70 (1H, d.J = 8.0H z), 6.80 (1 H, dd, J
= 8. 0 H z , 1. 8 H z ) , 6. 90 (2 H, d d, J = 6. 9 H z , 2. 0 H z ) , 6. 95 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z ) , 6. 1 2 - 6. 1 6 (6 H. m) , 7. 34 - 7. 39 (9 H, m) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z ) , 7. 53 ( 2 H, d d, J = 6. 9 H z, 2. 0 H z ) R f 値： 0. 5 1 (メルク社製 シリカゲル 60 F25., クロロホルム： メタノ一ル= 30 : 1) = 8.0 Hz, 1.8 Hz), 6.90 (2 H, dd, J = 6.9 Hz, 2.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 6.12-6.16 (6 H.m), 7.34-7.39 (9 H, m), 7.46 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 6.9Hz, 2.0Hz) R f value: 0.5 1 (Merck silica gel 60 F 25. , Chloroform: methanol = 30: 1)
(4) (3) で得られた 5—ヒドロキシー 5— （4一メ 卜キシフヱニル） ― 3— (3, 4 -メチレンジォキシフエニル） 一 4一 [ ( 1一トリチルー 4 - イ ミ ダゾリル） メチル] — 2 ( 5 H) 一フラノ ン （ 33 m g , 0. 05 1 mmo 1 ) をクロ口ホルム （0. 20ml) に溶かし、 0°Cにてトリ フルォロ酢酸 （0. 20ml ) を滴下し、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液 を減圧乾固した後、 1 Nの重曹水にて pH4〜6に調整し、 クロ口ホルムに より抽出した。 有機層は Na SO 上で乾燥した後溶媒を減圧留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル (4) 5-hydroxy-5- (4-methoxydiphenyl) obtained in (3)-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-41-[(1-trityl-4-imidazolyl) ) Methyl] — Dissolve 2 (5H) monofuranone (33 mg, 0.051 mmo 1) in chloroform (0.20 ml) and add trifluoroacetic acid (0.20 ml) dropwise at 0 ° C Then, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, the pH was adjusted to 4 to 6 with 1N aqueous sodium bicarbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is dried over Na 2 SO and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (Merck silica gel).
60/クロ口ホルム： メタノール = 20 : 1 ) にて精製し、 表題化合物を (1 6mg) 得た。 60 / chloroform: methanol = 20: 1) to give the title compound (16 mg).
高分解能 FAB— MS (m/e, (C22H l8N206 + H) —として） ： 計算値： 407. 1243 High Resolution FAB- MS (m / e, ( C 22 H l8 N 2 0 6 + H) - as): Calculated: 407.1243
測定値： 407. 1 242  Measurements: 407.1242
Ή-NMR (30 OMH z, C DC 13, δ p m) : 3. 20 - 3. 90 ( 2 H, m) , 3. 8 1 (3 H, s) , 5. 96 (2 H, s) , 6. 80 ( 1 H. d, J = 8. 5 H z ) , 6. 89 - 6. 92 (4 H, m) , 6. 90 (2 H, d. J = 8. 9 H z ) , 7. 53 ( 2 H, d， J = 8. 9H z ) . 7. 63 (1 H, s) Ή-NMR (30 OMH z, C DC 1 3, δ pm): 3. 20 - 3. 90 (2 H, m), 3. 8 1 (3 H, s), 5. 96 (2 H, s ), 6.80 (1 H. d, J = 8.5 Hz), 6.89-6.92 (4 H, m), 6.90 (2 H, d. J = 8.9 Hz) ), 7.53 (2H, d, J = 8.9Hz). 7.63 (1H, s)
R f 値： 0. 1 9 (メルク社製 シリカゲル 60 クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1 )  R f value: 0.19 (silica gel 60, Merck Co., Ltd., black form: methanol = 10: 1)
実施例 1 0 Example 10
(Z ) 一 3— （ 4—イミダゾリルメチル） 一 4— ( 4ーメ トキシフエ二 ル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 4一ォキソ一 2—ブテ ン酸ナトリウム  (Z) 1-3- (4-imidazolylmethyl) 1-4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -14-oxo-1-2-butanoic acid
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
mp : 1 80- 1 85 °C  mp: 1 80-1 85 ° C
高分解能 FAB— MS (m/e, (C 2, H , 8 N206 + H) -として） ： 計算値： 407. 1 243 測定値： 407. 1236 High Resolution FAB- MS (m / e, ( C 2, H, 8 N 2 0 6 + H) - as): Calculated: 407.1 243 Measurements: 407. 1236
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, 5 p pm) ： 3. 62 (2 H, s) , 3. 8 1 ( 3 H, s) , 5. 94 (2H, s) , 6. 66 ( 1 H, s) , 6. 8 1 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 6. 88— 6. 9 5 (3 H， s) , 7. 40 ( 1 H, s ) , 7. 84 ( 2 H, d, J = 8.Ή-NMR (300 MHz, CD 3 OD, 5 ppm): 3.62 (2 H, s), 3.8 1 (3 H, s), 5.94 (2H, s), 6.66 (1 H, s), 6.8 1 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88—6.95 (3 H, s), 7.40 (1 H, s), 7 . 84 (2 H, d, J = 8.
5H z) 5H z)
実施例 1 1 Example 1 1
4一 [ (2— n—プチルー 5—ピリジル） メチル] —5—ヒ ドロキシ一 5 一 （4—メ トキシフヱニル） 一 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2 (5 H) 一フラノ ン  4-[(2-n-butyl-5-pyridyl) methyl] -5-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -1-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-2 (5H) One furanone
( 1 ) 6— n—プチルー 3—シァノー （ 1 H) —ピリジン一 2—オン ジイ ソプロ ピルア ミ ン （2. 9 3 g, 28. 9mmo l ) を THF (17m 1 ) に溶かし、 窒素雰囲気下— 30°Cにて 1. 6M n—プチルリ チウム一へキサン溶液 （ 123 g, 28. 9mmo 1 ) を一 30°Cにて滴下 し、 同温にて 1 5分間搜拌した後、 一 78てに冷却し、 2—へキサノ ン (2. 84 g, 28. 4 mm o l ) の THF (8m l ) 溶液を加え、 同温度 にて 30分間撹拌した。 この溶液中にギ酸ェチル （2. 09 g, 28. 2mmo 1 ) の THF (4m l ) 溶液を加え、 同温度にて 40分間撹拌した 後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に 2—シァノアセトアミ ド （2. 3 7 g , 2 8. 2 mm o l ) , 酢酸 （ 0. 5 7 3 m l , 9. (1) Dissolve 6-n-butyl-3-cyano (1H) -pyridin-2-one diisopropylamine (2.93 g, 28.9 mmol) in THF (17m1) and place in a nitrogen atmosphere. — At 30 ° C, 1.6M n-butyllithium-hexane solution (123 g, 28.9mmo 1) was added dropwise at 130 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Then, a solution of 2-hexanone (2.84 g, 28.4 mmol) in THF (8 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this solution was added a solution of ethyl formate (2.09 g, 28.2 mmol) in THF (4 ml), and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. —Cyanoacetamide (2.37 g, 28.2 mmol), acetic acid (0.573 ml, 9.
93mmo 1 ) , ピぺリジン （0. 974m l , 9. 84mmo l ) 及び水 (10. 6m l ) を加え、 混合物を還流下 2時間撹拌した。 反応液を氷冷し た後、 酢酸 （ 1. 1 5 m l ) を加え、 p H 7に調整し、 酢酸ェチル (1 0m l ) により抽出した。 有機層をクェン酸 （7m l ) , 飽和重曹水 (7m l ) 、 飽和食塩水 （7m l ) にて洗浄し、 これを活性炭処理した後、93 mmo 1), piperidine (0.974 ml, 9.84 mmol) and water (10.6 ml) were added, and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution on ice, acetic acid (1.15 ml) was added to adjust the pH to 7, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml). The organic layer was washed with citric acid (7 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (7 ml), and saturated saline (7 ml).
Mg S 04上で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にヘプタン (7m l ) を加え、 氷冷下 1時間撹拌し、 析出した結晶を濾取することによ り、 6— n—ブチル一 3—シァノー （1 H) —ピリ ジン一 2—オン （1. 556 g) を得た Dried over mg S 0 4, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Heptane (7 ml) was added to the obtained residue, the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 6-n-butyl-13-cyano (1H) -pyridine-1. 2-on (1.556 g) obtained
Ή-NMR (30 OMH z, CDC 13, 5 p pm) : 0. 97 (3H， t， J =7. 3Hz) , 1. 37- 1. 51 (2 H, m) , 1. 64- 1. 79 (2 H, m) , 2. 67— 2. 73 (2 H, m) , 6. 2 1 ( 1 H, d, 5 = 7. 4 H z ) , 7. 82 (1 H, d, J = 7. 4 H z ) , 1 3. 20 - 1 3. 45 ( 1 H, b r ) Ή-NMR (30 OMH z, CDC 1 3, 5 p pm): 0. 97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37-1.51 (2 H, m), 1.64 1.79 (2 H, m), 2.67—2.73 (2 H, m) , 6.2 1 (1 H, d, 5 = 7.4 H z), 7.82 (1 H, d, J = 7.4 H z), 13.20-1 3.45 (1 H , br)
R f 値： 0. 51 (メルク社製 シリカゲル 60 FZ Zへキサン ：酢酸 ェチル = 1 : 2)  R f value: 0.51 (Merck silica gel 60 FZ Z hexane: ethyl acetate = 1: 2)
(2) 2—プロモー 6— n—プチルー 3—シァノピリジン  (2) 2-promo 6-n-butyl-3-cyanopyridine
( 1 ) で得た 6— n—プチルー 3—シァノー （ 1 H) —ピリジン一 2—才 ン （ 1. 53 g, 8. 68 mm o 1 ) 及び三臭化リ ン （ 1. 82m l , 19. 1 mmo い の混合物を撹拌しながら 45分間かけて 1 58°Cまで昇 温した。 反応液を室温まで放冷した後、 氷水中に滴下し、 イソプロピルエー テルにて抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄し、 Mg SO 上で乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を減圧蒸留 することにより、 2—ブロモ一 6— n—プチルー 3—シァノ ピリジン （1. 20 g) を得た。  6-n-butyl-3-cyano (1H) -pyridine-12-amine (1.53 g, 8.68 mmo1) obtained in (1) and phosphorus tribromide (1.82 ml, 19. The 1 mmo mixture was stirred and heated to 158 ° C over 45 minutes after cooling to room temperature, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, then dropped into ice water, and extracted with isopropyl ether. After washing with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, drying over MgSO 4 and distilling off the solvent under reduced pressure, the obtained residue was distilled under reduced pressure to give 2-bromo-1-n-butyl-3-. The cyano pyridine (1.20 g) was obtained.
b. p. : 138°C/ 1. 8mmHg  b.p .: 138 ° C / 1.8mmHg
Ή-NMR (30 OMH z, CDC 13, 6 p pm) : 0. 95 (3H， t , J = 7. 3Hz) , 1. 33 - 1. 45 (2 H, m) , 1. 66- 1. 76 ( 2 H, m) , 2. 8 1 - 2. 87 (2 H, m) , 7. 24 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) , 7. 82 ( 1 H, d, J =7. 9Hz) Ή-NMR (30 OMH z, CDC 1 3, 6 p pm): 0. 95 (3H, t, J = 7. 3Hz), 1. 33 - 1. 45 (2 H, m), 1. 66- 1.76 (2 H, m), 2.8 1-2.87 (2 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1 H, d, (J = 7.9 Hz)
R f fit : 0. 65 (メルク社製 シリカゲル 60 F2S4Zへキサン ：酢酸 ェチル = 2 : 1) R f fit: 0.65 (Merck silica gel 60 F 2S4 Z hexane: ethyl acetate = 2: 1)
(3) 2— n—ブチル一 5—シァノ ピリジン  (3) 2-n-butyl-1-5-cyanopyridine
( 2 ) で得た 2—プロモー 6— n—プチルー 3—シァノ ピリ ジン （ 1. 00 g, 418 mm o l ) をトルエン （20m l ) に溶力、し、 2， 2 ' —ァ ゾビス （イソプチロニトリル） （34mg, 0. 21 mmo 1 ) 及び水素化 トリー n—ブチルすず （1. 46m l , 5. 44 mmo 1 ) を加え、 1 10 てにて 2時間撹拌した。 反応液を室温まで放冷した後、 溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60 へキサン ：酢酸ェチル = 20 : 1) にて精製し、 2 - n—プチルー 5 一シァノピリジン （ 800 m g ) 得た。 The 2-promo 6-n-butyl-3-cyanopyridine (1.00 g, 418 mmol) obtained in (2) is dissolved in toluene (20 ml), and 2,2'-azobis (isopropane) is dissolved. Tyronitrile) (34 mg, 0.21 mmo 1) and tri-n-butyltin hydride (1.46 ml, 5.44 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at 110 for 2 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 60 hexane: ethyl acetate = 20: 1, manufactured by Merck) to give 2-n —Puchiru 5 One cyanopyridine (800 mg) was obtained.
Ή-NMR (30 OMH z, CDC 13, δ p pm) ： 0. 95 (3H， t, J = 7. 4Hz) , 1. 33 - 1. 45 (2 H. m) ， 1. 67- 1. 78 (2 H, m) , 2. 05— 2. 89 ( 2 H, m) ， 7. 28 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 85 ( 1 H, d d , J = 8. 1 H z , 2.Ή-NMR (30 OMH z, CDC 1 3, δ p pm): 0. 95 (3H, t, J = 7. 4Hz), 1. 33 - 1. 45 (2 H. m), 1. 67- 1.78 (2 H, m), 2.05— 2.89 (2 H, m), 7.28 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1 H, dd , J = 8.1 Hz, 2.
2H z) , 8. 80 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) 2H z), 8.80 (1 H, d, J = 2.2 Hz)
R f i : 0. 54 (メルク社製 シリカゲル 60 F25 /へキサン ：酢酸 ェチル =4 ： 1) R fi: 0.54 (Merck silica gel 60 F 25 / hexane: ethyl acetate = 4: 1)
(4) 2— n—プチルー 5—ピリジンカルバルデヒ ド  (4) 2-n-butyl-5-pyridinecarbaldehyde
(3) で得られた 2— n—ブチル一 5—シァノピリジン （200mg， 1. 2-n-butyl-1-5-cyanopyridine obtained in (3) (200 mg, 1.
25 mmo 1 ) をトルエン （4m l ) に溶かし、 ― 78°Cにて 1. 02 M水 素化ジイ ソブチルアルミニウム一 トルエン溶液 （ 1. 84 m l， 1.Dissolve 25 mmo 1) in toluene (4 ml) and add 1.02 M hydrogenated diisobutylaluminum-toluene solution at -78 ° C (1.84 ml, 1.
88mmo 1 ) を滴下し、 同温度にて 4時間撹拌した。 反応液に 6 N硫酸 (4m l ) を加え、 室温にて 30分間攬拌した後、 有機層を分離し、 水層を 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層は飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄し、88 mmo 1) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. 6 N sulfuric acid (4 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline,
Na2S04上にて乾燥した後、 溶媒を減圧留去することにより、 2— n—ブ チルー 5—ピリジン力ルバルデヒ ドを （ 160 m g ) 得た。 After drying over Na 2 SO 4 , the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 160 mg of 2-n-butyl-5-pyridine propylaldehyde.
Ή-NMR (30 OMH z, CDC 13, δ p pm) ： 0. 95 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) , 1. 36— 1. 44 (2 H, m) ， 1. 70- 1. 80 (2 H, m) , 2. 86 - 2. 9 1 (2H, m) , 7. 32 (1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 08 ( 1 H, d d, J = 1. 9 H z , 8.Ή-NMR (30 OMH z, CDC 1 3, δ p pm): 0. 95 (3 H, t, J = 7. 3 H z), 1. 36- 1. 44 (2 H, m), 1 70- 1.80 (2 H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 7.32 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1 H, dd, J = 1.9 Hz, 8.
1 H z) , , 8. 97 ( 1 H, d, J = 1. 9H z) , 10. 07 (1 H, s) 1 H z),, 8.97 (1 H, d, J = 1.9 H z), 10.07 (1 H, s)
R f fit : 0. 34 (メルク社製 シリカゲル 60 F 254 /へキサン ：酢酸 ェチル = 2 : 1) R f fit: 0.34 (Merck silica gel 60 F 254 / hexane: ethyl acetate = 2: 1)
(5) (4) で得られた 2— n—プチルー 5—ピリジンカルバルデヒ ドを用 い実施例 1と同様にして表題化合物を （210mg) 得た。  (5) The title compound (210 mg) was obtained in the same manner as in Example 1 using 2-n-butyl-5-pyridinecarbaldehyde obtained in (4).
高分解能 FAB-MS (mZe， （ C 28H27 N 06 + H) *として） ： 計算値： 474. 1917 High Resolution FAB-MS (mZe, as * (C 28 H 27 N 0 6 + H)): Calculated: 474.1917
測定値： 474. 1923 Ή-NMR (30 0 MH z, CDC 13, 5 p pm) : 0. 90 (3 H, t , 5 = 7. 3 H z) , 1. 25 - 1. 32 (2 H, m) , 1. 50 - 1.Found: 474. 1923 Ή-NMR (30 0 MH z , CDC 1 3, 5 p pm): 0. 90 (3 H, t, 5 = 7. 3 H z), 1. 25 - 1. 32 (2 H, m), 1.50-1.
5 8 ( 2 H. m) . 2. 5 9 - 2. 6 4 (2 H, m) , 3. 6 7 (2 H. s ) , 3. 78 (3 H, s) . 5. 9 5 (2 H, s) , 6. 7 3 - 6. 845 8 (2 H.m) .2.59-2.64 (2 H, m), 3.67 (2 H.s), 3.78 (3 H, s) .5.995 (2 H, s), 6.73-6.84
(6 H， m) , 7. 0 2 ( 1 H, d d, J = 2. 2 H z . 8. 1 H z ) , 7. 3 5 - 7. 38 (2H, m) ， 8. 03 (2 H, d, J = 2. 2 H z) R f 値 ： 0. 7 3 (メルク社製 シリカゲル 6 0 F2^ZC H C 13 ： e 0 H = 1 0 ： 1 ) (6H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.2Hz.8.1Hz), 7.35-7.38 (2H, m), 8.03 ( 2 H, d, J = 2. 2 H z) R f value: 0.7 3 (Merck silica gel 6 0 F 2 ^ ZC HC 13 : e 0 H = 1 0: 1)
実施例 1 2  Example 1 2
(Z) — 3— 「 （2— n—ブチルー 5—ピリジル） メチル 1 — 4— ( 4一 メ トキシフヱニル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 4一才 キソ一 2—ブテン酸ナ卜リウ厶  (Z) — 3— “(2-n-butyl-5-pyridyl) methyl 1 — 4— (4-1 methoxyphenyl) 1 2— (3,4-methylenedioxyphenyl) 1 4 1 —Sodium butenoate
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
mp ： 2 4 5 - 2 50 °C  mp: 2 4 5-2 50 ° C
高分解能 FAB— MS (m/e. ( C 28H 27 N O « + H ) として） ： 計算値： 4 7 4. 1 9 1 7 High resolution FAB—MS (as m / e. (C 28 H 27 NO «+ H)): Calculated: 4 7 4. 1 9 1 7
測定値： 4 7 4. 1 893  Measured value: 4 7 4. 1 893
Ή-NMR (3 0 OMH z, CD3OD， δ p p ) : 0. 88 ( 3 H. t . J = 8. 3 H z) ， 1. 2 0— 1. 28 (2 H, m) , 1. 4 9 - 1.Ή-NMR (30 OMH z, CD 3 OD, δ pp): 0.88 (3 H. t. J = 8.3 H z), 1.2 0— 1.28 (2 H, m), 1.49-1.
5 9 ( 2 H, m) , 2. 6 0 - 2. 6 5 (2 H, m) , 3. 6 0 (2 H, s ) . 3. 8 0 (3 H, s ) ， 5. 9 7 (2 H, s) , 6. 8 4 - 6. 9 25 9 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.60 (2H, s). 3.80 (3H, s), 5.9 7 (2 H, s), 6.8 4-6.92
(5 H. m) , 7. 0 4 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) , 7. 4 3 ( 1 H. d d, J = 2. 2 H z, 8. 0 H z) , 7. 8 1 - 7. 82 (2 H, m) ， 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) 産業上の利用可能性 (5 H. m), 7.04 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1 H.dd, J = 2.2 Hz, 8.0 Hz), 7.81-7.82 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.2Hz) Industrial applicability
本発明の 4 一ォキソ一 2 —ブテン酸誘導体及び 5—ヒ ドロキシ— 2 (5 H) 一フラノン誘導体は、 内在性の生理活性ペプチドであるエンドセリ ンに対して強い拮抗作用を有することから、 ェンドセリンが関与する血管及 び気管筋収縮作用に拮抗する薬剤として、 ひいてはヒ 卜の高血圧症、 肺高血 圧症、 レイノ一病、 気管支喘息、 動脈硬化症、 急性腎不全、 心不全、 心筋梗 塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳血管攀縮、 胃濱瘍及び糖尿病の治療薬として有用で ある。 また、 再狭窄、 前立腺肥大症、 エン ドトキシンショ ック、 エンドトキ シン起因の多臓器不全若しくは播種性血管内凝固更にシクロスポリン誘発の 腎障害及び高血圧等の治療薬としても有用である。 Since the 4-oxo-12-butenoic acid derivative and the 5-hydroxy-2 (5H) -furanone derivative of the present invention have a strong antagonistic effect on endothelin, which is an endogenous physiologically active peptide, endoselin As a drug that antagonizes the vaso- and tracheal muscle contraction action involved in hypertension and pulmonary hypertension It is useful as a remedy for pressure, Reino's disease, bronchial asthma, arteriosclerosis, acute renal failure, heart failure, myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, cerebral vasoconstriction, gastric erythema and diabetes. It is also useful as a therapeutic agent for restenosis, benign prostatic hypertrophy, endotoxin shock, multiple organ failure or disseminated intravascular coagulation caused by endotoxin, and cyclosporine-induced renal damage and hypertension.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
( 1 ) 一般式  (1) General formula
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
[式中、 A r 1及び A r 3は、 それぞれ独立して、 ァリール環上の任意の水素 原子が、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 カルボキン基、 C ,— C6アルコ キシカルボニル基、 モノ若しくはジ(：，一 CKアルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 テトラゾールー 5—ィル基、 メチレンジォキシ基、 一 CSアルコキシ基、 C2— C«アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ C ,一 C« アルキルアミノ基、 C ,— CBアルキル基、 C2— CSアルケニル基及び C2— cKアルキニル基 （但し、 該 C ,一 c6アルコキシ基、 c2— c6アルケニルォ キシ基、 モノ若しくはジ C ,一 アルキルアミノ基、 C ,一 C 6アルキル基、 — C«アルケニル基及び C2— CEアルキニル基は、 フヱニル基、 ピリジル 基、 イミダゾリル基、 水酸基、 C ,一 CKアルコキシ基、 アミノ基、 モノ若し くはジ C ,— C(;アルキルアミノ基、 ヒ ドロキン C ,— CEアルキルカルボニル 基、 C ,一 アンロキシ C ,一 C«アルキルカルボニル基、 カルボキシ c,_ CBアルコキシカルボニル基、 カルボキシ C ,一 C6アルコキシカルボニル C , 一 c«アルコキシカルボニル基、 C ,一 c«アルコキシカルボニル基、 モノ若 しくはジ C ,— C,;アルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 C ,一 CB アルキルスルホニルァミノカルボニル基、 ァリール環上の任意の水素原子が[Wherein, Ar 1 and Ar 3 are each independently any hydrogen atom on the aryl ring is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboquine group, a C 1, —C 6 alkoxycarbonyl group, or di (: one CK alkylaminocarbonyl group, a force Rubamoiru group, Tetorazoru 5 I group, Mechirenjiokishi group, one C S alkoxy group, C 2 - C «Arukeniruokishi group, a mono- or di-C, one C« Alkylamino group, C, —C B alkyl group, C 2 —C S alkenyl group and C 2 —c K alkynyl group (provided that the C 1, c 6 alkoxy group, c 2 —c 6 alkenyloxy group, mono or di C, primary alkyl amino group, C, one C 6 alkyl group, - C «alkenyl group and C 2 - C E alkynyl group, Fuweniru group, a pyridyl group, an imidazolyl group, a hydroxyl group, C, one CK alkoxy group, an amino Base Mono Wakashi Kuwaji C, - C (; alkylamino group, arsenate Dorokin C, - C E alkylcarbonyl, C, one Anrokishi C, one C «alkyl carbonyl group, a carboxy c, _ C B alkoxycarbonyl group, carboxy C, one C 6 alkoxycarbonyl C, one c «alkoxycarbonyl group, C, one c« alkoxycarbonyl group, mono- young Shikuwaji C, - C,; alkylaminocarbonyl group, a force Rubamoiru group, C, one C B alkylsulfonylaminocarbonyl group, any hydrogen atom on the aryl ring
C ,一 CHアルキル基で置換されていてもよいァリ一ルスルホニルァミノカル ボニル基若しくはァリール C ,一 C6アルキルスルホニルァミノカルボニル 基、 テトラゾールー 5—ィルァミノカルボニル基、 カルボキシ基、 S 03 H、 P 03H2、 テトラゾールー 5—ィル基、 2 —ォキソ— 3 H- 1 , 2 , 3, 5 -ォキサチアジァゾ一ルー 4—ィル基及び 5—ォキソー 4 H— 1 , 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル基からなる群より選ばれる 1〜3個の 置換基で置換されていてもよい （但し、 該置換基として水酸基及びカルボキ シル基が選択された場合、 両者は合してラク トン環を形成していてもよ い） ) からなる群より選ばれる 1〜4個の置換基により置換されていてもよ い、 フヱニル基、 チェニル基又はジヒ ドロベンゾフラ二ル基を示し； Ar2 は、 複素環上の任意の水素原子が、 C,— C6アルキル基又は C,— C6ァルキ ルァミノ基で置換されていてもよいピリジル基、 チアゾリル基、 ィミダゾリ ル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基又はビラジニル基を示す] で表され る 4 _ォキソ—2—ブテン酸誘導体、 その製薬上許容される塩又はそのエス テル。 C, one C H alkyl group optionally substituted § Li one even if Le sulfonyl § amino Cal Boniru group or Ariru C, one C 6 alkylsulfonyl § amino group, Tetorazoru 5 I Rua amino carbonyl group, a carboxy group, S 0 3 H, P 0 3 H 2 , tetrazole-5-yl group, 2-oxo-3 H-1, 2,3,5-oxaxiadiazo-1-yl 4-yl group and 5-oxo4 H-1, It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 2,4-oxadiazole-3-yl groups (provided that the substituents include a hydroxyl group and a carboxy group) When a sil group is selected, they may be combined to form a lactone ring.)) Or a phenyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of shows a thienyl group or a dihydric Dorobenzofura two Le group; Ar 2 is any of a hydrogen atom on the heterocyclic ring, C, - C 6 alkyl group or a C, - C 6 Aruki Ruamino pyridyl which may be substituted with a group A thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group or a virazinyl group], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) 一般式  (2) General formula
Figure imgf000046_0001
[式中、 Ar '、 A r 2及び A r 3は請求項 （1 ) に記載した意味を有する] で表される 4一ォキソ— 2—ブテン酸誘導体、 その製薬上許容される塩又は そのエステル。
Figure imgf000046_0001
[Wherein, Ar ′, Ar 2 and Ar 3 have the meanings described in claim (1)], a 4-oxo-2-butenoic acid derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ester.
( 3 ) 一般式  (3) General formula
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
[式中、 A r Ar2及び A r3は請求項 （1 ) に記載した意味を有する] で表される 4一ォキソ一 2—ブテン酸誘導体、 その製薬上許容される塩又は そのエステル。 [Wherein Ar Ar 2 and Ar 3 have the meanings described in claim (1)], a 4-oxo-12-butenoic acid derivative, a pharmaceutically acceptable salt or an ester thereof.
(4) —般式
Figure imgf000047_0001
(4) — General formula
Figure imgf000047_0001
[式中、 A r A r 2及び A r 3は請求項 （ 1 ) に記載した意味を有する] で表される 5—ヒ ドロキシー 2 (5H) 一フラノン誘導体又はその製薬上許 容される塩。 Wherein, A r A r 2 and A r 3 have the meanings given in claim (1)] salts 5- arsenide Dorokishi 2 (5H) one furanone derivative or a pharmaceutically permissible represented by .
(5) (E) — 4— (4ーメ トキシフエ二ル） 一2— （3， 4—メチレンジ ォキシフヱニル） 一 4一ォキソ一 3— （4一ピリジルメチル） 一 2—ブテン 酸、  (5) (E) — 4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -14-oxo-13- (4-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid,
(Z) — 4— （4ーメ 卜キシフエニル） 一2— (3, 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一 4一ォキソ— 3— (4—ピリジルメチル） 一2—ブテン酸、 (Z) — 4— (4-Methoxy phenyl) 1-2— (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1-4 4-oxo— 3- (4-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid,
(E) - 4 - (4—メ トキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 4一ォキソ一 3— （2—ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸、(E) -4-(4-Methoxyphenyl) 1 2-(3,4-methylenedioxyphenyl) 1-4-oxo 1 3-(2-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid,
(Z) — 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 4一ォキソ一 3— （2—ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸、(Z) — 4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-4-oxo-3- (2-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid,
(E) 一 4一 （4—メ トキシフエニル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一 4—ォキソ一 3— （3—ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸、(E) 14-1- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-4-oxo-3- (3-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid,
(Z) — 4— (4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 4—ォキソ一 3— （3—ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸、(Z) — 4— (4-Methoxyphenyl) 1 2— (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1 4-oxo-1 3— (3-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid,
(E) 一 3— [ (2—イソプロピルアミノー 5—ピリジル） メチル] 一 4一(E) 1-3-[(2-Isopropylamino-5-pyridyl) methyl] 1-4 1
(4ーメ 卜キシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4一ォキソ— 2—ブテン酸、 (4-Methoxy phenyl) 1 2- (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1-4-oxo-2-butenoic acid,
(Z) — 3— [ (2—イソプロピルァミ ノ一 5—ピリジル） メチル] ー 4一 (4ーメ 卜キシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4一ォキソ一 2—ブテン酸、  (Z) — 3— [(2-Isopropylamino 5-pyridyl) methyl] 4-1 (4-methoxyphenyl) 1 2— (3,4-methylenedioxyphenyl) 1 4-oxo One 2-butenoic acid,
(E) 一 3— （4一イ ミダゾリルメチル） 一 4一 （4—メ トキシフヱニル） 一 2— (3. 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 4一ォキソ一 2—ブテン 酸、 (Z) 一 3— （4一イ ミダゾリルメチル） 一 4— (4ーメ トキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4一ォキソ— 2—ブテン 酸、 (E) 14- (4-Imidazolylmethyl) 14- (4-Methoxyphenyl) 1-2- (3.4-Methylenedioxyphenyl) -14-oxo-1-2-butenoic acid, (Z) 1-3- (4-imidazolylmethyl) 1-4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 14-oxo-2-butenoic acid,
5—ヒ ドロキシー 5— (4—メ トキシフエ二ル） 一 3— (3, 4—メチレン ジォキシフ 1ニル） — 4一 （4一ピリジルメチル） 一 2 (5 H) —フラノ ン、  5-Hydroxy 5— (4-Methoxyphenyl) 1 3- (3,4-Methylenedioxyphenyl) —4- (4-Pyridylmethyl) 1-2 (5H) —Furanone,
5—ヒ ドロキシ一 5— (4—メ トキシフェニル） 一 3 _ (3， 4ーメチレン ジォキシフエニル） — 4一 （2 -ピリジルメチル） 一 2 (5 H) 一フラノ ン、  5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl) -13- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-1 (2-pyridylmethyl) 1-2 (5H) -furanone,
5—ヒ ドロキシー 5— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— （3, 4—メチレン ジォキンフエニル） 一 4一 （3—ピリジルメチル） 一 2 ( 5 H) —フラノ ン、  5—Hydroxy 5— (4-Methoxyphenyl) 1-3— (3,4-Methylene dioxinphenyl) 1-41 (3-Pyridylmethyl) 1-2 (5H) —Furanone,
5—ヒ ドロキシー 4— [ (2—イソプロピルァミノー 5—ピリジル） メチ ル] - 5 - (4ーメ 卜キシフエニル） 一 3— (3, 4ーメチレンジォキシフ ェニル） 一 2 (5 H) 一フラノン、 又は  5-Hydroxy 4 — [(2-Isopropylamino-5-pyridyl) methyl] -5- (4-Methoxyphenyl) 1 3— (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1 2 (5H ) One furanone, or
5—ヒ ドロキシー 4一 （4一イ ミダゾリルメチル） 一 5— （4ーメ トキシフ ェニル） 一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） — 2 (5 H) ーフラ ノンである請求項 （ 1 ) 記載の化合物、 その製薬上許容される塩又はそのェ ステル。  5-hydroxy-4-1- (imidazolylmethyl) -1-5- (4-methoxyphenyl) -1-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2 (5H) -furanone 1) The compound according to the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester thereof.
(6) (Z) 一 4— (4ーメ トキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジ ォキシフエニル） 一 4一ォキソ— 3— （4一ピリジルメチル） 一 2—ブテン 酸、  (6) (Z) 1-4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 14-oxo-3- (4-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid,
(Z) 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一 4—ォキソ一 3— (2—ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸、 (Z) — 4— (4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— （3. 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 4一ォキソ一 3— （3—ピリジルメチル） 一 2—ブテン酸、 (Z) — 3— [ (2—イソプロピルァミノ— 5—ピリジル） メチル] — 4一 (4ーメ トキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4一ォキソ— 2—ブテン酸、  (Z) 14-1- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-4-oxo-3- (2-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid, (Z) — 4— (4-methoxyphenyl) 1 2— (3.4-methylenedioxyphenyl) 1 4-oxo-1 3— (3-pyridylmethyl) 1-2-butenoic acid, (Z) — 3— [(2 —Isopropylamino-5-pyridyl) methyl] —4- (4-methoxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -14-oxo-2-butenoic acid,
(Z) - 3 - (4—イ ミダゾリルメチル） - 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 4—ォキソ一 2—ブテン 酸、 (Z) -3-(4-Imidazolylmethyl) -4-1 (4-methoxyphenyl) One 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) one 4-oxo-12-butenoic acid
5—ヒ ドロキシ -5— (4—メ トキシフエ二ル） 一 3— (3, 4 -メチレン ジォキシフエニル） 一 4— (4一ピリジルメチル） — 2 (δ H) —フラノ ン、  5—Hydroxy-5— (4-Methoxyphenyl) 1-3— (3,4-Methylenedioxyphenyl) 1-4— (4-Pyridylmethyl) —2 (δH) —Furanone,
5—ヒ ドロキシー 5— （4—メ トキシフエニル） 一 3— (3, 4 -メチレン ジォキシフエニル） 一 4一 （2—ピリ ジルメチル） 一 2 (5 H) 一フラノ ン、  5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl) -1-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -14- (2-pyridylmethyl) 1-2 (5H) monofuranone,
5—ヒ ドロキシ一 5— (4—メ トキシフエニル） - 3 - (3, 4—メチレン ジォキンフエニル） — 4一 （3—ピリ ジルメチル） 一 2 (5 H) 一フラノ ン、  5-hydroxy-1--5- (4-methoxyphenyl) -3- (3,4-methylenedioxinphenyl) -4-1 (3-pyridylmethyl) 1-2 (5H) monofuranone,
5—ヒ ドロキン一 4一 [ ( 2—イソプロピルアミ ノー 5—ピリ ジル） メチ ル] 一 5— —メ 卜キンフエニル） 一 3— （3, 4 -メチレンジォキシフ ェニル） — 2 (5H) 一フラノン、 又は  5—Hydroquinone 4- 1 [(2-Isopropylamino-5-pyridyl) methyl] 1 5 -—— Methoxyquinphenyl) 1-3— (3,4-Methylenedioxyphenyl) — 2 (5H) One furanone, or
5—ヒ ドロキシ一 4— ( 4—イ ミダゾリルメチル） — 5— （4—メ トキシフ ェニル） 一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 2 (5H) ーフラ ノンである請求項 （1 ) 記載の化合物、 その製薬上許容される塩又はそのェ ステル。  5-hydroxy-4- (4-imidazolylmethyl) -5- (4-methoxyphenyl) 13- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-2 (5H) -furanone 1) The compound according to the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an ester thereof.
(7 ) 請求項 1〜6のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩又 はそのエステルを含有することを特徴とする高血圧、 肺高血圧、 レイノ一 病、 急性腎不全、 心不全、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳血管攣縮、 動脈硬 化症、 気管支喘息、 胃潰瘍、 糖尿病、 再狭窄、 前立腺肥大、 エンドトキシン ショック、 ェン ドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び 又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬。  (7) Hypertension, pulmonary hypertension, Reino's disease, acute renal failure, heart failure, comprising the compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. Myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, bronchial asthma, gastric ulcer, diabetes, restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, multi-organ failure due to endotoxin and disseminated intravascular Therapeutic agents for coagulation and / or cyclosporine-induced renal damage and hypertension.
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