WO1996037232A1 - Estabilizacion de sistemas coloidales mediante formacion de complejos ionicos lipido-polisacarido - Google Patents

Estabilizacion de sistemas coloidales mediante formacion de complejos ionicos lipido-polisacarido Download PDF

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Pilar Calvo Salve
Carmen REMUÑAN LOPEZ
José Luis VILA JATO
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Definitions

  • Lecithin is a naturally occurring substance whose main component is phosphatidylcholine (a neutral phospholipid) and whose secondary components are phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine and phosphatidic acid (negatively charged phospholipids).
  • phosphatidylcholine a neutral phospholipid
  • secondary components are phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine and phosphatidic acid (negatively charged phospholipids).
  • lecithin available that differ in origin (soy, egg, organic tissues) and phosphatidylcholine content.
  • Chitosan is a polymer of natural origin that is obtained through a process of deacetylation of chitin (a molecule that is extracted from the shell of crustaceans); It has a cationic aminopolysaccharide structure.
  • chitosan a polymer of natural origin that is obtained through a process of deacetylation of chitin (a molecule that is extracted from the shell of crustaceans); It has a cationic aminopolysaccharide structure.
  • chitosan are available on the market, including chitosans of different molecular weights and different degrees of deacetylation; it can also be presented in the form of chitosan base or salt (chitosan hydrochloride or glutamate).
  • the proposed colloidal systems have lecithin and chitosan as distinctive components, giving them a positive surface charge and improving their stability.
  • the rest of the components will depend on the type of system and will be an oil in the case of nanoemulsions, an oil and a hydrophobic polymer in the case of nanocapsules, and a hydrophobic polymer in the case of nanoparticles.
  • These systems can include drugs, proteins and other biological components of possible interest in medicine or cosmetics. Consequently, its application as new forms of administration in humans extends to the field of medicine and cosmetology.
  • Lecithins have phosphatidylcholine as their main component and various negatively charged phospholipids as secondary components, as a consequence, any colloidal system whose composition includes lecithins has a negative surface charge.
  • emulsions with a positive net charge have been designed and recently patented. These emulsions are based on the use of cationic lipophilic surfactants, which is why they are introduced into the internal phase of the emulsion (S. Benita, Oil-in water emulsions of positively charged particles WO 93/18852)
  • the present invention focuses on the use of a hydrophilic polysaccharide of cationic character, more specifically chitosan, which dissolves in the dispersing aqueous phase and an anionic lipid, more specifically lecithin , which dissolves in the disperse phase.
  • a hydrophilic polysaccharide of cationic character more specifically chitosan
  • an anionic lipid more specifically lecithin
  • the systems included in this invention present numerous advantages over others previously described, the distinctive characteristic being the formation of an ionic complex at the interface of the system.
  • Said advantages include: (1) they allow the obtaining of emulsions and suspensions of nanocapsules and nanoparticles that are stable during their storage at room temperature for several months, (2) the suspensions of nanocapsules described here are lyophilizable, achieving their perfect reconstitution after rehydration of the lyophilized product, (3) the suspensions of nanocapsules described here, coated with chitosan, are more stable in the presence of biological cations than conventional nano-casules not coated with chitosan (4), the particles or globules in suspension have a positive electrical charge, which facilitates their interaction with biological surfaces (eg epithelia) with negative surface charge.
  • the present invention describes new systems of interest in therapeutics and cosmetics. These systems can be presented in a liquid form of variable viscosity, semi-solid (cream type) or solid, that is to say as a redispersible lyophilized powder.
  • the internal phase or dispersed phase of the system can be formed by an oil or a polymer or both simultaneously and as a characteristic component it has an ammonium phospholipid. Said phase can contain varying proportions of an active ingredient.
  • the oils can be of a vegetable type eg. peanuts, cotton, olive, castor, etc., or of semi-synthetic origin such as polyoxyethylene derivatives of natural oils (Migliol®, Labrafil®, Labrafac® ...) and endowed with H.L.B. (hydrophilic-lipophilic balance) highly variable.
  • the polymer can be any hydrophobic polymer for pharmaceutical or cosmetic application. This hydrophobic polymer can be found in variable proportions with respect to oil from 0% to 100%.
  • the dispersed phase When the polymer proportion is 0%, the dispersed phase will be made up of oil globules, thus constituting a submicroscopic emulsion (nanoemulsion) while when said proportion is 100%, the dispersed phase will be made up of solid particles (nanoparticles or nanospheres) .
  • the oily phase will be dispersed or enveloped by the polymer constituting small capsules or reservoirs, the whole system forming a suspension of nanocapsules.
  • the external phase is of the aqueous type and its specific component is chitosan. If it is desired to lyophilize the colloidal suspension, cryoprotective agents such as dextran and glucose must be incorporated into the external aqueous phase. Finally, any hydrophilic excipient capable of supplying a certain density or viscosity to the preparation can be included in said phase, as well as bacteriostatic agents to prevent the contamination of the preparation, odorous substances as well as active ingredients of a hydrophilic nature.
  • composition of these systems can be formulated such that they contain one or more active ingredients that can be lipophilic or hydrophilic in character. If the active ingredient is lipophilic, it will be dissolved in the oil or in the polymer. Active ingredient is understood to be that for which the formulation is designed, that is, that which has to perform a certain function after administration to a living organism. The function can be to combat, alleviate or prevent a disease (eg vaccines, vitamins, ..,), improve the physical and aesthetic appearance (eg hydration of the skin, prevention or facilitation of hair loss) and the like. .
  • a disease eg vaccines, vitamins, ..,
  • improve the physical and aesthetic appearance eg hydration of the skin, prevention or facilitation of hair loss
  • Cyclosporin A an in unomodulatory peptide and indomethacin (anti-inflammatory) and metipranolol (beta-blocker), have been examples of drugs tested in this invention.
  • Tables 1 and 2 show the particle size of nanocapsules, nanoemulsions (table 1) and nanoparticles (table 2), containing Miglio ⁇ * 840 oil and made with different proportions of polyepsiloncaprolactone, soy lecithin and dextran.
  • one of the advantages of the new systems included in the present invention lies in their positive charge, an aspect that gives these systems greater stability in contact with aqueous media containing cations, as well as a facilitated interaction with epithelial surfaces.
  • ammonia As shown in Table 3, the Z potential values obtained for these formulations are between +30 and +60 mV, the value of said potential being in relation to the molecular weight of the chitosan.
  • the process described in this invention makes it possible to prepare a new pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition that can be used for its administration by different routes including topical, oral, nasal, pulmonary, vaginal and subcutaneous.
  • the specific ingredients of this new composition provide the system with a positive surface charge and improved stability not only during storage but also after lyophilization and subsequent rehydration.
  • PECL polyepsiloncaprolactone
  • Table 3 Z potential of polyepsiloncaprolactone (PECL) nanocapsules and nanoemulsions containing Migliol ® 840 and prepared with a chitosan concentration (Seacure ® 320) of 0.2% (w / v).
  • PECL polyepsiloncaprolactone
  • Final concentration of PECL and lecithin in the suspension 1% and 0.5% (p / v) respectively.
  • Example 2 A formulation similar to that described in Example 1 was prepared but containing a lower quantity of lecithin and a higher quantity of oil. The procedure was identical to that described above.
  • Example 3 The particle size and Z potential results were 433 nm and + 32 mV before lyophilization and 582 nm and + 43 mV after the lyophilization process.
  • Example 3 The particle size and Z potential results were 433 nm and + 32 mV before lyophilization and 582 nm and + 43 mV after the lyophilization process.
  • the particle size and Z potential results were 463 nm and + 42 mV.

Abstract

Estabilización de sistemas coloidales mediante formación de complejos iónicos lípido-polisacárido. Desarrollo de un procedimiento para preparar sistemas coloidales que comprende incorporar en él una combinación de un aminopolisacárido soluble en agua y de carga positiva y un fosfolípido de carga negativa. Los sistemas coloidales (dentro de los cuales se incluyen nanoemulsiones, nanocápsulas y nanopartículas poliméricas) se estabilizan mediante la formación de un complejo iónico, a nivel interfacial, constituido por el aminopolisacárido y el fosfolípido. Los sistemas coloidales se caracterizan por presentar un tamaño de partícula inferior a 1 νm, una carga eléctrica positiva y una estabilidad excepcional durante el almacenamiento. Son liofilizables, lo que permite su conservación en seco y su posterior redispersión manteniendo las características originales del sistema. Ofrecen interés como formas farmacéuticas para la administración de medicamentos por las vías oral, transdérmica, tópica, ocular, nasal y vaginal. Además ofrecen interés como formas de uso cosmético.

Description

TITULO
Estabilización de sistemas coloidales mediante formación de complejos iónicos lípido-polisacárido .
DESCRIPCIÓN
Estabilización de sistemas coloidales mediante formación de complejos iónicos lípido-polisacárido. Desarrollo de un procedimiento para preparar sistemas coloidales que comprende incorporar en él una combinación de un aminopolisacárido soluble en agua y de carga positiva y un fosfolípido de carga negativa. El procedimiento es de aplicación en la estabilización de nuevas formas farmacéuticas y cosméticas de naturaleza coloidal. Estas formas farmacéuticas incluyen nanoemulsiones de aceite en agua, nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso envuelto por una cubierta polimérica, y nanopartículas poliméricas. En todas estas formas existe una fase dispersa constituida por glóbulos de aceite, nanocápsulas o nanopartículas y una fase dispersante de naturaleza acuosa. El procedimiento propuesto se caracteriza por la inclusión de la lecitina como agente tensoactivo de carácter lipofílico y aniónico en la fase dispersa, y la inclusión del quitosano como agente suspensor de carácter hidrofílico y catiónico en la fase dispersante.
La lecitina es una sustancia de origen natural cuyo componente principal es la fosfatidilcolina (fosfolípido de carácter neutro) y cuyos componentes secundarios son la fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y ácido fosfatídico (fosfolípidos de carga negativa). En la actualidad se puede disponer de variedades de lecitina que difieren en cuanto a su procedencia (soja, huevo, tejidos orgánicos) y contenido en fosfatidilcolina.
El quitosano es un polímero de origen natural que se obtiene mediante un proceso de deacetilación de la quitina (molécula que se extrae del caparazón de los crustáceos); presenta una estructura aminopolisacarídica de carácter catiónico. En la actualidad se puede disponer de diversas variedades de quitosano en el mercado, incluyendo quitosanos de diferentes pesos moleculares y distinto grado de deacetilación; además se puede presentar bajo la forma de quitosano base o sal (clorhidrato o glutamato de quitosano). Los sistemas coloidales propuestos presentan como componentes distintivos la lecitina y el quitosano, confiriéndoles carga superficial positiva y mejorando su estabilidad. El resto de los componentes serán dependientes del tipo de sistema y serán un aceite en el caso de las nanoemulsiones, un aceite y un polímero hidrofóbico en el caso de las nanocápsulas, y un polímero hidrofóbico en el caso de las nanopartículas. En estos sistemas se pueden incluir medicamentos, proteínas y otros componentes biológicos de posible interés en medicina o cosmética. En consecuencia su aplicación como nuevas formas de administración en humanos se extiende al campo de la medicina y la cosmetología.
Un importante problema técnico asociado a la utilización de sistemas coloidales en el campo de la medicina y cosmetología es el relacionado con su inestabilidad tanto tras su administración in vivo como durante su almacenamiento. Ciertamente, la mayoría de los sistemas coloidales desarrollados presentan una carga superficial negativa de modo que tras su puesta en contacto con determinados componentes biológicos de carácter catiónico sufren un proceso de coalescencia que conlleva a la destrucción del sistema. Igualmente, la liofilización de estos sistemas, en particular las nanocápsulas y nanoemulsiones, entraña notables dificultades por lo que han de ser almacenados en suspensión acuosa. Esta necesidad de almacenamiento en forma de suspensión acuosa se traduce, al cabo de un cierto período de tiempo (meses), en la desestabilización del sistema. Los sistemas propuestos en la presente invención presentan una carga superficial positiva y una excepcional estabilidad durante el almacenamiento y en presencia de componentes biológicos, resuelven por lo tanto, los problemas mencionados. En la literatura existen diversas patentes y un elevado número de publicaciones que describen diversos métodos de elaboración de sistemas coloidales entre los que se incluyen nanopartículas, nanocápsulas, nanoemulsiones y microemulsiones. Dichos métodos de elaboración no son, por consiguiente, el objeto de esta patente sino mas bien la inclusión o incorporación en este tipo de sistemas de dos componentes específicos, la lecitina y el quitosano. Estos procedimientos están basados en la utilización de una fase oleosa que se dispersa en una fase acuosa gracias a la utilización de uno o varios agentes tensoactivos. Dentro de los agentes tensoactivos de tipo lipofílico utilizados con anterioridad destacan de modo especial las lecitinas procedentes de diferentes fuentes naturales. Las lecitinas tienen como componente principal la fosfatidilcolina y como componentes secundarios diversos fosfolípidos de carga negativa, como consecuencia, cualquier sistema coloidal en cuya composición entran lecitinas tiene una carga superficial negativa. Una de las limitaciones de estos sistemas coloidales, cuya carga superficial es negativa, radica en su tendencia a la coalescencia. Con el objeto de soslayar esta limitación, se han diseñado emulsiones con carga neta positiva que han sido patentadas recientemente. Estas emulsiones se basan en el empleo de agentes tensoactivos lipofílicos de carácter catiónico por lo que son introducidos en la fase interna de la emulsión (S. Benita, Oil-in water emulsions of positively charged particles WO 93/18852)
Contrariamente a lo descrito con anterioridad, la presente invención se centra en la utilización de un polisacárido hidrofílico de carácter catiónico, más en concreto el quitosano, el cual se disuelve en la fase acuosa dispersante y un lípido de carácter aniónico, más en concreto la lecitina, que se disuelve en la fase dispersa. De este modo, al poner en contacto dichas fases, se produce la interacción entre ambos componentes a nivel interfacial, formando así una película interfacial que previene la coalescencia de los glóbulos que constituyen la fase dispersa. Dicho proceso de interacción de los fosfolípidos con el quitosano a nivel interfacial ha sido descrito con anterioridad por otros autores que trabajaron en la estabilización de emulsiones no submicrométricas (P. Faldt, B. Bergenstahl, P. M. Claesson, Stabiüzation by chitosan of soybean oil emulsions coated with phospolipid and glycocholic acid, Colloids Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 71, 187-195, 1993) y de liposomas ( I. Henriksen, G. Smistad and J. Karlsen, Interactions between liposomes and chitosan, Int. J. Pharrα, 101, 227-236, 1994). Sin embargo, no se ha encontrado información relativa a la aplicación de dicha interacción para la estabilización de sistemas coloidales tipo nanoemulsión, nanocápsula y nanopartícula. Por otro lado, es de destacar el hecho de que, hasta el momento, la liofilización de sistemas coloidales tipo nanocápsula o emulsión requiere la utilización de elevadísimas concentraciones de azúcares, (R. J. Gautier and R. S. Levinson, Lyophilized emulsión compositions and method, South África patent No. 864032) mientras que en los sistemas tipo nanocápsula propuestos en la presente invención la crioprotección del sistema durante la liofilización se consigue mediante concentraciones de polisacáridos relativamente bajas (inferiores a un 10 %).
Los sistemas recogidos en esta invención presentan numerosas ventajas sobre otros previamente descritos siendo la característica distintiva la formación de un complejo iónico en la interfaz del sistema. Dichas ventajas incluyen: (1) permiten la obtención de emulsiones y suspensiones de nanocápsulas y de nanopartículas que son estables durante su almacenamiento a temperatura ambiente durante varios meses, (2) las suspensiones de nanocápsulas aquí descritas son liofilizables, lográndose su perfecta reconstitución tras la rehidratación del producto liofiüzado, (3) las suspensiones de nanocápsulas aquí descritas, recubiertas de quitosano, son mas estables en presencia de cationes biológicos que las nanocásulas convencionales no recubiertas de quitosano (4) las partículas o glóbulos en suspensión presentan una carga eléctrica positiva, lo que facilita su interacción con superficies biológicas (ej. epitelios) con carga superficial negativa.
La presente invención describe nuevos sistemas de interés en terapéutica y cosmética. Estos sistemas pueden presentarse bajo una forma líquida de viscosidad variable, semisólida (tipo crema) o sólida, es decir como polvo liofilizado redispersable.
La fase interna o fase dispersa del sistema puede estar formada por un aceite o un polímero o ambos simultáneamente y como componente característico presenta un fosfolípido amónico. Dicha fase puede contener proporciones variables de un ingrediente activo. Los aceites pueden ser de tipo vegetal ej. cacahuete, algodón, oliva, ricino, etc., o de origen semisintético como son los derivados polioxietilenados de aceites naturales (Migliol®, Labrafil®, Labrafac®...) y dotados de H.L.B. (balance hidrofilia-lipofilia) muy variable. El polímero puede ser cualquier polímero hidrofobia) de aplicación farmacéutica o cosmética. Este polímero hidrofóbico puede encontrarse en proporciones variables con respecto al aceite desde un 0 % hasta un 100 %. Cuando la proporción de polímero es del 0 % la fase dispersa estará formada por glóbulos de aceite, constituyendo así una emulsión submicroscópica (nanoemulsión) mientras que cuando dicha proporción es del 100 %, la fase dispersa estará constituida por partículas sólidas (nanopartículas o nanosferas). Para proporciones intermedias, la fase oleosa estará dispersa o envuelta por el polímero constituyendo pequeñas cápsulas o reservorios, formando el conjunto del sistema una suspensión de nanocápsulas.
La fase externa es de tipo acuoso y su componente específico es el quitosano. Si se desea liofilizar la suspensión coloidal se habrán de incorporar en la fase acuosa externa agentes crioprotectores como son el dextrano y la glucosa. Por último, se podrá incluir en dicha fase cualquier excipiente hidrofilico capaz de suministrar una cierta densidad o viscosidad a la preparación, así como también agentes bacteriostáticos para prevenir la contaminación de la preparación, sustancias odorizantes así como también ingredientes activos de carácter hidrofílico.
La composición de estos sistemas puede formularse de tal modo que contengan uno o más ingredientes activos que pueden ser de carácter lipofílico o hidrofílico. Si el ingrediente activo es lipofílico irá disuelto en el aceite o en el polímero. Como ingrediente activo se entiende aquél para el que se diseña la formulación, es decir aquél que ha de desempeñar una determinada función tras su administración a un organismo vivo. La función puede ser la de combatir, paliar o prevenir una enfermedad (ej. vacunas, vitaminas, ..,), mejorar el aspecto físico y estético (ej. hidratación de la piel, prevención o facilitación de la caída del cabello) y similares.
La ciclosporina A, un péptido in unomodulador y la indometacina (anti-inflamatorio) y el metipranolol (beta-bloqueante), han sido ejemplos de medicamentos ensayados en esta invención.
La característica común a todos los sistemas desarrollados es su naturaleza coloidal, lo cual implica que su tamaño de partícula es inferior a 1 μm. Las tablas 1 y 2 muestran el tamaño de partícula de nanocápsulas, nanoemulsiones (tabla 1) y nanopartículas (tabla 2), conteniendo el aceite Miglioí* 840 y elaboradas con distinta proporción de poliepsiloncaprolactona, lecitina de soja y dextrano.
Como se mencionó anteriormente, una de las ventajas de los nuevos sistemas recogidos en la presente invención radica en su carga positiva, aspecto que confiere a estos sistemas una mayor estabilidad en contacto con medios acuosos que contienen cationes, así como una interacción facilitada con superficies epiteliales amónicas. Como se muestra en la tabla 3 los valores de potencial Z obtenidos para estas formulaciones están comprendidos entre +30 y +60 mV, estando el valor de dicho potencial en relación con el peso molecular del quitosano.
La estructura interna de estos sistemas dispersos es variable y depende de su composición especifica, si bien en todos los casos el factor común será la presencia de quitosano y lecitina. De este modo, se distingue una estructura tipo reservorio con un núcleo oleoso cuando no existe polímero o existe en baja proporción y una estructura tipo matricial cuando las partículas tienen una consistencia más sólida debido a que la proporción del aceite es inferior a la del polímero. La redispersabilidad de los sistemas coloidales tras su liofilización es una de las grandes ventajas de los sistemas recogidos en esta invención. En las tablas 3 y 4 se recogen los tamaños de partícula y de potencial Z para diversas preparaciones de nanocápsulas antes y después de la liofilización. El procedimiento descrito en esta invención permite preparar una nueva composición farmacéutica, dermatológica o cosmetológica que puede ser utilizada para su administración por diferentes vías incluyendo tópica, oral, nasal, pulmonar, vaginal y subcutánea. Los ingredientes específicos de esta nueva composición aportan al sistema una carga superficial positiva y una estabilidad mejorada no únicamente durante su almacenamiento sino también tras su liofilización y posterior rehidratación.
Tabla 1: Tamaño de partícula de las nanocápsulas de poliepsiloncaprolactona (PECL) contemendo Migliol® 840 y preparadas con una concentración de quitosano (Seacure® 123) de 0,2 % (p/v).
% Lecitina % Dextrano % PECL (p/v)
(p/v) (p/v) 0 1
0,5 1 340 ± 23 361 ± 22 353 ± 21
0,5 2 278 ± 43 324 ± 28 292 ± 38
1 1 324 ± 23 384 ± 5 313 ± 19
1 2 313 ± 11 303 ± 28 318 ± 24
1.5 1 314 ± 19 341 ± 18 346 ± 20
1,5 2 284 ± 12 321 ± 10 339 ± 13 Tabla 2: Tamaño de partícula de las nanopartículas de PECL preparadas con una concentración de quitosano (Seacure 223®) de 0,2 % (p/v).
% Lecitina % Dextrano % PCL (P/v)
(p/v) (p/v) 1 2
0,5 1 290 ± 16 308+15
0,5 2 286 ±12 296 ± 20
1 1 330 ±15 330 + 2
1 2 299+16 317+10
1,5 1 337+10 355 + 19
1,5 2 326 ±18 332+12
Tabla 3: Potencial Z de las nanocápsulas de poliepsiloncaprolactona (PECL) y nanoemulsiones conteniendo Migliol® 840 y preparadas con una concentración de quitosano (Seacure® 320) de 0,2 % (p/v).
% Lecitina Potencial Z
(P/v) ( V)
Nanoemulsiones Nanocápsulas
PECL 1% PECL 2 %
0,5 + 52 + 2 + 60+1 + 60+1
1 + 60+1 + 61 + 1 + 60 ± 0.07
1,5 + 59 + 0.3 + 59 + 2 + 61+0.4 Tabla 4: Tamaño de partícula de las nanocápsulas de poliepsiloncaprolactona (PECL) conteniendo Migliol® 840 y preparadas con una concentración de quitosano (Seacure 223® viscosidad 100 cps y Seacure 320®, viscosidad 680 cps) de 0,2 % (p/v) antes y •después de un proceso de liofilización. Concentración final de PECL y de lecitina en la suspensión: 1% y 0,5% (p/v) respectivamente.
Quitosano % Dextrano Tamaño de partícula (nm) viscosidad (p/v)
(cps)
Antes liofilización Después liofilización
100 1 459 ± 23 487+19
100 2 472 + 8 462 + 19
680 1 443 ± 30 475 ± 30
680 2 461 ± 13 505 ± 16
Ejemplo 1:
- Preparación de una formulación de nanocápsulas de Migliol® 840 y de poliepsiloncaprolactona. Se prepararon nanocápsulas de poliepsiloncaprolactona conteniendo los ingredientes siguientes (% p/p):
Aceite, Migliol® 840 0,5
Lecitina de soja 1,0
Poliepsiloncaprolactona 1,0 Dextrano 1,0
Quitosano 0,2
Agua hasta 100 % Se preparó una solución acuosa acida (ácido acético 0,05 M) de dextrano y quitosano ajustándola a pH 5. Se preparó una solución acetónica (25 mi) que contenía el aceite Migliol®840, el tensoactivo lecitina de soja y el polímero poliepsiloncaprolactona. La solución acetónica se incorporó a la solución acuosa que se encontraba bajo agitación magnética y 3 min. más tarde el conjunto se introdujo en un rotavapor para proceder a la eliminación de la acetona. Una vez obtenidas las nanocápsulas se determinó su tamaño de partícula y potencial Z, obteniendo unos valores para los citados parámetros 385 nm y de + 45 mV, respectivamente. Finalmente se incorporó glucosa al 5 % previamente a su liofilización. Una vez transcurrido el proceso de liofilización las nanocápsulas fueron resuspendidas en un volumen de agua igual al volumen inicial y se determinó nuevamente el tamaño de partícula y potencial Z. Los resultados fueron 359 nm y + 42 mV.
Ejemplo 2:
- Preparación de una formulación de nanocápsulas de Migliol® 840 y de poliepsiloncaprolactona.
Se preparó una formulación similar a la descrita en el ejemplo 1 pero conteniendo una cantidad inferior de lecitina y una superior de aceite. El procedimiento fue idéntico al descrito anteriormente.
Aceite, Migliol® 840 1,5
Lecitina de soja 0,5 Poliepsiloncaprolactona 1,0
Dextrano 1,0
Quitosano 0,2
Agua hasta 100 %
Los resultados de tamaño de partícula y potencial Z fueron 433 nm y + 32 mV antes de la liofilización y 582 nm y + 43 mV después del proceso de liofilización. Ejemplo 3:
- Preparación de una formulación de una nanoemulsión de aceite de Migliol 840. Se preparó una formulación similar a la descrita en el ejemplo 1 pero carente del polímero poliepsiloncaprolactona. El procedimiento fue idéntico al descrito anteriormente.
Aceite, Migliol® 840 0,5
Lecitina de soja 1,0
Dextrano 1,0 Quitosano 0,2
Agua hasta 100 %
Los resultados de tamaño de partícula y potencial Z fueron 463 nm y + 42 mV.

Claims

REIVINDICACIONES MODIFICADAS[recibidas por la oficina Internacional el 21 de octubre de 1996 (21.10.96); reivindicaciones originales 1-13 reemplazadas por las reivindicaciones 1-13 modificadas (2 paginas)]
1.- Un procedimiento para preparar suspensiones coloidales de partículas de tamaño < 1 μm destinadas a la liberación de principios activos y que se
5 caracterizan por estar las citadas partículas estabilizadas y recubiertas por una película formada por la combinación de un aminopolisacárido soluble en agua y de carga positiva y un fosfolípido de carga negativa.
2.- Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que la formación y
10 el recubrimiento de las partículas se origina espontánea y simultáneamente tras la puesta en contacto de dos fases líquidas miscibles, siendo una de ellas, una solución orgánica del fosfolípido y otros aditivos, y la otra, una solución acuosa del aminopolisacárido y otros aditivos.
3.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el aminopolisacárido se 15 escoge entre el quitosano o sus derivados, en particular sales o esteres.
4.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el fosfolípido se escoge entre la lecitina y sus derivados.
5.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la concentración del aminopolisacárido con respecto a la fase acuosa total puede llegar al 2 20 %, de preferencia comprendida entre 0,05 y 0,5 % (p/p).
6.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la concentración del fosfolípido con respecto a la fase acuosa total puede llegar al 5 %, de preferencia comprendida entre 0,2 a 1,0 % (p/p).
7.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la
25 suspensión es una nanoemulsión que se obtiene tras la incorporación, a la fase acuosa, de un aceite vegetal o semisintético disuelto en la fase orgánica, estando dicho componente en proporciones variables e inferiores al 1 % con respecto a la fase acuosa total de la suspensión.
8.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la
30 suspensión coloidal es una suspensión de nanocápsulas que se obtiene tras la incorporación, a la fase acuosa, de un aceite vegetal o semisintético y de un poliéster disueltos en la fase orgánica. Dichos componentes se encuentran en proporciones variables e inferiores con respecto a la fase acuosa de la suspensión del 1 % y 4 %, respectivamente.
9.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la suspensión coloidal es una suspensión de nanopartículas que se obtiene tras la incorporación, a la fase acuosa, de un poliéster disuelto en la fase orgánica, estando dicho componente en proporciones variables e inferiores al 4 %.
10.- Un procedimiento según la reivindicación 1 a 9, caracterizado porque se incluye en la composición de las suspensiones coloidales un principio activo complementario que es incorporado a la fase acuosa, disuelto o disperso en la fase orgánica y que se encuentran en proporciones variables con respecto a la fase acuosa de la suspensión.
11.'- Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se incluye en la composición destinada a formar una suspensión de nanocápsulas ingredientes complementarios, en particular dextrano en una proporción del 1-2 % y glucosa en una proporción del 5 %, permitiendo así la liofilización de las nanocápsulas y posterior resuspensión en agua.
12.- Un procedimiento según la reivindicación 1 a 11, caracterizado porque los principios activos son la indometacina, el metipranolol, el diazepam y la ciclosporina A.
13.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque en la composición del sistema coloidal entran ingredientes no tóxicos y compatibles con su aplicación por una vía tópica, oral, nasal, vaginal y pulmonar, presentando las partículas coloidales una elevada carga superficial positiva que facilita la interacción de la s partículas con epitelios y mucosas.
DECLARACIÓN SEGÚN EL ARTICULO 19
Las reivindicaciones presentadas en la solicitud original PCT/ES 96/00116 numeradas de 1 a 13 (páginas 11 y 12 de la memoria) contiene la misma numeración pero con el texto modificado según se indica en la Declaración.
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