WO1996038428A1

WO1996038428A1 - Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production

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Publication number: WO1996038428A1
Application number: PCT/JP1996/001459
Authority: WO
Inventors: Toshio Maeda; Masahiro Nomura; Katsuya Awano; Susumu Kinoshita; Hiroya Satoh; Koji Murakami; Masaki Tsunoda
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 1996-12-05
Also published as: CN1336366A; DE69618792T2; EP0846693A4; DE69618792D1; DK0846693T3; AU5844696A; CN1069901C; CA2220698C; HU225039B1; AU698896B2; EP0846693B1; JP3144624B2; CN1186489A; CN1133627C; US6030990A; TW400328B; JPH0948771A; CA2220698A1; HUP9802565A3; EP0846693A1

Description

m 糸田 »

N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法技術分野

本発明は、糖尿病及び高脂血症を改善する新規な N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズァミド誘導体及びそれらの製造法に関す O 背景技術

従来より経口糖尿病治療薬としては、ビグアナィド系及びスルホニルゥレア系化合物が用いられている。しかしながらビグアナィド系化合物では、乳酸アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルゥレア系化合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副作用が問題となっており、このような欠点のない新しい糖尿病治療剤の出現が望まれている。またチアゾリジン一 2, 4—ジオン誘導体のあるものが血糖低下及び血中脂質低下作用を示すことが知られている力く (Journal of Medicinal Chemistry, 第 35巻. P.1853 (1992) , 特開平 1-272573号公報）、これらの化合物はいずれも、チアゾリジン— 2, 4—ジォン環と芳香環を結ぶ中間のベンゼン環の置換位置がパラ位であり、中間のベンゼン環に置換基がなく、更に前者は芳香環がォキサゾール環であり、後者は結合がスルホンアミドである等、本発明化合物である Ν—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるものである。

糖尿病患者の大多数を占めるィンスリン非依存型糖尿病（N I D DM) においてはインスリン抵抗性を改善し、安全性の高い有効な血糖低下薬が強く望まれる。

本発明者らは、インスリン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（1 ) で表される新規 N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下作用を有することを見出し本発明を完成した。発明の開示

即ち本発明は一般式（1 )

[式中、 R ¹ ， R ² は同一又は異なって、水素、炭素数 4の低級アルキル基、炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、炭素数 1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数 1〜 3の低級アルキル基で置換されても良いアミノ基、及びへテロ環を、あるいは R ¹ と R ² が結合しメチレンジォキシ基を、 R ³ は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される N—ベンジルジォキソチアゾリジルペンズアミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩である。本発明における一般式（1 ) で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシゥム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。

また、本発明における一般式（1 ) には、二重結合に基づく立体異性体及びチアゾリジン部分に基づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含されるものとする。

本発明の一般式（ 1 ) において、「低級アルキル基」とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数 1 〜 4のものが挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜 3のものが挙げられる。

「低級ハロアルキル基」とは、トリフルォロメチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜 3のものが挙げられる。

「低級ハロアルコキシ基」とは、トリフルォロメトキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜 3のものが挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「低級アルキル基で置換されても良いアミノ基」とは、アミノ基又は、メチル、ェチル、プロピル等、直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜 3の低級アルキル基で 1又は 2置換されたメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が挙げられる o

本発明によれば上記一般式（1 ) である化合物は以下の方法により製造することができる。

一般式（1 ) である化合物は一般式（7 ) の化合物に一般式（1 1) の化合物を作用させることにより製造することができる。

[式中、 R¹ , は同一又は異なって、水素、炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、炭素数 1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数 1〜3の低級アルキル基で置換されても良いアミノ基、及びへテロ環を、あるいは R¹ と R² が結合しメチレンジォキシ基を、 R³ は炭素数;！〜 3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す]

[式中、 R³ 、点線は前述の通り]

[式中、 R¹ ， R² は前述の通り] 反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、例えば 1—ェチルー 3— (3' - ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことができる。また必要ならば有機塩基、例えばトリェチルァミン等を添加しても良い。

反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。

一般式（lb) である化合物は、一般式（la) の化合物を還元することにより製造することができる。

[式中、 R¹ ， R² , R³ は前述の通り]

[式中、 R¹ ， R² , R³ は前述の通り]

反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド等中、あるいはそれらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム/炭素等の触媒存在下に常圧〜 4 kgZcni² で水素添加することにより行うことができる。あるいは有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中で、室温〜加熱下にナトリゥムアマルガムと処理することにより行うことができる 0

下記一般式（10 である化合物は一般式（le) にルイス酸を作用させることにより製造することができる。

[式中、 R¹ ， R² 、点線は前述の通り]

[式中、 R¹ ， R² 、点線は前述の通り]

反応は有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム等中、一 78°C〜室温下でルイス酸、例えば三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等で処理することにより行うことができる。

一般式（7) である化合物は下記一般式（6) の化合物を加水分解することにより製造できる。

[式中、 R³ 、点線は前述の通りであり、 R⁵ は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す]

反応は酸性、又はアルカリ性条件下で、反応温度としては冷却下〜溶媒還流で行うことができ、例えば、酢酸と濃塩酸の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。

一般式（4) である化合物は下記一般式（2)_ の化合物に式（3) の化合物を作用させることにより製造できる。

[式中、 R は前述の通りであり、 R⁴ は水素、炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す]

[式中、 R³ 及び R⁴ は前述の通り]

反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。また触媒として、二級ァミン（ピペリジン等）あるいは酢酸塩類（酢酸アンモニゥム等）と酢酸の添加も好適である o

また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピぺリジン等）と共に加熱することによつても行うことができる。

一般式（5 ) である化合物は、一般式（4 ) の化合物を還元することにより製造することができる。

[式中、 R , R ⁴ は前述の通り]

反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸ェチル、 N， N — ジメチルホルムアミド等中、あるいはそれらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム Z炭素等の触媒存在下に常圧〜 4 k gノ cm ² で水素添加することにより行うことができる。

あるいは有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中で、室温〜加熱下にナトリゥムアマルガムと処理することにより行うことができる。一般式（7a) である化合物は下記一般式（10) の化合物にチォ尿素を作用させた後、加水分解することによつても製造できる。

[式中、 R³ は前述の通り]

[式中、 R³ 、 R⁵ は前述の通りであり、 R⁶ は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 Xはハロゲン原子を示す]

一般式（10) の化合物とチォ尿素との反応は有機溶媒、例えばェ夕ノ一ル等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下で行うことができ、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホラン等）の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。

一般式（10) である化合物は一般式（8) の化合物をジァゾニゥム塩とした後に一般式（9) の化合物とメイルバインァリレイシヨン（Meerwein Arvlation) を行うことにより製造できる。 0

[式中、 R³ ， R⁵ は前述の通り]

[式中、 R⁶ は前述の通り] ·

反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、水及びこれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素存在下、一般式 (8) である化合物を亜硝酸ナトリゥム等の亜硝酸塩類によりジァゾ化した後、一般式（9) である化合物の存在下に触媒量の酸化第一銅、塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させることにより行うことができる。発明を実施するための最良の形態

次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によつて本発明が限定されるものではない。実施例で使用する略号は以下の意味を表す。

1 H NMR プロトン核磁気共鳴スペクトル

M S 質量スぺクトル

C D C 3 重水素化クロロホルム

DMF N, N—ジメチルホルムァミド 1

DM S 0 ジメチルスルホキシド

TH F テトラヒドロフラン

d g - DM S 0 重水素化ジメチルスルホキシド

実施例 1

5— (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—イリデン）メチルー

2—メトキシ安息香酸メチル

5—ホルミル— 2—メトキシ安息香酸メチル（ 490mg)、チアゾリジン— 2, 4—ジオン（ 358mg)、酢酸アンモニウノ、 (401mg). 酢酸 (0. 8ml)、ベンゼン（10ml) の混合物をディ一ンスターク脱水装置を付して 4時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、ベンゼン、 20%アセトン水溶液で洗浄した後、乾燥し、目的化合物を結晶として 634mg (86%) 得た。

1H NMR (d g - DM S O) . <5 ： 3. 83 (3 H, s ) , 3. 90 (3 H, s ) ， 7. 34 ( 1 H, d， J =9. 3Hz), 7. 79 ( 1 H, s ) ，

7. 76 - 7. 83 ( 1 H, m) , 7. 87 - 7. 92 ( 1 H, m) , 12. 59 (1 H, s )

実施例 2〜 3

実施例 1と同様にして表 1の化合物を得た。

1+]

2

実施例 4

5 - (2， 4—ジォキソチアゾリジン一 5 _ィル）メチル一 2— メトキシ安息香酸メチル

5— （2， 4ージォキソチアゾリジン一 5 _イリデン）メチルー 2—メトキシ安息香酸メチル（9.52g) を DMF ( 250ml)に懸濁し、室温、 3.5kgZcm² に水素加圧下 10%パラジウム Z炭素（10. Og) で水素化した。反応後、溶液を濾過、濃縮し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒塩化メチレン：アセトン =50： 1 ) で精製し、目的化合物をアモルファスとして 5.88g (61%) 得た。

MS (m/z ) 295 (Μ^τ )

実施例 5

5 - (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—イリデン）メチルー 2—メトキシ安息香酸

5 - (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—イリデン）メチルー 2—メトキシ安息香酸メチル（ 629mg)の酢酸一濃塩酸（1 ： 1, 18.0ml) 懸濁液を 6時間加熱還流した。冷後、水（36mi) を加え、結晶を濾取し、水洗後、乾燥し、目的化合物を結晶として 599mg 3

(100%) 得た。

½ NMR (dg -DMS O) , 5 : 3.89 (3 H, s) , 7.31 (1 H, d, J =8.8 Hz) , 7.76 (1 H, d d， J = 2.4, 8.8Hz) ,

7.79 (1 H, s) ， 7.89 (1 H, d, J = 2.4Hz), 12.58 (1 H, s ) ， 12.91 (1 H, b r )

実施例 6〜 7

実施例 5と同様にして表 2の化合物を得た,

[表 2]

実施例 8

2—ブロモ一 3— (3—メトキシカルボニル一 4—フルオロフヱニル）プロピオン酸メチル

5—アミノー 2—フルォロ安息香酸メチル（4.12g) の 47%臭化水素酸（11.4ml) 、メタノール（20ml) 、アセトン（50ml) 溶液に 4 塩一氷冷却攪拌下、亜硝酸ナトリウム（1. 88 g) を水（3 ml) に溶解して、内温— 5 °C以下を保つようにゆつくり滴下した。そのまま 30分間攪拌した後、氷浴をはずし、アクリル酸メチル（13. 3ml) を加え、激しく攪拌しながら酸化第一銅（ 225mg)を少量ずつ加えた。窒素が発生しなくなった後、反応液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =_{10 :} 1 ) で精製し、目的化合物を油状物として 3. 48 g (45%) 得た。

lU NMR (C D C 1 ₃ ) 、 5 ： 3. 25 ( 1 H, d d， J = 7. 3, 14. 6Hz), 3. 46 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 14. 2Hz), 3. 75 ( 3 H, s ) , 3. 93 ( 3 H , s ) , 4. 38 ( 1 H, t.， J = 7. 8Hz) , 7. 09 ( 1 H, d d， J =8. 8, 10. 8Hz), 7. 38 ( 1 H, d d d, J = 2. 4, 4. 4, 8. 8Hz)， 7. 80 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 6. 3Hz)

M S (m/ z ) ： 318, 320 (M+ )

実施例 9〜10

実施例 8と同様にして表 3の化合物を得た。

[表 3]

R⁵0₂C 5

実施例 11

5— (2, 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチル一 2— フルォロ安息香酸

2—ブロモ一 3 _ (3—メトキシカルボニル一 4一フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（L 22g) のエタノール（40ml) 溶液にチォ尿素（ 356m_g)を加え、 11時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に水（50ml) を加え、攪拌下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で p H 8程度とした後、エーテル（20ml) 、 n—へキサン（40 ml) を加えてそのまま 10分間攪拌した。結晶を濾取し、水洗後乾燥した。得られた固体をスルホラン（10ml) に溶解し、 6 N塩酸（20 ml) を加えて 8時間加熱還流した。冷後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾取、水洗後乾燥し、目的化合物を結晶として 403nig を得た。

^ NMR (d ₆ - DM S O) 、 5 : 3. 22 ( l H， d d， J = 8. 3, 14. 2Hz), 3. 51 (1 H, d d, J = 4. 4, 14. 2Hz), 4. 95 ( 1 H d d, J =4. 4， 8. 3Hz) , 7. 27 ( 1 H, d d , J = 8. 3, 10. 8Hz), 7. 51 ( 1 H, d d d, J = 2. 5, 4.9, 8. 3Hz), 7. 74 ( 1 H, d d， J =2. 5, 6. 8Hz) , 12. 05 ( 1 H, s) ， 13. 28 ( 1 H, s ) M S (m/z ) ： 269 (M+ ) 実施例 12〜13

実施例 11と同様にして表 4の化合物を得た ,

[表 4]

実施例 14

N - ( 4一トリフルォロメチルベンジル） _ 5— （2， 4ージォキソチアゾリジン一 5—イリデン）メチル一 2—メトキシベンズァミド、

5— (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—イリデン）メチル一 2—メトキシ安息香酸（1. OGg) 、 4一トリフルォロメチルベンジルァミン（627mg)の DMF (10ml) 溶液にアルゴン雰囲気、室温攪拌下シァノリン酸ジェチル（615mg)、トリェチルァミン（nOmg)を加え、そのまま 5時間攪拌した。反応液を氷水に :ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後乾燥し目的化合物を結晶として 1, 31g (84%) 得た。更にこのものをエタノールから再結晶し、黄色プリズム晶として精製した目的化合物を得た。融点 Π0. (！〜 211.5 °C 元素分析値（％) ： C₂₀H₁₅F₃ N ₂ 0₄ Sとして

C H N

計算値 55.04 3.46 6.42

実測値 55.30 3.36 6.48

実施例 15〜38

実施例 14と同様にして表 5及び表 6の化合物を得た, [表 5]

00

A 点 re) 元素分析镰 m

細分 fi成式计 3 a/実 fflfl

(再培 S溶 AO C H N

27 3.4-me thy- 6-MeO ニ雜合 I 238.0 - 241.0 58.24 3.91 6. 79

1 e n e d i o x r ^Ν2

(DMF—エタノール） 58.17 3. 98 6. 80

28 4-F 6- eO 単！^口 'ル ' : J^FN2 °_¾ ^S 57. 41 4. 56 7. 05

57. 12 4. 61 7. 24

• 1/!Hj 0

29 4-CF, 4-MeO 204.0 ~ 207.0 F, N-j _0< S 54. 79 3.91 6. 39

(ァセ卜二卜リル） 5 .76 3.92 6. 55

30 3.4-me t h y- 4- eC 134. 0 ~ 137.0 57. 96 4.38 6. 76

l e n e d I o x 7 (Sftメチレン） V 57. 78 4.41 6. 74

31 4-MeO 95. 0 ~ 98. 0 s 59, 85 5. 09 7. 35

(エタノール） 59. 79 5.18 7. 37

3SHj 0

32 4-CF, 2-MeO 197.卜 199.0 54. 79 3. 91 6. 39

(エタノール） 54. 70 3. 84 6. 39

33 4-CF 6-EtO 227. 0 ~ 229.0 Nj 0 S S . 90 3. 95 6. 10

(DMF—エタノール） ^C21^H

1/!Hj 0 54. 83 3. 82 5. 98

34 3, 4-me t h7- 6-EtO 213.0 - 215.0 59. 14 4.25 6. 57

l en ed i 0X7 (DMF—ェタノ一ル） 58.99 4. 32 6. 70

35 4-CF, S-i-PrO 231.0 ~ 232.0

(エタノール） ^N! 56.89 4. 12 6. 03

56. 63 4. 11 6. 02

36 4-CF, 6-F 115.0 ~ 146.0 N₂0₃ S 53. 52 3.31 6. 57

¾化メチレン） 53. 36 3.22 6. 62

37 4- (Me) ₂ X 6-MeO 203.0 - 208.0 s

(エタノール ft )

38 4一 Me 6-MeO 170. 0 ~ 172.0 ο_¾ s MS (m/z) 382 ( ^T )

(iタノ _ル）

1 ^ * ^{U NMR (d g - DM S O) _x 5 : 2. 86 ( 6 H, s ) , 3. 94 ( 3 H, s ) ， 4. 38 (2 H, d, J =5. 9Hz), 6. 69 (2 H, d J =8. 8Hz), 7. 18 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 28 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz)， 7. 74 ( 1 H, d d， J = 2. 2, 7. 9Hz), 7. 78 ( 1 H, s) ， 7. 95 ( 1 H, d, J =2. 2Hz), 8. 59 ( 1 H, t , J =5. 9Hz), 12. 30 ( 1 H, b r )

実施例 39

N - (4— トリフルォロメチルベンジル）ー 5— （2， 4ージォキソチアゾリジン一 5 _ィル）メチル一 2 —メトキシベンズアミド N - (4— トリフルォロメチルベンジル）ー 5 — （2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—イリデン）メチル一 2 —メトキシベンズァミド（ 500mg)をエタノール（70ml) に懸濁し、室温、 3. OkgZcn^ に水素加圧下 10%パラジウムノ炭素（500nig) で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（展開溶媒塩化メチレン：メタノ一ル = 50： 1 ) で精製し、目的化合物を結晶として 403mg (80%) 得た。更にこのものを酢酸ェチルから再結晶し、無色粉末晶として精製した目的化合物を得た。融点 176. (！〜 177. 5 °C

元素分析値（％) ^C20^H17^r 3 N ₂ 0₄ Sとして

C H N

計算値 54. 79 3. 91 6. 39

実測値 54. 75 3. 84 6. 40

実施例 4(！〜 48

実施例 39と同様にして表 7の化合物を得た。

a z

SM0/96dT/IDJ 8ひ 8ε/96 OAV CO

実施例 49

N - (4— トリフルォロメチルベンジル）一 5— (2， 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチル一 2—ヒドロキシベンズアミド、

N - (4— トリフルォロメチルベンジル）一 5— (2， 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチル一 2—メトキシベンズアミド

( 800mg)の無水塩化メチレン（30ml) 懸濁液にアルゴン雰囲気、ドライアイス一ァセトン冷却攪拌下、 1. GN三臭化ホウ素一塩化メチレン溶液（2.20ml) をゆつくり滴下した。室温で 6時間攪拌した後. 3日間放置した。水を加え、 30分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加え、水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した ₍ 減圧下濃縮し残留物をシリ力ゲルカラムクロ.マトグラフィ一（展開溶媒塩化メチレン：メ夕ノール =40： 1) で精製し、目的化合物を結晶として 618mg (80%) 得た。このものをエタノール一水から再結晶し、淡褐色粉末晶として精製した目的化合物を得た。融点

146. (！〜 148.0 °C

元素分析値（） ^C19^H15^F3 N₂ 0₄ Sとして

C H N

計算値 53.77 3.56 6.60

実測値 53.92 3.88 6.49

実施例 50

(―) — N— (4— トリフルォロメチルベンジル）一 5 - (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチルー 2 -メトキシベンズァミド

実施例 39で得られた（土） _N— (4— トリフルォロメチルベンジル） _ 5— (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチル — 2—メトキシベンズアミド 1.00gを酢酸ェチル 20mlに加熱溶解した。冷却後、 L (一） —フヱネチルァミン 0.276 gを加え、一週間室温放置した。析出した結晶を濾過、酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 0. 753 gの L (一）一フエネチルアミン塩を白色鱗片状晶として得た。更に酢酸ェチルで c再結晶を行い、二番晶 0. 142 gおよび三番晶 0. 0908 gを得た。融点 o o 191〜193 。C、旋光度 [ひ] _D =— (C =0. 24， T H F ) ΛΖ

o o

F

元素分析値（％) ₃ 0₄ Sとして

C H N

計算値 60. 10 5. 04 7. 51

実測値 60. 24 5. 05 7.43

一番晶として得られた 0. 753 gを氷冷下、 1 N塩酸 20mlに加え、 5分間攪拌後濾過、結晶を水洗、加熱乾燥した。得られた結晶をェ夕ノールで再結晶し、白色粉末晶として目的物 0. 532 gを得た。融点 194〜195 °C、旋光度 [a] _D = 100 (C = 0. 24, TH F) 元素分析値（％) ^C20^H17^F 3 ^N2 o₄ Sとして

C H N

計算値 54. 79 3. 91 6. 39

実測値 54. 72 3. 90 6. 35

光学純度測定のため得られた結晶の一部（約 l m_g) を採取、メタノール 3mlに溶解、氷冷下、ジァゾメタン—エーテル溶液 0. 2mlを加え、 5分間室温攪拌後、溶媒を減圧留去した。更に減圧蒸留用ポンプで 1時間残留溶媒を留去した後、残渣をメタノールに溶解、液体クロマトグラフィー（カラム；キラルセル A D (ダイセル）、溶出溶媒；へキサン：イソプロパノール =70 ： 30、流速； 1. Oml/min, 測定波長；ス = 230 nm. 保持時間； VI. 31min) にて光学純度を測定 99.2%eeであった。実施例 51

(+ ) - N - (4一トリフルォロメチルベンジル）一 5— (2， 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチルー 2—メトキシベンズァミド

実施例 39で得られた（土） — N— (4—トリフルォロメチルベンジル）一 5— (2, 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチル — 2—メトキシベンズアミド 1.00gを D ( + ) —フエネチルァミンにて実施例 50と同様光学分割を行い、 D ( + ) —フニネチルァミン塩として一番晶 0.742 g. 二番晶 0.143g、三番晶 0.0587 gを白色鱗片状晶として得た。融点 191〜 193°C、旋光度「a] _D =87°

(C = 0.24, TH F)

元素分析値（％) ： C₂₈Ho₈F ₃ N ₃ 0₄ Sとして

C H N

計算値 60.10 5.04 7.51

実測値 59.95 5.19 7.49

実施例 50と同様一番晶 0. 2gを 1 N塩酸で処理、エタノールで再結晶、白色粉末晶として目的物 0.510gを得た。融点 1 〜 195 °C、旋光度 [a] _D = 100° (C = 0.24， TH F)

元素分析値（％) ： C₂₀H_nF₃ N₂ Sとして

C H N

計算値 54.79 3.91 6.39

実測値 54.88 4.03 6.42

光学純度測定のため、実施例 50と同様にジァゾメ夕ンで N—メチル化後、液体ク口マトグラフィ一（カラム；キラルセル A D (ダイセル）、溶出溶媒：へキサン：ィソプロパノール =70： 30、流速； 1.0ml/min、測定波長；ス = 230 nm. 保持時間； 30.64min) にて光学純度を測定 2%eeであった。試験例 1

遺伝性肥満マウス（C 57 B L o b/o b) を用い、試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値に差がないように群分けし、実施例 36、 39、 46及び 48の化合物を lQmgZkgの用量で 5日間経口投与した。耐糖能試験は一晩絶食した後、グルコースの 2 g Zkgを経口投与し、 0分、 30分及び 60分の血糖値を測定した。血糖低下率は下記式より求めた。血糖眩下率 (%) =

{ (ビヒクル対照群のグルコース投与 0分、 30分及び M分の血糖 »の TO

一各群のグルコース投与 0分、 n mm m) )

XI 00

(ビヒクル対照群のダルコ—ス投与 0分、 3fl分及び en分の血

結果を表 8に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な血糖低下作用を有することが示された。

[表 8] 用量血糖低下率

化合物

(mg/kg) (%) 実施例 36 10 43 実施例 39 1 0 47 実施例 46 10 37 実施例 48 1 0 45 試験例 2

遺伝性肥満マウス（C 57 B L o bZo b) を用い、試験前に尾静脈より採血して血中トリグリセリド値および血中遊離脂肪酸値を測定し、群分けした。実施例 39の化合物を下記の用量で 2週間経口投与した後、血中トリグリセリド値及び血中遊離脂肪酸値を測定した。各パラメ一ターの低下率は下記式より求めた。

{ (ビヒクル対照群の》1定艫）一（ fl^¾l»与群の定 «) }

低下率（％) xl 00

(ビヒクル対照群の 8W定 tt)

結果を表 9に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な脂質低下作用を有することが示された。

9]

産業上の利用可能性

以上のように本発明にかかる N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミド誘導体によれば、インスリン非依存型糖尿病におけるィンスリン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性の高い薬剤が得られる。

Claims

請求の範囲

. 一般式（1)

[式中、 R¹ , R² は同一又は異なって、水素、炭素数 1〜4 の低級アルキル基、炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、炭素数 1 〜 3の低級ハ口ァルキル基、炭素数 1〜 3の低級ハ口アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数 1〜3の低級アルキル基で置換されても良いアミノ基、及びへテロ環を、あるいは R¹ と R^A が結合しメチレンジォキシ基を、 R³ は炭素数 1〜3 の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される N—べンジルジォキソチアゾリジルベンズァミド誘導体及びその薬理学的に許容しつる塩。

2. 化合物が N— （4一トリフルォロメチルベンジル） — 5— (2, 4ージォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチルー 2—メトキシべンズアミドである、請求項 1記載の N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズァミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。

3. 化合物が N— （4— トリフルォロメチルベンジル）一 5— (2 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチルー 2—イソプロボキシベンズアミドである、請求項 1記載の N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズァミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる

4. 化合物が N— (4— トリフルォロメチルベンジル）一 5— (2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチルー 2—エトキシべンズアミドである、請求項 1記載の N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。

5. 化合物が N— (4— トリフルォロメチルベンジル） — 5— （2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル）メチルー 2—フルォ口べンズアミドである、請求項 1記載の N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズァミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。

6. 一般式（2) 3

[式中、 R³ は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、 R⁴ は水素、炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で表される化合物に式（3)

で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式（4)

[式中、 R³ ， R⁴ は前述の通り] で表される化合物の製造法 ₍

7. 一般式（4)

[式中、 R¹⁵ は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、 R⁴ は水素、炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（5)

8. 一般式（6)

3

[式中、 R³ は炭素数 1〜 3の低級 iアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を示し、 R⁵ は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される化合物を猝することを特徴とする一般式（7)

[式中、 R³ 、点線は前述の通り] で表される化合物の製造法 ₍

9. 一般式（8)

[式中、 R³ は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、 R⁵ は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で表される化合物をハロゲン化水素の存在下にジァゾニゥム塩とした後般式（9) COク R⁶ (9)

[式中、 R⁶ は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を示す] で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式

[式中、 R ， R⁵ ， R⁶ は前述の通りであり、 Xはハロゲン原子を示す] で表される化合物の製造法。

1 0. 一般式（10)

[式中、 R^d は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、 R⁵ は炭素数 1〜 3の低級アルキル基を、 R⁶ は炭素数 1〜3の低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す] で表される化合物にチォ尿素を作用させた後、加水分解することを特徴とする一般式（7a)

[式中、 R³ は前述の通り] で表される化合物の製造法。

1 1. 一般式（7)

[式中、 R³ は炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される化合物に一般式（11)

R，

CH NH, (ID

[式中、 R¹ ， R は同一又は異なって、水素、炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、炭素数 1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数 1〜3の低級アルキル基で置換されても良いアミノ基、及びへテロ環を、あるいは R¹ と R^z 2 が結合しメチレンジォキシ基を示す] で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式

[式中、 R¹ ， R² ， R³ 、点線は前述の通り] で表される N—べンジルジォキソチアゾリジルベンズァミド誘導体の製造法。

12. 一般式 (la)

[式中、 R¹ , R 2 は同一又は異なって、水素、炭素数 4の低級アルキル基、炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、炭素数 1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数 1〜 3の低級アルキル基で置換されても良いアミノ基、及びへテロ環を、あるいは R¹ と R² が結合しメチレンジォキシ基を、 R³ は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を示す] を還元することを特徵とする一般式 (lb)

[式中、 R¹ ， R² , R³ は前述通り] で表される N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造法。

3. 一般式（lc)

[式中、 R¹ ，は同一又は異なって、水素、炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、炭素数 1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数 1〜3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数 1〜3の低級アルキル基で置換されても良いアミノ基、及びへテロ環を、あるいは R¹ と R² が結合しメチレンジォキシ基を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される化合物にルイス酸を作用させることを特徴とする一般式 ΠΟ

[式中、 R¹ , R² 、点線は前述の通り] で表される N—ベンジルジォキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造法。

14. 一般式（1)

[式中、 R¹ , R^a 3 は同一又は異なって、水素、炭素数 4の低級アルキル基、炭素数 1〜 3の低級アルコキシ基、炭素数 1〜3の低級ハロアルキル基、炭素数 1〜 3の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数]〜 3の低級アルキル基で置換されても良いアミノ基、及びへテロ環を、あるいは R¹ と R² が結合しメチレンジォキシ基を、 R³ は炭素数 1〜3の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単結合を示す] で表される N—ベンジルジォキソチアゾリジルペンズァミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩の少なくとも 1種類以上を有効成分とする血糖降下薬。