WO1997019700A1 - Nouveau medicament pour attenuer la douleur et favoriser l'elimination des calculs lies a l'urolithiase - Google Patents

Nouveau medicament pour attenuer la douleur et favoriser l'elimination des calculs lies a l'urolithiase Download PDF

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smooth muscle
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Masuo Akahane
Yoshitaka Tomiyama
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis

Definitions

  • beta zeta and y3 3 - Ru der relates adrenergic pain remission and stone - promoter of urolithiasis containing a drug having both act as effective component.
  • ⁇ - ⁇ Dorenarin the receptor are known the existence of three subtypes, which are classified as beta 1, 2 and / 3 3.
  • Each receptor subtype is distributed in specific organs—adrenergic receptors are mainly located in the heart, and stimulation stimulates cardiac function.
  • / 5 2 Adrenergic receptors are present mainly in the bronchi, peripheral vessels, and uterus, and their smooth muscles relax upon receptor stimulation.
  • / 3 3 - Adore Nalin receptor digestive tract to be present such as fat cells have been reported in recent years. relaxation of the gastrointestinal tract smooth muscle by stimulating the beta 3 one adrenergic receptors, lipolysis in adipose tissue, heat production, etc. is caused.
  • the distribution of the 3 / 3-adrenergic receptor subtype is one that is dependent on and characterized by organ or tissue type.
  • Sub-type research on various receptors, including adrenergic receptors, has been actively pursued toward more effective drug treatment for various diseases.
  • the development of more effective and highly specific drugs that are more effective is being actively pursued.
  • the subtype of 3-adrenergic receptor has not been elucidated at all, and it is anticipated that research to develop drugs that act more effectively in human ureters will be promoted. Have been.
  • Urolithiasis is a condition in which some urine components precipitate and crystallize in the lumen of the urinary tract from the kidneys to the urethra, and these aggregate, deposit, and increase to form stones in the urinary tract. Urinary flow is often interrupted due to urinary tract obstruction due to stones, resulting in increased ureteral pressure and pain. Causes pain. Analgesics and antispasmodics are prescribed for pain, but analgesics are only a temporary symptomatic treatment for pain, and no radical treatment can be expected. In addition, the effects of antispasmodics such as anticholinergic agents are not satisfactory. Therefore, a drug that opens the ureter with a powerful ureteric relaxing action, relieves pain and promotes stone excretion is desired (The Journal of Urology, Vol. 152, 2010-1-1). 098 pages, (1994 years). Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the effects of drugs on the human ureter in order to examine the existence of the adrenergic receptor subtype in the human ureter.
  • the present inventor found that S 3 -adrenergic receptors exist in addition to 2 -adrenergic receptors in the tube, and led to the present invention.
  • the present invention exerts the relaxing effect of a strong human ureteral smooth muscle, / 3 2 and ⁇ 3 - pain remission novel urolithiasis containing a drug having both ⁇ Dorenarin receptor stimulating effect as an active ingredient And an excretion accelerator.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of each drug on smooth muscle contraction induced by 40 mM potassium chloride using an isolated human ureter.
  • the vertical axis represents the ureteral tension before drug treatment 1 100%, ureter tension after each drug treatment in the case of the maximum relaxation time of ureteral tension after isoproterenol 1 0- 5 M treated as 0% ( %),
  • the horizontal axis represents the concentration (M) of the drug used.
  • — ⁇ indicates isoproterenol
  • —Qin— indicates proterol
  • 1 ⁇ indicates CGP-12, 177A.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of each drug on smooth muscle contraction induced by 4OmM chloride readium using an isolated human ureter.
  • the vertical axis 1 0 0% ureteral tension before drug treatment, urinary tract after each drug treatment when the maximum relaxation time of ureteral tension after isoproterenol 1 0- 5 M alone treatment was 0% The tension (%) is shown, and the horizontal axis shows the isoproterenol concentration (M).
  • -- ⁇ is isoproterenol alone, and ⁇ ⁇ is isoproterenol (pretreated with 100 nM ICI—118, 551). Shown respectively.
  • the present inventors have Isopurotereno as nonselective / 3-Adorenarin receptor agonists - Le selective yS 2 - professional force Terol as adrenergic receptor agonists, selective / 3 3 - adrenoceptor stimulant beta,, beta 2 one adrenergic receptor blocker for the body) as CGP-1 2, 1 7 7 Alpha hydrochloride [chemical name: ( ⁇ ) - 4-[3- [(1, 1 Jimechiruechiru) Amino] 1-Hydroxypropoxy] 1, 1 1-Dihydro-2H-benzimidazol-2-one hydrochloride] (Mo 1 ecu 1 ar Ph arm acology, Volume 44, 109 4-11 Page 4 (1993)) and ICI-118, 551 hydrochloride as a selective ⁇ 2 -adrenergic receptor blocker [Chemical name: ( ⁇ )-1- [ (2,3-dihydro 7-methyl-1H-indene
  • isoproterenol no le alone and isoproterenol / ICI - were compared the effects of 1 1 8, 5 5 1 combination, selective 2 - Adorenarin receptor blocker ICI one 1 1 8, by 5 5 1, since the ureteral smooth muscle relaxant action of isoproterenol Roh roll is not completely cut off, in addition to the beta 2 one adrenoceptor S 3 - adrenaline It has been pharmacologically proven that the receptor is present in the human ureter.
  • the ureter human ⁇ 2 - adrenergic receptor and / 3 3 - revealed that adrenergic receptors are present together. That is, 3 2 and / 3 3 —Adrena
  • an agent having both phosphoric receptor stimulating effect was not obtained by the conventional drug, relaxant effect useful ureter is obtained clinically satisfactory, / 3 2 and / 9 3 - Adorenarin receptor stimulation Drugs that have a combined effect are very useful as urolithiasis pain relief and lithotripsy accelerators.
  • the agent of the present invention having both S 2 and S 3 -adrenoceptor stimulating activity has an excellent human ureteral relaxation effect, relieves pain of urolithiasis, spontaneous lithotripsy and extracorporeal shock wave lithotripsy It is a useful drug for promoting stone removal after surgery.
  • the agent combines the adrenergic receptor stimulating effect, within the dose normally used, / 3 2 - shows Adore Nalin receptor stimulating effects at the same time - adrenoceptor stimulating effects and / 3 3 Any drug may be used.
  • formoterol (Chemical name: 2 hydroxy-15-[(1RS) -1) -hydroxy-1-2-[[(1RS) -2 (p-methoxyphenyl) 1-1 —Methylethyl] amino] ethyl] formanilide).
  • selective / 3 2 - Adorenari emissions receptor stimulating effect and S 3 - Adore compound having a binary down receptor stimulating effect is good, 2 - for adrenergic Operation and yS 3 adrenergic effects EC 5 .
  • the value ratio is preferably in the range of about 100Z1 to 1Z100, and more preferably in the range of about 10/1 to 1/10.
  • EC 5 of the ⁇ 2 one-adrenergic receptor stimulating effect can be calculated by measuring in accordance with methods which are common practice inhibitory effect of spontaneous contractions with pregnant uterine smooth muscle of rats, for example, EC of Fuorumoteroru 5. The value is 4.2 X 10 — 10 (M).
  • EC 5 for ⁇ 3 adrenergic receptor stimulation The value can be calculated by measuring in accordance with methods which are common practice inhibitory effect of spontaneous contractions with ureteral smooth muscle Fueretsu Bok, for example, EC of Fuorumoteroru 5. Value is 5. 1 X 1 0- 8 (M ).
  • a drug having a significantly reduced ⁇ -adrenergic receptor stimulating action which exhibits an effect of enhancing cardiac function, is preferable, since it reduces the burden on the heart and does not cause side effects such as tachycardia.
  • Drug treatment drug was added cumulatively approximately every 5 minutes.
  • the uterus of an SD pregnancy rat (21st day of pregnancy) is removed, and a specimen about 5 mm in width and about 15 mm in length is prepared in the longitudinal muscle direction, avoiding the placenta attachment, and according to the Magnus method.
  • the experiment was performed.
  • the sample was suspended at 37 ° C in L ccke-Ringer solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide, and a load of 1 g was applied.
  • Uterine motility was introduced isometrically via a pressure transducer and recorded on a rectogram.
  • the drug was added to the Magnus tube cumulatively every 5 minutes.
  • Efficacy evaluation compares the sum of uterine contraction height before addition 5 minutes of the uterus contractions higher sum and drug every 5 minutes after the addition of the drug, the drug concentration win depressive 5 0% EC 5. It was evaluated as a value.
  • the ureter was removed from the ferret, and a tubular specimen about 2 Omm in length was prepared.
  • the experiment was performed according to the Magnus method. Specimens were suspended in K rebs-Henseleit solution aerated with 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 0.5 g. Ureter contraction was introduced isometrically via a pressure transducer and recorded on the rectogram. Drug was cumulatively added to the Magnus tube every 5 minutes. Efficacy evaluation, the sum of the contraction height of every 5 minutes after the addition of the contraction height of the sum and the drug before addition of the drug 5 minutes and compared, the 50% inhibiting drug concentration EC 5. It was evaluated as a value. Industrial applicability

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Description

明 細 書 新規な尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤 技 術 分 野
本発明は、 β ζ および y3 3 -アドレナリン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤を有 効成分として含有する尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤に関するものであ る。 背 景 技 術
β - Ύドレナリン受容体には 3種類のサブタイプの存在が知られており、 β 1 、 2 および /3 3 に分類されている。 それぞれの受容体サブタイプは特定の臓器 に分布しており、 —アドレナリン受容体は主として心臓に存在し、 その刺激 は心機能を亢進する。 /5 2 —アドレナリン受容体は主として気管支、 末梢血管、 子宮に存在し、 受容体刺激によりそれら平滑筋は弛緩する。 また、 /3 3 —ァドレ ナリン受容体が消化管、 脂肪細胞などに存在することが近年報告されている。 β 3 一アドレナリン受容体の刺激により消化管平滑筋の弛緩、 脂肪組織における 脂肪分解、 熱産生等が引き起こされる。
このように、 /3—アドレナリン受容体のサブタイプの分布は、 器官または組織 の種類に依存し特徴付けられるものである。 一アドレナリン受容体を始め、 各 種疾患に対してより効果的な薬物治療に向けて、 種々の受容体についてサブタイ プの研究が活発に進められており、 それに付随してある種の臓器に特異的に作用 し、 より効果的な特異性の高い薬剤の開発が鋭意行われている。 しかしながら、 ヒ 卜の尿管において、 ；3—アドレナリン受容体のサブタイプについては全く解明 されておらず、 ヒ 卜の尿管においてもより有効に作用する薬剤を開発すべきその 研究の推進が待望されている。
尿路結石症とは、 腎臓から尿道に至る尿路管腔内に尿成分の一部が析出、 結晶 化し、 これらが集合、 沈着、 増大して尿路内に結石が生じる病態である。 しばし ば結石による尿路閉塞のため尿流が遮断され、 その結果、 尿管内圧が上昇して疼 痛をきたす。 疼痛に対しては鎮痛剤および鎮痙剤が処方されるが、 鎮痛剤は疼痛 に対する一時的な対症療法にすぎず、 根本的治療は全く期待できない。 また、 抗 コリン剤等の鎮痙剤の効果も満足できるものではない。 それ故、 強力な尿管弛緩 作用により尿管を開大し、 疼痛を緩解するとともに結石の排出も促進する薬剤が 望まれる （Th e J o u r n a l o f U r o l o g y, 1 52卷， 1 0 9 5〜 1 0 9 8ページ， （ 1 9 9 4年） ） 。 発 明 の 開 示
本発明者らは、 ヒ 卜の尿管の ーァドレナリン受容体のサブタイプの存在につ いて検討すべく、 ヒ ト尿管に対する薬物の作用について鋭意研究した結果、 驚く べきことに、 ヒ 卜の尿管には 2 —アドレナリン受容体に加えて S 3 —アドレナ リン受容体が存在するという知見を得、 本発明を成すに至った。
本発明は、 強力なヒ ト尿管平滑筋の弛緩作用を発揮する、 /32 および ^3 —ァ ドレナリン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤を有効成分として含有する新規な尿路 結石症の疼痛緩解および排石促進剤を提供するものである。 図面の簡単な説明
第 1図は摘出ヒ 卜尿管を用いた 4 0 mM塩化力リウムにより誘発された平滑筋 収縮に対する各薬物の効果を示すグラフである。 なお、 縦軸は薬物処置前の尿管 張力を 1 00%, イソプロテレノール 1 0—5M処置後の最大弛緩時尿管張力を 0 %とした場合の各薬物処置後の尿管張力 （％) を示し、 横軸は使用薬物の濃度 （ M) を示す。 また、 —〇一はイソプロテレノールを、 —秦—はプロ力テロールを 、 一□一は CGP— 1 2， 1 7 7 Aをそれぞれ示す。
第 2図は摘出ヒ 卜尿管を用いた 4 OmM塩化力リゥムにより誘発された平滑筋 収縮に対する各薬物の効果を示すグラフである。 なお、 縦軸は薬物処置前の尿管 張力を 1 0 0%， イソプロテレノール 1 0—5M単独処置後の最大弛緩時尿管張力 を 0%とした場合の各薬物処置後の尿管張力 （％) を示し、 横軸はイソプロテレ ノールの濃度 （M) を示す。 また、 —〇一はイソプロテレノール単独を、 一 Δ— はィソプロテレノール （1 0 0 nMの I C I— 1 1 8, 5 5 1で前処置） をそれ ぞれ示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 非選択的 /3—ァドレナリン受容体刺激薬としてイソプロテレノ —ルを、 選択的 yS2 —アドレナリン受容体刺激薬としてプロ力テロールを、 選択 的 /33 —アドレナリン受容体刺激薬 β、 , β 2 一アドレナリン受容体に対して は遮断薬） として CGP— 1 2, 1 7 7 Α塩酸塩 〔化学名： （±) — 4— 〔3— 〔 （1, 1ージメチルェチル） ァミノ〕 一 2—ヒドロキシプロボキシ〕 一 1 , 3 一ジヒドロ— 2 H—ベンズィミダゾ一ル— 2—オン .塩酸塩〕 （Mo 1 e c u 1 a r P h a rm a c o l o g y, 4 4巻， 1 0 9 4〜 1 1 0 4ページ， （ 1 9 9 3年） ） を、 さらには、 選択的 ^2 —ァドレナリン受容体遮断薬として I C I — 1 1 8， 5 5 1塩酸塩 〔化学名 ： （±) — 1ー 〔 （2， 3—ジヒ ドロー 7—メ チルー 1 H—インデン— 4—ィル） ォキシ〕 — 3— 〔 （ 1—メチルェチル） アミ ノ〕 — 2—ブタノ一ル ·塩酸塩〕 を用いて、 以下に述べるような種々の実験を行 つた。
ヒ 卜の尿管平滑筋を用いて、 塩化カリウムによる収縮反応に対する薬物の効果 を調べたところ、 選択的 )S2 —アドレナリン受容体刺激薬のプロ力テロールおよ び選択的 3 —アドレナリン受容体刺激薬の C G P— 1 2 , 1 7 7 Aが共に明ら かな平滑筋弛緩作用を有することが示された。 この結果は、 ヒ 卜の尿管には、 β ζ 一アドレナリン受容体に加えて、 β s 一アドレナリン受容体も存在すること を裏付けるものである。
さらには、 ヒ トの尿管平滑筋を用いた同様の試験において、 イソプロテレノー ル単独使用とイソプロテレノール / I C I - 1 1 8, 5 5 1の併用の効果を比較 したところ、 選択的 2 —ァドレナリン受容体遮断薬の I C I 一 1 1 8， 5 5 1 によっても、 イソプロテレノロールの尿管平滑筋弛緩作用は完全に遮断されない ことから、 β 2 一アドレナリン受容体に加えて S 3 —アドレナリン受容体がヒ 卜 の尿管に存在することが薬理学的に証明された。
このように、 ヒ トの尿管には^ 2 —アドレナリン受容体と /33 —アドレナリン 受容体が共に存在することが明らかになった。 即ち、 32 および /33 —アドレナ リン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤を用いることにより、 従来の薬剤では得られ なかった、 臨床的に満足できる有用な尿管の弛緩効果が得られ、 /32 および /93 -ァドレナリン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤は、 尿路結石症の疼痛緩解および 排石促進剤として非常に有用である。
本発明の S2 および S3 -アドレナリン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤は、 優 れたヒ 卜尿管弛緩作用を有するものであり、 尿路結石症の疼痛の緩解、 自然排石 及び体外衝撃波砕石術後の排石促進などに有用な薬剤である。
/32 およびS3 —アドレナリン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤とは、 通常用い られる用量の範囲内で、 /32 —アドレナリン受容体刺激作用および /33 —ァドレ ナリン受容体刺激作用を同時に示す薬剤であればよく、 例えば、 フオルモテロ一 ル （化学名 ： 2 ヒ ドロキシ一 5— 〔 （ 1 R S) — 1—ヒ ドロキシ一 2— 〔 〔 ( 1 R S) — 2— （p メ トキシフエニル） 一 1—メチルェチル〕 ァミノ〕 ェチル 〕 ホルムァニリ ド） を挙げることができる。
望ましくは、 選択的な /32 —アドレナリ ン受容体刺激作用およびS 3 —ァドレ ナリ ン受容体刺激作用を有する化合物がよく、 2 -アドレナリン受容体刺激作 用と yS3 アドレナリン受容体刺激作用の E C5。値の比が、 100Z 1~1Z 100 程度の範囲内であるのが好ましく、 さらには、 10/ 1〜 1 /10程度の範囲内であ るのがより好ましい。
β2 一アドレナリン受容体刺激作用の E C5。値は、 ラッ トの妊娠子宮平滑筋を 用いた自発性収縮の抑制作用を通常行われている方法に従い測定することにより 算出することができ、 例えば、 フオルモテロールの E C5。値は 4. 2 X 1 0— 10 (M) である。
β3 アドレナリン受容体刺激作用の E C5。値は、 フエレツ 卜の尿管平滑筋を 用いた自発性収縮の抑制作用を通常行われている方法に従い測定することにより 算出することができ、 例えば、 フオルモテロールの E C5。値は 5. 1 X 1 0— 8 ( M) である。
望ましくは、 心臓への負担を軽減し、 頻脈等の副作用を惹起させないため、 心 機能の亢進作用を示す β -アドレナリン受容体刺激作用が著しく減弱した薬剤 が好ましい。 実施例
本発明の内容を以下の実施例を用いてさらに詳細に説明するが、 本発明はその 内容に限定されるものではない。 尿管平滑筋切片における収縮力の測定
(1) 平滑筋標本の作製
腎摘出あるいは膀胱摘出の際に得られたヒ 卜尿管を使用した。 尿管周囲の脂肪組 織を丁寧に剝離した後にらせん状に切開し、 長さ約 2 cm、 幅約 5mmの尿管平滑 筋標本を作製して使用した。
(2) 実験条件
栄養液； L o c k e' s - s o l u t i o n N o. 2 ： N a C 1 (1 5 4 mM ) , K C 1 (5. 6mM) , C a C 12 (2. 1 mM) , N a H C 03 (5. 6 m M) ， g l u c o s e (3. 6 mM)
自発性収縮の認められない標本を用いて初期張力約 1 gを負荷した。 Ph e n t o l am i n e 1 0—6M処置したのち、 4 0 mMの K C 1により誘発した t o n i c c o n t r a c t i o nに対する作用検討を行った。
測定条件；恒温槽は 3 7度に保ち、 9 5 % 02 + 5 % C 02 でバブリ ングを行つ た。
薬物処置法；薬物は約 5分ごとに、 累積的に添加した。
薬物評価；薬物処置前の張力を 1 0 0 %， イソプロテレノール 1 0— 5M処置後 の最大弛緩時張力を 0 %として評価した。 実施例 1
ヒ 卜の尿管平滑筋を用いて、 上記の方法により以下の薬物の尿管弛緩効果を測定 した。
使用薬物：①イソプロテレノ一ル②プロ力テロール③ CGP— 1 2， 1 7 7 A塩 その結果は以下の第 1図に示す通りである。 即ち、 選択的 /92 —アドレナリン受 容体刺激薬プロ力テロールに加えて選択的 33 —ァドレナリン受容体刺激薬 CG P 一 1 2, 1 7 7 Aも明らかな筋弛緩作用を示した。 さらには、 非選択的; S—ァドレ ナリン受容体刺激薬であり、 β2 および /93 —ア ドレナリ ン受容体双方に対して刺 激作用を有するイソプロテレノールは、 より強力な筋弛緩作用を示した。 このこと は、 ヒ トの尿管平滑筋収縮に対する弛緩作用には、 S2 —ア ドレナリ ン受容体に加 えて ^3 —ア ドレナリ ン受容体が関与していることを示している。 実施例 2
ヒ 卜の尿管平滑筋を用いて、 上記の方法により、 以下の薬物を用いて /3 -ァドレ ナリン受容体刺激薬と ーァドレナリン受容体遮断薬との相互作用を検討した。 使用薬物：①イソプロテレノール② I C I — 1 1 8， 55 1塩酸塩
その結果は以下の第 2図に示す通りである。 即ち、 選択的 /52 —ア ドレナリ ン受 容体遮断薬の I C I— 1 1 8, 5 5 1を 1 0 0 n M前処置することによりイソプロ テレノールの尿管弛緩作用は減弱したが、 完全には遮断されず、 依然 5 0%程度の 弛緩作用が認められた。 この知見からも、 ヒ 卜の尿管平滑筋に対する弛緩作用には 、 β2 一ア ドレナリ ン受容体の他に /33 —ア ドレナリ ン受容体が関与し、 ヒ 卜の尿 管平滑筋には相当数の /53 —ァドレナリン受容体が存在することが判る。 実施例 3
β2 一ア ドレナリ ン受容体刺激作用測定試験
(摘出妊娠子宮自動運動に対する薬物の作用）
S D系妊娠ラッ ト （妊娠 2 1日目） の子宮を摘出し、 胎盤付着部を避けて縦走 筋方向に幅約 5 mm、 長さ約 1 5 mmの標本を作製し Ma gn u s法に準じて実 験を行った。 標本は 3 7°Cで 9 5%の酸素と 5 %の炭酸ガスの混合ガスを通気し た L c c k e— R i n g e r液中に懸垂し 1 gの負荷をかけた。 子宮自動運動は 圧トランスデューサーを介して等尺性に導入し、 レクチグラム上に記録した。 薬 物は 5分毎に累積的にマグヌス管内に加えた。 薬効評価は、 薬物の添加前 5分間 の子宮収縮高の和と薬物の添加後 5分毎の子宮収縮高の和とを比較し、 5 0%抑 制する薬物濃度を E C5。値として評価した。 実施例 4
β ζ -ア ドレナリ ン受容体刺激作用測定試験
(摘出フエレツ 卜尿管の律動性自発収縮に対する薬物の作用）
フエレツ 卜の尿管を摘出し、 長さ約 2 Ommの管状標本を作製し Ma g n u s 法に準じて実験を行った。 標本は 3 7°Cで 9 5%の酸素と 5 %の炭酸ガスの混合 ガスを通気した K r e b s— H e n s e l e i t液中に懸垂し 0. 5 gの負荷を かけた。 尿管収縮運動は圧トランスデューサ一を介して等尺性に導入し、 レクチ グラム上に記録した。 薬物は 5分毎に累積的にマグヌス管内に加えた。 薬効評価 は、 薬物の添加前 5分間の収縮高の和と薬物の添加後 5分毎の収縮高の和とを比 較し、 5 0%抑制する薬物濃度を E C5。値として評価した。 産業上の利用可能性
本発明の 92 およびS3 —ア ドレナリ ン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤を有効 成分として含有する医薬品は強力なヒ ト尿管平滑筋の弛緩作用を発揮するもので あり、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として好適である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. β ζ および /33 -ア ドレナリ ン受容体刺激作用を併せ持つ薬剤を有効成分 として含有することを特徴とする尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤。
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