WO1999011268A1 - Agents promoteurs et agents potentialisateurs de la neovascularisation - Google Patents

Agents promoteurs et agents potentialisateurs de la neovascularisation Download PDF

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WO1999011268A1
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WO
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hydrogen atom
halogen atom
carbon atoms
general formula
pyridazinone
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PCT/JP1998/003820
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuhiro Egi
Hideaki Kido
Kazutaka Hayashi
Yoshiji Kubo
Norifumi Nakamura
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to an angiogenesis-promoting agent and an angiogenesis-enhancing agent containing a specific pyridazinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the following pyridazinone compounds in the present invention have excellent platelet aggregation inhibitory action
  • the present inventors have conducted various studies on the effect of the pyridazinone compound on angiogenesis, and found that the pyridazinone compound has an effect of promoting angiogenesis, and that the effect of a drug having an angiogenic effect was confirmed. We found that it would be enhanced and completed this invention.
  • the present invention relates to the following.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl
  • X is a halogen atom, cyano or a hydrogen atom
  • Y is a halogen atom, a trifluoromethyl or a hydrogen atom.
  • A represents alkylene having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • pyridazinone compounds a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as pyridazinone compounds) as an active ingredient.
  • a method for promoting angiogenesis which comprises administering a pyridazinone compound.
  • a pharmaceutical composition for promoting angiogenesis comprising a pyridazinone compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a commercial package comprising the above pharmaceutical composition and a description of the pharmaceutical composition stating that the pharmaceutical composition can or should be used for promoting angiogenesis.
  • An action enhancer for a drug having an angiogenic action containing a pyridazinone compound as an active ingredient.
  • a method for enhancing the action of a drug having an angiogenic action comprising administering a pyridazinone compound.
  • a pharmaceutical composition for enhancing the action of a drug having an angiogenic action comprising a pyridazinone compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition for enhancing the action of a drug having an angiogenic action comprising a pyridazinone compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons
  • X is a halogen atom
  • Y is a halogen atom or
  • a pyridazinone compound in which a hydrogen atom and A are alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group is preferable.
  • pyridazinone compound (I) is 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenyl) -propoxy] -15- ( 3-Pyridylmethylamino) 3- (2H) -pyridazinone.
  • Angiogenesis is a process in which endothelial cells sprout from existing blood vessels to form new blood vessels, and the formation process is complicated.In vivo, in addition to angiogenesis accompanying development and growth, tumor growth and diabetic retinopathy It is an important phenomenon observed in various aspects such as pathological angiogenesis.
  • pro-angiogenic agents are contraindicated in cancer patients and diabetic retinopathy patients because they promote pathological angiogenesis.
  • angiogenesis promoters have the effect of forming collateral circulation without being confined to the responsible artery (artery that is the main cause of disease), and thus complement and enhance the efficacy of drugs that directly act on the responsible artery. It is useful in the point that it is done.
  • the lower alkyl in R 1 , R 2 and R 3 has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isoptyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom
  • preferred R 3 include a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkyl having 1 to 4 carbon atoms in R 3 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t_butyl and the like.
  • the halogen atom in X and Y means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Preferred X includes a halogen atom
  • preferred Y includes a halogen atom and a hydrogen atom.
  • the alkylene having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group in A may be linear or branched, and specifically, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene Octylene, 2,2-dimethylethylene, 2,2-diethylethylene, 2,2-di-n-propylethylene, hydroxymethylene, 1-hydroxyethylene, 2-hydroxyethylene, 3- Hydroxypropylene and the like can be mentioned.
  • Preferred A includes alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • the bonding position of the methylene group and the pyridine ring is not particularly limited, but is preferably 3-position to the nitrogen atom of the pyridine ring.
  • Y may be substituted at any position on the benzene ring, but is preferably at the 4-position.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • X is a halogen atom
  • Y is a halogen atom or hydrogen atom
  • A is a hydroxyl group.
  • a pyridazinone compound which may be substituted and is an alkylene having 1 to 5 carbon atoms is preferred.
  • pyridazinone compounds (I) 4-bromo-6- (3-phenylpropoxy) -1-5- (3-pyridylmethylamino) 1-3 (2H) -pyridazinone, 4-chloro-1 6— (3-Phenylpropoxy) -1 5— (3-Pyridylmethylamino) 1 3 (2H) —Pyridazinone, 4 1- (3-Hydroxymethyl) amino 1-3- (2-H) -pyridazinone, 4-promo 6_ [3- (4-chlorophenyl) propoxy] 1 5— (3-pyri) 1- (2H) -pyridazinone, 4-bromo-6- (2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy) -5- (3-pyridylmethylamino) 1-3 (2H) -1 Pyridazinone, 4-Chloro-6- (2,2-Dimethyl_3-phenylpropoxy) -1-5- (3-Pyridy
  • the pyridazinone compound (I) in the present invention includes stereo and optical isomers.
  • the pyridazinone compound (I) is described in, for example, Japanese Patent Publication No. 7-170555, US Pat. No. 5,314,833, European Patent No. 482,082, Japanese Unexamined Patent Publication No. It can be produced by the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 2522237, US Pat. No. 5,750,523, and European Patent Publication No. 742211.
  • the pharmacologically acceptable salts of the pyridazinone compound (I) include, for example, salts with inorganic acids (hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, etc.) and salts with organic acids (acetic acid) Salt, succinate, maleate, fumarate, malate, tartrate, etc.) I can do it.
  • the pyridazinone compound (I) can be converted into the above-mentioned salt by a known means.
  • the pyridazinone compound (I) and its pharmacologically acceptable salt can be used as a pro-angiogenesis agent by themselves, but when used in combination with a drug having an angiogenic effect, the action of the drug can be enhanced. It can also be used as an agent.
  • drugs having an angiogenic action include basic fibroblast growth factor (basic fibroblast growth factor; b-FGF), endothelial cell growth factor (endothelia 1 cell growth factor; ECGF), and epidermal growth factor (epidermal growth factor; EGF), transforming growth factor- ⁇ (TGF-S), platelet-derived endothelial cell growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor growth factor (VEGF) ⁇ Growth factors such as vascular permeability factor (VPF), heparin, adenosine and the like.
  • basic fibroblast growth factor basic fibroblast growth factor
  • ECGF endothelial cell growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • TGF-S transforming growth factor- ⁇
  • PDGF platelet-derived endothelial cell growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor growth factor
  • Growth factors such as vascular permeability factor (VPF), heparin, adenosine and the like
  • the pyridazinone compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof are excellent growth agents, particularly b_FGF as angiogenic enhancers.
  • the method for confirming the operation according to the present invention is not particularly limited and can be performed by a known method.
  • the pyridazinone compound (I) and the pharmacologically acceptable salt thereof, which are the active ingredients of the present invention, have extremely low toxicity, and are useful in humans, dogs, pests, pomas, peas, mice, rats, and the like. It has the effect of promoting the generation of blood vessels and enhancing the action of drugs having an angiogenic effect on mammals.
  • the administration forms of the pyridazinone compound (I) and its pharmacologically acceptable salts include injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointments, suppositories, and aerosols.
  • the pyridazinone compound (I) and its salt are prepared for administration by conventional pharmaceutical means. Formulated.
  • Tablets, capsules, granules, and pills for oral administration include excipients (eg, sucrose, lactose, glucose, starch, mannite, etc.), binders (eg, syrup, acacia, gelatin, sorbit, tragacanth, Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrant (eg, starch, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, etc.), lubricant (eg, talc, magnesium stearate, calcium stearate, silica, etc.), lubricant (Eg, sodium laurate, glycerol, etc.).
  • excipients eg, sucrose, lactose, glucose, starch, mannite, etc.
  • binders eg, syrup, acacia, gelatin, sorbit, tragacanth, Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Injectables, aerosols, syrups, solutions, emulsions, and suspensions can be prepared by using active ingredient solvents (eg, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol, etc.), Surfactants (for example, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin, etc.), suspending agents (for example, sodium carboxymethyl cell mouth sodium salt) And cellulose derivatives such as methylcellulose, natural gums such as tragacanth and arabia gum, etc.), and preservatives (eg, esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate, etc.). Suppositories are prepared using, for example, polyethylene glycol, lanolin, coconut oil and the like.
  • active ingredient solvents eg, water, e
  • the dose of the pyridazinone compound (I) and a salt thereof may be appropriately selected depending on the age, weight, degree of symptoms, etc. of the patient. Usually, the dose is 0.0001 m8 to 58 days for a human adult. It is preferably 0.0005 to 1000 mg / day, which is administered once or several times a day.
  • the pyridazinone compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an action enhancer for a drug having an angiogenic action
  • the pyridazinone compound of the present invention and the drug having an angiogenic action are in vivo at the same time. It may be administered so that it is present in the patient.
  • the usage and dosage of the drug having an angiogenic effect are not particularly limited as long as it is within a known range. Both may be formulated together or separately. When formulated separately, the administration route and usage may be the same or different
  • FIG. 1 is a photograph showing neovascular tubes 7 days after the start of the test in the rat sponge model solvent administration group.
  • FIG. 2 is a photograph showing neovessels 7 days after the start of the test in the rat sponge model compound A administration group.
  • FIG. 3 shows the amount of hemoglobin in the sponge in the rat sponge model, and shows the angiogenesis promoting effect of the compound A.
  • FIG. 4 is a photograph showing new blood vessels 4 days after the start of the test in the first group of rat sponge models (BSA physiological saline administration group).
  • FIG. 5 is a photograph showing new blood vessels 4 days after the start of the test in the rat sponge model second group (basic fibroblast growth factor (b_FGF) single administration group).
  • b_FGF basic fibroblast growth factor
  • FIG. 6 is a photograph showing new blood vessels 4 days after the start of the test in the third group of the rat sponge model (b-FGF and compound A combined administration group).
  • FIG. 7 shows the amount of hemoglobin in the sponge in the rat sponge model, and shows that the angiogenic effect of b-FGF is enhanced by Compound A.
  • FIG. 8 shows the dose correlation regarding the pro-angiogenic effect of Compound A in a rat sponge model.
  • the rat was anesthetized with pentobarbital (5 Omg / kg) administered intraperitoneally, an incision was made about 1 cm in the midline of the back, and an air box was made with a Kochel subcutaneous skin about 2.5 cm on the tail side.
  • a gelatin sponge for hemostasis (Svonzel, 10 maraud X 10 minx 7 mm; manufactured by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) having absorbed physiological saline was embedded. Subsequently, the incision was sutured and disinfected to prepare an experimental animal model.
  • compound A (4-promo 6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] -15- (3-pyridylmethylamino) -13- (2H) -pyridazinone hydrochloride prepared according to a conventional method A suspension of l O Omg in 100 ml of a 0.5% methylcellulose solution in a mortar was used.
  • a 0.5% methylcellulose solution as a solvent was used as a control.
  • the solvent was obtained by dissolving 5 g of methylcellulose (manufactured by Kishida Chemical) in 100 mL of distilled water.
  • the reagent (compound A) and the solvent were orally administered once a day for 4 to 7 days in a volume of lOmlZkg.
  • the animal On the day of embedding, the animal was administered 30 minutes before anesthesia, and the sponge was removed the day after the final administration.
  • the animal On days 4 and 7 after embedding, the animal was injected with an overdose of pentobarbital intravenously for ease. After death, the surrounding tissue was separated from the implanted sponge by incising the back, and the sponge surface was photographed. Then, the extracted sponge was placed in 2 ml of 0.1 M ammonia water, and left for 4 hours to extract hemoglobin in the sponge.
  • compound A (—promo 6 [3— (4 1- 5- (3-Pyridylmethylamino) 13- (2H) -pyridazinone hydrochloride) 50 mg is suspended in a 0.5% methylcellulose solution 100 m1 in a mortar. What was used was used.
  • a 0.5% methylcellulose solution of the solvent was obtained by dissolving 5 g of methylcellulose (manufactured by Kishida Chemical) in 100 ml of distilled water.
  • the 0.1% serum albumin (BSA) physiological saline used was 0.1 g of BSA (manufactured by Sigma) dissolved in 100 ml of physiological saline.
  • b-FGF solution a solution prepared by dissolving 20 / z g of recombinant b-FGF (manufactured by BTI) in 2 ml of 0.1% BSA physiological saline was used.
  • the test group was divided into three groups, and the first group was embedded with a sponge moistened with 100 ⁇ l of 0.1% BSA physiological saline.
  • a sponge (liWgb-FGFZ sponge) moistened with b-FGF solution 1001 was embedded.
  • Groups 1 and 2 were given a solvent, and group 3 was given a reagent (compound A) twice daily for 4 days twice daily at a volume of 10 m 1 / kg from the day of sponge embedding. .
  • group 3 was given a reagent (compound A) twice daily for 4 days twice daily at a volume of 10 m 1 / kg from the day of sponge embedding.
  • dosing in the evening was started on the day of embedding (single administration).
  • the time of drug administration was around 9 am for the first dose and around 7 pm for the second dose. Also, taking into account the effect of the drug, the drug was not administered on the day of sponge removal (total of 7 doses).
  • This suspension was diluted two-fold and five-fold with a 0.5% methylcellulose solution as a solvent, and was prepared at a dose of 1 OmlZkg. 2.5 mg / kg administration reagent and 1 mgZkg administration reagent, respectively. And As a control, a 0.5% methylcellulose solution as a solvent was used.
  • the solvent was obtained by dissolving 5 g of methylcellulose (manufactured by Kishida Chemical) in 100 Om1 of distilled water.
  • each reagent (compound A) was orally administered twice a day in a volume of 1 Oml Zkg twice a day for a total of 7 times over a period of 4 days, and the sponge was removed the day after the last administration day
  • the amount of moglobin in the sponge was calculated from the extracted sponge in the same manner as in Example 1.
  • the number of cases was 8 to 9 in each group, and the obtained data were expressed as the average soil standard error.
  • a Dunnettt test using the vehicle administration group as a control was performed, and a significant difference was examined. Those with a risk ratio of less than 5% were considered to have a significant difference.
  • Fig. 8 shows the results. Compared with the vehicle administration group, a significant increase in hemoglobin was observed in the 2.5 mgZkg administration group and the 5 mgZkg administration group.
  • the acute toxicity (LD 50 ) of Compound A is 2 g / kg after oral administration to rats and dogs. As described above, it was found to be extremely low toxicity. From the above experimental results, it can be seen that the pyridazinone compound (I) and a salt thereof have an excellent angiogenesis promoting action and a potentiating action on a drug having an angiogenesis action, and have low toxicity.
  • Example 1 (tablet)
  • the following ingredients were mixed in a conventional manner, and a sugar-coated tablet containing 5 Omg of the active ingredient in one tablet was prepared.
  • the following ingredients were mixed in a conventional manner, and then filled into a gelatin capsule to give a capsule containing 5 Omg of the active ingredient in one capsule.
  • the following components (A) are mixed, and the resulting mixture is charged into a vessel equipped with a valve.
  • the propellant (B) is added at 20 ° C to about 2.46 to 2.8 mg / cm 2 gauge. Pressure was applied from the valve nose to the pressure to form an aerosol suspension.
  • the pyridazinone compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention have an angiogenesis promoting action and an action of enhancing the action of a drug having an angiogenesis action, It is useful as a new action enhancer. Therefore, it is effective for promoting various diseases in which the angiogenesis process plays an important role, such as promoting wound healing, promoting adhesion after skin transplantation, promoting healing after re-suturing limbs, and promoting hair growth. Have.

Description

明細書
血管新生促進剤及び血管新生作用増強剤 技術分野
本発明は、 特定のピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する血管新生促進剤及び血管新生作用増強剤に関する。 背景技術
本発明における特定の下記ピリダジノン化合物は、 優れた血小板凝集阻害作用
、 強心作用、 血管拡張作用、 抗 S R S— A (Slow Reacting Substances of Anap hylaxis)作用、 トロンボキサン A 2 合成酵素阻害作用等を有することが知られて おり （特公平 7— 1 0 7 0 5 5号公報、 特開平 7— 2 8 5 8 6 9号公報参照） 、 抗血小板剤等として期待される薬物である。
しかしながら、 該ピリダジノン化合物が血管の新生に対してどのような作用を 持つかについては報告がない。 発明の開示
本発明者らは、 該ピリダジノン化合物が血管の新生に及ぼす影響について種々 研究を重ねた結果、 該ピリダジノン化合物が血管の新生を促進する作用を有する こと、 及び血管新生作用を有する薬物の当該作用を増強することを見出し、 本発 明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は次のものに関する。
一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 、 R 2 および R 3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォ口メチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩 （以下、 ピリ ダジノン化合物類という） を有効成分として含有する血管新生促進剤。
ピリダジノン化合物類を投与することを含む血管新生を促進する方法。
血管新生促進剤の製造のためのピリダジノン化合物類の使用。
ピリダジノン化合物類、 および医薬上許容される担体を含有する血管新生促進 用医薬組成物。
上記医薬組成物、 および該医薬組成物を血管新生促進の用途に使用することが できる、 または使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物 を含む商業用パッケージ。
ピリダジノン化合物類を有効成分として含有する血管新生作用を有する薬物の 作用増強剤。
ピリダジノン化合物類を投与することを含む血管新生作用を有する薬物の作用 増強方法。
血管新生作用を有する薬物の作用増強剤の製造のためのピリダジノン化合物類 の使用。
ピリダジノン化合物類、 および医薬上許容される担体を含有する血管新生作用 を有する薬物の作用増強用医薬組成物。 上記医薬組成物、 および該医薬組成物を血管新生作用を有する薬物の作用増強 の用途に使用することができる、 または使用すべきであることを記載した、 該医 薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
本発明におけるピリダジノン化合物としては、 一般式 （ I ) において、 R 1 お よび R 2 はそれぞれ水素原子、 R 3 は水素原子または炭素数 1〜4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または水素原子、 Aは水酸基で置換されて いてもよい炭素数 1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物が好ましい。 一般式 （ I ) で表されるピリダジノン化合物 （以下、 ピリダジノン化合物 （ I ) という） の特に好ましい例は、 4—ブロモ— 6— 〔3— ( 4—クロ口フエニル ) —プロボキシ〕 一 5— ( 3 —ピリジルメチルァミノ） 一 3— ( 2 H) ーピリダ ジノンである。
血管新生とは既存の血管から内皮細胞が出芽して新しい血管が形成されること で、 その形成過程は複雑であるが、 生体では発生成長に伴う血管新生の他、 腫瘍 増殖や糖尿病性網膜症をはじめとする病的血管新生などさまざまな局面で認めら れる重要な現象である。
血管新生促進剤の投与は癌患者や糖尿病性網膜症患者には病的血管新生を助長 するので禁忌である。
しかしながら、 血管新生促進剤は責任動脈 （病気を引き起こす主因となる動脈 ) にとらわれることなく、 側副血行路を形成する作用を有するので、 責任動脈に 直接的に作用する薬剤の効力を補完、 増強せしめる点で有用である。
本明細書中で用いられている各記号について以下に説明する。
R 1 、 R 2 、 R 3 における低級アルキルとは、 炭素数 1〜6であって直鎖状で も分枝鎖状でもよく、 具体的にはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル 、 n—プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等が 挙げられる。
好ましい R 1 および R 2 としてそれぞれ、 水素原子、 好ましい R 3 として、 水 素原子および炭素数 1〜 4のアルキル基が挙げられる。 R3 における炭素数 1〜 4のアルキルとは、 具体的にはメチル、 ェチル、 n— プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t _ブチル等 が挙げられる。
X、 Yにおけるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子を意味する。
好ましい Xとしてハロゲン原子、 好ましい Yとしてハロゲン原子および水素原 子が挙げられる。
Aにおける水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンとは、 直 鎖状でも分枝鎖状でもよく、 具体的にはメチレン、 エチレン、 プロピレン、 プチ レン、 ペンチレン、 へキシレン、 ヘプチレン、 ォクチレン、 2， 2—ジメチルェ チレン、 2， 2—ジェチルエチレン、 2, 2—ジ一 n—プロピルエチレン、 ヒ ド 口キシメチレン、 1—ヒ ドロキシエチレン、 2—ヒ ドロキシエチレン、 3—ヒド ロキシプロピレン等が挙げられる。
好ましい Aとして、 水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜5のアルキレン が挙げられる。
一般式 （ I ) において、 メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されな いが、 好ましくはピリジン環の窒素原子に対して 3位である。
また、 Yはベンゼン環上のいずれの位置で置換されていてもよいが、 好ましく は 4位である。
特に一般式 （ I ) において、 R1 および R2 が水素原子、 R3 が水素原子また は炭素数 1〜4のアルキル、 Xがハロゲン原子、 Yがハロゲン原子または水素原 子、 Aが水酸基で置換されていてもよ L、炭素数 1〜 5のアルキレンであるピリダ ジノン化合物が好ましい。
さらに、 より好ましいピリダジノン化合物 （ I ) として、 4—ブロモ一 6— ( 3 _フエニルプロボキシ） 一 5— (3—ピリジルメチルァミノ） 一 3 ( 2 H) - ピリダジノン、 4 _クロ口一 6— （ 3—フエニルプロボキシ） 一 5— （3—ピリ ジルメチルァミノ） 一 3 (2 H) —ピリダジノン、 4一クロ口一 6— 〔3— ( 4 —クロ口フエニル） プロボキシ〕 一 5— (3—ピリ ジルメチルァミ ノ） 一 3 (2 H) —ピリダジノ ン、 4—プロモー 6 _ 〔3— （4一クロロフヱニル） プロポキ シ〕 一 5— （ 3—ピリ ジルメチルァミ ノ） 一 3 ( 2 H) 一ピリダジノ ン、 4ーブ ロモ一 6— （2, 2—ジメチルー 3—フエニルプロボキシ） 一 5— (3—ピリジ ルメチルァミ ノ） 一 3 (2 H) 一ピリダジノ ン、 4—クロロー 6— （2， 2—ジ メチル _ 3—フヱニルプロボキシ） 一 5— (3—ピリジルメチルァミ ノ） 一 3 ( 2 H) —ピリダジノ ン、 4—プロモー 6— 〔3— （4—クロ口フエニル） 一 2， 2—ジメチルプロボキシ〕 — 5— （3—ピリ ジルメチルァミ ノ） 一 3 (2 H) 一 ピリダジノ ン、 4一クロ口一 6— 〔3— (4—クロ口フエニル） 一 2, 2—ジメ チルプロボキシ〕 一 5— ( 3—ピリ ジルメチルァミ ノ） 一 3 (2 H) —ピリダジ ノ ン、 4—ブロモ一 6— [ 3 - (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロボ キシ〕 一 5— ( 3—ピリ ジルメチルァミ ノ） 一 3 ( 2 H) 一ピリダジノ ン、 4— クロ口一 6 _ 〔3— (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロポキシ〕 一 5 一 (3—ピリジルメチルァミ ノ） 一 3 (2 H) —ピリダジノ ン、 4—ブロモ一 6 - 〔3— (4—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシプロボキシ〕 一 5— （3—ピ リ ジルメチルァミ ノ） 一 3 (2 H) 一ピリダジノ ンおよび 4一クロロー 6— [ 3 - (4—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシプロボキシ〕 一 5— (3—ピリ ジル メチルァミノ） 一 3 (2 H) —ピリダジノンが挙げられる。
本発明におけるピリダジノ ン化合物 （ I ) には、 立体および光学異性体も包含 される。
ピリダジノン化合物 （I) は、 例えば、 特公平 7 - 1 0 7 0 5 5号公報、 米国 特許 5 3 1 4 8 8 3号公報、 欧州特許 4 8 2 2 0 8号公開公報、 特開平 7 - 2 5 2 2 3 7号公報、 米国特許 5 7 5 0 5 2 3号公報、 欧州特許 7 4 2 2 1 1号公開 公報に開示の方法等により製造することができる。
ピリダジノ ン化合物 （I ) の薬理学的に許容される塩としては、 例えば無機酸 との塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩等） 、 有機酸との塩 （酢酸塩 、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩等） 等が挙 げられる。
また、 ピリダジノ ン化合物 （ I) は、 公知の手段により上記の塩とすることが できる。
ピリダジノ ン化合物 （ I) およびその薬理学的に許容される塩は、 それ自体単 独で血管新生促進剤として用いることもできるが、 血管新生作用を有する薬物と 併用することにより当該薬物の作用増強剤として用いることもできる。
血管新生作用を有する薬物としては、 例えば、 塩基性線維芽細胞増殖因子 （ba sic fibroblast growth factor； b -F GF) 、 内皮細胞増殖因子 (endothelia 1 cell growth factor； E C G F) 、 表皮増殖因子 （epidermal growth factor ； EGF) 、 トランスフォーミ ング增殖因子 （transforming growth factor - β ； TG F - S) 、 血小板由来内皮細胞増殖因子 （platelet- derived endothelial cell growth factor ； PDGF) 、 血管内皮增殖因子 (vascular endothelial growth factor； V E G F ) ヽ 血管透過性因子 (vascular permeability factor ； VPF) 等の成長因子やへパリン、 アデノシンなどが挙げられる。
ピリダジノ ン化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容される塩は、 成長因子、 その中でも b _ F G Fの血管新生作用増強剤として優れている。
本発明に係る作用の確認方法については特に制限はなく、 公知の方法によって 行える。
本発明の有効成分であるピリダジノ ン化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容 される塩は、 極めて低毒性であり、 ヒト、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ゥサギ、 マウス、 ラッ ト等の哺乳動物に対して、 血管の新生を促進する作用及び血管新生作用を有 する薬物の当該作用を増強する作用を有する。
ピリダジノ ン化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容される塩の投与形態とし ては、 注射剤 （皮下、 静脈内、 筋肉内、 腹腔内注射） 、 軟膏剤、 坐剤、 エアゾ— ル剤等による非経口投与、 または錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤、 シロップ剤 、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
ピリダジノン化合物 （I) およびその塩は、 製薬の慣用手段によって投与用に 製剤化される。
経口投与用の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤は、 賦形剤 （例えば白糖、 乳糖 、 ブドウ糖、 澱粉、 マンニッ ト等） 、 結合剤 （例えばシロップ、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ソルビッ ト、 トラガント、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン 等） 、 崩壊剤 （例えば澱粉、 カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム 塩、 微結晶セルロース、 ポリエチレングリコール等） 、 滑沢剤 （例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 シリカ等） 、 潤滑剤 （例 えばラウリル酸ナトリウム、 グリセロール等） 等を使用して調製される。
また、 注射剤、 エアゾール剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤は、 活性成 分の溶剤 （例えば水、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコール、 プロピレン グリコール、 1， 3—ブチレングリコール、 ポリエチレングリコール等） 、 界面 活性剤 （例えばソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 水素添加ヒマシ油のポリオキ シエチレンエーテル、 レシチン等） 、 懸濁剤 （例えばカルボキシメチルセル口一 スナトリウム塩、 メチルセルロース等のセルロース誘導体、 トラガント、 ァラビ ァゴム等の天然ゴム類等） 、 保存剤 （例えばパラォキシ安息香酸のエステル、 塩 化ベンザルコニゥム、 ソルビン酸塩等） 等を使用して調製される。 坐剤は、 例え ばポリエチレングリコール、 ラノリン、 ココナッツ油等を使用して調製される。
ピリダジノン化合物 （ I ) およびその塩の投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状 の程度等によって適宜選択すればよく、 通常、 ヒト成人に対しては 0 . 0 0 1 m 8〜5 8ノ日、 好ましくは0 . 0 0 5〜1 0 0 0 m g /日であり、 これを 1日 1 〜数回に分けて投与する。
ピリダジノン化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩を血管新生作用 を有する薬物の作用増強剤として用いる場合、 本発明におけるピリダジノン化合 物と血管新生作用を有する薬物とが同時期に生体内に存在するように投与すれば よい。 血管新生作用を有する薬物の用法や用量は公知の範囲であれば特に制限さ れることはない。 また、 両者は一緒に製剤化してもよいし別に製剤化してもよい 別に製剤化する場合は、 投与経路や用法は同じであっても異なつていてもよい
図面の簡単な説明
図 1は、 ラッ トスポンジモデル溶媒投与群における、 試験開始 7日後の新生血 管を示す写真である。
図 2は、 ラッ トスポンジモデル化合物 A投与群における、 試験開始 7日後の新 生血管を示す写真である。
図 3は、 ラッ 卜スポンジモデルにおけるスポンジ内ヘモグロビン量を示し、 ィ匕 合物 Aの血管新生促進作用を示す。
図 4は、 ラッ トスポンジモデル第 1群 （B S A生理食塩液投与群） における、 試験開始 4日後の新生血管を示す写真である。
図 5は、 ラッ トスボンジモデル第 2群 （塩基性線維芽細胞増殖因子 （ b _ F G F ) 単独投与群） における、 試験開始 4日後の新生血管を示す写真である。
図 6は、 ラッ トスポンジモデル第 3群 （b— F G Fと化合物 Aの併用投与群） における、 試験開始 4日後の新生血管を示す写真である。
図 7は、 ラッ トスポンジモデルにおけるスポンジ内ヘモグロビン量を示し、 b - F G Fの血管新生作用が化合物 Aにより増強されることを示す。
図 8は、 ラッ トスポンジモデルにおける化合物 Aの血管新生促進作用に関する 用量相関性を示す。 実施例
以下、 本発明を詳細に説明するため実施例および実験例を挙げるが、 本発明は これらによって何ら限定されるものではない。 実験例 1 化合物 Aの血管新生促進作用
方法： ラッ 卜にペントバルビタール （5 Omg/k g) を腹腔内投与して麻酔し、 背 部正中線部を約 1 cm切開して尾部側約 2. 5 cmの皮下にコッヘルでエアボケ ッ トを作り、 生理食塩液を吸収させた止血用ゼラチンスポンジ （スボンゼル、 1 0匪 X 1 0 minx 7 mm；山之内製薬製） を包埋した。 続いて切開部を縫合、 消毒し 実験動物モデルを作製した。
試薬として、 常法に従って製造された化合物 A (4—プロモー 6— 〔3— (4 —クロロフヱニル） プロボキシ〕 一 5— ( 3—ピリジルメチルァミノ） 一 3— ( 2 H) —ピリダジノン塩酸塩） l O Omgを乳鉢内で 0. 5%メチルセルロース 溶液 1 0 0m lに懸濁したものを使用した。
また、 対照として溶媒である 0. 5 %メチルセルロース溶液を使用した。 溶媒 は、 メチルセルロース （キシダ化学製） 5 gを蒸留水 1 0 0 Om lに溶解して得 た。
試薬 （化合物 A) および溶媒をスポンジ包埋当日から、 l Om l Zk gの容量 で 1日 1回、 4日間ないし 7日間にわたり反復経口投与した。 なお、 包埋当日は 動物を麻酔する 3 0分前に投与し、 スポンジの摘出は最終投与日の翌日に行った 包埋 4日及び 7日後、 動物に過量のペントバルビタールを静注して安楽死させ た後に、 背部を切開して埋め込んだスポンジから周囲組織を剝離し、 スポンジ表 面を写真撮影した。 その後、 摘出したスポンジを 0. 1Mアンモニア水 2 m l中 に入れて、 4時間放置してスポンジ内のヘモグロビンを抽出した。 抽出液 1 0 0 μ 1をとり、 アツセィキッ ト （ヘモグロビン Β—テストヮコ一；和光純薬製） を 用いてヘモグロビンを定量し、 血管新生の指標とした。 なお、 スポンジ内へモグ 口ビン量は次に示す式にて算出した。
スポンジ内ヘモグロビン量 （mgZスポンジ）
=抽出液 1 0 0 1中ヘモグロビン量 （mg) X 2 0 (抽出液全量 2 ml) 得られたデータは、 平均士標準誤差で表した。 血管新生作用の評価は、 薬物を 4日間および 7日間投与した動物において、 それぞれの溶媒群を対照とし、 対応 のない t検定を実施し、 有意差を検討した。 なお、 危険率が 5 %未満のものを有 意差ありとした。
結果：
1 . 写真所見
試薬 （化合物 A) 投与群、 溶媒投与群のいずれにおいても、 試験開始 4日後お よび 7日後において経過日数に伴ったスポンジ表面の新生血管の増加が見られた が、 試験開始 7日後では溶媒投与群 （図 1 ) に比べ、 試薬 （化合物 A) 投与群 （ 図 2 ) に多くの新生血管が確認された。
2 . スポンジ内ヘモグロビン量
結果を表 1および図 3に示す。 スポンジ内ヘモグロビン量は、 試薬 （化合物 A ) 投与群、 溶媒投与群、 いずれにおいても試験開始 4日後および 7日後において 経過日数に伴なつたヘモグロビン量の増加が見られたが、 試験開始 7日後では、 溶媒投与群に比べ、 試薬 （化合物 A) 投与群に有意な増加がみられた。
表 1
Figure imgf000012_0001
( )：例数, ： pく 0. 01 対 溶媒投与群、 対応のない t検定 実験例 2 化合物 Aの b - F G Fの血管新生作用の増強作用
方法：
実験例 1と同様に実験動物モデルを作製した。
試薬として、 常法に従って製造された化合物 A ( 4—プロモー 6 〔3— ( 4 —クロ口フエニル） プロボキシ〕 一 5— ( 3—ピリジルメチルァミノ） 一 3— （ 2 H) —ピリダジノン塩酸塩） 5 0mgを乳鉢内で 0. 5%メチルセルロース溶 液 1 0 0m 1に懸濁したものを使用した。
溶媒の 0. 5 %メチルセルロース溶液は、 メチルセルロース （キシダ化学製） 5 gを蒸留水 1 0 0 0 m lに溶解して得た。
0. 1 %ゥシ血清アルブミ ン （B SA) 生理食塩液は、 B SA (シグマ製） 0 . 1 gを生理食塩液 1 0 0m lに溶解したものを使用した。
b -F GF溶液は、 組換え b— FGF (BT I製） 2 0 /z gを 0. 1 %B SA 生理食塩液 2 m 1に溶解したものを使用した。
止血用ゼラチンスポンジは、 実験例 1と同じものを使用した。
試験群を 3群にわけ、 第 1群には、 0. 1 %B S A生理食塩液 1 0 0 μ 1を湿 潤させたスポンジを包埋した。 第 2群、 第 3群には、 b— FGF溶液 1 0 0 1 を湿潤させたスポンジ （l iW g b— FGFZスポンジ） を包埋した。
第 1群、 第 2群には溶媒を、 第 3群には試薬 （化合物 A) をスポンジ包埋当日 から、 1 0 m 1 /k gの容量で 1日 2回、 4日間にわたり反復経口投与した。 なお、 いずれの試験群も、 包埋当日は夕方の投与より開始した （ 1回投与） 。 薬物の投与時間は 1回目の投与を午前 9時前後、 2回目の投与を午後 7時前後と した。 また、 薬物の効果を考慮してスポンジ摘出の当日は薬物を投与しなかった (合計 7回投与） 。
包埋 4日後， 動物に過量のペントバルビタールを静注して安楽死させた後に、 背部を切開して埋め込んだスポンジから周囲組織を剝離し、 スポンジ表面を写真 撮影した。 その後、 摘出したスポンジから、 実施例 1と同様の方法にてスポンジ 内へモグロビン量を算出した。
得られたデータは平均土標準誤差で表した。 血管新生作用の評価は、 Tukey法 による多重比較検定を行い、 有意性を検討した。 なお、 危険率が 5%未満のもの を有意差ありとした。
結果： 1. 写真所見
結果を図 4、 図 5および図 6に示す。 試験開始 4日後において、 第 1群 （0. 1 %B SA生理食塩液群） に比して、 第 2群 （b— F GF単独投与群） でより多 くの新生血管が肉眼的に確認され、 第 3群 （b - FGFと試薬 （化合物 A) 5 m g/k g併用投与群） では第 2群よりも、 さらに多くの新生血管がみられた。
2. スポンジ内ヘモグロビン量
結果を表 2および図 7に示す。 スポンジ内ヘモグロビン量については、 第 1群 (0. 1 %B SA生理食塩液群） および第 2群 （b - F GF単独投与群） に比べ て、 第 3群 （b— FGFと試薬 （化合物 A) 5mgZk g併用投与群） では有意 なへモグロビン量の増加が見られた。
表 2
Figure imgf000014_0001
( )：例数，
++： p<0.01 対 第 1群， **： p<0.01 対 第 2群 （Tukey法） 実験例 3 化合物 Aの血管新生促進作用に関する用量相関性の検討
方法：
実験例 1と同様に実験動物モデルを作製した。
常法に従って製造された化合物 A (4—プロモ— 6— 〔3— (4—クロロフヱ ニル） プロボキシ〕 一 5_ (3—ピリジルメチルァミノ） 一 3— (2 H) —ピリ ダジノン塩酸塩） 351118を乳鉢内で0. 5%メチルセルロース溶液 7 Om 1に 懸濁したものを使用し、 5mg/kg投与試薬とした。
また、 この懸濁液を溶媒である 0. 5%メチルセルロース溶液で 2倍希釈、 5 倍希釈したものを調製し、 各々、 投与用量を 1 Om lZkgとして 2. 5mg/ kg投与試薬、 lmgZkg投与試薬とした。 また、 対照として溶媒である 0. 5 %メチルセルロース溶液を使用した。 溶媒は、 メチルセルロース （キシダ化学 製） 5 gを蒸留水 1 00 Om 1に溶解して得た。
各試薬 （化合物 A) および溶媒をスポンジ包埋当日から、 1 Om l Zkgの容 量で 1日 2回、 4日間にわたり計 7回反復経口投与し、 最終投与日の翌日にスポ ンジを摘出し、 摘出したスポンジから実施例 1と同様の方法にてスポンジ内へモ グロビン量を算出した。
なお、 各群とも例数は 8〜9であり、 得られたデータは平均土標準誤差で表し た。 血管新生作用の評価は溶媒投与群を対照とした D u n n e t t検定を行い、 有意差を検討した。 危険率 5%未満のものを有意差ありとした。
結果：
結果を図 8に示す。 溶媒投与群に比べて、 2. 5mgZkg投与群、 5mgZ k g投与群では、 有意なへモグロビン量の増加が見られた。
5mg/k g投与群では有意差はあるものの、 やや作用が減弱する傾向を示し た。 これは、 ラッ トにおける化合物 Aの 5mgZk gという用量は血管拡張作用 に基づく降圧作用を示す用量であるので、 降圧作用による血流量の減少に起因す るものと考えられた。
このことから、 化合物 Aは、 降圧作用を実質的に示さない用量において優れた 血管新生促進作用を発揮することが明らかになつた。 実験例 4 毒性
化合物 Aの急性毒性 （LD50) は、 ラッ ト、 ィヌへの経口投与において 2 g/kg 以上であり、 極めて低毒性であることが判明した。 上記実験結果から、 ピリダジノン化合物 （I) およびその塩は、 優れた血管新 生促進作用及び血管新生作用を有する薬物の当該作用に対する増強作用を有し、 かつ低毒性であることがわかる。 実施例 1 (錠剤）
下記成分を常法により混合した後、 1錠中に 5 Omgの活性成分を含有する糖 衣錠とした。
化合物 A 10 g
乳糖 20 g
澱粉 5 g
ステアリン酸マグネシウム 0. l g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 7
合計 42. 1 g 実施例 2 (カプセル剤）
下記成分を常法により混合した後、 ゼラチンカプセルに充填し、 1カプセル中 に 5 Omgの活性成分を含有するカプセル剤とした。
化合物 A 10 g
乳糖 20 g
微結晶セルロース 1 0 g
ステアリン酸マグネシウム 1 _
合計 4 1 g 実施例 3 (軟膏）
下記成分を常法により混合し、 1重量％軟膏とした 化合物 A 1
オリ一ブ油 2 0 g
白色ヮセリン 7 9 g
合計 1 0 0 g 実施例 4 (エアゾール懸濁液）
下記成分 （A) を混合し、 得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込み、 噴 射剤 （B) を 2 0°Cで約 2. 4 6〜2. 8 1 mg/cm2 ゲージ圧までバルブノズか ら圧入し、 エアゾール懸濁液とした。
(A) 化合物 A 0. 2 5重量％
ミ リスチン酸ィソプロピル 0. 1 0重量％ エタノ一ル 2 6. 4 0重量％
(B) 1,2-ジクロロテトラフルォロェタンと
1 -クロロペンタフルォロエタンの
6 0 - 4 0重量％ 7 3. 2 5重量％ 産業上の利用可能性
本発明におけるピリダジノン化合物 （ I) およびその薬理学的に許容される塩 は、 血管新生促進作用及び血管新生作用を有する薬物の当該作用を増強する作用 を有しており、 血管新生促進剤及び血管新生作用増強剤として有用である。 よつ て、 創傷治癒の促進、 皮膚移植後の着生促進、 四肢切断の再縫合術後の治癒促進 、 発毛促進など血管新生過程が重要な役割を担う種々の疾患の治癒促進に効果を 有する。
本出願は日本で出願された平成 9年特許願第 2 3 2 6 4 4号を基礎としており 、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000018_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 卜リフ ルォ口メチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する血管新生促進剤。
2. 一般式 （I) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素原 子または炭素数 1〜4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または 水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもょ 、炭素数 1〜 5のアルキレンである ピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す る請求の範囲第 1項記載の血管新生促進剤。
3. 一般式 （I) で表されるピリダジノン化合物が、 4一ブロモ—6— 〔3— ( 4—クロ口フエニル） 一プロボキシ〕 _ 5— （ 3—ピリジルメチルァミノ） 一 3
(2 H) 一ピリダジノンである請求の範囲第 1項または第 2項記載の血管新生促 進剤。
4. 一般式 （ I )
Figure imgf000019_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォロメチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与するこ とを含む血管新生を促進する方法。
5. 一般式 （I) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素原 子または炭素数 1〜 4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または 水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜5のアルキレンである ピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む請 求の範囲第 4項記載の血管新生を促進する方法。
6. 一般式 （ I ) で表されるピリダジノン化合物が、 4—プロモー 6 _ 〔3 _ ( 4ークロロフヱニル） 一プロボキシ〕 一 5— （3—ピリジルメチルァミノ） 一 3 (2 H) 一ピリダジノンである請求の範囲第 4項または第 5項記載の血管新生を 促進する方法。
7. 血管新生促進剤の製造のための一般式 （ I )
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォロメチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
8. 一般式 （I) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素原 子または炭素数 1〜4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または 水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレンである ピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩の請求の範囲第 7項記載 の使用。
9. 一般式 （ I ) で表されるピリダジノン化合物が、 4—ブロモ— 6— [3 - ( 4 _クロ口フエニル） 一プロボキシ〕 一 5— （ 3—ピリジルメチルァミノ） 一 3 (2 H) 一ピリダジノンである請求の範囲第 7項または第 8項記載の使用。
10. 一般式 （ I )
Figure imgf000021_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォロメチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩、 および医薬 上許容される担体を含有する血管新生促進用医薬組成物。
1 1. 一般式 （I) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素 原子または炭素数 1〜4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子また は水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレンであ るピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩、 および医薬上許容さ れる担体を含有する請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。
12. —般式 （I) で表されるピリダジノン化合物が、 4一プロモー 6— [3 - (4—クロロフヱニル） 一プロボキシ〕 一 5— （3—ピリジルメチルァミノ） 一 3 (2 H) —ピリダジノンである請求の範囲第 1 0項または第 1 1項記載の医薬 組成物。
13. 請求の範囲第 1 0項〜第 12項のいずれかに記載の医薬組成物、 および該 医薬組成物を血管新生促進の用途に使用することができる、 または使用すべきで あることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
14. 一般式 （ I )
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォロメチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する血管新生作用を有する薬物の作用増強剤。
15. 一般式 （I) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素 原子または炭素数 1〜 4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子また は水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレンであ るピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する請求の範囲第 14項記載の作用増強剤。
1 6. —般式 （I) で表されるピリダジノン化合物が、 4一プロモー 6— 〔3— (4一クロ口フエニル） 一プロボキシ〕 一 5— ( 3—ピリジルメチルァミノ） 一 3 (2 H) —ピリダジノンである請求の範囲第 1 4項または第 15項記載の作用 増強剤。
1 7. 血管新生作用を有する薬物が成長因子である請求の範囲第 14項〜第 16 項のいずれかに記載の作用増強剤。
18. 成長因子が塩基性線維芽細胞増殖因子である請求の範囲第 1 7項記載の作 用増強剤。
19. 一般式 （ I )
Figure imgf000023_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォ口メチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与するこ とを含む血管新生作用を有する薬物の作用増強方法。
20. —般式 （I) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素 原子または炭素数 1〜4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子また は水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレンであ るピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む 請求の範囲第 19項記載の作用増強方法。
2 1. 一般式 （ I ) で表されるピリダジノン化合物が、 4一プロモー 6 _ 〔3— (4—クロロフヱニル） 一プロボキシ〕 一 5— ( 3—ピリジルメチルァミノ） 一
3 (2 H) —ピリダジノンである請求の範囲第 19項または第 20項記載の作用 増強方法。
22. 血管新生作用を有する薬物が成長因子である請求の範囲第 19項〜第 2 1 項のいずれかに記載の作用増強方法。
23. 成長因子が塩基性線維芽細胞増殖因子である請求の範囲第 22項記載の作 用増強方法。
24. 血管新生作用を有する薬物の作用増強剤の製造のための一般式 （I)
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォ口メチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
25. 一般式 （I) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素 原子または炭素数 1〜4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子また は水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレンであ るピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩の請求の範囲第 24項 記載の使用。
26. —般式 （ I ) で表されるピリダジノン化合物が、 4—プロモー 6— 〔3— (4ークロロフヱニル） 一プロボキシ〕 一 5— （3—ピリジルメチルァミノ） 一
3 (2 H) —ピリダジノンである請求の範囲第 24項または第 25項記載の使用
27. 血管新生作用を有する薬物が成長因子である請求の範囲第 24項〜第 26 項のいずれかに記載の使用。
28. 成長因子が塩基性線維芽細胞増殖因子である請求の範囲第 2 7項記載の使 用。
2 9. 一般式 （ I )
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R3 はそれぞれ独立して、 水素原子または低級アルキ ルを、 Xはハロゲン原子、 シァノまたは水素原子を、 Yはハロゲン原子、 トリフ ルォロメチルまたは水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキレンを示す。 〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩、 および医薬 上許容される担体を含有する血管新生作用を有する薬物の作用増強用医薬組成物
3 0. —般式 （ I ) において、 R1 および R2 はそれぞれ水素原子、 R3 は水素 原子または炭素数 1〜4のアルキル、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子また は水素原子、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレンであ るピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩、 および医薬上許容さ れる担体を含有する請求の範囲第 2 9項記載の医薬組成物。
3 1. 一般式 （I) で表されるピリダジノン化合物が、 4—ブロモ— 6— 〔3— (4一クロ口フエニル） 一プロボキシ〕 一 5— （ 3 _ピリジルメチルァミノ） 一 3 (2 H) 一ピリダジノンである請求の範囲第 2 9項または第 3 0項記載の医薬 組成物。
3 2. 血管新生作用を有する薬物が成長因子である請求の範囲第 2 9項〜第 3 1 項のいずれかに記載の医薬組成物。
3 3. 成長因子が塩基性線維芽細胞増殖因子である請求の範囲第 3 2項記載の医 薬組成物。
3 4 . 請求の範囲第 2 9項〜第 3 3項のいずれかに記載の医薬組成物、 および該 医薬組成物を血管新生作用を有する薬物の作用増強の用途に使用することができ る、 または使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含 む商業用パッケージ。
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