WO2000009162A1 - Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome - Google Patents

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WO2000009162A1
WO2000009162A1 PCT/JP1999/004403 JP9904403W WO0009162A1 WO 2000009162 A1 WO2000009162 A1 WO 2000009162A1 JP 9904403 W JP9904403 W JP 9904403W WO 0009162 A1 WO0009162 A1 WO 0009162A1
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hydrogen
aralkyl
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substituent
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Mitsuyoshi Azuma
Yukuo Yoshida
Mitsunori Waki
Masayoshi Uehata
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and treating glaucoma. More specifically, the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for glaucoma, comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity as an active ingredient.
  • Glaucoma is a disease in which the eye pressure becomes abnormally high due to abnormally high internal pressure of the eyeballs, which gradually weakens vision and eventually leads to blindness.
  • the aqueous humor which c which maintains a constant intraocular pressure (1 0 ⁇ 2 0 mm H g) the circulation of blood and lymphocytes, elasticity of the eyeball wall, dominated It is regulated by the action of the nerves, but if any of these are modulated, intraocular pressure will increase, leading to glaucoma.
  • Various drugs are used to prevent or treat glaucoma, to prevent or reduce elevated intraocular pressure.
  • sympathomimetics such as epinephrine and dipibefrin are known, but when used for narrow-angle glaucoma due to mydriasis, corner occlusion becomes severe.
  • Acute intraocular pressure may occur, as well as blood pressure and pigmentation.
  • parasympathomimetics such as pilocarpine have strong side effects such as iris cyst, iris adhesion, cataract, and retinal detachment due to long-term use, as well as blackness of the visual field due to miosis and ocular hyperemia.
  • thi-adrenergic blockers such as timolol and pindolol have the advantage of lowering intraocular pressure by suppressing aqueous humor production and having no effect on the pupil, they are widely used.
  • side effects such as dryness, allergic blepharitis and superficial keratitis
  • i3-adrenergic blockers have been reported as systemic side effects such as bradycardia, heart failure, and asthma attack. It cannot be used for patients who have.
  • ⁇ -adrenergic blockers have the effect of promoting aqueous humor outflow, suggesting that bunazosin hydrochloride and the like may be new therapeutic agents for glaucoma (Ikuro Higashi, Japan Bulletin of Ophthalmology, 42, 710-714, 1991).
  • bunazosin hydrochloride and the like may be new therapeutic agents for glaucoma (Ikuro Higashi, Japan Bulletin of Ophthalmology, 42, 710-714, 1991).
  • ⁇ 1-adrenergic blockers cannot prevent conjunctival hyperemia and miosis due to their vasodilatory effects.
  • Rho quinase inhibitory activity has a blood pressure lowering effect in various hypertension model animals (Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997). . Rho kinase has been confirmed to be present in corneal epithelial cells (Nirmala SundarRaj. Et al., IOVS, 39 (7) 1266-1272, 1998). However, it is not known whether Rh kinase is present in other ocular tissues.
  • WO 98Z06433 The pharmaceutical use of a compound having a Rh kinase inhibitory activity is disclosed in WO 98Z06433, and is described as useful in ophthalmology for retinopathy.
  • WO98 / 064333 does not mention that it is useful for glaucoma, nor does it mention that it is useful for glaucoma.
  • a compound represented by the following general formula (I) As a compound having Rh kinase inhibitory activity, a compound represented by the following general formula (I) has been reported (WO98Z064333).
  • Compounds represented by the general formula (I) include potent and persistent drugs for treating hypertension, angina pectoris, renal and peripheral circulatory disorders, cerebral vasospasm, etc. It is already known to be useful as a prophylactic / therapeutic agent for cardiovascular diseases such as peripheral arteries and as a therapeutic agent for asthma (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 62-89679 and 3-221 No. 8356, JP-A-4-273781, JP-A-5-194041, JP-A-6-41080 and WO95 / 28387.
  • An object of the present invention is to solve the above problems, and an object of the present invention is to provide a novel glaucoma prevention / treatment agent having excellent glaucoma prevention / treatment effects.
  • a compound having an Rho kinase inhibitory activity has an ocular hypotensive effect, an optic nerve head blood flow improving effect, and an aqueous humor outflow promoting effect.
  • Complete the present invention by finding it useful for prevention or treatment I came to.
  • the present invention is as follows.
  • Rh kinase inhibition activity is represented by the following general formula (I)
  • R represents hydrogen, alkyl or a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring, or
  • R 6 is hydrogen, alkyl or a formula: NR 8 R 9 (where R 8 and R 9 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aralkyl or phenyl); and R 7 is hydrogen.
  • Alkyl, aralkyl, phenyl, nitro or cyano, or R 6 and R 7 are bonded to each other to further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring. And a group forming a heterocyclic ring which may be substituted.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl optionally having a substituent on the ring, cycloalkyl / reazolequinole, feninole, or aralkyl.
  • R and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a group forming a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 and R 4 may be the same or different, and include hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acryl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Indicate rubamoyl, alkyl rubamoyl or azide.
  • A is the formula
  • R 1 C and R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl.
  • R 10 and R ] 1 represent a group which forms a cycloalkyl by bonding. 1, m, and n each represent 0 or an integer of 1 to 3. ).
  • L represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, mono'dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, dirubamoylalkyl, phthalimidalkyl, amidino, or O
  • B is hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, oxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, ⁇ -aminobenzyl, furyl, pyridyl, phenyl, phenylamino) , Styryl or imidazopyridyl.
  • Q 1 is hydrogen, halogen, hydroxyl, aralkyloxy or
  • Q 2 is hydrogen, halogen, hydroxyl group:
  • Q 3 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxy, nitro, amino, 2,3-dihydrofuryl or 5-methyl-3-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydropyridazine-161-yl.
  • ⁇ represents a single bond, alkylene or alkenylene.
  • a broken line indicates a single bond or a double bond.
  • R 5 represents hydrogen, hydroxyl, alkoxy, alkoxycarbonyloxy, alkanoyloxy or aralkyloxycarbonyloxy.
  • R b is hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono'dialkyla
  • R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the preventive or therapeutic agent for glaucoma which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Rh kinase inhibitory activity is represented by the following general formula (1 ′)
  • R ′ represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkynole, phenyl or aralkyl which may have a substituent on a ring.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl optionally having a substituent on the ring, cycloanolealkylalkynole, phenyl or aralkynole.
  • R 'and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent. Is shown.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 and R 4 may be the same or different, and include hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acryl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Indicate rubamoyl, alkyl rubamoyl or azide.
  • R 1 Q and R 11 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl.
  • R 10 and R 11 are bonded to form a cycloalkyl
  • m and n each represent 0 or an integer of 1 to 3.
  • Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono'dialkylaminoalkyl.
  • R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • Rh kinase inhibitory activity is (+)-trans-4- (1-aminocetyl) -111 (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H-Pyro mouth [2,3-b] Pyridine-1-yl) 1-4- (1-Aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-Pyridyl) -1- 4- (1-Aminoethyl) benzamide, (R)-(+)-N- (1H-Pyro mouth [2,3-b] pyridine_4 ⁇ ) 1-41- (1-aminoethyl) )
  • the glaucoma preventive and therapeutic agent according to the above (1) which is benzamide and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the preventive or therapeutic agent for glaucoma according to the above (5) which is in the form of eye drops.
  • a pharmaceutical composition for preventing and treating glaucoma comprising a compound having Rh kinase inhibition activity and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition for prevention and treatment of glaucoma which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating glaucoma which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Rh kinase inhibitory activity examples include (+)-trans-4- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1H-Pyro mouth [2,3-b] Pyridine-1-4 ⁇ f) 1-4- (1-Aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-pyridyl ) —4— (1-Aminoethyl) benzamide, (R) — (+) — N— (1 H—pyromouth
  • a method for preventing and treating glaucoma which comprises administering to a patient an effective amount of a compound having Rh kinase inhibition activity.
  • An amide compound represented by the following formula, its isomer and / or its pharmaceutically acceptable The method for preventing and treating glaucoma according to the above (13), which is a W 00/1 acid addition salt.
  • the compound having Rh kinase inhibition activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) -1-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1H-Pyro mouth [2,3-b] pyridine-141-f) 4-141 (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R) — (+) — N— (4-— Pyridyl) -4--(1-aminoethyl) benzamide, (R)-(+)-N- (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) (Aminoethyl)
  • the method for preventing and treating glaucoma according to the above (13), which is benzamide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the compound having Rh kinase inhibition activity is (+)-trans-4- (1-aminoethyl) -11- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1 H-Pyro mouth [2,3-b] pyridine-4-yl) 1-4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-pyridyl) — 4- (1-aminoethyl) benzamide, (R)-(+)-N- (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) 1-4- (1-aminoethyl)
  • Prevention of glaucoma The use according to (19) above, wherein the therapeutic agent is for topical administration to the eye.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of the eye drops of Example 1 on normal intraocular pressure.
  • the vertical axis indicates intraocular pressure, and the horizontal axis indicates time after instillation. Indicates an eye instilled with the eye drop of Example 1, and ⁇ indicates a control eye.
  • N 6, * p * 0.05, ** p ⁇ 0.01, *** p ⁇ 0.001)
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of the ophthalmic preparation of Example 1 on optic nerve head blood flow dynamics.
  • the vertical axis shows the relative optic disc blood flow, and the horizontal axis shows the time after instillation.
  • ⁇ Indicates an eye instilled with the ophthalmic solution of Example 1, and ⁇ indicates a control eye.
  • N 6, * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01,
  • Figure 3 is a Draf showing the effect of Compound A on carbachol contraction in ciliary muscle.
  • the vertical axis shows the contraction rate of ciliary muscle, and the horizontal axis shows the concentration of carbachol.
  • ⁇ is a control
  • Qin 1 X 1 0- 5 iM of Compound A, garden is a Compound A 3 X 1 0- 6 M
  • ⁇ is
  • Compound A 1 X 1 0- 6 M shows the case of administration.
  • FIG 4 shows Example 2 [0.1% compound A] (a) and Example 5 [0.1% compound C].
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of the eye drops of (b) on normal intraocular pressure.
  • the vertical axis indicates intraocular pressure, and the horizontal axis indicates time after instillation. Hata indicates an eye instilled with eye drops, and ⁇ indicates a control eye.
  • (N 6,
  • FIG. 5 is a graph showing the effects of Example 3 [0.03% compound A] (a) and Example 4 [0.03% compound B] (b) on normal intraocular pressure.
  • the vertical axis indicates intraocular pressure, and the horizontal axis indicates time after instillation.
  • Ginseng is an eye instilled with eye drops, and ⁇ is a control eye.
  • N 6,
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of eye drops of Example 6 [0.03% compound C] (c) and Example 7 [0.03% compound D] (d) on normal intraocular pressure. .
  • the vertical axis indicates intraocular pressure, and the horizontal axis indicates time after instillation.
  • FIG. 7 shows Example 2 [0.1% Compound A] (a) and Example 5 [0.1% Compound C]
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of the eye drop of (b) on optic nerve head blood flow dynamics.
  • the vertical axis indicates the relative optic disc blood flow, and the horizontal axis indicates the time after instillation.
  • ⁇ Indicates an eye instilled with eye drops, and ⁇ indicates a control eye.
  • glaucoma for example, primary open-angle glaucoma, normotensive glaucoma, excess aqueous glaucoma, ocular hypertension, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma
  • Specific examples include steroid glaucoma, capsular glaucoma of the lens, pigmented glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, and malignant glaucoma.
  • Rho kinase means a serine / threonine kinase that is activated with the activation of Rho.
  • ROKa ROCKII: Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995
  • ⁇ 160 ROCK ROCK
  • ROCK-I Ishizaki, T. et al., The EMB0 J., 15 (8), 1885-1893, 1996)
  • other proteins with serine / threonine kinase activity ROKa (ROCKII: Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995)
  • ROCK-I ROCK-I: Ishizaki, T. et al., The EMB0 J., 15 (8), 1885-1893, 1996)
  • other proteins with serine / threonine kinase activity ROKa (ROCKII: Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995)
  • ROCK-I ROCK
  • the compound having a Rho kinase inhibitory activity used as an active ingredient in the present invention may be any compound having a Rho kinase inhibitory activity.
  • the compound represented by the general formula (I) may be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (1 ′) is more preferably used.
  • one kind of compound having a Rh kinase inhibitory activity may be contained alone, or if necessary, several kinds thereof may be used in combination.
  • R, R ', the alkyl group in R 1 an alkyl having 1 to 1 0 straight-chain or branched carbon atoms, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isopuchi Le, secondary butyl And tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nol, decyl and the like, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • R, R ' denotes cyclopropyl Cycloalkyl in R 1, cyclobutyl, consequent opening pentyl, cyclohexyl, carbon number 3-7 amino cycloalkyl Le of heptyl and the like cyclohexylene.
  • R, R ', and cycloalkylalkyl in R 1 is cycloalkyl portion is the cycloalkyl of 3-7 carbons, alkyl portion is of one to six carbon atoms straight-chain or branched alkyl (Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), which is cycloalkylalkyl, cyclopropylmethyl, cyclobutynolemethinole, cyclopentylmethyl, cyclohexynolemethinole, cycloheptizolemethyl, cyclopropyl Chinole, cyclo, ethylethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopentylpropizole, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropy
  • the aralkyl in R, R 'and R 1 has 1 to 4 carbon atoms as the alkyl portion, and is selected from the group consisting of benzyl / le, 1-phenyl / 2-ethyl, 2-phenyl-2-ethyl, It represents phenyl / realkyl such as 3-phenylpropyl and 4-phenylbutyl.
  • R, R ', and R] may have a substituent on the ring, such as cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, and aralkyl, which may be halogen (chlorine, bromine, fluorine, iodine), alkyl (R , R, and R 1 ), alkoxy (linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 2-butoxy, showing a Kishiruokishi and tertiary butoxy, Penchiruokishi to,.), Ararukiru (R, R ', Ararukiru synonymous) in R 1, haloalkyl (R, R',.
  • halogens such as fluoromethyl, difluoromethinole, triflightolemethinole, 2,2,2 Roechiru, 2 shows a 2, 3, 3, 3-pentamethylene full O b propyl.), Nitro, Amino, Shiano, azides, and the like.
  • a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring together with an adjacent nitrogen atom in which R and R 1 or R ′ and R 1 are bonded to each other;
  • a 5- to 6-membered ring or a bond thereof is preferable.
  • alkyl, Ararukiru, Haroaru Kill R, R ' the same meaning as in the R 1.
  • the alkyl in R 2 has the same meaning as the alkyl in R, R ′ and R 1 .
  • R 3 , R 4 halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl is R, R ′, R 1 Is the same as that shown in.
  • the acyl in R 3 and R 4 is an alkanol having 2 to 6 carbon atoms (such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, and pivaloyl), a benzoyl, or a alkanol portion in which the alkanol portion has 2 to 4 carbon atoms.
  • alkanol having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, and pivaloyl
  • a benzoyl or a alkanol portion in which the alkanol portion has 2 to 4 carbon atoms.
  • Lacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc. etc.
  • the alkylamino in R 3 and R 4 is an alkylamino having a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, Shows butylamino, isobutylamino, secondary butylamino, tertiary butylamino, pentylamino, hexylamino and the like.
  • the acylamino in R 3 and R 4 is an acylamino having 2 to 6 carbon atoms such as alkanol, benzyl, or alkenyl having an alkanol portion of 2 to 4 carbon atoms, such as acetylamino or propionylamino.
  • acylamino having 2 to 6 carbon atoms such as alkanol, benzyl, or alkenyl having an alkanol portion of 2 to 4 carbon atoms, such as acetylamino or propionylamino.
  • the alkylthio represented by R 3 and R 4 is an alkylthio having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and is methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutyl Shows thio, secondary butylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the aralkyloxy in R 3 and R 4 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and includes benzyloxy, 1-phenylethyl / reoxy, and 2-phenylethyloxy. Xy, 3-phenylpropynoleoxy, 4-phenylbutyloxy and the like.
  • the aralkylthio in R 3 and R 4 has an aralkyl having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and includes benzylthio, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio, and 3-alkylthio. It represents fuynylpropylthio, 4-funylbutylthio and the like.
  • the alkoxycarbel in R 3 R 4 has a straight-chain or branched-chain alkoxy having 16 carbon atoms in the alkoxy moiety, and is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl. Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • the alkyl rubamoyl in R 3 R 4 is a carbamoyl mono- or di-substituted by an alkyl having 14 carbon atoms, and is methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, propylcarbamoyl, Dipropyl carbamoyl, butylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, etc.
  • alkoxy for R 5 has the same meaning as the alkoxy for RR′R 1 .
  • the alkoxycarbonyl O alkoxy in R 5 is those having 1 6 straight-chain or branched alkoxy carbon alkoxy part, main butoxycarbonyl Okishi, ethoxycarbonyl O alkoxy, propoxy carbonylation Ruo 'Xy, isopropoxycarbonyl / reoxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarboninoleoxy, secondary butoxycarbonyloxy, tertiary butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, xyloxycarbonyloxy, etc. Show.
  • the Al force Noiruokishi in R 5 be one having a number 2 6 Al force Noiru carbon Arukanoiru section shows Asechiruokishi, propionyl Ruo alkoxy, Buchiriruo alkoxy, Bareriruokishi, the Bibaroiruokishi like.
  • the aralkyloxycarbonyloxy in R 5 has an aralkyl having an alkyl having 14 carbon atoms in the alkyl portion of the aralkyl portion, and includes benzyloxycarbonyloxy and 1-phenylethyl. Examples thereof include oxycarbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy, 3-phenylpropyloxycarbonyloxy, 4-phenylbutyloxy / reoxycarbonyloxy, and the like.
  • the alkyl in R 6 has the same meaning as the alkyl in RR′R 1 .
  • the alkyl at R 8 R 9 is 'has the same meaning as alkyl at R 1, Ararukiru of definitive to R 8 R 9 is RR' RR is synonymous with Ararukiru in R 1.
  • R 6 and R 7 combine to form a heterocyclic ring, which may have an oxygen atom, a sulfur atom or a substituent in the ring, or may have a nitrogen atom
  • substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include alkyl, aralkyl, and noroalkyl.
  • alkyl, Ararukiru, the Nono Roarukiru R, R ' the same meaning as in the R 1.
  • the hydroxyalkyl represented by R 10 and R 11 is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted with 1 to 3 hydroxy, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyl, 1-hydroxyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like.
  • the alkyl in R 10 and R 11 has the same meaning as the alkyl in R, R 'and R 1 , and the haloalkyl and alkoxycarbonyl in R 10 and R 11 have the same meanings as those shown in R, R' and R 1 Aralkyl in R, R 10 and R 11 is synonymous with aralkyl in R, R ⁇ R 1 .
  • the cycloalkyl formed by the combination of R 10 and R 11 has the same meaning as the cycloalkyl in R, R ′ and R 1 .
  • Alkyl in L is R, R ', the same meaning as alkyl at R 1.
  • the aminoalkyl in L is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted by amino, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, Examples include 1-aminoethyl, 3-aminobutyryl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl and the like.
  • the mono'dialkylaminoalkyl in L is an aminoalkyl mono- or di-substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, acetylaminomethyl, propylamino Methylene, dipropylaminomethyl, butylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-ethylaminoaminoethyl, etc.
  • L-bulbamoylalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with l-rubamoyl, for example, l-rubamoyl methyl, 2--l-rubamoyl ethyl, 1-l-rubamoyl ethyl, Examples include 3-force rubamoyl propyl, 4-force rubamoyl butyl, 5-force rubamoyl pentyl, 6-force rubamoyl hexyl, and the like.
  • the phthalimidalkyl in L is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted by phthalimid.
  • phthalimidomethyl 2-phthalimidoethyl, 1-phthalimidoethyl, 3- Examples include phthalimidpropyl, 4-phthalimidbutyl, 5-phthalimidopentyl, 6-phthalimidhexyl and the like.
  • Alkyl in B is R, R ', the same meaning as alkyl at R 1.
  • Alkoxy at B is R, R ', the same meaning as alkoxy at R 1.
  • Ararukiru in B is R, R ', the same meaning as Ararukiru in R 1.
  • the aralkyloxy in B is the same as the aralkyloxy in R 3 and R 4 .
  • Aminoalkyl in B has the same meaning as aminoalkyl in L.
  • the hydroxyalkyl in B is the same as the hydroxyalkyl in R 10 and R 11 .
  • the alkanoyloxyalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons which is substituted by an alkynooxy having an alkynoyl moiety having 2 to 6 carbons.
  • the alkoxycarbonylalkyl in B is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbons substituted by an alkoxycarbonyl having an alkoxy moiety having 1 to 6 carbons, For example, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, secondary butoxycarbonylmethyl, tertiary butoxycarbonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl, Xyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, propoxycarbonyl / reethyl, isopropoxycarbonyl / reethyl, butoxycarbonylethyl, isobutoxycarbonylethyl, secondary butyl Kishikarubo two Ruechiru, tertiary butoxycarbonyl E chill, pentylene Ruo alk
  • the halogen in Q ⁇ Q 2 and Q 3 has the same meaning as the halogen in R, R ′ and R 1 .
  • Ararukiruokishi in Q ⁇ Q 2 have the same meanings as Ararukiruokishi in R 3, R 4.
  • the alkoxy in Q 3 has the same meaning as the alkoxy in R, R ′ and R 1 .
  • the alkylene in W, X, and Y is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. .
  • the alkenylene in Y is a linear or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms, such as vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene and the like.
  • the alkyl in R b has the same meaning as the alkyl in R, R ′ and R 1 .
  • Aralkyl in R b is synonymous with aralkyl in R, R ', R ] .
  • the aminoalkyl for R b has the same meaning as the aminoalkyl for L.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R c represents a monocyclic pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, pyrazole or triazole, and a condensed ring represents a pyrrole pyridin (1H-pyrrolate [2, 3 — B] Pyridine, 1 H-pyrro [3,2-b] Pyridine, 1 H-pyrro [3,4-b] pyridine, etc., Pyrazo pyridine (1H-pyrazo [3,4-1b] Pyridine, 1 H-pyrazo port [4,3-b] pyridine, etc.), imidazo pyridine (1 H-I ⁇ f midazo [4,5-b] pyridine, etc.), pyro-pyrimidine (1 H-pyro-port [ 2,3-d] pyrimidine, 1 H-pyro mouth [3,2-d] pyrimidine, 1 H-pyro mouth [3,4-1d] pyrimidine, etc.), pyrazo-
  • pyridine and pyro-mouth pyridine Preference is given to pyridine and pyro-mouth pyridine. These rings may be halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, cyano, formyl, acyl, aminoalkynole, mono- or dialkylaminoalkyl, azide, carboxy, alkoxycarbonyl, alkavamoyl, alkyl May be substituted with a substituent such as carbamoyl, alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, methoxethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxypropyl), and hydrazino which may have a substituent. Les ,.
  • examples of the substituent of the hydrazino which may have a substituent include alkyl, aralkyl, nitro, cyano and the like.
  • alkyl and aralkyl have R, R ′,
  • Alkyl in R 1 have the same meanings as Ararukiru, e.g. Mechiruhi Dorajino, E Ji Ruhi Dorajino, Benjiruhi Dorajino the like.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt, which includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, methanesulfo, acid, fumaric acid, maleic acid, and mandel.
  • Organic acids such as acid, citric acid, tartaric acid, salicylic acid and the like can be mentioned.
  • the compound having a carboxyl group may be a salt with a metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum or the like, or a salt with an amino acid such as lysine.
  • the compounds represented by the general formula (I) are described, for example, in JP-A-62-89679, JP-A-3-2183556, JP-A-5-194401,
  • the compound can be synthesized by the method described in, for example, No. 6-41080, WO95 / 28387, WO98 / 64433.
  • an optical isomer a racemate or a cis-trans isomer thereof is present in the above-mentioned compound having the Rho kinase inhibitory activity, all of them can be used in the present invention.
  • the isomer can be isolated by a conventional method or can be produced by using each isomer raw material.
  • Rho kinase inhibitory activity especially compounds represented by the general formula (I), isomers thereof and / or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof include human and human. Since it has an intraocular pressure-lowering effect, optic nerve head blood flow improving effect and aqueous humor outflow promoting effect on mammals such as mice, rats, dogs, mice, and rats, various glaucoma, such as primary open angle Glaucoma, normotensive glaucoma, excessive aqueous glaucoma, ocular hypertension, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma, scleroid glaucoma, lens capsule glaucoma, pigment It is used as a prophylactic and therapeutic agent for glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, etc.
  • various glaucoma such as primary open angle Glaucoma, normoten
  • the glaucoma preventive / therapeutic agent of the present invention is administered orally or parenterally.
  • the dosage form include oral forms such as tablets, capsules and syrups, liquid injections such as solutions, emulsions and suspensions, ointments (especially ophthalmic ointments), and external preparations such as eye drops
  • oral forms such as tablets, capsules and syrups
  • liquid injections such as solutions, emulsions and suspensions, ointments (especially ophthalmic ointments), and external preparations
  • parenteral administration forms are exemplified, but considering the effects on other circulatory systems and their effects, it is preferable to use them in the form for topical administration to the eye, and they are preferably in the form of eye drops or ointments. Especially preferred ,.
  • the preparation of the above-mentioned administration form can be produced by compounding the present compound with usual additives required for preparation such as carriers, excipients, binders, stabilizers and the like, and formulating by conventional means.
  • a compound having Rho kinase inhibitory activity is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.).
  • compositions or tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections (solutions, suspensions, etc.), suppositories, inhalants It is formulated in a form suitable for oral or parenteral use as a preparation, such as a transdermal absorption agent, eye drops, and eye ointment.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tragacanth gum , Gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl / resel mouth, hydroxypropylmethylcellulose / glycerin, Polyethylene glycol, sodium hydrogen carbonate, magnesium stearate, talc and the like are used.
  • tablets should be tablets coated with normal skin as required, such as sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets. Can be.
  • animal and vegetable oils in the case of semi-solid preparations, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, castor oil, etc.), mineral oils (vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.), waxes (jojoba oil, carnapa wax, beeswax, etc.), A partially or totally synthesized glycerin fatty acid ester (such as lauric acid, myristic acid, or palmitic acid) is used.
  • these marketed products include Witebsol (Dynamiz Donovan), Pharmasol (Nippon Oil & Fats), and the like.
  • examples of the additives include sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, and ethyl alcohol.
  • liquid preparation examples include injections, eye drops and the like.
  • a sterile aqueous solution such as a physiological saline solution, isotonic solution, oily solution, for example, sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, a solubilizer, for example, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination.
  • aqueous solutions or aqueous solutions are used, and particularly, sterile aqueous solutions for injection are mentioned.
  • Various additives such as buffers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, surfactants, isotonic agents, preservatives, and thickeners may be appropriately added to eye drops.
  • a buffer for example, a phosphate buffer, a borate buffer, a citrate buffer, a tartrate buffer, a tallowate buffer, an amino acid and the like are used.
  • the stabilizer for example, sodium edetate, citric acid and the like are used.
  • the humectant include glycerin.
  • emulsifier examples include polyvinylpyrrolidone.
  • suspending agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose and the like.
  • surfactant examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • tonicity agent for example, sugars such as sorbitol, glucose, and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol; and salts such as sodium chloride are used.
  • quaternary ammonium salts such as benzalcoum chloride and benzenitonium chloride, paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate and ethyl ethyl paraoxybenzoate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid and the like Salt, thimerosal, chlorobutanol, etc. are used.
  • hydroxyxethyl cellulose for example, hydroxyxethyl cellulose, hydroxypropyl phenolylose, methinoresolelolose, hydroxypropizolemethy / resenolose, strength / repoxymethylcellulose, and salts thereof are used.
  • hydroxyxethyl cellulose hydroxypropyl phenolylose, methinoresolelolose, hydroxypropizolemethy / resenolose, strength / repoxymethylcellulose, and salts thereof are used.
  • the pH is usually adjusted to about 4 to 9, preferably about 6 to 8.5.
  • the preparation is an ophthalmic ointment
  • it can be produced by appropriately selecting an ointment base (such as vaseline, lanolin, plastibase), a preservative (such as benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid esters, and chlorobutanol).
  • an ointment base such as vaseline, lanolin, plastibase
  • a preservative such as benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid esters, and chlorobutanol.
  • the amount of the active ingredient in the glaucoma preventive / therapeutic agent of the present invention is from 0.0001 to 100% by weight of the preparation, suitably from 0.001 to 50% by weight.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the symptoms, age, body weight, and dosage form.
  • a compound having Rho kinase inhibitory activity is 0.001 for adults.
  • the formulation containing I wZ v% is administered several times per day, preferably 1 to 6 times, 1 drop, preferably 1 to 3 drops.
  • the compound can be used in the amount of 0.0001 to 10 wZw. /.
  • the formulation containing, preferably 0.001 to 1 w / w% can be applied several times a day, preferably 1 to 6 times.
  • Example 3 Eye drops 3
  • (+)-trans-N- (1H-pyro-port [2,3-b] pyridine-14-yl) 14- which is a compound having a Rh kinase inhibition activity, 1-amino aminoethyl) cyclohexane carboxamide Mi de 2HC 1 ⁇ 6/5 H 2 0 (hereinafter compound and B) were prepared eye drops containing a concentration of 0.03%.
  • Example 1 (+) —N— (4-pyridyl) -14- (1-aminoethyl) benzamide 2HC 1 (hereinafter referred to as Compound C) ) was prepared at a concentration of 0.1%.
  • Example 7 Eye drops 7
  • Compound A lactose, corn starch and crystalline cellulose were mixed, kneaded using polyvinylpyrrolidone K30 size liquid, and granulated through a 20-mesh sieve. After drying at 50 ° C for 2 hours, the mixture was passed through a 24-mesh sieve, talc and magnesium stearate were mixed, and a tablet with a diameter of 12 mm was produced using a 7 mm diameter punch.
  • Compound A 1 0. Omg lactose, 50. Omg corn starch 20. Omg microcrystalline cellulose 29.7 mg polyvinylpyrrolidone K 30 5. Omg talc 5. Omg magnesium stearate 0.3 mg
  • Compound A lactose and corn starch were mixed, kneaded using polyvinylpyrrolidone 30 size liquid, and granulated through a 20 mesh sieve. After drying at 50 ° C for 2 hours, the mixture was passed through a 24-mesh sieve, talc and magnesium stearate were mixed, and the mixture was filled in hard capsules (No. 4) to produce 12 Omg capsules.
  • a male male colored eagle weighing about 2 kg was used.
  • the rabbits were placed in a fixed can for 3 to 5 hours a day to acclimatize them, and then the rabbits with stable intraocular pressure were selected and used by a tonometer [Pneumatograph (Alcon)].
  • a tonometer Pneumatograph (Alcon)
  • one eye was treated with one eye of the eye drop of Example 1 at 50 ⁇ l, and the other eye was treated with the base obtained by removing Compound ⁇ ⁇ from the eye drop of Example 1 in the same manner as the control eye.
  • Intraocular pressure was measured at 30, 60, 90, and 120 minutes after instillation, and then at 60-minute intervals thereafter, and the intraocular pressure was measured over time until the intraocular pressure returned to the initial value, and the duration of the effect was examined. .
  • FIG. 1 shows the effect of the eye drops of Example 1 on normal intraocular pressure.
  • a significant maximum intraocular pressure lowering effect of 5 mmHg was observed as compared with the control eyes.
  • a significant intraocular pressure lowering effect was observed up to 180 minutes after instillation as compared with the control eyes.
  • it showed almost the same intraocular pressure value as the control eye, and returned to the initial value.
  • a male male colored eagle weighing about 2 kg was used.
  • One eye was given 50 ⁇ m of the ophthalmic solution of Example 1, and the other eye was similarly applied with a base obtained by removing the compound ⁇ ⁇ from the ophthalmic solution of Example 1 to obtain a control eye.
  • the blood flow of the optic disc was measured using a laser speckle peripheral circulation analyzer at 30, 60, 90, and 120 minutes after instillation, and thereafter at intervals of 60 minutes until 300 minutes after instillation.
  • FIG. 2 shows the effect of the ophthalmic solution of Example 1 on the optic nerve head blood flow dynamics.
  • Glucose 11.5 mM
  • the ciliary body separated from the eyeball was suspended in a Magnus tube filled with Krebs solution and equilibrated under resting tension of 20-3 Omg. The change in tension was recorded on the pen recorder via the transducer and amplifier.
  • Carbachol was used as a constrictor, and the inhibitory effect on the dose-response of phasic contraction was examined.
  • Study drug (+) -. Trans one 4- (1-aminoethyl) Single 1 (4-pyridyl carbamoylthiophenol Le) hexane 2HC 1 cyclohexane 1 H 2 0 (Compound A) with carbachol added 5 min before Was added to the Magnus tube.
  • Ciliary muscle contraction and relaxation also play an important role in aqueous outflow.
  • Relaxation of the ciliary muscle suppresses aqueous humor outflow through the trabecular meshwork, but promotes aqueous humor outflow through the uveosclera (Kenshi Yoshitomi, Neuro-Ophthalmology, 15 (1) , 76-81, 1998). It is thought that the ciliary muscle relaxes in this way and the outflow of aqueous humor is promoted, resulting in a decrease in intraocular pressure.
  • Japanese white egrets weighing about 2 kg and purchased from the Japan Institute of Medical Science and Animal Resources were used. These animals were bred in a breeding room set at a temperature of 23 ⁇ 3 ° C and a humidity of 55 soils and 10%, and fed a 100 g daily limit of solid feed (Lab R Stock, Nippon Agricultural Industries). Water was supplied by tap water freely. Rabbits with stable intraocular pressure were selected and used by a tonometer [Pneumatograph (Alcon)] from 2 days before the test, after acclimatizing the rabbits in a fixed can for 5 hours a day.
  • tonometer Pneumatograph (Alcon)
  • one eye was instilled with 20 ⁇ m of each eye drop, and the other eye was similarly instilled with a base obtained by removing the test drug from each eye drop to serve as a control eye.
  • the measurement of intraocular pressure is performed at 30, 60, 90, 120, 150, and 180 minutes after instillation, and then at 1-hour intervals, and the intraocular pressure is measured over time until the intraocular pressure returns to the initial value. The duration of the study was examined.
  • FIG. 4 The effect of eye drops containing each test drug at a concentration of 0.1% on normotensive pressure is shown in Fig. 4 (Examples 2 and 5). The results are shown in FIG. 5 (Examples 3 and 4) and FIG. 6 (Examples 6 and 7). In all cases, a significant intraocular pressure lowering effect was observed. In particular, Compound I (Examples 2 and 3) showed an intraocular hypotensive effect early after instillation, and Compound D (Example 7) showed a remarkable and sustained intraocular pressure-lowering effect. Was.
  • Test drugs Compound A and Compound C were dissolved in the following base materials at concentrations of 0.125, 0.25, 0.5, and 1.0%, respectively, and adjusted to pH 7 in this experiment. Used for (Base formulation)
  • Japanese white egrets weighing about 2 kg and purchased from the Japan Institute of Medical Science and Animal Resources were used. These animals are bred in a breeding room set at a temperature of 23 ⁇ 3 ° C and a humidity of 55 to 10%, and are fed a 100 g daily limit of solid feed (Lab R Stock, Nippon Agricultural Industries). did. Water was supplied by tap water freely.
  • each test drug was instilled in the right eye of each animal at a dose of 100 ⁇ l eight times at hourly intervals.
  • the base was similarly instilled into the left eye.
  • the anterior ocular segment was evaluated according to the eye damage criteria shown in Table 1 (Fukui Shigeyuki, Ike Fumihiko, Modern Clinical Practice 4, 277-289, 1970). A visual inspection was performed. In addition, corneal staining was observed using a slit lamp before the instillation and after the macroscopic observation after the eighth administration.
  • Table 2 shows the results of the macroscopic observation of the anterior segment at the time of administration of Compound ⁇
  • Table 3 shows the results of macroscopic observation of the anterior segment at the time of administration of Compound C.
  • Eye damage score Before administration 2nd 4th 6th 8th corneal degree 0 0 0 0 0 0 area 0 0 0 0 0 0 0 conjunctiva eyelid congestion 0 0 0 0.17 0.33 eyelid edema 0 0 0 0.17 0.33 Eyeball Hyperemia 0 0 0.50 0.17 0.50 Tympanic membrane 0 0 0.33 0.33 0.50 Secretions 0 0 0.17 0.50 0 Total score 0 0 0 83 0.84 1.66 Cornea degree 0 0 0 0 0 0 0 Area 0 0 0 0 0 Iris hyperemia 0 0 0 0 0 0 0 Conjunctiva Eyelid hyperemia 0 0 0.33 0.33 0 Eyelid edema 0 0 0 0.17 0 Eyeball Hyperemia 0 0.33 0.33 0.50 0.67 Tympanic membrane 0 0.33 0.50 0.33 1.33 Secretions 0 0 0 0.
  • the glaucoma preventive / therapeutic agent of the present invention can be used for various types of glaucoma, for example, primary open corners, since a compound having Rho kinase inhibitory activity exhibits an intraocular pressure lowering effect, an optic nerve head blood flow improving effect and an aqueous humor outflow promoting effect Angle glaucoma, normotensive glaucoma, excessive aqueous glaucoma, ocular hypertension, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma, steroid glaucoma, lens capsule glaucoma, pigment It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, and malignant glaucoma.
  • a compound having Rho kinase inhibitory activity suppresses ciliary muscle contraction, it is a prophylactic / therapeutic agent for eyestrain and pseudomyopia caused by persistent abnormal tension of the ciliary muscle. It is also useful.

Description

明細書
緑内障予防 ·治療剤
技術分野
本発明は、 緑内障の予防 ·治療剤に関する。 より詳しくは、 本発明は R h oキナ —ゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有してなる緑内障の予防 ·治療剤 に関する。
背景技術
緑内障は、 眼球の内圧が異常に高くなつたために、 眼がかすんだり、 痛んだりし て視力が徐々に弱くなり、 ついには失明する危険がある病気である。 通常、 眼球の 中は眼房水が絶えず循環し、 一定の眼圧 （1 0〜2 0 m m H g ) を維持している c これは血液やリンパ球の循環、 眼球壁の弾力、 支配している神経の働き等によって 調節されているが、 これらのうちのどれかに変調が起こると眼圧が高まり、 緑内障 になる。
緑内障の予防 '治療のために、 眼圧の上昇を阻止し、 または上昇した眼圧を降下 させる目的で、 種々の薬物が使用されている。 緑内障の治療用点眼剤としては、 た とえばェピネフリンゃジピべフリン等の交感神経作動薬が知られているが、 散瞳作 用のため狭隅角緑内障に用いると隅角閉塞が強くなり、 急性の眼圧上昇を起こす可 能性があるばかりでなく、 血圧上昇や色素沈着のおそれがある。 また、 ピロカルピ ン等の副交感神経作動薬は、 縮瞳による視野の喑黒感や眼充血のほか、 長期連用に よる虹彩嚢腫、 虹彩癒着、 白内障、 網膜剥離等の副作用が強い。 さらに、 チモロ一 ル、 ピンドロール等の /3—ァドレナリン遮断薬が房水産生を抑制することにより眼 圧を降下させ、 かつ瞳孔に作用をしない利点を有するため、 広く使用されている力 眼局所の乾燥感、 アレルギー性眼瞼炎、 表層角膜炎等の副作用の他、 i3—アドレナ リン遮断薬は全身的な副作用として徐脈、 心不全、 喘息発作等が報告されているた め、 このような症状を有する患者に使用することはできない。 この他、 近年 α ΐ— ァドレナリン遮断剤に房水の流出を促進させる効果が示唆されたことから、 塩酸ブ ナゾシン等に新しい緑内障治療薬としての可能性が示唆されている （東郁郎， 日本 眼科紀要， 42， 710-714, 1991)。 しかし、 α 1—アドレナリン遮断薬もその血管拡 張作用による結膜充血や縮瞳がおこることはさけられない。
一方、 R h οキナ一ゼ阻害活性を有する化合物は各種の高血圧モデル動物におい て、 血圧低下作用を示すことが報告されている （Masayoshi Uehata, et al. , Nature 389, 990-994, 1997 )。 R h οキナーゼは角膜上皮細胞に存在することが確 認されている （Nirmala SundarRaj. et al. , IOVS, 39(7) 1266-1272, 1998)。 しか し、 その他の眼組織に Rh oキナーゼが存在するか否かは分かっていない。
Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物の医薬用途は WO 98Z06433号に 開示され、 眼科領域における用途として、 網膜症に有用である旨の記載が認められ る。 しかし、 WO 9 8/0 64 3 3号には緑内障に有用である旨の記載、 それを示 唆する記載も認められない。
Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物として、 後述する一般式 （ I ) により表 される化合物が報告されている （WO 9 8Z0 64 3 3号)。 一般式 （I ) により表 される化合物は、 強力で持続性のある高血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 腎および末 梢循環障害治療薬、 脳血管攣縮抑制薬等の冠 ·脳 ·腎および末梢動脈等の循環器系 疾患用予防 ·治療剤として、 さらに、 喘息治療薬として有用であることが既に公知 である （特開昭 6 2— 8 96 7 9号、 特開平 3— 2 1 8 3 5 6号、 特開平 4— 2 7 3 8 2 1号、 特開平 5— 1 9440 1号、 特開平 6— 4 1 0 80号および WO 9 5 /283 8 7号等）。
しかしながら、 これらの一般式 （I ) で表される化合物が緑内障に有用である旨 の記載、 それを示唆する記載も認められない。
発明の開示
本発明は上記の問題点を解決しょうとするものであり、 その目的は、 緑内障予 防 ·治療効果に優れた新規緑内障予防 ·治療剤を提供することにある。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 眼圧降下作用、 視神経乳頭血流改善作用および房水流出促進作用を有することを見 出し、 種々の緑内障の予防または治療に有用であることを見出して本発明を完成す るに至った。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
( 1 ) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる緑内障予防 ·治療剤 c
(2) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I )
O Rb
Ra ~~ C—— N—— Rc (I)
〔式中、 R aは式
Figure imgf000005_0001
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していて もよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを 示すか、 あるいは式
Figure imgf000005_0002
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式： 一 NR8 R9 (ここで、 R8、 R9は同一 または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し、 R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニ トロまたはシァノを示す。 ま たは、 R6と R7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有し ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示 す。
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアルキ/レアゾレキノレ、 フエ二ノレもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫 黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成 する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。
Aは式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1 C)、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R 1 0と R ] 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1 、 m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜3の整数を示す。） を示す。
式 （c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ ' ジアルキルアミノア ルキル、 テトラヒ ドロフルフリル、 力ルバモイルアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式 O
B一 C (g)
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ォキシ、 アミ ノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシカル ボニルアルキル、 α—アミノベンジル、 フリル、 ピリジル、 フエ二 ル、 フエニルァ ミノ、 スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェ二
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸基:
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニ トロ、 ァミノ、 2， 3—ジヒ ドロ フリルまたは 5—メチルー 3—ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロピリダジン 一 6一ィルを示す。
Υは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。） を示す。
また、 式 （c ) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R 5は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィルォ キシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕
R bは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキルァ
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる 酸付加塩である上記 （ 1 ) 記載の緑内障予防 ·治療剤。
0 (3) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ 1 ')
O Rb
Ra'― C一 N― Rc ( )
〔式中、 R a ' は式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアル キル、 シクロアルキルアルキノレ、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
R1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアノレキルアルキノレ、 フエニルもしくはァラルキノレを示す。
または、 R' と R1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形 成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R3、 R4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。
Aは式 10
R
■(CU2 C)m{CH2) n
(式中、 R1 Q、 R11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R10と R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 し m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜3の整数を示す。） を示す。
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキルァ ミノアルキルを示す。
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る 酸付加塩である上記 （1) または （2) 記載の緑内障予防 ·治療剤。
(4) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス一 4— (1—ァ ミノェチル） 一 1一 （4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) —トラン スー N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4— (1—ァミノ ェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) - ( + ) -N- (4一ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズァミ ド、 （R) ― ( + ) — N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3 - b] ピリジン _ 4一^ fル） 一 4一 （1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび/ またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記 （1) 記載の緑内障予防 . 治療剤。
(5) 眼局所投与用である上記 （1 ) 記載の緑内障予防，治療剤。
(6) 点眼剤の形態であることを特徴とする上記 （5) 記載の緑内障予防 .治療剤。 (7) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物および製剤上許容される担体を含有 する緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
(8) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （I )
O Rb
Ra -"" C—— N—— Rc 卩） 〔式中、 各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる 酸付加塩である上記 （7) 記載の緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
(9) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I ')
O Rb
Ra'― C—— N—— Rc (J )
〔式中、 各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る 酸付加塩である上記 （7) または （8) 記載の緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
(1 0) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス— 4— (1 - アミノエチル） 一 1— (4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) —トラ ンス一 N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一^ f ） 一4— (1—アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) -N- (4—ピリジル） —4— (1—アミノエチル） ベンズアミ ド、 （R) ― ( + ) — N— （1 H—ピロ口
〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4— (1—アミノエチル） ベンズアミ ドぉ よび Zまたはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記 （7) 記載の緑内障 の予防 ·治療用医薬組成物。
(1 1) 眼局所投与用である上記 （7) 記載の緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
(1 2) 点眼剤の形態であることを特徴とする上記 （1 1) 記載の緑内障の予防 · 治療用医薬組成物。
(1 3) 有効量の Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与することを 含む緑内障の予防 ·治療方法。
(14) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
〔式中、 各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる W 00/ 1 酸付加塩である上記 （1 3) 記載の緑内障の予防 ·治療方法。
(1 5) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （1 ')
O Rb
Ra'― C—— N—— Rc ひ）
〔式中、 各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され得る 酸付加塩である上記 （1 3) または （1 4) 記載の緑内障の予防 ·治療方法。
(1 6) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス一 4一 (1 - アミノエチル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) — トラ ンス一 N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一^ fル） 一4一 （1—アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) — N— （4—ピリジル） -4 - ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ド、 （R) ― ( + ) — N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4一 （1—アミノエチル） ベンズアミ ドぉ よび またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記 （1 3) 記載の緑内 障の予防 ·治療方法。
(1 7) 患者への投与が眼局所投与である上記 （1 3) 記載の緑内障の予防 .治療 方法。
(1 8) 患者への投与が点眼によるものであることを特徴とする上記 （1 7) 記載 の緑内障の予防 ·治療方法。
(1 9) 緑内障予防 ·治療剤の製造の為の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物 の使用。
(20) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I )
O Rb
Ra ~ C—— N—— Rc (り
〔式中、 各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる 酸付加塩である、 上記 （1 9) 記載の使用。 (21) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I ') O Rb
Ra'一 C—— N—— Rc ）
〔式中、 各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る 酸付加塩である上記 （1 9) または （20) 記載の使用。
(22) Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス一 4— (1 - アミノエチル） ー 1一 （4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) —トラ ンスー N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4— (1一アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) ― ( + ) -N- (4一ピリジル） —4一 （1—アミノエチル） ベンズアミ ド、 （R) ― ( + ) -N- (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4— (1—アミノエチル） ベンズアミ ドぉ よびノまたはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記 （1 9) 記載の使用。 (23) 緑内障予防 .治療剤が眼局所投与用である上記 （1 9) 記載の使用。
(24) 緑内障予防 ·治療剤が点眼剤の形態であることを特徴とする上記 （23) 記載の使用。
(25) 上記 （7) 〜 （1 2) のいずれかに記載の緑内障の予防 '治療用医薬組成 物、 および当該医薬組成物を緑内障の予防 ·治療に使用し得るかまたは使用すべき であることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
図面の簡単な説明
図 1は実施例 1の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。 縦軸は眼 圧を、 横軸は点眼後の時間を示す。 は実施例 1の点眼剤を点眼した眼を、 〇は対 照眼を示す。 （n=6, * pく 0.05， ** p<0.01, *** p<0.001)
図 2は実施例 1の点眼剤の視神経乳頭血流動態に及ぼす作用を示したグラフである。 縦軸は相対的視神経乳頭血流量を、 横軸は点眼後の時間を示す。 ·は実施例 1の点 眼剤を点眼した眼を、 〇は対照眼を示す。 （n=6, * pく 0.05， ** p<0.01,
*** pぐ 0.001) 図 3は毛様体筋におけるカルバコ一ル収縮に対する化合物 Aの作用を示したダラフ である。 縦軸は毛様体筋の収縮率を、 横軸はカルバコールの濃度を示す。 〇は対照 を、 秦は 1 X 1 0— 5iMの化合物 Aを、 園は 3 X 1 0— 6Mの化合物 Aを、 ▲は
1 X 1 0—6Mの化合物 Aを投与した場合を示す。
図 4は実施例 2 〔 0. 1 %化合物 A〕 (a) および実施例 5 〔 0. 1 %化合物 C〕
(b) の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。 縦軸は眼圧を、 横 軸は点眼後の時間を示す。 秦は点眼剤を点眼した眼を、 〇は対照眼を示す。 （n=6，
* pく 0.05, ** pく 0.01 Student's t-test)
図 5は実施例 3 〔 0. 03 %化合物 A〕 (a ) および実施例 4 〔 0. 03 %化合物 B] (b) の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。 縦軸は眼圧を、 横軸は点眼後の時間を示す。 參は点眼剤を点眼した眼を、 〇は対照眼を示す。 （n=6,
* pく 0.05 Student' s t-test)
図 6は実施例 6 〔 0. 0 3 %化合物 C〕 （ c ) および実施例 7 〔 0. 0 3 %化合 物 D〕 (d) の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。 縦軸は眼 圧を、 横軸は点眼後の時間を示す。 ·は点眼剤を点眼した眼を、 〇は対照眼を示 す D (n=6, * p<0.05, *水 pく 0·01, *氺氺 ρく 0· 001 Student' s t-test)
図 7は実施例 2 [0. 1 %化合物 A〕 (a) および実施例 5 〔0. 1 %化合物 C〕
(b) の点眼剤の視神経乳頭血流動態に及ぼす作用を示したグラフである。 縦軸は 相対的視神経乳頭血流量を、 横軸は点眼後の時間を示す。 ·は点眼剤を点眼した眼 を、 〇は対照眼を示す。
(n=6, * pく 0.05, ** pく 0·01， 水 *氺 ρく 0· 001 paired t-test)
発明の詳細な説明
本発明において緑内障としては、 例えば原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、 房水産生過多緑内障、 高眼圧症、 急性閉塞隅角緑内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 plateau iris syndrome 、 混合型緑内障、 ステロイ ド緑内障、 水晶体の嚢性緑内障、 色素緑内障、 アミロイ ド緑内障、 血管新生緑内障、 悪性緑内障等を具体例として挙 げることができる。 本発明において、 Rh oキナーゼとは、 Rh oの活性化に伴い活性化されるセリ ン /スレオニンキナーゼを意味する。 例えば、 ROKa (ROCKII： Leung, T. ら， J. Biol. Chem. , 270, 29051-29054, 1995)、 ρ 1 60 ROCK (ROK|3、 R OCK-I ： Ishizaki, T.ら， The EMB0 J. , 15(8), 1885—1893, 1996 ) およびそ の他のセリン/スレオニンキナ一ゼ活性を有するタンパク質が挙げられる。
本発明において有効成分として使用される Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合 物としては、 Rh oキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよく、 たとえば、 一般式 （I ) で示される化合物が挙げられる。 その中でもより好ましく は一般式 （ 1 ') で示される化合物が用いられる。 本発明においては、 1種類の Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、 また必要に応じて数種 類を併用して含めることもできる。
本明細書中、 一般式 （I ) および一般式 （1 ') の各記号の定義は次の通りである
R、 R'、 R1におけるアルキルとは炭素数 1〜1 0個の直鎖状または分枝鎖状の アルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチ ル、 第 2級ブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノ -ル、 デシル等が挙げられ、 炭素数 1〜4個のアルキルが好ましい。
R、 R'、 R1におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の炭素数 3〜 7個のシクロアルキ ルを示す。
R、 R'、 R1におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素 数 3〜 7個のシクロアルキルであり、 アルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖状または 分枝鎖状のアルキル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ペンチ ル、 へキシル等） であるシクロアルキルアルキルであって、 シクロプロピルメチル、 シクロブチノレメチノレ、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシノレメチノレ、 シクロヘプ チゾレメチル、 シクロプロピルェチノレ、 シクロ， ンチルェチル、 シクロへキシゾレエチ ル、 シクロへプチルェチル、 シクロプロピルプロピル、 シクロペンチルプロピゾレ、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチルプロピル、 シクロプロピルブチル、 シク 口ペンチ/レブチル、 シクロへキシノレブチル、 シクロへプチルブチル、 シクロプロピ ノレへキシノレ、 シクロ^■ンチルへキシノレ、 シクロへキシルへキシル、 シクロへプチル へキシル等が挙げられる。
R、 R '、 R 1におけるァラルキルとは、 アルキル部として炭素数 1〜4個のアル キルを有するものであって、 ベンジ /レ、 1 一フエ二/レエチル、 2—フエ二ルェチ /レ、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル等のフエ二/レアルキルを示す。
R、 R '、 R ]における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロ アルキルアルキル、 フエニル、 ァラルキルの置換基とは、 ハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素）、 アルキル （R、 R，、 R 1におけるアルキルと同義）、 アルコキシ (炭素数 1〜6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 2級ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等を示す。）、 ァラルキル （R、 R '、 R 1におけるァラルキルと同義）、 ハロアルキル （R、 R '、 R 1において示した アルキルに 1〜 5個のハロゲンが置換したものであり、 フルォロメチル、 ジフルォ ロメチノレ、 ト リ フノレオロメチノレ、 2 , 2 , 2— ト リ フゾレオロェチル、 2 , 2， 3， 3， 3—ペンタフルォロプロピル等を示す。）、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 アジド等 が挙げられる。
Rと R 1あるいは R ' と R 1とが結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに 酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい 複素環を形成する基としては、 5〜6員環、 これらの結合環が好適であり、 具体的 には 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 1ーピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホ リノ、 1—イミダゾリル、 2， 3—ジヒ ドロチアゾール一 3 fル等が例示される c また、 置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、 ァラ ルキル、 ハロアルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 ァラルキル、 ハロアル キルは R、 R '、 R 1において示したものと同義である。
R 2におけるアルキルとは R、 R '、 R 1におけるアルキルと同義である。
R 3、 R 4におけるハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルは R、 R '、 R 1 において示したものと同義である。
R 3、 R 4におけるァシルとは炭素数 2〜6個のアルカノィル （ァセチル、 プロピ ォニル、 ブチリル、 バレリル、 ピバロィル等）、 ベンゾィル、 またはアルカノィル部 が炭素数 2〜4個のフエ二ルアルカノィル （フエ二ルァセチル、 フエニルプロピオ ニル、 フエ二ルブチリル等） を示す。
R 3、 R 4におけるアルキルァミノとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキルを有するアルキルァミノであって、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 イソブチルァミノ、 第 2級ブチルァミノ、 第 3級ブチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルアミノ等を 示す。
R 3、 R 4におけるァシルァミノとは、 ァシルとして炭素数 2〜6個のアルカノィ ル、 ベンジル、 またはアルカノィル部が炭素数 2〜4個のフエ二ルアルカノィル等 を有するァシルァミノであって、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリル ァミノ、 ノ レリルァミノ、 ビバロイルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエニルァセチ ルァミノ、 フエニルプロピオニルァミノ、 フエ二ルブチリルアミノ等を示す。
R 3、 R 4におけるアルキルチオとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 第 2級ブチルチ ォ、 第 3級ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等を示す。
R 3、 R 4におけるァラルキルォキシとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜4個のァ ルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキシ、 1 一フエニル ェチ/レオキシ、 2—フエニルェチルォキシ、 3—フエニルプロピノレオキシ、 4—フ ェニルブチルォキシ等を示す。
R 3、 R 4におけるァラルキルチオとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜4個のアル キルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルチオ、 1 一フエ二ルェチ ルチオ、 2—フエ二ルェチルチオ、 3—フユニルプロピルチオ、 4 一フユ二ルブチ ルチオ等を示す。 R 3 R 4におけるアルコキシカルボエルとは、 アルコキシ部に炭素数 1 6個の 直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキ シカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 2級ブトキシカルボニル、 第 3級ブト キシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボ二ル等を示す。
R 3 R 4におけるアルキル力ルバモイルとは、 炭素数 1 4個のアルキルでモノ またはジ置換された力ルバモイルであって、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバ モイル、 ェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ジ プロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル等を示す。
R 5におけるアルコキシとは R R ' R 1におけるアルコキシと同義である。
R 5におけるアルコキシカルボニルォキシとは、 アルコキシ部に炭素数 1 6個の 直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メ トキシカルボニル ォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカルボ二ルォ'キシ、 イソプロポキ シカルボ二/レオキシ、 ブトキシカルボニルォキシ、 イソブトキシカルボニノレオキシ、 第 2級ブトキシカルボニルォキシ、 第 3級ブトキシカルボニルォキシ、 ペンチルォ キシカルボニルォキシ、 キシルォキシカルボ二ルォキシ等を示す。
R 5におけるアル力ノィルォキシとは、 アルカノィル部に炭素数 2 6個のアル力 ノィルを有するものであって、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォ キシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシ等を示す。
R 5におけるァラルキルォキシカルボニルォキシとは、 ァラルキル部のアルキル部 に炭素数 1 4個のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジル ォキシカルボニルォキシ、 1 一フエニルェチルォキシカルボニルォキシ、 2—フエ ニルェチルォキシカルボニルォキシ、 3—フエニルプロピルォキシカルボ二ルォキ シ、 4—フエニルプチ/レオキシカルボ二ルォキシ等を示す。
R 6におけるアルキルは R R ' R 1におけるアルキルと同義である。 また、 R 8 R 9におけるアルキルは R R ' R 1におけるアルキルと同義であり、 R 8 R 9に おけるァラルキルは R R ' R 1におけるァラルキルと同義である。 におけるアルキルは R、 R'、 R1におけるアルキルと同義であり、 R7におけ るァラルキルは R、 R'、 R1におけるァラルキルと同義である。
R6と R7が結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していて もよレ、窒素原子を含有していてもよレ、複素環を形成する基とは、 イミダゾールー 2 —ィル、 チアゾール一 2—ィル、 ォキサゾール— 2—ィル、 イミダゾリン一 2—ィ ル、 3， 4， 5, 6—テトラヒ ドロピリジン一 2—ィル、 3， 4， 5， 6—テトラ ヒ ドロピリミジン一 2—ィル、 1， 3—ォキサゾリン一 2—ィル、 1， 3 _チアゾ リン _ 2—^ fルまたはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 ァラルキル等の置換基を有していてもよいべンゾイミダゾール 一 2一^ ル、 ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル、 ベンゾォキサゾール一 2—ィル等が挙 げられる。 ここで、 ノヽロゲン、 アルキノレ、 ァゾレコキシ、 ノヽロ アノレキノレ、 アラスレキノレ とは R、 R'、 R1において示したものと同義である。
また、 上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、 アル キル、 ァラルキル、 ノヽロアルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 ァラルキル、 ノヽロアルキルとは R、 R'、 R1において示したものと同義である。
R10, R11におけるヒ ドロキシアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分 枝鎖状のアルキルに 1〜 3個のヒ ドロキシが置換したものであり、 たとえばヒ ドロ キシメチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 1ーヒ ドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシプロ ピル、 4—ヒ ドロキシブチル等が挙げられる。 R10、 R11におけるアルキルは R、 R'、 R1におけるアルキルと同義であり、 R10、 R11におけるハロアルキル、 アル コキシカルボニルは R、 R'、 R1において示したものと同義であり、 R10、 R11に おけるァラルキルは R、 R\ R1におけるァラルキルと同義である。 R10、 R11が 結合して形成するシクロアルキルも R、 R'、 R1におけるシクロアルキルと同義で ある。
Lにおけるアルキルは R、 R'、 R1におけるアルキルと同義である。
Lにおけるアミノアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアル キルにァミノが置換したものであり、 たとえばアミノメチル、 2—アミノエチル、 1—アミノエチル、 3—アミノブ口ピル、 4—アミノブチル、 5—ァミノペンチル、 6—ァミノへキシル等が挙げられる。
Lにおけるモノ ' ジアルキルアミノアルキルとは、 炭素数 1 〜 4個のアルキルで モノまたはジ置換されたァミノアルキルであって、 メチルアミノメチル、 ジメチル アミノメチル、 ェチルアミノメチル、 ジェチルアミノメチル、 プロピルアミノメチ ノレ、 ジプロピルァミノメチル、 ブチルァミノメチル、 ジブチルァミノメチル、 2一 ジメチルァミノェチル、 2—ジェチルァミノェチル等を示す。
Lにおける力ルバモイルアルキルとは、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状または分枝鎖状 のアルキルに力ルバモイルが置換したものであり、 たとえば力ルバモイルメチル、 2—力ルバモイルェチル、 1—力ルバモイルェチル、 3—力ルバモイルプロピル、 4 _力ルバモイルブチル、 5—力ルバモイルペンチル、 6—力ルバモイルへキシル 等が挙げられる。
Lにおけるフタルイミ ドアルキルとは、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状または分枝鎖状 のアルキルにフタルイミ ドが置換したものであり、 たとえばフタルイミ ドメチル、 2—フタルイミ ドエチル、 1—フタルイミ ドエチル、 3—フタルイミ ドプロピル、 4—フタルイミ ドブチル、 5—フタルイミ ドペンチル、 6—フタルイミ ドへキシル 等が挙げられる。
Bにおけるアルキルは R、 R '、 R 1におけるアルキルと同義である。
Bにおけるアルコキシは R、 R '、 R 1におけるアルコキシと同義である。
Bにおけるァラルキルは R、 R '、 R 1におけるァラルキルと同義である。
Bにおけるァラルキルォキシは R 3、 R 4におけるァラルキルォキシと同義である。 Bにおけるアミノアルキルは Lにおけるアミノアルキルと同義である。
Bにおけるヒ ドロキシアルキルは R 1 0、 R 1 1におけるヒ ドロキシアルキルと同義 である。
Bにおけるアルカノィルォキシアルキルとは、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状または分 枝鎖状のアルキルに炭素数 2〜 6個のアル力ノィル部を有するアル力ノィルォキシ が置換したものであって、 たとえばァセチルォキシメチル、 プロピオニルォキシメ チル、 ブチリルォキシメチル、 ノくレリルォキシメチル、 ピバロィルォキシメチル、 ァセチルォキシェチル、 プロピオニルォキシェチル、 ブチリ/レオキシェチル、 バレ リルォキシェチル、 ビバロイルォキシェチル等が挙げられる。
Bにおけるアルコキシカルボニルァルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または 分枝鎖状のアルキルに炭素数 1〜 6個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボ二 ルが置換したものであって、 たとえばメ トキシカルボニルメチル、 エトキシカルボ ニルメチル、 プロポキシカルボニルメチル、 イソプロポキシカルボニルメチル、 ブ トキシカルボニルメチル、 イソブトキシカルボニルメチル、 第 2級ブトキシカルボ ニルメチル、 第 3級ブトキシカルボニルメチル、 ペンチルォキシカルボニルメチル、 へキシルォキシカルボニルメチル、 メ トキシカルボニルェチル、 エトキシカルボ二 ルェチル、 プロポキシカルボ二/レエチル、 イソプロポキシカルボ二/レエチル、 ブト キシカルボニルェチル、 イソブトキシカルボニルェチル、 第 2級ブトキシカルボ二 ルェチル、 第 3級ブトキシカルボニルェチル、 ペンチルォキシカルボニルェチル、 へキシルォキシカルボニルェチル等が挙げられる。
Q \ Q 2、 Q 3におけるハロゲンは R、 R '、 R 1におけるハロゲンと同義である。 Q \ Q 2におけるァラルキルォキシは R 3、 R 4におけるァラルキルォキシと同義 である。
Q 3におけるアルコキシは R、 R '、 R 1におけるアルコキシと同義である。
W、 X、 Yにおけるアルキレンとは炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のァ ルキレンであって、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチ レン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等を示す。
Yにおけるアルケニレンとは炭素数 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニ レンであって、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン等を示す。
R bにおけるアルキルとは R、 R '、 R 1におけるアルキルと同義である。
R bにおけるァラルキルとは R、 R '、 R ]におけるァラルキルと同義である。 R bにおけるアミノアルキルとは Lにおけるアミノアルキルと同義である。
R bにおけるモノ ·ジアルキルアミノアルキルとは Lにおけるモノ ·ジアルキル アミノアルキルと同義である。
R cにおける含窒素複素環とは、 単環の場合、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジ ン、 トリアジン、 ピラゾール、 トリァゾールを示し、 縮合環の場合、 ピロ口ピリジ ン （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン、 1 H—ピロ口 〔3， 2— b〕 ピリジン、 1 H—ピロ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン等）、 ピラゾ口ピリジン （ 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリジン、 1 H—ピラゾ口 〔4， 3— b〕 ピリジン等）、 イミダゾピリジン (1 H一^ f ミダゾ 〔4， 5 - b] ピリジン等）、 ピロ口ピリ ミジン （1 H—ピロ口 〔2， 3-d] ピリ ミジン、 1 H—ピロ口 〔3， 2— d〕 ピリ ミジン、 1 H—ピロ 口 〔3， 4一 d〕 ピリ ミジン等）、 ピラゾ口ピリ ミジン （1 H—ピラゾ口 〔3, 4— d〕 ピリ ミジン、 ピラゾ口 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン、 1 H—ピラゾ口 〔4， 3— d〕 ピリ ミジン等）、 イミダゾピリ ミジン （イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ミジン、 1 H—イミダゾ 〔4， 5— d〕 ピリ ミジン等）、 ピロロ トリアジン （ピロ口 〔1， 2— a〕 一 1， 3， 5— トリアジン、 ピロ口 〔2， 1 - f ] — 1， '2， 4一トリアジ ン）、 ピラゾロ トリアジン （ビラゾロ 〔1， 5— a〕 一 1， 3， 5—トリアジン等）、 トリァゾロピリジン （1 H— 1， 2， 3— トリァゾロ 〔4， 5— b〕 ピリジン等）、 トリァゾロピリ ミジン （1， 2， 4_トリァゾロ 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン、 1， 2, 4一 トリァゾロ 〔4， 3 - a] ピリミジン、 1 H— 1， 2， 3—トリァゾロ 〔4， 5— d〕 ピリ ミジン等）、 シンノ リン、 キナゾリン、 キノ リン、 ピリ ドピリダ ジン （ピリ ド 〔2, 3— c〕 ピリダジン等）、 ピリ ドピラジン （ピリ ド 〔2， 3— b〕 ピラジン等）、 ピリ ドピリ ミジン （ピリ ド 〔2， 3-d] ピリ ミジン、 ピリ ド 〔3， 2— d〕 ピリ ミジン等）、 ピリ ミ ドピリ ミジン （ピリ ミ ド 〔4， 5— d〕 ピリ ミジン、 ピリ ミ ド 〔5， 4_d〕 ピリ ミジン等）、 ビラジノピリ ミジン （ビラジノ 〔2， 3-d] ピリ ミジン等）、 ナフチリジン （1， 8—ナフチリジン等）、 テトラ ゾロピリ ミジン （テトラゾロ 〔 1， 5— a〕 ピリ ミジン等）、 チェノビリジン （チェ ノ 〔2， 3— b〕 ピリジン等）、 チェノビリ ミジン （チエノ 〔2， 3-d] ピリ ミジ ン等）、 チアゾロピリジン （チアゾロ 〔4， 5— b〕 ピリジン、 チアゾロ 〔5， 4— b〕 ピリジン等）、 チアゾロピリ ミジン （チアゾロ 〔4， 5— d〕 ピリ ミジン、 チア ゾロ 〔5， 4 - d ) ピリミジン等）、 ォキサゾロピリジン （ォキサゾロ 〔4， 5 - b〕 ピリジン、 ォキサゾロ 〔5， 4 _ b〕 ピリジン等）、 ォキサゾロピリミジン （ォ キサゾ口 〔4， 5— d〕 ピリミジン、 ォキサゾロ 〔5 , 4— d〕 ピリミジン等）、 フ 口ピリジン （フロ 〔2， 3— b〕 ピリジン、 フロ 〔3， 2 - b ) ピリジン等）、 フロ ピリミジン （フロ 〔2， 3— d〕 ピリミジン、 フロ 〔3 ， 2— d〕 ピリミジン等） 、 2， 3—ジヒ ドロピロ口ピリジン （2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン、 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔3， 2 - b ] ピリジン等）、 2， 3—ジヒ ドロピロ口ピリミジン （2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔2， 3 - d ] ピリミジン、 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔3， 2 - d ) ピリミジン等）、 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロピリ ド 〔2， 3— d〕 ピリミジン、 5， 6， 7 , 8—テ トラヒ ドロー 1 ， 8—ナフチリジン、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロキノリン等が あげられ、 これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、 環中の炭素 原子がカルボニルでもよく、 たとえば 2， 3—ジヒ ドロ一 2—ォキソピロ口ピリジ ン、 2， 3—ジヒ ドロ一 2， 3—ジォキソピロ口ピリジン、 7， 8—ジヒ ドロ一 7 一ォキソ一 1 ， 8—ナフチリジン、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 7—ォキソ一 1 ， 8—ナフチリジン等も含まれる。 好ましくはピリジン、 ピロ口ピリジンである。 また、 これらの環はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ハロアルキ ル、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 アミノアルキ ノレ、 モノまたはジアルキルアミノアルキル、 アジド、 カルボキシ、 アルコキシカル ボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 アルコキシアルキル （メ トキシメ チル、 メ トキシェチル、 メ トキシプロピル、 エトキシメチル、 エトキシェチル、 ェ トキシプロピル等）、 置換基を有していてもよいヒ ドラジノ等の置換基によって置換 されていてもよレ、。
ここで、 置換基を有していてもよいヒ ドラジノの置換基としては、 アルキル、 了 ラルキル、 ニトロ、 シァノ等が挙げられるが、 アルキル、 ァラルキルは R、 R '、
R 1におけるアルキル、 ァラルキルと同義であり、 たとえばメチルヒ ドラジノ、 ェチ ルヒ ドラジノ、 ベンジルヒ ドラジノ等が例示される。 一般式 （ I ) で示される化合物 （一般式 （1 ') で示される化合物を含む） とし は、 具体的には次の化合物を挙げることができる。
(1) 4— (2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(2) 1 _ベンジルォキシカルボ二ルー 4一 （4—ピリジルカルバモイル） ピペリ
(3) 1—ベンゾィル一4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(4) 1—プロピル一 4一 （4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(5) 〔3— （2— （2—チェニルメチル） フエノキシ） 一 2—ヒ ドロキシプロピ ル〕 一 4一 （ 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(6) 4一 （ 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(7) 1—ベンジル一 4一 （4—ピリジルカルバモイル） 一 1， 2， 5， 6—テト ラヒ ドロピリジン
(8) 3— （4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(9) 1 _ベンジル— 3— （4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(1 0) 1— (2 - (4—ベンジルォキシフエノキシ） ェチル） 一4一 （N— (2 一ピリジル） 一 N—ベンジルカルバモイル） ピリジン
(1 1) 1一ホルミル一 4— (4一ピリジル力/レバモイル） ピぺリジン
(1 2) 4— （3—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(1 3) 1 _イソプロピル一 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(1 4) 1—メチル一 4— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(1 5) 1—へキシル一4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(1 6) 1一ベンジル一 4— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(1 7) 1— （2—フユニルェチル） —4— (4—ピリジルカルバモイル） ピペリ (1 8) 1— （2— (4—メ トキシフエニル） ェチル） 一4— (4一ピリ バモイル） ピぺリジン
(1 9) 1— (2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチル） 一4— (2—ピリジルカル バモイル） ピぺリジン
(20) 1 - (2— （4—クロ口フエニル） ェチル） 一 4— (4—ピリジルカルバ モイル） ピぺリジン
(2 1) 1—ジフエ二ルメチルー 4一 （ 2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (22) 1— 〔2— (4 - (5—メチルー 3—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロピリダジン一 6—ィル） フエニル） ェチル〕 一4一 （2—ピリジルカルバモイ ル） ピぺリジン
(23) 1— (4一 （4， 5—ジヒ ドロ一 2—フリル） フエニル） 一 4— (4ーピ リジルカルバモイル） ピぺリジン
(24) 1— （2—二トロフエニル） 一4一 （4—ピリジルカルバモイル） ピペリ
(25) 1一 （2—ァミノフエニル） 一4— (4—ピリジルカルバモイル） ピペリ
(26) 1—ニコチノィルー 4一 （4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (27) 1—イソニコチノィル一 4— (4 _ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(28) 1— (3， 4, 5— トリメ トキシベンゾィル） 一4— (4一ピリジルカル バモイル） ピぺリジン
(29) 1—ァセチルー 4一 （4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(30) 1 - (3— (4—フルォ口べンゾィル） プロピル） 一4— (4—ピリジル カノレバモイノレ） ピぺリジン
(3 1) 1— (3— (4—フルォロベンゾィル） プロピル） 一4— (2—ピリジル 力ルバモイル） ピぺリジン
(32) 1— （1一 （4ーヒ ドロキシベンゾィル） ェチル） 一4一 （2—ピリジノレ 力ルバモイノレ） ピぺリジン
(33) 1一 （1一 （4—ベンジルォキシベンゾィル） ェチル） 一4— (2—ピリ ジルカルバモイル） ピぺリジン
(34) 1— (2 - (4ーヒ ドロキシフエノキシ） ェチル） 一 4— (2—ピリジル 力ルバモイル） ピぺリジン
(35) 1— (4一 （4—フルオロフェニル） 一 4—ヒ ドロキシブチル） 一4— ( 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(36) 1— (1—メチル一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一2—ヒ ドロキシェ チル） 一 4— (2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(37) 1—シンナミルー 4 _ (2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(38) 1— (2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル） 一4— (4一ピリジル 力ルバモイル） ピぺリジン
(39) 1— (2—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロピル） 一4— (3—ピリジル 力ルバモイル） ピぺリジン
(40) 1— (2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル） 一 4— (2—ピリジル 力ルバモイル） ピぺリジン ■
(41) 1一 （2—フエニルェチル） _4一 〔N— (2—ピリジル） 一 N— (2— (N， N—ジメチルァミノ） ェチル） 力ルバモイル〕 ピぺリジン
(42) 1—ベンジルォキシカルボニル一 4 _ (2—ピリジルカルバモイル） ピぺ リジン
(43) 1— (3—クロ口フエニル） 力ルバモイルー 4一 （4—ピリジルカルバモ ィル） ピぺリジン
(44) 1一 [N- (2—ピリジル） 一 N— (2 - (N, N—ジメチルァミノ） ェ チル） 力ルバモイル〕 ピぺリジン
(45) 1—メチルー 4— (4一ピリジルカルバモイル） 一 1， 2， 5, 6—テト ラヒ ドロピリジン
(46) 1—ニコチノィルー 3— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (47) 1— 〔2— (4—フルォ口べンゾィル） ェチル〕 一 4— (4一ピリジルカ ルバモイル） ピぺリジン
(48) 1— （6—クロロー 2—メチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリジン一 3—力 ルボニル） 一4— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (49) 1 - (4—ニトロベンジル） 一 4— (4—ピリジルカルバモイル） ピペリ
(50) 1一へキシル一4一 （4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(51) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一 （2—クロ口一 4—ピリ
モイル） ピぺリジン
(52) 4— ( 2—クロロー 4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(53) 1一 （2—クロ口ニコチノィル） 一4— (4一ピリ ピ ペリジン
(54) 3— （2—クロ口一 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(55) 1— （4—フタルイミ ドブチル） 一4一 （4一ピリ ピ ペリジン
(56) 1一 （3， 5—ジ第 3級ブチル—4—ヒ ドロキシシンナモイル） 一4— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(57) 1—カノレバモイルメチルー 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (58) 1一べンジルォキシカルボニル— 4— ( 5—ニトロ一 2—ピリジルカルバ モイル） ピぺリジン
(59) 4— (5—二トロ— 2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(60) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチルー 1— (4—ピリジ ルカルバモイル） シクロへキサン
(61) トランス一 4—アミノメチルー 1— (4一ピリジルカルバモイル） シクロ へキサン
(62) トランス一 4—ホルムアミ ドメチルー 1一 （4—ピリジルカルバモイル） シク口へキサン
(63) トランス一 4—ジメチルァミノメチル一 1一 （4—ピリジルカルバモイ ル） シク口へキサン
(64) N—べンジリデンー トランス一 （4—ピリジルカルバモイル） シクロへキ シルメチルァミン W
(65) トランス一 4—ベンジルアミノメチルー 1一 （4—ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(66) トランス一 4—イソプロピルアミノメチルー 1— (4—ピリジルカルバモ ィル） シク口へキサン
(67) トランス一 4—ニコチノィルアミノメチルー 1一 （4一ピリジルカルバモ ィル） シクロへキサン
(68) トランス一 4—シクロへキシルアミノメチルー 1— (4一ピリ
モイ/レ） シクロへキサン
(69) トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドー 1— (4—ピリ バモイノレ） シクロへキサン
(70) トランス一 4一アミノー 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサ ン ，
(71) トランス一 4一 （1—アミノエチル） 一 1一 （4一ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(72) トランス一 4—アミノメチルーシス一 2—メチル一 1— (4—ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン
(73) ( + ) —トランス一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボキサミ ドプロピル） 一 1ーシクロへキサンカルボン酸
(74) ( + ) —トランス一 4一 （ 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドプロピル） 一 1 - (4 _ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(75) (―) — トランス一 4— (1—ベンジルォキシカルボキサミ ドプロピル） 一 1 - (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(76) ( + ) — トランス一 4— (1—ァミノプロピル） 一 1— (4—ピリ バモイル） シクロへキサン
( 77) (―) — トランス一 4— (1ーァミノプロピル） 一 1— (4一ピリジ， ノ モイ ^ /レ) シクロへキサン
(78) (-) — トランス一 4— ( 1一べンジルォキシカルボキサミ ドエチル） 一 1 - (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(79) ( + ) — トランス一 4— ( 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドエチル） 一 1 ― (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(80) ( + ) — トランス一4— (1—アミノエチル） 一 1一 （4—ピリ
モイ/レ） シクロへキサン
(8 1) (―) —トランス一 4一 （1一アミノエチル） 一 1— (4—ピリ > モイノレ） シクロへキサン
(82) トランス一 4一 （4—クロ口べンゾィル） アミノメチル一 1— (4—ピリ ジルカノレバモイノレ） シクロへキサン
(83) トランス一 4一アミノメチルー 1一 （2—ピリジルカルバモイル） シクロ へキサン
(84) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1一 （2—ピリジ ノレ力ルバモイル） シクロへキサン
(85) トランス一 4—メチルアミノメチルー 1一 （4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(86) トランス一 4— (N—ベンジル一 N—メチルァミノ） メチル一 1一 （4— ピリジ /レ力/レバモイル） シクロへキサン
(87) トランス一 4—アミノメチルー 1— (3—ピリジルカルバモイル） シクロ へキサン
(88) トランス一 4—アミノメチル一 1— 〔（3—ヒ ドロキシ一 2—ピリジル） 力 ルバモイル〕 シクロへキサン
(89) トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1— (3—ピリジ ルカルバ'モイル） シクロへキサン
(90) トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1— 〔（3—べンジ ルォキシ一2—ピリジル） 力ルバモイル〕 シクロへキサン
(91) トランス一 4一フタルイミ ドメチル一 1— (4一ピリジルカルバモイル） シク口へキサン (92) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1— (3—メチル — 4—ピリジ /レ力/レバモイ/レ） シクロへキサン
(93) トランス一 4—アミノメチル一 1一 （3—メチル一4一ピリジルカルバモ ィル） シク口へキサン
(94) 4— (トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチルシクロへキシ ルカルポニル） ァミノ一 2, 6—ジメチルビリジン一 N—ォキシド
(95) 4— (トランス一 4—アミノメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ一 2， 6—ジメチルピリジン一 N—ォキシド
(96) トランス一 4—アミノメチル一 1— (2—メチルー 4—ピリジルカルバモ ィル） シク口へキサン
(97) トランス一 4— ( 1一べンジルォキシカルボキサミ ドエチル） 一 1一 （4 一ピリジノレ力/レバモイ /レ） シクロへキサン
(98) トランス一 4— ( 1—ァミノ一 1—メチルェチル） 一 1— (4—ピリジル 力ルバモイル） シクロへキサン
(99) トランス一 4— (2—アミノエチル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(1 00) トランス一 4— (2—ァミノ一 1—メチルェチル） 一 1一 （4—ピリジ ルカルバモイル） シクロへキサン
(101) トランス一 4— (1—ァミノプロピル） 一 1一 （4—ピリジルカルバモ ィル） シクロへキサン
(1 02) トランス一 4一アミノメチル一 トランス一 1—メチルー 1一 （4—ピリ ジゾレカノレバモイル） シクロへキサン
(103) トランス一 4—ベンジルァミノメチル一シス一 2—メチル一 1— (4— ピリジルカルバモイノレ） シクロへキサン
(1 04) トランス一 4— ( 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドー 1ーメチルェチ ノレ） 一 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(1 05) トランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチルー 1— (N—メチ ルー 4—ピリジノレ力/レバモイル） シクロへキサン
(1 06) トランス一 4一 （ 1—ァセタミ ド一 1—メチルェチル） 一 1— (4—ピ リジルカルバモイル） シクロへキサン
(1 07) トランス一 N— （6—アミノー 4一ピリ ミジル） 一4一アミノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド
(1 08) トランス一 N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一4—ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 09) ( + ) — トランス一 N_ (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一 4— (1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 0) トランス一 N— （1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 - ( 1—ァミノ一 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 1) トランス一 N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） —4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 2) ( + ) — トランス一 N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジンー4一 ィル） 一4— (1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 3) トランス一 N— （1 H—ピラゾ口 〔3, 4_b〕 ピリジン一 4— ル） —4一 （ 1—ァミノ一 1ーメチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 14) ( + ) — トランス一 N— （2—アミノー 4—ピリジル） 一4— (1一アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 5) トランス一 N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン一 4 ル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 6) ( + ) —トランス一 N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン一 4 一ィル） _4一 （1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 7) トランス一 N— （1 H—ピラゾ口 〔3, 4— d〕 ピリ ミジン _ 4 { ル） 一4— ( 1—アミノー 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 1 8) トランス一 N— （4—ピリ ミジニル） 一 4—アミノメチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド (1 1 9) トランス一 N— （3—アミノー 4—ピリジル） 一4—アミノメチルシク 口へキサンカルボキサミ ド
(1 20) トランス一 N— （7H Tミダゾ 〔4， 5— d〕 ピリ ミジン一 6—ィ ル） 一4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 21) トランス一 N— (3 H- 1 , 2， 3— トリァゾロ 〔4, 5— d〕 ピリ ミ ジン一 7—ィル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 22) トランス一 N— （ 1—ベンジルー： 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジ ン一 4一^ fル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 23) トランス一 N— (1 H— 5—ピラゾリル） 一 4—アミノメチルシクロへ キサンカルボキサミ ド
(1 24) トランス一 N— （1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） —4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 25) トランス一 N— （4—ピリダジニル） 一4一アミノメチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド
(1 26) トランス一 N— (7H—ピロ口 〔2， 3-d] ピリ ミジン一 4—ィル） —4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 27) トランス一 N— （2—ァミノ一 4一ピリジル） 一 4—アミノメチルシク 口へキサン力/レポキサミ ド
(1 28) トランス一 N— (チエノ 〔2， 3-d] ピリ ミジン一4—ィル） 一4— アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 29) トランス一 N— (5—メチル一 1， 2， 4一トリァゾロ 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン一 7—ィル） 一 4一アミノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド (1 30) トランス一 N— （3—シァノ一 5—メチルピラゾ口 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン一 7—ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 3 1) トランス一 N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4 ル） —4一 （ 1ーァミノ一 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 32) トランス一 N— (2— (1—ピロリジニル） 一4一ピリジル） 一4ーァ ミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 33) トランス一 N— (2， 6—ジァミノ一 4—ピリ ミジル） 一4一アミノメ チルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 34) ( + ) — トランス一 N— (7—メチルー 1， 8—ナフチリジン一 4—ィ ル） 一 4— (1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 35) トランス一 N— ( 1—ベンジルォキシメチルピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 36) ( + ) — トランス一N— (1—メチルピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4 fル） 一4— (1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 3 7) トランス一 N—べンジル一N— (2—ベンジルアミノー 4—ピリジル） —4一 （ 1一アミノー 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 38) トランス一 N— （2—アジドー 4—ピリジル） 一4—アミノメチルシク 口へキサンカルボキサミ ド
(1 3 9) トランス一 N— (2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔2， 3 - b ] ピリ ジン一 4 ル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(140) トランス一 N— (2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一4— ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボ キサミ ド
(14 1 - 1) トランス一 N— （ 2—カルボキシ一 4-ピリジル） 一 4一アミノメチ ルシクロへキサンカルボキサミ ド
(14 1 -2) (R) ― ( + ) — トランス一 N— (3—ブロモ _ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4 fル） 一4— (1—アミノエチル） シクロへキサンカルボ キサミ ド
(1 42) トランス一 N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一^ fル） 一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(143) トランス一 N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一4—ィル） —4ーグァニジノメチルシク口へキサンカルボキサミ ド (144) トランス一 N— （4—ピリジル） 一4—グァニジノメチルシクロへキサ ンカルボキサミ ド
(145) トランス一 N— （1—メチルピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一 4一 （グァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(146) トランス一 N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4 fル） 一 4— (2一^ f ミダゾリン一 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 47) トランス一 N— ( 1—ベンジルォキ,シメチルピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4一 fル） 一4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(148) トランス一 N— (2—ァミノ一 4—ピリジル） 一 4—グァニジノメチル シクロへキサンカルボキサミ ド
(149) トランス一 N— ( 1—ベンジルォキシメチル一 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4— (2—イミダゾリン一 2—^ f/レ） アミノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド
(1 50) トランス一 N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一4—ィル） 一 4— (3—べンジルグァニジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 51) トランス一 N— (1 H—ピロ口 〔2, 3 - b] ピリジン一 4一ィル） 一 4 - (3—フエ二ルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 52) トランス一N— （1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4 - (3—プロピルグァニジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 53) トランス一 N— （1 H—ピロ口 〔2， 3_b〕 ピリジン一4—ィル） 一 4一 （3—ォクチルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 54) トランス一 N— ( 1—ベンジルォキシメチルピロ口 〔2， 3— b〕 ピリ ジン一 4—ィル） 一 4一 （ 2—ベンジル一 3—ェチノレグァニジノメチル） シクロへ キサンカルボキサミ ド
( 1 55) トランス一 N— (1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— (イミダゾ一ル一 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド (1 56) トランス一 N_ (1 H—ピロ口 〔2， 3 - b] ピリジン _ 4一^ fル） 一 4一 （チアゾールー 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(1 57 (R) ― ( + ) — N— (4—ピリジル） 一4— (1—アミノエチル） ベン ズァミ ド
(1 58 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノー 1ーメチルェチル） ベンズ アミ ド
(1 59 N— （4—ピリジル） 一 4一アミノメチルー 2—べンジルォキシベンズ アミ ド
(1 60 N— （4—ピリジル） 一 4—アミノメチル一 2—エトキシベンズアミ ド
(1 61 (R) 一 (-) — N— (4—ピリジル） 一4— (1—アミノエチル） 一 3 一二トロ ：ンズアミ ド
(1 62 (R) ― (一） 一 N— (4—ピリジル） 一3—ァミノ一 4一 （1ーァミノ ヱチル） ンズアミ ド ，
(1 63 (R) - ( + ) — N— (4—ピリジル） 一4一 （1—アミノエチル） 一 3 一クロ口 ：ンズァミ ド
(1 64 N— （ 4—ピリジル） 一 3—アミノメチルベンズァミ ド
(1 65 (R) - ( + ) — N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一^ i ル） 一 4 (1—アミノエチル） ベンズアミ ド
(1 66 (R) 一 （ + ) — N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一 4 ( 1—アミノエチル） ベンズァミ ド
(1 67 N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4ーグァ ニジノメチルベンズアミ ド
(1 68 N— （4—ピリジル） 一4—グァニジノメチルベンズアミ ド
(1 69 (R) - ( + ) — N— (4—ピリジル） 一4_ (1—アミノエチル） 一3 一フルォ口べンズァミ ド
(1 70 N— （4—ピリジル） 一4—アミノメチルベンズアミ ド
(1 71 N— （4—ピリジル） 一 4—アミノメチル一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド、 (1 72) N- (4—ピリジル） 一 4— ( 2—アミノエチル） ベンズァミ ド
(1 73) N- (4—ピリジル） 一 4—アミノメチルー 3—ニトロべンズアミ ド
(1 74) N— (4—ピリジル） 一3—ァミノ一 4—アミノメチルベンズアミ ド
(1 75) (S) 一 （一） 一 N— （4一ピリジル） 一 4— (1一アミノエチル） ベン ズァミ ド
(1 76) (S) ― (一） -N- (4一ピリジル） 一2— (1—アミノヱチル） ベン ズァミ ド
(1 77) (R) 一 ( + ) -N- (4—ピリジル） 一4一 （1一アミノエチル） 一 2 —クロ口べンズァミ ド
(1 78) (R) 一 （ + ) — N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一4一 ( 1 - (3—プロピルグァニジノ） ェチル） ベンズアミ ド
(1 79) (R) 一 （一） 一 N— (1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕. ピリジン一4—ィ ル） 一4一 （1—アミノエチル） 一 3—アジドベンズアミ ド
(1 80) (R) - ( + ) -N- (4一ピリジル） 一4— (1—アミノエチル） 一2 —二トロべンズァミ ド
(1 8 1) (R) - (一） 一 N— (4—ピリジル） 一4一 （1一アミノエチル） 一3 —ェトキシベンズァミ ド
(1 82) (R) — （ + ) — N— （3—ョード一 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジ ンー 4 ル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ド
( 1 83) (R) 一 （ + ) -N- (3—ョ一ド一 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジ ンー 4 fル） 一4— (1一アミノエチル） 一3—アジドベンズアミ ド
(1 84) (R) - (一） 一 N— (4—ピリジル） 一 4— (1—アミノエチル） 一3 —ヒ ドロキシベンズアミ ド
(1 85) N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4 fル） 一 4—グァ 二ジノメチル一 3—ニトロべンズアミ ド
(1 86) (R) -N- (1 H—ピラゾ口 〔3， 4_b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4 ― (1—グァニジノエチル） 一3—二トロべンズアミ ド (1 87) (R) — N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4 - (1一アミノエチル） 一2—ニトロべンズアミ ド
(1 88) N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4—グァ ニジノベンズァミ ド
(1 89) (R) — N— （1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4一^ fル） 一4 ― (1一アミノエチル） 一 3—ニトロべンズアミ ド
(1 90) (R) -N- (1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4 ― (1ーグァニジノエチル） ベンズアミ ド
(1 9 1) N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— (1 —ァミノ一 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズアミ ド
(1 92) N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一アミ ノメチル _ 3—ニトロべンズアミ ド ，
(1 93) N- (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4ーピペリ ジンカルボキサミ ド
(1 94) N- (1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4ーピぺ リジンカルボキサミ ド
(1 95) N— (1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 1—アミ ノアセチル一4ーピペリジンカルボキサミ ド
(1 96) N— ( 1—メ トキシメチル一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィル） — 4ーピペリジンカルボキサミ ド
(1 97) N- (2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4— ィル） 一 4—ピぺリジンカルボキサミ ド
(1 98) N- (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4— ル） 一 1一 （2— フエニルェチル） 一 4ーピペリジンカルボキサミ ド
( 1 99) N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 1一アミジ ノ― 4ーピペリジンカルボキサミ ド
(200) N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4 ル） 一 1一 （3— フエニルプロピル） 一 4—ピぺリジンカルボキサミ ド
(2 0 1 ) N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一^ fル） 一 1—ベンジ ルー 4一ピぺリジンカルボキサミ ド
(2 0 2) N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 1 — (2 —フエニルェチル） 一 4—ピぺリジンカルボキサミ ド
(2 0 3) N— （1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 1 — (3 一フエニルプロピル） 一4ーピペリジンカルボキサミ ド
好ましくは、 化合物 （8 0)、 （1 0 9)、 （1 1 0)、 （1 1 2)、 （1 1 5)、 （1 4 2)、 （1 4 3)、 （1 4 4)、 （1 4 5)、 （1 5 3)、 （1 5 7)、 （1 6 3)、 （1 6 5)、 ( 1 6 6) および （ 1 7 9) が挙げられる。
R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、 その酸とは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸、 メタンスルホ,ン酸、 フマル酸、 マ レイン酸、 マンデル酸、 クェン酸、 酒石酸、 サリチル酸等の有機酸が挙げられる。 また、 カルボキシル基を有する化合物は、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マ グネシゥム、 アルミニウム等の金属との塩、 リジン等のアミノ酸との塩とすること もできる。 さらに、 それらの 1水和物、 2水和物、 1 Z2水和物、 1 /3水和物、 1 Z4水和物、 2Z3水和物、 3/2水和物、 6Z5水和物等も本発明に含まれる。 一般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば特開昭 6 2— 8 9 6 7 9号、 特開平 3 — 2 1 8 3 5 6号、 特開平 5— 1 9 44 0 1号、 特開平 6— 4 1 0 8 0号、 WO 9 5/2 8 3 8 7号、 WO 9 8/0 6 4 3 3号等に記載されている方法により合成す ることができる。
上述の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、 そのラセミ体また はシス—トランス異性体が存在する場合には、 本発明においてはこれらすベてを使 用することができ、 これらの異性体は常法により単離するか、 各異性体原料を用い ることによって製造することができる。
R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物、 就中一般式 （ I ) により表される化合 物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩は、 ヒ トをはじめ ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 マウス、 ラッ ト等の哺乳動物に対し眼圧降下作用、 視神経乳頭 血流改善作用および房水流出促進作用を有するので、 種々の緑内障、 たとえば原発 性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、 房水産生過多緑内障、 高眼圧症、 急性閉塞隅 角緑内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 plateau iri s syndrome 、 混合型緑内障、 ステロ ィ ド緑内障、 水晶体の嚢性緑内障、 色素緑内障、 アミロイ ド緑内障、 血管新生緑内 障、 悪性緑内障等の予防 ·治療剤として使用される。
本発明の緑内障予防 ·治療剤は、 経口的又は非経口的に投与される。 投与形態と しては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤等の経口形態、 溶液、 乳剤、 懸濁 剤等の液状の注射剤、 軟膏剤 （特に眼軟膏剤）、 点眼剤等の外用剤等の非経口投与形 態が例示されるが、 他の循環系への影響ならびにその効果を考え、 眼局所投与用の 形態で用いることが好ましく、 点眼剤や眼軟膏剤の形態であることが特に好ましレ、。 前記投与形態の製剤は、 本化合物に、 通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定化剤等 の製剤上必要な添加剤を配合し、 常套手段で製剤化することにより製造できる。 た とえば、 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を製剤上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤等） と混合して得 られる医薬組成物または錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 シ ロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等）、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸 収剤、 点眼剤、 眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。 固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D— マンニトール、 マルチト一ル、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチ ン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 リン酸カルシウム、 ソルビトール、 グリシン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロ ピ /レセル口一ス、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ/レロース、 グリセリン、 ポリエチレ ングリコール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等が用い られる。 さらに、 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 たとえば糖衣錠、 腸溶性コーティング錠、 フィルムコーティング錠あるいは二層錠、 多層錠とするこ とができる。
半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 （ォリーブ油、 トウモロコシ油、 ヒマシ 油等）、 鉱物性油脂 （ワセリン、 白色ワセリン、 固形パラフィン等）、 ロウ類 （ホホ バ油、 カルナパロウ、 ミツロウ等）、 部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エス テル （ラウリル酸、 ミ リスチン酸、 パルミチン酸等） 等が用いられる。 これらの市 販品の例としては、 ウイテブゾール （ダイナミツ ドノ一ベル社製）、 ファーマゾール (日本油脂社製） 等が挙げられる。
液体製剤とする場合、 添加剤としては、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソルビトーノレ、 グリセリン、 オリ一ブ油、 プロピレングリコール、 ェチルアルコ一 ル等が挙げられる。
液体製剤としては、 例えば注射剤、 点眼剤等が挙げられる。
注射剤とする場合は、 無菌の水溶液、 たとえば生理食塩水、 等張液、 油性液、 た とえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必要により適当な懸濁化剤、 たとえば カルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン性界面活性剤、 溶解補助剤、 た とえば安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール等を併用してもよい。
点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、 特に、 無菌の注射用水溶 液があげられる。 点眼剤は、 緩衝剤、 安定化剤、 湿潤剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 界面 活性剤、 等張化剤、 防腐剤、 粘稠剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。 緩衝剤としては、 たとえばリン酸塩緩衝剤、 ホゥ酸緩衝剤、 クェン酸塩緩衝剤、 酒石酸緩衝剤、 醉酸塩緩衝剤、 アミノ酸等が用いられる。
安定化剤としては、 たとえばェデト酸ナトリウム、 クェン酸等が用いられる。 湿潤剤としては、 たとえばグリセリン等が挙げられる。
乳化剤としては、 ポリビニルピロリ ドン等が挙げられる。
懸濁化剤としては、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 メチルセルロース等 が挙げられる。
界面活性剤としては、 たとえばポリソルべ一ト 8 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油等が挙げられる。 等張化剤としては、 たとえばソルビトール、 グルコース、 マンニトール等の糖類、 グリセリン、 プロピレングリコール等の多価アルコール類、 塩化ナトリウム等の塩 類等が用いられる。
防腐剤としては、 たとえば塩化ベンザルコユウム、 塩化べンゼトニゥム等の第四 級アンモニゥム塩、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル等のパ ラオキシ安息香酸エステル類、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコ一ル、 ソル ビン酸およびそれらの塩、 チメロサール、 クロロブタノ一ル等が用いられる。
粘稠剤としては、 たとえばヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセ ノレロース、 メチノレセゾレロース、 ヒ ドロキシプロピゾレメチ /レセノレ口一ス、 力/レポキシ メチルセルロースおよびそれらの塩等が用いられる。
点眼剤として用いる場合、 p Hは通常約 4〜9、 好ましくは約 6〜8 . 5に調整 することが好ましい。 ，
製剤が眼軟膏の場合、 軟膏基剤 （ワセリン、 ラノリン、 プラスチベース等）、 保存 剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノール 等） 等を適宜に選択して製造することができる。
本発明の緑内障予防 ·治療剤における有効成分の量は製剤の 0 . 0 0 0 1〜 1 0 0重量％であり、 適当には 0 . 0 0 1〜5 0重量％である。 投与量、 投与回数は、 症状、 年齢、 体重、 投与形態により異なるが、 通常成人に対し、 例えば点眼剤とし て使用する場合には、 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を 0 . 0 0 0 1〜1 0 wZ v %、 好ましくは 0 . 0 0 1〜： I wZ v %含有する製剤を、 1 日あたり数回、 好ましくは 1〜6回、 1回数滴、 好ましくは 1〜3滴投与することができ、 眼軟膏 剤として使用する場合には、 当該化合物を 0 . 0 0 0 1〜 1 0 wZw。/。、 好ましく は 0 . 0 0 1〜 1 w/w %含有する製剤を、 1 日あたり数回、 好ましくは 1〜6回 塗布することができる。
実施例
以下、 本発明を実施例及び実験例を挙げて具体的に説明するが、 本発明はこれら の実施例、 実験例に何ら限定されるものではない。 実施例 1 点眼剤 1
Rh oキナーゼ阻害作用を有する化合物である （+ ) —トランス一 4— (1ーァ ミノェチル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン 2HC 1 · 1 H20 (以下、 化合物 Aとする） を注射用蒸留水に溶解し、 水酸化ナトリウムで pH を 7に調整し、 下記の処方に従レ、点眼剤を調製した。
化合物 A 0. 5 g リン酸 2水素ナトリウム · 2水和物 0. l g 塩化ナトリム 0. 9 g
—注射用蒸留水 _ ― — 適量 一 全量 1 00m l 実施例 2 点眼剤 2
実施例 1と同様にして、 化合物 Aを 0. 1 %の濃度で含有する点眼剤を調製した。 実施例 3 点眼剤 3
実施例 1と同様にして、 化合物 Aを 0. 03%の濃度で含有する点眼剤を調製し た。
実施例 4 点眼剤 4
実施例 1に準じて、 Rh oキナーゼ阻害作用を有する化合物である （+ ) —トラ ンス一 N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4— (1—アミ ノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド 2HC 1 · 6/5 H20 (以下、 化合物 Bとする） を 0. 03%の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例 5 点眼剤 5
実施例 1に準じて、 Rh oキナーゼ阻害作用を有する化合物である （R) — (+ ) —N— （4—ピリジル） 一 4一 （1—アミノエチル） ベンズアミ ド 2HC 1 (以下、 化合物 Cとする） を 0. 1 %の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例 6 点眼剤 6
実施例 5と同様にして、 化合物 Cを 0. 03%の濃度で含有する点眼剤を調製し た。 実施例 7 点眼剤 7
実施例 1に準じて、 Rh oキナーゼ阻害作用を有する化合物である （R) — (+ ) -N- (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （1—ァ ミノェチル） ベンズアミ ド 2HC 1 · 1 H20 (以下、 化合物 Dとする） を 0. 0 3 %の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例 8 錠剤
化合物 A、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビ ニルピロリ ドン K 30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造粒した。 50°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、 タルクおよびステアリン酸 マグネシウムを混合し、 直径 7mmの杵を用いて、 1錠 1 2 Omgの錠剤を製した。 化合物 A 1 0. Omg 乳糖 ， 50. Omg トウモロコシデンプン 20. Omg 結晶セルロース 29. 7mg ポリビニルピロリ ドン K 30 5. Omg タルク 5. Omg ステアリン酸マグネシゥム 0. 3mg
1 20. Omg
実施例 9 ： カプセル剤
化合物 A、 乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、 ポリビニルピロリ ドン 30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造粒した。 50°Cで 2時間乾 燥した後、 24メッシュの篩を通し、 タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混 合し、 硬カプセル （4号） に充填し、 1 2 Omgのカプセル剤を製した。
化合物 A 1 0. 0 m g 乳糖 70. 0 m g トウモロコシデンプン 3 5. 0 m g ポリビュルピロ リ ドン K 30 2. 0 m g タルク 2. 7mg ステアリン酸マグネシゥム 0. 3 m κ
,1 20. 0 m g 実験例 1. 有色ゥサギの正常眼圧に及ぼす作用
(実験方法）
体重約 2 k gのダツチ種雄性有色ゥサギを用いた。 試験 1週間前から家兎を 1 日 3〜 5時間固定缶に入れ順化させてから眼圧計 〔ニューマトノグラフ （アルコン社 製)〕 により眼圧の安定した家兎を選択して用いた。 眼圧の初期値を測定後、 片眼に 実施例 1の点眼剤を 50 μ 1点眼し、 反対眼には実施例 1の点眼剤から化合物 Αを 除いた基剤を同様に点眼し対照眼とした。 眼圧の測定は点眼後 30, 60， 90, 1 20分、 その後は 60分間隔で行い、 眼圧が初期値にもどるまで経時的に眼圧測 定を行い、 作用の持続時間を検討した。
(実験結果）
実施例 1の点眼剤の正常眼圧に対する作用を図 1に示した。 点眼 60分後に対照 眼と比較して 5mmHgの有意な最大眼圧下降作用が認められた。 その後も、 点眼 1 80分後まで対照眼と比較して有意な眼圧下降作用が認められた。 点眼 360分 後には対照眼とほぼ同じ眼圧値を示し、 初期値に戻った。
実験例 2. 有色ゥサギの正常眼視神経乳頭の血流量に及ぼす影響 (実験方法）
体重約 2 k gのダツチ種雄性有色ゥサギを用いた。 片眼に実施例 1の点眼剤を 5 0 μ し 眼し、 反対眼には実施例 1の点眼剤から化合物 Αを除いた基剤を同様に点 目艮し対照眼とした。 レーザースペックル末梢循環解析機を用いて点眼後 30, 60, 90, 1 20分、 その後は 60分間隔で点眼後 300分まで視神経乳頭の血流量を 測定した。
(実験結果）
実施例 1の点眼剤の視神経乳頭血流動態に及ぼす作用を図 2に示した。 点眼 30 分後に対照眼と比較して 1 1 %の血流増加作用を示し、 点眼 60分後には 1 5%の 有意な血流増加作用が認められた。 点眼 1 20分後で最も血流が増加し、 1 8%の 上昇が認められた。 その後、 効果は徐々に減少したが、 点眼 1 80分後まで対照眼 に対して有意な血流増加作用が認められた。 ，
実験例 3. 白色ゥサギの摘出毛様体筋のカルバコール収縮に対する作用
(実験方法）
体重約 2 k gの日本雄性白色ゥサギに過剰量のベントバルビタ一ルナトリゥムを 静脈内投与することにより安楽死させた。 その後、 速やかに眼球を摘出しクレプス 液 （Na C 1 :112mM, KC 1 :5.9mM, C a C 1 2 2 H 2 O : 2. OmM, g C 1 2 6 H20:1.2mM, N a H2 P 04 2 H20:1.2mM, N a HCOa ： 25mM,
Glucose: 11.5mM)に保存した。 眼球から分離した毛様体を、 クレプス液を満たしたマ グヌス管内に懸垂し、 20〜3 Omgの静止張力のもとで平衡化した。 張力変化は トランスデュ一サ一および増幅器を介してペンレコーダ一に記録した。 収縮薬には カルバコールを用い、 相動性収縮の用量反応に対する抑制作用を検討した。 被験薬 は （+ ) — トランス一 4— (1—アミノエチル） 一 1一 （4—ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン 2HC 1 . 1 H20 (化合物 A) を用い、 カルバコール添加 5 分前にマグヌス管に添加した。
(実験結果）
カルバコール収縮に対する化合物 Aの作用を図 3に示した。 毛様体筋は 1 0— 6〜 3 X 1 0—4Mカルバコールで用量依存的に収縮し、 化合物 Aはカルバコール収縮に 対し非競合的に拮抗した。 化合物 Aのカルバコール収縮に対する I C5。は 2. 8 X 10— 6Mであった。
毛様体筋の収縮と弛緩は、 房水流出にも重要な役割を果たす。 毛様体筋の弛緩に より、 線維柱帯を介した房水流出量は抑制されるが、 ぶどう膜強膜を介した房水流 出は促進される （吉富健志， 神経眼科， 15(1)， 76 - 81, 1998)。 このように毛様体筋 が弛緩し、 房水流出が促進される結果、 眼圧が低下するものと考えられる。
なお、 一般的に点眼液は、 その 1/1000が前房内に移行するといわれており （本田 孔士：眼科診療プラクティス 眼科治療薬ガイ ド、 （株） 文光堂、 東京， 387-392， 1994 )、 0. 5%の化合物 Aを 50 μ し 眼したと仮定すると、 その 1/1000前房内 に移行するとすれば、 前房内で 1. 5 X 1 0— 5と計算され、 本実験結果は、 in vivo においても十分に作用する濃度と考えられた。
実験例 4. 白色ゥサギの正常眼圧に及ぼす作用
(試験薬剤）
化合物 A (( + ) —トランス一 4一 （1—アミノエチル） 一1— (4—ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン 2HC 1 . 1 H20)
化合物 B (( + ) — トランス一 N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4— ィル） 一4一 （1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド 2HC 1 - 6 /5 Η2θ)
化合物。 ((R) - ( + ) -N- (4一ピリジル） 一4— (1—アミノエチル） ベ ンズァミ ド 2 HC 1 )
化合物 D ((R) ― ( + ) -N- (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一4一 （1—アミノエチル） ベンズアミ ド 2HC 1 · 1Ή20)
本実験では、 化合物 Αの 0. 1 %点眼剤および 0. 03 %点眼剤 （それぞれ実施 例 2および実施例 3で調製）、 化合物 Bの 0. 03 %点眼剤 （実施例 4で調製）、 化 合物 Cの 0. 1 %点眼剤および 0. 03。/。点眼剤 （それぞれ実施例 5および実施例 6で調製） ならびに化合物 Dの 0. 03%点眼剤 （実施例 7で調製） を用いた。 (実験方法）
日本医科学資財動物研究所より購入した体重約 2 k gの日本白色ゥサギを用いた。 これらの動物は温度 23 ± 3°C、 湿度 55土 1 0%に設定された飼育室で飼育し、 固形飼料 （ラボ Rス トック、 日本農産工業） を 1 日 1 00 g制限給餌した。 給水は 水道水を自由に摂取させた。 試験 2日前から家兎を 1 日 5時間固定缶に入れ順化さ せてから眼圧計 〔ニューマトノグラフ （アルコン社製）〕 により眼圧の安定した家兎 を選択して用いた。 眼圧の初期値を測定後、 片眼に各種点眼剤を 20 μ し 眼し、 反対眼には各点眼剤から試験薬剤を除いた基剤を同様に点眼し対照眼とした。 眼圧 の測定は点眼後 30、 60、 90、 1 20、 1 50、 1 80分、 その後は 1時間間 隔で行い、 眼圧が初期値にもどるまで経時的に眼圧測定を行い、 作用の持続時間を 検討した。
(実験結果） ，
各試験薬剤を 0. 1 %の濃度で含有する点眼剤の正常眼圧に対する作用を図 4 (実施例 2、 5) に、 0. 03%濃度で含有する点眼剤の正常眼圧に対する作用を 図 5 (実施例 3、 4) および図 6 (実施例 6、 7) に示した。 いずれも有意な眼圧 降下作用が認められた。 特に化合物 Α (実施例 2、 3) では、 点眼後早期に眼圧降 下作用が認められ、 また、 化合物 D (実施例 7) では、 顕著で且つ持続性の眼圧降 下作用がみられた。
実験例 5. 白色ゥサギの正常眼視神経乳頭の血流量に及ぼす影響
(試験薬剤）
化合物 A (( + ) 一 トランス一4 — (1—アミノエチル） 一 1— (4一ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン 2HC 1 · 1 Η2θ)
化合物 C ((R) - ( + ) — N— （4—ピリジル） 一 4— (1—アミノエチル） ベ ンズァミ ド 2 HC 1 )
本実験では、 化合物 Aの 0. 1 %点眼剤 （実施例 2で調製）、 化合物 Cの 0. 1 % 点眼剤 （実施例 5で調製） を用いた。
(実験方法） 日本医科学資財動物研究所より購入した体重約 2 k gの日本白色ゥサギを用いた- これらの動物は温度 23 ±3DC、 湿度 55± 1 0%に設定された飼育室で飼育し、 固形飼料 （ラボ Rス トック、 日本農産工業） を 1 日 1 00 g制限給餌した。 給水は 水道水を自由に摂取させた。 実施例 4と同様にして各試験薬剤を投与した後、 レー ザ一スペックル末梢循環解析機を用いて点眼後 30、 60、 90、 1 20、 1 50、 1 80分、 その後は 1時間間隔で点眼後 300分まで視神経乳頭の血流量を測定し た。
(実験結果）
結果を図 7に示した。 いずれも点眼後 30分後から有意な血流増加作用が認めら れた。 特に化合物 A (実施例 2) を点眼した場合には、 その効果はより持続性であ つた
実験例 2の結果とも併せ、 当該視神経乳頭の血流増加作用は、 R h oキナーゼ阻 害活性を有する化合物によるミオシンホスファターゼの活性化 （Masayoshi Uehata, et al. , Nature 389, 990-994， 1997. ) により血管平滑筋ミオシン軽鎖の脱りん酸 が起こることによる血管拡張作用と、 それに伴う眼灌流圧 （血圧一眼圧） の増大の 結果に依るものであると考えられた。
実験例 6. 白色ゥサギ 1 日 8回点眼の眼障害性試験
(試験薬剤）
化合物 A (( + ) — トランス一 4一 （1一アミノエチル） 一 1— (4—ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン 2HC 1 · 1 H20)
化合物 C ((R) ― ( + ) — N— (4—ピリジル） —4一 （1—アミノエチル） ベ ンズァミ ド 2 HC 1 )
試験薬剤である化合物 Aおよび化合物 Cは、 それぞれ以下に示す基剤に 0. 1 2 5、 0. 25、 0. 5、 1. 0%の濃度で溶解し、 pH 7に調整して本実験に用い た。 (基剤処方）
リン酸 2水素ナトリウム · 2水和物 0 . l g 塩化ナトリム 0 . 9 g 水酸化ナトリウム 適量
注射用蒸留水 適量
全量 1 0 0 m l
(実験方法）
日本医科学資財動物研究所より購入した体重約 2 k gの日本白色ゥサギを用いた。 これらの動物は温度 2 3 ± 3 °C、 湿度 5 5土 1 0 %に設定された飼育室で飼育し、 固形飼料 （ラボ Rス トック、 日本農産工業） を 1 日 1 0 0 g制限給餌した。 給水は 水道水を自由に摂取させた。
点眼：マイクロピぺットを用いて、 各動物の右眼に各試験薬剤を 1 0 0 μ 1ずつ、 1時間間隔で 8回点眼投与した。 左眼には基剤を同様に点眼投与した。
観察：点眼前と 2、 4、 6および 8回目投与の 3 0分後に表 1に示す眼障害判定 基準 （福井成行， 池本文彦， 現代の臨床 4， 277-289， 1970) に従い前眼部の肉眼観 察を行なった。 また、 点眼前および 8回目投与後の肉眼観察の後にスリ ッ トランプ を用いて角膜染色斑の観察を行なった。
化合物 Α投与時の前眼部の肉眼観察の結果を表 2に、 化合物 C投与時の前眼部の 肉眼観察の結果を表 3に示す。
表 1 ゥサギにおける眼障害の肉眼的判定基準 角膜 B . 眼瞼結膜の浮腫
A.濁りの程度 '腫脹なし 0
.濁りなし （正常） 0 '僅かに浮腫傾向 0. 5 •分散または拡散した領域、虹彩の詳 '正常に比し腫脹 1 細は明瞭 1 •部分的な瞼の外転を伴った明らか
•半透明の領域が容易に認識できる、 な腫脹 2 虹彩の詳細がわずかに不明瞭…一 2 '瞼の半閉を伴った腫脹 3 •乳白色領域、虹彩の詳細が明瞭でな '瞼の半閉又は全閉を伴った腫脹… 4 い、瞳孔の大きさがわずかに認、識で
きる 3 C . 眼球結膜の充血
'不透明、虹彩が見えない 4 •充血なし 0
B . 濁りの領域 '周辺の角膜血管の僅かな拡張…… 0. 5
• ≤1/4 (0ではない） 1 ' より顕著な血管拡張 1
• 1 /4より大、 1 /2以下 2 •眼瞼の端部又は血管の顕著な赤色
• 1/2より大、 3/4以下 3 気味をもたらす顕著な血管拡張… 2
• 3/4より大〜全領域 4
D . 瞬膜 '
虹彩 '充血なし 0 充血 '血管拡張及び浮腫傾向 0. 5
-正常 0 • より顕著な血管拡張、眼瞼端部の赤
•正常の数倍程度の充血、腫脹した角 色気味 1 膜周辺の充血（これらのいずれか又 •極めて顕著な血管拡張、瞬膜全体の は全て又は併せて）、 光に対する虹 赤色気味 2 彩の反応 （反応が鈍い） 1
•光に対して反応しない、 出血、極度 E . 分泌物
の破壊（これらのいずれかあるいは •分泌物なし 0 全て） 2 •正常とは異なる量（眼角内でみられ
る少量のものは含めない） 1 結膜 •瞼や睫をしめらせる程度の分泌物 2
A . 眼瞼結膜の充血 •眼のまわりのかなりの領域にわた
•充血なし 0 り、瞼や睫をしめらせる程度の分泌 •粘膜が僅かに赤色気味、眼瞼の端部 3 で僅かに血管拡張 0. 5
•正常に比し明らかな充血、粘膜がよ
り明確に赤色気味、顕著な重長…… 1
•極めて顕著な粘膜の赤色気味、僅か
に不明瞭な末梢血管 2
'拡散性の赤色（2より顕著） 3 表 2 化合物 A投与群のゥサギ眼障害スコア （3眼の平均） 点眼
眼障害スコア 投与則 2回目 4回目 6回目 8回目 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充血 0 0 0 0 0 結膜 眼瞼 充血 0 0. 17 0 0. 33 0. 33 眼瞼 浮腫 0 0 0 0. 33 0. 50 眼球 充血 0 0. 33 0. 33 0. 33 0. 33 瞬膜 0 0 0 0 0. 17 分泌物 0 0 0. 17 0. 50 0 全スコア 0 0. 50 0. 50 1. 99 1. 33 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充血 0 0 0 0 0 結膜 眼瞼 充血 0 0. 17 0 0. 33 0. 33 眼瞼 浮腫 0 0 0 0. 17 0 眼球 充血 0 0. 50 0. 50 0. 50 0. 83 瞬膜 0 0. 17 0.'50 0. 50 0. 50 分泌物 0 0 0. 17 0. 50 0 全スコア 0 0. 84 1. 00 1. 50 1. 66 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充血 0 0 0 0 0 結膜 眼瞼 充血 0 0. 17 0. 17 0. 67 0. 67 眼瞼 浮腫 0 0. 17 0. 17 0. 83 0. 67 眼球 充血 0. 17 0. 50 0. 50 0. 50 0. 83 瞬膜 0 0 0. 33 0. 50 0. 67 分泌物 0 0 0. 33 2. 67 1. 17 全スコア 0. 17 0. 49 1. 50 5. 17 4. 01 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充血 0 0 0 0 0 結膜 眼瞼 充血 0. 17 0. 50 0. 50 0. 83 2. 17 眼瞼 浮腫 0 0. 67 0. 67 1. 33 3. 00 眼球 充血 0 0. 50 0. 50 1. 17 1. 50 瞬膜 0 0. 17 0. 50 0. 67 1. 67 分泌物 0 0. 33 0. 67 1. 67 2. 33 全スコア 0. 17 2. 17 2. 84 5. 67 10. 67 表 3 化合物 C投与群のゥサギ眼障害スコア （3眼の平均） 点眼
眼障害スコア 投与前 2回目 4回目 6回目 8回目 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充] 6L 0 0 0 0 0 結膜 眼瞼 充血 0 0 0 0. 17 0. 33 眼瞼 浮腫 0 0 0 0. 17 0. 33 眼球 充血 0 0 0. 50 0. 17 0. 50 瞬膜 0 0 0. 33 0. 33 0. 50 分泌物 0 0 0. 17 0. 50 0 全スコア 0 0 0. 83 0. 84 1. 66 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充血 0 0 0 0 0 結膜 眼瞼 充血 0 0 0. 33 0. 33 0 眼瞼 浮腫 0 0 0 0. 17 0 眼球 充血 0 0. 33 0. 33 0. 50 0. 67 瞬膜 0 0. 33 0. 50 0. 33 1. 33 分泌物 0 0 0 0. 67 1. 00 全スコア 0 0. 66 1. 50 2. 83 3. 00 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充血 0 0 0. 33 0 0. 67 結膜 眼瞼 充血 0 0 0. 33 0. 33 2. 00 眼瞼 浮腫 0 0 0. 33 0. 33 2. 83 眼球 充血 0 0. 50 0. 50 0. 67 1. 00 瞬膜 0 0. 50 0. 33 1. 00 1. 00 分泌物 0 0 0. 17 1. 00 2. 00 全スコア 0 1. 00 1. 99 3. 83 9. 50 角膜 程度 0 0 0 0 0 領域 0 0 0 0 0 虹彩 充血 0 0 0. 67 1. 00 1. 00 結膜 眼瞼 充血 0 0. 17 0. 50 0. 50 2. 33 眼瞼 浮腫 0 0 0. 17 0. 50 3. 33 眼球 充血 0 0. 50 0. 50 0. 67 2. 00 瞬膜 0 0. 50 0. 50 0. 83 1. 67 分泌物 0 0 0 0. 33 2. 33 全スコア 0 1. 17 2. 34 3. 83 12. 66 又、 角膜染色斑の観察では、 化合物 Aを投与した場合は、 いずれの濃度において も異常は認められなかった。 一方、 化合物 Cを投与した場合には 0 . 2 5 %点眼眼 で 2眼に、 0 . 5および 1 . 0 %点眼眼で全眼において角膜上皮に障害が認められ たものの 0 . 1 2 5 %では特に異常は認められなかった。
産業上の利用分野
本発明の緑内障予防 ·治療剤は R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が眼圧降 下作用、 視神経乳頭血流改善作用および房水流出促進作用を示すことから、 種々の 緑内障、 たとえば原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、 房水産生過多緑内障、 高眼圧症、 急性閉塞隅角緑内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 plateau iri s syndrome 、 混合型緑内障、 ステロイ ド緑内障、 水晶体の嚢性緑内障、 色素緑内障、 アミロイ ド 緑内障、 血管新生緑内障、 悪性緑内障等の予防 ·治療剤として有用である。
さらに、 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が毛様体筋の収縮を抑制するこ とから、 毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視等の予 防 ·治療剤としても有用である。
本出願は、 日本で出願された平成 1 0年特許願第 2 4 7 7 6 2号および平成 1 1 年特許願第 1 2 2 9 6 0号を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含さ れるものである。

Claims

請求の範囲
1. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる緑内障予防 .治療剤
2. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I )
O Rb
Ra—— C—— N—— c (I) 〔式中、 R aは式
Figure imgf000053_0001
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していて もよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを 示すか、 あるいは式
Figure imgf000053_0002
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式： 一 NR8R9 (ここで、 R8、 R9は同一 または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し、 R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す。 ま たは、 R6と R7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有し ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示 す。 R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ ク口アルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫 黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成 する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。
Aは式
(e)
Figure imgf000054_0001
(式中、 R 1 0、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R 1 0と R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1 、 m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜 3の整数を示す。） を示す。
式 （c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ 'ジアルキルアミノア ルキル、 テトラヒ ドロフルフリノレ、 力ルバモイルアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式
O
B一 C -o― w- (g)
Figure imgf000055_0001
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 アミ ノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシカル ボニノレアノレキル、 ひ一ァミノべンジノレ、 フリル、 ピリジノレ、 フエ二ノレ、 フエニノレア ミノ、 スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェニルメチルを示す。 Wはアルキレンを示す。
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。
Xはアルキレンを示す。
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2 , 3—ジヒ ドロ フリルまたは 5—メチル一 3—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロピリダジン 一 6一ィルを示す。
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。） を示す。
また、 式 （c ) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R 5は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィルォ R bは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルァ
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる 酸付加塩である請求の範囲 1記載の緑内障予防 ·治療剤。
3 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I ' )
O Rb
Ra'一 C—— N—— Rc ( )
〔式中、 R a ' は式
Figure imgf000056_0001
〔式中、 R ' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
R】は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 R ' と R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形 成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、
Aは式
Figure imgf000057_0001
(式中、 R10、 R11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R10と R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜 3の整数を示す。） を示す。
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキルァ
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る 酸付加塩である請求の範囲 1または 2記載の緑内障予防 ·治療剤。
4. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4— (1—アミ ノエチル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) —トランス — N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4一 （1—アミノエ チル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) ― ( + ) —N— (4—ピリジル） 一4 一 ( 1ーァミノエチル） ベンズァミ ド、 （R) — ( + ) 一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4— (1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび/ またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 1記載の緑内障予 防 ·治療剤。
5. 眼局所投与用である請求の範囲 1記載の緑内障予防 ·治療剤。
6. 点眼剤の形態であることを特徴とする請求の範囲 5記載の緑内障予防 ·治療剤。
7. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物および製剤上許容される担体を含有す る緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
8. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I )
00 O Rb
Ra—— C一 N—— Rc (I)
〔式中、 Raは式
c
Figure imgf000058_0001
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していて もよぃシクロアノレキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニノ
示すか、 あるいは式
Figure imgf000058_0002
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式： 一 NR8 R9 (ここで、 R8、 R9は同一 または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し、 R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す。 ま たは、 R6と R7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有し ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示 す。
R1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ ク口アルキルァゾレキノレ、 フエニルもしくはァラノレキルを示す。
または、 Rと R1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫 黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成 する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ. ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、
Aは式
Figure imgf000059_0001
(式中、 R 1 0、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R】。と R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 し m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜3の整数を示す。） を示す。
式 （c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ ' ジアルキルアミノア ルキル、 テトラヒ ドロフルフリル、 力ルバモイルアルキル、 フタルイミ ドアルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式
B一 (g)
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0003
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ォキシ、 アミ ノアノレキル、 ヒ ドロキシァノレキノレ、 アルカノイノレオキシアルキ アルコキシカル ボニルアルキル、 α—ァミノベンジル、 フリル、 ピリジル、 フ ル、 フエニルァ ミノ、 スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェニルメチルを示す。 Wはアルキレンを示す。
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2， 3—ジヒ ドロ フリルまたは 5—メチルー 3—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロピリダジン 一 6 {ルを示す。
Υは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。） を示す。
また、 式 （c ) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R 5は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボ二/レオキシ、 アルカノィルォ キシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕
R bは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ · ジアルキルァ ミノアルキルを示す。
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる 酸付加塩である請求の範囲 7記載の緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
9 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ 1 ' )
O Rb
Ra'一 C—— N—— Rc ( )
〔式中、 R a ' は式
Figure imgf000061_0001
〔式中、 R ' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ ク口アルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 R ' と R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形 成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 アルキルカル
Aは式
Figure imgf000061_0002
(式中、 R 1 C)、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R10と R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜3の整数を示す。） を示す。
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキルァ R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る 酸付加塩である請求の範囲 7または 8記載の緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
10. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス一 4— (1—ァ ミノェチル） 一 1一 （4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) — トラン ス一 N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4— ( 1—ァミノ ェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) -N- (4—ピリジル） 一 4 - (1—アミノエチル） ベンズアミ ド、 （R) — （ + ) — N— （1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一^ fル） 一 4_ (1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび Z またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 7記載の緑内障の予 防 ·治療用医薬組成物。
1 1. 眼局所投与用である請求の範囲 7記載の緑内障の予防 ·治療用医薬組成物。
1 2. 点眼剤の形態であることを特徴とする請求の範囲 1 1記載の緑内障の予防 · 治療用医薬組成物。
1 3. 有効量の Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与することを含 む緑内障の予防 ·治療方法。
14. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I )
O Rb
Ra- -C― N—— Rc (I)
〔式中、 R aは式
Figure imgf000063_0001
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していて もよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを 示すか、 あるいは式 ，
Figure imgf000063_0002
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式： 一 NR8 R9 (ここで、 R8、 R9は同一 または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し、 R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す。 ま たは、 R6と R7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有し ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示 す。
R1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ ク口アルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫 黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成 する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R3、 R4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルアミノ、 ミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 ァノレコキシカルボ二ル、 、 アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す„
Aは式
Figure imgf000064_0001
(式中、 R ]。、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R 1 0と R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1 、 m、 nはそれ ぞれ 0または 1 〜 3の整数を示す。） を示す。
式 （c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ ' ジアルキルアミノア ルキル、 テトラヒ ドロフルフリル、
アミジノを示すか、 あるいは式
(g)
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0003
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 アミ ノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシカル ボニルアルキル、 α—ァミノベンジル、 フリノレ、 ピリジ /レ、 フエニル、 フエニルァ ミノ、 スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェニルメチルを示す。 wはアルキレンを示す。
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。
Xはアルキレンを示す。
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2， 3—ジヒ ドロ フリルまたは 5—メチル一 3—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロピリダジン 一 6一ィルを示す。
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。） を示す。
また、 式 （c ) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R 5は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィルォ キシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕
R bは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルァ
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されうる 酸付加塩である請求の範囲 1 3記載の緑内障の予防 ·治療方法。
1 5 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I ' )
O Rb
Ra'― C- -Ν· Rc
〔式中、 R a ' は式
Figure imgf000065_0001
〔式中、 R ' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
R1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 R' と R1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形 成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R3、 R4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキルカルノ
Aは式
(e)
Figure imgf000066_0001
(式中、 R10、 R11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R10と R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜3の整数を示す。） を示す。
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキルァ
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容され得る 酸付加塩である請求の範囲 1 3または 1 4記載の緑内障の予防 ·治療方法。
1 6. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4— (1—ァ ミノェチル） 一 1一 （4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) — トラン ス一 N— （1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4— (1ーァミノ ェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — ( + ) — N— (4—ピリジル） 一 4- (1一アミノエチル） ベンズアミ ド、 （R) - ( + ) — N— (1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび Z またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 1 3記載の緑内障の 予防 ·治療方法。
1 7. 患者への投与が眼局所投与である請求の範囲 1 3記載の緑内障の予防 ·治療 方法。
1 8. 患者への投与が点眼によるものであることを特徴とする請求の範囲 1 7記載 の緑内障の予防 ·治療方法。
1 9. 緑内障予防 .治療剤の製造の為の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物の 使用。
20. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I )
O Rb
Ra- -C- -N- -Rc (I)
〔式中、 Raは式
R
L- -N c
Figure imgf000067_0001
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していて もよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを 示すか、 あるいは式
Figure imgf000068_0001
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式： 一 NRS R9 (ここで、 Rs、 R9は同一 または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し、 R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニ トロまたはシァノを示す。 ま たは、 R6と R 7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有し ていてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を示 す。
R1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫 黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成 する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R3、 R4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。
Aは式
(e)
Figure imgf000068_0002
(式中、 R10、 R11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R1。と R 11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 し m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜3の整数を示す。） を示す。 式 （c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ ·ジアルキルァミノア ルキル、 テトラヒ ドロフルフリル、 カル ミ ドアルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式
O
B— C一 （ (g)
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラ,ルキルォキシ、 アミ ノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシ力ノレ ボニグレア/レキル、 ct—ァミノべンジノレ、 フリ /レ、 ピリジノレ、 フエ二/レ、 フエ二/レア ミノ、 スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェニルメチルを示す。 Wはアルキレンを示す。
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。
Xはアルキレンを示す。
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2， 3—ジヒ ドロ フリルまたは 5—メチル一 3—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロピリダジン —6—ィルを示す。
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。） を示す。
また、 式 （c ) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R 5は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィルォ キシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。〕
R bは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキルァ ミノアルキルを示す。 R cは置換基を有していてもょレ、含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる 酸付加塩である、 請求の範囲 1 9記載の使用。
2 1 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式 （ I ' )
O Rb
Ra'一 C― N― Rc ( )
〔式中、 R a ' は式
Figure imgf000070_0001
〔式中、 R ' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアル キル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアノレキゾレアルキル、 フエ二ゾレもしくはァラノレキノレを示す。
または、 R ' と R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよレ、窒素原子を含んでいてもよレ、複素環を形 成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァラルキルォ キシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 ァノレコキシカルボニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイルまたはアジドを示す。 Aは式
Figure imgf000071_0001
(式中、 R1 Q、 R11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラル キル、 ヒ ドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 また は、 R 10と R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 し m、 nはそれ ぞれ 0または 1〜3の整数を示す。） を示す。
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ ' ジアルキルァ
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容され得る 酸付加塩である請求の範囲 1 9または 20記載の使用。
22. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス— 4— (1ーァ ミノェチル） 一 1— (4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) —トラン ス一 N— (1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4一 （1—ァミノ ェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) ― ( + ) — N— （4一ピリジル） 一 4- (1—アミノエチル） ベンズアミ ド、 （R) ― ( + ) -N- (1 H—ピロ口 〔2，
3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一 4— (1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である請求の範囲 1 9記載の使用。
23. 緑内障予防 ·治療剤が眼局所投与用である請求の範囲 1 9記載の使用。
24. 緑内障予防 ·治療剤が点眼剤の形態であることを特徴とする請求の範囲 23 記載の使用。
25. 請求の範囲 7〜1 2のいずれかに記載の緑内障の予防 ·治療用医薬組成物、 および当該医薬組成物を緑内障の予防 ·治療に使用し得るかまたは使用すべきであ ることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
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