WO2000017231A1 - Derives d'ethylamine - Google Patents

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WO2000017231A1
WO2000017231A1 PCT/JP1999/005215 JP9905215W WO0017231A1 WO 2000017231 A1 WO2000017231 A1 WO 2000017231A1 JP 9905215 W JP9905215 W JP 9905215W WO 0017231 A1 WO0017231 A1 WO 0017231A1
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solution
tert
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PCT/JP1999/005215
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Inventor
Hiroharu Matsuoka
Tsutomu Sato
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to an ethylamine derivative which exhibits motilin receptor antagonist activity and is useful as a medicament.
  • Motilin one of the gastrointestinal hormones, is a linear peptide consisting of 22 amino acids and is well known to regulate gastrointestinal motility in mammals including humans. Exogenously applied motilin induces gastric emptying by causing contraction similar to fasting-borne contraction in humans and dogs (nte rd i ge st i ve Mi grati ng Con tr ac ti on s, IMC). J. Gastroen tero l., 11, 93-110 (1976); Peeterseta 1., Ga stroenterol ogy 102, 97-101 (1992 )).
  • an erythromycin derivative a motilin agonist
  • a motilin agonist is being developed as a gastrointestinal motility enhancer (Sat oh et al., J. Pharmacol. Exp. Thera p., 271, 574-579 ( 1994); La rtey eta 1., J. Med. Chem., 38, 1793-1798 (1995); D rugoft he Future, 19, 910-912 (1994)).
  • Motilin receptor Yuichi was known to be mainly present in the duodenum, but recently it was also found to be present in the large intestine of the lower gastrointestinal tract (Wi 11 I am eta, Am. J. Phy siol. , 262, G50-G55 (1992)), suggesting that motilin may be involved not only in upper gastrointestinal motility but also in lower gastrointestinal motility.
  • motilin receptor antagonists may be able to ameliorate pathologies with elevated blood motilin, such as irritable bowel syndrome. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide an ethylamine derivative which has a motilin receptor antagonist activity and is useful as a medicine.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a compound having an excellent motilin receptor antagonist activity. As a result, the ethylamine derivative represented by the general formula (1) was converted into an excellent motilin receptor antagonist. They found something and completed the present invention based on this finding.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 5 (Wherein 1 ⁇ is a phenyl group which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or Represents a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, an amino group, or a hydroxyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a hydroxyl group. You.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 5 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. Represents a good phenyl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, or —CO—N (R 9 ) R 10 .
  • R 8 is a heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent, or a general formula (2)
  • Shaku 9 and 1 ⁇ 0 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 12 is, when is a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent, a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having a substituent Alkenyl group, straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having a substituent, straight-chain or branched-chain acryl group having 2 to 6 carbon atoms, straight-chain having 1 to 5 carbon atoms Also Or a branched-chain alkylsulfonyl group, or an amino group mono- or di-substituted by a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and when R ii is a halogen atom, A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent; a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have
  • X represents a carbonyl group or a methylene group.
  • Y represents a carbonyl group or a methylene group.
  • the present invention also provides a medicine containing the compound represented by the general formula (1) as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides a motilin receptor agonist containing the above compound. Further, the present invention also provides a gastrointestinal motility inhibitor containing the above compound as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides a therapeutic agent for hypermotilinemia containing the above compound as an active ingredient.
  • examples of the substituent of the optionally substituted phenyl group in include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a propyloxyl group, a methyl group, And the like.
  • a halogen atom and a hydroxyl group are preferred, and a fluorine atom is particularly preferred.
  • the phenyl group which may have a substituent includes one or more phenyl groups which may have the same or different substituents described above, and include a phenyl group and a para-fluoro group.
  • a phenyl group and a parahydroxyphenyl group are preferred, and a phenyl group and a para-fluorophenyl group are particularly preferred.
  • the heterocyclic ring which may have a substituent includes an aliphatic or aromatic 5- to 10-containing at least one heteroatom selected from O, N or S.
  • Membered monocyclic or fused ring specifically, 2-pyridyl group, 3- Examples include a pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 2-thiazolyl group, a 2-year-old xazolyl group, and a 3-indolyl group.
  • substituent of the heterocyclic ring which may have a substituent include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carbonyl group, a linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Groups, and the like.
  • Examples of the optionally substituted heterocyclic ring in 1 ⁇ include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 2-xazolyl, 3-indolyl, and the like. Are listed.
  • the straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is preferably a straight-chain or branched alkenyl group having 4 to 6 carbon atoms.
  • the straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms is preferably a straight-chain or branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • 1 ⁇ is preferably a phenyl group, a parafluorophenyl group, a para-hydroxyphenyl group, a 2-pyridyl group, a 2-thiazolyl group, or a 3-indolyl group.
  • alkyl group of the optionally substituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in R 2 a methyl group is preferable.
  • Examples of the substituent of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 2 include, for example, a halogen atom, and a fluorine atom is preferable. Further, the alkyl group may have one or more of the same substituents as described above.
  • a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, and a trifluoromethyl group are preferable, and a methyl group is preferable. Particularly preferred.
  • R 2 has the above definition, but R 2 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • alkyl group of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 3 a methyl group is preferable.
  • Examples of the substituent of the alkyl group in the form of a ring include a halogen atom, and a fluorine atom is preferable. Further, the alkyl group may have one or more of the same substituents as described above.
  • a methyl group and a trifluoromethyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • Examples of the substituent of the amino group which may have a substituent in R 3 include, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a methyl group is preferable.
  • the amino group may have one or more of the same or different substituents.
  • the amino group which may have a substituent in R 3 is preferably an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group or an ethylamino group, more preferably an amino group or a methylamino group, and particularly preferably an amino group.
  • R 3 has the above definition, but a hydrogen atom or an amino group is preferable as R 3 .
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • alkyl group of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 5 include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group. Groups, tert-butyl groups, 3-pentyl groups and neopentyl groups are preferred.
  • Examples of the substituent of a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 5 include, for example, phenyl group, tolyl group, para-hydroxyphenyl group and para-hydroxyl group. -Fluorophenyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, halogen atom, etc., and phenyl group, cyclohexyl group and fluorine atom are preferable.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent in R 5 include a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group. , 3-pentyl, neopentyl, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propyl, benzyl, para-hydroxy A benzyl group and a cyclohexylmethyl group are preferred.
  • cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms a cyclopentyl group, cyclohexyl group are preferable.
  • Examples of the substituent of the phenyl group which may have a substituent in R 5 include, for example, a hydroxyl group, an amino group, a methyl group, a methyl group, a halogen atom and the like.
  • the phenyl group which may have a substituent in R 5 is preferably a phenyl group.
  • R 5 has the above definition, but as R 5 , methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, neopentyl, 1,1,1 , 3,3,3-Hexafluoro-2-propyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, parahydroxybenzyl and cyclohexylmethyl are preferred.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 7 the alkyl group of straight or branched alkyl group which has good carbon atoms 1 to be 3 substituted methyl group are preferred.
  • Examples of the substituent of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 7 include, for example, amino group, methylamino group, dimethylamino group, hydroxyl group, methoxy group Group, a halogen atom, and the like, and an amino group is preferable. Further, the alkyl group may have one or more of the same substituents as described above.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in R 7 , a methyl group and an aminomethyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • R 9 One CO—N (R 9 ) in R 7 .
  • the straight-chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 7 has the above definition, but R 7 is preferably a methyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group.
  • a heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent in R 8 examples thereof include an aliphatic or aromatic 5- to 10-membered monocyclic or fused ring containing at least one heteroatom selected from ⁇ , N or S, and specifically include indole, Indolin, indolinone, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran, furan, thiophene, pyrrole, oxazoline, thiazoline, imidazole, pyridine, pyrimidine, and the like, and indole, indolin, indolinone, furan, pyridine;
  • Examples of the substituent of the optionally substituted heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms in R 8 include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a trifluoromethyl group, and a hydroxymethyl group.
  • a methyl group and a tert-butyl group may have one or more same or different substituents described above.
  • heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms which may have a substituent in R 8 include a 3-methylindole-5-yl group, a 3,3-dimethylindoline-5-yl group, 3-dimethylindolinone-5-yl group, 5-tert-butyl-4-carbamoylfuran-1-yl group, 5-tert-butyl-1-4-sulfamoylfuran1-2-yl group, 5 -a tert-butyl-4-hydroxymethylfuran-2-yl group, a 2-tert_butyl-pyridine-4-yl group, and a 5_tert-butyl-4-carboxyfuran-12-yl group are preferred.
  • R 8 in the general formula (2) a hydroxyl group and a fluorine atom are preferable.
  • alkyl group of the substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 8 in the formula (2) in the formula (2), when the shaku is a hydroxyl group, A linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and specifically, for example, an isopropyl group and a tert-butyl group are preferable.
  • the alkenyl group of the substituted or unsubstituted straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms in 2 when R ⁇ is a hydroxyl group in the general formula (2) in R 8 3 to 5 branched alkenyl groups are preferred.
  • the substituted or unsubstituted straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms for R 12 in which R 3 is Preferred are straight-chain or branched alkynyl groups of from 5 to 5.
  • R 8 in the general formula (2), the number of carbon atoms R "are closed in the R 12 when the hydroxyl, straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent group, the substituent
  • a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having a substituent a halogen atom is preferable, and a fluorine atom is preferable.
  • the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group may have one or more of the same substituents as described above.
  • R When R courtin the general formula (2) in R 8 is a hydroxyl group, the substituted or unsubstituted straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 12 is perfluoro
  • An isopropyl group, a 1,3-difluoro-2-propyl group and a perfluoro-tert-butyl group are preferred, and a perfluoroisopropyl group is more preferred.
  • R 8 is a hydroxyl group and R 2 is a halogen atom in the general formula (2) in R 8 ;
  • the rusulfonyl group a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, and a tert-butylsulfonyl group are preferable.
  • di-substituted amino groups include dimethylamino group, ethylmethylamino group, acetylamino group, isopropylamino group, isobutylpyrmethylamino group, tert-butylamino group, tert-butylamino group, sec-butylamino group, sec-amino group.
  • a butylmethylamino group, an isobutylamino group, and an isobutylmethylamino group are preferred.
  • R 12 when R ⁇ ⁇ in the general formula (2) in R 8 is a halogen atom;
  • R 8 is a halogen atom;
  • the alkyl group of the alkyl group a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and specifically, for example, an isopropyl group and a tert-butyl group are preferable.
  • a straight-chain or branched chain optionally having 2 to 6 carbon atoms, which may have a substituent, in R 12 when R n is a halogen atom in the general formula (2) in R 8 ;
  • R n is a halogen atom in the general formula (2) in R 8 ;
  • the alkenyl group for the nyl group a branched alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms is preferable.
  • R 8 in the general formula (2), R "is Keru Contact to R 1 2 when eight androgenic atom, the optionally carbon atoms, which may 2-6 substituted straight or branched As the alkynyl group of the alkynyl group, a linear or branched alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms is preferable.
  • a halogen atom is preferable, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • the alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group may have one or more of the same substituents described above.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group which may have a substituent and has 1 to 6 carbon atoms, and may have a substituent in R 12 when Ru is a halogen atom in the general formula (2) in R 8 .
  • Preferred are an isopropyl group, a tert-butyl group, a perfluoroisopropyl group, a 1,3-difluoro-2-propyl group and a perfluoro-tert-butyl group.
  • R 12 As a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent at R 12 when is a halogen atom in the general formula (2) in R 8 Is preferably an unsubstituted branched alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • R ⁇ in the general formula (2) is a halogen atom in R 8
  • an unsubstituted linear or branched alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms is preferable.
  • R 8 has the above definition, but as R 8 , 3-acetyl-4-hydroxyphenyl group, 4-hydroxy-3-propionylphenyl group, 3-butylyl-4-hydroxyphenyl group, 4 3-hydroxy-3-perfluoroisopropyl group, 3-dimethylamino-4-hydroxyphenyl group, 3-tert-butyl-4-fluorophenyl group, 3-methylindole-1-yl 5-yl group, 3, 3-dimethylindoline-5-yl group, 3,3-dimethylindolinone-1-yl group, 5-tert-butyl-4-4-l-rubamoylfuran-2-yl group, 5-tert-butyl-4-sulfa Moylfuran-2-yl group, 5-tert-butyl-4-hydroxymethylfuran-2-yl group, 2_tert-butyl-pyridine-14-yl group, 5-tert-butyl-4 mono-l-propyloxyfuran — 2-yl group
  • X is preferably a carbonyl group or a methylene group.
  • Y is preferably a carbonyl group or a methylene group.
  • Salt forming acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid Organic acids such as acetic acid can be mentioned.
  • the compounds of the present invention have optical isomers, and each optical isomer and a mixture thereof are all included in the present invention.
  • the compounds of the present invention can also be obtained as hydrates.
  • amino acids constituting the peptide the amino acids protected by the protecting groups, the protecting groups, and the reagents are represented by the following abbreviations.
  • a la alanine, V a 1: valine, P he: fenylalanine, Z: benzyloxycarbonyl, Boc: tert-butoxycarbonyl, BOP: benzotriazo-l-yl-1-oxitris (dimethylamino) phosphonium Xafluorophosphate, PyC IU: N-N, N, ⁇ ', N'-bis (tetramethylene) formamidinium hexafluorophosphate, DIC: ⁇ , N'-diisopropylcarpoimide, ⁇ : 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, ⁇ : ⁇ -methylmorpholine, TEA: triethylamine, DI EA: diisopropylethylamine, TFA: trifluoroacetic acid, THF: tetrahydrofuran, DMF: N, N— Dimethylformamide, CMP 1: 2—Chloro-1-methylpyridinium chlor
  • the compound (I) can be produced by first binding the compound ( ⁇ ) and then the compound ( ⁇ ), or by combining the compound (I) and the compound ( ⁇ ) first. After the reaction, the compound (m) may be bound to produce the compound.
  • the compound of the present invention can be produced by either a solid phase method or a liquid phase method.
  • an automatic organic synthesizer can be used, but it can also be performed by manual operation.
  • amino acids used in the production of the compounds of the present invention are commercially available and can be easily purchased, but when they are not commercially available, generally well-known methods, for example, the Strecker method It can be produced by a Bucherer method, an acetamidomalonic acid ester method, a method of alkylating an amino-protected glycine ester, or a Z- ⁇ -phosphonoglycine trimethyl ester method.
  • Compound (I) has a carboxylic acid (X is —C0 2 H), an aldehyde (X is —CH ⁇ ), an alkyl halide (X is — CH 2 — Ha 1), sulfonate (X is — CH 2 — OS ⁇ 2 R), etc., which can react with the amino group of compound ( ⁇ ⁇ ) to form a bond You.
  • the amino group reacts with X of compound (I) to form a bond, and Y reacts with the amino group of compound (II) to form a bond.
  • Compound (II) is an ethylamine derivative and can be derived from an amino acid except when R 7 is hydrogen.
  • R 7 is hydrogen, it can be produced by introducing an amino group into R 8 —CH 2 CH ⁇ obtained from R 8 —CHO through a one-carbon enrichment reaction or the like.
  • the amino group of compound (m) reacts with ⁇ of compound ( ⁇ ) to form a bond.
  • X or Y is a hydroxyl group
  • a well-known method in peptide synthesis for example, a method using BOP, a method using PyC IU, or bromotripi-lipidinophosphonidium hexafluorophosphate (PyBrop).
  • nitrophenyl ester ⁇ Np
  • N-hydroxysuccinimide ester ⁇ Su
  • HOBT HOBT
  • the reaction can be condensed.
  • the reaction can be promoted by adding a base such as TEA, DIEA, NMM, or 4-dimethylaminopyridine (DMAP), if necessary.
  • a compound in which X or Y is a methylene group can be produced from an aldehyde by a usual reductive bond-forming reaction with an amino group, and from a halide and a sulfonate by a substitution reaction with an amino group.
  • the compounds of the present invention can also be produced by applying the specific production methods described in the examples. (Example)
  • NMR was measured by the following a method or b method.
  • the residue obtained by evaporating the reaction solution under reduced pressure was 0.16 g, ZN-Me-Va1-1OH 143mg (0.539mmo1), ⁇ 89mg (0.584mmol), and NMM 0.074ml 0.091 ml (0.584 mmol) of DIC was added to a solution of (0.66741111110 1) in 31 ⁇ 2 m1 under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.NMM 0.074 ml (0.674 mmo) was added. 1) was added, and the mixture was further stirred for 5 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , water, and saturated saline in this order.
  • 0.056 ml (0.358 mmol) of DIC under ice-cooling, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the reaction solution was diluted with acetic acid Echiru, washed saturated NaHC_ ⁇ 3 solution, water, in the order of saturated Japanese brine.
  • I got To a solution of 1.75 g (4.72 mmo 1) of the above compound in 15 ml of DMF was added 0.62 ml (5.66 mmo 1) of NMM under ice-cooling, followed by 0.54 ml (5.66 mmo 1) of ethyl ethyl carbonate. was added. After stirring for 25 minutes, ammonia gas was blown in for 40 minutes. After left for a while to return to room temperature, saturated NaH C0 3 aqueous solution was added, followed by extraction with acetic acid Echiru. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.07 mg (61%) of the title compound.
  • HPLC H PLC: G i 1 s on 306, column: YMC—Pack ⁇ DS (120 angstroms, 250 x 2 Omml) D.
  • Eluent Linear gradient with 0.1% TFA distilled water and 0.1% TFA acetonitrile (acetonitrile solution 35-50%, 45 minutes, flow rate 1 OmlZmin, detection at 280 nm (UV))
  • the product was further purified by HPLC to give, in the order of effluent, a TFA salt of the title compound (A): 86 mg and (B): 27 mg.
  • N-Benzyloxycarbonyl L-3- (4-Hydroxy-3-isobutylylphenyl) arananamide 0.33 g (1.04 mmo 1) of methylene chloride in 3 ml of solution 33% hydrogen bromide monoacetic acid under ice-cooling 3 ml of the solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • reaction solution was diluted with acetic acid Echiru was washed with saturated Na HC_ ⁇ 3 solution, water, saturated saline in this order.
  • 64 lmg (1.45 mmo 1) of BOP and subsequently 0.30 ml (2.13 mmo 1) of TEA were added under ice cooling, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the reaction was diluted with methylene chloride, saturated NaHC_ ⁇ 3 solution and washed with water.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained residue was used as a solution of methylene 3 Om 1 in Shii-Dani, and cooled with ice, Z-N-Me-Va-1-0H 912 mg (3.44 mm o 1), BOP 1.52 g (3.44 mm o 1) and 0.60 ml (3.44 mmo 1) of DI EA were added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, and washed with water and saturated saline. After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • N-Me -Va 1-[3- [3-Methyl-1-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl) indole-5-yl]] A 1 a-NH 2 (B) 22 Omg (0 430mmo l) of DMF in 3m 1 solution, under ice cooling, Boc—P he—OH 17 lmg (0.645mm o l), DIC 99.8ml (0.645mm o 1) and HOB T 98.8mg (0.645 mmo 1), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline.
  • the resulting residue was made into a THF solution (7 ml), NMM 0.097 ml (0.88 mmol) and 0.084 ml (0.88 mmol) of ethyl ethyl carbonate were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was further stirred for 30 minutes while bubbling ammonia gas into the reaction solution. After allowing to stand at room temperature, the reaction solution was diluted with chloroform and washed with water and saturated saline.
  • N-Me-L-tyrosine hydrochloride 1.40 g (25.5 mmo 1) of anhydrous aluminum chloride was added to 35 ml of nitrobenzene 1.48 g (6.37 mmo 1), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, 0.80 ml (7.64 mmol) of isobutyryl chloride was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 6 hours. After returning the reaction solution to room temperature, it was poured into a mixture of 50 ml of ice water and 8 ml of concentrated hydrochloric acid with stirring. The organic layer was separated, the aqueous layer was washed with ethyl acetate, and then concentrated under reduced pressure.
  • a solution of 22 mg (0.067 mmo 1) of CIU in 0.3 ml of methylene chloride was added 0.019 ml (0.11 lmmo 1) of DI EA under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour and then at room temperature for 3 hours.
  • the obtained residue was made into a 10 ml THF solution, and 0.128 ml (1.16 mmol) of NMM and 0.111 ml (1.16 mmol) of ethyl carbonate were added under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes.
  • the reaction solution was further stirred for 30 minutes while bubbling ammonia gas. Let it cool to room temperature After the reaction, the reaction solution was diluted with chloroform and washed with water and saturated saline.
  • Ph eN-Me-Va 1 -N-Me- [3- (5-tert-butyl-4 -methoxymethoxymethylfuran-2-yl)] A 1 a— NH 2 (B) 94.1 mg (0 To a solution of 169 mmol) in 1 ml of THF was added 1 ml of 6 N hydrochloric acid under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Under ice cooling, saturated NaHCO 3 water was added, followed by extraction with black port Holm, water, and saturated brine.
  • the obtained residue was made into a THF 13 ml solution, and under ice cooling, 0.178 ml (1.62 mmo 1) of NMM and 0.155 ml (1.62 mmo l) of ethyl ethyl carbonate were added and stirred for 10 minutes. . The reaction solution was further stirred for 30 minutes while publishing ammonia gas. After standing at room temperature, the reaction solution was diluted with chloroform and washed with water and saturated saline.
  • the motilin receptor binding test was performed in the following manner [Van tra pp eneta 1., Regu 1. Peptides, 15, 143 (1986)].
  • the duodenum was excised from the slaughtered rabbit, and the mucous membrane was peeled off and homogenized in a 5 OmM Tris solution to obtain a protein solution.
  • the radioactivity bound to the protein was measured. And radioactivity when nothing is added to the incubated solution, and the specific binding difference of radioactivity upon addition of a large excess of motilin (10- 7 M).
  • Drug activity was expressed as the concentration (IC5 () , nM) that reduced specific binding to 50%. The results are shown in Table B-1. (Test Example 2)
  • the compound of the present invention has a motilin receptor inhibitory action and the like, and is useful as a drug such as a therapeutic drug for irritable bowel syndrome.

Description

明細書 ェチルァミン誘導体 技術分野
本発明は、 モチリンレセプ夕一アンタゴニスト作用等を示し、 医薬として有用 な、 ェチルァミン誘導体に関するものである。 背景技術
消化管ホルモンの 1つであるモチリンは、 22個のアミノ酸からなる直鎖のぺ プチドであり、 ヒトを含む哺乳動物の消化管運動を調節していることはよく知ら れている。 外因性に与えたモチリンは、 ヒトおよびィヌにおいて空腹期伝播性収 縮 n t e rd i ge s t i ve Mi g r a t i ng Con t r ac t i on s, IMC) と同様な収縮を引き起こし、 胃排出を促進することが報告され ている (I t oh e t a l.， S c and. J. Ga s t r oen t e r o l., 11， 93 - 110 (1976) ; P e e t e r s e t a 1., Ga s t r o e n t e r o l ogy 102, 97 - 101 (1992))。 そのため、 モチリ ンァゴニストであるエリス口マイシン誘導体が消化管運動機能促進剤として開発 が進められている （S a t oh e t a l .， J. Pha rmac o l . Exp. Th e r a p., 271, 574-579 (1994) ; La r t ey e t a 1., J. Med. Ch em., 38， 1793- 1798 (1995) ; D r u g o f t he Fu t u r e, 19， 910— 912 (1994))。
一方、 モチリンレセプターアン夕ゴニストとしてべプチドおよびポリぺプチド の誘導体が報告されている （De p o 0 r t e r e e t a 1 Eu r. J . Pha rmac o l., 286, 241-247 (1995) ; Po i t r a s e t a 1. , B i oc hem. B i ophys. Re s. Co mm u n. , 205, 449-454 (1994) ; T a k an a s h i e t a 1., J. P h a r ma c o 1. Exp. Th e r ., 273, 624-628 (1995))。 これら は、 モチリンの消化管運動に対する作用の研究や、 本分野における医薬品の開発 研究において薬理学的なツールとして使用されている。
モチリンレセプ夕一は、十二指腸に主に存在することが知られていたが、最近、 下部消化管の大腸にも存在することが認められ (Wi 1 1 i am e t aし， Am. J. Phy s i o l ., 262, G50— G55 (1992))、 上部消化管 運動ばかりでなく、 下部消化管運動にもモチリンが関与する可能性が示されてい る。
また、 下痢症状を示す過敏性腠症候群患者やストレス下の過敏性腸症候群患者 が高モチリン血症を示すことが報告されており（P r e s t o n e t aし， Gu t, 26 1059- 1064 (1985) ; Fukudo e t a 1 T o h o k u J. Exp. Me d., 151 373 - 385 (1987))、 本 病態に血中モチリンの上昇が関与する可能性が示唆されている。 その他にも高モ チリン血症が報告されている病態として、 クロ一ン病、 潰瘍性大腸炎、 滕炎、 糖 尿病、 肥満、 吸収不良痺候群、 細菌性下痢症、 萎縮性胃炎、 胃腸切除術後などが ある。 よって、 モチリンレセプ夕一アンタゴニストは、 過敏性腸症候群などの血 中モチリンが上昇している病態を改善し得る可能性がある。 発明の開示
本発明の目的は、 モチリンレセプ夕一アンタゴニスト作用を有し、 医薬として 有用な、 ェチルァミン誘導体を提供することである。
本発明者らは、 優れたモチリンレセプ夕一アンタゴニスト作用を有する化合物 の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （1) で表されるェチルアミ ン誘導体が、 優れたモチリンレセプターアン夕ゴニストであることを見いだし、 この知見に基づいて本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 一般式 （1) ·
R Rゥ X Y、 N人 R7 (1)
R5 (式中、 1^は、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を有していても よい複素環、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、 または、 炭 素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基を表す。
R 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 アミノ基、 または、 水酸基を表す。
R 3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 または、 水酸基を表 す。
R 4は、 水素原子、 メチル基、 または、 ェチル基を表す。
R 5は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 または、 置換基を有していてもよ いフエ二ル基を表す。
R 6は、 水素原子、 メチル基、 または、 ェチル基を表す。
R 7は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 または、 — C O— N (R 9) R 1 0を表す。
R 8は、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 9の複素環、 または一般式 （2 )
Figure imgf000005_0001
を表す。
尺9ぉょび1^ 0は、 同一または異なって、 水素原子、 または、 炭素数 1〜3の 直鎖もしくは分枝鎖状のアル,キル基を表す。
は、 水酸基、 または、 ハロゲン原子を表す。
R 1 2は、 が水酸基のときは、 置換基を有する炭素数 1〜6の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状の アルケニル基、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニ ル基、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァシル基、 炭素数 1〜5の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 または、 炭素数 1〜5の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基によってモノ置換もしくはジ置換されたアミノ基を表し、 R i iがハロゲン原子のときは、置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖も しくは分枝鎖状のアルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜6の直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキニル基、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァシ ル基、 炭素数 1〜5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 または、 炭素数 1〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基によってモノ置換もしくはジ 置換されたアミノ基を表す。
Xは、 カルボ二ル基、 または、 メチレン基を表す。
Yは、 カルポニル基、 または、 メチレン基を表す。）
で示される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩を提供するも のである。
また、 本発明は、 一般式 （1 ) で示される化合物を有効成分として含有する医 薬を提供する。 さらに、 本発明は、 上記化合物を含有するモチリンレセプタ一ァ ン夕ゴ二ストを提供する。 また、 上記化合物を有効成分として含有する消化管運 動抑制剤も提供する。 さらに、 上記化合物を有効成分として含有する高モチリン 血症治療剤も提供する。
一般式 （1 ) で示される化合物の定義において、 における、 置換基を有し ていてもよいフエニル基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァ ミノ基、 力ルポキシル基、 メチル基、 などが挙げられ、 ハロゲン原子、 水酸基が 好ましく、 フッ素原子が特に好ましい。
における、 置換基を有していてもよいフエニル基としては、 1もしくはそ れ以上の同一もしくは異なった上記の置換基を有していてもよいフエニル基が挙 げられ、 フエニル基、 パラ—フルオロフェニル基、 パラーヒドロキシフエニル基 が好ましく、 フエニル基、 パラ一フルオロフェニル基が特に好ましい。
1^における、 置換基を有していてもよい複素環の複素環としては、 O, Nま たは Sから選択されるへテロ原子を少なくとも 1つ含む脂肪族または芳香族の 5 〜1 0員の単環もしくは縮合環が挙げられ、 具体的には、 2—ピリジル基、 3— ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—チアゾリル基、 2—才キサゾリル基、 3—ィ ンドリル基、 などが挙げられる。
における、 置換基を有していてもよい複素環の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 力ルポキシル基、 炭素数 1〜3の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキル基、 などが挙げられる。
1^における、 置換基を有していてもよい複素環としては、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—チアゾリル基、 2—才キサゾリル基、 3 一インドリル基、 などが挙げらる。
R！における、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基としては、 炭素数 4〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましい。
R！における、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基としては、 炭素数 3〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましい。
は、 以上のような定義を有するが、 1^としては、 フエニル基、 パラーフル オロフェニル基、 パラ一ヒドロキシフエニル基、 2—ピリジル基、 2—チアゾリ ル基、 3—インドリル基が好ましい。
R 2における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基のアルキル基としては、 メチル基が好ましい。
R 2における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子が挙げられ、 フッ素原 子が好ましい。 また、 上記アルキル基は、 1もしくはそれ以上の同一の上記の置 換基を有していてもよい。
R 2における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォ ロメチル基が好ましく、 メチル基が特に好ましい。
R 2は、 以上のような定義を有するが、 R 2としては、 水素原子、 メチル基が好 ましい。
R 3における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基のアルキル基としては、 メチル基が好ましい。
R 3における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 T/JP99/05215
状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子が挙げられ、 フッ素原 子が好ましい。 また、 上記アルキル基は、 1もしくはそれ以上の同一の上記の置 換基を有していてもよい。
R 3における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基としては、 メチル基、 トリフルォロメチル基が好ましく、 メチル 基が特に好ましい。
R 3における、 置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、 例えば、 炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、 メチル基が好ま しい。 また、 上記アミノ基は、 1もしくはそれ以上の同一もしくは異なった上記 の置換基を有していてもよい。
R 3における、 置換基を有していてもよいアミノ基としては、 アミノ基、 メチ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基が好ましく、 アミノ基、 メチル ァミノ基がさらに好ましく、 ァミノ基が特に好ましい。
R 3は、 以上のような定義を有するが、 R 3としては、 水素原子、 ァミノ基が、好 ましい。
R 4としては、 水素原子、 メチル基が好ましい。
R 5における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオ ペンチル基が好ましい。
R 5における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 フエニル基、 トリル基、 パラ—ヒド ロキシフエニル基、 パラ-フルオロフェニル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 ハロゲン原子、 などが挙げられ、 フエニル基、 シクロへキシル基、 フッ素原子が 好ましい。
R 5における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基としては、 メチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c— ブチル基、 t e r t—ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1 , 1， 1 , 3， 3 , 3—へキサフルオロー 2—プロピル基、 ベンジル基、 パラ—ヒドロキシ ベンジレ基、 シクロへキシルメチル基が好ましい。
R 5における、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基としては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましい。
R 5における、 置換基を有していてもよいフエニル基の置換基としては、 例え ば、 水酸基、 アミノ基、 メチル基、 ェチル基、 ハロゲン原子、 などが挙げられる。
R 5における、 置換基を有していてもよいフエニル基としては、 フエニル基が 好ましい。
R 5は、 以上のような定義を有するが、 R 5としては、 メチル基、 イソプロピル 基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルオロー 2—プロピル基、 シクロへキシル基、 フエニル基、 ベンジル基、 パラーヒドロキシベンジル基、 シ クロへキシルメチル基が好ましい。
R 6としては、 水素原子、 メチル基が好ましい。
R 7における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基のアルキル基としては、 メチル基が好ましい。
R 7における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基の置換基としては、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチ ルァミノ基、 水酸基、 メトキシ基、 ハロゲン原子、 などが挙げられ、 ァミノ基が 好ましい。 また、 上記アルキル基は、 1もしくはそれ以上の同一の上記の置換基 を有していてもよい。
R 7における、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル基としては、 メチル基、 アミノメチル基が好ましく、 メチル基が特 に好ましい。
R 7における、 一 C O— N (R 9) 。の R 9および 。における、 炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基が好まし く、 メチル基がさらに好ましい。
R 7は、 以上のような定義を有するが、 R 7としては、 メチル基、 力ルバモイル 基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基が好ましい。
R 8における、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 9の複素環の複素環とし ては、 例えば、 〇， Nまたは Sから選択されるへテロ原子を少なくとも 1つ含む 脂肪族または芳香族の 5〜 1 0員の単環もしくは縮合環が挙げられ、具体的には、 インドール、 インドリン、 インドリノン、 ベンゾフラン、 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾリン、 チアゾリン、 イミダ ゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 などが挙げられ、 インドール、 インドリン、 ィ ンドリノン、 フラン、 ピリジン； ^好ましい。
R 8における、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 9の複素環の置換基とし ては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 ト リフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基などで例示される、 ハロゲン原子や水 酸基などで置換されていてもよい炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 水酸基、 などが挙 げられ、 メチル基、 t e r t—ブチル基力好ましい。 また、 上記複素環は、 1も しくはそれ以上の同一または異なった上記の置換基を有していてもよい。
R 8における、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜9の複素環としては、 3 —メチルインドール— 5—ィル基、 3 , 3—ジメチルインドリン— 5—ィル基、 3 , 3—ジメチルインドリノン— 5—ィル基、 5— t e r t—ブチル— 4一カル バモイルフラン一 2—ィル基、 5 - t e r t一ブチル— 4—スルファモイルフラ ン一 2—ィル基、 5 - t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシメチルフラン一 2—ィ ル基、 2— t e r t _ブチル—ピリジン— 4ーィル基、 5 _ t e r t—ブチルー 4—カルポキシフラン一 2—ィル基が好ましい。
R 8における、 一般式 （2 ) における としては、 水酸基、 フッ素原子が好 ましい。
R 8における、 一般式 （2 ) における、 尺^が水酸基のときの尺^にぉける、 置換基を有する炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基のアルキル基 としては、 炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、 具体 的には例えば、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基が好ましい。
R 8における、 一般式 （2 ) における、 R„が水酸基のときの 2における、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基のアルケニ ル基としては、 炭素数 3〜 5の分枝鎖状のアルケニル基が好ましい。 R8における、 一般式 （2) における、 が水酸基のときの R12における、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基のアルキニ ル基としては、炭素数 3〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましい。
R8における、 一般式 （2) における、 R„が水酸基のときの R12における、 置換基を有する炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 置換基を有 する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、 置換基を有する炭素 数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基、 の置換基としては、 ハロゲン 原子が好ましく、 フッ素原子が特に好ましい。 また、 上記アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基は、 1もしくはそれ以上の同一の上記の置換基を有していて fcよい。
R8における、 一般式 （2) における、 R„が水酸基のときの R12における、 置換基を有する炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、 パ —フルォロイソプロピル基、 1, 3—ジフルオロー 2—プロピル基、 パ一フルォ 口— t e r t—ブチル基が好ましく、 パーフルォロイソプロピル基がさらに好ま しい。
R8における、 一般式 （2) における、 が水酸基のときの R12における、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基としては、 1もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換された炭素数 3〜 5の分枝鎖状の アルケニル基が好ましい。
R8における、 一般式 （2) における、 が水酸基のときの R12における、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基としては、 1もしくはそれ以上のフッ素原子によつて置換された炭素数 3〜 5の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキニル基が好ましい。
R8における、 一般式 （2) における、 R„が水酸基のときおよび がハロ ゲン原子のときの R12における、炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァシル 基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ビバ ロイル基が好ましい。
R8における、 一般式 （2) における、 R uが水酸基のときおよび がハロ ゲン原子のときの R i 2における、炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ルスルホニル基としては、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 イソプロ ピルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基が好ましい。
R 8における、 一般式 （2 ) における、 R uが水酸基のときおよび がハロ ゲン原子のときの R i 2における、炭素数 1〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基によってモノ置換もしくはジ置換されたァミノ基としては、 ジメチルァミノ 基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 イソプ 口ピルメチルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、 t e r t —プチルメチルァ ミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 s e c—プチルメチルァミノ基、 イソブチル アミノ基、 イソプチルメチルァミノ基が好ましい。
R 8における、 一般式 （2 ) における、 R„がハロゲン原子のときの R 1 2にお ける、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基のアルキル基としては、 炭素数 1〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基 が好ましく、 具体的には例えば、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基が好まし い。
R 8における、 一般式 （2 ) における、 R nがハロゲン原子のときの R 1 2にお ける、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァルケ ニル基のアルケニル基としては、 炭素数 3〜 5の分枝鎖状のアルケニル基が好ま しい。
R 8における、 一般式 （2 ) における、 R„が八ロゲン原子のときの R 1 2にお ける、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ニル基のアルキニル基としては、 炭素数 3〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ 二ル基カ好ましい。
R 8における、 一般式 （2 ) における、 R uがハロゲン原子のときの 1^ 2にお ける、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァルケ ニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアル キニル基、 の置換基としては、 ハロゲン原子が好ましく、 フッ素原子が特に好ま しい。 また、 上記アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基は、 1もしくはそれ 以上の同一の上記の置換基を有していてもよい。 R8における、 一般式 （2) における、 Ruがハロゲン原子のときの R12にお ける、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基としては、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 パーフルォロイソプロピ ル基、 1， 3—ジフルオロー 2—プロピル基、 パーフルオロー t e r t—ブチル 基が好ましく、 t e r t—プチル基カ塒に好ましい。
R8における、 一般式 （2) における、 がハロゲン原子のときの R12にお ける、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァルケ ニル基としては、 置換されていない炭素数 3〜 5の分枝鎖状のアルケニル基が好 ましい。
R8における、 一般式 （2) における、 R„がハロゲン原子の時の R12におけ る、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニ ル基としては、 置換されていない炭素数 3〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ニル基が好ましい。
R8は、 以上のような定義を有するが、 R8としては、 3—ァセチルー 4—ヒド ロキシフエニル基、 4—ヒドロキシ— 3—プロピオニルフエニル基、 3—ブチリ ルー 4ーヒドロキシフエニル基、 4ーヒドロキシ— 3—パーフルォロイソプロピ ルフエ二ル基、 3—ジメチルァミノ— 4—ヒドロキシフエニル基、 3— t e r t —プチルー 4一フルオロフェニル基、 3—メチルインド一ルー 5—ィル基、 3, 3—ジメチルインドリン一 5—ィル基、 3, 3—ジメチルインドリノン一 5—ィ ル基、 5— t e r t—ブチルー 4—力ルバモイルフラン一 2—ィル基、 5— t e r t—ブチルー 4—スルファモイルフラン— 2—ィル基、 5— t e r t—ブチル ー4ーヒドロキシメチルフラン— 2—ィル基、 2_ t e r t—ブチルーピリジン 一 4—ィル基、 5— t e r t—ブチル—4一力ルポキシフラン— 2—ィル基、 が 好ましく、 3—ブチリルー 4ーヒドロキシフエニル基、 3— t e r t—ブチルー 4一フルオロフェニル基、 3—メチルインドール— 5—ィル基、 5— t e r t— ブチル一 4一力ルポキシフラン一 2—ィル基がさらに好ましい。
Xは、 カルポニル基、 メチレン基のいずれも好ましい。
Yは、 カルポニル基、 メチレン基のいずれも好ましい。
一般式 (1)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Xおよび Yは、 前記と同 じ意味を表す。）で示される化合物としては、 Phe— N— Me—Va l— Ph e
(3—ァセチル— 4—ヒドロキシ） — NH2 Ph e-N-Me-Va 1 -Ph e (4—ヒドロキシ— 3—プロピオニル） —NH2 Ph e-N-Me-Va 1 -Ph e (4ーヒドロキシー 3—イソブチリル） —NH2 Phe— N— Me— Va l - [3- (5- t e r t—ブチルー 4ースルファモイル— 2—フリル)] A l a— NH2 Ph e— N— Me—Va l— [3— (3—メチルインドールー 5 イル）] A 1 a -NH , Ph e-N-Me -Va 1 -N-Me [3- (3 メチルインドールー 5—ィル）] A l a— NH2 Phe -N-Me -Va 1 -P h e (3 - t Βυ-4-F) 一 NH2 P h e— N— M e— V a 1— N— Me— Ph e (3 - t Bu-4-F) 一 NH2 Phe-N-Me-Va 1 -N-Me -Ph e (4—ヒドロキシ— 3—イソブチリル） 一 NH2が好ましく、 Phe— N-Me -Va 1 -Ph e (4—ヒドロキシー 3—^ Γソブチリル） 一 NH2 P h e -N-Me -V a 1 - [3— ( 3—メチルインド一ル— 5—ィル）] A 1 a— NH2 Ph e -N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (3—メチルインドール — 5—ィル）] A l a—NH2 Ph e-N-Me-Va 1 -Ph e (3 - t Bu -4-F) — NH2 Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me-Ph e (3 - t B u-4-F) — NH2 Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me-Ph e (4—ヒ ドロキシ一 3—イソプチリル） —NH2がさらに好ましい。
塩を形成する酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 燐酸など の無機酸、 および酢酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 クェン酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
また、 本発明の化合物には光学異性体が存在するが、 それぞれの光学異性体、 およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。 本発明の化合物は、 水和物として得ることもできる。
以下、 本発明を具体的に説明するが、 ペプチドを構成するアミノ酸、 保護基に より保護されたアミノ酸、 保護基、 および試薬を下記の略号で表記する。
A l a :ァラニン、 V a 1 ：バリン、 P h e ： フエ二ルァラニン、 Z ：ベンジル ォキシカルボニル、 Bo c ： t e r t—ブトキシカルボニル、 BOP :ベンゾト リアゾ一ルー 1—ィル—ォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキ サフルォロホスフェート、 PyC IU :クロ口一 N, N, Ν', N' —ビス （テト ラメチレン） ホルムアミジニゥム へキサフルオロフォスフェート、 D I C： Ν， N' —ジイソプロピルカルポジイミド、 ΗΟΒΤ： 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル · 1水和物、 ΝΜΜ： Ν—メチルモルホリン、 TEA : トリェチルァミン、 D I EA：ジイソプロピルェチルァミン、 TFA : トリフルォロ酢酸、 THF ： テトラヒドロフラン、 DMF ： N, N—ジメチルホルムアミド、 CMP 1 : 2— クロロー 1一メチルピリジニゥム ョージド
なお、 本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願平成 1 0-307784号の明細書に記載の内容は全て引用により本明細書に取り込ま れるものとする。 発明を実施するための好ましい形態
一般式 （1)
(1)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Xおよび Yは、 それぞれ、 前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 基本的に、 結合形成に関与する 官能基以外の官能基が必要に応じ保護された、 下式で示される化合物 （1)、 化合 物 （Π)、 化合物 (I)
Figure imgf000016_0001
R4
• N
Η.' 、 一 Y
(ll)
Figure imgf000016_0002
を結合させて製造することができる。 先に化合物 （Π) と化合物 （ΠΙ) を結合さ せた後、 化合物 （I) を結合させて製造することができるし、 もしくは、 先に化 合物 （I) と化合物 （π) を結合させた後、 化合物 （m) を結合させて製造する こともできる。
本発明の化合物の製造は、 固相法、 液相法のいずれでも行うことができる。 固 相法で製造を行うには、 自動有機合成装置を使用することができるが、 マ二ユア ル操作で行うこともできる。
本発明の化合物の製造に使用するアミノ酸は、 ほとんどが市販されおり容易に 購入可能であるが、 市販されていない場合には、 一般的によく知られた方法、 例 えば、 S t r e c ke r法、 Bu c he r e r法、 ァセトアミドマロン酸エステ ル法、 アミノ基保護グリシンエステルをアルキル化する方法、 または Z— α—ホ スホノグリシン トリメチルエステル法などにより製造することができる。 化合物 （I) は、 アミノ基ゃ水酸基などの官能基が存在する場合はそれらが保 護されたカルボン酸 （Xが— C02H)、 アルデヒド （Xが— CH〇）、 アルキル ハライド （Xが— CH2— Ha 1 )、 スルホナート （Xが— CH2— OS〇2R)、 などであり、 化合物 （Π) のァミノ基と反応させて結合を形成させることができ る。
化合物 （Π) は、 ほとんどの場合、 ひ一アミノ酸から導くことができる誘導体 であり、 Υはカルボキシル基 （一 C〇2H)、 ホルミル基 （_CH〇）、 ハロメチ ル基 （― CH2— Ha 1)、 スルホニルォキシメチル基 （RS〇2〇一 CH2—）、 などである。 アミノ基は化合物 （I) の Xと反応して結合を形成し、 Yは化合物 (Π) のァミノ基と反応して結合を形成する。
化合物 （ΠΙ) は、 ェチルァミン誘導体であり、 R7が水素の場合を除いて、 ァ ミノ酸から誘導することができる。 R7が水素の場合には、 R8— CHOから 1炭 素増炭反応などを経て得られる R8— CH2CH〇などに対するアミノ基導入に より製造することができる。 化合物 （m) のアミノ基は化合物 （π) の γと反応 して結合を形成する。
Xもしくは Yが力ルポキシル基の場合は、 ぺプチド合成においてよく知られた 方法、 例えば、 BOPを用いる方法、 PyC IUを用いる方法、 ブロモ トリピ 口リジノ ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （PyB r o p) を用い る方法、 クロ口 トリピロリジノ ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート (PyC 1 op) を用いる方法、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール— 1一ィル） — 1、 1、 3、 3—テトラメチルゥロニゥム へキサフルォロホスフェート （H ATU) を用いる方法、 D I Cを用いる方法、 N—ェチル— N' —3—ジメチル ァミノプロピルカルポジイミド （WSC I) を用いる方法、 ジシクロへキシルカ ルポジイミド （DCC) を用いる方法、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA) を用いる方法、 それぞれこれらの試薬と HOBTもしくは N—ヒドロキシスクシ ンイミド （HONSu) とを組み合わせて用いる方法、 イソブチルクロ口ホルメ ートなどを用いる混合酸無水物法、 または、 力ルポキシル基をペン夕フルオロフ ェニルエステル （〇P f p) とする方法、 力ルポキシル基を p—ニトロフエニル エステル （〇Np) とする方法、 力ルポキシル基を N—ヒドロキシスクシンイミ ドエステル （〇Su) とする方法、 それぞれこれらと HOBTとを組み合わせて 用いる方法、などにより活性化させてァミノ基と縮合させることができる。なお、 必要に応じ、 TEA、 D I EA、 NMM、 4—ジメチルァミノピリジン （DMA P) などの塩基を添加することにより、 反応を促進させることができる。 Xもしくは Yがメチレン基の化合物は、 アルデヒドからはァミノ基との通常の 還元的結合形成反応により、 ハラィドおよびスルホナートからはァミノ基による 置換反応により製造することができる。
また、 本発明の化合物は、 実施例に記載される具体的な製造方法を応用して製 造することもできる。 (実施例）
以下、 本発明の化合物の製造について実施例に基づき、 さらに具体的に説明す るが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、 本発明化合物の有用性を説明するために、 本発明化合物の代表的化合物 のモチリンレセプターアンタゴニスト作用に関する薬理試験結果を試験例に示す。 表 Α— :！〜 Α— 4に実施例化合物の化学構造式または化学名を示す。
表 A—
実施例
構造式または化学名
1 Phe— N— Me— Yal— Phe (3—ァセチルー 4一ヒト' 口キシ）一 NH2
2 Phe_N— Me— Yal— Phe (4—ヒト · 口キシー 3—フ。 ロヒ。ォニル）一 NH2
3 Phe-N-Me-Yal-Phe "一ヒト' □キシー 3—イソフ' チリル）一 NH2
4 Phe-N-Me-Ya 1- [3- (5— t er t—フ' チ)レー 4—スルファモイルー 2—フリル） ] Al a— NH2
5 Phe- N-Me - Va卜 [3- (3-メチルイン -ル- 5 -ィル）] A 1 a - NH2
6 Phe— N— Me— al— N— ¾^ー[3—（3—メチルィンに —ルー5—ィル）]八1&ー1>^2
7 Phe-N-Me-Yal-Phe (3-tBu-4-F) -NH2
8 Phe-N-Me-Ya 1-N-Me-P he (3-tBu-4-F) -NH2 .
9 Phe— N— Me— Val— N— Me— Phe (4—ヒ卜' ロキシ一 3—イソフ' チリル）一 NH2
1 0 Phe— N— Me— Yal—N—Me—[3—(5_tert— 7'チルー 4ーヒト · Dキジ;!チルフラン一 2—ィル）] A 1 a— NH： 1 1 Phe-N-Me-Va i-Tyr (3-N e2)-NH2
1 2 Phe— N— Me—Yal—N—Me—[3—(5— tert— 7'チル一 4—カルホ'キシフラン一 2—ィル）] A 1 a— NH2
1 3 Phe-N-Me-Ya 1-N-Me- [3- (5-ter t-7'チル- 4-カル Λ'モイルフラン一 2 -ィル）] A 1 a-NH 2
1 4 Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr ( 3- i s o-C 3 F ) -NH
Figure imgf000020_0001
表 A— 3
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
¾A なお、 以下の実施例における質量スペクトル （E I— MS) は、 島津 GCMS -QP 505 OAを用いて測定した。
NMRは、 以下の a法または b法により測定した。
a法： J EOL J NM-EX-270 ( 270 MH z ) を用いて測定。
b法： Va r i an MERCURY 300 ( 300 MH z ) を用いて測定。
(実施例 1 )
Phe-N-Me-Va 1 -Phe (3—ァセチル— 4—ヒドロキシ） — NH
2
(1) N-Me-Va 1 -Ph e ( 3—ァセチルー 4ーヒドロキシ） — NH2の 合成
L- 3 - (3—ァセチル _ 4—ヒドロキシフエニル） ァラニン塩酸塩 （J. 〇 r g. Chem.， 52， 5283 (1987)) 0. 40 g (1. 54mmo 1)、炭酸ナトリウム 0. 69 g (6. 47mmo 1 )、 1， 4—ジォキサン 4 ml、 水 6m 1の混合物に、 氷冷下、 クロ口炭酸べンジル 0. 26ml (1. 85mmo 1) を加えた後、 室温にて 2時間攪拌した。 水を加え、 塩化メチレン で洗浄後、 水層を 5 NHC 1水溶液により酸性にし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 N—ベンジル ォキシ力ルポ二ルー L— 3— (3—ァセチルー 4—ヒドロキシフエニル） ァラニ ン 0. 37 g (67%) を得た。
上記化合物 0. 36g (l. Ommo l) の DMF 4ml溶液に、 氷冷下、 NMM 0. 13ml (1. 2 Ommo 1 ) を加え、続いてクロ口炭酸ェチル 0. 11ml (1. 2 Ommo 1) を加えた。 20分間攪拌した後、 アンモニアガス を 25分間吹き込んだ。 室温に戻ししばらく放置した後、 飽和 NaHC03水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 N—べンジルォキシカルボ 二ルー L— 3— （3—ァセチル— 4—ヒドロキシフエニル） ァラニンアミド 1 62mg (45%) を得た。
上記化合物 0. 16g (0. 449mmo 1 ) の塩化メチレン 2ml溶液 に、 氷冷下、 33%臭化水素一酢酸溶液 2mlを加え、 室温にて 1時間攪拌し た。 反応液を減圧下に留去して得られた残さ 0. 16 g、 Z-N-Me-Va 1一 OH 143mg (0. 539mmo 1)、 ΗΟΒΤ 89mg (0. 584 mmo l)、 および NMM 0. 074ml (0. 6741111110 1) の]31^ 2 m 1溶液に、 氷冷下、 D I C 0. 091ml (0. 584mmo l) を加え、 室温にて 20時間攪拌した後、 NMM 0. 074ml (0. 674mmo 1 ) を加え、 さらに 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 NaHCO 3水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =50 ： 1 ： 0. 1) に付し、 Z—N— Me—Va 1 _Ph e ( 3—ァセチルー 4ーヒドロキシ） -NH2 172mg (82%) を得た。
上記化合物 165mg (0. 35 lmmo 1 ) の塩化メチレン 2ml溶液 に、 氷冷下、 33 %臭化水素—酢酸溶液 2mlを加え、 室温にて 100分間攪 拌した。 反応液を減圧下に留去して得られた残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール： アンモニア水 =40 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 62mg (30%) を 得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 0 0. 71 (3H， d， J = 6. 9Hz)、 0.
86 (3H， d， J = 6. 9Hz)、 1. 90 -2. 02 ( 1 H, m)、 2. 32
(3H， s)、 2. 62 (3H， s)、 2. 76 ( 1 H， d， J =4. 6Hz)、 3.
01 (1H， dd, J = 8. 1， 14. 2Hz)、 3. 14 (1H, d d, J = 6.
8， 14. 2Hz), 4. 69 (1 H, dd， J = 7. 9， 15. 2Hz)、 5. 55 ( 1 H, b r s)、 6. 30 (1H, b r s)、 6. 91 (1H， d， J = 8.
6Hz)、 7. 36 (1H, dd, J = 2. 0， 8. 6Hz)、 7. 61 (1H, d, J = 2. 0Hz), 7. 76 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz)、 12. 2 ( 1 H, s)
(2) Ph e -N-Me -Va 1 -Ph e (3—ァセチル— 4ーヒドロキシ） 一 NH2の合成
N-Me -Va 1 -Ph e ( 3—ァセチル— 4ーヒドロキシ） — NH2 60 mg (0. 179mmo l)、 Boc— Phe—OH 119mg (0. 447m mo l)、 および HOBT 55mg (0. 358mm 1 ) の DMF 2ml溶液 に、 氷冷下、 D I C 0. 056ml (0. 358 mmo 1 ) を加え、 室温にて 終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 NaHC〇3水溶液、 水、 飽 和食塩水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =60 ： 1 ： 0. 1) に付し、 B o c-Phe-N-Me-Va 1 -Phe ( 3—ァセチル— 4—ヒドロキシ） ― NH2 63mg (60%) を得た。
上記化合物 60mg (0. 103mmo 1 ) の塩化メチレン 1ml溶液に TFA 0. 5m 1を加え、 室温にて 15分間攪拌した。 反応液を減圧下に留去 して得られた残さに 4NHC 1 /1， 4—ジォキサン溶液 2mlを加え、 減圧 下に溶媒を留去した。 得られた残さにエーテルを加え、 不溶物を濾取することに より、 標題化合物の塩酸塩 5 Omg (94%) を得た。
E I—MS : 482 (M+— HC 1 )
NMR (a法、 CDC 13)： d 0. 61—0. 93 (6H， m)、 1. 9 - 2. 1 (1H， m)、 2. 32 (9/5H, s)、 2. 43 (6/5, s), 2. 6 —3. 1 (3H， m)、 3. 2-3. 7 (2H， m)、 3. 57 (3H， s)、 4. 3-4. 5 (3H, m)、 4. 65 ( 1 H, d， J = 11. 2Hz), 6. 71 (1 H， d， J = 7. 6Hz)、 6. 84 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz), 7. 0— 7. 6 (6H， m)、 7. 97 (1H, d, J =l 1. 8Hz)、 8. 29 (3H， b r s)、 8. 77 (1H, b r s)、 11. 8 ( 1 H, s)
(実施例 2 )
Phe-N-Me-Va 1 -Phe (4ーヒドロキシ— 3—プロピオニル） 一 NH2
(1) N—ベンジルォキシカルボニル _L一 3— （4—ヒドロキシ _ 3—プロ ピオニルフエニル） ァラニンアミドの合成
L—チロシン 1. 45 g (8. Ommo 1) のニトロベンゼン 30mlに、 無水塩化アルミニウム 4. 23 g (31. 5mmo 1 ) を加え、 室温にて 40 分間攪拌した後、 塩化プロピオニル 0. 83ml (9. 6mmo l) を加え、 100°Cにて 6時間攪拌した。 反応液は室温に戻した後、 氷水 5 Omlと濃塩 酸 8mlの混合物に攪拌下に注ぎ込んだ。 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチル で洗浄した後、 減圧下に約 2 Omlまで濃縮した。 濃縮した水層を氷冷し、 析出 物を濾取し、 乾燥することにより、 L— 3— （4ーヒドロキシー 3 _プロピオ二 ルフエニル） ァラニン塩酸塩 1. 98 g (90%) を得た。
上記化合物 1. 98 g (7. 23mmo 1)、炭酸ナトリウム 3. 83 g (3 6. 2mmo l)、 1， 4一ジォキサン 12mし 水 18mlの混合物に、 氷 冷下、 クロ口炭酸べンジル 1. 14ml (7. 96 mm o 1 ) を加えた後、 室 温にて 2時間攪拌した。 水を加え、 塩化メチレンで洗浄後、 水層を濃塩酸により 酸性にし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 N—ベンジルォキシカルポニル— L一 3 _ (4—ヒドロ キシ一 3—プロピオニルフエニル） ァラニン 1. 75g (65%) を得た。 上記化合物 1. 75g (4. 72mmo 1 ) の DMF 15ml溶液に、 氷 冷下、 NMM 0. 62ml (5. 66mmo 1 ) を加え、 続いてクロ口炭酸ェ チル 0. 54ml (5. 66mmo 1 ) を加えた。 25分間攪拌した後、 アン モニァガスを 40分間吹き込んだ。 室温に戻ししばらく放置した後、 飽和 NaH C03水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物 1. 07mg (61%) を得た。
NMR (a法、 DMSO_d6) : 5 1. 08 (3H, t , J = 7. 3Hz)、 2. 70 ( 1 H, dd， J =l 1. 2, 13. 2Hz)、 2. 94- 3. 08 (3 H， m)、 4. 10-4. 14 (1H， m), 4. 93 (2H, dd， J = 12. 0， 20. 3Hz)、 6. 87 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz)、 7. 08 ( 1 H， s)、 7. 20- 7. 34 (5H, m)、 7. 41 (1H， s)、 7. 45 ( 1 H， d, J = 8. 3Hz) 7. 83 (1H, s), 11. 9 ( 1 H, s) (2) N— Me— Va 1— Ph e (4—ヒドロキシ一 3—プロピオニル） 一 N H2の合成
N—ベンジルォキシカルポ二ルー L一 3— （4—ヒドロキシ— 3—プロピオ二 ルフエニル） ァラニンアミド 0. 50 g (1. 35mmo 1 ) のメタノール 1 3ml溶液に 10%パラジウム—炭素 0. 05 gを加え、 水素雰囲気下に 2. 5時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を濃縮して得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 20 : 1 : 0. 1) に付し、 L— 3— (4—ヒドロキシ一 3—プロピオニルフエ ニル） ァラニンアミド 0. 23 g (72%) を得た。
上記化合物 0. 22 g (0. 93 lmmo 1 )、 Z— N - Me— Va 1— OH 296mg (1. 12mmo 1)、 および HOB T 185mg (1. 2 lmmo 1) の DMF 4m 1溶液に、 氷冷下、 D I C 0. 19ml (1. 2 lmmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 NaH C〇3水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 Z— N -Me -Va 1 -Ph e (4—ヒドロキシ一 3—プロピオニル） — NH2 0.
42 g (93%) を得た。
上記化合物 0. 41 g (0. 848mmo 1 ) のメタノール 8ml溶液に、 10%パラジウム一炭素 0. 05 gを加え、 水素雰囲気下に 2時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を濃縮することにより、 標題化合物 0. 31 g (qu an t.) を得た。
NMR (a法、 DMSO— d6) : <5 0. 69 (3H, t， J = 6. 6Hz)、 0. 74 (3H, d, J = 6. 9Hz)、 1. 12 (3H， t, J = 7. 3Hz)、 1. 57 - 1. 70 (1 H, m)、 1. 97 (3H, s), 2. 76 ( 1 H， d d, 10. 0, 13. 5Hz)、 2. 96 (1H, dd, J =4. 3, 13. 5Hz)、 3. 08 (2H, q, J = 7. 3Hz)、 3. 60— 3. 68 ( 1 H， m)、 4.
54-4. 62 (1H, m)、 5. 47 (1H， d, J = 6. 9Hz)、 6. 84 (1H， m)、 7. 06 (1H, s)、 7. 39 (1H, dd， 1 = 2. 0, 8. 6Hz)、 7. 46 (1H, s)、 7. 78 ( 1 H， d, J = 1. 7Hz)、 7. 9 3 (1H, d, J = 8. 9Hz), 1 1. 80 (1H, b r s)
(3) Phe-N-Me-Va 1 -Phe (4—ヒドロキシ一 3—プロピオ二 ル） -NH2 (A) および （B) の合成
N— Me—Va 1— Phe (4—ヒドロキシ— 3—プロピオ二ル）— NH2 0.
30 g (0. 859mmo 1 ) および B o c -Ph e -OH 342mg (1.
29mmo 1 )の塩化メチレン 6m 1溶液に、氷冷下、 BOP 646mg (1.
46mmo 1 )、 続いて TEA 0. 30ml (2. 15mmo 1 ) を加え、 室温 にて終夜攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 飽和 NaHC03水溶液、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し た後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェ チル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 Bo c— Phe— N— Me— Va 1一 P he (4—ヒドロキシ一 3—プロピオニル） — NH2 28 Omg (55%) を 得た。
上記化合物 275mg (0. 461 mmo 1 ) の塩化メチレン 3ml溶液 に TFA 1. 5mlを加え、 室温にて 20分間攪拌した。 反応液を減圧下に留 去して得られた残さに飽和 N a H C〇 3水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：ァ ンモニァ水 =40 : 1 : 0. 1) に付し、 Phe— N— Me— Va 1 -Ph e (4 ーヒドロキシ一 3—プロピオニル） — NH2 138mg (60%) を得た。 し かし、 このものはジァステレオァイソマーの混合物であったので、 HPLC (H PLC： G i 1 s on 306、 カラム： YMC— P a c k 〇DS (120ォ ングストローム、 250 X 2 Omml . D.)、 溶出液： 0. 1%TFA 蒸留水 と 0.1%TFA ァセトニトリルでリニアグラジェント（ァセトニトリル液 3 5〜50%、 45分間、 流速 1 OmlZmi n、 280 nm (UV) で検出)） に よりさらに精製し、 流出順に、 標題化合物の TFA塩を （A)： 86mgおよび (B)： 27mgを得た。
(A) E I -MS : 479 (M +— 17)
NMR (a法、 DMSO— d6)： δ 0. 74 (3H, d, J = 6. 3Hz)、 0. 89 (3H, d， J = 6. 3Hz), 1. 08 (3H, t, J = 7. 3Hz)、 1. 91-2. 08 (1H， m)、 2. 39 (3H, s)、 2. 63 (1H, dd, J = 8. 4， 13. 7Hz), 2. 80-3. 04 (3H， m)、 3. 07 (2H, q, J = 7. 3Hz)、 4. 32— 4. 43 ( 1 H， m)、 4. 64 ( 1 H, d， J = 10. 9Hz)、 6. 76- 6. 90 ( 2 H， m)、 7. 02- 7. 50 (6 H， m)、 7. 91 (1H， s)、 8. 1-8. 3 (3H， m)、 11. 8 (1H, s)
(B)
E I一 MS : 479 (M+— 17)
NMR (a法、 DMSO— d6) : <5 0. 56 (9/5H, d, J = 6. 6H z)、 0. 81 (6/5H, d， J = 6. 6Hz)、 0. 84 (9/5H， d, J =6. 6Hz)、 0. 97 (6/5H, d， J = 6. 6Hz)、 1. 02 (6/5 H, d, J = 7. 3Hz)、 1. 12 (9/5H, t , J = 7. 3Hz)、 1. 9 5-2. 30 (1H， m)、 2. 5-2. 6 ( 1 H, m)、 2. 7— 3. 0 (3H， m)、 3. 10 (2H, q, J = 7. 3Hz)、 4. 12 (2/5H, d, J = 1 0. 6Hz)、 4. 35-4. 78 (2H， m)、 4. 51 (3/5H, d, J = 10. 6Hz) 6. 55 (1/2H, d, J = 8. 3Hz)、 6. 82-6. 9 5 (3/2H, m)、 7. 02-7. 41 ( 5 H， m)、 7. 64 (1/2H, s)、 7. 74 (1/2H, s)、 7. 87— 8. 10 (3/2H, m)、 8. 17 (1 H, b r s)、 8. 42 (1/2H, d, J = 7. 6Hz)、 1 1. 6 (2/5H, s)、 11. 8 (3/5H, s) (実施例 3)
Phe-N-Me-Va 1 -Phe (4—ヒドロキシ— 3—イソブチリル） ― NH2
(1) N—ベンジルォキシカルポニル一 L一 3— （4—ヒドロキシー 3—イソ ブチリルフエニル） ァラニンアミドの合成 15
Lーチロシン 1. 45 g (8. Ommo 1 ) のニトロベンゼン 35mlに、 無水塩化アルミニウム 4. 23 g (31. 5mmo 1 ) を加え、 室温にて 45 分間攪拌した後、 塩化イソプチリル 1. Oml (9. 6mmo 1) を加え、 1 00°Cにて 6時間攪拌した。 反応液は室温に戻した後、 氷水 5 Om 1と濃塩酸 8mlの混合物に攪拌下に注ぎ込んだ。 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで洗 浄した後、 減圧下に濃縮した。 濃縮した水層を氷冷し、 析出物を濾取し、 乾燥す ることにより、 L—3— (4—ヒドロキシフエ二ルー 3—イソプチリル） ァラニ ン塩酸塩 1. 43 gを得た。
上記化合物 1. 40 g (4. 86mmo 1 )、炭酸ナトリウム 2. 69g (2 5. 4mmo l)、 1, 4—ジォキサン 12ml、 7K 18mlの混合物に、 氷 冷下、 クロ口炭酸べンジル 0. 76ml (5. 35mmo I ) を加えた後、 室 温にて 100分間攪拌した。 水を加え、 塩化メチレンで洗浄後、 水層を濃塩酸に より酸性にし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去し、 N—ベンジルォキシカルポ二ルー L一 3— （4—ヒ ドロキシフエ二ルー 3—イソブチリルー） ァラニン 1. 85 gを得た。
上記化合物 1. 78 g (4. 62mmo 1 ) の DMF 15ml溶液に、 氷 冷下、 NMM 0. 61ml (5. 55 mm o 1 ) を加え、 続いてクロ口炭酸ェ チル 0. 53ml (5. 55mmo 1) を加えた。 30分間攪拌した後、 アン モニァガスを 30分間吹き込んだ。 室温に戻ししばらく放置した後、 飽和 NaH C03水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 0. 40 g (13%、 3工程） を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 21 (6H, d, J = 6. 6Hz)、 3. 05 (2H, d, J = 6. 6Hz)、 3. 55 ( 1 H, m)、 4. 41 ( 1 H， m)、 5. 08 (2H， dd， J = 12. 2, 14. 2Hz)、 5. 37 ( 1 H， d， J =7. 9Hz)、 5. 53 (1H, b r s)、 5. 85 (1H, b r s)、 6. 92 (1H, d， J = 8. 6Hz)、 7. 26-7. 44 (6H, m)、 7. 61 (1 H, s)、 12. 4 (1H， s) (2) N-Me -Va 1 -Ph e (4—ヒドロキシ— 3 _イソブチリル） 一 N H2の合成
N—ベンジルォキシカルポ二ルー L— 3— ( 4—ヒドロキシ— 3—イソブチリ ルフエニル）ァラニンアミド 0.40 g (1. 04mmo 1 )の塩化メチレン 3 ml溶液に、 氷冷下、 33%臭化水素一酢酸溶液 3mlを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液にメ夕ノールを加え減圧下に留去して得られた残さと、 Z-N-Me -Va 1 -OH 331 mg ( 1. 25 mmo 1 )、 HOB T 20 7mg (1. 35mmo 1 )、 および NMM 0. 29m 1 (2. 6 Ommo 1 ) の DMF 5m 1溶液に、 氷冷下、 D I C 0. 21ml (1. 35mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した後、 NMM 0. 29ml (2. 6 Ommo 1) を加え、 2時間後、 Z— N— Me— Va 1—〇H 160111 と01。 0. 1 Omlを加え、 さらに 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 Na HC〇3水溶液、 水、 飽和食塩水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、
N-Me -Va 1 -Ph e (4—ヒドロキシー 3 _イソブチリル） —NH2 0. 45 g (83%、 2工程） を得た。
上記化合物 0. 43g (0. 865mmo 1 ) のメタノール 8ml溶液に、 10%パラジウム—炭素 0. 06 gを加え、 水素雰囲気下に 4時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を濃縮することにより、 標題化合物 0. 32g (qu an t.) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 71 (3H， t， J = 6. 6Hz)、 0.
86 (3H， d, J = 6. 9Hz), 1. 24 (6H， d, J = 6. 9Hz)、 1.
93- 1. 99 (1H, m)、 2. 31 (3H, s)、 2. 76 ( 1 H， d， J = 4. 6Hz)、 3. 02 ( 1 H， dd, J = 7. 7, 14. 3Hz)、 3. 14 (1
H, dd， J = 7. 1, 14. 0Hz)、 3. 55 - 3. 65 ( 1 H, m), 4. 65 (1H， dd, J = 7. 7， 15. 3Hz), 5. 38 (1H, b r s)、 6. 20 (1H， b r s)、 6. 93 (1H， d， J = 8. 6Hz)、 7. 35 (1H， dd, J = 2. 0， 8. 6Hz), 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz)、 7. 73 (1H, d， J = 8. 2Hz)、 12. 4 (1H, s)
(3) Ph e-N-Me-Va 1 -Ph e (4—ヒドロキシ— 3—イソブチリ ル） 一 NH2の合成
N-Me -Va 1—Ph e (4—ヒドロキシ— 3—イソブチリル）— NH2 0. 31 g (0. 853mmo 1 ) および B o c— P h e—〇H 34 Omg (1. 28mmo 1 )の塩ィ匕メチレン 7m 1溶液に、氷冷下、 BOP 64 lmg (1. 45mmo 1 )、 続いて TEA 0. 30ml (2. 13 mmo 1 ) を加え、 室温 にて終夜攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 飽和 NaHC〇3水溶液、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し た後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェ チル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 Bo c_Phe_N— Me— Va 1— P h e (4—ヒドロキシー 3—イソプチリル） — NH2 304mg (58%) を 得た。
上記化合物 30 Omg (0. 49 lmmo 1 ) の塩化メチレン 3ml溶液 に TFA 1. 5mlを加え、 室温にて 20分間攪拌した。 反応液を減圧下に留 去して得られた残さに飽和 NaHC〇3水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：ァ ンモニァ水 =40 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 165mg (66%) を 得た。
E I—MS : 510 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 74 (9/5H, d, J =6. 9Hz)、 0. 82 (6/5H, d， J = 6. 6Hz)、 0. 90 (6/5 H, d, J = 6. 9Hz). 0. 94 (9/5H, d， J = 6. 6Hz)、 1. 24 (3H, d, J =6. 6Hz)、 1. 25 (3H, d， J = 6. 6Hz)、 2. 20-2. 45 (1 H, m)、 2. 48— 3. 12 (22/5H, m)、 2. 72 (9/5H, s), 2. 86 (6/5H, s)、 3. 21 (3/5H, d d, J =4. 7, 13. 7Hz)、
3. 53- 3. 94 (2H， m)、 3. 96 (3/5H, d， J = 10. 9Hz)、
4. 39 (2/5 H， d, J = 11. 2Hz)、 4. 57— 4. 66 (lH， m)、 5. 30 (3/5H, b r s)、 5. 42 (2/5H, b r s), 5. 77 (3Z 5H, b r s) 5. 94 (2/5H, b r s)、 6. 84 (2/5H, d, J = 7. 2Hz)、 6. 93 (2/5H, d, J = 8. 2Hz)、 6. 95 (3Z5H， d, J = 8. 6Hz)、 7. 12-7. 35 (6H, m)、 7. 60 (3/5H, s)、 7. 69 (2/5H, s), 9. 28 (3/5H, d, J = 7. 9Hz)、 1 2. 4 (2/5H, s)、 12. 5 (3/5H, s)
(実施例 4)
Ph e -N-Me-Va 1 - [3— （ 5— t e r t—ブチルー 4ースルファモ ィル— 2—フリル)] A 1 a—NH2
(1) 5- t e r t—プチルー 4ースルファモイル—フラン一 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
5— t e r t—プチルーフラン— 2—力ルボン酸 メチルエステル 14. 4 gのクロ口ホルム 80ml溶液に、 クロ口硫酸 6. 3mlを加え、 80°Cに て 7時間攪拌した。 反応液に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 pH8に調 整した。 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さに塩化チォニル 60m 1、 DMF 0. 5mlを加え、 80 °Cにて 3時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し た後、得られた残さにクロ口ホルム 5 Om 1を加え、氷冷下にアンモニア水 2 Omlを滴下した。 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) に付し、 標題化合物 2. 01 g (10%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13)： δ 1. 52 (9Η, s), 3. 89 (3H, s)、 4. 91 (2H, b r s)、 7. 41 (1H， s)
(2) 2— t e r t—プチルー 5—ヒドロキシメチルーフラン一 3—スルホン アミドの合成
水素化リチウムアルミニウム 0. 55 g、 THF 10mlの懸濁液に、 氷 冷下、 5— t e r t—プチルー 4ースルファモイルーフラン一 2—カルボン酸 メチルエステル 1. 90 gの THF 2 Om 1溶液を 35分間で敵下し、 2時間 攪拌した。 反応液を n—へキサンで希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水 5mlを 加え、 セライトろ過した。 酢酸ェチルで洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下に溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) に付し、標題化合物 1. 66 g (98%) を得た。
NMR (b法、 CDC 13) ： <5 1. 45 (9H, s)、 2. 3 1 ( 1 H, b r s)、 4. 54 (2H, b r s) 5. 12 (2H， b r s)、 6. 57 ( 1 H, s)
(3) 2 - t e r t—プチルー 5—ホルミル—フラン— 3—スルホンアミドの 合成
2- t e r t—ブチル— 5—ヒドロキシメチルーフラン _ 3—スルホンアミド 0. 30 gの塩化メチレン 1 Om 1溶液に、 室温下 1， 1, 1—トリァセトキ シー 1， 1ージヒドロ _ 1， 2—ベンズョ一ドキソル一 3 (1H) —オン 0. 6 O gを加え、 25分間攪拌した。 反応液に 20 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液を 加え、 塩ィ匕メチレンで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) に付し、 標題化合物 267mg (90%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) ： δ 1. 53 (9Η, s), 5. 1 8 (2H， b r s)、 7. 51 (1H， s)、 9. 56 (1H, s)
(4) 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3— （5_ t e r t—プチルー 4ースルファモイルー 2—フリル） アクリル酸 メチルエステルの合成
カリウム t e r t—ブトキシド 130mgの塩化メチレン 1. 5ml懸 濁液に、 一78°Cにおいて （土） — Ζ— α—ホスホノグリシン トリメチルエス テル 383mgを加え、 20分間攪拌した。 2— t e r t—プチルー 5 _ホル ミル—フラン一 3—スルホンアミド 267mgの塩ィ匕メチレン 4m l溶液を 加え、 一 78°Cで 10分間、 続いて室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を 留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n 一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 標題化合物 402mg (79%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 44 (9H， s), 3. 80 (3H, s)、 5. 14 (2H, s)、 5. 18 (2H, b r s)、 6. 79 ( 1 H, s)、 6. 8 7 (1H， s)、 7. 01 (1H, s)、 7. 34 (5H， m)
(5) 2—アミノー 3— （5— t e r t—ブチル— 4—スルファモイル— 2— フリル） プロピオン酸 メチルエステルの合成
2—べンジルォキシカルボニルアミノー 3— (5- t e r t—プチルー 4ース ルファモイルー 2—フリル） アクリル酸 メチルエステル 402mgのメ夕ノ —ル 5ml溶液に 20%水酸化パラジウム—炭素 0. 05 gを加え、 水素雰 囲気下、 室温で 5時間攪拌した。 反応液をろ過し、 メタノールで洗浄した。 減圧 下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 100 : 10 : 1) に付し、 標題化合物 241 mg (86%) を得た。
NMR (b法、 CDC 13)： δ 1. 43 (9Η, s)、 2. 95 ( 1 H, d d, J = 15. 3, 6. 9)、 3. 04 ( 1 H, dd，J = 15. 3， 5. 2)、 3. 7 6 (3H， s)、 3. 77 (1H, m)、 6. 43 (1H， s)
(6) Z— Ph e— N— Me— Va 1—〇Hの合成
Z-Phe-N-Me-Va l -OMe 3. 39 gのジォキサン 40ml 溶液に 2NNaOH 4m 1を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 塩化メチレンで洗浄した。 水層を 10%塩酸で pH 3に調整して酢酸ェチル で抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 塩化メチレン： メタノール =95 ： 5) に付し、 標題化合物 3. 03 g (92%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 65 (3/4H, d, J = 6. 6)、 0. 78 (9/4H, d， J = 6. 9)、 1. 01 (3H, d， J = 6. 6)、 2. 1 1-2. 32 (1H, m)、 2. 79 (9ノ 4H， s), 2. 89 (3/4H, s)、 2. 90-3. 16 (2H, m)、 4. 18 (3/4H, d, J = 9. 6)、 4. 73 (9/4H, d， J = 10. 6)、 4. 87-5. 12 ( 1 H, m)、 5. 0 7 (2H， s)、 5. 71 (9/4H, d， J = 8. 6)、 5. 80 (3/4H, d, J = 8. 6)、 7. 17-7. 37 ( 10 H， m)
(7) Z-Ph e -N-Me -Va 1 - [3— ( 5— t e r t—ブチル— 4— スルファモイル— 2—フリル)] A 1 a— OMeの合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -OH 359mg、 2—ァミノ一 3— (5— t e r tーブチルー 4ースルファモイルー 2—フリル） プロピオン酸 メチルェ ステル 241mg、 HOBT 134mgの DMF 6ml溶液に、 氷冷下 D I C 0. 13mlを加え、 室温にて 14. 5時間攪拌した。 反応液に飽和 N a HC〇3水を加え、 エーテルで抽出した。 飽和 NH4C 1水つづいて飽和食塩水で 洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1) に付し、 標題化合物の 4つのジァステレオアイソマ一のうち それぞれ 2つの混合物として、 流出順に、 （AB) ·· 176mg (32%) および (CD)： 228mg (41 %) を得た。
(8) Z-Ph e-N-Me-Va 1 - [3— (5— t e r t—ブチル— 4一 スルファモイル— 2—フリル)] A 1 a-NH2 (AB) の合成
Z-Ph e -N-Me -Va 1 - [3— (5— t e r t—ブチル— 4—スルフ ァモイルー 2—フリル）] A 1 a— OMe (AB) 176mgのメタノール 2 ml溶液に、 室温下アンモニア水 1mlを加え 16. 5時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 3) に付し、 標題化合物 120mg (70%) を得た。
(9) Z-Ph e-N-Me-Va 1 - [3— ( 5— t e r t—ブチル— 4— スルファモイルー 2—フリル)] A 1 a—NH2 (CD) の合成
Z-Ph e-N-Me-Va 1 - [3— （ 5— t e r t—ブチル _ 4—スルフ ァモイル一 2—フリル）] A 1 a— OMe (CD) 226mgのメタノール 2 m 1溶液に、 室温下アンモニア水 1 m 1を加え 21時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸： で乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 4) に付し、 標題 化合物 175mg (79%) を得た。
(10) Ph e-N-Me-Va 1 - [3— ( 5— t e r t—ブチル— 4—ス ルファモイルー 2—フリル)] A 1 a-NH2 (A) および （B) の合成
Z-Ph e -N-Me -Va 1 - [3— （ 5— t e r t—ブチル— 4—スルフ ァモイルー 2—フリル）] A 1 a— NH2 (AB) 12 Omgのメタノール 1 m 1溶液に 20 %水酸化パラジウム—炭素 0. 05 gを加え、 水素雰囲気下、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液をろ過し、 メタノールで洗浄した。 減圧下に 溶媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 100 : 10 : 1) に付し、 Phe-N-Me-Va 1 - [3— （ 5— t e r t—ブチル— 4—スルファモイ ルー 2—フリル）] A 1 a— NH2の 2つのジァステレオアイソマ一について、 流 出順に、 （A)： 37mg (38%) および、 （B)： 49mg (51%) を得た。
(A)
E I -MS : 549 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 69 (3H， d, J = 6. 6)、 0. 9 2 (3H， d, J = 6. 3)、 1. 40 (9H, s)、 2. 24-2. 34 ( 1 H, m)、 2. 61 (3H, s)、 2. 81—3. 16 (4H, m)、 3. 72— 3. 7 8 (1H， m)、 4. 00 (1H, b r d, J = 10. 9)、 4. 76-4. 79 (1H， m)ゝ 5. 97 ( 1 H, b r s), 6. 21 (1H, s)、 6. 50 (1H， b r s), 7. 15-7. 30 (5H， m)、 9. 24 ( 1 H, b r d, J = 7. 9)
(B)
E I -MS : 549 (M+)
NMR (a法、 CDC ") : (5 0. 70 (3H， d, J = 6. 6)、 0. 9 0 (3H, d, J = 6. 3)、 1. 39 (9H, s)、 2. 19-2. 23 ( 1 H, m)、 2. 49-3. 17 (4H, m)、 2. 92 (3H, s)、 4. 21-4. 2 6 (1H， m)、 4. 54 (1H， d， J = 10. 9)、 4. 78-4. 86 (1 P 15
H， m)、 6. 24 (1H, s)、 6. 37 ( 1 H， b r s), 6. 56 ( 1 H， b r s)、 7. 17-7. 34 (5H, m)
(11) Ph e-N-Me-Va 1 - [3— ( 5— t e r t—ブチルー 4—ス ルファモイルー 2—フリル)] A 1 a-NH2 (C) および （D) の合成
Z-P h e -N-Me -Va 1 - [3— （ 5— t e r t—ブチル— 4—スルフ ァモイルー 2—フリル)] A 1 a— NH2 (CD) 175mgのメタノール 1 ml溶液に 20%水酸化パラジウム—炭素 0. 05 gを加え、 水素雰囲気下、 室温で 19時間攪拌した。 反応液をろ過し、 メタノールで洗浄した。 減圧下に溶 媒を留去した後、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 100 ： 10 ： 1) に付し、 P h e -N-Me -V a 1 - [3— ( 5— t e r t—ブチルー 4ースルファモイル —2—フリル)] A 1 a— NH2の 2つのジァステレオアイソマ一について、 流出 順に、 （C)： 54mg (39%) および （D)： 6 Omg (43%) を得た。
(C)
E I一 MS : 549 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 70 (3/2H, d, J = 6. 6)、 0. 79 (3H, d, J = 6. 3)、 0. 88 (3/2H, d, J = 6. 3)、 1. 3 6 (9/2H, s)、 1. 40 (9/2H, s)、 2. 17— 2. 28 ( 1 H, m)、 2. 50-3. 16 (4H, m), 2. 70 (3/2H, s)、 2. 98 (3/2 H, s)、 3. 72- 3. 80 (1/2H, m)、 3. 89 - 3. 98 (1H, m)、 4. 29 (1/2H, d, J = 10. 9)、 4. 53-4. 61 (1/2H, m)、 4. 76-4. 82 (1/2H, m)、 6. 37 (1/2H, s)、 6. 41 (1 H， b r s), 6. 49 (1/2H, s)、 6. 67 (1/2H, b r s)、 6. 7 4 (1Z2H， b r s)、 7. 11— 7. 28 (5H， m)、 7. 69 (1/2H, b r d， J = 8. 3)、 9. 36 (1/2 H， b r d, J = 7. 6)
(D)
E I -MS : 549 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 57 (3H, d, J = 6. 3)、 0. 8 1 (3H, d， J = 6. 3)、 1. 41 (9H， s)、 2. 05 - 2. 20 ( 1 H, m)、 2. 68-2. 76 ( 1 H， m)、 2. 87 (3H, s)、 2. 88-2. 9 6 (1H, m)、 3. 05-3. 10 (2H, m), 3. 97-4. 03 (1H， m)、 4. 47 (1H, b r d, J = 10. 9)、 6. 63— 6. 72 ( 1 H, m)、
6. 47 (1H, s)、 6. 58 ( 1 H， b r s)、 6. 81 ( 1 H, b r s)、 7. 13-7. 27 (5H， m)、 7. 35 ( 1 H， b r d, J = 8. 3)
(実施例 5)
Ph e -N-Me -Va 1— [3— （ 3—メチルインド一ルー 5—ィル）] A 1 a-NH2
(1) 5—カルボエトキシー 3—メチルインドールの合成
2_ブロモ一4—カルボエトキシ— N—ァリルァニリン （J. Or g. Ch e m., 45, 2710 (1980)) 65 Omg (2. 29 mm o 1 ) のァセト 二トリル 10ml溶液に、 テトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジゥ ム （0) 132mg (0. 1 14mmo 1)、 酢酸パラジウム （I I) 25. 7mg (0. 1 14mm o 1 ) および TEA 0. 413ml (2. 98mmo 1) を加え、 封管中で 100度で終夜攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下 に留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢 酸ェチル： n—へキサン =1 ： 2) に付し、 標題化合物 340mg (73%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13 ) : 0 1. 43 (3H， t, J = 7. 2Hz), 2. 37 (3H， s)、 4. 41 (2H， q, J = 7. 2Hz), 7. 03 ( 1 H， s)、
7. 34 (1H, d, J = 8. 6Hz), 7. 91 ( 1 H， dd， J = 1. 3， 8. 6Hz), 8. 08 (1H， b r s)、 8. 36 ( 1 H， s)
(2) 5—力ルポエトキシー 3—メチル _ 1一 （2， 4, 6—トリメチルベン ゼンスルホニル） インドールの合成
5—カルボエトキシ— 3—メチルインドール 60 lmg (2. 96mmo 1) の DMF溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム 178mg (4. 45mmo 1 ) および 2， 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル クロリド 971mg (4. 44mmo 1) を加えた。 氷冷下、 30分間攪拌した後、 反応液に飽和 NH C 1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付 し、 標題化合物 1. 02g (90%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13 ) : 6 1. 40 (3H, t, J = 7. OHz), 2. 29 (3H， s)、 2. 32 (3H， s)、 2. 52 (6H， s), 4. 38 (2H, q, J = 6. 9Hz), 6. 95 (2H, s)、 7. 35 ( 1 H, s)、 7. 41 (1 H, d, J = 8. 9Hz)、 7. 90 (1H， dd， J = l. 4， 8. 9Hz)、 8. 24 (1H， s)
(3) 5—ブロモメチル—3—メチル— 1一 （2， 4, 6—トリメチルベンゼ ンスルホニル） インドールの合成
水素化リチウムアルミニウム 223mg (5. 88mmo 1 ) の THF 1 0ml溶液に、 氷冷下、 5—力ルポエトキシ一 3—メチル— 1— (2, 4， 6 - トリメチルベンゼンスルホニル） インドール 1. 13g (2. 94mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 2NHC 1水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さを塩化メチレン 20m 1溶 液とし、 氷冷下、 トリフエニルホスフィン 1. 06 g (4. 04mmo 1) お よび四臭化炭素 1. 34g (4. 04mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 減 圧化に反応液を留去し、得られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展 開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付し、 標題化合物 1. 12 g (94%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13 ) : 5 2. 27 (3H， s)、 2. 29 (3H， s), 2. 54 (6H, s)、 4. 61 (2H, s)、 6. 96 (2H， s)、 7. 20 - 7. 38 (3H， m)、 7. 52 (1H， s)
(4) N- [ビス （メチルチオ） メチレン] —3— [3—メチル一1一 （2， 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドールー 5 _ィル] A l a-OE tの合成
カリウム t一ブトキシド 403mg (3. 59mmo l) の THF 15m 1溶液に、 窒素雰囲気下、 一 78°Cで N— [ビス （メチルチオ） メチレン] ダリ シンェチルエステル（Angew. Ch em. I n t e r n a t . Ed i t., 1 4, 426 (1975)) 743mg (3. 59mmo 1 ) の THF 6m 1溶 液を加え、 15分間攪拌した。さらに、 5—ブロモメチル—3—メチル— 1一（2， 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドール 1. 12 g (2. 76m mo 1) の THF 6ml溶液を加え、 室温として 3時間攪拌した。 氷冷下、 飽 和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 1. 41 g (96%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13 ) : 6 1. 15 (3H, t, J = 7. 2Hz)、 2. 24 (3H, s)、 2. 28 (3H, s)、 2. 39 (3H， s), 2. 41 (3H, s)、 2. 52 (6H, s) 3. 17 ( 1 H， d， J = 6. 3Hz)、 3. 26 (1 H, d， J = 6. 3Hz)、 4. 10 (2H, q, J = 7. 2Hz), 4. 58 (1 H, t , J = 6. 3Hz)、 6. 94 (2H, s)、 7. 06 (2H， d, J = 8. 6Hz), 7. 20 - 7. 30 (2H， m)、 7. 33 ( 1 H, s)
(5) N-Me -Va 1 -.[3 - [3—メチルー 1— (2， 4, 6—トリメチ ルベンゼンスルホニル） インドール— 5—ィル]] A l a—NH2の合成
N— [ビス （メチルチオ） メチレン] —3— [3—メチルー 1— (2， 4, 6 —トリメチルベンゼンスルホニル）インドールー 5—ィル] A 1 a—〇E t 1. 41 g (2. 65mmo 1 )の 1、 4—ジォキサン 25ml溶液に、 2 N塩酸 1 5mlを加え、 室温にて終夜攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC03水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さを塩ィ匕メチレン 3 Om 1溶 液とし、 氷冷下、 Z— N— Me— Va 1— 0H 912 mg ( 3. 44mm o 1 )、 BOP 1. 52 g (3. 44mm o 1 ) および D I EA 0. 600ml (3. 44mmo 1) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチ レンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 2) に付し、 Z— N— Me— Va 1— [3— [3—メチルー 1一 （2, 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドール— 5—ィル]] A 1 a— OE t 1. 32 g (74%) を得た。
上記化合物 1. 32 g (l. 96mmo 1) のメタノール 20ml溶液に、 濃アンモニア水溶液 10mlを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を留去し た後、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) に付し、 Z -N-Me -Va 1 - [3— [3—メチルー 1一 （2， 4， 6—トリメチルベン ゼンスルホニル） インド一ルー 5—ィル]] A 1 a_NH2 69 Omg (55%) を得た。
上記化合物 69 Omg (1. 07mmo 1 ) のメタノール 10ml溶液に、 10%パラジウム—炭素 20 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌 した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 標題 化合物の 2つのジァステレオァイソマーそれぞれについて、 流出順に、 （A) ： 2 75mg (50%) および （B) ： 228mg (42%) を得た。
(A)
NMR (a法、 CDC 13) : 0 0. 56 (3H， d, J = 6. 9Hz)、 0. 75 (3H, d, J = 6. 9Hz)、 1. 80— 1. 96 ( 1 H, m)、 2. 24 (3H， s), 2. 27 (3H， s), 2. 29 (3H， s) 2. 52 (6H， s)、 2. 7 1 (1H, d， J =4. 6Hz), 3. 06— 3. 30 (2H， m)、 4. 58 -4. 70 (1H， m)、 5. 29 ( 1 H， b r s), 6. 13 (1H, b r s)、 6. 94 (2H, s)、 7. 07 ( 1 H， d， J = 7. 9Hz)、 7. 29 (1 H， s), 7. 35 (1H， s)、 7. 68 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz)
(B)
NMR (a法、 CDC ) : (5 0. 82 (3H， d， J = 6. 9Hz)、 0. 91 (3H， d, J = 6. 9Hz), 1. 89 (3H， s), 1. 90-2. 08 (1H, m)、 2. 25 (3H， s)、 2. 27 (3H, s)、 2. 29 (3H, s), CT/JP99/05215
2. 50 (6H, s)、 2. 63 ( 1 H, d， 1=4. 0Hz)、 3. 04— 3. 32 (2H， m)、 4. 56— 4. 70 (1H， m)、 5. 26 (1H， b r s), 6. 27 (1H， b r s), 6. 94 (2H, s)、 7. 07 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz), 7. 29 (1H, s), 7. 36 ( 1 H, s)、 7. 62 ( 1 H, d， J =7. 9Hz)
(6) Phe-N-Me-Va 1—[ 3—( 3—メチルインドール— 5—^ Γル)] A 1 -NH2 (A) の合成
N— Me— Va l— [3— [3—メチリレー 1— (2， 4, 6—トリメチルベン ゼンスルホニル）インドール— 5—ィル]] A 1 a-NH2 (A) 275mg (0. 537mmo 1 ) の塩化メチレン 4mlおよび DMF 1mlの混合溶液に、 氷冷下、 B o c— P h e—〇H 214mg (0. 806mmo l), BOP 3 56mg (0. 806 mm o 1 ) および D I EA 0. 140ml (0. 804 mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで 抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開 溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) に付し、 Bo c— Phe— N— Me -Va l - [3- [3—メチル— 1— (2, 4， 6—トリメチルベンゼンスルホ ニル） インドールー 5—ィル]] A 1 a— NH2 (A) 185mg (45%) を 得た。
上記化合物 153mg (0. 202mmo l) の TFA 0. 5ml溶液に、 チオア二ソ一ル 0. 067m 1 (0. 57 lmmo 1 )のメタンスルホン酸 0. 335ml溶液を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC03水 を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 標題化合物 55. 2mg (57%) を得た。
E I—MS : 477 (M+)
NMR (a法、 CDC ) : 5 0. 74 (2H， d, J = 6. 6Hz)、 0. 80 (1H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 92 (2H， d， J = 6. 6Hz)、 0. 94 (1H， d， J = 6. 6Hz)、 2. 32 (1H， s)、 2. 34 (2H, s)、
2. 40-2. 62 (1H, m)、 2. 72 (2H, s)、 2. 78 ( 1 H， s)、
3. 02 - 3. 28 (2H， m)、 3. 50 (2/3H, d d, J =4. 3, 8. 9Hz), 3. 73 (1/3H, dd， J = 5. 3, 8. 2Hz), 3. 94 (2 /3H, d, J = 10. 9Hz)、 4. 52 (1/3H, d, J = 10. 9Hz)、
4. 62 -4. 80 (1H， m)、 5. 23 ( 1 H， b r s)、 5. 68 (1/3 H， b r s)、 5. 79 (2/3H, b r s)> 6. 90- 7. 60 (9H， m)、 7. 78 (1/3H, b r s), 7. 98 (2/3H, b r s)、 9. 06 (2/ 3H, d， J = 7. 6Hz)
(7) Ph e— N— Me— Va 1— [3—（3—メチルインドール— 5—ィル）] A 1 a— NH2 (B) の合成
N-Me -Va 1 - [3— [3—メチル— 1— (2， 4, 6—トリメチルベン ゼンスルホニル）インドール— 5—ィル]] A 1 a-NH2 (B) 22 Omg (0. 430mmo l) の DMF 3m 1溶液に、 氷冷下、 B o c— P h e— OH 1 7 lmg (0. 645mmo l)、 D I C 99. 8ml (0. 645 mm o 1 ) および HOB T 98. 8mg (0. 645mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸ェチル：n—へキサン = 1 ： 1)に付し、 Boc—Phe—N— Me—Va 1— [3— [3—メチル— 1— (2， 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドール— 5—ィル]] A 1 a-NH 2 (B) を含む混合物 204mgを得た。
上記混合物 204mgの TFA 1. 5 m 1溶液に、 チオア二ソ一ル 0. 158ml (1. 35mmo 1 ) のメタンスルホン酸 0. 79ml溶液を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC03水を加え、 クロ口ホルムで 抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 標題化合物 25. 7m g (13%) を得た。 E I -MS ： 477 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : 3 0. 75 (3/2H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 80 (3/2H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 81 (3ノ 2H， d, J = 6. 6Hz)、 0. 88 (3/2H, d， J = 6. 6Hz)、 2. 24 (3/2H, s)、 2. 31 (3/2H, s)、 2. 48-2. 80 (1H, m)、 2. 80 (3/2 H， s)、 2. 92 (3/2H, s), 2. 90— 3. 30 (2H, m)、 3. 62 (1/2H, dd, J =4. 6, 8. 5Hz)、 3. 84 (1/2H, dd， J = 5. 3， 8. 2Hz)、 3. 94 (1/2H, d, J = 10. 9Hz)、 4. 37 (1/2H, d， J = 10. 9Hz)、 4. 60-4. 76 (1H， m)、 5. 1 7 (1H, b r s)、 5. 56 (1/2H, b r s), 5. 77 (1/2H, b r s)、 6. 50 ( 1/2H, d， J = 8. 8Hz)、 6. 92- 7. 44 (9H, m)、 7. 85 (1H, d， J = 6. 9Hz), 9. 11 (1/2H, d， J = 7. 9Hz) (実施例 6)
Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— ( 3—メチルインド一ル— 5 _ ィル)] A 1 a-NH2
(1) N-Me - [3- [3—メチル— 1— (2, 4， 6—トリメチルベンゼ ンスルホニル） インドール— 5—ィル]] A 1 a—〇E tの合成
N- [ビス （メチルチオ） メチレン] 一 3— [3—メチル— 1一 （2， 4, 6 一トリメチルベンゼンスルホニル）インドール— 5—ィル] A 1 a— OE t 1. 41 g (2. 65mmo 1)の 1、 4一ジォキサン 25ml溶液に、 2 N塩酸 1 5mlを加え、 室温にて終夜攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC〇3水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さを塩ィヒメチレン 20m 1溶 液とし、 氷冷下、 TEA 0. 407ml (2. 93 mm o 1 ) およびクロ口炭 酸べンジル 0. 418ml (2. 93mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 反 応液に飽和 NaHC03水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n— へキサン =1 ： 4) に付し、 Z— [3- [3—メチル— 1— (2, 4, 6—トリ メチルベンゼンスルホニル）インドール— 5—ィル]] A 1 a-OE t 880m g (64%) を得た。
Z— [3— [3—メチル— 1一 （2， 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドール— 5—ィル]] A 1 a-OE t 8701118 (1. 551111110 1) の0 MF 15ml溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム 80. 8mg (2. 02mmo 1 ) およびヨウ化メチル 0. 125ml (2. 02mmo l) を加 え 30分間攪拌した。 反応液に飽和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 4) に付し、 Z— N— Me— [3— [3—メチ ル一 1ー （2, 4, 6—トリメチルベンゼンスルホ二リレ）インド一ルー 5—ィル]] A 1 a-OE t 77 lmg (86%) を得た。
上記化合物 77 Omg (1. 34mmo 1)のメタノール 10ml溶液に、 10%パラジウム一炭素 15 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌 した。 濾過後、 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物 592mg (100%) を 得た。
NMR (a法、 CDC 13 )： δ 1. 12 (3Η, t， J = 7. 2Hz)、 2. 24 (3H, s)、 2. 29 (3H， s)、 2. 35 (3H， s)、 2. 53 (6H, s)、 3. 00 (1H, d， J = 6. 9Hz)、 3. 43 ( 1 H, t， J = 6. 9 Hz), 4. 10 (2H, q, J = 7. 2Hz)、 6. 94 (2H， s)、 7. 01 (2H, d, J = 8. 6Hz)、 7. 22 - 7. 32 (3H， m)
(2) Z-Phe-N-Me-Va l -N-Me- [3— [3—メチル _ 1— (2, 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インド一ルー 5—ィル]] A 1 a 一 NH2の合成
N-Me - [3— [3—メチル— 1— (2， 4, 6—トリメチルベンゼンスル ホニル） インド一ルー 5—ィル]] A 1 a— OE t 0. 34 g ( 0. 77 mm o 1) の塩化メチレン 12ml溶液に、 氷冷下、 Z— Ph e—N— Me— Va 1 — OH 0. 48 g (1. 16mmo l)、 PyC I U 0. 37 g (1. 16m mo 1 )、 および D I EA 0. 40ml (2. 3 lmmo 1 ) を加え、 室温とし て終夜攪拌した。 反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へ キサン =1 ： 2)に付し、 Z— Phe— N— Me— Va l—N— Me— [3— [3 一メチル— 1— (2, 4, 6 _トリメチルベンゼンスルホニル） インドールー 5 Γル]] A l a— OE t 49 lmg (76%) を得た。
上記化合物 568mg (0. 679mmo l) の 1， 4一ジォキサン 5 m 1溶液に、 2NNaOH水溶液 1mlを加え、 50度にて 3時間攪拌した。 氷 冷下、 2 N塩酸水溶液を加えて酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し た。 得られた残さを THF 7ml溶液とし、 氷冷下、 NMM 0. 097ml (0. 88mmo 1 ) および クロ口炭酸ェチル 0. 084ml (0. 88mm o l) を加え、 30分間攪拌した。 反応液にアンモニアガスをバブリングさせな がらさらに 30分間攪拌した。 室温にして放置後、 反応液をクロ口ホルムで希釈 し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に付し、 標題化合物の 4つのジァステレオ アイソマ一のうちそれぞれ 2つの混合物として、 流出順に、 （AB) : 236mg (43 %) および （CD)： 26 Omg (47 %) を得た。
(3) Phe-N-Me-Va l -N-Me - [3— [3—メチル—1— (2， 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インド一ル—5—ィル]] A 1 a-NH 2 (A) および （B) の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— [3—メチル— 1— (2， 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドール— 5—ィル]] A 1 a-NH 2 (AB) 23 Omg (0. 285mmo 1 ) のメタノール 3ml溶液に 1 0%パラジウム一炭素 10 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌し た。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマ トグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 Ph e— N— Me— Va 1— N— Me— [3— [3—メチル— 1— (2， 4, 6—卜 リメチルベンゼンスルホニル） インド一ルー 5—ィル]] A 1 a— NH2の 2つの ジァステレオァイソマーをそれぞれ流出順に、 （A) : 78. 7mg (41%) お よび （B) : 82. 2mg (43%) を得た。
(4) Phe-N-Me-Va 1 - N-Me- [3— （3—メチルインドー ルー 5—ィル)] A 1 a-NH2 (A) の合成
Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— [3—メチルー 1一 （2， 4，
6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドールー 5—ィル]] A 1 a-NH2 (A) 78. 2mg (0. 1 161111110 1) の丁 八 0. 5ml溶液に、 氷 冷下、 チオア二ソール 0. 05m 1のメタンスルホン酸 0. 2ml溶液を加 え、 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC〇3水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 標題化合物 34. 5mg (61%) を得た。
E I -MS : 491 (M+)
NMR (a法、 CDC 13)： δ 0. 35 (3Η, d， J = 6. 6Hz), 0.
75 (3H， d， J = 6. 6Hz)、 2. 04— 2. 18 ( 1 H， m), 2. 28 (3H， s)、 2. 62 ( 1 H, dd， J = 7. 3， 13. 5Hz)、 2. 90 -
3. 12 (2H， m)、 2. 94 (3H, s)、 3. 03 (3H， s)、 3. 48 (1 H, d d, J = 6. 3， 13. 5Hz)、 3. 90 (1H， dd, J = 6. 3， 7. 3Hz)、 4. 82 (1H, d， J = 10. 7Hz), 5. 12 (1H， b r s)、 5. 51 (1H, dd, J = 6. 0, 10. 2Hz)、 6. 09 ( 1 H, b r s)、 6. 92 (1 H, s)、 7. 03 ( 1 H， d， J = 8. 2Hz)、 7. 14—7. 38 (6H, m)、 7. 79 ( 1 H, s)
(5) Phe-N-Me-Va 1 -N-Me- [3— （3—メチルインドール —5—ィル)] A 1 a— NH2 (B) の合成
Phe-N-Me-Va 1 -N-Me- [3— [3—メチルー 1— (2, 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドールー 5—ィル]] A 1 a-NH2 (B) 81. 6mg (0. 121mmo l) のTFA 0. 5ml溶液に、 氷 冷下、 チオア二ソ一ル 0. 05m 1のメタンスルホン酸 0. 2ml溶液を加 え、 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC03水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 標題化合物 35. 6mg (60%) を得た。
E I一 MS : 491 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 28 (3H, d, J = 6. 8Hz)、 0. 56 (3H， d, J = 6. 6Hz)、 1. 96 - 2. 08 (1H, m)、 2. 28 (3H， s)、 2. 64-2. 74 ( 1 H, m)、 2. 92 - 3. 24 (2H, m)、 2. 95 (3H, s)、 3. 13 (3H， s)、 3. 55 ( 1 H, dd， J = 6. 2, 14. 5Hz)、 3. 92 ( 1 H, dd， J = 6. 2, 6. 6Hz), 4. 7 6 (1H， d， J = 10. 9Hz)、 5. 23 ( 1 H， b r s), 5. 53 ( 1 H, d d, J = 6. 0， 10. 2Hz), 6. 25 (1H, b r s)、 6. 93 (1 H, s)、 7. 04 (1 H, d, J = 8. 5Hz), 7. 14— 7. 40 (6H, m)、 7. 81 (1H， s)
(6) P e-N-Me-Va l -N-Me - [3 - [3—メチル— 1— (2, 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル）インド一ルー 5—ィル]] A 1 a— NH 2 (C) および （D) の合成
Z— Phe— N— Me—Va 1— N— Me— [3— [3—メチル— 1_ (2, 4， 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドール— 5—ィル]] A 1 a— NH 2 (CD) 25 lmg (0. 31 lmmo 1 ) のメタノール 3ml溶液に 1 0%パラジウム一炭素 10 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌し た。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマ トグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— [3—メチル— 1一 （2， 4， 6—ト リメチルベンゼンスルホニル） インド一ル— 5—ィル]] A 1 a— NH2の 2つの ジァステレオアイォソマーをそれぞれ流出順に、 （C) : 91. 6mg (44%) および （D) : 69. lmg (33%) を得た。
(7) Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (3—メチルインドール 一 5—ィル)] A 1 a— NH2 (C) の合成
Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— [3—メチル— 1— (2， 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドール— 5—^ Γル]] A 1 a-NH2
(C) 78. 2mg (0. 11611111101) の丁？八 0. 5ml溶液に、 氷 冷下、 チオア二ソール 0. 05m 1のメタンスルホン酸 0. 2ml溶液を加 え、 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC03水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 標題化合物 35. lmg (53%) を得た。
E I一 MS : 491 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 38 (3/5H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 72 - 0. 80 (3H， m)、 0. 94 (12/5H, d， J = 6. 3Hz)、 2. 08— 2. 14 (2H， m)、 2. 18 (12/5H， s)、 2. 28 (3/ 5H， s)、 2. 39 (12/5H, s)、 2. 56— 3. 18 (2H, m)、 2. 84 (12/5H, s)、 3. 02 (3/5H, s), 3. 06 (3/5H, s)、 3. 30-3. 42 (4/5H, m)、 3. 50— 3. 58 (1 H, m)、 3. 8 6-3. 92 (1/5H, m)、 4. 99 (1/5H, d, J = 10. 6Hz)、 5. 07 (4/5H, d, J = 10. 5Hz)> 5. 25 (4/5H, b r s)、 5. 64 (4/5H、 dd、 J = 6. 0、 10. 8Hz) 6. 04 (4Z5H, b r s)、 6. 74 (1H， s), 6. 92 - 7. 52 (8H, m)
(8) Phe-N-Me-Va 1 -N-Me- [3— (3—メチルインドール 一 5—ィル)] A 1 a-NH2 (D) の合成
Phe-N-Me-Va 1 -N-Me- [3— [3—メチル— 1— (2, 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニル） インドールー 5—ィル]] A 1 a~NH2
(D) 68. 6mg (0. 102]!11110 1) の丁？八 0. 5ml溶液に、 氷 冷下、 チオア二ソ一ル 0. 05m 1のメタンスルホン酸 0. 2ml溶液を加 え、 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC〇3水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 標題化合物 38. 7mg (77%) を得た。
E I -MS : 491 (M+)
NMR (a法、 CDC 13)： δ 0. 08 (1H, d, J = 6. 6Hz), 0 44 (1H， d， J = 6. 6Hz)、 0. 53 (2H, d, J = 6. 6Hz), 0 87 (2H, d， J = 6. 6Hz)、 2 02— 2. 26 (4/3H, m)、 2.
21 (2H, s)、 2. 26 (2H, s)、 2. 33 (1H, s)、 2. 47 (2/ 3H， dd， J = 8. 2, 13. 8Hz)、 2. 64— 2. 82 ( 1 H, m)、 2. 91 (1H， s)、 2. 97 (2H, s), 2. 94— 3. 22 (7/3H, m)、 3. 36 (2/3H, dd, J = 5. 6， 15. 2Hz) 3. 90— 3. 98 (1 3H， m)、 4. 78 (1ノ 3H， d， J = 10. 6Hz)、 5. 00— 5. 0 8 (1H， m)、 5. 20- 5. 32 (1H， m)、 5. 58 (2/3H, dd, J = 5. 6, 11. 2Hz)、 6. 02 (2/3H, b r s), 6. 94-7. 4 8 (9H， m)、 7. 84 (1/3H, b r s)、 8. 04 (2/3H, b r s)
(実施例 7 )
Ph e-N-Me-Va 1 -Phe (3 - t Bu-4-F) -NH2
(1) 3— t e r t—ブチル—4一フルォロトルエン
塩化アルミニウム 8. l g (60. 7mmo 1 ) の二硫化炭素 60ml溶 液に、 4—フルォロトルエン 6. 0 g (54. 5 mm o 1 ) を加え、 氷冷下 t e r t—ブチルクロリド 6. 0ml (54. 5mmo 1 ) を加え 10分間攪拌 した。 反応液を氷水にあけ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を、 飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン） に付し、 標題化合 物 5. 92g (63%) を得た。 NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 36 (9H， s)、 2. 30 (3H， s)ゝ 6. 87 (1H， dd, J = 12. 2, 8. 3Hz)、 6. 93— 7. 08 (2H, m)
(2) 3 - t e r t—プチル _ 4—フルォロベンジルブ口ミドの合成
3— t e r t—ブチルー 4—フルォロトルエン 5. 92 g (34. 4mmo 1) の四塩化炭素 60ml溶液に、 N—ブロモこはく酸イミド 6. 1 g (3 4. 4mmo l)、 25 %含水過酸化ベンゾィル 1. l g (3. 44mmo 1 ) を加え、 加熱還流下 30分間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残さに n 一へキサンを加え不溶物を濾別した。 濾液を減圧下溶媒を留去し、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン） に付し、 標 題化合物 7. O l g (83%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 6 1. 38 (9H， s)、 4. 48 (2H, s)、 6. 96 (1H， dd, J = 12. 2, 8. 3Hz), 7. 17-7. 24 ( 1 H, m)、 7. 30 (1H， dd, J = 7. 6, 2. 3Hz)
(3) 3 _ t e r t—ブチル—4—フルォロベンジルョ一ジドの合成
3— t e r t—ブチルー 4—フルォロベンジルブロミド 1. 49 g (6. 0 8mmo l) のアセトン 50m 1溶液に、 ヨウ化ナトリウム 9. l g (60. 8mmo 1 ) を加え、 室温下終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 n—へキサンで 抽出した。 有機層を、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン） に付し、 標題化合物 1. 18 g (66%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13)： <5 1. 37 (9H, s)、 4. 44 (2H, s)、 6. 91 (1H， dd, J = 12. 2, 8. 3Hz)、 7. 16— 7. 23 ( 1 H， m)、 7. 29 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 2. 3Hz)
(4) N- [ビス （メチルチオ） メチレン] —3— (3— t e r t—プチルー 4一フルオロフェニル） ァラニン ェチルエステルの合成
カリウム t e r t—ブトキシド 544mg (4. 4 Ommo 1 )の THF 1 Oml溶液を窒素雰囲気下、 — 78°Cに冷却し、 N— [ビス （メチルチオ） メチ レン] グリシンェチルエステル 840mg (4. 04mmo 1 ) の THF 1 Oml溶液を滴下し、 ― 78°Cで 45分間攪拌した。 3— t e r t—プチルー 4 一フルォロベンジルョ一ジド 1. 18g (4. 85 mm o 1 ) の THF 15 ml溶液を滴下し、 一 78°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル =10 ： 1) に付し、 標題化合物 1. 18 g (79%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 22 (3H， t , J = 6. 9Ηζ)、 1. 35 (9Η， s)、 2. 40 (3Η， s)、 2. 44 (3Η, s)、 3. 04-3. 22 (2Η, m)、 4. 15 (2H， q, J = 6. 9Hz)、 4. 55— 4. 60 (1H, m)、 6. 87 ( 1 H, d d, J = 12. 1， 8. 3Hz)、 6. 97 - 7. 04 (1H, m)、 7. 09 (1H， dd, J = 8. 3, 2. 0Hz)
(5) D， L-Ph e (3 - t Bu-4-F) —〇E tの合成
N- [ビス （メチルチオ） メチレン] ー3— （3— 6 1* 1:—ブチルー4_ フルオロフェニル） ァラニン ェチルエステル 1. 08 g (2. 91 mm o 1 ) のジォキサン 25ml溶液に、 2N塩酸 12ml加え、 室温下 1日間攪拌し た。 反応液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒 n—へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) に付し、 標題化合物 740mg (85%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 3 1. 24 (3H, t, J = 6. 9Hz)、 1. 36 (9H, s)、 2. 81-3. 06 (2H, m)、 3. 66-3. 71 ( 1 H， m)、 4. 16 (2H， q, J = 6. 9Hz)、 6. 92 (1H, dd， J = 12. 2， 8. 3Hz)、 6. 97 - 7. 03 (1H, m)、 7. 09 ( 1 H, dd， J =7. 9， 2. 0Hz)
(6) Z - N— Me— Va l— Phe (3— t Bu— 4— F) —〇E tの合 成
Z-N-Me -Va 1 -OH 79 Omg (2. 97 mm o 1 ) の DMF 2 5ml溶液に、 氷冷下、 D, L-Ph e (3— t Bu— 4— F) —〇E t 74 Omg (2. 47mmo l)、 HOBT 454mg (2. 97 mm o 1 ) を加え た。 さらに D I C 0. 46ml (2. 97 mm o 1 ) を滴下し、 氷冷下 13. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノール：塩化メチレン = 3 : 100) に付し、 標題化合物 1. 49 g (quan t.) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 6 0. 84 (4. 5H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 90 (1. 5H， d， J = 6. 6Hz), 1. 17— 1. 29 (3H， m)、 1. 34 (5. 5H， s)、 1. 35 (3. 5 H， s)、 2. 15— 2. 33 (1 H， m)、 2. 77 (1. 5H, s)、 2. 84 (1. 5H, s)、 2. 84— 3. 15 (2H, m)、 4. 02-4. 20 (3H, m)、 4. 71-4. 84 (1H， m)、 5. 13 (2H, s)、 6. 40— 6. 60 (1H, m)、 6. 67-7. 0 7 (3H, m)、 7. 17-7. 44 ( 5 H, m)
(7) Z-N-Me -Va 1 -Ph e (3 - t Bu-4 -F) —OHの合成 Z-N-Me-Va 1 -Ph e (3- t Bu-4-F) -OE t 1. 44 g (2. 64 mm o 1 ) のジォキサン 25ml溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶 液 25mlを加え、 室温下終夜攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 メタノール：酢酸：塩ィ匕メチレン =3 ： 0. 1 ： 100) に付し、 標題化 合物 1. 17 g (86%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 76 - 0. 89 (6H, m)、 1. 33 (6H, s)、 1. 35 (3H, s) 2. 13-2. 29 ( 1 H, m)、 2. 74 (1. 5H, s)、 2. 87 ( 1 H， s), 2. 80- 3. 24 (2H, m)、 4. 09 (1H, d， J = 10. 9Hz)、 4. 73-4. 85 ( 1 H， m)、 5. 0 4-5. 24 (2H， m)、 6. 69— 7. 13 (3H， m)、 7. 04— 7. 4 0 (5H, m)
(8) N-Me -Va 1 -Ph e (3- t Bu-4-F) 一 NH2の合成 Z-N-Me-Va 1 -Phe (3 - t Bu-4-F) -OH 1. 17 g (2. 26mmo 1 ) および NMM 0. 25m 1 (2. 26mmo l) の DMF 2 2m 1溶液を— 15°Cに冷却し、 クロ口炭酸ェチル 0. 22ml (2. 26m mo 1) を滴下し 5分間攪拌した。 — 15°Cでアンモンニァガスを吹き込み 1時 間攪拌した。 室温まで昇温し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し Z— N— Me -Va 1 -Ph e (3 - t Βυ-4-F) —NH2粗生成物 1. 25 gを得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 66 (2H， d, J = 6. 6Hz)、 0. 85 (4H， d, J = 5. 9Hz)、 1. 35 (9H, s)、 2. 07— 2. 29 (1H， m)、 2. 74 ( 1 H, s), 2. 93 (2H, s)、 2. 80— 3. 04 (2H， m)、 3. 84 (0. 2H, d, J = 11. 2Hz), 3. 98 (0. 8 H, d, J = 10. 9Hz), 4. 51-4. 75 ( 1 H， m)、 5. 04— 5. 20 (2H， m)、 6. 80-7. 16 (3H, m)、 7. 27— 7. 42 (5H, m)
上記粗生成物 1. 25 gと 10%パラジウム—炭素 380mgのメタノ一 ル 70ml溶液を水素雰囲気下 16時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧 下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 メ タノール：アンモニア水：塩化メチレン =3 : 0. 1 : 100) に付し、 標題化 合物の 2つのジァステレアイソォマ一をそれぞれ流出順に、 （A)： 370 mg (47%、 2工程） および （B)： 360 mg (45%、 2工程） を得た。
(A)
NMR (a法、 CDC 13) : 0 0. 63 (3H， d, J = 6. 9Hz), 0. 80 (3H, d, J = 6. 9Hz)、 1. 35 (9H， s)、 1. 84-2. 20 (1H， m)、 2. 30 (3H， s), 2. 73 (1H, d， J=4. 3Hz)、 2. 96 - 3. 19 (2H, m)、 4. 59— 4. 67 (1H， m)、 6. 90 ( 1 H, d d, J = 12. 2， 8. 3Hz)、 7. 01 -7. 07 ( 1 H, m)、 7. 13 (1H， dd, J = 7. 9， 2. 0Hz)
(B)
NMR (a法、 CDC 13) : 6 0. 84 (3H, d， J = 6. 9Hz)、 0. 94 (3H， d， J = 6. 9Hz), 1. 35 (9H, s)、 1. 98-2. 13 (1H， m)、 2. 05 (3H， s)、 2. 68 (1H, d, 1=4. 3Hz)、 2. 95-3. 24 (2H, m)、 4. 61 -4. 70 (1H, m)、 6. 91 (1H， dd， J = 12. 2， 8. 3Hz)、 7. 02- 7. 08 ( 1 H, m)、 7. 14 (1H, dd， J = 7. 9, 2. 0Hz)
(9) P h e - N-Me -Va 1 -Ph e (3- t Bu-4-F) -NH2 (A) の合成
N— Me— Va l - Ph e (3 - t Bu-4-F) -NH2 (A) 370m g (1. 05mmo 1 ) の塩化メチレン 3 Oml溶液を氷冷し、 Bo c— Ph e -OH 420 mg (1. 58 mm o 1 ) , BOP 70 Omg (1. 58m mo l)、 D I EA 0. 28 m 1 ( 1 · 58mmo 1 )を加え、氷冷下から徐々 に室温に上昇し 22時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留ました。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノール： 塩化メチレン =3 : 100) に付し、 Bo c— Ph e— N— Me— Va 1— Ph e (3 - t Bu-4-F) — NH2 (A) 69 Omgを得た。
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 77 (1. 7H, d, J = 6. 3Hz)、 0. 78 (1. 7H, d, J = 6. 6Hz), 0. 87 (1. 7H, d, J = 6. 3Hz)、 1. 02 (0. 9H, d, J = 6. 3Hz)、 1. 34 (7H, s)、 1. 36 (2H， s)、 1. 38 (6H， s), 1. 41 (3H, s), 2. 16-2. 40 (1H, m)、 2. 34 (0. 7H， s)、 2. 76 (2. 3H, s)、 2. 7 0-3. 30 (4H， m)、 4. 18 (0. 2H, d， J = 9. 9Hz)、 4. 4 5 (0. 8H， d, J = 10. 9Hz), 4. 50-4. 58 (0. 5H, m)、 4. 72-4. 81 (0. 5H， m)、 5. 20— 5. 50 (2H, m)、 6. 8 8 - 7. 35 (8 H, m)
上記化合物 69 Omgと TFA10 m 1の混合物を室温下 5時間攪拌した。 反応液の TF Aを減圧下留去し、 得られた残さに水と飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒 メタノール：塩ィ匕メチレン =3 : 100) に付し、 標題化合物 300mg (57%、 2工程） を得た。
E I一 MS : 498 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 73 (1. 9H, d， J = 6. 6Hz)、 0. 80 (1. 1H, d， J = 6. 6Hz), 0. 89 (1. 1 H， d, J = 6. 6Hz)、 0. 93 (1. 9H, d, J = 6. 3Hz)、 1. 34 (3. 3 H, s)、 1. 36 (5. 7H， s)、 2. 24-2. 37 ( 1 H, m)、 2. 65 (1. 9 H， s)、 2. 82 (1. 1H， s)、 2. 52- 3. 23 (4H, m)、 3. 65 —3. 80 (0. 6H, m)、 3. 82 - 3. 85 (0. 4H， m)、 3. 94 (0. 7H, d, J = 10. 9Hz)、 4. 40 (0. 3H， d, J = 10. 9Hz)、 4. 54-4. 71 (1H, m)、 6. 86 - 7. 34 (8H， m)
(10) P h e - N - Me— Va l— Phe (3 - t Bu-4-F) 一 NH 2 (B) の合成
N - Me— Va l— Ph e (3— t Bu— 4— F) - NH2 (B) 360m g (1. 03mmo 1 ) の塩化メチレン 30ml溶液を氷冷し、 Bo c—Ph e -OH 41 Omg (1. 54 mm o 1 ) , BOP 68 Omg (1. 54mm o l)、 D I EA 0. 27ml (1. 54mmo 1 ) を加え、 氷冷下から徐々に 室温に上昇し 14. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留 去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタ ノール：塩化メチレン = 3 : 100) に付し、 Bo c—Ph e— N— Me— V a 1 -Ph e (3- t Βυ-4-F) 一 NH2 (B) 690mgを得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 56 (1. OH, d, J = 6. 3Hz)、 0. 65 (1. 3H, d, J = 7. 3Hz)、 0. 68 (1. 7 H, d， 1=7. 3Hz)、 0. 78 (2. OH, d, J = 6. 3Hz)、 1. 33 (3H， s)、 1. 36 (6H， s)、 1. 38 (5H, s)、 1. 41 (4H, s)、 2. 10— 2. 35 (1H， m), 2. 83 (1. 5H, s)、 2. 86 (1. 5H, s)、 2. 7 8— 3. 38 (4H， m)、 3. 99 (0. 3H, d, J = 10. 9Hz)、 4. 28 (0. 7H, d, J = 10. 9Hz), 4. 56-4. 65 ( 1 H, m)、 4. 75 -4. 90 (1H, m)、 6. 87— 7. 40 (8H, m)
上記化合物 690mgと TFA 10mlの混合物を室温下 5時間攪拌した。 反応液の TF Aを減圧下留去し、 得られた残さに水と飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ卜 リウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒 メタノール：塩化メチレン- 3 : 100) に付し、 標題化合物 21 Omg (41%2工程） を得た。
E I -MS : 498 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 68 (1. 5H, d, J = 6. 3Hz)、 0. 75 (1. 7H, d， J = 6. 6Hz), 0. 82 (2. 8H, d， J = 6. 3Hz)、 1. 30 (4. 5H, s)、 1. 36 (4. 5H， s)、 2. 10-2. 40 (1H， m)、 2. 78 (1. 5H， s)、 2. 94 (1. 5H, s)、 2. 5 4-3. 24 (4H， m)、 3. 64-3. 91 (1H， m)、 3. 89 (0. 5 H, d， J = 10. 2Hz)、 4. 32 (0. 5H， d， J = 10. 2Hz), 4. 61 -4. 71 (1H, m)、 6. 81— 7. 36 (8H， m)
(実施例 8)
P h e -N-Me - V a 1 -N-Me-Phe (3 - t Bu-4-F) -NH
2
(1) Z— D, L-P h e (3— t Bu— 4— F) — OE tの合成
D， L— Phe (3 - t Bu-4-F) —OE t 38 Omg (1. 27 mm o 1 ) のジォキサン 4m 1溶液に炭酸ナトリウム 15 Omg (1. 40mm o 1 ) の水溶液 3 m 1を加え、 氷冷下でク口口炭酸べンジル 0. 20 m ( 1. 4 Ommo 1) を滴下し、 氷冷下 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒 n—へキサン：塩ィ匕メチレン =2 ： 3) に付し、 標題化合物 61 Omg (q u a n t .； 得た。
NMR (a法、 CDC 13)： (5 1. 23 (3H， t, J = 6. 9Hz)、 1. 33 (9H, s)、 3. 07 (2H, d、 J = 5. 6Hz)、 4. 11-4. 17 (2H, m)、 4. 55-4. 67 (1H， m)、 5. 11 (2H， s)、 6. 87 —7. 02 (3H, m)、 7. 30- 7. 45 (5H, m)
(2) Z-N-MeD, L— Phe (3 - t Bu-4-F) 一 OE tの合成 Z-D, L-Ph e (3 - t Bu-4-F) 一 OE t 61 Omg (1. 41 mmo 1) の DMF 14ml溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%) 6 8mg (1. 69mmo l)、 ヨウ化メチル 0. 13 ml (2. 12mmo 1 ) を加え、 氷冷下 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 へキサン：塩 化メチレン =1 ： 2) に付し、 標題化合物 52 Omg (83%) 得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 19— 1. 27 (3H， m)、 1. 33 (9H, s)、 2. 80 (1. 7H, s)、 2. 84 (1. 3H， s)、 2. 90— 3. 35 (2H, m)、 4. 10— 4. 20 (2H， m)、 4. 55 - 5. 30 (1 H, m)、 5. 09 (2H, s), 6. 80- 7. 40 (8H, m)
(3) N— Me— D， L— Phe (3 - t Βυ-4-F) — NH2の合成 Z-N-Me -D, L— Phe (3 - t Bu-4-F) —OE t 52 Omg
( 1. 16 mmo 1) のジォキサン 12 m 1溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水 溶液 12mlを加え、 2時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去し Z— N— Me—D, L— Phe (3— t Bu— 4— F) — OH粗 生成物 48 Omg (99%) を得た。
上記粗生成物 480mg (l. 15mmo 1) および NMM 0. 13ml (1. 15mmo l) の DMF 3ml溶液を — 15°Cに冷却し、 クロ口炭酸 ェチル 0. 11ml (1. 15 mmo 1)を滴下し 10分間攪拌した。 一 15°C でアンモンニァガスを吹き込み 30分間攪拌した。 室温まで昇温し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 メタノール：塩化メチレン =2 ： 100) に付し、 Z— N— Me— D, L-Ph e (3— tBu— 4一 F) -NH2 32 Omg (67%) を得た。 NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 34 (9H， s)、 2. 85 (3H， s)、 2. 80- 3. 40 (3H, m)、 5. 10 (2H， s)、 6. 80- 7. 40 (8 H， m)
上記化合物 32 Omgと 10%パラジウム一炭素 15 Omgのメタノール 15ml溶液を水素雰囲気下 13時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下留 去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタ ノール：アンモニア水：塩化メチレン =2 : 0. 1 : 100) に付し、 標題化合 物 15 Omg (69 %) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 1. 37 (9H, s)、 2. 32 (3H, s)、 2. 60- 2. 80 (1H, m)、 3. 10-3. 30 (2H， m)、 6. 90 - 7. 30 (8H， m)
(4) Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me-Phe (3— t Bu— 4— F) 一 NH2の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -OH 24 Omg (0. 581mmo l) の 塩化メチレン 10ml溶液に氷冷下、 N-Me -D, L-Ph e (3— t Bu -4-F) -NH2 11 Omg (0. 387mmo 1 )、 BOP 257mg (0. 58 lmmo 1 )、 D I EA 0. 10ml (0. 58 lmmo 1 ) を加え、 氷冷 下から徐々に室温に昇温し 23時間攪拌した。 反応液に塩化メチレンを加え、 2 N塩酸で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサ ン =1 ： 2) に付し、 標題化合物の 4つのジァステレオアイソマ一のうち 2つず つの混合物としてそれぞれ流出順に、 （AB)： 8 Omg (32%) および （C D)： 6 lmg (24%) を得た。
(AB)
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 20 (1. 1H, d， J = 6. 3Hz)、 0. 32 (2H, d, J = 6. 3Hz)、 0. 50 (0. 9H， d， J = 6. 9H z), 0. 73 (2H, d, J = 6. 6Hz)、 1. 33 (9H， s)、 1. 90— 2. 20 (1H, m)、 2. 94 (3H， s), 2. 70-3. 60 (4H, m)、 4. 60- 5. 70 (3H, m)、 5. 07 (2H, s), 6. 80- 7. 40 (8 H, m)
(CD)
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 20 - 0. 90 (6H, m)、 1. 20 - 1. 40 (9H, s), 2. 10— 2. 35 (1H, m)、 2. 50— 3. 50 (7H， m)、 4. 50-5. 50 (5H, m)、 6. 70 - 7. 40 (8H， m) (5) P e-N-Me-Va 1 -N-Me-Phe (3- t Bu-4-F) -NH2 (A) および （B) の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me-Phe (3 - t Bu-4-F) 一 NH2 (AB) 104mg (0. 16 lmmo 1 )と 10%パラジウム—炭素 1 O Omgのメタノール 7 Oml溶液を水素雰囲気下 22時間攪拌した。 触媒を 濾別し、 濾液を減圧下留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （展開溶媒 メタノ一ル：アンモニア水：塩ィヒメチレン =5 ： 0. 1 : 1 00) に付し、 Phe— N— Me— Va 1— N— Me— Phe (3— t Bu— 4 -F) 一 NH2の 2つのジァステレオアイソマ一をそれぞれ流出順に、 （A)： 5 7 mg (57%) および （B〉： 24mg (29%) 得た。
(A)
E I -MS : 512 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 34 (3H, d， J = 6. 6Hz)、 0. 81 (3H, d, J = 6. 6Hz)、 1. 34 (9H, s)、 2. 00-2. 20 (1H, m)、 2. 50-3. 45 (3H, m)、 2. 98 (1. 5H, s)、 3. 01 (1. 5H， s)、 3. 89- 3. 94 ( 1 H， m)、 4. 76 ( 1 H, d， J = 10. 6Hz), 5. 52- 5. 58 ( 1 H, m)、 6. 80-7. 40 (8 H, m)
(B)
E I - MS : 512 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) δ 0. 20 (0. 4H， d, J =6. 6Hz)、 0. 26 (2. 6H, d, J : 6. 6Hz)、 0. 42 (0. 4H, d， J = 6. 3Hz)、 0. 59 (2. 6H, d， J = 6. 6Hz)、 1. 33 (9H， s)、 1 80-2. 10 (1H, m)、 2. 70- 3. 50 ( 1 H, m)、 2. 97 (1.
5H， s)、 3. 10 (1. 5H, s)、 4. 59 (0. 1 H, d， J = 1 1. 2 Hz)、 4. 67 (0. 9H, d, ] = 1 0. 9Hz)、 5. 58- 5. 64 (1 H, m)、 6. 80- 7. 40 (8H, m)
(実施例 9)
Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me-Ph e (4—ヒドロキシー 3—イソブ チリル） 一 NH2
(1) N—ベンジルォキシカルポ二ルー N— Me—L— 3— (4—ヒドロキシ 一 3—イソプチリルフエニル） ァラニンアミドの合成
N— Me— L—チロシン 塩酸塩 1. 48 g (6. 37mmo 1 ) のニトロ ベンゼン 35m 1に、 無水塩化アルミニウム 3. 40 g (25. 5mmo 1 ) を加え、 室温にて 30分間攪拌した後、 塩化イソプチリル 0. 80ml (7. 64mmo 1 ) を加え、 100°Cにて 6時間攪拌した。反応液は室温に戻した後、 氷水 50mlと濃塩酸 8mlの混合物に攪拌下に注ぎ込んだ。 有機層を分離 し、 水層を酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧下に濃縮した。 残さに塩酸を加え 4°C で一夜放置した後、 沈殿物を濾取し、 乾燥することにより、 N— Me— L一 3— (4—ヒドロキシ— 3—イソプチリルフエエル） ァラニン塩酸塩 0. 90 gを 得た。
上記化合物 0. 90 g (3. 39mmo 1)、炭酸ナトリウム 1. 80 g (l 7. 0mmo l)、 1, 4—ジォキサン 10ml、 水 10m lの混合物に、 氷 冷下、 クロ口炭酸べンジル 0. 58ml (4. 07 mm o 1 ) を加えた後、 室 温にて 2. 5時間攪拌した。 水を加え、 エーテルで洗浄後、 水層を 2 N塩酸水に より酸性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去し、 N—ベンジルォキシカルポ二ルー N— Me— L一 3 一 （4—ヒドロキシー 3—イソプチリルフエニル） ァラニン 0. 76 gを得た。 上記化合物 0. 75 g (1. 88mmo 1 ) の DMF 8ml溶液に、 氷冷 下、 NMM 0. 25ml (2. 26 mm o 1 ) を加え、 続いてクロ口炭酸ェチ ル 0. 22m l (2. 26mmo 1) を加えた。 30分間攪拌した後、 アンモ ニァガスを 30分間吹き込んだ。 室温に戻ししばらく放置した後、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 標題化合 物 188mg (7%、 3工程） を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 1. 20 (6H, d， J =6. 9Hz), 2. 8— 3. 0 (1H， m)、 2. 88 (3H， s), 3. 3— 3. 4 ( 1 H, m)、 3. 4-3. 6 (1H， m)、 4. 75 (3/1 OH, b r s)、 4. 97 ( 1 H， d d, J = 8. 6, 16. 2Hz)> 5. 10 (2H, dd， J = 7. 9， 20. 6 Hz)、 5. 40 (7/1 OH, b r s)、 5. 78 (3/1 OH, b r s)、 6. 10 (7/1 OH, b r s)、 6. 91 (1H， d， J = 8. 6Hz)、 7. 2— 7. 4 (6H， m)、 7. 64 ( 1 H, s)、 12. 4 (1H， s)
(2) N-Me-Va 1 -N-Me-Phe (4ーヒドロキシ— 3 _イソブチ リル） 一 NH2の合成
N—ベンジルォキシカルポ二ルー N— Me—L— 3— (4—ヒドロキシ— 3— イソブチリルフエニル） ァラニンアミド 184mg (0. 462mmo 1 ) の メタノール 3ml溶液に、 10%パラジウム炭素 30mgを加え、 水素雰囲 気下に 4時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下に留去することにより、 粗 N— Me— L一 3— （4ーヒドロキシ— 3—イソブチリルフエニル） ァラニンァ ミド 124mgを得た。
Fmo c-N-Me-Va 1 -OH 146mg (0. 414mm o 1 ) の T HF (0. 6ml)—ェ一テル（2. 4m 1 )溶液に、氷冷下、塩化ォキザリル 0. 043ml、 次いで DMF —滴を加え、 2時間攪拌した後、 さらに室温にて 1 時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さの塩化メチレン 0. 8ml溶液を、 氷冷下に、 上記粗化合物 73mg (0. 276mmo 1) および D I EA 0. 15ml (0. 828mmo 1 ) の塩化メチレン 1. 5ml溶液に加え、 10 分間攪拌した。 反応液に飽和 N a HC03水溶液を加えた後、 塩化メチレンで抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メ „
PCT/JP99/05215
夕ノール = 150 : 1) に付し、 Fmo c—N— Me—Va 1— N— Me— Ph e (4ーヒドロキシー 3—イソプチリル） 一 NH2 145mg (87%) を得 た。
上記化合物 145mg (0. 242mmo 1 ) の塩化メチレン 2. 5ml 溶液に、 ジェチルァミン 2mlを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 減圧下に濃 縮した後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホル ム：メタノール：濃アンモニア水 =40 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物の 2 つのジァステレオアイソマ一について、 流出順に、 （A) ： 43mg (47%) お よび、 （B) ： 28mg (31%) を得た。
(3) Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me-Ph e (4ーヒドロキシ一 3— イソプチリル） 一 NH2 (A) の合成
N— Me— Va 1— N—Me— Ph e (4—ヒドロキシ— 3—イソブチリル） -NH2 (A) 43mg (0. 1 14 mm o 1 ) , Z— Ph e— OH 5 lmg (0. 17 lmmo 1 ) および Py C I U 68mg (0. 205mmo 1 ) の 塩化メチレン 1ml溶液に、 氷冷下、 D I EA 0. 060ml (0. 342 mmo 1) を加え、 そのまま 2時間、 次いで室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 水を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール = 150 : 1) に付し、 Z— Phe— N— Me— Va 1 -N-Me -Ph e (4ーヒドロキシ— 3—イソブチリル） — NH2 (A) 64mg (85%) を得た。
上記化合物 64mg (0. 097mmo 1 ) のメタノール 2ml溶液に、 10%パラジウム炭素 1 Omgを加え、 水素雰囲気下にて 6時間攪拌した。 触 媒を濾過し、 濾液を減圧下に留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =50 ： 1 ： 0. 1) に付し、 標題化合物 42mg (82%) を得た。
E I -MS ： 524 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 68 - 0. 93 (6H， m)、 1. 1 5 - 1. 27 (6H, m)、 2. 27 -2. 40 ( 1 H， m), 2, 48-2. 95 T/JP99/05215
(3H， m)、 2. 59 (9/5 H, s)、 2. 83 (9/5 H， s)、 3. 01 (6 Z5H， s), 3. 05 (6/5H, s)、 3. 26 (3Z5H， d d, J = 6. 8, 14. 7Hz)、 3. 45— 3. 71 (7/5H, m)、 3. 74H (3/5 H， d d, J = 5. 7, 8. lHz)、 3. 93 (2/5H, d d, J = 5. 7， 8. 1Hz), 4. 98 (2/5H, d, J = 10. 9Hz)、 5. 10 (3/5 H, d, J = 10. 6Hz), 5. 0-5. 2 (2/5H, m)、 5. 30 ( 1 H, b r s)、 5. 44 (3/5 H, d d, J = 6. 7, 9. 4Hz)、 5. 90 (1 H, b r s), 6. 84 (3/5H, d， J = 8. 6Hz)、 6. 97 (2/5H, d， J = 8. 6Hz), 7. 1— 7. 4 (6H, m)、 7. 65 (3/5H, d， J = 1. 7Hz)、 7. 72 (2/5H, d, J = l. 7Hz)、 12. 3 (3/ 5H， s)、 12. 4 (2/5H, s)
(4) Phe-N-Me-Va l -N-Me-Phe (4—ヒドロキシ一 3— イソプチリル） _NH2 (B) の合成
N— Me— Va 1— N— Me—Phe (4—ヒドロキシ一 3 Γソブチリル） 一 NH2 (B) 14mg (0. 037mmo l)、 Z-Ph e -OH 17mg (0. 056mmo 1 ) および Py C I U 22mg (0. 067mmo 1 ) の 塩化メチレン 0. 3ml溶液に、 氷冷下、 D I EA 0. 019ml (0. 1 1 lmmo 1) を加え、 そのまま 1時間、 次いで室温にて 3時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒 クロ口ホルム：メタノール = 150 ： 1) に付し、 Z— Ph e— N— M e -V a 1 -N-Me -P h e (4—ヒドロキシー 3—イソブチリル） 一 NH2 (B) 22mg (91%) を得た。
上記化合物 20mg (0. 03 Ommo 1 ) のメタノール 1. 5ml溶液 に、 10%パラジウム炭素 触媒量を加え、 水素雰囲気下にて 4時間攪拌した。 触媒を濾過し、 濾液を減圧下に留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー（展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =50： 1 ： 0. 1) に付し、 標題化合物 12mg (75%) を得た。
E I一 MS : 524 (M+) 5215
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 44 (3H, d， J = 6. 3Hz)、 0. 82 (3H, d， J = 6. 6Hz)、 1. 24 (6H， d， J = 6. 6Hz)、 2. 0-2. 2 (1H， m)、 2. 64 (1H， d d, 1 = 7. 6, 13. 5Hz),
2. 82- 3. 07 (2H， m)、 2. 97 (3H, s)、 3. 02 (3H， s)、 3. 40 (1H， d d, J = 5. 9， 14. 8Hz)、 3. 5-3. 7 ( 1 H, m)、
3. 93 (1 H, d d, J = 1. 0, 6. 3Hz)、 4. 80 ( 1 H， d， J = 1 0. 9Hz) 5. 30 (1H， b r s)、 5. 52 (1 H, d d, J = 6. 1， 10. 1Hz), 6. 16 (1H， b r s)、 6. 91 ( 1 H， d, J = 8. 6H z), 7. 14-7. 36 (6H, m)、 7. 64 ( 1 H， s)、 12. 4 ( 1 H， s)
(実施例 10)
P h e -N-Me - V a 1— N— Me— [3— (5 - t e r t一ブチル—4— ヒドロキシメチルフラン一 2 Tル)] A 1 a-NH2
(1) 4ーァセトキシメチル— 5— t e r t—プチルフラン— 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
5_ t e r t—プチルフラン— 2—力ルボン酸 4. 10 g (22. 5mmo 1) の齚酸 40m l溶液に、 パラホルムアルデヒド 3. 38 g (1 12mm o 1) を加え、 80°Cで攪拌した。 2時間後、 濃硫酸 0. 5m lを加え、 4日 間攪拌した。 氷冷下、 反応液に飽和 NaHC03水を加えて中和した後、 塩化メ チレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 10) に付し、 標題化合物 3. 16 g (55%) を得た。
NMR (a法、 CDC \ 3) ： δ 1. 39 ( 9 H， s )、 2. 08 (3H, s)、 3. 86 (3H， s)、 5. 05 (2H, s)、 7. 1 1 ( 1 H, s)
(2) 5 - t e r t—プチルー 4—ヒドロキシメチルフラン— 2—力ルボン酸 メチルエステルの合成
4ーァセトキシメチル— 5— t e r t—プチルフラン— 2—カルボン酸 メチ ルエステル 3. 16 g (12. 4mmo l) のメタノール 15ml溶液に、 炭酸カリウム 3. 08 g (22. 3mmo 1) を加え、 氷冷下、 2時間攪拌し た。 氷冷下、 反応液に飽和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸ェ チル： n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 標題化合物 2. 51 g (95%) を得 た。
NMR (a法、 CDC 13)： δ 1. 40 (9H， s), 3. 86 (3H, s)、 4. 63 (2H, s)、 7. 15 ( 1 H, s)
(3) 5— t e r t—ブチル _ 4—メトキシメトキシメチルフラン一 2—カル ボン酸 メチルエステルの合成
5 - t e r t—ブチル—4—ヒドロキシメチルフラン _ 2 _カルボン酸 メチ ルエステル 515mg (2. 43mmo 1 )の塩化メチレン 20ml溶液に、 氷冷下、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン 0. 677ml (3. 89mm o 1 ) およびクロ口ジメチルェ一テル 0. 277ml (3. 65 mm o 1 ) を 加え、 室温とし、 終夜攪拌した。 氷冷下、 反応液に飽和 NaHC03を加えた後、 塩化メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 5) に付し、 標題化合 物 495mg (80%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 39 (9H, s)、 3. 40 (3H, s)、 3. 85 (3H, s)、 4. 53 (2H, s)、 4. 66 (2H， s)、 7. 13 (1 H, s)
(4) 5 - t e r t一ブチル—4—メトキシメトキシメチルフラン— 2—カル ポアルデヒドの合成
水素化リチウムアルミニウム 145mg (3. 82mmo l) の THF 1 0ml懸濁液に、 氷冷下、 5_ t e r t—ブチル— 4—メトキシメトキシメチル フラン一 2—カルボン酸 メチルエステル 490mg (1. 9 lmmo 1 ) の THF 10ml溶液を加え、 1時間攪拌した。 氷冷下、 酢酸ェチルおよび飽和 NH4C 1水を加え、 濾過し、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残さを塩化メチレン 20mlに溶かし、 二酸化マンガン 2. 49 g (28. 7mmo 1) を加え、 1日攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 : 4) に付し、 標題化合物 379mg (88%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13)： δ 1. 41 (9Η, s)、 3. 40 (3H, s)、 4. 56 (2H， s)、 4. 68 (2H, s)、 7. 22 ( 1 H， s)、 9. 52 (1 H， s)
(5) 2—べンジルォキシカルボニルァミノ— 3— (5— t e r t—ブチルー 4ーメトキシメトキシメチルフラン一 2—ィル） アクリル酸 メチルエステルの 合成
カリウム t e r t—ブトキシド 242mg (2. 16mmo l) の塩化メ チレン 6m l懸濁液に、 窒素雰囲気下、 一 78。Cで、 （土） —Z—ひ一ホスホ ノグリシン トリメチルエステル 716mg (2. 16mmo l) の塩化メチ レン 6ml溶液を加え、 15分間攪拌した。 さらに、 5— t e r t—プチルー 4—メトキシメトキシメチルフラン一 2—力ルポアルデヒド 375mg (1. 66 mm o 1 )の塩化メチレン 6m 1溶液を加え、室温として 4時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n— へキサン =1 ： ) に付し、 標題化合物 664mg (93%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : S 1. 34 (9H, s)、 3. 39 (3H, s)、 3. 79 (3H， s)、 4. 49 (2H, s)、 4. 65 (2H, s)、 5. 16 (2 H, s)、 6. 58 (1H， s)、 6. 66 ( 1 H, b r s)、 6. 98 ( 1H, s)、 7. 30 - 7. 40 (5H， m)
(6) Z-N-Me - [3— （ 5— t e r t—ブチル— 4ーメトキシメトキシ メチルフラン一 2—ィル）] A 1 a— OMeの合成
2—ベンジルォキシカルボニルァミノ _ 3— (5- t e r t一ブチル _ 4ーメ トキシメトキシメチルフランー2—ィル） アクリル酸 メチルエステル 640 mg (1. 48mmo 1 ) のメタノール 15m l溶液に、 塩化ニッケル 6水和 物 176mg (0. 74 Ommo 1) および水素化ホウ素ナトリウム 336 mg (8. 88mmo 1 ) を加え、 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さを DMF 1 Om 1に溶かし、 氷冷下、 6 0%水素化ナトリウム 67.2mg(l.68mmo 1)およびヨウ化メチル 0. 105m l (1. 68mmo 1) を加え、 30分間攪拌した。 氷冷下、 反応液に 飽和 NH4C 1水を加え中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキ サン =1 ： 4) に付し、 標題化合物 546mg (83%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 29 (9H, s)、 2. 86 (39/2 3H， s)、 2. 87 (30/23H, s)、 3. 00— 3. 30 (3H， m)、 3. 38 (3H, s)、 3. 65 (30/23H, s)、 3. 75 (39/23 H, s)、
4. 44 (2H， s)、 4. 63 (2H， s)、 4. 70— 4. 95 ( 1 H, m)、
5. 09 (2H, s)、 5. 96 (10/23H, s)、 5. 99 (13/23 H, s), 7. 30 - 7. 40 (5H, m)
(7) N— Me— [3 - (5— t e r t—ブチルー 4—メトキシメトキシメチ ルフラン一 2—ィル)] A 1 a— OMeの合成
Z-N-Me - [3— （5— t e r t—ブチル—4—メトキシメトキシメチル フラン一 2—ィル）] A 1 a—OMe 536mg (1. 20mmo l) のメタノ ール 10ml溶液に、 10%パラジウム一炭素 15 Omgを加え、 水素雰囲 気下、 室温にて 3時間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) に付し、 標題化合物 295mg (79%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13)： δ 1. 29 (9Η, s)、 2. 39 (3H， s)、 2. 95 (2H, d, J = 6. 3Hz)、 3. 39 (3H, s)、 3. 46 ( 1 H, t , J = 6. 3Hz)、 3. 73 (3H， s)、 4. 46 (2H， s)、 4. 65 (2H, s)、 6. 01 (1H, s)
(8) Z-Phe-N-Me-Va l -N-Me - [3 - (5 - t e r t—ブ チルー 4ーメトキシメトキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a—〇Meの合成
N-Me - [3 - (5- t e r t一ブチル _ 4ーメトキシメトキシメチルフラ ン一 2—ィル）] A 1 a—〇Me 285 mg ( 0. 911 mmo O の塩化メチ レン 12ml溶液に、 氷冷下、 Z— Phe— N— Me— Va 1— OH 564 mg (1. 37mmo l)、 PyC IU 442mg (1. 37mmo l)、 およ び D I EA 0. 476ml (2. 73mmo 1) を加え、 室温として終夜攪拌 した。 反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) に付し、 標題化合物 542mg (84%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 48— 0. 94 (6H, m)、 1. 29 (9H, s)、 2. 16-2. 30 ( 1 H, m)、 2. 62 - 3. 30 (1 OH, m)、 3. 36 (1H， s), 3. 37 (2H， s)、 4. 34— 4. 48 (2H, m)、 4. 56-4. 64 (2H， m)、 4. 88— 5. 04 (2H, m)、 5. 0 3 (2Z3H， s), 5. 04 (4/3H, s)、 5. 86— 6. 00 (1H, m)、 7. 16-7. 40 (1 OH, m)
(9) Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (5 - t e r 卜ブ チルー 4ーメトキシメトキシメチルフラン— 2—ィル)] A l a—NH2の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （5— t e r t—ブチルー 4—メトキシメトキシメチルフラン一 2 fル）] A 1 a -OMe 632mg (0. 894mmo 1 ) のジォキサン 8ml溶液に、 2NNa〇H水溶液 2 mlを加え、 室温にて 2時間攪拌した。氷冷下、 2 N塩酸を加えて酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さを THF 10ml溶液とし、 氷冷下、 N MM 0. 128ml (1. 16 mmo 1 ) および クロ口炭酸ェチ ル 0. 111ml (1. 16mmo l) を加え、 15分間攪拌した。 反応液に アンモニアガスをバブリングさせながらさらに 30分間攪拌した。 室温にして放 置後、 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) に付 し、 標題化合物 481mg (78%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 48— 0. 92 (6H， m)、 l. 28 (9 2H, s)、 1. 29 (9/2H， s), 2. 00- 2. 30 ( 1 H， m)、 2. 68 - 3. 30 (1 OH, m)、 3. 38 (3H, s)、 4. 38-4. 48 (2H, m)、 4. 61 (8/5H, s)、 4. 64 (2/5H, s)、 4. 80— 5. 54 (6H， m)、 5. 86 -6. 20 (2H, m), 7. 16-7. 40 (1 OH, m)
(10) Ph e— N— Me— Va l— N— Me - [3— (5— t e r t—ブチ ル _4—メトキシメトキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a— NH2の合成
Z-P e-N-Me-Va l -N-Me - [3— （5— t e r t—ブチル— 4ーメトキシメトキシメチルフラン一 2—ィル）] A 1 a-NH2 42 Omg (0. 607mmo 1 ) のメタノール 5ml溶液に、 10%パラジウム一炭素 15 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾 液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (展開溶媒 ク ロロホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 標題化合物の 2つのジァステレオ ァイソマーをそれぞれ流出順に、 （A)： 97. 2mg (29%) および （B)： 9 5. Omg (28%) を得た。
(1 1) Phe—N— Me— Va l— N— Me— [3— （5— t e r t—ブチ ルー 4—ヒドロキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a— NH2 (A) の合成
Phe— N— Me— Va l— N— Me— [3— (5 - t e r t一ブチル—4— メトキシメトキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a— NH2 (A) 97. Om g (0. 174mmo 1 ) の THF 1ml溶液に、 氷冷下、 6 N塩酸 lml を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC03水を加え、 クロ口 ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフ ィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =10： 1) に付し、標題化合物 4 0. 7mg (46%) を得た。
E I一 MS ： (M+) 514
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 60 - 1. 02 (6H, m)、 1. 27 (18/5H, s)、 1. 30 (18/5H, s)、 1. 34 (9/5H, s)、 2. 10-2. 26 (1H, m) 2. 58— 3. 14 (5H, m)、 2. 69 ( 1 H， s)、 2. 76 (1H, s)、 2. 96 (4/7H, s)、 2. 99 (10/7H, s)、 3. 0 1 (10/7H, s)、 3. 07 (4/7H, s)、 3. 82— 3. 9 8 (1H, m)、 4. 43 (1/3H, s)、 4. 49 (1 /21 H, s)、 4. 53 (4 21H, s)、 4. 88- 5. 46 (3H, m)、 5. 85 (8/21 H, s)、 6. 02 (10/21 H, s)、 6. 09 (4/21 H, s)、 6. 10 —6. 20 (1H， m)、 7. 12-7. 40 (5H, m)
(12) Ph e— N— Me— Va l— N— Me— [3— (5 - t e r tーブチ ルー 4—ヒドロキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a-NH2 (B) の合成
Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me- [3— （ 5— t e r t—ブチル— 4— メトキシメトキシメチルフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2 (B) 94. 1 m g (0. 169mmo l) の THF 1ml溶液に、 氷冷下、 6 N塩酸 1m l を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 氷冷下、 飽和 NaHC03水を加え、 クロ口 ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフ ィー（展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =10： 1) に付し、標題化合物 4 7. 8mg (55%) を得た。
E I -MS ： (M+) 514
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 59— 0. 99 (6H, m)、 1. 27 (9/2H, s), 1. 29 (9/2H, s)、 2. 02-2. 15 (1H， m)、 2. 68 (1H, d d, J = 8. 6， 13. 3Hz)、 2. 80— 3. 12 (4H, m)、 3. 01 (6/5H, s)、 3. 02 (9/5H， s)、 3. 07 (9/5H, s)、 3. 08 (6/5H, s)、 3. 86— 4. 02 (1H, m)、 4. 40— 4. 56 (2H， m)、 4. 88 - 5. 62 (3H， m)、 5. 89 (2/7H, s)、 5. 97 (5/21H, s)、 5. 98 (10/21 H, s)、 6. 10— 6. 4 0 (1H， m)、 7. 12-7. 40 (5H， m) (実施例 11)
Phe-N-Me-Va 1 -Ty r (3 -NMe 2) NH.
(1) N— Me— Ty r (B z 1) _NH2の合成
Bo c— N— Me— Ty r (Bz l) — OH 1. 35 g (3. 5 lmmo 1 ) の THF 35ml溶液に、 氷冷下、 NMM 0. 463ml (4. 2 lmmo 1 ) およびクロ口炭酸ェチル 0. 403ml (4. 2 lmmo 1) を加え、 1 5分間攪拌した。 反応液にアンモニアガスをパブリングさせながらさらに 30分 間攪拌した。 室温にして放置後、 反応液を酢酸ェテルで希釈し、 水、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n— へキサン =1 ： 1) に付し、 Bo c—N— Me_Ty r (B z 1) — NH2 1. 32 g (98%) を得た。
上記化合物 1. 32 g (3. 44mmo 1) の塩化メチレン 10ml溶液 に、 TFA 5mlを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧化に留去し た後、 氷冷下、 飽和 NaHC〇3水を加え中和し、 塩化メチレンで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホル ム：メタノール =20 ： 1) に付し、 標題化合物 79 lmg (79%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 2. 31 (3H, s)、 2. 60-2. 78 (1H, m)、 3. 10-3. 22 (2H， m)、 5. 05 (2H, s)、 5. 30 (1H, b r s)、 6. 94 (2H， d, J = 8. 6Hz)、 6. 99 (1H, b r s)、 7. 15 (2H, d, J = 8. 6Hz)、 7. 30— 7. 56 (5H, m) (2) Fmo c-N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (Bz l) — NH2の 合成
N - Me - Ty r (Bz l) — NH2 329mg (1. 16mmo 1 ) の T HF 15ml溶液に、 氷冷下、 Fmoc—N— Me— Va 1—〇H 533m g (1. 5 lmmo 1 ), CMP I 415mg (1. 62mmo 1 ) および TE „
PCT/JP99/05215
A 0. 323m l (2. 32mmo 1 ) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 680mg (95%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 1 7 (6/5H, d, J = 6. 9Hz)、 0. 40 (3/5H, d, J = 6. 9Hz)、 0. 42 (6/5H, d, J = 6. 9Hz)、 0. 72 (3/5H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 77 (6/5H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 88 (6/5H, d J = 6. 6Hz)、 2. 10— 2. 30 (1 H, m)、 2. 31 (3/2H, s)、 2. 33 (3/2H, s)、 2. 58- 3. 32 (3H, m)、 2. 80 (3/4H, s)、 2. 90 (3/2H, s)、 2. 96 (3/4H, s)、 3. 51 (2Z3H, d, J = 10. 6Hz)、 4. 14-4. 68 (4H, m)、 4. 74- 5. 40 (5H， m)、 5. 26 (1 /2H, b r s), 5. 83 (1/2H, b r s)、 5. 92 (1/2H, b r s)> 6. 10 (1Z2H, b r s)、 6. 79 (1/2H, d, J = 6. 6Hz)、 6. 82 (1H d, J = 6. 6Hz)、 6. 89 ( 1 H, d J = 6. 6Hz)、 7. 05 (1/2H, d J = 6. 6Hz)、 7. 13 (1/2H, d, J = 6. 6H z)、 7. 22 - 7. 62 (8H, m)、 7. 70 - 7. 80 (2H, m)
(3) N— Me— V a 1— N— Me— Ty r— NH2の合成
Fmo c—N— Me— V a 1— N— Me - Ty r ' (B z 1 ) — NH2 802 mg (1. 29mmo 1 ) を、 MeOH 6mし 酢酸ェチル 6mlの混合溶 液に溶かし、 20 %水酸化パラジウム一炭素 15 Omgを加え、水素雰囲気下、 室温にて 2日間攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 標題化合物 2 16mg (55%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 39 (1/2 H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 75 (1/2H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 93 (5/2H, d, J = 6. 9Hz)、 0. 96 (5/2H, d， J = 6. 9Hz)、 1. 84 (5/2H, s) 2. 22 (1/2H, s)、 2. 90— 3. 24 (3H， m)、 2. 98 (2H, s)、 3. 49 (1H, s), 5. 27 ( 1 H, b r s)、 5. 56 (1H， dd, J = 6. 3， 10. 2Hz)、 6. 10 ( 1 H, b r s)、 6. 72 (2H， d， J = 8. 2Hz)、 6. 99 (1/6H, d, J = 8. 2Hz), 7. 08 (5/ 6H， d, J = 8. 2Hz)
(4) Fmo c— P h e— N— Me— V a 1— Ty r— NH2の合成
N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r-NH2 185mg (0. 603mm 01) の丁11 6ml溶液に、 氷冷下、 Fmoc— Phe—〇H 304mg (0. 784mm o 1)、 CMP I 20 Omg (0. 784mm o 1 ) および T EA 0. 168ml (1. 21 mm o 1 ) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 197mg (48%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 72 (2H, d, J =6. 6Hz)、 0. 90 (2H， d， J = 6. 6Hz)> 0. 94— 1. 04 (2H, m)、 2. 20 -2. 40 (1H， m)、 2. 35 (3/2H, s)、 2. 68 (3H， s)、 2. 60-3. 20 (4H, m)、 2. 98 (3/2 H, s)、 4. 10— 4. 40 (3 H， m)、 4. 60- 5. 02 (3H, m), 5. 20- 5. 44 (3H, m), 5. 90 (1H， b r s), 6. 60— 6. 98 (4H， m)、 7. 02 - 7. 20 (1 H， m)、 7. 28 - 7. 80 (1 OH, m)
(5) Fmoc-Phe-N-Me-Va 1 -Ty r (3_N〇2) — NH2の 合成
Fmo c-Ph e-N-Me-Va 1 -Ty r- NH2 23 Omg (0. 3 4 Ommo 1 ) の塩化メチレン lm 1、 酢酸 1ml混合溶液に、 氷冷下、 発 煙硝酸 0. 03mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 塩ィ匕 メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展 開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 1) に付し、 標題化合物 204mg (83%) を得た。 NMR (a法、 CDC ") : (5 0. 70 - 0. 92 (6H, m)、 2. 20 -2. 40 (1H, m)、 2. 76 (2H, s)、 2. 82 (2H, s)、 3. 00 (1H， s)、 3. 04 (1H， s)、 2. 60— 3. 40 (4H， m)、 4. 10 —4. 50 (3H, m)、 4. 80- 5. 50 (5H, m), 5. 91 ( 1 H， b r s)、 7. 02 - 8. 00 ( 15 H, m)、 10. 39 (2/3H, s)、 10. 49 (1/3H, s)
(6) Fmo c-Phe-N-Me-Va 1 -Ty r (3 -NMe 2) 一 NH2 の合成
Fmoc-Ph e-N-Me-Va 1 -Ty r (3 - N〇2) -NH2 203 mg (0. 282mmo 1 ) のエタノール 3ml溶液に、 10%パラジウム一 炭素 150mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液にホ ルムアルデヒド液 （35%) 0. 145mmo 1 (1. 69mmo l) を加え、 水素雰囲気下さらに終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮し、 残さに水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 標題 化合物 165mg (81%) を得た。
(7) Phe-N-Me-Va 1 -Ty r (3-NMe2) — NH2の合成 Fmo c-Ph e-N~Me-Va 1 -Ty r (3-NMe2) 一 NH2 16 3mg (0. 227mmo 1) の塩化メチレン 1. 5ml溶液に、 ジェチルァ ミン 1mlを加え、 室温にて 3時間攪拌した。 減圧下に反応液を濃縮し、 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メ 夕ノール：アンモニア水 =10 : 1 : 0. 1) に付し、 標題化合物 91. 2m g (81%) を得た。
E I -MS ： (M+) 497
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 52 (3/4 H， d, J = 6. 6Hz)、 0. 78 (3/4H, d， J = 6. 3Hz)、 0. 80 (9/4H, d， J = 6. 6Hz), 0. 92 (9/4H, d, J = 6. 3Hz)、 2. 20 - 2. 38 (1 H， m)、 2. 46 (2H, s)、 2. 56 (4H, s), 2. 64 (2H， s)、 2. 75 (2H, s)> 2. 70 - 3. 04 (3H， m)、 3. 01 (1H, s)、
3. 02 (1 H, s)、 3. 17 (2/3H, dd， J = 5. 6， 14. 8Hz)、 3. 33 (1/3H, dd， J = 7. 0, 13. 8Hz)、 3. 73 (2/3H, dd， J = 6. 0， 7. 6Hz)、 3. 02 (1/3H, d d， J = 6. 0， 7. 6Hz)、 4. 88-5. 12 ( 1 H, m)、 5. 30 ( 1 H, b r s)、 5. 42 (1H， d d, J = 6. 0， 10. 2Hz)、 5. 91 ( 1 H， b r s)、 6. 6 6 (2/3H, d d， J = l. 7, 8. 2Hz)、 6. 73 (2/3H, d, J = 8. 2Hz), 6. 86 (1/3H, d, J = 8. 2Hz), 6. 93 (1/3H, dd， J = 1. 6, 8. 2Hz)、 7. 01 (2/3H, d, J = 1. 7Hz)、 7. 06 (1Z3H， d, J = 1. 6Hz)、 7. 10— 7. 40 (5H, m)
(実施例 12)
Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （ 5— t e r t—ブチル— 4— カルボキシフラン一 2—ィル)] A 1 a-NH2
(1) 5— t e r t—ブチル— 4ー t e r t—ブチルジメチルシラ二口キシメ チルフラン— 2—カルボン酸 メチルエステルの合成
5- t e r tーブチルー 4ーヒドロキシメチルフラン一 2—力ルポン酸 メチ ルエステル 7. 17 g (33. 8mmo l) の DMF 100m l溶液に、 氷 冷下、 イミダゾ一ル 2. 30 g (33. 8 mm o 1 ) および t e r t—ブチル ジメチルクロロシラン 5. 09 g (33. 8mmo 1 ) を加え 2時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に飽和 NaHC03を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し た。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 10. 7 g (97%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) ： <5 0. 08 (6H, s)、 0. 92 (9H, s)、 1. 36 (9H, s)、 3. 85 (3H， s)、 4. 62 (2H, s)、 7. 12 (1 H， s)
(2) 5 - t e r t一ブチル—4— t e r t一ブチルジメチルシラ二口キシメ チルフラン— 2—力ルポアルデヒドの合成 水素化リチウムアルミニウム 503mg (13. 3mmo l) のジェチルェ 一テル 20ml懸濁液に、 氷冷下、 5— t e r t—ブチルー 4— t e r t—ブ チルジメチルシラニロキシメチルフラン— 2—カルボン酸 メチルエステル 2. 16 g (6. 63mmo 1 ) のジェチルエーテル 20ml溶液を加え、 1時間 攪拌した。 氷冷下、 酢酸ェチルおよび飽和 NH4C 1水を加え、 濾過し、 濾液を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さを塩化メチレン 80m 1に溶 かし、 二酸化マンガン 5. 76 g (66. 3mmo 1) を加え、 終夜攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下に留去し、 標題化合物 1. 58 g (81%) を 得た。
NMR (a法、 CDC 13)： δ 0. 10 (6Η, s)、 0. 93 (9H， s)、 1. 38 (9H， s)、 4. 66 (2H， s)、 7. 23 ( 1 H， s)、 9. 50 (1 H， s)
(3) 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ _ 3— (5— t e r t—ブチル— 4一 t e r t _ブチルジメチルシラニロキシメチルフラン一 2 _ィル） アクリル 酸 メチルエステルの合成
カリウム t e r t—ブトキシド 645mg (5. 75mmo l) の塩化メ チレン 25ml懸濁液に、 窒素雰囲気下、 一 78°Cで、 （土） —Z— ーフォ スフオノグリシン トリメチルエステル 1. 82 g (5. 50mmo l) の塩 化メチレン 10ml溶液を加え、 15分間攪拌した。 さらに、 5— t e r t— プチルー 4一 t e r t一ブチルジメチルシラニロキシメチルフラン一 2—力ルポ アルデヒド 1. 48 g (5. 0 Ommo 1 ) の塩ィ匕メチレン 10ml溶液を 加え、 室温として終夜攪拌した。 氷冷下、 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 塩化メ チレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 4) に付し、 標題化合物 1. 65 g (66%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13)： δ 0. 07 (6Η, s), 0. 91 (9H, s), 1. 31 (9H, s)、 3. 79 (3H， s)、 4. 60 (2H， s)、 5. 16 (2 H, s)、 6. 60 (1H， s)、 6. 68 (1H， b r s)、 6. 98 (1H， s), 7. 30- 7. 40 (5H, m)
(4) Z—N— Me— [3 - (5 - t e r t—ブチルー 4— t e r t一プチル ジメチルシラニロキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a—〇Meの合成
2—べンジルォキシカルポニルアミノー 3— （5— t e r t _ブチル— 4ー t e r t—ブチルジメチルシラニロキシメチルフラン— 2—ィル） アクリル酸 メ チルエステル 1. 65 g (3. 29mmo 1 ) のメタノール 30ml溶液に、 氷冷下、 塩化ニッケル 6水和物 782mg (3. 29mmo 1 ) および水素化 ホウ素ナトリウム 996mg (26. 3mmo 1 ) を加え、 室温として終夜攪 拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 4) に付し、 Z— [3— (5— t e r t—ブチルー 4一 t e r t—プチルジメチ ルシラニロキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a-OMe 80 lmg(48%) を得た。
上記化合物 800mg (1. 59mmo 1 ) の DMF 15ml溶液に、 氷 冷下、 水素化ナトリウム （60%) 82. 7mg (2. 07 mm o 1 ) および ヨウ化メチル 0. 198ml (3. 18mmo 1) を加え、 1時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に飽和 NH4C 1水を加え中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェ チル： n—へキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 697mg (85%) を得 た。
NMR (a法、 CDC 13) : S 0. 05 (36/1 1 H, s)、 0. 06 (3 0/1 1H, s)、 0. 89 (54/11 H, s)、 0. 90 (45/11H, s)、
I. 26 (45/11H, s)、 1. 27 (54/1 1 H, s)、 2. 85 (15 /11H, s)、 2. 87 (18/11H, s), 2. 96— 3. 30 (2H， m)、 3. 64 (15/11H, s)、 3. 74 (18/11H, s)、 4. 55 (2H， s)、 4. 70-5. 12 (3H, m)、 5. 96 (15/11 H， s)、 5. 99 (18/1 1H, s)、 7. 30 - 7. 40 (5H, m)
(5) Z-N-Me - [3— （5— t e r t—ブチル _ 4一 t e r t—ブチル ジメチルシラニロキシメチルフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2の合成
Z-N-Me - [3 - (5 - t e r t—ブチルー 4一 t e r t一ブチルジメチ ルシラニロキシメチルフラン— 2—ィル）] A 1 a— OMe 697mg (1. 3 5mmo 1 ) のジォキサン 7ml溶液に、 NaOH 162mg (4. 05m mo 1) の水 7ml溶液を加え、 室温にて終夜攪拌した。 氷冷下、 2N塩酸を 加えて酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残さを TH F 13m 1溶液とし、 氷冷下、 NMM 0. 178ml (1. 62 mm o 1 ) および クロ口炭酸ェチル 0. 155ml (1. 62mmo l) を加え、 10分 間攪拌した。 反応液にアンモニアガスをパブリングさせながらさらに 30分間攪 拌した。 室温にして放置後、 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へ キサン =1 ： 4) に付し、 標題化合物 427mg (63%) を得た。
(6) N— Me— [3— (5 - t e r t—ブチル— 4一 t e r t—ブチルジメ チルシラニロキシメチルフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2の合成
Z-N-Me - [3 - (5 - t e r tーブチルー 4— t e r t一ブチルジメチ ルシラニロキシメチルフランー2—ィル)] A 1 a— NH2 425mg (0. 8 47mmo 1 ) のメタノール 8ml溶液に、 10%パラジウム一炭素 100 mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃 縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口 ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) に付し、 標題化合物 107mg (34%) を 得た。
NMR (a法、 CDC 13)： δ 0. 07 (6Η, s)、 0. 91 (9H, s)、 1. 30 (9H， s)、 2. 36 (3H, s)、 2. 73 ( 1 H， d d, J = 9. 9, 15. 2Hz), 3. 10-3. 24 (2H, m)、 4. 59 (2H, s)、 5. 31 (1H, b r s)、 6. 05 (1H， s)、 7. 15 (1H, b r s) (7) Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me- [3 - （5— t e r t—ブ チル— 4一 t e r t一ブチルジメチルシラニロキシメチルフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2の合成
N— Me— [3— (5— t e r t—ブチルー 4一 t e r t—ブチルジメチルシ ラニロキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a— NH2 33. Omg (0. 08 97mmo 1 ) の THF 1ml溶液に、 氷冷下、 Z— P h e— N— M e— V a 1一 OH 48. 2mg (0. 117mmo l)、 CMP I 29. 9mg (0. 117mmo 1 ) および TEA 0. 038ml (0. 27mmo l) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： 11—へ キサン =1 ： 2) に付し、 標題化合物の 2つのジァステレオアイソマ一それぞれ について流出順に、 （A) : 15. 5mg (23%)および（B)： 13. 3mg (2 0%) を得た。
(8) Z-Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me - [3 - (5— t e r t—ブ チル— 4—ホルミルフラン— 2—ィル)] A 1 a-NH2 (A) の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me- [3 - (5— t e r t—ブチルー 4- t e r t一ブチルジメチルシラニロキシメチルフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2 (A) 14. lmg (0. 0185mmo 1 ) の THF 1ml溶液に、 フッ化テトラブチルアンモニゥム （1M THF溶液） 0. 0925ml (0. 0925mmo 1) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に飽和 NH4C 1水 溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さを塩化メチレン 1ml に溶かし、 二酸化マンガン 32. 2mg (0. 37 Ommo 1 ) を加え、 室温 にて 3時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下に留去し、 得られた残さを プレパラティブ薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に付し、 標題化合物 8. 5mg (71%) を得た。
(9) Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (5_ t e r t—ブ チル— 4一カルボキシフラン— 2—ィル)] A 1 a-NH2 (A) の合成 Z-Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （5— t e r t—ブチル— 4—ホルミルフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2 (A) 8. Omg (0. 01 2mmo 1 )の t e r t—ブタノール 0. 4m 1、 2—メチル一 2—ブテン 0. 2 m 1の混合溶液に、 氷冷下、 1. 0 N亜塩素酸ナトリゥム溶液 （ 20 %リン酸 二水素ナトリゥム水溶液） 1. Omlを加え、 室温として 30分間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物 8. Omg (98%) を得 た。
(10) Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （5_ t e r t—ブチ ルー 4—カルポキシフラン— 2—ィル)] A 1 a-NH2 (A) の合成
Z-Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （ 5— t e r t—ブチル— 4一力ルポキシフラン一 2—ィル)] A 1 a-NH2 (A) 7. Omg (0. 0 106mmo 1 ) のメタノール 1ml溶液に、 10%パラジウム—炭素 5m gを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮 し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口 ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 標題化合物 3. Omg (54%) を 得た。
NMR (a法、 CD3〇D)： δ 0. 49 (3Η, d, J = 6. 6Hz), 0. 56 (3H， d， J = 6. 6Hz)、 1. 32 (9H， s), 1. 98— 2. 10 (1H， m)、 2. 90 (3H， s)、 3. 06 (3H, s)、 2. 80— 3. 14 (4H， m)、 4. 50-4. 60 ( 1 H， m)、 4. 80-4. 88 (1H， m)、 5. 32- 5. 44 (lH， m)、 6. 36 ( 1 H, s)、 7. 20— 7. 34 (5 H， m)
(11) Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （5_ t e r t—ブチ ル—4—カルポキシフラン—2—ィル)] A 1 -NH2 (B) の合成
Z-Phe-N-Me-Va l -N-Me - [3— (5— t e r t—ブチレー 4- t e r t一ブチルジメチルシラニロキシメチルフラン一 2—ィル)] A 1 a— NH2 (B) 48 lmg (0. 63 lmmo 1 ) の THF 6m l溶液に、 氷 冷下、 フッ化テトラブチルアンモニゥム （THF 1M溶液） 3. 16m 1 (3. 16mmo 1) を加え、 3時間攪拌した。 反応液に飽和 NH4C 1水溶液を加え クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) に付し、 Z— Phe—N— Me—V a 1 -N-Me - [3— (5 - t e r tーブチルー 4—ヒドロキシメチルフラン — 2—ィル)] A 1 a— NH2 (B) 382 mg ( 93 %) を得た。
上記化合物 382mg (0. 589mmo 1 ) の塩化メチレン 10ml溶 液に、 二酸化マンガン 512mg (5. 89mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜 攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下に留去し、 残さを t e r t—ブ夕ノー ル 10ml、 2—メチル—2—ブテン 5 m 1の混合溶液とし、 氷冷下、 1. 0 N亜塩素酸ナトリゥム溶液 （ 20 %リン酸ニ水素ナトリゥム水溶液） 10 m 1を加え、 室温として 3時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物 274mg (70%) を得た。
(12) Phe-N-Me-Va l -N-Me - [3— (5— t e r t—ブチ ル—4一力ルポキシフラン一 2—ィル)] A 1 a~NH2 (B) の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （5— t e r t—ブチルー 4—カルボキシフラン一2—ィル)] Al a— NH2 (B) 10. 2mg (0. 0154mmo 1 ) のメタノール 1ml溶液に、 10%パラジウム—炭素 3 mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃 縮し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー （展開溶媒 クロ 口ホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 標題化合物 5. 7mg (70%) を得た。
NMR (a法、 CD3OD)： <5 0. 40 (1/3H, d， J = 6. 6Hz)、 0. 57 (2/3H, d， J = 6. 0Hz)、 0. 64 (2H, d, J = 6. 6H z)、 0. 91 (3H， d， J = 6. 2Hz)、 1. 39、 1. 43、 1. 44 ( t o t a 1 9H, e a c h s)、 2. 10— 2. 24 (1 H， m)、 2. 43 (3 /5H, s)、 2. 65 (3/5H， s)、 2. 76 (12/5H, s)、 3. 09 (12/5H, s)、 2. 68-3. 10 (4H， m)、 4. 40— 4. 60 (1 H， m)、 5. 02-5. 14 (1H, m)、 5. 36 - 5. 46 (1H, m)、 6. 12 (5/7H, s)、 6. 16 (1/7H, s)、 6. 47 (1/7H, s)、 7. 20- 7. 40 (5H, m)、 7. 85 ( 1 H, s) (実施例 13)
Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (5— t e r t—ブチルー 4— 力ルバモイルフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2
(1) Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (5— t e r t—ブ チル— 4一力ルバモイルフラン一 2—ィル)] A 1 a— NH2の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (5— t e r t—ブチルー 4—カルボキシフラン— 2—ィル)] A 1 a— NH2 (A) 257mg (0. 3 88mmo l) の THF 4m 1溶液に、 氷冷下、 NMM 0. 077ml (0.
698mmo 1 ) および クロ口炭酸ェチル 0. 056ml (0. 582 mm o 1) を加え、 5分間攪拌した。 反応液にアンモニアガスをパブリングさせながら さらに 1時間攪拌した。室温にして放置後、 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸 ェチル） に付し、 標題化合物 59. 2mg (23%) を得た。
(2) Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (5— t e r t—ブチル —4—力ルバモイルフランー2—ィル)] A l a—NH2の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— （5— t e r t—ブチル— 4_力ルバモイルフラン一 2—ィル)] A 1 a— NH2 58. Omg (0. 08
77mmo 1) のメタノール 1ml溶液に、 10%パラジウム一炭素 20m gを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 濾過後、 減圧下に濾液を濃縮 し、 得られた残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口 ホルム：メタノール = 10 ： 1) に付し、 標題化合物 7. 5mg (16%) を 得た。
NMR (a法、 CD3OD)： 6 0. 64 (18/5H, t, J = 6. 6Hz), 0. 74 (6/5H, d， J = 6. 6Hz), 0. 89 (6Z5H, d, J = 6. 3Hz) 1. 36 (27/5H, s)、 1. 39 (18/5H, s), 2. 00 -2. 20 (1H, m)、 2. 68-2. 90 (1H, m)、 2. 8 1 ( 1 H, s). 3. 00 (2H, s)、 3. 12 (3H, s)、 2. 94- 3. 20 (2H, m)、 3. 20-3. 40 (1H， m), 3. 81 (2/7H, dd, J = 3. 6, 10. 5Hz)、 3. 99 (5/7H, t, J = 6. 9Hz)、 4. 84 (5/7H, d, J = 10. 8Hz), 4. 93 (2Z7H, d， J = 10. 5Hz)、 5. 06- 5. 18 (1H, m)、 5. 45 (1H, dd, J = 5. 3, 10. 8Hz) 5. 73 (2H， b r s)、 6. 13 (5/7H, s)、 6. 20 (2/7H, b r s), 6. 27 (2Z7H， s)、 6. 40 (5/7H, b r s)、 7. 18-7. 40 (5H, m)
(実施例 14)
Ph e-N-Me-Va 1— N— Me— Ty r (3— i s o— C3F7) NH
(1) 2一ヘプ夕フルォロイソプロピル— 4一メチルァニソールの合成
2—ョ一ドー 4—メチルァニソール 4. 57 g (18. 43mo 1 ) の DM F 3. 3ml溶液に、 銅粉 4. 68 g (73. 7 1 mmo 1 ) およびヨウ化 ヘプ夕フルォロイソプロピル 5. 43m l (37. 60 mm o 1 ) を加え、 1 40°Cで 14時間攪拌した。 室温に冷却後、 反応液に水およびエーテルを加えセ ライト濾過をした。 濾液をェ一テルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン） に付し、 標題化合物 3. 6 4 g (68%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13)： <5 2. 33 (3H, s)、 3. 81 (3H, s)、 6. 90 (1H， d, J = 8. 6Hz)、 7. 27 ( 1 H, dd， J = 8. 2， 2. 0Hz)、 7. 36 (1H, d, J = 2. 0Hz)
(2) 3—ヘプ夕フルォロイソプロピル— 4ーメトキシベンジルブロミドの合 成
2—ヘプ夕フルォロイソプロピル— 4一メチルァニソ一ル 3. 44 g (1 1. 86mmo 1 )の四塩化炭素 60m 1溶液に、 N—ブロモこはく酸イミド 2.
2 g (12. 22mmo l)、 25 %含水過酸化ベンゾィル 384mg (1. 1 9mmo 1 ) を加え、 加熱還流下 30分間攪拌した。 反応液を室温に冷却し、 水 で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン） に付し、 標題化合 物 2. 95 g (67%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 3. 86 (3H, s)、 4. 50 (2H， s)、 6. 98 (1 H, d, J = 8. 6Hz)、 7. 53 ( 1 H， dd， J = 8. 6， 2. 0Hz)、 7. 59 (1H, d, J = 2. 0Hz)
(3) 3—ヘプ夕フルォロイソプロピルー4—メトキシベンジルョ一ジドの合 成
3—ヘプ夕フルォロイソプロピル— 4—メトキシベンジルブロミド 2. 95 g (7. 99mmo l) のアセトン 9 Oml溶液に、 ヨウ化ナトリウム 12.
0 g (79. 9 mmo 1 ) を加え、 室温下終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 n—へキサンで抽出した。 有機層を、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合物 3.
12 g (94%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 3. 84 (3H， s)、 4. 46 (2H, s)、
6. 93 (1H, d， J = 8. 6Hz), 7. 51 ( 1 H, dd， J =8. 6, 2. 0Hz)、 7. 58 (1H， d, J = 2. 0Hz)
(4) N— [ビス （メチルチオ） メチレン] _D， L-Ph e (3— i s o—
C3H7— 4—メトキシ） 一 OE tの合成
カリウム t e r t _ブトキシド 1. 01 g (9. 0 Ommo 1 )の THF 1
7ml溶液を窒素雰囲気下— 78 °Cに冷却し、 N— [ビス （メチルチオ） メチレ ン] グリシンェチルエステル 1. 55 g (7. 5 Ommo 1 ) の THF 1
7ml溶液を滴下した。 35分間攪拌した後、 3—ヘプタフルォロイソプロピル
—4—メトキシベンジルョ一ジド 3.12 g(7.5 Ommo 1 )の THF 2
5ml溶液を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n 一へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1) に付し、 標題化合物 2. 92 g (79%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 6 1. 21 (3H, t, J = 7. 3Hz), 2. 39 (3H， s)、 2. 45 (3H， s)、 3. 07-3. 24 (2H, m)、 3. 82 (3H， s)、 4. 13 (2H, q, J = 7. 3Hz)、 4. 58 ( 1 H, d d， J = 7. 6, 5. 3Hz), 6. 90 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz)、 7. 3 3 (1H， dd， J = 8. 6, 2. 0Hz)、 7. 43 ( 1 H， dd, J = 8. 3， 2. 0Hz)
(5) D, L-Ph e (3— i s o— C3F7— 4—メトキシ） —〇E tの合成 N— [ビス （メチルチオ） メチレン] — D, L-Ph e (3— i s o_C3H7 一 4—メトキシ） — OE t 2. 92 g (5. 9 Ommo 1 ) のジォキサン 6 0 m 1溶液に、 2規定塩酸 30ml加え、 室温下 7時間攪拌した。 反応液に 2 規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノール：ジクロロメタ ン =5 ： 100) に付し、 標題化合物 1. 04g (59%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 1. 24 ( 3 H, d, J = 7. 3Hz)、 2. 88- 3. 07 (2H, m)、 3. 66— 3. 71 (lH， m)、 3. 83 (3H， s)、 4. 15 (2H， q, J = 7. 3Hz), 6. 95 ( 1 H， d, J = 8. 6 Hz), 7. 34 (1 H, dd, J = 8. 6, 2. 0Hz)、 7. 39 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz)
(6) Z-D, L-Ph e (3_ i s o— C3F7— 4—メトキシ） 一 OE tの 合成
D, L-Ph e (3_ i s o— C3F7_4—メトキシ） 一OE t 1. 04 g (3. 48mmo 1 ) のジォキサン 12 m 1溶液と炭酸ナトリウム 406m g (3. 83mmo 1 ) の水溶液 9mlの混合溶液に、 氷冷下クロ口炭酸ベン ジル 0. 59 ml (4. 17 mmo 1) を加え、 氷冷下 2時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒 n—へキサン：ジクロロメタン =2 ： 3) に付し、 標題化合物 1. 39 g (95%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 1. 23 (3H， d， J = 7. 3Hz)、 3. 00— 3. 20 (2H, m)、 3. 82 (3H, s), 4. 14 (2H, q, J = 7. 3Hz)、 4. 58-4. 69 ( 1 H， m)、 5. 10 (2H， s)、 5. 25 一 5. 35 (1H, m)、 6. 90 (1H, d， J = 8. 3Hz)、 7. 22- 7. 35 (7H, m)
(7) Z— D, L-N-Me-Ph e ( 3— i s o— C 3 F 7— 4—メトキシ） —〇E tの合成
Z— D, L-Ph e (3— i s o— C 3 F 7— 4—メトキシ） 一〇E t 1. 3 9 g (3. 32mmo 1 ) の DMF 20m l溶液に氷冷下、 60%水素化ナト リウム 167mg (4. 17mmo 1 )およびヨウ化メチル 0. 32ml (5. 14mmo 1) を加え、 氷冷下 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去し、 標題化合物 1. 43 g (100%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 6 1. 18- 1. 26 (3H, m)、 2. 79 (1. 9H， s)、 2. 82 (1. 1H， s)、 2. 90— 3. 40 (2H， m)、 3. 82 (3H， s)、 4. 05 -4. 25 (2H, m)、 4. 70— 5. 00 (1 H， m)、 5. 07 (2H， s)、 6. 82— 6. 91 ( 1 H, m), 7. 20-7. 37 (7H， m)
(8) Z -D, L-N-Me -Ph e ( 3— i s o— C 3 F 7— 4—メトキシ） 一 NH2の合成
Z-D, L-N-Me -Ph e ( 3 _ i s o— C 3 F 7— 4—メトキシ） 一〇E t 1. 43 g (3. 3 Ommo 1 ) のジォキサン 40ml溶液に 2規定水酸 化ナトリウム水溶液 40mlを加え、 室温下 5時間半攪拌した。 反応液に 2規 定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去し、 粗 Z—D， L-N-Me -Ph e (3— i s o— C3F7—4— メトキシ） —OH 1. 74 gを得た。 NMR (a法、 CDC 13) : <5 2. 78 (1. 9H, s)、 2. 83 (1. 1H, s)> 3. 00— 3. 40 C2H, m)、 3. 82 (3H, s)、 4. 70— 4. 90 (1H， m)、 5. 08 (2H, s)、 6. 85-6. 91 ( 1 H, m)、 7. 10-7. 40 (7H, m)
上記粗化合物 1. 74 の01^ 13ml溶液に NMM 0. 46m 1
(4. 15mmo 1 ) を加え、 — 15°Cに冷却しクロ口炭酸ェチル 0. 40m 1 (4. 15mmo 1) を加え 15分間攪拌し、 更にアンモニアガスを吹き込み ながら- 15 °Cで 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノール： ジクロロメタン =3 ： 100) に付し、 標題化合物 1. 58 g (91%) を得 た。
NMR (a法、 CDC 13) : <5 2. 84 (3H， s)、 2. 80— 3. 40 (2H， m)、 3. 82 (3H, s)、 4. 50— 5. 00 (1H， m)、 5. 07 (2H， m)、 5. 40— 6. 20 (2H， m)、 6. 89 (1H, d, J = 7. 9Hz)、 7. 10-7. 40 (7H, m)
(9) D, L-N-Me -Ty r (3— i s o— C3F7) — NH2の合成 Z -D, L-N-Me -Ph e (3— i s o— C3F7— 4—メトキシ） _NH 2 1. 58 g (3. 78mmo 1 ) と 10 %パラジウム炭素 500mgのメ 夕ノール 50m 1溶液を水素雰囲気下 13時間攪拌した。 触媒を濾別し、 濾液 を減圧下留去し、 粗 D， L-N-Me -Ty r (OM e— 3— i s o— C 3 F 7) 78 Omg (73%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : 5 2. 33 (3H, s)、 2. 77 (1H， d d, J = 14. 8， 9. 9Hz), 3. 13— 3. 22 (2H， m)、 3. 84 (3 H, s)、 5. 40- 5. 60 ( 1 H, m)、 6. 97 ( 1 H, d， J = 8. 3H z)、 7. 36 (1H, dd， J = 8. 3， 2. 0Hz), 7. 41 (1H, d, J = 2. 0Hz)
上記粗化合物 66 Omg (1. 75 mm o 1 ) に、 三臭化ホウ素のジクロロ メタン溶液 （1. 0M) 50mlを加え、 室温下 13時間半攪拌した。 反応液 T/JP99/05215
を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 標題化合物 60 Omg (95%) を得た。
NMR (a法、 CDC 13) : S 2. 20 (3H, s)、 2. 63— 2. 83 (2H, m)、 3. 10 (1H， t, J = 6. 9Hz), 6. 89 ( 1 H， d, J =8. 3Hz)、 7. 26 (1H, d d, J = 8. 3， 2. 0Hz)、 7. 37 (1 H, d， J = 2. 0Hz)
(10) Z-Phe-N-Me-Va 1 - N-Me - Ty r (3— i s o— C 3F7) —NH2の合成
Z-Phe-N-Me-Va 1 -OH 73 Omg (1. 77 mm o 1 ) と D， L-N-Me -Ty r (3— i s o— C3F7) — NH2 64 Omg (1. 77 mmo 1 ) の THF 20ml溶液に氷冷下、 CMP I 543mg (2. 12 mmo l) と TEA 0. 37 ml (2. 66mmo 1 ) を加え、 氷冷下 1時 間攪拌後、 室温下終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 メタノール：ジクロロメタン =2 ： 100)に付し、標題化合物の 2つのジァステレオアイソマ一それぞれについて、 流出順に、 （A)： 33 Omg (25%) および（B)： 39 Omg (29 %) を得 た。
(A)
NMR (a法、 CDC 13) : 0 0. 41 (0. 5H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 47 (0. 5H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 71 (2. 5 H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 85 (2. 5H， d， J = 6. 6Hz), 2. 10— 2. 30 (1 H， m)、 2. 47 (3H, s)、 2. 60- 3. 20 (4H， m)、 2. 98 (3 H, s)、 4. 60-4. 70 (1H， m)、 5. 00 - 5. 20 (2H, m)、 5. 74 (1H， d, J = 9. 2Hz)、 6. 88 (1H， d, J = 8. 3Hz), 7. 12— 7. 40 (12 H, m)
(B)
NMR (a法、 CDC 13) : 5 0. 16 (1. 5H， d, J = 6. 6Hz)、 0. 50 (1. 5H， d, J = 6. 6Hz)、 0. 68— 0. 88 (3H, m)、 2. 15-2. 35 (1H, m)、 2. 75— 3. 10 (4H， m)、 2. 90 (3 H， s)、 2. 99 (3H, s), 3. 40— 3. 60 ( 1 H， m), 4. 65 (1 H， d， J = 10. 5Hz)、 4. 70- 5. 65 (3H, m)、 5. 00— 5. 10 (2H, m)、 6. 81 (1H， d， J = 8. 2Hz)、 7. 10— 7. 4 0 (1 2H, m)
(1 1) Ph e - N—Me - Va l— N— Me—Ty r (3— i s o— C3F7) -NH2 (A) の合成
Z-Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3 - i s o-C3F7) - NH2 (A) 33 Omg (0. 437mmo 1) と 10%パラジウム炭素 1 50mgのメタノール 40m 1溶液を水素雰囲気下 13時間攪拌した。 触媒を セライトで濾別し、 濾液を減圧下留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（展開溶媒 メタノール：アンモニア水：ジクロロメタン =2 ： 0. 1 : 100) に付し、 標題化合物 204mg (75%) を得た。
E I -MS : 622 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : <5 0. 46 (0. 5H， d， J = 6. 9Hz)、
G. 52 (0. 5H, d, J = 6. 9Hz)、 0. 77 (2. 5 H, d, J = 6. 6Hz)、 0. 89 (2. 5H, d, J = 6. 6Hz), 2. 15— 2. 35 (1
H, m)、 2. 40-3. 40 (4H， m)、 2. 95 (3H, s)、 2. 96 (3 H, s)、 3. 80- 3. 85 ( 1 H, m)、 5. 00 ( 1 H， d, J = 10. 9 Hz), 5. 35 - 5. 45 (1H， m)、 5. 45- 5. 55 ( 1 H, m)、 6. 70 (1H, d， J = 8. 2Hz), 7. 00 - 7. 40 (7H, m)
(12) Ph e— N— Me— Va l— N— Me— Ty r (3— i s o— C3F7) -NH2 (B) の合成
Z-Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me-Ty r (3— i s o - C3F7) - NH2 (B) 39 Omg (0. 516 mm o 1 ) と 10%パラジウム炭素 2 0 Omgのメタノール 50ml溶液を水素雰囲気下 13時間攪拌した。 触媒を セライトで濾別し、 濾液を減圧下留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（展開溶媒 メタノール：アンモニア水：ジクロロメタン =4 ： 0. 1 : 100) に付し、 標題化合物 174mg (54%) を得た。 E I -MS ： 622 (M+)
NMR (a法、 CDC 13) : 6 0. 34 (3H, d， J = 6. 3Hz)、 0.
64 (3H, d, J = 6. 3Hz)、 1. 90— 2. 10 ( 1 H， m) 2. 60 一 3. 10 (4H， m)、 3. 01 (3H, s)、 3. 11 (3H, s)、 3. 42 —3. 49 (1H, m)、 3. 98 ( 1 H, t, J = 5. 9Hz)、 4. 65 (1
H, d， J = 10. 9Hz)、 5. 20-5. 40 (2H， m)、 6. 80 (1H， d, J = 8. 6Hz)、 7. 10-7. 40 (7H, m)
(試験例 1 )
モチリン受容体結合試験
モチリン受容体結合試験は次の方法で行った [Van t r a pp e n e t a 1., R e g u 1. Pe p t i de s, 15, 143 (1986)]。 屠殺したゥ サギより十二指腸を摘出し、 粘膜を剥離後、 5 OmM Tr i s溶液中で hom o g e n i z eして蛋白液とした。 蛋白液を125 Iモチリン 25 pMと共にイン キュペートした後に、 蛋白に結合した放射活性を測定した。 インキュベート液中 に何も添加しなかった際の放射活性と、 大過剰のモチリン （10— 7M) を添加し た際の放射活性の差を特異的結合とした。 薬物の活性は特異的結合を 50%に減 少させる濃度 （I C5()、 nM) で表した。 結果を表 B—1に示す。 (試験例 2)
ゥサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用
モチリンによるゥサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用を次の方法 で調べた。屠殺したゥサギより摘出した十二指腸標本（5 X 15mm)を、 28°C に加温した K r e b s溶液を満たした恒温槽（ o r g an b a t h 10ml) 中に縦走筋方向に懸垂した。 混合ガス （95%02、 5 C02) を Kr e b s溶 液に連続的に通気し、 十二指腸標本の収縮は、 i s o t on i c t r an s du c e r (ME— 3407、 ME Comme r c i a l、 Tokyo、 J a p a n) を介して等張性 （負荷 l g) に記録した。 収縮の程度はアセチルコリン 10 一4 Mの濃度による収縮を 100%として、 それに対する割合で示した。 薬物の活 性は、 恒温槽内に添加したモチリンによる濃度依存的収縮に対する影響を、 p A 2値として計算した。 結果を表 B— 1に示す。
表 B— 1
実施例番号 モチリ ン受容体結合試験 収縮抑制試験
I C 5。 （ n M ) p A
7 ( A ) 3 . 5 7 . 5 8
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 モチリンレセプ夕- ニス卜作用等を有し、 過敏性 腸症候群治療薬等の医薬として有用である。

Claims

一般式 (1)
R .R
-N、 (1)
、
(式中、 ！^ェは置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を有していてもよ 青
ぃ複素環、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、 または、 炭素
5
数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ NRIニル基を表し、
肇
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 囲 7
枝鎖状のアルキル基、 アミノ基、 または、 水酸基を表し、
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 または、 水酸基を表 表し、
R4は、 水素原子、 メチル基、 または、 ェチル基を表し、
R5は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 または、 置換基を有していてもよ いフエ二ル基を表し、
R6は、 水素原子、 メチル基、 または、 ェチル基を表し、
R7は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基、 または、 一 CO— N (R9) R10を表し、
R8は、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜9の複素環、 または一般式 （2)
Figure imgf000094_0001
を表し, 尺9ぉょび1 1 ()は、 同一または異なって、 水素原子、 または、 炭素数 1〜3の 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
は、 水酸基、 または、 ハロゲン原子を表し、
R 1 2は、 が水酸基のときは、置換基を有する炭素数 1〜6の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状の アルケニル基、 置換基を有する炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニ ル基、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァシル基、 炭素数 1〜5の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 または、 炭素数 1〜5の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基によってモノ置換もしくはジ置換されたアミノ基を表し、 がハロゲン原子のときは、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖も しくは分枝鎖状のアルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6の直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキニル基、 炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のァシ ル基、 炭素数 1〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、 または、 炭素数 1〜 5の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基によってモノ置換もしくはジ 置換されたアミノ基を表し、
Xは、 カルボニル基、 または、 メチレン基を表し、
Yは、 カルポニル基、 または、 メチレン基を表す）
で表される化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
2 . 一般式 （1 ) において、
R 8が、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 9の複素環である請求項 1記載の 化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
3 . 一般式 （1 ) において、
R 8力 一般式 （2 ) で示される基である請求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
4. 一般式 （1 ) において、
が、 フエニル基、 パラーフルオロフェニル基、 パラ—ヒドロキシフエニル基、 2—ピリジル基、 2—チアゾリル基、 または、 3—インドリル基である請求項 1 〜 3記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
5. 一般式 （1) において、
R2が、 水素原子またはメチル基である請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化 合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
6. 一般式 （1) において、
R3が、 水素原子またはアミノ基である請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の化 合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
7. 一般式 （1) において、
R4が、 水素原子またはメチル基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化 合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
8. 一般式 （1) において、
R5が、 メチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 3—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1， 1， 1, 3， 3， 3， 一 へキサフルォロ— 2—プロピル基、 シクロへキシル基、 フエニル基、ベンジル基、 パラ—ヒドロキシベンジル基、 または、 シクロへキシルメチル基である請求項 1 〜 7のいずれか 1項に記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しう る ί &。
9. 一般式 （1) において、
R6が、 水素原子またはメチル基である請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の化 合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
10. —般式 （1) において、
R7が、 メチル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 または、 ジメチル 力ルバモイル基である請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の化合物、その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
11. 一般式 （1) において、
R8が、 3—ァセチルー 4ーヒドロキシフエニル基、 4—ヒドロキシ— 3—プロ ピオニルフエニル基、 3—ブチリルー 4—ヒドロキシフエニル基、 4—ヒドロキ シ一 3—パ一フルォロイソプロピルフエニル基、 3―ジメチルァミノ一 4ーヒド ロキシフエニル基、 3— t e r t—ブチル— 4—フルオロフェニル基、 3—メチ ルインドール—5—ィル基、 3, 3—ジメチルインドリン一 5—ィル基、 3, 3 —ジメチルインドリノン— 5—ィル基、 5 - t e r t一ブチル _ 4一力ルバモイ ルフラン一 2—ィル基、 5 - t e r t一ブチル—4ースルファモイルフラン一 2 ーィル基、 5- t e r t—プチルー 4—ヒドロキシメチルフラン— 2—ィル基、 2— t e r t—ブチル—ピリジン— 4—ィル基、 または、 5_ t e r t—ブチル —4—カルボキシフラン— 2—ィル基である請求項 1もしくは 4〜10のいずれ か 1項に記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる塩。
12. Ph e -N-Me -Va 1 -Ph e (4—ヒドロキシー 3—イソブチリ ル） — NH2、 Ph e-N-Me-Va 1 - [3— ( 3 _メチルインド一ル— 5 —ィル）] A l a— NH2、 Phe-N-Me-Va 1 -N-Me - [3— (3 - メチルインドールー 5—^ Γル)] A l a— NH2、 Ph e -N-Me -Va 1 -P h e (3 - t Bu-4-F) —NH2、 P h e— N— Me— V a 1— N— M e— P h e (3 - t Bu-4-F) — NH2、 Ph e-N-Me-Va 1 -N-Me -Ph e (4—ヒドロキシ— 3—イソプチリル） —NH2からなる化合物群から 選択される請求項 1記載の化合物、 その水和物、 またはその薬学的に許容しうる 塩。
13. 請求項 1〜 12のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有す る医薬。
14. 請求項 1〜12のいずれか 1項に記載の化合物を含有するモチリンレセ プ夕一アン夕ゴニス卜。
15. 請求項 1〜 12のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有す る消化管運動抑制剤。
16. 請求項 1〜 12のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有す る高モチリン血症治療剤。
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