WO2000078318A1 - Composition medicinale pour administration par voie orale - Google Patents

Description

明 細 書

経口用医薬組成物 技術分野

本発明は、 4— [ [ 3 - [ p— (カルボキシアミジノ） フエニル] 一 2 —ォキソ _ 5 —ォキサゾリジニル] メチル ] — 1—ピペラジン酢酸 1 _ェチル メチルェ ステルまたはその製薬学的に許容され得る塩の安定な経口用医薬組成物、およびそ の製造法に関する。 また、 本発明は、 4 _ [ [ 3— [ p - (カルボキシアミジノ） フエニル] —2 —ォキソ _ 5 —ォキサゾリジニル] メチル] 一 1ーピペラジン酢酸 1—ェチル メチルエステルまたはその製薬学的に許容され得る塩を含有する医 薬組成物を安定化させる方法に関するものである。 背景技術

特開平 8 - 3 0 1 8 5 7号公報（対応ヨーロッパ特許第 7 4 1 1 3 3号） には、 一連のアミジン誘導体が特にィンテグリンレセプターとリガンドとの相互反応を 抑制すること、 特に血小板のフイブリノ一ゲンレセプター （糖蛋白質 II b ZlII a ) に対するフイブリノ一ゲン、 フイブロネクチン、 およびフォンビルブランド因子の 結合を抑制し、およびまた種々の細胞種の表面上の相当するレセプ夕一に対する接 着蛋白質、 例えばビトロネクチン （vitronectin) 、 コラーゲンおよびラミニン

(laminine) の結合を抑制すること、 特に血小板トロンビンの発現を阻止すること ができ、 従って血栓症、 卒中、 心筋梗塞、 狭心症、 骨溶解性疾患、 特に骨粗鬆症、 血管形成後の再発狭窄症、 虚血疾患、 炎症、 動脈硬化症、 および急性腎不全の処置 に使用できることが報告されている。 特に、 4一 [ [ 3— [ p - (カルボキシアミ ジノ） フエニル] — 2 —ォキソ _ 5 —ォキサゾリジニル] メチル] 一 1ーピペラジ ン酢酸 1—ェチル メチルエステルまたはその製薬学的に許容され得る塩（以下

「化合物 A」 と称する） 、 特にその光学活性体である 5 R体 （一般名はガントフィ バン （Gantofiban) 。 以下 「ガントフィバン」 と称する） 、 とりわけその 5 R体の クェン酸塩（クェン酸ガントフィバン） は優れた活性を有し、 現在研究開発が進め られ、 医薬品としての提供が期待されている化合物である。 しかしながら、 前記公報には、 クェン酸ガントフィバンを含む化合物 Aが安定な 経口用製剤化を困難にさせる性質を有すること、その経口用製剤の安定化について は開示もなければ、 示唆もされていない。

またはその製薬学的 に許容され得る塩 (化合物 A)

(Gantofibanノ

発明の開示

本発明者らは、 化合物 A、 特にクェン酸ガントフィバンを活性成分とする医薬品 の提供を目的とし、 経口用医薬品製剤の設計を行ったところ、 クェン酸ガントフィ バンそれ自体は安定な物質でありながら、その製剤においてはクェン酸ガントフィ バンが経時的に分解することが判明した。 その原因について鋭意検討した結果、 ク ェン酸ガントフィバンが経口製剤化に通常添加される賦形剤、 結合剤や崩壊剤、 特 に乳糖、 D—マンニトール、 微結晶セルロース、 トウモロコシデンプン、 リン酸水 素カルシウム、 軽質無水ケィ酸、 クロスカルメロースナトリウム等と配合変化を起 こすことにより、 経時的に分解することを知見した。

従って、 本発明の目的は、 化合物 A、 特にガントフィバン、 より好ましくはクェ ン酸ガン卜フィバンを含有してなる、 安定な経口用医薬組成物の提供にある。 また 本発明の他の目的は、 化合物 A、 特にガントフィバン、 より好ましくはクェン酸ガ ントフィバンを含有してなる安定な経口用医薬組成物の製造法を提供することに ある。 更に、 本発明の別の目的は、 化合物 A、 特にガントフィバン、 より好ましく はクェン酸ガントフィバンを含有する医薬組成物を安定化させる方法を提供する ことにある。

本発明者らは、 上記実情に鑑み、 化合物 Aを含有する医薬組成物の安定化につい て鋭意検討を行った結果、通常薬物を油性基剤で被覆すると油性基剤が疎水性であ るため水に濡れにくくなり薬物の放出は遅くなるが、化合物 Aに油性基剤を配合す ることにより、 意外にも薬物の速やかな放出能が損なわれることなく、 安定化され た医薬組成物が得られることを見出し、 本発明を完成させるに至つた。

すなわち、 本発明は、 4一 [ [ 3— [ p— （カルボキシアミジノ） フエニル] ― 2—ォキソ一 5—ォキサゾリジニル] メチル] 一 1ーピペラジン酢酸 1 _ェチル メチルエステルまたはその製薬学的に許容され得る塩、および油性基剤を含有して なる経口用医薬組成物に関し、 特に、 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類と アルコール類とのエステル、 高級アルコール類、 ホスホリピッド、 ステロールまた はそのエステル、および炭化水素類からなる群から選択される 1種またはそれ以上 である上記経口用医薬組成物に関し、 好ましくは、 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とアルコールとのエステル、高級アルコール類からなる群から選択される 1種またはそれ以上である上記経口用医薬組成物に関し、 より好ましくは、 化合物 Aが 5 R体のガントフィバン、特にそのクェン酸塩である経口用医薬組成物に関し、 更に、 化合物 A 1重量部に対し、 油性基剤 0 . 0 0 1〜1 0 0 0重量部を含有して なる上記経口用医薬組成物に関し、 更にまた化合物 Aが、 油性基剤により被覆して なる経口用医薬組成物に関する。 また、 本発明は、 化合物 Aに、 油性基剤を配合す る経口用医薬組成物の製造法に関し、 特に、 化合物 Aを油性基剤で被覆する経口用 医薬組成物の製造法に関し、 特に、 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とァ ルコール類とのエステル、 高級アルコール類、 ホスホリピッド、 ステロールまたは そのエステル、および炭化水素類からなる群から選択される 1種またはそれ以上で ある上記経口用医薬組成物の製造法に関し、 好ましくは、 化合物 Aが 5 R体のガン トフィバン、特にそのクェン酸塩である経口用医薬組成物の製造法に関するもので ある。 更に、 本発明は、 化合物 Aに、 油性基剤を配合することにより、 化合物 Aを 含有する医薬組成物を安定化させる方法に関し、 特に、 化合物 Aを油性基剤で被覆 することより、 化合物 Aを含有する医薬組成物を安定化させる方法に関し、 特に、 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とアルコール類とのエステル、 高級アル コール類、 ホスホリピッド、 ステロールまたはそのエステル、 および炭化水素類か らなる群から選択される 1種またはそれ以上である上記化合物 Aを含有する医薬 組成物を安定化させる方法に関し、 好ましくは、 化合物 Aが 5 R体のガントフィバ ン、特にそのクェン酸塩である上記化合物 Aを含有する医薬組成物を安定化させる 方法に関するものである。

本発明に用いられる化合物 Aは、製薬学的に許容され得る塩をも含むものである 力 通常製薬学的にその使用が許容される無機または有機の酸とから形成される。 かかる塩を形成させるために用いられる酸として、 無機酸としては、 例えば、 硫酸、 硝酸、 塩化水素酸、 臭化水素酸等のヒドロハ口酸、 オルトリン酸などのリン酸、 ス ルファミン酸等が挙げられ、 また有機酸としては、 脂肪族、 脂環族、 芳香族一脂肪 族、 芳香族若しくは複素環状のモノカルボン酸、 またはこれらのポリカルボン酸、 スルホン酸若しくは硫酸等が挙げられる。 これらの有機酸としては、 より具体的に は、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 プロピオン酸、 ビバリン酸、 ジェチ ル酢酸、 マロン酸、 コハク酸、 ピメリン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 酒石 酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 ニコチン酸、 イソニコチ ン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 エタンジスルホン酸、 2—ヒドロキ シエタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ナフタレン モノスルホン酸、 ナフタレンジスルホン酸、 ラウリル硫酸等が挙げられる。

本発明で用いられる油性基剤としては、通常製薬学的にその使用が許容され得る ものであれば特に制限されないが、 例えば、 脂肪酸類とアルコール類とのエステル、 油脂類、 ロウ類、 高級飽和脂肪酸類、 高級アルコール類、 ホスホリピッド、 ステロ —ルまたはそのエステル、 炭化水素類等が挙げられる。 本発明で用いられる油性基 剤は、 常温で溶融または溶解せず加熱時に溶融するものが好ましい。

脂肪酸類とアルコール類とのエステルとは、以下にそれぞれ例示する脂肪酸類と アルコール類とのエステルをいう。 脂肪酸類としては、 例えばモノカルボン酸でも ジカルボン酸でもよく、 具体的には、 ジカルボン酸としては、 例えばシユウ酸、 マ ロン酸、 コハク酸、 ダルタル酸、 アジピン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 フ夕ル酸、 イソフ夕ル酸、 テレフタル酸、 セバシン酸等が挙げられる。 また、 モノカルボン酸 としては、 例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 吉草酸、 カブロン酸、 ヘプタン酸、 力プリル酸、 ノナン酸、 力プリン酸、 ゥンデカン酸、 ラウリン酸、 トリデカン酸、 ミリスチン酸、 ペンタデカン酸、 パルミチン酸、 マーガリン酸、 ステアリン酸、 ノ ナデカン酸、 ァラキン酸、 ヘンイコン酸、 ベヘン酸、 トリコサン酸、 リグノセリン 酸等の直鎖飽和脂肪酸； 10—ゥンデセン酸、 1 1一ドデセン酸、 12—トリデセ ン酸、 t r a n s— 2—テトラデセン酸、 ミリストレイン酸、 t r a n s— 9ーテ トラデセン酸、 10—ペンタデセン酸、 t r a n s— 2—へキサデセン酸、 パルミ トレイン酸、 パルミトェライジン酸、 10—へプ夕デセン酸、 t r an s— 10— ヘプ夕デセン酸、 t r an s— 2—才クタデセン酸、 ペトロセリン酸、 ペトロエラ イジン酸、 ォレイン酸、 エライジン酸、 シスパクセン酸、 トランスパクセン酸、 リ ノール酸、 リノエライジン酸、 アーリノレン酸、 α—リノレン酸、 7—ノナデセン 酸、 10—ノナデセン酸、 t r a n s— 1 0—ノナデセン酸、 10, 13—ノナデ カジエン酸、 t r an s— 10， t r a n s— 13—ノナデカジエン酸、 5 f コ セン酸、 8 Γコセン酸、 11—ィコセン酸、 t r an s— 1 1 fコセン酸、 1 1， 14一ィコサジェン酸、 8， 1 1ーィコサジイン酸、 ミード酸、 ホモ一アーリ ノレン酸、 1 1， 14, 17—ィコサトリェン酸、 5, 8， 1 1一ィコサトリイン 酸、 ァラキドン酸、 ィコサテトライン酸、 5, 8, 1 1, 14, 17—ィコサペン 夕ェン酸 （EPA) 、 12—へンィコセン酸、 エル力酸、 プラジジン酸、 13， 1 6—ドコサジェン酸、 13, 16, 19—ドコサトリェン酸、 7， 10, 13, 1 6—ドコサテトラェン酸、 7, 10， 13, 16, 19—ドコサペンタエン酸、 7， 10, 13， 16, 19—ドコサへキサェン酸 （DHA) 、 14ートリコセン酸、 t r an s— 14ートリコセン酸、 15—テトラコセン酸等の直鎖不飽和脂肪酸； イソラウリン酸、 1 1ーメチルドデカン酸、 イソミリスチン酸、 13—メチルテト ラデカン酸、 イソパルミチン酸、 15—メチルへキサデカン酸、 イソステアリン酸、 1 7—メチルォクタデカン酸、 ィソアラキン酸、 1 9—メチルイコサン酸、 9ーメ チルゥンデカン酸、 10—メチルドデカン酸、 1 1一メチルトリデカン酸、 12— メチルテトラデカン酸、 13—メチルペン夕デカン酸、 14—メチルへキサデカン 酸、 1 5 —メチルヘプ夕デカン酸、 1 6—メチルォクタデカン酸等の分枝脂肪酸； 3—ヒドロキシブタン酸、 7—ヒドロキシブタン酸、 3 —ヒドロキシノナン酸、 2 ーヒドロキシデカン酸、 2—ヒドロキシラウリン酸、 2—ヒドロキシテトラデカン 酸、 3 —ヒドロキシミリスチン酸、 2—ヒドロキシへキサデカン酸、 2—ヒドロキ シォクタデカン酸、 1 2—ヒドロキシステアリン酸、 2—ヒドロキシィコサン酸、 2—ヒドロキシドコサン酸、 リシノール酸、 リシネライジン酸等のヒドロキシ脂肪 酸等；が挙げられる。

脂肪酸類とアルコール類とのエステルにおけるアルコール類としては、例えばメ チルアルコール、 エチルアルコール、 n—プロピルアルコール、 n—ブチルアルコ ール、 n—ペンチルアルコール、 n—へキシルアルコール、 η—へプチルアルコ一 ル、 η—ォクチルアルコール、 η—デシルアルコール、 η—ラウリルアルコール、 η—ミリスチルアルコール、 η—セチルアルコール、 η—才クタデシルアルコール、 イソプロピルアルコール、 イソブチルアルコール、 s e c 一ブチルアルコール、 tert 一ブチルアルコール、 イソペンチルアルコール、 t e r t 一ペンチルアルコール等 の直鎖または分枝状の 1級アルコール類；エチレングリコール、 プロピレンダリコ ール、 1 , 3 —プロパンジオール等の 2級アルコール類、 グリセリン等の 3級アル コール類等が挙げられる。

これらの脂肪酸類とアルコール類とのエステルとしては、上記脂肪酸類とアルコ ール類から形成されうるエステルはいずれでもよく、 これらは天然物であっても化 学合成により得られたものであってもよい。 また、 天然物としては油脂類やロウ類 等のように、 1種またはそれ以上の脂肪酸類とアルコール類とのエステルに、 脂肪 酸や炭化水素等他の成分が混在しているものであってもよい。

油脂類としては、 例えばダイズ油、 ォリーブ油、 ナタネ油、 ハツ力油、 ゴマ油、 ヒマシ油、 ツバキ油、 小麦胚芽油、 ウイキヨゥ油、 トウモロコシ油、 ヒマヮリ油、 綿実油、 ヤシ油、 ラッカセィ油等、 およびこれらの硬化油等が挙げられる。 中でも、 硬化ヒマシ油、 硬化ナタネ油等の硬化油が好ましい。 ロウ類としては、 例えばカル ナウパロウ、 鯨ロウ、 ミツロウ、 白ロウ等が挙げられる。 高級飽和脂肪酸類として は、 例えば力プリル酸、 力プリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ベヘン酸等が挙げられる。 高級アルコール類としては、 例えばセチルアルコール、 ステアリルアルコール等力挙げられる。 ホスホリピッドとしては、 例えば水添レシ チン等が挙げられる。 ステロールまたはそのエステルとしては、 例えばコレステロ ール、 ひ一コレスタン、 ）3—コレス夕ノール、 ェピコプロス夕ノール、 デスモステ ロール、 フコステロール、 ラノステロール、 エルゴステロール、 /3—シトステロ一 ル等が挙げられる。 炭化水素類としては、 例えばパラフィン、 マイクロクリスタリ ンワックス等が挙げられる。

本発明に用いられる油性基剤は、 1種または 2種以上組み合わせて用いることが できる。 中でも、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とアルコールとのエステル、 高級ァ ルコール類が好ましい。

本発明の医薬組成物は、 化合物 A、 特にガントフィバン、 より好ましくはクェン 酸ガントフィバンを製剤学的に安定化させた経口用医薬組成物である。かかる医薬 組成物は、 例えば粉末剤、 顆粒剤、 錠剤等の固体形態として投与に用いられる。 こ れらの固体形態は、 自体公知の方法により製造することができる。 例えば、 以下の 方法が挙げられる。 室温 （5ないし 3 0 °C) で液体あるいは半固体状の油性基剤を 用いる場合には、 これに化合物 Aを加え撹拌等の方法により分散させて組成物とす る。 室温 （5ないし 3 0 °C) で固体の油性基剤を用いる場合、 自体公知の方法、 例 えば油性基剤を融点以上に加温する等して、 これを液体状にし、 化合物 Aを溶解ま たは撹拌等の方法により分散させた後、 冷却し固化させ組成物とする。 また、 固化 させる際、 必要に応じ、 粒子又はペレット状に成形することもできる。 かかる成形 方法としては、 自体公知の方法が用いられる。 例えば粒子とする場合、 好ましくは、 その粒径が約 0 . 1ないし約 1 0 0 0 t mの球状の微粒子とする。 成形方法として は、 自体公知の方法が用いられる。 例えば上記の化合物 Aが油性基剤に溶解ないし 分散しているものを、微小油滴として急速に冷却固化させるスプレーチリング法、 化合物 Aと油性基剤が溶媒に溶解ないし分散しているものをスプレードライする 方法、 化合物 Aが油性基剤に溶解ないし分散しているものを、 水相に分散する方法、 またはスプレーコンジ一リング法等がある。 このとき、 水相としては、 粒子同士の 凝集を避けるため、 必要に応じ、 例えば分散剤 （例えば、 ツイーン （Tween) 8 0、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルアルコール等）等を含有する水溶液を用 いてもよい。 本発明に用いられる油性基剤の添加量としては、組成物中における油性基剤およ び化合物 Aの物理化学的性質 （例えば溶解性、 分散性等） 、 化合物 Aの有効用量あ るいは剤型に応じ適宜選択すればよい。 その添加量は、 通常製薬学的に許容され、 かつ化合物 Aを安定化できる量であれば特に制限されるものではないが、 通常、 化 合物 A 1重量部に対し 0 . 0 0 1〜 1 0 0 0重量部、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 0 重量部、 より好ましくは 0 . 1〜 1 0重量部である。 また、 必要に応じ、 さらに例 えば保存剤 （例えば、 ベンジルアルコール、 エチルアルコール、 塩化ベンザルコニ ゥム、 フエノール、 クロロブ夕ノール等） 、 抗酸化剤 （例えば、 プチルヒドロキシ ァニソール、 浸食子酸プロピル、 ァスコルビン酸パルミテート、 α—トコフェロー ル、 D H T等） 、 増粘剤 （例えば、 レシチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ス テアリン酸アルミニウム等） 等を使用してもよい。

本発明の経口用医薬組成物の製造において、主薬の放出制御あるいは製剤化のた め、 経口用医薬製剤の製造に慣用的に用いられる添加剤を添加してもよい。 かかる 添加剤としては、 例えば賦形剤 （例えば、 コーンスターチ、 タルク、 結晶セルロー ス、 粉糖、 ステアリン酸マグナシゥム、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグ ネシゥム、 炭酸カルシウム、 L一システィン等） 、 結合剤 （例えば、 澱粉、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム粉末、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 プルラン、 デキストリン 等） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース等） 、 ァニオン系界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナト リウム等） 、 非イオン系界面活性剤 （例えば、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪 酸エステル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘 導体等） 、 制酸剤及び粘膜保護剤 （例えば、 水酸化マグネシウム、 酸化マグネシゥ ム、 水酸化アルミニウム、 硫酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ケィ酸アルミン酸マグネシウム、 スクラルフアート等） 、 シクロデキストリン及び そのカルボン酸 （例えば、 マルトシルー i3—シクロデキストリン、 マルトシルー ]3 ーシクロデキストリンカルボン酸等） 、 着色剤、 矯味剤、 吸着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯電防止剤、 崩壊延長剤等が挙げられる。 これらの添加剤の添加量は、 主薬の安定 性及び吸収性、 並びに油性基剤の添加効果を損なわない範囲で適宜選択される。 本発明の経口用医薬組成物を粉末状の剤型とする場合、固形形態の医薬組成物か ら製造することもできる。 即ち、 粉末状の剤型を製造する場合、 上記固形形態の医 薬組成物を前記添加剤と均一に混和するか、 もしくは水等の適当な溶媒を用いて造 粒することにより製造することができる。 造粒には、 転動造粒機、 撹拌造粒機、 流 動造粒機、 遠心転動造粒機、 転動流動造粒機等の一般的な造粒機、 ローラーコンパ クタ一等の加圧造粒機あるいは転動圧密タイプの機械が用いられる。 また、 混合に は前記造粒機を用いてもよく、 あるいは、 一般的な混合機を用いてもよく、 例えば、 回転円筒型、 二重円錐型、 V型、 リボン型、 スクリユー型の混合機等が挙げられる。 このようにして得られた混合末あるいは造粒末を力プセルに充填することにより、 硬カプセルを製することができる。 この場合、 カプセルとしては、 一般的には内容 積約 0 . 1 3なレゝし 1 . 3 7 m 1のゼラチン硬カプセルが用いられ、ディスク（disc) 式、 コンプレス （compress) 式あるいは Auger式充填機により充填される。 また、 得られた混合末あるいは造粒末を打錠することにより、本発明医薬組成物を錠剤に 製することができる。 錠剤の形状、 大きさ等は適宜選択され、 例えば、 楕円、 フッ トポール型、 ハート型等に製してもよく、 分割線を有していてもよい。 打錠機とし ては、 エキセントリック型、 または、 口一タリー型のいずれかのタイプの機械を用 いて製錠してもよい。

本発明の医薬組成物は、腸溶性コーティング剤でコーティングし腸溶性製剤とし てもよい。 かかる腸溶性コーティング剤とは、 酸性領域では実質的に不溶性である 力^弱酸性ないし塩基性領域では少なくとも部分的に可溶性である腸溶性ポリマー である。 ここで酸性領域とは、 p H約 0 . 5ないし約 4 . 5を示し、 好ましくは、 約 1 . 0ないし約 2 . 0であり、 弱酸性ないし塩基性領域とは、 p H約 5 . 0ない し 9 . 0を示し、 好ましくは約 6 . 0ないし約 7 . 5である。 具体的には、 例えば、 酢酸フ夕ル酸セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルァセテ一トサクシネ ート （信越化学 (株)） 、 メタアクリル酸コポリマ一 （I½hm GmbH社製、 商品名 ： オイドラギット L一 3 0 D— 5 5， L 1 0 0 - 5 5 , L 1 0 0 , S 1 0 0等） 等が 挙げられる。 これらをそのまま腸溶性製剤として用いても安定性等の点で有効であ る。

コーティングには、 慣用の方法、 例えばパンコーティング法、 流動コーティング 法、 転動コーティング法等が採用できる。 コーティング剤が、 水や有機溶媒を含む 溶液又は分散液である場合には、 スプレーコーティング法も採用できる。 コーティ ング剤を製造する際の水や有機溶媒の使用割合は特に制限はなく、任意の割合で用 いることができる。 有機溶媒の種類は特に限定されず、 例えばアルコール類 （例え ば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ケトン類 （例えば、 アセトン等） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ト リクロロメタン等） 等が用いられる。 また、 本発明の医薬組成物を前記のような腸 溶性コーティング剤でコーティングされたカプセルに充填し、腸溶性カプセル剤と して用いることも安定性等の点で有効である。 カプセルとしては、 例えばゼラチン カプセル等が用いられる。

本発明の医薬組成物は、化合物 Aの優れた薬理作用を保持させつつ、哺乳動物（例 えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） において安全に投与可能である。 さらに詳しくは、 本発明で用いら れる化合物 Aは、インテグリンレセプターとリガンドとの相互反応を抑制すること、 特に血小板のフイブリノ一ゲンレセプ夕一 （糖蛋白質 II b /III a ) に対するフィ プリノーゲン、 フイブロネクチン、 およびフォンビルブランド因子の結合を抑制し、 およびまた種々の細胞種の表面上の相当するレセプターに対する接着蛋白質、例え ばビトロネクチン （vitronectin) 、 コラーゲンおよびラミニン （laminine) の結合を 抑制すること、 特に血小板トロンビンの発現を阻止することができることから、 血 栓症、 卒中、 心筋梗塞、 狭心症、 骨溶解性疾患、 特に骨粗鬆症、 血管形成後の再発 狭窄症、 虚血疾患、 炎症、 動脈硬化症、 および急性腎不全の処置に安全に用いるこ とができ、 特に血小板凝集阻害剤として有用である。 また本発明の医薬組成物は、 活性成分として化合物 A以外の他の医薬成分を含有していてもよく、 これらの成分 は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可 能である。

本発明の医薬組成物においては、 配合変化に起因する安定性の低下が、 保管ある いは貯蔵でも抑制または防止できるだけでなく、製剤化工程等における化合物 Aの

30 薬理活性の低下が抑制されうる。 従って、 本発明製剤では化合物 Aは、 通常の保管 期間において十分な管理活性が保持され、 より確かな治療効果が期待される。 発明を実施するための最良の形態

次に実施例、 比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。

実施例 1

クェン酸ガントフィバンを 1重量部、 硬化油 （K 3 W a x、 川研ファインケミカ ル製） 5重量部を乳鉢で混合後 3 2メッシュで篩過し、さらに部分 α化デンプン（P C S、 旭化成工業社製） 9 4重量部を添加し、 混合後 3 2メッシュで篩過し散剤と した。

実施例 2

ステアリン酸 5重量部を容器にとり、 温水浴中で加熱溶融した後、 クェン酸ガン トフィバン 1重量部を添加し、 攪拌して分散させる。 この溶融分散液をスプレード ライヤ一 （L一 8型、 大川原製作所製、 ディスク径 5 0 mm、 回転数 3 0， 0 0 0 r p m) を用いて噴霧、 固化し 4 2メッシュで篩過し、 微小球粒子を得た。 この微 小球粒子 6重量部に対して、 部分 α化デンプン （P C S、 旭化成工業社製） 9 4重 量部を添加し混合後 3 2メッシュで篩過し散剤とした。

実施例 3

ステアリルアルコール 5重量部を容器にとり、 温水浴中で加熱溶融した後、 クェ ン酸ガントフィバン 1重量部を添加し、 攪拌して分散させる。 この溶融分散液をス プレードライヤー （L一 8型、 大川原製作所製、 ディスク径 5 0 mm、 回転数 3 0 , 0 0 0 r p m) を用いて噴霧、 固化し 4 2メッシュで篩過し、 微小球粒子を得た。 この微小球粒子 6重量部に対して、 D—マンニトール （東和化成工業社製） 9 4重 量部を添加し混合後 3 2メッシュで篩過し散剤とした。比較のためクェン酸ガント フィバン 1重量部および D—マンニトール （東和化成工業社製） 9 9重量部を乳鉢 で混合後 3 2メッシュで篩過し散剤を製し、 対照とした。 これらの試料をそれぞれ プラポトルに入れ、 開放状態で 4 0 °C、 相対湿度 7 5 % R Hの条件下で保存し、 1 ヶ月における安定性を比較した。 安定性の比較結果 （分解率） は下表 1の通りであ る。 なお、 安定性は、 高速度液体クロマトグラフィーで活性成分である遊離の 4一 [ [ (5 R) — 3— [p— （カルボキシアミジノ） フエニル] 一 2 _ォキソ一 5— ォキサゾリジニル] メチル] 一 1ーピペラジン酢酸 1一ェチル メチルエステル を測定し、 保存試験開始前と保存試験終了後の有効成分量から残存率 （％) を算出 した。

(表 1)

<結果および考察 >

対照製剤では残存率の低下が認められたのに対し、 本発明製剤 （散剤） では残存 率の低下は認められなかった。 これは、 クェン酸ガントフィバンがステアリルアル コール （油性基剤） で被覆されることにより、 配合変化を生じる D—マンニ! ^一ル との接触が抑制されたためと考えられる。

実施例 4

ステアリン酸 5重量部を容器にとり、 温水浴中で加熱溶融した後、 クェン酸ガン トフィバン 1重量部を添加し、 攪拌して分散させる。 この溶融分散液をスプレード ライヤ一 （L— 8型、 大川原製作所製、 ディスク径 50mm、 回転数 30 , 000 r m) を用いて噴霧、 固化し 42メッシュで篩過し、 微小球粒子を得た。 この微 小球粒子 6重量部に対して、 乳糖 （ダイラクトーズ S) 7 3. 5重量部、 部分 α;化 デンプン （PCS、 旭化成工業社製） 20重量部およびステアリン酸マグネシウム 0. 5重量部を添加し混合後、 ロータリー打錠機 （畑鉄工所製、 HT— P— 22) を用いて打錠し錠剤とした。比較のためクェン酸ガントフィバン 1重量部、乳糖（ダ イラクトーズ S、 フロイント産業社製） 78. 5重量部、 部分 α化デンプン （PC S、旭化成工業社製） 20重量部およびステアリン酸マグネシウム（日本油脂社製） 0. 5重量部を混合後、 ロータリー打錠機 （畑鉄工所製、 HT— P— 22) を用い て打錠し錠剤を製し、 対照とした。 これらの試料をそれぞれブラボトルに入れ、 開 放状態で 40°C、 相対湿度 75 %RHの条件下で 1ヶ月保存し、 安定性を比較した。 安定性の比較結果 （残存率％) は下表 2の通りである <

(表 2 )

<結果および考察 >

対照製剤では著しい残存率の低下が認められたのに対し、 本発明製剤 （錠剤） で は残存率の低下は、 対照製剤に比し抑制された。 これは、 クェン酸ガントフィバン がステアリン酸 （油性基剤） で被覆されることにより、 クェン酸ガントフィバンと 賦形剤との接触面積が減少したためと考えられる。 産業上の利用の可能性

本発明によれば、 G P I I b Z I I I a受容体拮抗作用を有する 4 _ [ [ 3 _ [ p 一 （カルポキシアミジノ） フエニル] _ 2—ォキソ一 5 _ォキサゾリジニル] メチ ル] 一 1 -ピぺラジン酢酸 1 一ェチル メチルエステルまたはその製薬学的に許 容され得る塩に油性基剤を混合または、 被覆することで、 安定化された医薬組成物 を製造することができ、より長期間の保存に耐えうる医薬組成物を提供することが できる。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 4 - [ [ 3— [ p— （カルボキシアミジノ） フエニル] 一 2—ォキソ一 5— ォキサゾリジニル] メチル] 一 1ーピペラジン酢酸 1 一ェチル メチルエステル またはその製薬学的に許容され得る塩、および油性基剤を含有してなる経口用医薬 組成物。

2 . 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とアルコール類とのエステル、 高 級アルコール類、 ホスホリピッド、 ステロールまたはそのエステル、 および炭化水 素類からなる群から選択される 1種またはそれ以上である請求の範囲 1記載の経 口用医薬組成物。

3 . 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とアルコールとのエステル、 高級 アルコール類からなる群から選択される 1種またはそれ以上である請求の範囲 1 または 2記載の経口用医薬組成物。

4. 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩 1重量部に 対し、 油性基剤 0 . 0 0 1〜1 0 0 0重量部を含有してなる請求の範囲 1ないし 3 のいずれか 1項に記載の経口用医薬組成物。

5 . 請求の範囲 1記載の化合物が、 5 R体である請求の範囲 1ないし 4のいずれ か 1項に記載の経口用医薬組成物。

6 . 請求の範囲 1記載の化合物が、 5 R体のクェン酸塩である請求の範囲 5記載 の経口用医薬組成物。

7 . 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩が、 油性基 剤により被覆されてなる請求の範囲 1ないし 6のいずれか 1項に記載の経口用医 薬組成物。

8 . 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩に、 油性基 剤を配合する経口用医薬組成物の製造法。

9 . 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を油性基剤 で被覆する請求の範囲 8記載の経口用医薬組成物の製造法。

1 0 . 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とアルコール類とのエステル、 高級アルコール類、 ホスホリピッド、 ステロールまたはそのエステル、 および炭化 水素類からなる群から選択される 1種またはそれ以上である請求の範囲 8または 9記載の経口用医薬組成物の製造法。

1 1 . 請求の範囲 1記載の化合物が、 5 R体である請求の範囲 8または 1 0のい ずれか 1項に記載の経口用医薬組成物の製造法。

1 2 . 請求の範囲 1記載の化合物が、 5 R体のクェン酸塩である請求の範囲 1 1 記載の経口用医薬組成物の製造法。

1 3 . 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩に、 油性 基剤を配合することにより、 医薬組成物を安定化させる方法。

1 4 . 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を油性基 剤で被覆することにより、 医薬組成物を安定化させる請求の範囲 1 3記載の方法。

1 5 . 油性基剤が、 高級飽和脂肪酸類、 脂肪酸類とアルコール類とのエステル、 高級アルコール類、 ホスホリピッド、 ステロールまたはそのエステル、 および炭化 水素類からなる群から選択される 1種またはそれ以上である請求の範囲 1 3また は 1 4記載の医薬組成物を安定化させる方法。

1 6 . 請求の範囲 1記載の化合物が、 5 R体である請求の範囲 1 3ないし 1 5の いずれか 1項に記載の医薬組成物を安定化させる方法。

1 7 . 請求の範囲 1記載の化合物が、 5 R体のクェン酸塩である請求の範囲 1 6 記載の医薬組成物を安定化させる方法。