WO2000078352A1 - Procede d'administration de medicaments possedant une affinite de liaison aux proteines plasmatiques et preparation utilisee pour la mise en oeuvre dudit procede - Google Patents

Procede d'administration de medicaments possedant une affinite de liaison aux proteines plasmatiques et preparation utilisee pour la mise en oeuvre dudit procede Download PDF

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binding affinity
acid
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Keiichi Kawai
Norito Takamura
Ryuichi Nishii
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Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for administering a drug which controls the amount of an active ingredient of a drug having a binding affinity to a plasma protein, and a preparation which controls the amount of an active ingredient of a drug having a binding affinity to a plasma protein.
  • drugs administered for the purpose of treatment, diagnosis, etc. once undergo absorption, distribution, metabolism, excretion, etc., through the systemic blood circulation.
  • drugs move along with the blood flow
  • migration between the spaces in blood vessels, interstitial spaces, and cells occurs by diffusion and transport of free drugs that are not bound to proteins, etc., and reaches the target site of action.
  • the concentration of free drug becomes uniform in each space, and the overall concentration pattern is determined by the degree of binding to proteins and the like. And some are reversibly bound to biological macromolecules such as plasma proteins.
  • those that can penetrate capillary walls or cell membranes are non-binding drugs and can act as active ingredients Is It is a free drug that is not bound to plasma proteins, etc., and its transfer to the site of action is greatly affected by binding to plasma proteins, etc.
  • 99m-technetium labeled mercapto ⁇ cetyl glycylglycylglycine (9 9 m Tc-MAG 3 ) is widely used in kidney scintigraphy one, in particular by connexion effective renal its tubular secretion and renal extraction may indicate the flow of plasma.
  • 9 9 m Tc-MAG 3 in a concentration of the cross-sectional agent diagnosis is known that about 90% bound to plasma proteins (Bubeck B. et al., J. ..
  • the concentration of the free drug in the blood can be maintained at a relatively low level over a long period of time, and a sustained onset of the drug effect may be achieved.
  • an object of the present invention is to provide a method for appropriately administering a drug by controlling the binding of the drug to plasma protein, and at the same time, to provide a preparation capable of controlling the binding of the drug to plasma protein. According to the present invention, it has become possible to administer an appropriate drug based on the control of the binding of the drug to plasma proteins, and at the same time, it has become possible to provide a preparation that enables such an administration method.
  • the present invention provides a method for administering a first drug having a binding affinity to a plasma protein, comprising administering a second drug having a binding affinity to a common plasma protein with the drug at the same time as or before or after the administration of the first drug.
  • This is a method of administering a drug that has binding affinity for plasma protein, characterized in that the drug is administered to control the binding of the first drug to plasma protein.
  • the first drug and the second drug when inhibiting the binding of the first drug to plasma protein, it is preferable that the first drug and the second drug have a binding affinity at a common binding site of the plasma protein.
  • the timing of administration may be before, after, or simultaneously with the administration of the first drug, and is appropriately selected according to the timing at which the free concentration at which the appropriate effect of the first drug is obtained is obtained.
  • One drug may be used, or multiple drugs may be used in combination if a synergistic effect is expected.
  • the drug can be supplied as a preparation consisting of the first drug and the second drug.
  • the first drug and the second drug can be filled into separate containers and made into a drug product.
  • simultaneous administration by mixing at the time of use is possible, and the first drug and the second drug can be supplied. It is also possible to administer the drug at another time or by another route of administration. It may be.
  • the radionuclide 1 Bok carbon 1.
  • 15 - oxygen (1 5 0), 18 Fluorine (1 8 F)
  • 32- phosphorus (3 2 P)
  • 59 - iron (5 9 Fe)
  • 67- copper (0/01)
  • 67- gully um 'Ga
  • 81m - krypton 8 1 m Kr
  • 8 WINCH rubidium 8 iRb
  • 89- scan Toronchimu 8 9 Sr
  • 90- cum tri U beam 90 Y
  • 99m- technetium 99m Tc
  • 123- ® over de (1 23 1), 125-Yodo 25 1)
  • 13 Bok Yodo 3 1 1) 117m- tin 1 7m Sn
  • 153- summary um (1 Sm)
  • 186- rhenium (1 8 6 Re)
  • the compound such as a chelating group or a receptor ligand of the first drug labeled with the radionuclide is, for example, bisaminothiol or a derivative thereof, monoaminomonoamidebisthiol or a derivative thereof, bisamidobisthiol.
  • a derivative thereof mercaptoacetyldaricylglycylglycine or a derivative thereof, hexamethylpropyleneamine oxime or a derivative thereof, ethylenebis [bis (2-ethoxyshethyl) phosphine] (tetrofosmin) or a derivative thereof, 2, 3 -Dimercaptosuccinic acid or its derivative, ethylene cysteine dimer derivative, methoxyisobutyl isonitrile derivative, polyamine derivative, pyridoxylidene aminate derivative, methylene diphosphonate, hydroxymethylene It is selected from phosphonate derivatives, 3-methyl- ⁇ -phenylpentadecanoic acid or its derivatives, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -isopropylamphetamine, hippuric acid, benzylguanidine, tropane derivatives and the like.
  • the second drug is, for example, bucolome, cefazolin, etoposide, fenirbutazone, aspirin, salicylic acid, ceftriaxone, snorefamethisolone, vanoleproic acid, nabumetone, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid, ibuprofen , Probenecid, dansyl-L-asparagine, verapamil or disopyramide.
  • Figure 1 is a diagram showing the free fraction by substitution of human plasma protein binding 9 9111 Tc_ AG 3 is there.
  • Figure 2 is a diagram showing the free fraction by substitution of rat plasma protein binding 9 9 m Tc-MAG 3.
  • Figure 3 is a diagram showing a clearance in blood 9 9 m Tc-MAG 3 rats.
  • Figure 4 is a diagram showing the release rate of 9 9 111 Tc-MAG 3 in rat blood.
  • Figure 5 is a diagram showing the accumulation of 9 9 m Tc- MAG 3 to rat kidney.
  • Figure 6 is a view to view the effect of bucolome loading on 9 9 m Tc- MAG 3 biodistribution of rats.
  • FIG. 7 is a diagram showing a rat 99 m Tc_MAG 3 renogram.
  • the first drug having the binding affinity to the plasma protein may be either a therapeutic drug or a diagnostic drug as long as it is a drug suited for the purpose of administration.
  • the diagnostic purpose in order to obtain the aforementioned replacement effect, it has the same competitive binding affinity to plasma proteins as the first drug, and inhibits the first drug from binding to plasma proteins. It is preferable to select from those that increase the amount of drug released, those that have a common binding site to the first drug and the plasma protein, and that have a higher binding affinity. In order to achieve this goal, a drug with a higher effect can be selected from those that increase the plasma protein binding rate of the first drug by binding the second drug to plasma protein. No studies have elucidated the nature of the reduction effect, but for example, it is conceivable that such an effect may be manifested by a mechanism similar to the allosteric effect of the enzyme.
  • Example 8 shows Drug combination increases plasma protein binding rate It was found.
  • the mixed preparation with medical preparations such as pH control, inorganic salts for osmotic pressure control, and stabilizers for stabilizing each component. Acceptable components can be added.
  • the mixed drug product can also be processed into appropriate dosage forms such as liquids and lyophilized drug products in consideration of the constituent components and storage stability. It is also possible to fill a separate container with the drug and the second drug and supply it as a formulated kit.
  • each drug contains components that are permitted to be used for medical use, such as a stabilizing agent.
  • the administration method of each drug It can be added, the administration method of each drug, It may be processed into an optimal formulation such as a liquid or lyophilized agent in consideration of qualitative properties.
  • an optimal formulation such as a liquid or lyophilized agent in consideration of qualitative properties.
  • the components are made into a kit in such a separate container, the first drug and the second drug are administered separately It is also possible to perform simultaneous administration by mixing at the time of use. In particular, if the first drug and the second drug are expected to change during long-term storage, etc.
  • a kit prepared in a separate container and formulated is useful.
  • plasma proteins to which the drug binds include human serum albumin (HSA), ⁇ -factory acid glycoprotein (AGP), ⁇ -globulin, and lipoprotein, but many bind to HSA or AGP.
  • HSA human serum albumin
  • AGP ⁇ -factory acid glycoprotein
  • AGP ⁇ -globulin
  • lipoprotein binds to HSA or AGP.
  • the first drug has a binding affinity to HSA
  • it is preferable to select an acidic drug having a binding affinity for HSA it is preferable to select an acidic drug having a binding affinity for HSA, and the first drug has a binding affinity for AGP.
  • the first drug has a binding affinity for multiple plasma proteins, or different binding sites in a single protein, it is preferable to select a basic drug that binds to AGP. Combination of multiple drugs may be effective in cases where the drug has a binding affinity.
  • the original pharmacology of the drug other than the binding affinity to the plasma protein described above Action is clinically acceptable It is
  • the timing of administration of the second drug may be at the same time as, before, or after the administration of the first drug, and is appropriately selected so as to exert an effect in accordance with the purpose of administration of the first drug.
  • the route of administration of the drug is appropriately selected from intravenous, intraarterial, subcutaneous, lymphatic, and oral routes.
  • the binding sites for HSA include site I, site II, and site II.
  • bucolome (5-n-butyl-l-cysteine) is used.
  • Clohexyl -2,4,6-trioxoperhydropropyrimidine is used.
  • cefazolin (7- [1- (H) -tetrazolylacetamide] -3- [2- (5-methyl-1,3,4- Thiazolyl) thiomethyl] -3-cef-4-carboxylate
  • phenylbutazone (1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylvirazolidine
  • valproic acid sodium 2-propylpentanoate
  • Aspirin (2-Acetoxybenzoic acid
  • Salicylic acid Hydroxybenzoic acid
  • Ceftriaxone ((6R, 7R) -7- [2-Amino-4-thiazolyl] -2 -Methoxy
  • the second drugs having binding specificity for AGP include disopyramide (hi- (2-diisopropylaminoethyl) -hi-phenyl-2-pyridineacetamide) and verapamil (hi- [3- [ [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -methylamino] propyl] -3,4-Dimethoxy- ⁇ - ( ⁇ -methylethyl) benzeneacetonitrile), propranolol (1-isopropylamino -3-(1-Naphthyloxy) -2-propanol).
  • Radiotherapy for internal use which is labeled with a radionuclide and has binding affinity to plasma proteins.
  • the drug or diagnostic agent compound and a chelating group or a receptor ligand for example, mercapto ⁇ cetyl Dali sill Dali sill Dali Singh (MAG 3) or a derivative thereof, to hexa-methylpropylene amine O oxime (HMPA0) or a derivative thereof , Ethylene bis [bis (2-ethoxyshethyl) phosphine] (tetrofosmin) or its derivative, 2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) or its derivative, ⁇ , ⁇ '-ethylene-L-cysteine getyl ester Ethylene cysteine dimer (ECD) derivative, methoxytisobutylisonitrile (II) derivative, polyamine derivative such as diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), pyridoxylidenamine derivative such as pyridoxyleneoleucine, and other methylene diphosphonate (MDP) , Hydroxymethylene diphospho
  • IMP iodohippuric acid (0IH), 3-odobenzinoleguanidine (MIBG), N- (3-phenylenopropyl) -2j3-carbomethoxy-3j3- (4-odophenyl) north
  • tropane derivatives such as pan (FP-CIT) and N-methyl-23-carboxy-33- (4-odophenyl) north-mouth bread (CIT).
  • Radionuclides include 11-carbon ⁇ ), 15 oxygen (1 5 0), 18 fluorine (1 8 F), 32 - phosphorus (3 2 P), 59-iron (59 Fe), 67- copper (6 7 Cu), 67- gallium (67 Ga ), 81m- krypton (8 lm Kr), 81- rubidium (8 1 Rb), 89- scan Toronchimu (8 9 Sr), 90- cum thorium (90 Y), 99m - technetium (9 9m Tc), 111- Inn Indium (1 1 1 In), 123- Yodo 2 "I), 125- Yodo (1" I), 131- Yodo (1 ° 1 1), 133- key senones (1 3 3 Xe), 117m- tin ⁇ 1 7m Sn), 153- summary Umm (1 Li "Sm), 186- Leni ⁇ -time (1 8 6 re), 188- rhenium °.
  • MAG 3 of 99m- technetium complexes (9 9m Tc-MAG 3) is to have an integrated property to the kidney, the in-vivo radiopharmaceuticals widely used for diagnostic purposes of renal and urinary tract disorders.
  • 9 9m Tc-MAG 3 has been known that approximately 90% to plasma proteins is bound les, . That Therefore, using the sera except the blood cells and blood coagulation factors such as plasma proteins, 9 9 m Tc - the MAG 3 as a first agent, a drug agent with binding affinity with several serum proteins second In vitro experiments were carried out with the addition of bucolome, valproic acid, perlfalin, etc. as a result.
  • 9 9 free ratio of m Tc-MAG 3 has increased, especially when using bucolome, 9 9 m Tc-free fraction of the MAG 3 has increased a place (Table 1), bucolome was 20 mg / kg load shown accumulation of 9 9 m Tc- MAG 3 to kidney case of rats 5, rats were administered bucolome 100 mg / kg in 9 9 m Tc- MAG 3 administered 10 minutes before using, 9 9 m Tc-MAG 3 results of measuring the biodistribution after 10 minutes after administration of the Figure 6 Is. These results those showing that 9 9 m Tc-MAG 3 liberated by performing bucolome load is increased, the accumulation of the chestnut Aransu and kidneys from rapid blood occurs is there.
  • Tio one Doanfuetamin 2 ⁇ I-IMP) were vitro port and in vivo experiments to prove the displacement effect for in vitro experiments
  • a substitution effect was observed with the addition of perhalin and 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6-MNA), which have binding specificity for HSA, and verapamil, which has binding specificity for AGP (Example 5 and Table 9). Therefore, it was proved that the substitution effect was observed even when the first drug was an organic compound.
  • All experimental animals were male Wistar rats (200-250 g). Prior to the experiment, the experimental animals were bred under a 12-hour light / dark cycle for one week. They were given free access.
  • human serum or rat serum as a site-specific drug that specifically binds to the site I or site II of albumin, it is site-specific for site I.
  • Ku Rupuro acid, Warufuarin, cefazolin was performed as ibuprofen, sodium octanoate, following replacement of 99 m Tc-MAG 3 bound to serum albumin with sodium Orein acid with specificity for the site II.
  • the above-prepared serum has specific binding to HSA site I or site II.
  • the site-specific drug was dissolved in methanol or water and added.
  • a control solution prepared by adding only methanol or water to the serum prepared above was used.
  • a fixed amount of 99 m was added to each sample.
  • Tc-MAG 3 (approximately 740 kBq / 20 / x 1) was added, and a fixed amount (20-50 ⁇ 1) was collected from each sample and used as a sample before ultrafiltration. And subjected to ultrafiltration under the conditions of 1500 Xg for 10 minutes. Then, 20-50 ⁇ l was collected from each filtrate and used as a sample after ultrafiltration. Radioactivity (cpm) was measured, and the release rate (%) was calculated by the following formula.
  • HSA Human serum ⁇ , 'min
  • RSA Rat serum min
  • Tc-MAG, free 15 included (X) e Tc-MAG, free mixed (X) Test concentration 200 t M 400 fi 200 i M 400 fi M Control 10.20K 24.79X
  • Tc-MAG Distribution in the control group and the Bucolome load group.
  • Tc-MAG 3 the (740kBq / 100 1) was administered from the tail vein Wistar rats, a predetermined time (2, 5, 10, 15 minutes) were decapitated sacrificed, the organs while collecting blood The radioactivity was measured after excising and weighing the radioactivity. After correcting the half-life of radioactivity, the accumulation rate in each organ (% dose / organ and% dose / g tissue) was determined.
  • Bucolome loading group 9 9 1 "-3 ⁇ 4 ⁇ 6 3 a bucolome to 5 minutes before administration 20 mg / kg body weight or was administered from tail vein as a 100 mg / kg body weight.
  • the measurement results are in Table 2, Table 3 The results are shown in Tables 4 and 5 (above 20col / kg load) and Table 6 (100col / kg load).
  • the sacrifice time point was set to 2, 5, and 10 minutes, and administration and sacrifice were performed under the same conditions as other dose settings, etc., and 3-5 mL of blood per rat was used. collected. with blood collection tube to separate the serum was determined free fraction according to the method of subsequent example 1 described. the percentage of free 9 9 m Tc- MAG 3 in rat blood in each time point in FIG. 4 Show.
  • Control unit 170 0.941
  • Example 4 Plasma protein binding 9 9 m Tc-ECD Human serum and HSA binding site
  • Site-specific bucolome, valproic acid, perhalin, cefazolin, site II-specific ibuprofen, sodium octanoate, and binding sites not identified but specific for HSA with etoposide with sex it was studied displacement effect in the same manner as in example 1. the results are shown in Table 8.
  • human serum controls opening Lumpur in 9 9 m Tc-ECD free fraction (26. against 0.3%), etoposide also 9 9 m Tc at any test concentration of 200 / z M and 400 ju M -. significantly increased the release rate of the ECD bucolome, valproic acid, a free fraction in Warufuarin There was no clear increase in the release rate for site-specific ibuprofen and octanoic acid.
  • Example 5 Investigation of the Substitution Effect of Plasma Protein-bound 12 ° I-IMP 1: Investigation with a Single Agent Human serum and the second agent HSA as a second agent, bucolome specific to the binding site site I, perphalin, site Using ibuprofen, sodium octoate, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6-MNA), and AGP-specific verapamil, which were specific to II, the replacement effect was examined in the same manner as in Example 1.
  • the test concentration of the second drug (bucolome, etc.) was only 400 ⁇ , and the addition amount of 123 3 - ⁇ was about 220 kBq / 20/1. Table 9 shows the results.
  • iI-IMP has binding sites for both albumin and AGP, and that it is possible to increase the rate of release with drugs specific for the binding site on each protein.
  • Example 6 Plasma protein binding 1 2 3 Examination of displacement effect of I-IMP 2: specific for the binding site site II of HSA as study human serum and the second drug synergy 6 - MNA, the AGP specificity Similarly the specific verapamil and Yore , example 5, a test concentration of the second agent 400 mu Micromax, was examined displacement effect the amount of 1 2 3 I- IMP as about 220kBq / 20 1. the time , 6-MNA and verapamil were separately treated, and both were treated simultaneously. The presence of a synergistic effect was investigated. When both were treated simultaneously, the test concentration was 400 ⁇ . Table 10 shows the results.
  • verapamil bulk powder 35 mg was dissolved in 2 ml of Vasolan injection (verapamil 5 mg / 2 ml, Eisai), and 1 ⁇ -IMP injection (ll lMBq / ml, Nippon Mediphysix) 34 1 was mixed and mixed well. .
  • I-IMP Injection solution diluted with physiological saline to controls group rats (185kBq / 300 ⁇ 1) was administered through the tail vein, a predetermined time (2, 5, 10, 30, 60 minutes) After decapitation and sacrifice. Blood was collected, and at the same time, each organ was excised and weighed. Then, the radioactivity of the blood and each organ was measured. The half-life of radioactivity was corrected, and the accumulation rate of each organ (% .
  • Example 8 Examination of control of the release ratio of I-FP-CIT Human serum and second drug, bucolome, fenirbutazone, perhalin, dansyl-L-asparagine (DNSA) specific for site I binding site of HSA, ibuprofen specific for site II, 6-MNA having conducted an experiment in the same manner as in example 5 using. test concentration of the second agent (bucolome, etc.) and only the addition amount of 1 2 5 I-FP-CIT was about 741 ⁇ (3/20 1 Table 15 shows the results.
  • DNSA dansyl-L-asparagine
  • DNSA can significantly reduce the free proportion of 1 2 5 I-FP-CIT . Also in Fuenirubutazon and I Bupurofen these results indicate that the release rate of the first drug can be reduced by the second drug having a binding affinity for plasma proteins.

Description

明 細 書 血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法 並びに当該投与方法に用いられる製剤 技術分野
本発明は， 血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の有効成分量を制御する薬剤 の投与方法並びに血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の有効成分量を制御する 製剤に関する.
背景技術
一般に治療， 診断等を目的として投与される薬剤は一度全身血液循環を経由し て吸収， 分布， 代謝， 排泄等の過程を経る. 吸収， 分布の過程において， 薬剤は 血液の流れに乗って移動するが， 血管内， 組織間隙， 細胞内のそれぞれのスぺー スの間の移行は， 蛋白質等と結合していない状態の遊離型薬剤の拡散， 輸送によ つて起こり標的作用部位に到達する. 移行が定常状態に達すると遊離型薬剤の濃 度は各スペース間で均一となり， 全体の濃度パターンは蛋白質等との結合の大小 によって定まる. このように生体の中で薬剤は， その特性に応じて一部血漿蛋白 質等の生体高分子と可逆的に結合して存在している. 一般に毛細血管壁あるいは 細胞膜等を透過できるものは非結合型の薬剤であるので， 有効成分として作用し 得るのは血漿蛋白質等と結合していない遊離型の薬剤であり， その作用部位への 移行は， 血漿蛋白質等との結合によって大きく影響を受ける.
例えば， 99m-テクネチウム標識メルカプトァセチルグリシルグリシルグリシン ( 9 9 mTc-MAG 3 ) は， 腎臓シンチグラフィ一に広く用いられており， 特にその 尿細管分泌および腎抽出によつて効果的な腎血漿の流れを示すことができる. 診 断剤の濃度において9 9 mTc-MAG 3は約 90%が血漿蛋白質に結合していることが 知られており （Bubeck B. et al. , J. Nucl. Med. , 31, 1285-1295, 1993) ， も し9 9 111 Tc-MAG 3と同じ蛋白質結合部位に高い結合親和性を有する薬剤によって， 9 9 mTc - MAG 3の血漿蛋白質結合が抑制されるとするならば， 投与後， より早期 から明瞭な腎臓のィメ一ジを得ることができ， 同時に患者に対する放射能の投与 量を減少させることができると思われる.
逆に， 薬剤の血漿蛋白質結合を上昇させれば， 血中の遊離型の薬剤濃度を長 時間にわたり低めに維持することができ， 持続的な薬効発現を達成することも可 能と思われる.
しかし， 血漿蛋白質に対する第二の薬剤の結合親和性を利用して， 診断ないし 治療効果を担う薬剤の遊離型濃度を制御して治療効果あるレ、は診断効果を高めよ うとする研究は殆ど行われていないのが現状である.
発明の開示
本発明は， 上記問題点に鑑み血漿蛋白質に対する薬剤の結合を制御することに よる薬剤の適切な投与方法を提供すると同時に血漿蛋白質に対する薬剤の結合を 制御可能な製剤を提供することを目的とする.本発明により， 血漿蛋白質への薬 剤の結合制御に基づく適切な薬剤の投与が可能になると同時にそのような投与方 法を可能とする製剤の提供が可能となった.
本発明は， 血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与に際して， 当該 薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤を第一の薬剤の投与と 同時またはその前後に投与し，第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御すること を特徴とする血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法である.
特に第一の薬剤の血漿蛋白質結合を抑制する場合には， 第一の薬剤および第二 の薬剤は共通する血漿蛋白質の結合部位に結合親和性を有することが好ましい. また， 第二の薬剤の投与時期は， 第一の薬剤の投与の前後または同時のいずれで もよく， 第一の薬剤の適切な効果が得られる遊離濃度が得られる時期に応じて適 宜選ばれる. さらに， 第二の薬剤はひとつの薬剤であってもよいし， 相乗効果が 期待されるような場合には複数の薬剤を併用してもよい.
同時投与でよい場合には， 第一の薬剤および第二の薬剤からなる製剤として供 給することも可能である. また， 第一の薬剤及び第二の薬剤を別容器に充填、 製 剤化したキット剤として供給することも可能である. このような別容器のキット 剤とした場合には， 用時混合による同時投与も可能であることはもちろん， 第一 の薬剤と第二の薬剤を別時期または別投与経路で投与することも可能となる. さ らに， 第一の薬剤及び第二の薬剤は両者ともまたはどちらか一方が既存の医薬品 であってもよレヽ.
第一の薬剤が体内用放射性診断薬または体内用放射性治療薬である場合， その 放射性核種は， 1卜炭素 1。)， 15 -酸素（1 50)， 18-フッ素（1 8F)， 32-リン (3 2P)， 59 -鉄（5 9Fe)， 67-銅（0 /01)， 67-ガリ ウム（ ' Ga)， 81m -クリプトン (8 1 mKr)， 8卜ルビジウム（8 iRb), 89-ス トロンチム（8 9Sr), 90-イッ トリ ウ ム（90Y)， 99m-テクネチウム（99mTc)， 111-インジウム ^ 1 ^η), 123-ョー ド（1 231)， 125—ョード 251)， 13卜ョード 3 11)， 133-キセノン（】 3 3Xe)， 117m-スズ 1 7mSn)， 153-サマリ ウム（ 1 Sm)， 186-レニウム（ 1 8 6 Re)， 188—レニウム 8 8Re)， 20卜タリ ウム（20 iTl), 212-ビスマス（ 2 1 2 Bi)， 213-ビスマス（2 1 3Bi)および 21卜アスタチン（2 1 iAt) 等から選ばれる.
この場合に， 上記放射性核種によって標識される第一の薬剤のキレート基また は受容体リガンド等の化合物としては， 例えばビスアミノチオールまたはその誘 導体， モノアミノモノアミ ドビスチオールまたはその誘導体， ビスアミ ドビスチ オールまたはその誘導体， メルカプトァセチルダリシルグリシルグリシンまたは その誘導体， へキサメチルプロピレンアミンォキシムまたはその誘導体， ェチレ ンビス [ビス （2-エトキシェチル） ホスフィン] (テ トロホスミン）またはその誘 導体， 2， 3 -ジメルカプトコハク酸またはその誘導体， エチレンシスティンダ イマ一誘導体， メ トキシイソブチルイソ二トリル誘導体， ポリアミン誘導体， ピ リ ドキシリデンアミネート誘導体， メチレンジホスホネート， ヒ ドロキシメチレ ンジホスホネート誘導体， 3-メチル -ω-フエ二ルペンタデカン酸またはその誘 導体， Ν-イソプロピルアンフェタミン， ヒプル酸， ベンジルグァニジン， トロパ ン誘導体等から選ばれる.
第二の薬剤は， 例えばブコローム， セファゾリン， エトポシド， フエ二ルブタ ゾン， アスピリン， サリチル酸， セフトリアキソン， スノレファメチゾーノレ， バノレ プロ酸， ナブメ トン， 6-メ トキシ- 2-ナフチル酢酸， イブプロフェン， プロベネ シド， ダンシル- L-ァスパラギン， ベラパミルまたはジソピラミ ド等から選ばれ る.
図面の簡単な説明
図 1は、 ヒ ト血漿蛋白質結合9 9111 Tc_ AG3の置換による遊離割合を示す図で ある.
図 2は、 ラッ ト血漿蛋白質結合9 9 mTc-MAG 3の置換による遊離割合を示す図で ある.
図 3は、 ラットの血中9 9 mTc-MAG 3のクリアランスを示す図である.
図 4は、 ラッ トの血中9 9 111 Tc- MAG 3の遊離割合を示す図である.
図 5は、 ラットの腎臓への9 9 mTc- MAG 3の集積を示す図である.
図 6は、 ラッ トの9 9 mTc- MAG 3体内分布に対するブコローム負荷の影響を示 す図である.
図 7は、 ラットの9 9 mTc_MAG 3レノグラムを示す図である.
発明を実施するための形態
血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与と同時或いはその前後に， 共通の血漿蛋白質に高い結合親和性を有する第二の薬剤を投与すると， 結合部位 において競合的置換が生じ， 第一の薬剤のより高い遊離濃度を生じる （置換効 果） と考えられ， 第一の薬剤を単独で投与するよりは高い薬剤活性を得ることが 期待できる. 逆に第二の薬剤の作用により第一の薬剤の血漿蛋白質結合が高まる 場合 （遊離濃度低減効果） には， 血中の第一の薬剤の遊離濃度が長時間にわたり 低めに維持されることによる持続的な薬効発現を達成することも期待できる. 本発明において， かかる血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤は， 投与 の目的に沿った薬剤であれば治療薬または診断薬のいずれでもよい. 第二の薬剤 は， 治療あるいは診断目的とは関係なく， 先述の置換効果を得るためには第一の 薬剤と同じ血漿蛋白質への競合的結合親和性を有し， 第一の薬剤の血漿蛋白質へ の結合を阻害し第一の薬剤の遊離量を増大させるもの， 第一の薬剤と血漿蛋白質 への結合部位が共通し， かつより結合親和性の高いものから選ぶのが好ましレ、. 逆に遊離濃度低減効果を得るためには， 第二の薬剤が血漿蛋白質に結合するこ とにより第一の薬剤の血漿蛋白質結合率が上昇するような薬剤から， その効果の 高いものを選ぶことにより目的を達成できる. 遊離濃度低減効果の本態を解明し た研究は見あたらないが， 例えば， 酵素のァロステリック効果に類似した機構に より， このような効果が発現する可能性が考えられ， 驚くべきことに， 本発明に おける実施例 8に示したような薬剤の組合せにより血漿蛋白質結合率が上昇する ことが見出された.
剤型に関しては， 第一の薬剤および第二の薬剤が配合により分解する等の変化 がない場合でかつ両者を同時投与してよい場合には， 第一の薬剤および第二の薬 剤を混合した製剤として供給することも可能である. 混合した製剤には， pH調節 斉 lj， 浸透圧調節のための無機塩類， 各々の成分を安定化するための安定化剤等の 医療用の使用が許される成分を添加することもできる. また， 混合した製剤は構 成成分， 保存性等を考慮して液剤， 凍結乾燥製剤等適切な剤型に加工することも できる. さらに， 第一の薬剤及び第二の薬剤を別容器に充填、 製剤化したキッ ト 剤として供給することも可能である. 混合した製剤同様， 各々の薬剤には安定化 剤等の医療用に使用が許される成分を添加することもできるし， 各々の薬剤の投 与法， 安定性等を考慮して液剤または凍結乾燥剤等最適な製剤に加工してよい. 成分をこのような別容器のキット剤とした場合には， 第一の薬剤と第二の薬剤を 別々に投与することも可能であるし， 用時混合により同時投与も可能となる. 特 に， 第一の薬剤と第二の薬剤を混合すると長期保存時に分解する等の変化が予測 される場合， 別投与経路を選択する必要がある場合， 投与時期をずらす必要があ る場合には別容器に充填， 製剤化したキット剤が有用である.
一般に薬剤が結合する血漿蛋白質としてはヒ ト血清アルブミン（HSA)， α厂酸 性糖蛋白質 (AGP)， γ -グロブリン， リポ蛋白質等があるが， HSAまたは AGPに結合 するものが多い. 第二の薬剤の選択は， 例えば第一の薬剤が HSAに主として結合 親和性を有するときは， HSAに結合親和性を有する酸性薬物から選ぶのが好まし く， 第一の薬剤が AGPに結合親和性を有するものであれば， AGPに結合する塩基性 の薬物から選ぶのが好ましい. また， 第一の薬剤が複数の血漿蛋白質に結合親和 性を有する場合や単一の蛋白質中の異なる結合サイ トに結合親和性を有する場合 などには複数の薬物の併用が有効であることがある. さらに， 薬剤の選択に当た つて， 前記血漿蛋白質への結合親和性以外の， その薬剤の本来の薬理作用が臨床 的に許容される範囲であること， 常用量の範囲が広く， 服用後の血中濃度が高く 維持できること等が考慮される.
第二の薬剤の投与時期は， 第一の薬剤の投与と同時またはその前後のいずれで もよく， 第一の薬剤の投与目的に合致した効果を及ぼすように適宜選ばれる. 薬 剤の投与経路は， 静脈内， 動脈内， 皮下， リンパ管， 経口等のいずれかが適宜選 ばれる .
具体的には， HSAの結合部位としてサイ ト I， サイ ト IIおよびサイ ト ΠΙがある. サイ ト Iに結合特異性を有する第二の薬剤として， ブコローム（5- n -ブチル -1 -シ クロへキシル -2, 4, 6-トリオキソパーヒ ドロピリ ミジン）， セファゾリン（7- [1 - (H) -テトラゾリルァセトアミ ド] -3- [2- (5-メチル -1, 3, 4 -チアゾリル）チオメチ ル] -3-セフエム -4-カルボキシラート）， フエニルブタゾン（ 1， 2-ジフエニル -3, 5 - ジォキソ- 4- n-ブチルビラゾリジン）， バルプロ酸（2-プロピルペンタン酸ナトリ ゥム）， アスピリン（2-ァセトキシ安息香酸）， サリチル酸（ ヒ ドロキシ安息香 酸）， セフ トリアキソン（（6R，7R) -7- [2 -ァミノ- 4-チアゾィル ] -2 -メ トキシィミノ ァセ トアミ ド）- 3 -（2， 5-ジヒ ドロ- 2 メチル -6-ォキシド- 5-ォキソ -1, 2, 4-トリア ジン - 3-ィルチオメチル）-8-ォキソ -5-チア- 1-ァゾビシク口 [4. 2. 0]ォクト -2-ェ ン -2-カルボン酸ジナトリゥム）， スルファメチゾール（N- (5-メチル -1， 3， 4-チア ジァゾ一ル- 2-ィル）スルファニルアミ ド）， カンレノン酸（17-ヒ ドロキシ- 3-ォキ ソ -17 α -プレダナ- 4， 6-ジェン -21-カルボキシラート）， ダンシル-し-ァスパラギ ン等， サイ ト IIに結合特異性を有するものとしてイブプロフェン（2- (4-イソプチ ルフエニル）プロピオン酸）， ナブメ トン（4- (6 -メ トキシ- 2 -ナフチル） 2-ブタノ ン；ナブメ トンの代謝物である 6 -メ トキシ -2-ナフチル酢酸がサイ ト II結合特異 性を示す）， プロぺネシド（4- (Ν, Ν-ジプロピルスルファモイノレ）安息香酸）等が挙 げられる. また， HSA上の結合部位は同定されていないが， エ トポシド ( (5S, 5aR， 8aR，9S) -9- [ (4, 6 - 0~ (R) -ェチリデン - β -D -ダルコピラノシル）ォキ シ] -5，8，8a, 9 -テトラヒ ドロ- 5- (4-ヒ ドロキシ -3, 5-ジメ トキシフエニル） -イソべ ンゾフ口 [5, 6- f] [1, 3]ベンゾジォキソール- 6 (5aH) -オン） も HSAに結合特異性を 有する. AGPに結合特異性を有する第二の薬剤としては， ジソピラミ ド（ひ- (2 -ジ イソプロピルアミノエチル） -ひ -フエニル -2-ピリジンァセ トアミ ド）， ベラパミ ル（ひ-[3- [ [2- (3, 4-ジメ トキシフエ二ル）ェチル] -メチルアミノ]プロピル] -3，4- ジメ トキシ- α - (ΐ -メチルェチル）ベンゼンァセトニトリル）， プロプラノロール (1 -ィソプロピルアミノ -3 -（1 -ナフチルォキシ) -2-プロパノール）等が挙げられる. 放射性核種で標識される， 血漿蛋白質と結合親和性を有する体内用放射性治療 薬または診断薬のキレート基あるいは受容体リガンド等の化合物としては， 例え ば， メルカプトァセチルダリシルダリシルダリシン（MAG3)またはその誘導体， へキサメチルプロピレンアミンォキシム （HMPA0) またはその誘導体， エチレン ビス [ビス （2-エトキシェチル） ホスフィン] (テ トロホスミン）またはその誘導 体， 2， 3-ジメルカプトコハク酸 （DMSA) またはその誘導体， Ν,Ν'-エチレン- L-システィンジェチルエステル等のエチレンシスティンダイマー（ECD)誘導体， メ トキシィソブチルイソニトリル（ΜΙΒΙ)誘導体， ジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA)等のポリアミン誘導体， ピリ ドキシレンイソロイシン等のピリ ドキシリデ ンアミネート誘導体， その他のメチレンジホスホネート （MDP) ， ヒ ドロキシメ チレンジホスホネート （HMDP) 誘導体等の放射性金属と錯体を形成するキレート 基等や， ヨウ素で標識された， 3-メチル -Ρ-ョードフエ二ルペンタデカン酸 (BMIPP) , N-イソプロピル - p-ョードアンフエタミン（IMP), ヨウ化ヒプル酸（0IH)， 3-ョードベンジノレグァニジン（MIBG), N-(3-フノレオ口プロピル） - 2j3 -カルボメ ト キシ -3j3- (4-ョードフエニル）ノルト口パン （FP-CIT) や N-メチル -23-カルボメ トキシ- 33- (4-ョードフエニル）ノルト口パン （CIT) などのトロパン誘導体等が 例示される. 放射性核種としては， 11 -炭素 ^), 15-酸素（1 50)， 18-フッ素 (1 8F)， 32 -リン（3 2P)， 59-鉄（59Fe)， 67-銅（6 7Cu)， 67-ガリウム（ 67Ga)， 81m-クリプトン（8 l mKr), 81-ルビジウム（ 8 1 Rb)， 89-ス トロンチム（ 8 9 Sr)， 90-イッ トリウム（90Y)， 99m -テクネチウム（9 9mTc)， 111-インジウム（ 1 1 1 In), 123—ョード 2 "I)， 125—ョード（ 1 " I)， 131—ョード（ 1 ° 11)， 133—キ セノン（1 3 3Xe)， 117m-スズ ^ 1 7mSn)， 153-サマリ ウム（ 1 リ " Sm) , 186-レニ ゥム（1 8 6Re)， 188—レニウム °。Re)， 201 タリウム（ 20 1 T1)， 212—ビスマ ス（2 1 2Bi), 213-ビスマス^ 1 3Bi)および 211-アスタチン iAt)等が例示 され， 診断用としては 18-フッ素 8F)， 99m -テクネチウム（99mTc)， 67-ガリ ゥム（o 'Ga), 111—インジウム 1 n), 123-ョ一ド（ 1 23 I)， 13卜ョード i13 1)等が用いられることが多レ、.
MAG 3の 99m-テクネチウム錯体 （9 9mTc-MAG3) は腎臓に集積性を有するため， 腎および尿路疾患の診断を目的として広く用いられている体内用放射性医薬品で ある. 9 9mTc-MAG3は， 血漿蛋白質に約 90%が結合していることが知られてレ、 る. そこで， 血漿蛋白質として血球および血液凝固因子等を除いた血清を用いて， 9 9 mTc - MAG 3を第一の薬剤とし， 数種類の血清蛋白質と結合親和性を有する薬 剤を第二の薬剤として添加したインビトロ実験を行った. その結果， ブコローム， バルプロ酸， ヮルファリン等を添加するとヒ ト血清アルブミン， ラット血清アル ブミンいずれに対しても置換効果を示し， 血清アルブミンに結合していない 9 9 mTc-MAG 3の遊離割合は増加しており， 特にブコロームを用いた場合に， 9 9 mTc- MAG 3の遊離割合が増加した （表 1 ) · ブコロームを 20mg/kg負荷した場 合のラットの腎臓への9 9 mTc- MAG 3の集積を示したのが図 5， ラットを用いて 9 9 mTc- MAG 3投与 10分前にブコローム 100mg/kg投与し， 9 9 mTc- MAG 3を投与後 10分後に体内分布を測定した結果が図 6である. これらの結果は， ブコローム負 荷を行うことによって遊離した9 9 mTc-MAG 3が増加し， 迅速な血液からのクリ ァランスおよび腎臓への集積が生じたことを示しているものである.
局所脳血流シンチグラフィ用の放射性医薬品である Ν，Ν' -エチレン - L-システ インジェチルエステルの 99m-テクネチウム錯体 （9 9 mTc-ECD) についても人血 清を用いたインビトロ実験において HSAに結合特異性を有するェトポシド添加で 置換効果が見られた （実施例 4および表 8 ) .
また， 有機化合物の一例として 123-ョード 2 3 I)で標識した N-ィソプロピル -p -ョ一ドアンフエタミン 2 ^ I-IMP)について置換効果を立証するインビト口 実験およびインビボ実験を行った. インビトロ実験では HSAに結合特異性を有す るヮルフアリンおよび 6-メ トキシ- 2-ナフチル酢酸 （6 -MNA) 並びに AGPに結合特 異性を有するベラパミル添加で置換効果が見られ （実施例 5および表 9 ) ，第一 の薬剤が有機化合物の場合でも置換効果が見られることが立証された. また， 6 -
MNAとべラパミルを個別または同時に作用させた実験では置換効果に相乗作用が 見られ， 複数の第二の薬剤を併用することにより置換効果を強化可能なことが示 された （実施例 6および表 10) .
ラットを用いたインビボ実験ではコントロール群 （ベラパミル無負荷） に対し てべラパミル負荷群で血中の遊離1 2 3 I- IMPの割合が高値を示し， それを反映し てコント口ール群に対してべラパミル負荷群で投与後 10分にぉレ、て約 2倍の脳集 積が見られた （実施例 7 ) . なお， このインビボ実験では， 1 2 3 I_IMPとべラノ ミルの両者を含む薬液を事前に調製し （実施例 7 (1)) ， 実験に供した. これは， 第一の薬剤と第二の薬剤を混合した製剤を投与した場合でも， 第一の薬剤と第二 の薬剤を別々に投与した場合同様，遊離割合の制御が可能であり， かつそれが第 一の薬剤の体内分布に反映され得ることを示している.
遊離濃度低減効果の例としては， 放射性ヨウ素 （1-125) で標識した N'-(3-フル ォロプロピル） - 23-カルボメ トキシ -3)3- (4 -ョードフエニル）ノノレトロノヽ0ン
2 5 I-FP-CIT) と人血清を用いたインビトロ実験においてアルブミンのサイ ト Iに特異的なダンシル- L-ァスパラギン （DNSA) 等の添加で遊離割合の低下 （蛋 白質結合率の上昇） が見られた （実施例 8および表 15) .
実施例
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが， 本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない.
得られた物質の測定方法， 試薬等は下記のものを使用した.
(1) 限外濾過： 東ソー製 1.5ml用 ULTRACENT- 10を用いて濾過した.
(2) 99mTc04" ： 99Mo/99mTcジェネレーター （メジテック ； 日本メジフィ ジックス製） を用い， 生理食塩水溶液として溶出したものを用いた.
(3) 試薬はすべて特級試薬を用いた.
(4) すべての実験動物は雄性ウィスター系ラット （200- 250g) を用いた. 実験 動物は実験に先立ち， 1週間 12時間毎の明暗サイクル条件下で飼育した. その期 間， 餌および水は自由に摂取させた.
実施例 1 血漿蛋白質結合99 mTc-MAG3の置換効果の検討
ヒ ト血清またはラット血清を用い， アルブミンの結合部位サイ ト Iまたはサイ ト IIに特異的に結合性を有するサイ ト特異性薬剤として， サイ ト Iにサイ ト特異 '[生を有するブコローム， ノくルプロ酸， ヮルフアリン， セファゾリン， サイト IIに 特異性を有するイブプロフェン， オクタン酸ナトリウム， ォレイン酸ナトリウム 等を用いた血清アルブミンに結合した99 mTc- MAG3の置換を以下の如く行った. 正常ヒ ト血清のアルブミン値を予め測定し， ヒ ト血清アルブミン （HSA) 濃度が 500μ Mになるようにリン酸緩衝液 （ρΗ=7.4) で調製した.
次に， 上記の調製血清に HSAのサイ ト Iまたはサイ ト IIに特異的に結合性を有す るサイ ト特異性薬剤を， メタノールまたは水で溶解して添加した. コントロール 溶液としては， 上記調製血清にメタノールまたは水のみを添加したものを用いた. 次に， 各サンプルに一定量の99 mTc-MAG3 (約 740kBq/20/x 1) を加え， それぞ れのサンプルより一定量 （20- 50μ1) を採取し限外濾過前のサンプルとした. 限 外濾過器に各サンプル 0.9mlを入れて 1500 Xg， 10分間の条件で， 限外濾過を行 つた. 次いでそれぞれの濾液中より 20-50 μ 1採取し限外濾過後のサンプルとした. 限外濾過前後のそれぞれのサンプルの放射能 （cpm) を測定し， 遊離割合（％)を 下記の如く計算により求めた.
遊離割合（％)=限外濾過後の放射能 （cpm) /限外濾過前の放射能 （cpm) ラット血清についても同様に， 正常ラット血清のアルブミン （RSA) 値を予め 測定し， RSAが 375/ Mになるようにリン酸緩衝液（pH=7.4)で調製してヒ ト血清と 同様に実験に供した. 結果を表 1に， また， 図 1， 図 2にそのグラフを示す. ヒ ト血清中では， コントロールの99 mTc- MAG 3遊離割合（10.2%)に対して， ブ コローム， バルプロ酸， ヮルフアリンおよびセファゾリン等のサイ ト I特異性薬 剤は 200μΜ及び 400μΜのいずれの試験濃度においても99 mTc- MAG3の遊離割合 の有意な増加を示した. 一方， イブプロフェン， オクタン酸ゃォレイン酸等のサ イト Π特異性薬剤では， 遊離割合の変化は認められなかった. ラット血清中でも 同様にサイ ト I特異性薬剤の存在下で遊離割合の増加が認められた. 以上の結果 より， 99mTc- MAG3は， サイ ト I特異 1"生薬剤の添加によって， 血中における遊離 割合が増加することがわかった. 尚， ヮルフアリン， オクタン酸， ォレイン酸は 臨床的には不適な薬剤と思われるが， サイ ト特異性薬剤の影響の確認のために用 いた.
血 蛋白霣結合 * ^MAG 3の置換効果
ヒト血清 ^フ、 'ミン (HSA) ラット血清 ミン (RSA)
サイ ト特異性 剤
"Tc-MAG ,遊弒 15含 (X) eTc-MAG，遊弒 ^合 (X) 試験濃度 200 t M 400 fi 200 i M 400 fi M コントロ—ル 10.20K 24.79X
ブコローム 12.23X 13.74X 32.76% 43.89X バルプロ酸 11.98¾ 13.0254 28.48X 29.30K ヮルファリン 11.50» 13.57» 33.57% 43.28X
セファゾリン 11 ,13» 14.76% 28.58% 33.52¾
イブプロフェン 10.18¾ 10.53% 28.48¾ 33.04%
オクタン酸 9.60X 9.86%
ォレイン眩 8.74% 9.44%
実施例？. ブコローム負荷ラットにおける 9 9 mTc- MAG qの体内分布の測定
9 9 m
Tc-MAG。の体内分布を， コントロール群およびブコローム負荷群につい
9 9 m
て検討した. ウィスター系ラットに Tc-MAG 3 (740kBq/100 1)を尾静脈より 投与し， 一定時間 （2， 5， 10, 15分） 後に断頭屠殺し， 血液を採集すると共に各臓 器を摘出し重量を秤量した後放射能を測定した. 放射能の半減期を補正した後， 各臓器への集積率 （％投与量/臓器および％投与量/ g組織） を求めた.
ブコローム負荷群は， 9 9 1" -¾^6 3投与 5分前にブコロームを 20mg/kg体重ま たは 100mg/kg体重となるように尾静脈より投与した. 測定結果を表 2， 表 3 (以 上コントロール群）， 表 4， 表 5 (以上ブコローム負荷 20mg/kg) および表 6 (ブ コローム負荷 100mg/kg)に示す.
上記コントロール群及びブコローム負荷 20mg/kg群において， 屠殺時間点設定 を 2， 5， 10分とし， その他投与量設定等を同条件として投与と屠殺を行い， ラッ ト 1匹あたり血液を 3-5mL採取した. 採血管を用いて血清を分離し， 以後実施例 1記載の方法に従って遊離割合を求めた. 各時間点毎のラット血中の遊離9 9 m Tc- MAG 3の割合を図 4に示す.
9 9 mTc- MAG 3をコント口一ルおよびブコローム存在下でそれぞれラットに投 与したところ， ブコローム存在下では， 血中からの放射能クリアランスが促進さ れ（図 3 )， また血液放射能中の9 9 mTc-MAG 3の遊離割合が顕著に増大していた (図 4). 腎臓集積（％投与量/臓器）は， コン トロール群では 2分から 5分にかけ て增加し， その後徐々に消失したのに対し， ブコローム群では， 投与直後（2分） に早くも最大値に達し， その後コントロール群よりも速やかに消失した（図 5). 図 6に投与 10分後のラット体内分布（％投与量/ g組織）を示す. ブコローム負荷 時には， 目的臓器である腎臓からの消失が速やかであるため既に放射能がコント ロール群に比してかなり消失し， 血液その他の臓器からのクリアランスも速やか であることが示された.
2 ラットにおける M-TC- MG sの体^分布 （コントロール ；％投 量/脇器）
2分 5分 0分 5分
脾席 0.110 ±0.024 0.064 ±0.001 0,025±0.006 0.014 ±0.001 脬 JK 0.137 ±0.026 0.079±0.013 0.084 ±0.050 0.030 ±0.001 胃 0.276 ±0.011 0.169 ±0.003 0.119±0.043 0.178 ±0.009 肝臓 5.196 ±0.387 5.187±2.759 1.671±0.099 0.973 ±0.266 臂臓 23.882±4.669 31.324±4.979 29.198 ±3.729 15.864 ±3.960 心 JS 0.262 ±0.039 0.184 ±0.046 0.079±0.028 0.034 ±0.004
1& 0.635 ±0.116 0.594±0.106 0.275±0.042 0.129 ±0.084 尿 0.236 ±0.119 1.309 ±0.941 16.872±4.042 38.419 ±2.150
表 3 ラジ トにおける" " C-HAGSの体 分布 （コントロール ；％投 量 /g組雉）
2分 5分 0分 5分
血液 1.482±0.137 0.968 ±0.163 0.387±0.018 0.160±0.022
mm 0.171 ±0.031 0.104±0.014 0.044 ±0.008 0.026 ±0.006
mm 0.233±0.029 0.150±0.001 0.096土 0.027 0.048 ±0.007
き 0.176±0.011 0.031±0.012 0.015±0.010 0.110 ±0.050
肝 18 0.579 ±0.081 0· 523 ±0.268 0.145±0.009 0.100 ±0.024
13.039 ±3.194 16.721±0.992 15.526±2·763 8.282±1.222 心 12 0.448±0.056 0·290±0,0 0.128±0.031 0.057±0.010
肺ほ 0.621 ±0.100 0.470±0.06 0.213±0.008 0.112±0.057 表 4 ラットにおける》*TC-KAG，の体内分布（ブコローム 負荷 20mS/ks ； %投与量/ Jg器）
Figure imgf000014_0001
脾 ϋ 0.103 ±0.001 0.048 ±0.006 Ο.018±0·009 0.011 ±0.003
0.239±0.072 0.1 ±0.030 0.060 ±0.023 0.075±0.053
0.289 ±0.057 O.153±0.023 0.111±0.032 0.104 ±0.040 肝 7.289±0.333 3.140 ±0.745 1.217±0.471 0.806±0.187
26.404 ±2.2-! 3 22.952±9.437 17.118±8.295 9.544±3.655 心脇 0.210±0.034 0.114 ±0.019 0.037±0.012 0.029±0.014 mm 0.742±0.044 0·456±0·:137 0.148±0.079 0.085±0.025 尿 0.802±0.709 2.692±2.721 14.792 ±4.30? 23.969 ±18.025
5 ラヅトにおける 9SteTc-MAG ,の体内分布 （ブコローム A菏 20mgkg ； %投与！ g 羝）
2分 5分 1 0分 1 5分 血液 1.050 ±0.057 0.544 ±0.043 0.186 ±0.07(5 0.152 ±0.088 m 0.153 ±0.018 0.083 ±0.005 0.026 ±0.011 0.018 ±0.006 mm 0.314 ±0.013 0.145 ±0.017 0.062 ±0.021 0.088 ±0.052
0.145 ±0.121 0.033 ±0.017 0.033 ±0.020 0.032 ±0.012 肝 0.853 ±0.135 0.280 ±0.017 0.117±0.035 0.083 ±0.023
13.069±0.379 11.050 ±4.260 8.558 ±3.8(57 4.809 ±1.823 心脇 0.329 ±0.034 0.172 ±0.021 0.057 ±0.017 0.045 ±0.021 mm 0.613 ±0.013 0.373 ±0.073 0.120 ±0.049 0.081 ±0.020
表 6 ラジ トにおける ^TrMAG 3投^ 10分後の体内分布
(ブコローム食荷 lOOi j/kg ； %投与量/ g組雉）
コントロ—ル ブコローム食荷
皿? tt 0.317±0.073 0.04?±0.0 4 m 0.010±0.001 0.001 ±0.001
mm 0.052±0.008 0.009 ±0.008
0.046±0.000 0.006 ±0.007
0.024±0.024 0.040 ±0.036
肝朦 0.151±0.001 0·033 ±0.026 臂ほ 6.191±0.187 0.651 ±0.324 心ほ 0.101土 0.016 0.014 ±0.010 肺臓 0.195±0.030 0.043±0.037 9 9 m„
実施例 3 ラットの a mTc-MAG 3レノグラフィ一における置換効果の検討 ウィスター系ラット （400g) を用い， 9 9 mTc- MAG 3レノグラフィ一にお 置換効果を検討した. 装置は， Prism 3000 (picker)を用いた.
ラットの大腿静脈にカテーテルを挿入しておき， コントロールとして 9 9 m Tc-MAG 3 (11. IMBq) をカテーテルより静注し， レノグラフィーを撮影した. 撮 影は， 10秒 /scanで 20分間行った. 約 2時間後排尿とバックグランド減少を確認 した後， 同一ラットを用い， ブコローム負荷を行った. ブコロームは， エタノー ルで溶解して 20mg/kgとなるように調整し， マイクロインジェクターを用いて 10 分間で静注した. ブコロームの静注が終了した後約 5分後に 9 9 mTc- MAG 3を力 テーテルより静注し， レノグラフィーを撮影した. 撮影は同様に 10秒/ scanで 20 分間行った. 腎臓の機能解析に用いられるレノグラム表示（腎臓の時間-放射能曲 線）を図 7に示す. コントロール群では， 9 9 mTc- MAG 3投与後初期の放射能曲線 のたちあがりが緩やかで， ピーク時間力 S240秒であるのに対し， プコローム群で は急速にたちあがり， ピーク時間は半分の 120秒であった. 腎機能はこのレノグ ラムにおけるピーク時間や直線回帰時の直線の傾きによって解析される. このよ うに9 9 mTc_MG 3の血漿蛋白質結合を抑制することにより， レノグラムは理想 的なシンプルな曲線で近似できるようになり， 解析が容易になり， またピーク時 間の短縮により， 解析時間も短縮できることが示された.
表 7 ラヅ トの M"Tc- Gsレノグラムデータの解祈結果
ピーク時間 (秒） 配（カウント/秒）
'ジ 卜 1
コント口—ル 240 1. 166
プコローム食荷 110 2. 208
卜 2
コント口一ル 170 0.941
プコローム食荷 120 2.000
実施例 4 血漿蛋白質結合 9 9 mTc-ECDの置換効果の検討 ヒ ト血清並びに HSAの結合部位サイト Iに特異的なブコローム， バルプロ酸， ヮ ルフアリン， セファゾリン， サイ ト IIに特異的なイブプロフェン， オクタン酸ナ トリゥム並びに結合部位は同定されていないが HSAに結合特異性を有するエトポ シドを用い， 実施例 1と同様の方法で置換効果を検討した. 結果を表 8に示す. ヒ ト血清中でコント口ールの 9 9 mTc-ECD遊離割合（26. 03%)に対して， エトポ シドは 200 /z M及び 400 ju Mのいずれの試験濃度においても9 9 mTc - ECDの遊離割合 を顕著に増加させた. ブコローム， バルプロ酸， ヮルフアリンでも遊離割合の増 加傾向が見られたがエトポシドほど顕著ではなかった. サイ ト IIに特異的なイブ プロフェン， オクタン酸では遊離割合の明確な増加は見られなかった.
表 8 ヒ ト血漿蛋白質結合9 9 mTc- ECDの置換効果
Figure imgf000016_0001
実施例 5 血漿蛋白質結合 1 2 ° I- IMPの置換効果の検討 1 ：単独薬剤での検討 ヒ ト血清並びに第二の薬剤として HSAの結合部位サイ ト Iに特異的なブコローム， ヮルフアリン， サイ ト IIに特異的なイブプロフェン， オクタン酸ナトリウム， 6- メ トキシ- 2-ナフチル酢酸 （6-MNA) ， AGPに特異的なベラパミルを用い， 実施例 1と同様の方法で置換効果を検討した. ただし， 第二の薬剤 （ブコロームなど） の試験濃度は 400 μ Μのみとし， 1 2 3 Ι-ΙΜΡの添加量は約 220kBq/20 / 1とした. 結 果を表 9に示す.
ヒ ト血清中でコントロールの1 ° 1-頂 P遊離割合（29. 29%)に対して， AGPに特 異的なベラパミルは1 2 3 Ι-ΙΜΡの遊離割合を顕著に増加させた. また， アルブミ ンに特異的なヮルファリンと 6- ΜΝΑでも遊離割合の増加が見られた. これらのこ 1 2 3
とから， i I-IMPはアルブミン及び AGPの両者に結合サイ トを持つことが示唆 され， それぞれの蛋白上の結合部位に特異的な薬剤で遊離の割合を増加させ得る ことが明らかになった.
表 9 ヒ ト血漿蛋白質結合1 2 3 I-IMPの置換効果
(サイ ト特異性薬剤の試験濃度 400 M)
Figure imgf000017_0001
実施例 6 血漿蛋白質結合1 2 3 I-IMPの置換効果の検討 2 ：相乗効果の検討 ヒ ト血清並びに第二の薬剤として HSAの結合部位サイ ト IIに特異的な 6 - MNA， AGPに特異的なベラパミルを用レ、， 実施例 5と同様， 第二の薬剤の試験濃度を 400 μ Μ, 1 2 3 I- IMPの添加量を約 220kBq/20 1として置換効果を検討した. この時， 6 - MNAとべラパミルを別個に作用させる群と両者を同時に作用させる群を設定し 相乗効果の有無を調べた. 両者を同時に作用させる場合も各々の試験濃度は 400 μ Μとなるようにした. 結果を表 10に示す.
ヒ ト血清中で 6-ΜΝΑとべラパミルを同時に作用させた場合の1 3 Ι-ΙΜΡ遊離割 合は， 6 - ΜΝΑまたはべラパミルを単独で作用させた場合の寄与分の和を上回った. このことから， 複数の第二の薬剤を併用することにより相乗効果が得られること が示された.
表 1 0 ヒト血漿蛋白質結合1 2 3 Ι-ΙΜΡの置換効果：相乗効果の検討
サイ ト特異性薬剤 1 2 3 1_^^の遊離割合(%)
コン卜口ール 26. 52%
6-ΜΝΑ 30. 00%
ベラノ ミノレ 33. 87%
6- ΜΝΑ+ベラパミル 39. 26% 実施例 7 ベラパミル負荷ラットにおける 1 2 3 I- IMPの体内動態
(1) 1 2 3 I-IMP 'ベラパミル混合薬液の調製
Vasolan注射液 （ベラパミル 5mg/2ml， エーザィ） 2mlにべラパミル原末 35mgを 溶解し， これに1 ^- IMP注射液 （l l lMBq/ml， 日本メジフィジックス） 34 1を カ卩え， よく混和した.
(2)ラットにおける体内分布
コン トロール群ラ ッ トには生理食塩液で希釈した 1 2 3 I-IMP注射液 (185kBq/300 ^ 1) を尾静脈より投与し， 一定時間 （2， 5， 10, 30， 60分） 後に断頭 屠殺した. 血液を採取し， 同時に各臓器を摘出し重量を測定した. その後， 血液 及び各臓器の放射能を測定した. 放射能の半減期を補正し， 各臓器の集積率 （％ 投与量/ g組織） を求めた. ベラパミル負荷群ラットには1 2 3 1 - IMP ·ベラパミ ル混合薬液 100 を尾静脈より投与し （ベラパミルとして約 lOmg/kg負荷） ， 以 後コントロール群と同様に処置した. 体内分布の結果を表 11 (コントロール群） ， 表 12 (ベラパミル負荷群） ， 表 13 (投与後 10分点での両群比較） に示す.
(3)ラット体内における血漿蛋白質結合1 2 3 I- IMPの置換効果の検討
上記同様の群設定， 屠殺時間点設定， 投与量設定で投与と屠殺を行い， ラット 1匹あたり血液を 3- 5 採取した. 採血管を用いて血清を分離し， 以後実施例 1 記載の方法に従って遊離割合を求めた. 各時間点毎のラット血中の遊離1 2 3 1- IMPの割合を表 14に示す.
表 14に示したとおり， 血中の遊離1 2 3 I-IMPの割合はべラパミル負荷により増 大していることが明らかである. また， 表 11から表 13に示したとおり， ベラパミ ル負荷による血中遊離1 2 3 I-IMP割合の増加に対応して， ベラパミル負荷群にお いては1 2 3 I-IMPの標的臓器である脳への取り込みが投与後速やかに増大し， 投 与後 10分でコントロール群の約 2倍に達した. これは， 第一の薬剤と第二の薬剤 を混合した製剤を投与した場合 （第一及び第二の薬剤の同時投与） でも， 第二の 薬剤負荷による遊離割合の制御が可能であり， かつそれが第一の薬剤の体内分布 に反映され得ることを示している. 表 11 ラットにおける 1 23 I- IMPの体内分布 （コン トロール ；％投与量 Zg組織）
5分 10分 30分 60分 血液 0.198±0.052 0.133±0, 005 0.116±0.011 0.136±0.028 0.181 ±0.006 脳 1.800 ±0.418 1.475±0.225 1.006±0.379 1.346±0.345 】.51は0.011 脾臓 1.923±0.445 し721±0.217 2.032±0.505 1.957±0.345 脾臓 0.880±0.216 0.999±0.355 1.008±0.074 1.356±0.277 1.290±0.138
0.302±0.065 0.500±0.078 0.407±0.230 0.885±0.366 1.245±0.343 肝臓 0.506 ±0.109 0.699 ±0.06】 0.711±0.143 1.192±0.536 1.442±0.164 腎臓 3.406±0.905 2.285±0.256 1.303±0.190 1.359±0.222 1.585±0.132 心 l e 1.949±0.293 1.014±0.070 0.631±0.111 0.524 ±0.037 0.540±0.026 肺 11.236±0.780 9.000 ±0.600 6.279± 1.026 5.209±1.446 5.168±0.616
23
表 12 ラッ トにおける I-IMPの体内分布 （ベラパミル負荷；％投与量 Zg組 織）
2分 5分 10分 30分 60分 血液 0.238±0.083 0.228±0.012 0.139±0.003 0.098 ±0.044 0.110±0.002 月 S 1.584±0.425 1.916±0.131 2.145±0.410 1.529±0.811 1.449±0.281 膝臓 1.268 ±0.375 1.659±0.496 1.911±0.685 1.877±0.886 1.478±0.161 脾臓 0.052±0.025 0.063±0.250 0.213±0.118 0.886±0.319 1.193±0.129 胃 0.234±0.111 0.164±0.078 0.377±0.013 0.782±0.621 1.058±0.126 肝臓 0.287±0.156 0.350±0.130 0.688±0.237 1.185±0.751 1.639±0.051 腎臓 1.424±0.313 1.278±0.381 1.766±0, 678 1.231 ±0.632 1.242±0.146 心臓 3.769±0.911 2.260±0.680 1.247±0.209 0.471 ±0.209 0.456±0.039 肺 9.234± 1.748 8.377±0.563 6.947 ±1.486 3.890±2.223 4.133±0.079 表 13 ラットにおける °1- IMP投与 10分後の体内分布 （％投与量 /g組織)
コント口ール群 ベラノ ミル負荷群
血液 0.116±0.011 0.139±0.003
m 1.006 ±0.379 2.145±0.410
膝臓 1.721±0.217 1.911±0.685
脾臓 1.008 ±0.074 0.213±0· 118
0.407 ±0.230 0.377±0.013
肝臓 0.711±0.143 0.688±0.237
腎臓 1.303±0.190 1.766±0.678
心臓 0.631±0.111 1.247±0.209
肺 6.279±1.026 6.947 ±1.486 表 14 ラットの血中 1 231- IMPの遊離割合 （％)
2分 5分 10分 30分 60分
コント口ール群 56.75±9.21 50.70±10.37 45.91±3.12 27.29±4.85 16.77±4.11 ベフノヽミル負荷群 52.40±6.00 56.52± 4.38 66,86±6.34 38.03±6.69 31.86±8.23
25
実施例 8 I- FP-CITの遊離割合制御の検討 ヒ ト血清並びに第二の薬剤として HSAの結合部位サイ ト Iに特異的なブコローム， フエ二ルブタゾン， ヮルフアリン， ダンシル -L-ァスパラギン （DNSA) ， サイ ト IIに特異的なイブプロフェン， 6-MNAを用い実施例 5と同様の方法で実験を行つ た. 第二の薬剤 （ブコローム等） の試験濃度は のみとし， 1 2 5 I-FP-CIT の添加量は約 741^(3/20 1とした. 結果を表 15に示す.
ヒ ト血清中でコントロールの 1 I_FP- CIT遊離割合（17. 26%)に対して， DNSA は1 2 5 I-FP-CITの遊離割合を顕著に減少させた. また， フエニルブタゾンとィ ブプロフェンでも遊離割合の減少が見られた. これらのことから， 血漿蛋白質に 結合親和性を有する第二の薬剤により第一の薬剤の遊離割合を減少させ得ること が示された.
表 15 ヒ ト血清中 1 2 a I-FP - CITの遊離割合
(サイ ト特異性薬剤の試験濃度 400 μ Μ)
サイ ト特異性薬剤 1 2 5 I- FP-CITの遊離割合（％)
コン卜口ール 17. 26%
フコローム 18. 40%
フエニノレブタゾン 14. 92%
ヮノレファ リン 17. 88%
DNSA 12. 80%
イブプロフェン 15. 92%
6-MNA 18. 10%

Claims

請求の範囲
1. 血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与に際して， 当該薬剤 と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する単一又は複数の第二の薬剤を第一の薬 剤の投与と同時またはその前後に投与し， 第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制 御することを特徴とする血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法.
2. 第一の薬剤および第二の薬剤が共通する血漿蛋白質の結合部位に結合親 和性を有する請求項 1記載の血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法.
3. 第一の薬剤が体内用放射性診断薬または体内用放射性治療薬である請求 項 1または 2記載の血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法.
4. 体内用放射性診断薬または体内用放射性治療薬が， 11-炭素（^C), 15 -酸素（1 50)， 18-フッ素（1 8F)， 32-リン（32P)， 59-鉄（59Fe)， 67 -銅 (67Cu)， 67-ガリウム（67Ga)， 81m-クリプトン（8 lmKr)， 81-ルビジウム Γ 1!^), 89-ス トロンチム（8 Sr)， 90-イッ トリウム（90Y)， 99m-テクネチウ ム（99mTc)， 111-インジウム 1 ^η), 123—ョード 23I)， 125—ョード (1 251)， 13トヨード 3 ）， 133-キセノン 33Xe)， 117m_スズ (；1 1 7mSn)， 153-サマリウム 53Sm)， 186-レニウム 86Re)， 188-レニウム（ 1 88 Re)， 201—タリウム（20 i), 212-ビスマス 1 2 Bi)， 213—ビスマス（ 2 1 3 Bi)およ び 211-アスタチン（2 1 Ht)よりなる群から選ばれる一つの核種で標識されてい る請求項 3記載の血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法.
5. 第一の薬剤が， ビスアミノチオールまたはその誘導体， モノアミノモノ アミ ドビスチオールまたはその誘導体， ビスアミ ドビスチオールまたはその誘導 体， メルカプトァセチルダリシルグリシルグリシンまたはその誘導体， へキサメ チルプロピレンアミンォキシムまたはその誘導体， エチレンビス [ビス （2-エト キシェチル） ホスフィン] (テトロホスミン）またはその誘導体， 2， 3-ジメノレ力 プトコハク酸またはその誘導体， エチレンシスティンダイマー誘導体， メ トキシ イソブチルイソ二トリル誘導体， ポリアミン誘導体， ピリ ドキシリデンアミネー ト誘導体， メチレンジホスホネート， ヒ ドロキシメチレンジホスホネート誘導体， ]3 -メチル -ω-フエ二ルペンタデカン酸またはその誘導体， Ν -イソプロピルアン フエタミン， ヒプル酸， ベンジルグァニジン， トロパン誘導体よりなる群から選 ばれる一つに核種が標識されている請求項 3記載の血漿蛋白質に結合親和性を有 する薬剤の投与方法.
6. 第二の薬剤が， ブコローム， セファゾリン， エトポシド， フエ二ルブタ ゾン， アスピリン， サリチル酸， セフトリアキソン， スルファメチゾール， ノくノレ プロ酸， ナブメ トン， 6-メ トキシ -2-ナフチル酢酸， イブプロフェン， プロベネ シド， ダンシル -L-ァスパラギン， ベラパミルまたはジソビラミ ドょりなる群か らひとつ又は複数選ばれることを特徴とする請求項 1から 3のいずれか 1項に記 載の血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法.
7. 血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤および当該薬剤と共通の血 漿蛋白質と結合親和性を有する単一又は複数の第二の薬剤とカゝら成り， 第一の薬 剤の血漿蛋白質への結合を制御することを特徴とする製剤.
8. 第一の薬剤および第二の薬剤が別容器に充填、 製剤化されたキッ ト剤 として供給されることを特徴とする請求項 7記載の製剤.
9. 第一の薬剤および第二の薬剤が共通する血漿蛋白質の結合部位に結合親 和^ を有する請求項 7または 8記載の製剤.
10. 第一の薬剤が体内用放射性診断薬または体内用放射性治療薬である請 求項 7カゝら 9のいずれか 1項に記載の製剤.
1 1. 体内用放射性診断薬または体内用放射性治療薬が， 1卜炭素 1!：)， 15 -酸素（1 50)， 18 -フッ素（1 8F)， 32-リン（32P)， 59-鉄（59Fe)， 67-銅
(6 7Cu)， 67 -ガリウム（67Ga)， 81m-クリプトン（8 l mKr)， 81-ノレビジゥム (8 1Rb)， 89-ス トロンチム（8 9Sr)， 90-イッ トリウム（90Υ), 99m-テクネチウ ム（99mTc)， 111—インジウム 11 n), 123—ョード 23I)， 125—ョード (1 251)， 131-ョード 3 11), 133-キセノン "。Xe)， 117m—スズ 1 7 mSn)， 153-サマリウム 53Sm)， 186-レニウム（ 1 86Re)， 188 -レニウム（ 1 88 Re)， 20卜タリウム（201T1)， 212—ビスマス 丄 " Bi)， 213—ビスマス（ 2 1 3Bi)およ び 211 -アスタチン（2 1 2At)よりなる群から選ばれる一つの核種で標識されてい る請求項 10記載の製剤.
1 2. 第一の薬剤が， ビスアミノチオールまたはその誘導体， モノアミノモ ノアミ ドビスチオールまたはその誘導体， ビスアミ ドビスチオールまたはその誘 導体， メルカプトァセチルグリシルグリシルグリシンまたはその誘導体， へキサ メチルプロピレンアミンォキシムまたはその誘導体， エチレンビス [ビス （2 -ェ トキシェチル） ホスフィン] (テトロホスミン）またはその誘導体， 2， 3 -ジメル 力プトコハク酸またはその誘導体， エチレンシスティンダイマー誘導体， メ トキ シィソプチルイソニトリル誘導体， ポリアミン誘導体， ピリ ドキシリデンアミネ ート誘導体， メチレンジホスホネート， ヒ ドロキシメチレンジホスホネート誘導 体， ]3 -メチル - ω -フエ二ルペンタデカン酸またはその誘導体， Ν-イソプロピル アンフェタミン， ヒプル酸， ベンジルグァニジン， トロパン誘導体よりなる群か ら選ばれる一つに核種が標識されている請求項 1 0記載の製剤.
1 3 . 第二の薬剤が， ブコローム， セファゾリン， エトポシド， フエニルブ タゾン， アスピリン， サリチル酸， セフ トリアキソン， スルファメチゾール， ノく ルプロ酸， ナブメ トン， 6-メ トキシ- 2-ナフチル酢酸， イブプロフェン， プロべ ネシド， ダンシル- L-ァスパラギン， ベラパミルまたはジソピラミ ドよりなる群 からひとつ又は複数選ばれることを特徴とする請求項 7から 1 0のいずれか 1項 に記載の製剤.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024188A1 (ja) * 2002-09-12 2004-03-25 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤
WO2004040309A1 (ja) * 2002-10-31 2004-05-13 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 薬物の血漿蛋白結合における血漿蛋白質上の結合部位の測定法及び血漿蛋白質変異の測定法
CN117030905A (zh) * 2023-10-09 2023-11-10 成都华西海圻医药科技有限公司 一种快速定量血浆中丁二酮浓度的lc-ms/ms分析方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2290042T3 (es) * 1999-06-21 2008-02-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Metodo de administracion de farmacos con afinidad de union a proteina plasmatica y preparacion para ser usada en el metodo.
GB0427392D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Amersham Plc Stabilised 99mTc compositions
US9321095B2 (en) 2010-06-30 2016-04-26 General Electric Company Apparatuses and methods for cutting porous substrates
US20160251261A1 (en) * 2014-03-13 2016-09-01 Stevanato Group International A.S. Method of Handling a Liquid Drug Formation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520112A (en) * 1983-03-09 1985-05-28 The Johns Hopkins University Assay method for organic calcium antagonist drugs and a kit for such an assay
US4642284A (en) * 1983-06-13 1987-02-10 Scripps Clinic And Research Foundation Method and system for detection of complement pathway activation
US4976950A (en) 1988-12-19 1990-12-11 The Dow Chemical Company Bone marrow suppressing agents
US5792444A (en) 1989-05-09 1998-08-11 The General Hospital Corporation Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation
US6022541A (en) * 1991-10-18 2000-02-08 Beth Israel Deaconess Medical Center Immunological preparation for concurrent specific binding to spatially exposed regions of vascular permeability factor bound in-vivo to a tumor associated blood vessel
ATE314843T1 (de) * 1996-03-12 2006-02-15 Pg Txl Co Lp Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen
DE19648629A1 (de) * 1996-11-12 1998-05-14 Meisegeier Bernhard Dr Verfahren zur immunologischen Erfassung und Produktion von Antikörpern
ES2290042T3 (es) * 1999-06-21 2008-02-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Metodo de administracion de farmacos con afinidad de union a proteina plasmatica y preparacion para ser usada en el metodo.

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABDEL-RAHMAN M. ET AL.: "Interaction between verapamil and vincristine binding to plasma proteins", INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, THERAPY AND TOXICOLOGY, vol. 30, no. 11, 1992, pages 536 - 537, XP002932507 *
BRIAND C. ET AL.: "Study of the interaction between human serum albumin and some cephalosporins", MOL. PHARMACOL., vol. 21, no. 1, 1982, pages 92 - 99, XP002932504 *
BUBECK BERND ET AL.: "Pharmacokinetics of technetium-99m-MAG3 in humans", THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 31, no. 8, 1990, pages 2285 - 1293, XP002932508 *
IVARSEN,PER RAMLOEV ET AL.: "Displacement of bilirubin from adult and newborn serum albumin by a drug and fatty acid", DEV. PHARMACOL. THER., vol. 12, no. 1, 1989, pages 19 - 29, XP002932503 *
KAWAI K. ET AL.: "Competitive displacement of 99mTc-MAG3 serum protein binding in in-vitro and in-vivo", JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, vol. 42, no. SUPPL. 1, June 1999 (1999-06-01), pages S584 - S586, XP002932501 *
LOCKWOOD,GRAHAM F. ET AL.: "Pharmacokinetics of ibuprofen in man-III: Plasma protein binding", J. PHARMACOKINET. BIOPHARM., vol. 11, no. 5, 1983, pages 469 - 482, XP002932506 *
MATSUI,M. ET AL.: "Application of fractional uptake method to 99mTc-ECD SPECT for quantification of brain perfusion using cardiac output index", KOBE DAIGAKU IGAKUBU KIYO (DEPARTMENT OF RADIOLOGY, KOBE UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE), vol. 58, no. 4, 1998, pages 191 - 196, XP002932502 *
SEMMES,ROBIN L.O. ET AL.: "Nonlinear binding of valproic acid (VPA) and E-delta2-valproic acid to rat plasma proteins", PHARM. RES., vol. 7, no. 5, 1990, pages 461 - 467, XP002932505 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024188A1 (ja) * 2002-09-12 2004-03-25 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤
JPWO2004024188A1 (ja) * 2002-09-12 2006-01-05 日本メジフィジックス株式会社 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤
WO2004040309A1 (ja) * 2002-10-31 2004-05-13 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 薬物の血漿蛋白結合における血漿蛋白質上の結合部位の測定法及び血漿蛋白質変異の測定法
US7175991B2 (en) 2002-10-31 2007-02-13 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Method of measuring binding site on plasma protein of plasma protein-binding drug and method of measuring plasma protein mutation
CN117030905A (zh) * 2023-10-09 2023-11-10 成都华西海圻医药科技有限公司 一种快速定量血浆中丁二酮浓度的lc-ms/ms分析方法
CN117030905B (zh) * 2023-10-09 2024-01-05 成都华西海圻医药科技有限公司 一种快速定量血浆中丁二酮浓度的lc-ms/ms分析方法

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