WO2001022947A2 - Preparation containing active ingredients and/or auxiliary agents with a controlled release of these substances and the use and production of the same - Google Patents

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WO2001022947A2
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Christian Von Falkenhausen
Markus Krumme
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive plasters or dressings
    • A61F13/0276—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages
    • A61F2013/0296—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages for making transdermal patches (chemical processes excluded)

Definitions

  • the invention relates to preparations containing active substances and / or auxiliary substances for the time and / or dose-controlled release of these substances, the preparations containing at least two layers in rolled or folded form.
  • Preparations of any dosage form containing active substance generally release their active substance by diffusion or disintegration, which generally results in non-linear release kinetics.
  • Embodiments of such systems can be applied as oral, rectal or vaginal dosage forms, if necessary also as implants.
  • a frequent requirement for the form of application is the linear release of active ingredient from the preparation.
  • Preparations for such controlled or controlled, for example linear, drug deliveries are usually complicated in structure and expensive to manufacture.
  • DE 43 41 442 describes an oral dosage form which consists of a central, active substance-containing, non-erodible layer and a further, largely active substance-free, erodible layer encasing this layer. stands.
  • the active ingredient is released by passive diffusion from the central layer, which is exposed to the release medium with a defined area.
  • the reduction in the amount of active ingredient released by diffusion per unit of time is compensated for by the additional active ingredient released from the jacket layer due to erosion of core areas.
  • No. 3,625,214 describes a sheet-like, spirally rolled-up dosage form which comprises two layers, the outwardly facing layer being a water-soluble but impermeable, active substance-free film which is coated with an inwardly wound, water-soluble and active substance-containing matrix, the latter Matrix can have a thickness profile along its extent.
  • the invention for the controlled release of active substance comprises spirally rolled or folded layers on a polymer film which contains a pharmaceutical active substance.
  • the invention is characterized in that the outer surface of the active substance-containing polymer film, accessible to the digestive juices, in the rolled-up or folded state is at most 25% of its total surface and the rolled-up or folded layers adhere to one another in such a way that the laminar pharmaceutical form in the release test according to USP 23, method A, apparatus 2, at 37 C and 50 rpm in artificial gastric juice maintains its spirally rolled or folded shape for at least one hour and at least 30% of the active ingredient contained is released in the rolled or folded state.
  • No. 4,767,627 describes an active ingredient-providing preparation with an extended residence time in the stomach, which comprises a planar configuration of an erodable polymer which releases an active ingredient contained therein over a controlled, predeterminable and extended period of time.
  • US 4,268,497 describes a preparation for oral administration in veterinary medicine which contains a medicament in an erodible film.
  • the film has a first shape that allows oral administration and a second shape in the stomach that retains it.
  • the invention has for its object to provide an application form for a preparation containing an active ingredient, which is less complicated to manufacture and allows a freely modulatable release with simple and inexpensive means.
  • a preparation which has the features mentioned in the preamble of the main claim contains at least one active ingredient or auxiliary in the first layer, and that this layer is continuous at least in sections, and that at least one of the parameters is thickness , Width and concentration of the active or auxiliary substance of this layer is not constant.
  • the preparations according to the invention are characterized in that the second layer is continuous and has a lower moisture permeability than the first layer.
  • the invention relates to a preparation containing active substances and / or auxiliary substances with the features mentioned, for the time and / or dose-controlled release of these substances, this preparation containing at least two layers (1, 2) in rolled or folded form.
  • the entire length of the carrier layer (1) can be covered by an active substance-containing matrix layer (2), but it can also have active substance-free regions in the longitudinal direction, so that active substance-containing and active substance-free regions alternate at intervals.
  • the carrier layer in its longitudinal direction can also have regions with matrix layers which contain different active substances and / or auxiliary substances.
  • Embodiments which have at least one continuous and essentially moisture-impermeable layer are particularly advantageous. If this appears advantageous, this layer can also contain active ingredients or auxiliaries, or both together.
  • Another embodiment provides that at least one of the layers (2) of the laminate is soluble or erodible in body fluid, and another layer (1) is less readily soluble or harder to erode, or even insoluble or not erodible.
  • solubility or degradability there is an interrelation between solubility or degradability on the one hand and the thickness of the material on the other.
  • a largely insoluble material can be made relatively thin, while on the other hand, when using moisture-permeable, more easily soluble, erodible or biodegradable materials, the layers must be correspondingly thicker.
  • the concentration of active substance is usually the same everywhere over the length of the layer containing the active substance. However, it can be advantageous if, according to a preferred embodiment of the invention, the concentration of the active ingredient or active ingredients is different in relation to the longitudinal extent of the active ingredient-containing layer (s).
  • the concentration differences can preferably be in the form of a concentration gradient. be designed, or in the form of a differently variable concentration profile.
  • At least one layer is pressure-sensitive adhesive.
  • the active substance layer also referred to as a matrix, can have a uniform thickness over its entire length, in which case the width of this layer can vary over the extent in the longitudinal direction. This results in the so-called latitude profile.
  • the outer layer in the case of a rolled-up laminate, can contain active ingredients and / or auxiliary substances.
  • a pressure-sensitive adhesive, liquid-soluble active substance layer can be provided on the inside of the winding, so that the largely active substance-free carrier layer thereby prevents premature release of the active substance. If this preparation, which is rolled up in a spiral, is exposed to a body fluid, the adhesive containing the active ingredient dissolves and partially unrolls the system. Depending on the currently exposed area, the active ingredient can then diffuse or dissolve from the layer into the body fluid. The release profile is thus controlled by the geometry of the active substance layer. Slowly unrolling the system gradually reveals new active substance-containing surfaces, so that the release profile results from the layer geometry and unrolling speed.
  • the measure can be provided such that the active substance-containing layer is on the outside of the spiral, while the inner winding is formed by the carrier layer.
  • the advantage of this embodiment is the initial dose, which is provided by the outer winding containing the active ingredient.
  • a further embodiment of the invention provides that layer areas with active substances and / or auxiliary substances are present which differ with regard to their ingredients or their solubility, adhesive power or erosion properties.
  • the release profile can thus be further modulated and, in particular, dose-modulated.
  • the release of active substance is controlled in "bursts" following in time by exposing different surfaces with different active substances and auxiliary substances.
  • the active ingredient layer can be formed by two areas carrying different active ingredients, one of these areas providing a pulsed delivery, while another area enables continuous release of active ingredients.
  • the invention further includes the possibility that the sheet-like laminate is wound onto a winding core, which is removed after the winding has ended, so that a central recess is formed.
  • This can have a diameter of 0.5 to 30 mm, preferably 1 to 10 mm, particularly preferably 2 to 5 mm.
  • the winding core can also remain in the system as a component of the preparation, this winding core being compact or hollow, in the form of a ring, containing an active ingredient or being largely free of active ingredient.
  • the width of the wiki core exceed the maximum width of the laminate.
  • the diameter of this winding core is 0.5 mm to 30 mm, preferably 1 to 10 mm and particularly preferably 2 to 5 mm.
  • the active ingredient can be released by diffusion and / or dissolution of the active ingredient from an active ingredient layer largely insoluble in an acidic and / or basic environment, or by disintegration or dissolution of an active ingredient layer soluble in an acidic and / or basic environment.
  • Layer is in the range between 1 ⁇ m and 500 ⁇ m, preferably between 5 ⁇ m and 150 ⁇ m, particularly preferably between
  • the width of an active substance-containing layer can be in the range between 1 mm and 50 mm, preferably between 1 mm and 30 mm, particularly preferably between 10 mm and 30 mm.
  • the area of the active substance layer, based on the carrier layer is in the range between 1 and 99%, preferably between 10 and 80%, particularly preferably between 30 and 70%.
  • the unwound length of the overall system can advantageously be in the range between 5 mm and 300 mm, preferably between 10 mm and 200 mm, particularly preferably between 10 mm and 50 mm.
  • embodiments of the invention which are characterized by a linear release course are particularly preferred. Furthermore, embodiments are particularly preferred which have the ability to release an initial dose.
  • the initial dose can be provided, for example, by an outer winding containing the active ingredient.
  • the rolled or folded preparations according to the invention are provided with additional covering layers on the sides which correspond to the long sides of the respective layers. This creates protection against the attack of water or body fluids.
  • These side cover layers preferably contain essentially moisture-impermeable materials.
  • the rolled up or folded preparations according to the invention are preferably embedded in a substrate which can consist of a substance which is soluble in an acidic or basic medium, for example in the form of hard or soft gelatin capsules.
  • a use of the preparation according to the invention is provided for the controllable release of active substance in the gastric juice area.
  • it can also be provided for the controllable release of active substance in the gastrointestinal tract, in particular in the small intestine.
  • the preparation is preferably used for any modulable control and in particular for linear control of the release of active ingredient.
  • the release of active ingredient can also be provided in the large intestine.
  • the preparation for the controllable release of active ingredient and auxiliary for example in the form of a molded product such as a suppository, in the anal or vaginal area, or as an implant.
  • Suitable active substances can be found in the active substance groups of parasy patholytics (for example scopolamine, atropine, berlactyzine), cholinergics (eg physostigmine, nicotin), neuroleptics (eg chlorpromazine, haloperidol), monoamine oxidase inhibitors (eg tranylcypromine, Selegi - lin), the sympathomimetics (e.g. ephedrine, D-norpseudo-ephedrine, salbutamol, fenfluramine), the sympatholytics and antisympathotonics (e.g.
  • parasy patholytics for example scopolamine, atropine, berlactyzine
  • cholinergics eg physostigmine, nicotin
  • neuroleptics eg chlorpromazine, haloperidol
  • indomethacin piroxicam, lornoxicam
  • coronary drugs eg glycerol trinitrate, isosorbide dinitrate
  • the estrogenic, progestogen and androgen eg diphenhydramine, clastin, terfenadine
  • the prostaglandin derivatives eg diphenhydramine, clastin, terfenadine
  • the vitamins eg vitamin E, Cholecalciferol
  • the cytostatics un d cardiac glycosides such as digitoxin and digoxin.
  • Polymers such as polyisobutylene, esters of polyvinyl alcohol, polyacrylic, polymethacrylic and polymethyl methacrylic acid and their derivatives, natural rubber, styrene, isoprene and styrene-butadiene polymers or silicone polymers, resin components such as saturated and unsaturated hydrocarbon resins can be used as constituents in the base material of the layers containing the active ingredient.
  • resin components such as saturated and unsaturated hydrocarbon resins can be used as constituents in the base material of the layers containing the active ingredient.
  • plasticizers such as phthalic esters, triglycerides and fatty acids, and a number of other substances known to the person skilled in the art are used.
  • polyvinyl alcohol polyvinyl alcohol
  • styrene / diene block copolymers polyurethanes
  • polyvinyl chloride poly methacrylates
  • polyacrylate polymethylacrylate
  • polyethyl methacrylate and derivatives polyolefins and polyester to name just a few examples.
  • a method for producing a preparation according to the invention is characterized by the working steps listed in claim 20.
  • One embodiment of the method provides that parts of the active and / or auxiliary layer in the longitudinal extension of the laminate are removed or additionally added to achieve a desired release program after application. Additional active layers can also be laminated onto the laminate. Finally, a last step of the method provides that the preparation is embedded in a substrate.
  • Figures I a / b, Figures II a-g, Figures III and IV, Figures V a / b and Figures VI a / b each show a side view or a top view of preparations according to the invention in a substrate containing these preparations.
  • FIG. Ia shows a pressure-sensitive adhesive, water-soluble active substance layer (2) on the inside of the winding, the active substance-free carrier layer (1) preventing early release of the active substance. If this rolled-up preparation set, the active ingredient-containing adhesive loosens and partially unrolls the system. In this case, according to the respectively exposed area, active ingredient can pass into the body fluid by diffusion or solution from the layer (2).
  • the release profile is thus controlled by the geometry of the active substance layer, new surfaces containing the active substance being successively exposed by slowly unrolling the system and the release profile resulting from the layer geometry and unrolling speed.
  • the active substance-containing layer (2) is on the outside of the spiral, while the inner winding is formed by the carrier layer.
  • the advantage of this embodiment is the initial dose, which is provided by the outer winding containing the active substance.
  • Figures II a, d, f, g each show different embodiments of the partially unrolled system in plan view, while Figures II d, c, e show the embodiments in side view.
  • FIGS. II a, b enables a pulsed delivery of the active substance, while the embodiments II d, e result in a modulated swelling or swelling of the delivery.
  • Fig. II f relates to a variant which provides a slow inflow or outflow of the active ingredient.
  • Fig. II g shows another embodiment in which a constant release of active ingredient is provided, as is known in the pharmaceutical industry as zero order release.
  • FIG. III shows an embodiment of this type, the active ingredient layer being separated by two different areas carrying the active ingredients (FIGS. III, 2, 3). is formed and in this case area 2 provides a pulsed delivery, while area 3 enables a continuous release of active ingredient.
  • the embodiment in FIG. IV likewise comprises two areas: area 2 is designed as an active ingredient-containing, water-soluble adhesive, area 3, on the other hand, as a largely active ingredient-free or active ingredient-containing but water-insoluble sealing area.
  • area 2 is designed as an active ingredient-containing, water-soluble adhesive
  • area 3 on the other hand, as a largely active ingredient-free or active ingredient-containing but water-insoluble sealing area.
  • the water-insoluble sealing area at the edges takes on a protective function, because without this barrier, active substance would be released early via the sides when rolled out.
  • the stability of the rolled-up preparation is generated by the centrally applied adhesive in area 2 and only insignificantly by the barrier area. This ensures that the active ingredient is only released via the unrolled, uncovered surfaces.
  • the end faces of a rolled-up system are slowly glued or sealed.
  • Fig. V a, e shows an example of this embodiment.
  • This layer can be made of active substance or free of active substance, soluble or insoluble in water.
  • VI a, b shows a top and side view of the preparation according to the invention in a substrate 5 containing this preparation, which consists of a substance which is soluble in an acidic and / or basic medium.
  • a substrate 5 containing this preparation which consists of a substance which is soluble in an acidic and / or basic medium.
  • the carrier layer can be eroded or in water is soluble.
  • the pressure-sensitive adhesive layer can be insoluble.
  • Figure VI shows the preparation according to the invention einsde substrate 5 in plan view (VI a) or in S eitenansicht (VI b).
  • the preparation may be as rigid Bezie h ung Spotify soft gelatin capsule to be carried out, but they can also be in the form of suppositories.

Abstract

The invention relates to a preparation, containing one or several active ingredients and/or auxiliary agents, which permits a time-controlled and/or dosage-controlled release of these substances. Said preparation comprises at least two layers (1, 2) in rolled or folded form. The preparation is characterised in that a) the first layer contains at least one active ingredient or auxiliary agent, is at least partially continuous and at least one of the parameters thickness, width and concentration of the active ingredient or auxiliary agent of this layer is not constant and that b) the second layer is continuous and is less permeable to humidity than the first layer.

Description

Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthaltende Zubereitung mit steuerbarer Freisetzung dieser Stoffe, sowie ihre Verwendung und Herstellung. Preparation containing active and / or auxiliary substances with controllable release of these substances, as well as their use and production.
Die Erfindung betrifft Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthaltende Zubereitungen zur zeitlich und/oder hinsichtlich der Dosis steuerbaren Freisetzung dieser Stoffe, wobei die Zubereitungen mindestens zwei Schichten in gerollter oder gefalteter Form enthalten.The invention relates to preparations containing active substances and / or auxiliary substances for the time and / or dose-controlled release of these substances, the preparations containing at least two layers in rolled or folded form.
Wirkstoff enthaltende Zubereitungen beliebiger Darreichungsform geben ihren Wirkstoff in der Regel durch Diffusion bzw. Zerfall ab, woraus in der Regel eine nichtlineare Freisetzungskinetik resultiert. Ausführungformen solcher Systeme können als orale, rektale oder vaginale Darreichungsformen, erforderlichenfalls auch als Implantate appliziert werden.Preparations of any dosage form containing active substance generally release their active substance by diffusion or disintegration, which generally results in non-linear release kinetics. Embodiments of such systems can be applied as oral, rectal or vaginal dosage forms, if necessary also as implants.
Eine häufige Anforderung an die Applikationsform stellt dabei die lineare Wirkstofffreisetzung aus der Zubereitung dar. Es kann aber auch wünschenswert sein, das Freisetzungsprofil entsprechend spezifischen Anforderungen an eine Therapieform beliebig zu modulieren. Zubereitungen für solche kontrollierte oder gesteuerte, beispielsweise lineare, Wirkstoffabgäbe sind zumeist kompliziert im Aufbau und teuer in der Herstellung.A frequent requirement for the form of application is the linear release of active ingredient from the preparation. However, it may also be desirable to modulate the release profile as desired in accordance with specific requirements for a form of therapy. Preparations for such controlled or controlled, for example linear, drug deliveries are usually complicated in structure and expensive to manufacture.
Aus dem Stand der Technik sind eine Anzahl von Wirk- und Hilfsstoff enthaltende Zubereitungen insbesondere mit retardierender Freigabe der Inhaltsstoffe bekannt. DE 43 41 442 beschreibt eine orale Darreichungsform, welche aus einer zentralen, Wirkstoff enthaltenden, nicht erodierbaren Schicht und einer weiteren, diese Schicht ummantelnden, weitgehend wirkstofffreien, erodierbaren Schicht be- steht. Die Wirkstoffreisetzung erfolgt durch passive Diffusion aus der zentralen Schicht, welche dem Freisetzungsmedium mit einer definierten Fläche ausgesetzt ist. Die Verminderung der durch Diffusion pro Zeiteinheit freigesetzten Wirkstoffmenge wird durch zusätzlich aus der Mantelschicht infolge Erosion freiwerdender Kernflächen freigesetzten Wirkstoff kompensiert. Das Prinzip der Bereitstellung neuer, "unverbrauchter" Oberflächen mittels Erosion weitgehend wirkstoffreier Deckschichten ermöglicht durch gezielte Wahl von Kern- bzw. Mantelschichtgeometrien eine weitgehende Modulation der Freisetzungskinetik. Der Kern der Erfindung des vorgenannten Dokumentes umfaßt demnach das sukzessive Bereitstellen neuer Oberflächen von wirkstoffhaltigen Schichten.A number of preparations containing active ingredient and auxiliary are known from the prior art, in particular with a delayed release of the ingredients. DE 43 41 442 describes an oral dosage form which consists of a central, active substance-containing, non-erodible layer and a further, largely active substance-free, erodible layer encasing this layer. stands. The active ingredient is released by passive diffusion from the central layer, which is exposed to the release medium with a defined area. The reduction in the amount of active ingredient released by diffusion per unit of time is compensated for by the additional active ingredient released from the jacket layer due to erosion of core areas. The principle of providing new, "unused" surfaces by means of erosion of cover layers that are largely free of active substances enables extensive modulation of the release kinetics through the targeted choice of core or shell layer geometries. The essence of the invention of the aforementioned document accordingly comprises the successive provision of new surfaces of active substance-containing layers.
US 3,625,214 beschreibt eine flächenhafte, spiralförmig aufgerollte Darreichungsform, welche zwei Schichten umfaßt, wobei die nach außen gewandte Schicht eine in Wasser lösliche, jedoch impermeable, wirkstoffreie Folie ist, welche mit einer nach innen gewickelten, wasserlöslichen und Wirkstoff enthaltenden Matrix beschichtet ist, wobei diese Matrix längs ihrer Ausdehnung ein Dickenprofil aufweisen kann.No. 3,625,214 describes a sheet-like, spirally rolled-up dosage form which comprises two layers, the outwardly facing layer being a water-soluble but impermeable, active substance-free film which is coated with an inwardly wound, water-soluble and active substance-containing matrix, the latter Matrix can have a thickness profile along its extent.
Wenn diese Darreichungsform einer Körperflüssigkeit ausgesetzt wird, so erodiert bzw. löst sich die äußere Schicht und legt infolgedessen wirkstoffhaltiges Matrixmaterial frei. Dieses löst sich in der Körperflüssigkeit und setzt damit Wirkstoff frei. Infolge der spiralförmigen AufWicklung werden innere Bereiche verzögert freigelegt, wodurch eine retardierende Wirkstoffreisetzung erfolgt, die durch unterschiedliche Dicken der wirkstoffhaltigen Matrix dosismoduliert ausgeprägt sein kann. Die Steuerung der Wirkstoffreisetzung erfolgt hier also zeitlich durch das Freilegen neuer Oberflächen und hinsichtlich der Dosis durch unterschiedliche Dicken der Wirkstofftragenden Schicht. DE 197 15 794 Cl beschreibt eine laminare Arzneiform und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung zur kontrollierten Wirkstoffabgabe umfaßt spiralförmig aufgerollte oder gefaltete Schichten auf einer Polymerfolie, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die äußere, den Verdauungssäften zugängliche Oberflächen der wirkstoffhaltigen Polymerfolie im aufgerollten oder gefalteten Zustand höchstens 25% ihrer gesamten Oberfläche beträgt und die aufgerollten oder gefalteten Schichten so aneinander haften, daß die laminare Arzneiform im Freigabetest nach USP 23, Methode A, Apparat 2, bei 37 C und 50 Upm im künstlichen Magensaft ihre spiralförmig aufgerollte oder gefaltete Form über mindestens eine Stunde beibehält und wenigstens 30% des enthaltenden Wirkstoffs im aufgerollten oder gefalteten Zustand freigesetzt werden.If this dosage form is exposed to a body fluid, the outer layer erodes or dissolves and consequently exposes the matrix material containing the active substance. This dissolves in the body fluid and thus releases the active ingredient. As a result of the spiral winding, inner areas are exposed with a delay, which results in a retarding release of active ingredient, which can be dose-modulated due to different thicknesses of the active ingredient-containing matrix. The control of the release of the active substance takes place here in time by exposing new surfaces and in terms of the dose by different thicknesses of the active substance-bearing layer. DE 197 15 794 Cl describes a laminar pharmaceutical form and a process for its production. The invention for the controlled release of active substance comprises spirally rolled or folded layers on a polymer film which contains a pharmaceutical active substance. The invention is characterized in that the outer surface of the active substance-containing polymer film, accessible to the digestive juices, in the rolled-up or folded state is at most 25% of its total surface and the rolled-up or folded layers adhere to one another in such a way that the laminar pharmaceutical form in the release test according to USP 23, method A, apparatus 2, at 37 C and 50 rpm in artificial gastric juice maintains its spirally rolled or folded shape for at least one hour and at least 30% of the active ingredient contained is released in the rolled or folded state.
US 4,767,627 beschreibt eine Wirkstoffliefernde Zubereitung mit verlängerter Verweilzeit im Magen, die eine flächenhafte Ausgestaltung eines erodierbaren Polymers umfaßt, welches einen darin enthaltenden Wirkstoff über eine kontrollierte, vorherbestimmbare und verlängerte Zeitdauer freisetzt.No. 4,767,627 describes an active ingredient-providing preparation with an extended residence time in the stomach, which comprises a planar configuration of an erodable polymer which releases an active ingredient contained therein over a controlled, predeterminable and extended period of time.
US 4,268,497 beschreibt eine Zubereitung zur oralen Verabreichung in der Veterinärmedizin, die ein Medikament in einer erodierbaren Folie enthält. Die Folie weist eine erste Form auf, die eine orale Verabreichung ermöglicht, und eine zweite Gestalt im Magen, durch die sie zurückgehalten wird. Ausgehend vom vorgenannten Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Applikationsform für eine Wirkstoff enthaltende Zubereitung anzugeben, die weniger kompliziert in der Herstellung ist und mit einfachen sowie kostengünstigen Mitteln eine beliebig modulierbare Freisetzung ermöglicht.US 4,268,497 describes a preparation for oral administration in veterinary medicine which contains a medicament in an erodible film. The film has a first shape that allows oral administration and a second shape in the stomach that retains it. Starting from the aforementioned prior art, the invention has for its object to provide an application form for a preparation containing an active ingredient, which is less complicated to manufacture and allows a freely modulatable release with simple and inexpensive means.
Zur Lösung der Aufgabe wird vorgeschlagen, daß eine Zubereitung, welche die im Oberbegriff des Hauptanspruchs genannten Merkmale aufweist, erfindungsgemäß in der ersten Schicht mindestens einen Wirk- oder Hilfsstoff enthält, und daß diese Schicht zumindest abschnittsweise durchgehend ist, und daß mindestens einer der Parameter Dicke, Breite und Konzentration des wirk- bzw. Hilfsstoffs dieser Schicht nicht konstant ist. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht durchgehend ist und eine geringere Feuchtigkeitsdurchlässigkeit als die erste Schicht aufweist.To solve the problem, it is proposed that a preparation which has the features mentioned in the preamble of the main claim contains at least one active ingredient or auxiliary in the first layer, and that this layer is continuous at least in sections, and that at least one of the parameters is thickness , Width and concentration of the active or auxiliary substance of this layer is not constant. In addition, the preparations according to the invention are characterized in that the second layer is continuous and has a lower moisture permeability than the first layer.
Danach betrifft die Erfindung eine Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthaltende Zubereitung mit den genannten Merkmalen, zur zeitlich und/oder hinsichtlich der Dosis steuerbaren Freisetzung dieser Stoffe, wobei diese Zubereitung mindestens zwei Schichten (1, 2) in gerollter oder gefalteter Form enthält.Accordingly, the invention relates to a preparation containing active substances and / or auxiliary substances with the features mentioned, for the time and / or dose-controlled release of these substances, this preparation containing at least two layers (1, 2) in rolled or folded form.
Die Trägerschicht (l) kann entweder in ihrer gesamten Länge von einer wirkstoffhaltigen Matrixschicht (2) bedeckt sein, sie kann in Längsrichtung aber auch wirkstofffreie Bereiche aufweisen, so daß sich wirkstoffhaltige und wirkstofffreie Bereiche in Abständen abwechseln. Ferner kann die Trägerschicht in ihrer Längsrichtung auch Bereiche mit Matrixschichten aufweisen, welche unterschiedliche Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthalten. Besonders vorteilhaft sind Ausführungsformen, welche mindestens eine durchgehende und im wesentlichen feuchtigkeitsundurchlässige Schicht aufweisen. Auch diese Schicht kann, wenn dies vorteilhaft erscheint, Wirkstoffe oder Hilfsstoffe enthalten, oder beides zusammen.The entire length of the carrier layer (1) can be covered by an active substance-containing matrix layer (2), but it can also have active substance-free regions in the longitudinal direction, so that active substance-containing and active substance-free regions alternate at intervals. Furthermore, the carrier layer in its longitudinal direction can also have regions with matrix layers which contain different active substances and / or auxiliary substances. Embodiments which have at least one continuous and essentially moisture-impermeable layer are particularly advantageous. If this appears advantageous, this layer can also contain active ingredients or auxiliaries, or both together.
Durch diese feuchtigkeitsundurchlässige Schicht hindurch erfolgt die Diffusion von Wasser oder Körperflüssigkeiten - und der damit verbundene Abbau der Schicht durch Erosion, Auflösen etc. - langsamer, als dies bei den wirkstoffhaltigen Schichten der Fall ist, so daß bei letzteren der Abbau der Schicht und damit die Wirkstofffreisetzung schneller eintritt.Through this moisture-impermeable layer, the diffusion of water or body fluids - and the associated degradation of the layer by erosion, dissolution etc. - takes place more slowly than is the case with the active ingredient-containing layers, so that in the latter the degradation of the layer and thus the Drug release occurs faster.
Eine weitere Ausgestaltung sieht vor, daß wenigstens eine der Schichten (2) des Laminats in Körperflüssigkeit löslich beziehungsweise erodierbar ist, und eine andere Schicht (1) weniger gut löslich oder schwerer erodierbar, oder sogar unlöslich beziehungsweise nicht erodierbar ist.Another embodiment provides that at least one of the layers (2) of the laminate is soluble or erodible in body fluid, and another layer (1) is less readily soluble or harder to erode, or even insoluble or not erodible.
Dabei ist zu beachten, daß zwischen Löslichkeit bzw. Abbau- barkeit einerseits und der Dicke des Materials andererseits eine Wechselbeziehung besteht. So kann ein weitgehend unlösliches Material verhältnismäßig dünn ausgestaltet sein, während andererseits bei der Verwendung von feuchtigkeitsdurchlässigen, leichter löslichen, erodierbaren oder bioab- baubaren Materialien die Schichten entsprechend dicker sein müssen.It should be noted that there is an interrelation between solubility or degradability on the one hand and the thickness of the material on the other. For example, a largely insoluble material can be made relatively thin, while on the other hand, when using moisture-permeable, more easily soluble, erodible or biodegradable materials, the layers must be correspondingly thicker.
üblicherweise ist die Wirkstoffkonzentration im Längenverlauf der wirkstoffhaltigen Schicht überall gleich groß. Jedoch kann es von Vorteil sein, wenn entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Konzentration des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe in Bezug auf die Längserstreckung der wirkstoffhaltigen Schicht (en) unterschiedlich hoch ist. Die Konzentrationsunterschiede können dabei vorzugsweise in Form eines Konzentrationsgradienten ausge- staltet sein, oder in Form eines andersartig variablen Konzentrationsprofils.The concentration of active substance is usually the same everywhere over the length of the layer containing the active substance. However, it can be advantageous if, according to a preferred embodiment of the invention, the concentration of the active ingredient or active ingredients is different in relation to the longitudinal extent of the active ingredient-containing layer (s). The concentration differences can preferably be in the form of a concentration gradient. be designed, or in the form of a differently variable concentration profile.
Weiterhin kann von dem Merkmal Gebrauch gemacht sein, daß wenigstens eine Schicht haftklebend ist.Furthermore, use can be made of the feature that at least one layer is pressure-sensitive adhesive.
Die Wirkstoffschicht, auch als Matrix bezeichnet, kann über ihre gesamte Länge eine einheitliche Dicke aufweisen, wobei dann die Breite dieser Schicht über die Ausdehnung in Längsrichtung variieren kann. Daraus ergibt sich dann das sogenannte Breitenprofil.The active substance layer, also referred to as a matrix, can have a uniform thickness over its entire length, in which case the width of this layer can vary over the extent in the longitudinal direction. This results in the so-called latitude profile.
In einer Ausführungsform der Erfindung kann bei einem aufgerollten Laminat die außen liegende Schicht wirk- und/oder hilfsstoffhaltig sein.In one embodiment of the invention, in the case of a rolled-up laminate, the outer layer can contain active ingredients and / or auxiliary substances.
Es kann aber auch in einer anderen Ausführungsform eine haftklebende, flüssigkeitslösliche Wirkstoffschicht auf der Innenseite der Wicklung vorgesehen sein, so daß dadurch die weitgehend wirkstoffreie Trägerschicht eine frühzeitige Wirkstoffabgäbe verhindert. Wird diese spiralförmig aufgerollte Zubereitung einer Körperflüssigkeit ausgesetzt, so löst sich der wirkstoffhaltige Kleber und entrollt das System partiell. Entsprechend der jeweils momentan freiliegenden Fläche kann dann Wirkstoff durch Diffusion oder Lösung aus der Schicht in die Körperflüssigkeit übertreten. Das Freisetzungsprofil wird damit durch die Geometrie der Wirkstoffschicht gesteuert. Dabei werden durch langsames Entrollen des Systems sukzessiv neue wirkstoffhaltige Flächen freigelegt, so daß sich das Freisetzungsprofil aus Schichtgeometrie und Entrollgeschwindigkeit ergibt.In another embodiment, however, a pressure-sensitive adhesive, liquid-soluble active substance layer can be provided on the inside of the winding, so that the largely active substance-free carrier layer thereby prevents premature release of the active substance. If this preparation, which is rolled up in a spiral, is exposed to a body fluid, the adhesive containing the active ingredient dissolves and partially unrolls the system. Depending on the currently exposed area, the active ingredient can then diffuse or dissolve from the layer into the body fluid. The release profile is thus controlled by the geometry of the active substance layer. Slowly unrolling the system gradually reveals new active substance-containing surfaces, so that the release profile results from the layer geometry and unrolling speed.
Bei einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung kann die Maßnahme vorgesehen sein, daß sich die wirkstoffhaltige Schicht auf der Außenseite der Spirale befindet, während die Innenwicklung durch die Trägerschicht gebildet wird. Vorteil dieser Ausfuhrungsform ist die Initialdosis, welche durch die wirkstoffhaltige Außenwicklung bereitgestellt wird.In a further embodiment of the invention, the measure can be provided such that the active substance-containing layer is on the outside of the spiral, while the inner winding is formed by the carrier layer. The advantage of this embodiment is the initial dose, which is provided by the outer winding containing the active ingredient.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß Schichtbereiche mit Wirk- und/oder Hilfsstoffen vorhanden sind, die hinsichtlich ihrer Inhaltsstoffe beziehungsweise deren Löslichkeits-, Klebkraft- oder Erosionseigenschaften unterschiedlich sind.A further embodiment of the invention provides that layer areas with active substances and / or auxiliary substances are present which differ with regard to their ingredients or their solubility, adhesive power or erosion properties.
Damit kann das Freisetzungsprofil zusätzlich weiter moduliert und insbesondere dabei dosismoduliert aufgeprägt werden. Die Steuerung der Wirkstoffreisetzung erfolgt bei dieser Ausgestaltung in zeitlich folgenden "Schüben" durch das Freilegen unterschiedlicher Oberflächen mit unterschiedlichen Wirk- und Hilfsstoffen.The release profile can thus be further modulated and, in particular, dose-modulated. In this embodiment, the release of active substance is controlled in "bursts" following in time by exposing different surfaces with different active substances and auxiliary substances.
Die Erfindung gestattet damit die Freisetzung unterschiedlicher Wirkstoffe mit differierender Freisetzungskinetik. Beispielsweise kann die Wirkstoffschicht durch zwei unterschiedliche Wirkstoffe tragende Bereiche gebildet sein, wobei einer dieser Bereiche eine gepulste Abgabe bereitstellt, während ein anderer Bereich eine kontinuierliche Wirkstoffabgäbe ermöglicht.The invention thus allows the release of different active ingredients with different release kinetics. For example, the active ingredient layer can be formed by two areas carrying different active ingredients, one of these areas providing a pulsed delivery, while another area enables continuous release of active ingredients.
Die Erfindung umfaßt weiter die Möglichkeit, daß das flä- chenförmig vorliegende Laminat auf einen Wickelkern aufgewickelt wird, welcher nach Beendigung der Wickelung entfernt wird, so daß eine zentrale Aussparung entsteht. Diese kann einen Durchmesser von 0,5 bis 30 mm aufweisen, bevorzugt 1 bis 10 mm, besonders bevorzugt 2 bis 5 mm.The invention further includes the possibility that the sheet-like laminate is wound onto a winding core, which is removed after the winding has ended, so that a central recess is formed. This can have a diameter of 0.5 to 30 mm, preferably 1 to 10 mm, particularly preferably 2 to 5 mm.
Weiterhin kann aber auch der Wickelkern als Bestandteil der Zubereitung im System verbleiben, wobei dieser Wickelkern kompakt oder hohl, als Ring vorliegend ausgeprägt sein, einen Wirkstoff enthaltend oder weitgehend wirkstoffrei ausgeführt sein kann. Darüber hinaus kann die Breite des Wik- kelkerns die maximale Breite des Laminats überschreiten. Der Durchmesser dieses Wickelkerns liegt bei 0,5 mm bis 30 mm, bevorzugt bei l bis 10 mm und besonders bevorzugt bei 2 bis 5 mm.Furthermore, the winding core can also remain in the system as a component of the preparation, this winding core being compact or hollow, in the form of a ring, containing an active ingredient or being largely free of active ingredient. In addition, the width of the wiki core exceed the maximum width of the laminate. The diameter of this winding core is 0.5 mm to 30 mm, preferably 1 to 10 mm and particularly preferably 2 to 5 mm.
Die Wirkstoffreisetzung kann über Diffusion und/oder Lösen des Wirkstoffes aus einer in sauren und/oder basischen Milieu weitgehend unlöslichen Wirkstoffschicht erfolgen, oder durch Zerfall oder Lösung einer in sauren und/oder basischen Milieu löslichen Wirkstoffschicht.The active ingredient can be released by diffusion and / or dissolution of the active ingredient from an active ingredient layer largely insoluble in an acidic and / or basic environment, or by disintegration or dissolution of an active ingredient layer soluble in an acidic and / or basic environment.
Für eine Ausprägung eines vorgegebenen Wirkstofffreiset- zungsprofils kann es von Vorteil sein, daß die Dicke einerFor an expression of a predetermined active ingredient release profile, it can be advantageous that the thickness of a
Schicht im Bereich zwischen 1 μm und 500 um liegt, bevorzugt zwischen 5 μm und 150 μm, besonders bevorzugt zwischenLayer is in the range between 1 μm and 500 μm, preferably between 5 μm and 150 μm, particularly preferably between
10 μm und 30 μm. Die Breite einer wirkstoffhaltigen Schicht kann im Bereich zwischen 1 mm und 50 mm liegen, bevorzugt zwischen 1 mm und 30 mm, besonders bevorzugt zwischen 10 mm und 30 mm.10 μm and 30 μm. The width of an active substance-containing layer can be in the range between 1 mm and 50 mm, preferably between 1 mm and 30 mm, particularly preferably between 10 mm and 30 mm.
Für die Erfindung kann es weiterhin von Vorteil sein, wenn die Fläche der Wirkstoffschicht, bezogen auf die Träger- schiσht, im Bereich zwischen l und 99% liegt, bevorzugt zwischen 10 und 80%, besonders bevorzugt zwischen 30 und 70%. Die abgewickelte Länge des Gesamtsystems kann vorteilhaft im Bereich zwischen 5 mm und 300 mm liegen, bevorzugt zwischen 10 mm und 200 mm, besonders bevorzugt zwischen 10 mm und 50 mm.It can furthermore be advantageous for the invention if the area of the active substance layer, based on the carrier layer, is in the range between 1 and 99%, preferably between 10 and 80%, particularly preferably between 30 and 70%. The unwound length of the overall system can advantageously be in the range between 5 mm and 300 mm, preferably between 10 mm and 200 mm, particularly preferably between 10 mm and 50 mm.
Hinsichtlich des Freisetzungsprofils sind solche Ausführungsformen der Erfindung besonders bevorzugt, welche sich durch einen linearen Freisetzungsverlauf auszeichnen. Des weiteren sind Ausführungsformen besonders bevorzugt, welche die Fähigkeit zur Freisetzung einer Initialdosis aufweisen. Die Initialdosis kann beispielsweise durch eine wirkstoffhaltige Ausßenwicklung bereitgestellt werden.With regard to the release profile, those embodiments of the invention which are characterized by a linear release course are particularly preferred. Furthermore, embodiments are particularly preferred which have the ability to release an initial dose. The initial dose can be provided, for example, by an outer winding containing the active ingredient.
Es kann auch von Vorteil sein, wenn die erfindungsgemäßen gerollten oder gefalteten Zubereitungen an den Seiten, die den Längsseiten der jeweiligen Schichten entsprechen, mit zusätzlichen Abdeckschichten versehen werden. Dadurch wird ein Schutz gegenüber dem Angriff von Wasser oder Körperflüssigkeiten geschaffen. Vorzugsweise enthalten diese seitlichen Abdeckschichten im wesentlichen feuchtigkeitsundurchlässige Materialien.It can also be advantageous if the rolled or folded preparations according to the invention are provided with additional covering layers on the sides which correspond to the long sides of the respective layers. This creates protection against the attack of water or body fluids. These side cover layers preferably contain essentially moisture-impermeable materials.
Zur Herstellung geeigneter Darreichungsformen werden die erfindungsgemäßen aufgerollten oder gefalteten Zubereitungen vorzugsweise in ein Substrat eingebettet, welches aus einem im sauren oder basischen Milieu löslichen Stoff bestehen kann, beispielsweise in Form von Hart- oder Weichgelatinekapseln.To produce suitable dosage forms, the rolled up or folded preparations according to the invention are preferably embedded in a substrate which can consist of a substance which is soluble in an acidic or basic medium, for example in the form of hard or soft gelatin capsules.
Eine Verwendung der Zubereitung nach der Erfindung ist zur steuerbaren Freisetzung von Wirkstoff im Magensaftbereich vorgesehen. Sie kann jedoch auch zur steuerbaren Freisetzung von Wirkstoff im Gastrointestinaltrakt, insbesondere im Dünndarm vorgesehen sein. Ein solcher Unterschied ergibt sich in an sich bekannter Art in Abhängigkeit vom pH-Wert der Körperflüssigkeit einerseits im sauren Bereich des Magens, oder andererseits im neutralen oder basischen Bereich des Dünndarms. Vorzugsweise dient die Zubereitung zur beliebig modulierbaren Steuerung und insbesondere zur linearen Steuerung der Wirkstoffreisetzung. Schließlich kann die Freisetzung von Wirkstoff auch im Dickdarm vorgesehen sein.A use of the preparation according to the invention is provided for the controllable release of active substance in the gastric juice area. However, it can also be provided for the controllable release of active substance in the gastrointestinal tract, in particular in the small intestine. Such a difference arises in a manner known per se depending on the pH of the body fluid on the one hand in the acidic area of the stomach or on the other hand in the neutral or basic area of the small intestine. The preparation is preferably used for any modulable control and in particular for linear control of the release of active ingredient. Finally, the release of active ingredient can also be provided in the large intestine.
Schließlich kann die Zubereitung zur steuerbaren Freisetzung von Wirkstoff und Hilfsstoff, beispielsweise in Form eines Formlings wie Zäpfchen, im Anal- oder Vaginalbereich Verwendung finden, oder auch als Implantat.Finally, the preparation for the controllable release of active ingredient and auxiliary, for example in the form of a molded product such as a suppository, in the anal or vaginal area, or as an implant.
Geeignete Wirkstoffe finden sich in den Wirkstoffgruppen der Parasy patholytika (zum Beispiel Scopolamin, Atropin, Berlactyzin) , der Cholinergika (z.B. Physostigmin, Nico- tin) , der Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Haloperidol) , der Monoaminoxidasehemmer (z. B. Tranylcypromin, Selegi- lin) , der Sympathomimetika (z. B. Ephedrin, D-Norpseudo- ephedrin, Salbutamol, Fenfluramin) , der Sympatholytika und Antisympathotonika (z. B. Propanolol, Timolol, Bupranolol, Clonidin, Dihydroergotamin, Naphazolin) , der Anxiolytika (z. B. Diazepam, Triazolam) , der Lokalanästhetika (z. B. Lidocain) , der zentralen Analgetika (z. B. Fentanyl, Sufen- tanil) , der Antirheumatika (z. B. Indomethacin, Piroxicam, Lornoxicam) , der Koronartherapeutika (z. B. Glyceroltrini- trat, Isosorbiddinitrat) , der östrogene, Gestagene und An- drogene, der Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Cle a- stin, Terfenadin) , der Prostaglandinderivate, der Vitamine (z. B. Vitamin E, Cholecalciferol) , der Cytostatika und der herzwirksamen Glykoside wie beispielsweise Digitoxin und Digoxin.Suitable active substances can be found in the active substance groups of parasy patholytics (for example scopolamine, atropine, berlactyzine), cholinergics (eg physostigmine, nicotin), neuroleptics (eg chlorpromazine, haloperidol), monoamine oxidase inhibitors (eg tranylcypromine, Selegi - lin), the sympathomimetics (e.g. ephedrine, D-norpseudo-ephedrine, salbutamol, fenfluramine), the sympatholytics and antisympathotonics (e.g. propanolol, timolol, bupranolol, clonidine, dihydroergotamine, naphazoline), e.g. the anxiolytics , E.g. diazepam, triazolam), local anesthetics (e.g. lidocaine), central analgesics (e.g. fentanyl, sufenanil), anti-rheumatic drugs (e.g. indomethacin, piroxicam, lornoxicam), coronary drugs ( eg glycerol trinitrate, isosorbide dinitrate), the estrogenic, progestogen and androgen, the antihistamines (eg diphenhydramine, clastin, terfenadine), the prostaglandin derivatives, the vitamins (eg vitamin E, Cholecalciferol), the cytostatics un d cardiac glycosides such as digitoxin and digoxin.
Als Bestandteile im Grundmaterial der Wirkstoff enthaltenden Schichten können dabei Polymere wie Polyisobutylen, Ester des Polyvinylalkohols, Polyacryl-, Polymethacryl- und Polymethylmethacrylsäure und deren Derivate, Naturkautschuk, Styrol, Isopren und Styrol-Butadien-Polymerisate oder Siliconpolymere, Harzbestandteile wie gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffharze, Derivate des Abie- tylalkohols und des ß-Pinens, Weichmacher wie Phthalsäuree- ster, Triglyceride und Fettsäuren, sowie eine Reihe weiterer, dem Fachmann bekannter Stoffe Verwendung finden. Für die als unlöslich ausgeführten Schichten sind mehrere, insbesondere für pharmazeutische Produkte akzeptable Materialien grundsätzlich geeignet: Polyvinylalkohol, Styrol- Dien-Blockcopolymere, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Poly- methacrylate, Polyacrylat, Polymethylacrylat, Poly ethyl- methacrylat und Derivate, Polyolefine sowie Polyester, um nur einige Beispiele zu nennen.Polymers such as polyisobutylene, esters of polyvinyl alcohol, polyacrylic, polymethacrylic and polymethyl methacrylic acid and their derivatives, natural rubber, styrene, isoprene and styrene-butadiene polymers or silicone polymers, resin components such as saturated and unsaturated hydrocarbon resins can be used as constituents in the base material of the layers containing the active ingredient. Derivatives of abietyl alcohol and ß-pinene, plasticizers such as phthalic esters, triglycerides and fatty acids, and a number of other substances known to the person skilled in the art are used. For the layers designed as insoluble, several materials, in particular those which are acceptable for pharmaceutical products, are in principle suitable: polyvinyl alcohol, styrene / diene block copolymers, polyurethanes, polyvinyl chloride, poly methacrylates, polyacrylate, polymethylacrylate, polyethyl methacrylate and derivatives, polyolefins and polyester to name just a few examples.
Ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung nach der Erfindung ist gekennzeichnet durch die im Anspruch 20 aufgezählten Arbeitsschritte. Eine Ausgestaltung des Verfahrens sieht vor, daß zur Erzielung eines gewünschten Freisetzungsprogrammes nach der Applikation Teile der Wirk- und/oder Hilfsstoffschicht in der Längserstreckung des Laminats entfernt oder zusätzlich hinzugefügt werden. Auch können dem Laminat weitere aktive Schichten hinzukaschiert werden. Schließlich sieht ein letzter Schritt des Verfahrens vor, daß die Zubereitung in ein Substrat eingebettet wird.A method for producing a preparation according to the invention is characterized by the working steps listed in claim 20. One embodiment of the method provides that parts of the active and / or auxiliary layer in the longitudinal extension of the laminate are removed or additionally added to achieve a desired release program after application. Additional active layers can also be laminated onto the laminate. Finally, a last step of the method provides that the preparation is embedded in a substrate.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Erläuterung einiger in den Zeichnungen schematisch dargestellter Ausführungsbei- spiele.Further details, features and advantages of the invention result from the following explanation of some exemplary embodiments schematically illustrated in the drawings.
Dabei zeigen die Figuren I a/b, Figur II a-g, die Figuren III und IV, die Figur V a/b sowie die Figuren VI a/b jeweils in Seitenansicht oder in Draufsicht erfindungsgemäße Zubereitungen in einem diese Zubereitungen enthaltenden Substrats .Figures I a / b, Figures II a-g, Figures III and IV, Figures V a / b and Figures VI a / b each show a side view or a top view of preparations according to the invention in a substrate containing these preparations.
Die Ausfuhrungsform gemäß Fig. Ia zeigt eine haftklebende, wasserlösliche Wirkstoffschicht (2) auf der Wicklungs- Innenseite, wobei die wirkstoffreie Trägerschicht (1) eine frühzeitige Wirkstoffabgäbe verhindert. Wird diese aufgerollte Zubereitung Körperflüssigkeiten aus- gesetzt, so löst sich der wirkstoffhaltige Kleber und entrollt das System partiell. Dabei kann entsprechend der jeweils freiliegenden Fläche Wirkstoff durch Diffusion oder Lösung aus der Schicht (2) in die Körperflüssigkeit übertreten. Das Freisetzungprofil wird damit durch die Geometrie der Wirkstoffschicht gesteuert, wobei durch langsames Entrollen des Systems sukzessiv neue wirkstoffhaltige Flächen freigelegt werden und sich das Freisetzungsprofil aus Schichtgeometrie und Entrollgeschwindigkeit ergibt.The embodiment according to FIG. Ia shows a pressure-sensitive adhesive, water-soluble active substance layer (2) on the inside of the winding, the active substance-free carrier layer (1) preventing early release of the active substance. If this rolled-up preparation set, the active ingredient-containing adhesive loosens and partially unrolls the system. In this case, according to the respectively exposed area, active ingredient can pass into the body fluid by diffusion or solution from the layer (2). The release profile is thus controlled by the geometry of the active substance layer, new surfaces containing the active substance being successively exposed by slowly unrolling the system and the release profile resulting from the layer geometry and unrolling speed.
Gemäß Fig. I befindet sich die wirkstoffhaltige Schicht (2) auf der Außenseite der Spirale, während die Innenwicklung durch die Trägerschicht gebildet wird. Vorteil dieser Ausführungsform ist die Initialdosis, welche durch die wirkstoffhaltige Außenwicklung bereitgestellt wird.I, the active substance-containing layer (2) is on the outside of the spiral, while the inner winding is formed by the carrier layer. The advantage of this embodiment is the initial dose, which is provided by the outer winding containing the active substance.
Die Figuren II a, d, f, g zeigen jeweils unterschiedliche Ausfuhrungsformen des teilentrollten Systems in Draufsicht, während die Figuren II d, c, e die Ausfuhrungsformen in Seitenansicht darstellen.Figures II a, d, f, g each show different embodiments of the partially unrolled system in plan view, while Figures II d, c, e show the embodiments in side view.
Das System gemäß Fig. II a, b ermöglicht eine zeitlich gepulste Wirkstoffabgabe, während die Ausführungsformen II d, e ein moduliertes An- bzw. Abschwellen der Abgabe zur Folge haben.The system according to FIGS. II a, b enables a pulsed delivery of the active substance, while the embodiments II d, e result in a modulated swelling or swelling of the delivery.
Fig. II f betrifft eine Ausprägung, welche ein langsames An- bzw. Abfluten des Wirkstoffs bereitstellt. Fig. II g zeigt eine andere Ausfuhrungsform, bei welcher eine konstante Wirkstoffabgäbe bereitgestellt wird, wie sie in der Pharmazie als Freisetzung nullter Ordnung bekannt ist.II f relates to a variant which provides a slow inflow or outflow of the active ingredient. Fig. II g shows another embodiment in which a constant release of active ingredient is provided, as is known in the pharmaceutical industry as zero order release.
Die Erfindung gestattet darüber hinaus die Freisetzung unterschiedlicher Wirkstoffe mit differierender Freisetzungskinetik. Beispielsweise zeigt Figur III eine Ausführung dieser Art, wobei die Wirkstoffschicht durch zwei unterschiedliche, Wirkstoffe tragende Bereiche (Fig. III, 2,3) gebildet wird und in diesem Fall der Bereich 2 eine gepulste Abgabe bereitstellt, während Bereich 3 eine kontinuierliche Wirkstoffabgäbe ermöglicht.The invention also allows the release of different active ingredients with different release kinetics. For example, FIG. III shows an embodiment of this type, the active ingredient layer being separated by two different areas carrying the active ingredients (FIGS. III, 2, 3). is formed and in this case area 2 provides a pulsed delivery, while area 3 enables a continuous release of active ingredient.
Die Ausführungsform in Fig. IV umfaßt ebenfalls zwei Bereiche: Der Bereich 2 ist hierbei als Wirkstoffhaltiger, wasserlöslicher Kleber ausgeführt, Bereich 3 hingegen als weitgehend wirkstoffreier oder Wirkstoffhaltiger, jedoch wasserunlöslicher Dichtbereich. Hierbei übernimmt der wasserunlösliche Dichtbereich an den Rändern eine Schutzfunkton, denn ohne diese Barriere würde im ausgerollten Zustand über die Seiten frühzeitig Wirkstoff freigesetzt werden. Die Stabilität der aufgerollten Zubereitung wird in diesem Fall durch den zentral aufgetragenen Kleber im Bereich 2 und nur unwesentlich durch den Barrierebereich erzeugt. Hierbei wird sichergestellt, daß Wirkstoff ausschließlich über die abgerollten, freigelegten Flächen freigesetzt wird. Vorstellbar ist aber auch, daß zu diesem Zweck die Stirnflächen eines aufgerollten Systems langsam löslich verklebt oder versiegelt werden.The embodiment in FIG. IV likewise comprises two areas: area 2 is designed as an active ingredient-containing, water-soluble adhesive, area 3, on the other hand, as a largely active ingredient-free or active ingredient-containing but water-insoluble sealing area. The water-insoluble sealing area at the edges takes on a protective function, because without this barrier, active substance would be released early via the sides when rolled out. In this case, the stability of the rolled-up preparation is generated by the centrally applied adhesive in area 2 and only insignificantly by the barrier area. This ensures that the active ingredient is only released via the unrolled, uncovered surfaces. However, it is also conceivable that for this purpose the end faces of a rolled-up system are slowly glued or sealed.
Weiterhin kann von Vorteil sein, eine weitere Schicht, welche beispielsweise die haftklebenden Eigenschaften übernimmt, in das System aufzunehmen.It can also be advantageous to include a further layer in the system, which, for example, has the adhesive properties.
Fig. V a, e zeigt ein Beispiel dieser Ausführungsform. In Drauf- beziehungsweise Seitenansicht. Dabei kann diese Schicht wirkstoffhaltig oder wirkstoffrei, in Wasser löslich oder unlöslich ausgeführt sein.Fig. V a, e shows an example of this embodiment. In top or side view. This layer can be made of active substance or free of active substance, soluble or insoluble in water.
Fig. VI a, b zeigt in Auf- beziehungsweise Seitenansicht die erfindungsgemäße Zubereitung in einem diese Zubereitung enthaltenden Substrat 5, welche aus einem im sauren und/oder basischen Milieu löslichen Stoff besteht. Eine derartige Ausprägung der Erfindung kann von Vorteil sein, sofern die Trägerschicht erodierbar oder in Wasser löslich ist. Darüber hinaus kann die haftklebende Schicht unlöslich sein.VI a, b shows a top and side view of the preparation according to the invention in a substrate 5 containing this preparation, which consists of a substance which is soluble in an acidic and / or basic medium. Such an embodiment of the invention can be advantageous if the carrier layer can be eroded or in water is soluble. In addition, the pressure-sensitive adhesive layer can be insoluble.
Die Figur VI zeigt das die erfindungsgemäße Zubereitung eindeckende Substrat 5 in Draufsicht (VI a) beziehungsweise in Seitenansicht (VI b) . Die Zubereitung kann als Hart- beziehungsweise Weichgelatinekapsel ausgeführt sein, sie kann aber auch in Zäpfchenform vorliegen.Figure VI shows the preparation according to the invention eindeckende substrate 5 in plan view (VI a) or in S eitenansicht (VI b). The preparation may be as rigid Bezie h ungsweise soft gelatin capsule to be carried out, but they can also be in the form of suppositories.
Die Erfindung ist unkompliziert auszuführen und löst in optimaler Weise die eingangs gestellte Aufgabe. The invention is straightforward to carry out and optimally achieves the object stated at the outset.

Claims

A N S P R Ü C H E EXPECTATIONS
1. Wirk- und/oder Hilfsstoff (e) enthaltende Zubereitung für die zeitlich und/oder hinsichtlich der Dosis steuerbare Freisetzung dieser Stoffe, enthaltend mindestens zwei Schichten (1, 2) in gerollter oder gefalteter Form, dadurch gekennzeichnet, daß a) die erste Schicht mindestens einen Wirk- oder Hilfsstoff enthält, zumindest abschnittsweise durchgehend ist und mindestens einer der Parameter Dicke, Breite und Konzentration des Wirk- bzw. Hilfsstoffs dieser Schicht nicht konstant ist, und daß b) die zweite Schicht durchgehend ist und eine geringere Feuchtigkeitsdurchlässigkeit als die erste Schicht besitzt.1. Active substance and / or auxiliary substance (s) for the time and / or dose-controllable release of these substances, containing at least two layers (1, 2) in rolled or folded form, characterized in that a) the first Layer contains at least one active ingredient or auxiliary, is continuous at least in sections and at least one of the parameters thickness, width and concentration of the active ingredient or auxiliary of this layer is not constant, and that b) the second layer is continuous and has a lower moisture permeability than that first layer.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils in Längsrichtung der Trägerschicht (l) wirkstoffhaltige Bereiche einer Matrixschicht (2) mit Wirkstoffreien Bereichen der Trägerschicht (1) in Abständen abwechseln.2. Preparation according to claim 1, characterized in that in each case in the longitudinal direction of the carrier layer (l) regions of a matrix layer (2) containing active substance alternate with regions of the carrier layer (1) free of active substance at intervals.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine durchgehende und im wesentlichen feuchtigkeitsundurchlässige Schicht aufweist.3. Preparation according to claim 1 or 2, characterized in that it has at least one continuous and substantially moisture-impermeable layer.
4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die im wesentlichen feuchtigkeitsundurchlässige Schicht einen oder mehrere Wirkstoffe und / oder Hilfsstoffe enthält.4. Preparation according to claim 3, characterized in that the substantially moisture-impermeable layer contains one or more active substances and / or auxiliary substances.
5. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Schichten (2) des Laminats in Körperflüssigkeit lös- lieh beziehungsweise erodierbar ist, und eine andere Schicht (1) weniger gut löslich oder schwerer erodierbar, oder sogar unlöslich beziehungsweise nicht erodierbar ist.5. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that at least one of the layers (2) of the laminate is dissolved in body fluid. borrowed or erodible, and another layer (1) is less readily soluble or more difficult to erode, or is even insoluble or not erodible.
6. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe in Bezug auf die Längserstreckung der wirkstoffhaltigen Schicht (en) unterschiedlich hoch ist, vorzugsweise in Form eines Konzentrationsgradienten oder eines andersartig variablen Konzentrationsprofils.6. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the concentration of the active ingredient or active ingredients with respect to the longitudinal extent of the active ingredient-containing layer (s) is different, preferably in the form of a concentration gradient or a differently variable concentration profile.
7. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Schicht, insbesondere die Matrixschicht (2), haftklebend ist.7. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that at least one layer, in particular the matrix layer (2), is pressure-sensitive adhesive.
8. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß beim spiralförmig aufgerollten Laminat die außenliegende Schicht (2) wirk- und/oder hilfsstoffhaltig ist.8. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the outer layer (2) is active and / or auxiliary in the laminate rolled up in a spiral.
9. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß beim spiralförmig aufgerollten Laminat die innenliegende Schicht (2) wirk- und/oder hilfsstoffhaltig ist.9. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the inner layer (2) is active and / or auxiliary in the laminate rolled up in a spiral.
10. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Schicht Bereiche mit Wirk- und/oder Hilfsstoffen aufweist, die sich hinsichtlich ihrer Löslichkeits-, Klebkraft- oder Erosionseigenschaften unterscheiden. 10. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that a layer has areas with active ingredients and / or auxiliary substances which differ in terms of their solubility, adhesive power or erosion properties.
11. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Ausbildung in Form eines Wickels einen Wickelkern aufweist, der wahlweise aus in Körperflüssigkeit löslichem oder unlöslichem Material besteht.11. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that it has a winding core when formed in the form of a winding, which optionally consists of soluble or insoluble material in body fluid.
12. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß im Zentrum des Wickels eine röhrenförmige Aussparung von mindestens 0,5 mm Durchmesser ausgebildet ist.12. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that a tubular recess of at least 0.5 mm in diameter is formed in the center of the winding.
13. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine lineare Wirkstofffreisetzung bewirkt.13. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the preparation causes a linear release of active ingredient.
14. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung die Freisetzung einer Initialdosis bewirkt.14. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the preparation causes the release of an initial dose.
15. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß diejenigen Seiten der spiralförmig aufgerollten oder gefalteten Zubereitung, welche den Längsseiten der jeweiligen Schichten entsprechen, mit zusätzlichen Abdeckschichten versehen sind, wobei diese Abdeckschichten vorzugsweise im wesentlichen feuchtigkeitsundurchlässige Materialien enthalten.15. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that those sides of the spirally rolled or folded preparation, which correspond to the long sides of the respective layers, are provided with additional cover layers, these cover layers preferably containing essentially moisture-impermeable materials.
16. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in ein Substrat (5) eingebettet ist, welches vorzugsweise aus einem im sauren oder basischen Milieu löslichen Stoff besteht. 16. Preparation according to one or more of the preceding claims, characterized in that the preparation is embedded in a substrate (5) which preferably consists of a substance which is soluble in an acidic or basic medium.
17. Verwendung der Zubereitung beispielsweise in Form eines aufgerollten Formlings zur gesteuerten Freisetzung von Wirk- und/oder Hilfsstoff im Anal- oder Vaginalbereich oder als Implantat.17. Use of the preparation, for example in the form of a rolled-up molding, for the controlled release of active ingredient and / or auxiliary substance in the anal or vaginal area or as an implant.
18. Verwendung der Zubereitung zur oralen Applikation zwecks Freisetzung von Wirk- und/oder Hilfsstoff im Ga- strointestinaltrakt, insbesondere im Dünndarm oder Dickdarm.18. Use of the preparation for oral administration for the purpose of releasing active substance and / or auxiliary substance in the gastrointestinal tract, in particular in the small or large intestine.
19. Verwendung der Zubereitung zur oralen Applikation zwecks Freisetzung von Wirk- und/oder Hilfsstoff im Ma- gensaftbereich.19. Use of the preparation for oral application in order to release active ingredient and / or auxiliary substance in the gastric juice area.
20. Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung nach der Erfindung, gekennzeichnet durch die Arbeitsschritte:20. A method for producing a preparation according to the invention, characterized by the steps:
- Bereitstellen einer Trägerschicht (1) ,- Providing a carrier layer (1),
- Beschichten dieser Trägerschicht (1) mit wenigstens einer Wirk- und/oder Hilfsstoff enthaltenden aktiven Schicht (2) unter Ausbildung eines Laminats,Coating this carrier layer (1) with at least one active layer and / or auxiliary substance containing active layer (2) to form a laminate,
- Trocknen des Laminats,Drying the laminate,
- Applizieren eines zur Erzielung einer vorgebbaren Freisetzungskinetik erforderlich modulierbaren Dicken- und/oder Breitenprofils in der Längenerstreckung des Laminats,Applying a thickness and / or width profile that can be modulated in the length extension of the laminate, which is necessary to achieve a predefinable release kinetics,
- Ausbilden einer Applikationsform der Zubereitung durch Rollen oder Falten,- Forming an application form of the preparation by rolling or folding,
- Endverpacken.- final packaging.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erzielung eines gewünschten Freisetzungspro- gra mes nach der Applikation Teile der Wirk- und/oder Hilfsstoffschicht (2) in der Längserstreckung des Laminats entfernt oder zusätzlich hinzugefügt werden. 21. The method according to claim 20, characterized in that parts of the active and / or auxiliary layer (2) in the longitudinal extension of the laminate are removed or additionally added to achieve a desired release program.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß dem Laminat weitere aktive Schichten (3, 4) hinzukaschiert werden.22. The method according to claim 20 or 21, characterized in that the laminate further active layers (3, 4) are laminated.
23. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in ein Substrat (5) eingebettet wird. 23. The method according to one or more of claims 20 to 22, characterized in that the preparation is embedded in a substrate (5).
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