WO2001028589A2 - Formkörper mit amphiphilen äusseren phase und lipophilen inneren phase - Google Patents
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Abstract
Wasserdispergierbare oder wasserlösliche Polymere, insbesondere aus den Substanzklassen der Poloxamere oder der Polyester oder amphiphile Agenzien (Emulgatoren), sowie lipophile Stoffe werden durch Aufschmelzen der Komponenten bei geeigneten Temperaturen und unter Zumischung pharmazeutischer Wirkstoffe mittels mechanischer Verfahren dispergiert, d.h. eine innere lipophile Phase wird in einer äusseren hydrophilen Polymerphase stabil zerteilt. Durch gesteuerte Abkühlung, Aushärtung und Lagerung und anschliessendes Hochdruck-Pressen bei definierten Temperaturen und Arbeitsdruck lassen sich neben anderen Formkörpern disperse Polymer-Fettstifte herstellen, die sich durch besondere Bruchfestigkeit, Biegefähigkeit und eine variabel zeitbestimmte Formbeständigkeit auszeichnen.
Description
Formkörper und Verfahren zu dessen Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen Formkorper zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Korper gemäß den Oberbegriffen der Ansprüche 1 , 4, 7, 9 und 10 sowie ein Verfahren zum Herstellen solcher Formkorper gemäß dem Oberbegriff der Ansprüche 23 und 28 und eine Verwendung derselben gemäß Anspruch 29 und 30
Pharmazeutische oder medizinische Stifte (Formkorper) sind eine alte Arzneiform, die gewöhnlich durch Ausgießen und Ausharten geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe in entsprechende Gießformen gewonnen wird Eine häufig verwendete, spezielle Form medizinischer Stifte stellen Suppositoπen zur analen oder rektalen Applikation dar, die in der Regel auf der Basis von Tπglyceπden hergestellt werden Da Tπglyceπde (Fette) zu Sprodigkeit neigen, ist es mit diesen Materialien kaum möglich, Stifte mit einem Durchmesser von weniger als 4 mm und Langen von mehr als 20 mm dauerhaft bruchstabil herzustellen
Um dem zu begegnen wäre es möglich, reine KunststoffΛΛ/irkstoffgemische zu verwenden und zu Stiften beliebiger Durchmesser zu extrudieren Derartige Stifte hatten zwar eine ausreichende Bruchfestigkeit sowie eine hohe Elastizität und damit die
gewünschten Mateπaleigenschaften, sie zeigen allerdings gravierende Nachteile hinsichtlich der Verträglichkeit in physiologischen Kompartimenten, da Kunststoffe eine nur geringe oder keine Abbaubarkeit aufweisen Wird das Tragermateπal hingegen zu schnell abgebaut, ist meist keine ausreichende Versorgung des Zielkompartiments mit dem erforderlichen Arzneistoff möglich, was die Wundheilung beeinträchtigen kann
Diesen Hindernissen wird in der Patentanmeldung EP-A1-0 645 14 dadurch begegnet, daß Polyethylenglycole als amphiphile Agenzien beigemischt werden Trotz der gewonnen Elastizität der gebildeten Formkorper ist es nicht möglich, große Gewichts- prozentanteile von Lipiden oder Fettsauren im Formkorper dispers zu stabilisieren und dadurch die Abgabegeschwindigkeit verschieden polarer pharmazeutischer Wirkstoffe in einem weiten Bereich zu variieren
Ziel der Erfindung ist es, diese und weitere Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden und Formkorper zur medizinischen Anwendung in Korper und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Korper zu schaffen, die eine hohe Elastizität sowie eine hohe Bruchfestigkeit aufweisen und die enthaltenen Wirkstoffe bzw Wirkstoffkombinationen über einen möglichst langen Zeitraum konstant abgeben
Hauptmerkmale der Erfindung sind in den kennzeichnenden Teilen der Ansprüche 1 , 4, 7, 9 und 10 sowie im kennzeichnenden Teil der Ansprüche 23 und 28 sowie in den Ansprüchen 29 und 30 angegeben Ausgestaltungen sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 3, 5 bis 6, 8 11 bis 22 und 24 bis 27
Bei einem Formkorper zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Korper, mit wenigstens einer amphiphilen äußeren Phase, beispielsweise einem in Wasser dispergierbaren Polymer, mit wenigstens einer lipophilen Komponente als innerer Phase sowie mit wenigstens einem pharmazeutisch wirksamen wasser- oder fettlos chen Stoff, ist laut Anspruch 1 erfin- dungsgemaß vorgesehen, daß die äußere Phase ein biologisch neutrales Oligopoly- mer eines Polyethers, beispielsweise ein Copolymer ist Dadurch erhalt der Formkorper eine außerordentlich hohe Elastizität und Bruchfestigkeit, was insbesondere beim Einfuhren in eine Korper- oder Wundhohle (Cavitat) besonders wichtig ist Ferner ist gewährleistet relativ hohe Gewichtsprozentanteile der inneren lipophilen Phase dispers zu stabilisieren Der Formkorper ist in der Lage, über viele Stunden im Zielkom- partiment zu verweilen und den Gehalt an (pharmazeutischen) Wirkstoffen über lange
Zeit (retardiert) an die Umgebung abzugeben. Die Heilwirkungen sind außerordentlich gut. Die Verwendung eines biologisch neutralen Oligopolyethers stellt sicher, daß keine unerwünschten Wechselwirkungen mit der Umgebung auftreten.
Gemäß Anspruch 2 ist die äußere Phase ein etherartiges Blockoligopolymer mit mindestens zwei aneinandergereihten Blocksätzen verschiedener Alkoxygruppen, beispielsweise ein Blockcopolymer. Diese Stoffklasse mit der allgemeinen Summenformel R10-{[(CHR3)a-0]κ-[(CHR3)b-O]ι-[(CHR3)c-O]m}n-OR2 (mit k,m > 50 und I > 20 sowie a, b, c = 1 bis 6, wobei a, c ≠ b und mit R1 , R2 = H, Alkyl, Aryl) und R3 = H, Methyl und mit der für die Poloxamere typischen Formel HO-(CH2-CH2-O)a-(CH3-CH-CH2-O)b-(CH CH2-0)a-H mit a = 2 bis 130 und b = 15 bis 67 zeichnet sich in Bezug auf die Erfindung besonders dadurch aus, daß lipophile Anteile wie z.B. Bienenwachs oder Triglyceride in hohen Konzentrationen bis hin zu 52 Gew.% homogen dispers mit ihnen vermischbar sind, ohne daß der Formkörper die für das Einführen in die Cavität erforderliche Elastizität bzw. Bruchfestigkeit verliert. Das Blockcopolymer kann nach Anspruch 3 ein Poloxamer sein, beispielsweise Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 oder Poloxamer 407.
In der Ausbildung von Anspruch 4, für die selbständiger Schutz beansprucht wird, ist erfindungsgemäß vorgesehen, daß die äußere Phase ein biologisch neutraler Polyester ist. Letzterer ist je nach Aufbau mehr oder weniger leicht hydrolytisch spaltbar, was in unterschiedlichem Maß auch für Polyanhydride und Polyamidester gilt. Es werden bevorzugt biologisch abbaubare co- oder oligomere Polymerstrukturen eingesetzt, wobei auch Blockcopolymere und blockoligopolymere Formen zur Anwendung kommen. Diese Moleküle sind infolge ihres heterogen periodischen Aufbaus besonders zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Formkörpern geeignet, denn man kann durch gezielte Auswahl dieser Polymere ihre Abbaugeschwindigkeit und somit auch die des Formkörpers im Gewebekompartiment zeitlich genau einstellen. Dadurch ist eine gleichmäßig definierte Wirkstoffabgabe über eine bestimmte Zeit hinweg in den Organismus gut zu erreichen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die sich im Gewebekompartiment durch Zersetzung bildenden Monomere vom Körper metabolisiert werden können.
In Einklang mit Anspruch 5 ist die äußere Phase ein thermoplastischer Polyester, beispielsweise ein Polyorthoester, ein Polylactid in der D-, in der L oder in der D/L-Form, ein Polyglycolid, ein Poly(ε-caprolacton), ein Polydioxanon, ein Polytrimethylencarbo-
nat, ein Polyhydroxybutyrat oder ein Polyhydroxyvalerat. Anspruch 6 sieht hingegen die Verwendung eines Oligopolymers oder eines Blockoligopolymers vor, das aus mindestens zwei verschiedenen Monomeren aufgebaut ist, beispielsweise ein Copolymer oder ein Blockcopolymer.
In einer weiteren selbständigen Ausbildung der Erfindung gemäß Anspruch 7 ist die äußere Phase aus wenigstens einem biologisch neutralen, nicht ionischen oder neutral geladenen Emulgator aufgebaut. Auch hierdurch erhält man Formkörper, die trotz großer lipophiler Anteile eine hohe Elastizität und Bruchfestigkeit aufweisen. Biologisch unbedenkliche, neutral geladene oder nichtionische Emulgatoren, sprich Detergenzien, wie zum Beispiel CHAPS, Tween® oder Span® sind in der äußeren Phase als amphiphile Komponente verwendbar, was insbesondere dann von Vorteil ist, wenn es um nicht orale Darreichungsformen des Formkörpers geht. Sie bilden Assoziationskolloide aus, in denen sich sonst nur schwer stabilisierbare pharmazeutische Wirkspezies besonders gut einbringen lassen.
Es ist sinnvoll, Emulgatoren mit einem großen CMC-Wert zu verwenden, z. B. Octyl- glucosid oder Dodecylmaltosid, da mit diesen Tensiden zu starke Schaumbildung und vor allem Lyse am Wirkort vermieden werden. Gemäß Anspruch 8 sollte der CMC-Wert beispielsweise größer als 6 sein.
Werden sehr lange Verweilzeiten des Formkörpers im Zielkompartiment gewünscht oder soll der pharmazeutische Wirkstoff extrem langsam aus dem Formkörper freigesetzt werden, sieht die Erfindung gemäß dem unabhängigen Anspruch 9 vor, daß die äußere Phase ein biologisch neutrales Polyanhydrid, Polyestera id oder Polyamid ist oder ein Oligopolymer bzw. Copolymer, welches oligomere oder polymere D- Aminosäurebereiche enthält. Entscheidend hierbei ist, chemisch und mechanisch stabilere amphiphile Polymere bei der Formulierung einzusetzen. Besonders geeignet sind Polyamide oder aus D-Aminosäuren aufgebaute Polypeptide und Polyesteramide. Oligo- bzw. blockoligopolymere Strukturen der bis jetzt im Text genannten Molekülfamilien sind ebenfalls gut geeignet, wobei jedoch der Amidbindungsanteil erhöht sein muß.
Für die Herstellung von Formkörpern in Form von Tabletten oder Stäbchen sieht Anspruch 10 vor, daß die äußere Phase ein Macrogol (Homopolyether) ist, beispiels-
weise PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000 oder PEG 4000, welches in einer Ausfuhrungsform mit niedermolekularen Macrogolen, beispielsweise PEG 400 oder PEG 200 vergesellschaftet ist Hierdurch laßt sich eine besonders homogene Verteilung des pharmazeutischen Wirkstoffs beim Dispergieren erreichen, wobei es sich als besonders praktisch erwiesen hat, den pharmazeutisch aktiven Stoff vorab in niedermolekularen Macrogolen zu losen und dann der Dispersion zuzuführen
In vorteilhafter Weiterbildung der Erfindung ist gemäß Anspruch 11 die äußere Phase aus Mischpolymeren der genannten Polymerklassen oder aus Emulga- tor/Polymermischungen aufgebaut Dies ist dann von besonderem Nutzen, wenn eine Wirkspezies zum einen nur im Inneren von Mizellen feinverteilt in den Formkorper einzubringen ist und zum anderen diese nur langsam wieder an die Umgebung abgegeben werden soll Ferner werden weitere zahlreiche Vaπationsmoglichkeiten eröffnet, insbesondere bezuglich der Verweilzeiten des Formkorpers in der Cavitat sowie bezüglich der Abgabe der Wirkstoffe bzw der Wirkstoffkombinationen an die Umgebung
Dazu tragt auch Anspruch 12 bei, wonach der Anteil der lipophilen Komponente zwischen 25 und 50 Gew -%, bevorzugt zwischen 40 und 50 Gew -%, und der Anteil der äußeren Phase 40 bis 70 Gew -%, bevorzugt zwischen 48 und 52 Gew -% egt Der Anteil der lipophilen Phase, welche in der Regel die pharmazeutischen Wirkstoffe enthalt, ist damit relativ groß gegenüber der äußeren Phase Die Wundheilung wird durch die retardierte Wirkstoffabgabe optimal unterstutzt Dennoch besitzt der Formkorper stets eine ausreichende Formstabilitat, weshalb er beim Einfuhren in die Cavitat nicht zerbricht
In der Ausgestaltung von Anspruch 13 verwendet man als lipophile Komponente ein Wachs, insbesondere einen Ester einer langkettigen Fettsaure mit einem langkettigen Fettalkohol, beispielsweise officinelles Bienenwachs EuAB 98 oder gebleichtes Bienenwachs EuAB 98 oder man verwendet als lipophile Komponente einen Fettalkohol bzw ein Gemisch von Fettalkoholen beispielsweise Stearylalkohol oder Cetyl- /Stearylalkohol
Gemäß Anspruch 14 kann die lipophile Komponente eine Tπglyceπdmischung sein, beispielsweise hoher schmelzende Suppositoπen-Massen mit einem Schmelzpunkt über 40 °C Oder man setzt laut Anspruch 15 als die lipophile Komponente ein lang-
kettiges Kohlenwasserstoffgemisch ein, beispielsweise hoher schmelzende Paraffinmassen mit einem Schmelzpunkt über 40 °C In Betracht kommen aber auch Ozo- kende (Hariparaffine) oder Mischungen pharmazeutisch gebräuchlicher Fettalkohole (Cetyl-/Stearylalkohole) als retardierende innere Matrix, die zur verzögerten Freisetzung der dem Formkorper zugesetzten Wirkstoffe am Wirkort dienen Zur Fixierung sehr unpolarer Wirkstoffe ist die Verwendung von Gemischen langkettiger Kohlenwasserstoffe sehr vorteilhaft
Die Auswahl möglicher Wirkstoffe und/oder Wirkstoffkombinationen, beispielsweise antnnfektiose, antimikrobiell, fungistatisch oder fungizid, virustatisch oder viruzid wirkende pharmazeutische Stoffe allein oder in Kombination mit steroidalen Antiphlogi- stika, Lokalanasthetika oder Anasthetika, geht aus den Ansprüchen 16 bis 20 hervor Der Anteil der Wirkstoffe oder Wirkstoffkombination sollte 10 Gew -% nicht übersteigen Als Wirkstoff kann ein Antibiotikum, z B Benzylpenicillin-Procain oder Gentamicin, ein Antiseptikum, ein Antimykotikum und/oder ein Virustatikum, z B, Aciclovir enthalten sein Oder man verwendet ein Glucocortikoid, z B ein Hydro- cortison, dessen Ester, ein Betamethason, dessen Ester oder ein Tπamcinolonaccto- nid Besonderes gute Heilwirkungen werden erzielt, wenn als Wirkstoff PVP-Jod enthalten ist Je nach Anwendungsgebiet kann auch Metronidazol eingesetzt werden Auch sind im Einzelfall Hoherdosierungen denkbar
Die Geometrie der erfindungsgemaßen Formkorper kann laut Anspruch 21 dadurch gekennzeichnet sein, daß man einen zylindrischen, kegelförmigen oder walzenförmigen Stift ausbildet Beispielsweise kann der Formkorper einen zylindrischen Korpus von 2 bis 10 mm Durchmesser und einer Lange von 40 bis 100 mm aufweisen, um zur Applikation in Wund- und Korperhohlen an Mensch oder Tier geeignet zu sein Ferner kann der Formkorper gemäß Anspruch 22 eine Zäpfchen- oder Torpedoform oder eine Tablettenform aufweisen Möglich ist aber auch die Herstellung in Suppositoπen-Form (Zäpfchen-, Torpedoform o dgl ) oder Vaginal-Globuli-Form (Vaginaltabletten) Weitere Geometrien sind realisierbar und allein abhangig vom jeweiligen Einsatzzweck
Gegenstand des Patents ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Formkorper gemäß dem unabhängigen Anspruch 23 Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine hydrophile äußere Phase beispielsweise ein wasserlösliches oder in Wasser dispergierbares Polymer (z B Polyether bzw Polyester verschiedener Molekulargewichte und Zusammensetzungen oder Emulgatoren ver-
schiedener Molekulargewichte), mit wenigstens einer lipophilen Komponente (z.B. Wachse, Thglyceride o.dgl.) als innerer Phase zu einer Schmelze aufgeschmolzen wird, wobei die Schmelze mit wenigstens einem Wirkstoff oder einer Wirkstoffkombination versetzt und unter konstanten Temperaturbedingungen mechanisch zu einer Masse dispergiert wird. Diese wird in einen Behälter, ein Gefäß o.dgl. ausgegossen, darin abgekühlt und über eine definierbare Zeitspanne bei konstanter Temperatur zwischengelagert. Anschließend wird die dadurch gewonnene Masse bis kurz unterhalb des Erweichungspunktes erwärmt, durch Druck oder Scherung plastisch fließend gemacht und zu einem vorgebbaren Formkörper verpreßt, wobei der Arbeitsdruck 50 bar nicht unterschreitet, beispielsweise mindestens 100 bar beträgt und wobei die Arbeitstemperatur unterhalb der Erweichungstemperatur der Masse liegt.
Gemäß Anspruch 24 wird der bzw. die Wirkstoffe oder die Wirkstoffkombination einem aufgeschmolzenen, niedrig-molekularen Polymer zugesetzt, wobei diese Vormischung dispergiert und der Schmelze beigemischt wird, was sich günstig auf die gesamte Verfahrensführung auswirkt.
Wichtig ist, daß die Masse laut Anspruch 25 mit einem konstanten Temperaturgradienten von wenigstens 5 °C/h abgekühlt wird. Dadurch wird verhindert, daß die einzelnen Komponenten ausflocken oder auskristallisieren und der Formkörper dadurch spröde wird.
Zweckmäßig wird die Masse nach Anspruch 26 bei konstanter Temperatur und unter definierbarem Arbeitsdruck zu fest-dispersen Formkörpern verpreßt, wobei man bevorzugt eine Strangpresse verwendet, in der die Masse gemäß Anspruch 27 zu Strängen von 2 bis 10 mm Durchmesser verpreßt wird, die zu Längen von 40 bis 100 mm zerteilt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten zylindrischen Formkörper (Stifte, styli medicinalis) zeigen gegenüber solchen, die durch bloßes Aufschmelzen und anschließendes Ausgießen in Gießformen hergestellt worden sind, eine außerordentlich hohe Elastizität und Bruchfestigkeit.
Eine bedeutsame Weiterbildung der Erfindung geht aus Anspruch 28 hervor, für die selbständiger Schutz beansprucht wird. Danach werden bei einem Verfahren zur Herstellung von gepreßten Formkörpern, welche einen hohen Gehalt an niedrig schmel-
zenden hydrophoben Bestandteilen besitzen, sowie zur Herstellung von fließfähigen oder rieselfähigen tablettierbaren Mischungen, welche einen hohen Gehalt an niedrig schmelzenden hydrophoben Bestandteilen aufweisen, erfindungsgemäß kleine Perlen einer abgekühlten Schmelze verpreßt, kleine Kügelchen pulverisiert und verpreßt oder ein abgekühltes Pulver in Kapseln verbracht.
Eine pharmazeutische Zubereitung ist gemäß Anspruch 29 gekennzeichnet durch eine fest-disperse Fett in Polymer-Dispersion oder eine Fett in Detergens-Dispersion.
Ein noch anderer Gegenstand der Erfindung ist schließlich die Verwendung von wirk- stoffhaltigen fest-dispersen Formkörpern als Arzneimittel in Zitzen von landwirtschaftlichen Nutztieren, beispielsweise Milchkühen.
Weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus dem Wortlaut der Ansprüche sowie aus der folgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen.
Ein erfindungsgemäßer Formkörper besitzt eine amphiphile äußere Phase, beispielsweise ein biologisch neutrales Oligopolymer eines Polyethers, eine lipophile innere Komponente, beispielsweise ein officinelles Bienenwachs EuAB 98 oder gebleichtes Bienenwachs EuAB 98 , sowie einen wasser- oder fettlöslichen Wirkstoff wie z.B. PVP- Jod. Die äußere Phase und die darin dispergierte innere lipophile Phase bilden ein disperses „Fett-in-Polymer-System", welches die darin gelösten medizinischen Wirkstoffe retardiert an die Umgebung abgeben kann.
Die Formkörper sind bevorzugt Stifte mit Durchmessern von 2 bis 19 mm, vorzugsweise 2 bis 10 mm, und Längen von 40 bis 100 mm, die aufgrund der neuartigen Zusammensetzung durch hohe Elastizität und Biegefestigkeit gekennzeichnet sind. Sie finden als Arzneimittel Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten und Verletzungen. Insbesondere können sie problemlos in Wundhöhlungen eingeführt werden, wo sich die gelösten Wirkstoffe freisetzen.
Die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit hängt von der Menge an lipophiler Phase im Formkörper ab. Sie ist um so niedriger, je mehr lipophile Phase eingesetzt werden kann. Heteropolymere und Heteroblockpolymere (z. B. Copolymere) in einer Konzentration bis zu 70 Gew.-% (vorteilhaft sind 48 bis 52 Gew.-%) als äußere Phase gestat-
ten ein Einbringen der lipophilen inneren Phase in Konzentrationen bis hin zu 50 Gew.- %. Unter speziellen Bedingungen sind noch höhere Gewichtsanteile der lipophilen Phase verwendbar. Wichtige Vertreter dieser heteropolymeren Alkoxamere sind die Polyether Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 und Poloxamer 407. Allgemein ist es auch möglich, etherartige Polymere mit einem Molekulargewicht von 300 g/mol bis 30.000 g/mol für die Formulierung einzusetzen.
Zudem wird die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs von der Verweildauer des Formkörpers und seinem Zerfall im Zielkompartiment, also vom ausgewählten Polymer für die äußere Phase und dessen mechanischer und chemischer Beständigkeit beeinflußt. In physiologischem Milieu labile Polymere werden entweder durch Oberflächenerosion oder durch hydrolytische Spaltung in einem von der Polymerkomposition abhängigen Zeitintervall zu Monomeren abgebaut, welche vom Organismus metaboli- sierbar sind. Die Verwendung hydrolytisch spaltbarer Polymere erlaubt, die Abgabegeschwindigkeit der pharmazeutisch aktiven Substanz nicht nur über die Verweildauer des Formkörpers im Organismus oder über die Konzentration an innerer Phase einzustellen, sondern sie auch über die Stabilität des Formkörpers zu beeinflussen. Gerade biologisch unbedenkliche, abbaubare Polyester, Polyanhydride oder Polycarbonate in den verschiedensten Ausführungsformen, so z. B. die Kombination von D- und L-Lacti- den, bieten vielfältigste Möglichkeiten Freisetzungskinetiken wirkaktiver Spezies zu steuern. Weiterhin sind beispielsweise die biologisch abbaubaren Polyester Poly(dioxanon-co-ε-caprolacton), Poly(lactid-co-glycolid), Poly(glycolid-co-trimethylen- carbonat), Poly(hydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat), Poly(trimethylencarbonat-co-ε- caprolacton), Poly(DL-lactid-co-ε-caprolacton) Poly(glycolid-co-ε-caprolacton) oder das Terpolymer Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat-co-p-dioxanon) für dieses Aufgabenfeld sehr geeignet.
Wird eine sehr langsame Freisetzung des Medikaments gewünscht und/oder soll der Formkörper sich im Organismus durch Schmelzen oder Zerfallen nur sehr langsam oder überhaupt nicht zersetzen, muß die Konzentration an innerer Phase sehr hoch und das eingesetzte Polymer gegen Hydrolyse relativ beständig sein. Neben den Polyethern sind hier bevorzugt Polyamide und polymere Strukturen in denen durch Peptidbindung verknüpfte D-Aminosäurebereiche vorhanden sind, einzusetzen.
Geht es darum, sich aggregierende Wirkstoffe oder schlecht solubilisier- und emulgier- bare pharmazeutische Substanzen in fein verteilter Form in einen Formkörper zu ver-
bringen, so ist es sinnvoll, als äußere Phase neutral geladene oder nicht ionische, biologisch unschädliche Detergenzien einzusetzen Dabei ist es gunstig, solche Vertreter zu wählen, die eine CMC großer 6 haben, da es sonst zu übermäßigem Schäumen im Gewebekompartiment und zur teilweisen Lyse von Zellen kommen wurde Beispielsweise sind N-Octylglucosid, Dodecylmaltosid oder CHAPS verwendbar
Speziell bei der Herstellung von Tabletten und Stabchen ist die Verwendung von Polyethylenglykolen besonders vorteilhaft Werden PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000 und PEG 4000 und weiterhin PEG 200 oder PEG 400 zur Bildung der äußeren Phase eingesetzt, so können die erhaltenen Dispersionen nach Reifung nicht nur direkt zu Presslingen, sondern auch zu kleinen Kugelchen oder zu Pulver weiterverarbeitet werden Das Pulver kann in Kapseln verfullt oder zu Tabletten gepreßt werden Aus den Perlen ist ebenfalls eine Tablette mit jedoch anderer Femverteilung herstellbar PEG 200 und PEG 400 haben überdies den Vorteil, daß man sie als niedermolekulare Polyethylenglykole zur Benetzung oder Auflosung der wirkaktiven Spezies verwenden kann Dies geschieht, wenn notig, vor dem eigentlichen Dispergierprozeß
Die medizinische Wirkung der erfmdungsgemaßen Formkorper laßt sich wie folgt beschreiben
Durch die topische Anwendung (beispielsweise zur Wunddesinfektion, bei der Versorgung von Bißwunden, bei der Applikation in Zitzen von milchgebenden Nutztieren u dgl ) von (Antnnfektiosa, Chemotherapeutika) antimikrobiell, fungiziden oder viruziden pharmazeutischen Wirkstoffen mittels der Formkorper wird eine bakteπostatische oder bakterizide, viruzide oder fungizide Wirkung an oder im Zielkompartiment, d h der Korper- oder Wundhohle erzielt, die gekennzeichnet ist durch eine hohe, gleichmäßige lokale Wirkstoffkonzentrationen über einen definierten Zeitraum (retardierte Wirkstoff- liberation) und gleichzeitig geringe systemische Aufnahme von Wirkstoffen
Der Zusatz von steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (Antiphlogistika) hat abschwellende und verklebungshemmende Wirkung Der Zusatz von geeigneten Schmerzmitteln oder Lokalanasthetika hemmt zudem den Wundschmerz
Der unter anderem durch die lipophile innere Phase retardierte Formkorper verbleibt über Stunden am Wirkort und halt so das Lumen des betroffenen Kompartiments offen, was insbesondere bei der Applikation in Zitzen von erheblichem Vorteil ist Ein Verkle-
ben des betroffenen Gewebes wird zuverlässig vermieden. Die bei Verletzungen auftretende sekundäre Schwellung wird reduziert. Die im Formkörper verwendeten, wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polymere (vorwiegend Polyether und Polyester, aber auch Emulgatoren und Polyamide) sind zudem sekretaufnehmend und entfalten so eine adjuvante antimikrobielle Wirkung. Sie sind darüber hinaus prolife- rationsfördernd; sie beschleunigen somit die Wundheilung.
Mögliche Zusammensetzungen der Formkörper können wie folgt gewählt werden: (BW = Bienenwachs; HC = Hydrocortison):
Beispiel 1 : PVP-JOD 5,0 g Macrogol 400 10,0 g
HC 1 ,0 g Beispiel 6: PVP-JOD 5,0 g
Poloxamer 188 79,0 g HC 1 ,0 g
BW 5,0 g Poloxamer 188 77,5 g
Ethylalkohol 96 % ■ 10,0 g BW 7,5 g Macrogol 400 10,0 g
Beispiel 2: PVP-JOD 5,0 g
HC 1 ,0 g Beispiel 7: PVP-JOD 5,0 g
Poloxamer 407 79,0 g HC 1 ,0 g
BW 5,0 g Poloxamer 407 79,0 g
Propylenglykol 10,0 g BW 5,0 g Macrogol 400 10,0 g
Beispiel 3: PVP-JOD 5,0 g
HC 1 ,0 g Beispiel 8: PVP-JOD 5,0 g
Macrogol 1500 89,0 g HC 1 ,0 g
BW 5,0 g Poloxamer 407 77,5 g BW 7,5 g D\/D. inn n π Macrogol 400 10,0 g
Beispiel 4: PVP-JOD
HC 1 ,0 g
Poloxamer 188 46,0 g Beispiel 9: PVP-JOD 5,0 g Witepsol 40 40,0 g HC 1 ,0 g
Ethylalkohol 96 % 10,0 g Poloxamer 407 46,0 g Witepsol 40 40,0 g
Ethylalkohol 96 % 10,0 g ispiel 5: PVP-JOD 5,0 g
HC 1 ,0 g
Poloxamer 188 79,0 g
BW 5,0 g
Die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können folgendermaßen beschrieben werden:
1. Die ausgewählten wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polymere oder Tenside werden mit der lipophilen Komponente (z.B. offizielle Bienenwachse, Fett-
alkohole, Triglyceride) aufgeschmolzen, wobei sich die Verarbeitungstemperatur nach den Schmelzpunkten der eingesetzten Komponenten richtetet.
2. Der oder die pharmazeutischen Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem niedrigmolekularen Macrogol (z.B. PEG 200/400) oder in pharmazeutisch gebräuchlichen Alkoholen gelöst, bzw. dispergiert und anschließend der Schmelze zugemischt oder direkt in der Schmelze dispergiert werden.
Als pharmazeutische Wirkstoffe können alle für Anwendungen in den Körper- oder Wundhöhlen geeigneten pharmazeutischen Wirkstoffe dienen. Bevorzugt werden dabei folgende Wirkstoffgruppen: Antibiotika, Antiseptika, Antimykotika, Virustatika (Antiinfectiosa, Chemotherapeutika), Antiphlogistika, insbesondere Glucocortikoide und Anaesthetika oder Lokalanaesthetika, die einzeln oder in Kombination miteinander in den einem Fachmann geläufigen Mengen bzw. Konzentrationen zugesetzt werden können.
Besonders bevorzugte Antibiotika sind Penizilline, insbesondere Benzylpenicillin- Procain und Gentamycin sowie seine chemischen Derivate, bevorzugtes Antisepti- kum ist PVP-Jod. Als Glucocortikoide werden bevorzugt Hydrocortison und seine Ester, Betamethason und seine Ester, Dexamethason und seine Ester sowie Triamcinolon (Triamcinolonacctonid) und seine Ester eingesetzt. Als Antiinfektio- sum und Antiprotozikon wird bevorzugt Metronidazol, als Virustatikum bevorzugt Aciclovir eingesetzt.
3. Die Mischungen aus 1. und 2. werden, falls erforderlich, zusammengeführt und mechanisch dispergiert, wobei die Schmelztemperatur der eingesetzten Polymere nicht unterschritten werden darf.
4. Die Dispersionsschmelze wird in ein thermostatisierbares Gefäß (z. B. einen Zylinder) ausgegossen und zeitgesteuert auf 15 °C abgekühlt und anschließend mindestens 4 Stunden bei 15 °C zwecks Reifung bzw. Aushärtung gelagert.
5. Nach der Kühl-Lagerungsperiode, wird die so gewonnene wirkstoffhaltige, fest-disperse Masse mittels einer thermostatisierbaren Hochdruck-Strangpresse hydraulisch bei Arbeitstemperaturen, die ca. 5 bis 10 °C unterhalb des Erweichungspunktes der jeweils eingesetzten Mischung liegen müssen, mittels verschiedener
Düsen oder Vorsatzformen zu Formkorpem ausgepreßt (ausgezogen), wobei der Arbeitsdruck 100 bar betragt
In einer Weiterfuhrung ist das Herstellungsverfahren für die Produktion von Tabletten und Kapseln abgewandelt Dabei wird die unter Druckvorspannung stehende Dispersion bei einer Temperatur unterhalb des Erweichungspunktes durch Pressen durch eine Lochscheibe in kleine Kugelchen überfuhrt Diese werden gesiebt und hiernach zu Tabletten verpreßt oder unter Kühlung zu einem Pulver gemahlen Letzteres wird zu Tabletten gepreßt oder in Kapseln abgefüllt
Durch die Kombination von physiologisch unbedenklichen Polymeren oder Emulgatoren mit verschiedenen pharmazeutisch gebräuchlichen Fetten, Wachsen und Fettalkoholen in einem fest-dispersen System lassen sich die Nachteile des Standes der Technik, insbesondere die Grenzen der alleinigen Verwendung von Polymeren oder Fetten bzw Wachsen überwinden Bisher mögliche Hochstkonzentrationen der lipophilen Komponente werden durch die Verwendung von Copolymeren und Blockco- polymeren oder deren oligomerer Erweiterungsformen zu höheren Werten verschoben, was die Abgabegeschwindigkeit der Wirkspezies erheblich beeinflußt Die erfindungs- gemaßen festen Fett-in-Polymer-Dispersionen oder Polymer-in-Fett-Dispersionen weisen die für die Handhabbarkeit und Applizierbarkeit erforderlichen Mateπaleigen- schaften auf und stellen gleichzeitig eine retardierte Arzneiform für die Anwendung in Wund- und Korperhohlen dar Die Stifte sind physiologisch gut vertraglich und abbaubar
Die erfindungsgemaßen Verfahrensschritte und deren Abfolge gewährleisten eine hohe und stabile Dispersität der medizinischen Stifte, d h der Grad der Zeitteilung der Stoffe ineinander und die Grenzflachenverbindung der eingesetzten Stoffe miteinander bzw untereinander ist gegenüber herkömmlichen Formkorpem außerordentlich hoch Die medizinischen Stifte bilden eine homogene feste Dispersion, die alle erforderlichen Eigenschaften aufweist
Die Erfindung ist nicht auf eine der vorbeschriebenen Ausfuhrungsformen beschrankt, sondern in vielfaltiger Weise abwandelbar So kann anstelle eines Fett-m-Polymer- Systems auch die Umkehrung, d h ein Polymer-in-Fett-System verwendet werden Weiterhin können nicht lamellare Phasen und invertierte Systeme bestehend aus Lipi- den Tensiden oder Phospholipiden Anwendung finden
Man erkennt, daß wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polymere, insbesondere aus den Substanzklassen der Polyether, Polyester, Polyamide und/oder Detergenzien, sowie lipophile Stoffe durch Aufschmelzen der Komponenten bei geeigneten Temperaturen und unter Zumischung pharmazeutischer Wrkstoffe mittels mechanischer Verfahren gut dispergieren, d h eine innere lipophile Phase wird in einer äußeren hydrophilen Polymerphase stabil zerteilt Durch gesteuerte Abkühlung, Aushärtung und Lagerung und anschließendes Hochdruck-Pressen oder Schneckenextrudieren bei definierten Temperaturen und Arbeitsdrucken lassen sich neben anderen Formkorpem disperse Polymer-Fettstifte herstellen, die sich durch besondere Bruchfestigkeit und Biegefahigkeit auszeichnen Für die medizinische Anwendung bieten solche Stifte den Vorteil, daß die zur Herstellung verwendeten Polymere und hydrophoben Stoffe (Wachse, Fettalkohole, Tπglyceπde etc ) physiologisch und toxikologisch unbedenklich sich und beliebige pharmazeutische Wirkstoffe inkorporiert werden können
Die Kombination von wasserdispergierbaren Polymeren mit hydrophoben Substanzen bietet den großen Vorteil des verzögerten Abbaues der formstabilen Stifte im physiologischen Zielkompartiment, bedingt durch die innere lipophile Matrix, welche von körpereigenen Flüssigkeiten und Sekreten nur langsam aufgelost werden kann Damit einher geht eine verzögerte, aber gleichmäßige Wirkstoffabgabe im Zielkompartiment, die ausreichende therapeutische Wirkspiegel pharmazeutischer Wirkstoffe über längere Zeiträume sicherstellt Ferner kann durch den sich langsam abbauenden Stift- korper (Formkorper) ein verletztes Korperlumen erhalten und gegen unerwünschtes Verkleben geschützt werden
Sämtliche aus den Ansprüchen, der Beschreibung und der Zeichnung hervorgehenden Merkmale und Vorteile, einschließlich konstruktiver Einzelheiten, räumlicher Anordnungen und Verfahrensschritten, können sowohl für sich als auch in den verschiedensten Kombinationen erfindungswesentlich sein
Claims
Patentansprüche
Formkorper zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Korper, mit wenigstens einer amphiphilen äußeren Phase, beispielsweise einem in Wasser dispergierbaren Polymer, mit wenigstens einer lipophilen Komponente als innerer Phase sowie mit wenigstens einem pharmazeutisch wirksamen wasser- oder fettloslichen Stoff, dad u rch geke n nzeich net , daß die äußere Phase ein biologisch neutrales Ohgopoly- mer eines Polyethers, beispielsweise ein Copolymer ist
Formkorper nach Anspruch 1 , dad u rch geke n nze i ch net, daß die äußere Phase ein etherartiges Blockoligopolymer mit mindestens zwei aneinandergereihten Blocksatzen verschiedener Alkoxygruppen ist, beispielsweise ein Blockcopolymer
Formkorper nach Anspruch 1 oder 2, dad u rch geken nzei ch net, daß das Blockcopolymer ein Poloxamer ist, beispielsweise Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 oder Poloxamer 407
Formkorper zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Korper, mit wenigstens einer amphiphilen äußeren Phase, beispielsweise einem in Wasser dispergierbaren Polymer, mit wenigstens einer lipophilen Komponente als innerer Phase sowie mit wenigstens einem pharmazeutisch wirksamen wasser- oder fettloslichen Stoff, dad u rch geken nzei ch net, daß die äußere Phase ein biologisch neutraler Polyester ist
Formkorper nach Anspruch 4, dad u rch geken nzei ch net, daß die äußere Phase ein thermoplastischer Polyester ist, beispielsweise ein Polyorthoester, ein Polylactid in der D-, in der L oder in der D/L-Form, ein Polyglycolid, ein Poly(ε- caprolacton), ein Polydioxanon, ein Polytπmethylencarbonat, ein Polyhydroxybutyrat oder ein Polyhydroxyvalerat
Formkorper nach Anspruch 4 oder 5, dad u rc h geken nze i c h net , daß der Polyester ein Oligopolymer oder ein Blockoligopolymer ist, das aus mindestens zwei verschiedenen Monomeren aufgebaut ist, beispielsweise ein Copolymer oder ein Blockcopolymer
Formkorper zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Organismus, mit wenigstens einer amphiphilen äußeren Phase und mit wenigstens einer lipophilen Komponente als innerer Phase sowie mit wenigstens einem pharmazeutisch wirksamen wasser- oder fettloslichen Stoff, dad u rc h ge ken nzeich net , daß die äußere Phase aus wenigstens einem biologisch neutralen, nicht ionischen oder neutral geladenen Emulgator aufgebaut ist
Formkorper nach Anspruch 7, da d u rch geke n nze i c h net , daß der Emulgator einen CMC-Wert großer 6 besitzt
Formkorper zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Organismus, mit wenigstens einer amphiphilen äußeren Phase, beispielsweise einem in Wasser dispergierbaren Polymer, mit wenigstens einer lipophilen Komponente als innerer Phase sowie mit wenigstens einem pharmazeutisch wirksamen wasser- oder fettloslichen Stoff, dad u rch ge ke n nze ic h net , daß die äußere Phase ein biologisch neutrales Polyanhy- dπd, Polyesteramid oder Polyamid ist oder ein Oligopolymer bzw Copolymer, welches oligomere oder polymere D-Aminosaurebereiche enthalt
Formkorper in Form eines Stabchens oder einer Tablette zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Organismus, mit wenigstens einer amphiphilen äußeren Phase, beispielsweise einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Polymer, mit wenigstens einer lipophilen Komponente als innerer Phase sowie mit wenigstens einem pharmazeutisch wirksamen wasser- oder fettloslichen Stoff, dad u rc h geke n nze ich net, daß die äußere Phase ein Macrogol ist, beispielsweise PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000 oder PEG 4000, welches in einer Ausfuhrungsform mit niedermolekularen Macrogolen, beispielsweise PEG 400 oder PEG 200 vergesellschaftet ist
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 10 da d u rc h geke n nze ichnet , daß die äußere Phase aus Mischpolymeren der genannten Polymerklassen oder aus Emulgator/Polymermischungen aufgebaut ist
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der lipophilen Komponente zwischen 25 und 50 Gew-%, bevorzugt zwischen 40 und 50 Gew -%, egt und daß der Anteil der äußeren Phase 40 bis 70 Gew -%, bevorzugt zwischen 48 und 52 Gew -% betragt
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Komponente ein Wachs ist, insbesondere ein Ester einer langkettigen Fettsaure mit einem langkettigen Fettalkohol, beispielsweise officinelles Bienenwachs EuAB 98 oder gebleichtes Bienenwachs EuAB 98 oder daß die lipophile Komponente ein Fettalkohol bzw ein Gemisch von Fettalkoholen ist, beispielsweise Stearylalkohol oder Cetyl-/Stearylalkohol
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Komponente eine Triglyceπdmischung ist, beispielsweise hoher schmelzende Suppositoπen-Massen mit einem Schmelzpunkt über 40 °C
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Komponente ein langkettiges Kohlenwasserstoffgemisch ist, beispielsweise hoher schmelzende Paraffinmassen mit einem Schmelzpunkt über 40 °C
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Wirkstoffe oder der Wirkstoffkombination 10 Gew-% nicht übersteigt
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Antibiotikum, z B Benzylpenicillin-Procain oder Gentamycin, ein Antiseptikum, ein Antimykotikum und/oder ein Virustatikum, z B, Aciclovir enthalten ist
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Glucocortikoid, z B ein Hydrocortison, dessen Ester, ein Betamethason, dessen Ester oder ein Tπamcinolonacctonid enthalten ist
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff PVP-JOD enthalten ist
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dad u rch geken nzeichnet , daß als Wirkstoff Metronidazol enthalten ist
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dad u rc h geken nzeichnet , daß der Formkorper ein zylindrischer, kegelförmiger oder walzenförmiger
Stift ist
Formkorper nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dad urch geken nzeichnet, daß der Formkorper eine Zäpfchen- oder Torpedoform oder eine Tablettenform aufweist
Verfahren zur Herstellung eines Formkorpers zur medizinischen Anwendung in Korper- und/oder Wundhohlungen am menschlichen oder tierischen Korper, insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dad u rch geken nzeich net, a) daß wenigstens eine hydrophile äußere Phase, beispielsweise ein wasserlösliches oder in Wasser dispergierbares Polymer, mit wenigstens einer lipophilen Komponente als innerer Phase zu einer Schmelze aufgeschmolzen wird, wobei die Schmelze mit wenigstens einem Wirkstoff oder einer Wirkstoffkombination versetzt und unter konstanten Temperaturbedingungen mechanisch zu einer Masse dispergiert wird, b) daß die Masse in einen Behalter, ein Gefäß o dgl ausgegossen, dann abgekühlt und über eine definierbare Zeitspanne bei konstanter Temperatur zwischengelagert wird und c) daß die dadurch gewonnene Masse bis kurz unterhalb des Erweichungspunktes erwärmt, durch Druck oder Scherung plastisch fließend gemacht und zu einem vorgebbaren Formkorper verpreßt wird, wobei der Arbeitsdruck 50 bar nicht unterschreitet, beispielsweise mindestens 100 bar betragt und daß die Arbeitstemperatur unterhalb der Erweichungstemperatur der Masse egt
Verfahren nach Anspruch 23 d a d u rc h ge ken nze ic h net, daß der bzw die
Wirkstoffe oder die Wirkstoffkombination einem aufgeschmolzenen, niedrigmolekularen Polymer zugesetzt wird wobei diese Vormischung dispergiert und der Schmelze beigemischt wird
25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24 dad u rch geken nzeichnet, daß die Masse mit einem konstanten Temperaturgradienten von wenigstens 5 °C/h abgekühlt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dad u rch gekennze ich net, daß die Masse bei konstanter Temperatur und unter definierbarem Arbeitsdruck zu fest-dispersen Formkörpern verpreßt wird.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dad u rch geken nzeich net, daß die Masse in einer Strangpresse zu Strängen von 2 bis 19 mm Durchmesser, vorzugsweise von 2 bis 10 mm Durchmesser, verpreßt wird, die zu Längen von 40 bis 100 mm zerteilt werden.
28. Verfahren zur Herstellung von gepreßten Formkörpern, welche einen hohen Gehalt an niedrig schmelzenden hydrophoben Bestandteilen besitzen, sowie zur Herstellung von fließfähigen oder rieselfähigen tablettierbaren Mischungen, welche einen hohen Gehalt an niedrig schmelzenden hydrophoben Bestandteilen aufweisen, insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch geken nzeich net, a) daß kleine Perlen einer abgekühlten Schmelze verpreßt werden. b) daß kleine Kügelchen pulverisiert und verpreßt werden. c) daß ein abgekühltes Pulver in Kapseln verbracht wird.
29. Pharmazeutische Zubereitung geken nze i c h net durch eine fest-disperse Fett in Polymer-Dispersion oder Fett in Detergens-Dispersion nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 28.
30. Verwendung von wirkstoffhaltigen fest-dispersen Formkörpern nach einem der Ansprüche 1 bis 29 als Arzneimittel in Zitzen von landwirtschaftlichen Nutztieren, beispielsweise Milchkühen.
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