WO2002008352A1

WO2002008352A1 - Medizinischer haftkleber mit einer zweiphasigen klebermatrix aus polyacrylaten und polyaminsalzen

Info

Publication number: WO2002008352A1
Application number: PCT/EP2001/007982
Authority: WO
Inventors: Andreas Koch; Stefan Bracht; Christoph Schmitz
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-System Ag
Priority date: 2000-07-24
Filing date: 2001-07-11
Publication date: 2002-01-31
Also published as: KR100660584B1; ES2253408T3; EP1305378A1; ATE310061T1; EP1305378B1; JP4663209B2; DE50108099D1; DE10035891A1; JP2004504409A; US6936661B2; KR20040030388A; US20040010054A1

Abstract

Ein medizinischer Haftkleber auf der Basis von Polyacrylaten und neutralen Polyaminsalzen ist dadurch gekennzeichnet, daß er eine Haftmatrix aus zwei Polymerkomponenten A und B aufweist, wobei Polymerkomponente A ein carboxylgruppenhaltiger Polyacrylathaftkleber ist, dessen Carboxylgruppen neutralisiert sind; Polymerkomponente B ein neutrales Polyaminsalz ist, welches durch Umsetzung eines aminogruppenhaltigen Polyacrylat-Copolymers mit einer Säure erhalten wurde, und wobei die Polymerkomponente B in der Polymerkomponente A dispergiert ist und die beiden Komponenten ein zweiphasiges System bilden.

Description

Medizinischer Haftkleber mit einer zweiphasigen Klebermatrix aus Polyacrylaten und Polyaminsalzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Haftkleber auf Polyacry- lat-Basis für medizinische Zwecke, die bei der Herstellung von Heftpflastern, transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) und anderen auf der Haut klebenden Vorrichtungen verwendet werden. Sie betrifft insbesondere Wirkstoff altige Haftkleber für den Einsatz in transdermalen therapeutischen Systemen.

Des weiteren umfaßt die Erfindung auch die Verwendung solcher Haftkleber zur Herstellung von Vorrichtungen, die für therapeutische oder diagnostische Anwendungszwecke dauer- haft auf der Haut befestigt werden.

Haftkleber sind hochviskose, elastische Klebstoffe, die nach einem kurzen, leichten Anpreßdruck sofort und dauerhaft auf dem jeweiligen Substrat, beispielsweise auf der Haut, kleben bleiben. Aus diesem Grund werden sie auch oft als "druckempfindliche Haftkleber" ("pressure sensitive ad- hesives" = PSA) bezeichnet. Sie können sich aufgrund ihrer Viskoelastizität sehr gut auf die Haut verschiedener Körperzonen anpassen und sind deshalb für eine Vielfalt von medizinischen Anwendungszwecken geeignet. Außerdem lassen sie sich in den meisten Fällen zu einem späteren Zeitpunkt wieder vom Substrat ablösen, ohne daß dieses dadurch zerstört wird. Bei transdermalen therapeutischen Systemen können Haftkle- ber sowohl die Punktion eines Wirkstoffreservoirs in Form einer Polymermatrix, in welche der Wirkstoff eingebracht ist, als auch die Funktion der haftklebenden Befestigung des Systems auf der Haut besitzen. Die derzeit am häufigsten eingesetzten Haftkleber basieren auf synthetischen Kautsσhukpolymeren, Polyacrylaten oder Silikonen. Haftkleber auf der Basis von synthetischen Kautsσhukpolymeren erfordern in der Regel den Zusatz von soge- nannten "Klebrigmachern", z. B. klebrigmachenden Harzen auf der Basis von Kolophoniumderivaten, damit eine ausreichende bioadhäsive Haftung auf der menschlichen Haut erreicht werden kann. Im Gegensatz dazu sind Haftkleber auf der Basis von Polyacrylatpolymeren oder Silikonen aufgrund ihrer ehe- mischen Struktur und den daraus resultierenden physiko- chemischen Eigenschaften selbstklebend, ohne daß ein Zusatz von klebrigmachenden Stoffen nötig ist.

Bei Haftklebern auf der Basis von synthetischen Kautschuk- poly eren und klebrigmachenden Harzen wird oft eine mangelnde Hautverträglichkeit beobachtet. Hingegen ist das Problem der HautVerträglichkeit bei Polyacrylat- oder Sil - konhaftklebern weitestgehend gelöst.

Jedoch erfüllen auch die derzeit bekannten Polyacrylatpoly- mere und Silikone nicht alle Anforderungen, die an medizinische Hochleistungskleber, beispielsweise zur Verwendung in transdermalen therapeutischen Systemen, gestellt werden. Hervorzuheben ist dabei vor allem, daß die Hauthaftung des Haftklebers auch unter Extrembedingungen erhalten bleiben muß, z. B. auch bei extremen klimatischen Bedingungen oder bei erhöhter und anhaltender Hautfeuchtigkeit, wie sie z. B. durch starkes Schwitzen hervorgerufen wird. Eine vermehrte Feuchtigkeitsbildung der Haut kann auch durch den Okklusiveffekt hervorgerufen werden, der durch ein auf die Haut appliziertes TTS bewirkt wird.

Insbesondere bei Silikonklebern ist außerdem das Problem des "kalten Flusses" noch nicht befriedigend gelöst. Man versteht darunter - im Zusammenhang mit TTS oder Heftpfla- Stern - ein seitliches Auseinanderfließen gestanzter Pflaster-Flächen an den Schnittkanten aufgrund unzureichender Kohäsion. Dies kann insbesondere beim Konfektionieren zu großen Problemen führen, beispielsweise durch irreversibles Verkleben der Haftmatrix mit dem Verpackungsmaterial. Eine weitere unerwünschte Auswirkung des "kalten Flusses" besteht darin, daß der Haftkleber bei der Applikation auf der Haut unerwünscht tief in die Poren der Haut eindringt, wodurch die spätere Wiederablösung des Pflasters bzw. des TTS erschwert wird oder mit Schmerzen verbunden ist.

Haftkleber auf der Basis von Polyacrylatpolymeren weisen häufig das Problem auf, daß sie den Zusatz von Klebkraftmodulatoren, z. B. von sogenannten Weichmachern, erfordern, damit auch unter den oben beschriebenen extremen Bedingungen eine ausreichende Klebwirkung gewährleistet werden kann. Dazu müssen die Polyacrylat-Haftkleber sehr weich eingestellt werden, was häufig zur Folge hat, daß ein Zurückbleiben von Kleberresten auf der Haut nach dem Wieder- ablösen des Pflasters nicht vermieden werden kann.

Speziell bei Haftklebern, die saure Polyacrylate enthalten, ergeben sich weitere Probleme dadurch, daß sie eine geringe Toleranz gegen Feuchtigkeit aufweisen, was Nachteile bezüg- lieh der Hauthaftung nach sich zieht, und daß sie eine chemische Affinität zu basischen Wirkstoffen aufweisen. Letzteres ist nachteilig, weil infolge einer irreversiblen Säure-Base-Reaktion zwischen den sauren Polyacrylaten und den basischen Wirkstoffen die Freisetzung und damit die Biover- fügbarkeit des betreffenden Arzneistoffes erniedrigt wird.

Deshalb sollte ein Haftkleber, um für den Einsatz in transdermalen therapeutischen Systemen geeignet zu sein, idealerweise in physiko-chemischer Hinsicht kompatibel mit den verschiedensten Arzneiwirkstoffen sein und keine ungünstigen Wechselwirkungen mit diesen eingehen.

Ferner sollte ein Haftkleber folgende vorteilhafte Klebeigenschaften aufweisen: er sollte über eine gewisse Mindest- klebrigkeit verfügen, ohne daß hierfür ein Weichmacherzusatz erforderlich ist. Diese Mindestklebrigkeit sollte erst unter Einwirkung der Hautfeuchtigkeit in eine aggressive Klebrigkeit übergehen, aber dennoch wasserresistent sein. Des weiteren ist zu fordern, daß sich der Haftkleber nach Beendigung der Applikation rückstandsfrei von der Haut entfernen läßt.

In DE 44 29 791 AI wird eine Haftkleberzusammensetzung beschrieben, die zwei Polymerkomponenten enthält, nämlich ein selbstklebendes, carboxylgruppenhaltiges Polyacrylatpolymer und ein basische Aminogruppen enthaltendes Polymer. Auf diese Weise soll durch Wechselwirkungen zwischen den sauren und basischen Gruppen eine Vernetzung herbeigeführt werden. Unter dem Einfluß der Hautfeuchtigkeit werden diese Wech- selwirkungen geschwächt, was eine erwünschte Zunahme der Klebrigkeit während der Applikationsdauer zur Folge hat. Allerdings ist die Anfangsklebrigkeit eines solchen Haftklebers sehr gering, weshalb zusätzlich Weichmacher beigefügt werden müssen, um die erforderliche Mindest- oder Grundklebrigkeit zu erreichen. Die zugesetzten Weichmacher können allerdings zu den oben beschriebenen Nachteilen führen.

Da die beschriebene Wechselwirkung zwischen den sauren und basischen Gruppen unter dem Einfluß von Feuchtigkeit rever- sibel ist, kann es bei Verwendung in einem TTS zu unerwünschten Wechselwirkungen mit den gegebenenfalls anwesenden sauren oder basischen Wirkstoffen kommen, mit nachteiligen Auswirkungen auf deren Freisetzung an die Haut und somit auf die Bioverfügbarkeit. Des weiteren ist vorgeschlagen worden, saure Polyacrylathaftkleber zur Verbesserung der Klebe genschaften mittels Alkalimetallverbindungen zu neutralisieren, jedoch nur. in Verbindung mit sauren pharmazeutischen Wirkstoffen. Durch die Neutralisation der sauren Polyacrylathaftkleber soll eine Steigerung der Kohärenz, eine verbesserte Hauthaftung, eine erhöhte Beladbarkeit mit weichmachenden Hilfsstoffen sowie eine erhöhte Beständigkeit gegen Feuchtigkeit bezweckt werden. Derartige Haftkleber haben allerdings den Nachteil, daß sie als Wirkstoffreservoir für beispielsweise hydrolyseanfällige oder chemisch instabile pharmazeutische Wirkstoffe wenig geeignet sind, da das leicht alkalische Milieu dieses Haftklebersystems die Gefahr einer beschleunigten Zersetzung bzw. eines verstärkt ablaufenden Abbaues der Wirkstoffe mit sich bringt.

Außerdem erwiesen sich neutralisierte Polyacrylatpolymere wider Erwarten doch zum Teil als feuchtigkeitsempfindlich und, bedingt durch ihre hohe Kohäsion und der damit verbundenen geringen Fließfähigkeit, in ihrer Klebkraft nachlas- send.

Aus diesem Grund sind bei Haftklebersystemen auf der Basis neutralisierter Polyacrylate stark wasserbindende Zusätze zur Erhöhung der Feuchtigkeitstoleranz erforderlich. Darüber hinaus ist für die Erzielung einer optimalen Hauthaf- tung der Einsatz von Weichmachern notwendig, oder das Hinzufügen einer zusätzlichen Haftkleberschicht, die die Verklebung des Systems mit der Haut verbessert.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, edizi- nische Haftkleber bereitzustellen, welche für die genannten Einsatzgebiete, insbesondere für die Verwendung in transdermalen therapeutische Systeme, geeignet sind, und - die während der Herstellung und Lagerung nicht zu "kaltem Fluß" neigen, - die über eine ausreichend druckempfindliche Hauthaftung und gute Anfangsklebrigkeit verfügen,

- deren Hauthaftung während der gesamten Applikationsdauer unter dem Einfluß von Hautfeuchtigkeit erhalten bleibt oder sich sogar noch steigert,

- die aufgrund ihrer Wasser- bzw. Feuchtigkeitsresistenz

, nach Ende der Therapie rückstandsfrei von der Haut abgelöst werden können, d. h. ohne daß Kleberreste zurückbleiben, und - die zu sauren oder basischen Arzneiwirkstoffen chemisch inert bzw. mit diesen kompatibel sind, und insbesondere keine Wechselwirkungen, beispielsweise durch Salzbildung oder Wasserstoffbrückenbindungen, eingehen.

Überraschenderweise wird diese Aufgabe durch einen Haftkleber gemäß Anspruch 1 gelöst, sowie durch die in den Unteransprüchen beschriebenen Aus ührungsformen. Dies ist vor allem deshalb unerwartet, da neutrale Polyaminsalze (Komponente B) ein zu großes Wasseraufnahmevermögen und Quellver- mögen aufweisen und deshalb als solche nicht zur Verwendung als Haftkleber geeignet erscheinen, weil dadurch die Klebkraft verschlechtert und die Freisetzung insbesondere von hydrophilen Wirkstoffen aus einer solchen Klebmatrix beeinträchtigt wird. Eine rückstandsfreie Ablösung derartiger Kleber von der Haut ist nicht möglich.

Der erfindungsgemäße Haftkleber weist eine Klebmatrix auf, die eine Kombination aus zwei Polymerkomponenten aufweist, die als Polymerkomponenten A und B bezeichnet werden. Bei Polymerkomponente A handelt es sich um einen carboxyl- gruppenhaltigen Polyacrylathaftkleber, dessen Carboxylgrup- pen neutralisiert sind. Dabei wird ein Polyacrylathaftkleber bevorzugt, der mindestens 3 Mol-⁵-, einpolymerisierte Acryl- oder Methacrylsäure enthält. Die Neutralisation der Carboxylgruppen wird vorzugsweise durch Alkalilaugen bewirkt.

Polymerkomponente B ist ein neutrales Polyaminsalz, welches durch Umsetzung eines aminogruppenhaltigen Polyacrylat- Copolymers mit einer Säure erhalten wurde. Bevorzugt ist das aminogruppenhaltige Polyacrylat ein Poly(meth)acrylat- copolymer aus neutralen Methaσrylsäureestern und Dimethyla- inoethylmethacrylat (z. B. Eudragit E 100, Fa. Röhm) .

Als Säuren, mit welchen das aminogruppenhaltige Polyacrylat bzw. das aminogruppenhaltige Poly(meth)acrylatcopolymer umgesetzt wird, werden bevorzugt Fettsäuren und/oder Dicar- bonsäuren verwendet, wobei auch ein Gemisch von Säuren ein- gesetzt werden kann. Als Fettsäuren werden bevorzugt ungesättigte Fettsäuren verwendet, besonders bevorzugt mit einer Kettenlänge von 6 bis 20 C-Atomen. Als Dicarbonsäuren werden vorzugsweise gesättigte Dicarbonsäuren mit 4 bis 10 C-Atomen verwendet.

Die aus den beiden Komponenten gebildete Klebmatrix stellt ein zweiphasiges System dar, bei welchem die Polymerkomponente B in der Polymerkomponente A dispergiert ist, ähnlich wie bei einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Dies beruht darauf, daß die Polymerkomponente A wasserunlöslich ist, während die Polymerkomponente B (Polyaminsalz) wasserlöslich ist. Das guaternäre Polymethacrylat (Polyaminsalz) ist hydrophil und ionisch, und damit sehr gut wasserlöslich.

Die Polymerkomponente B ist in der Komponente A dispergiert, wobei sich Bereiche ausbilden, die als "MikroReservoire" betrachtet werden können. Wird der erfindungs- gemäße Haftkleber, wie vorgesehen, in beiden Komponenten mit Wirkstoffen beladen, so verteilt sich der Wirkstoff zwischen der Komponenten A und den Mikro-Reservoirs B, die in der Polymerkomponenten A dispergiert sind. Die Verteilung des Wirkstoffs zwischen den beiden Polymerkomponenten gestaltet sich entsprechend dem Verteilungskoeffizienten des betreffenden Arzneimittelwirkstof es, beispielsweise bezogen auf das System Octanol/Wasser.

Die beiden Polymerkomponenten können in unterschiedlichen Gewichtsanteilen vermischt bzw. dispergiert werden, um das erwähnte zweiphasige System zu erhalten. Bevorzugt wird da- bei ein Verhältnis der Komponente A zur Komponente B von 0,5 : 1 bis 50 : 1, bezogen auf Gewichtsanteile. Besonders bevorzugt ist ein Verhältnis von 1 : 1 bis 10 : 1.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber ist darin zu sehen, daß auf die Verwendung von Weichmachern, die sonst aus technologisch bedingten Gründen oft üblich ist, verzichtet werden kann.

Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Klebersystem verfügt über hervorragende Hauthaftungseigenschaften auch unter schwierigsten Bedingungen und weist keinen "kalten Fluß" auf. Ferner kann ein Pflaster oder TTS, welches mit dem erfindungsgemäßen Haftkleber ausgestattet ist, bei Beendigung der Applikationsdauer völlig rückstandsfrei von der Haut entfernt werden. Gegenüber Haftklebern, die ausschließlich auf der Basis von Polyacrylaten oder von Polyaminsalzen hergestellt sind, besitzt ein erfindungsgemäßer Haftkleber auch bessere Freisetzungseigenschaften für die darin gelösten oder dispergierten Wirkstoffe (siehe Fig. 2) . Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Haftkleber be- steht darin, daß für ihre Herstellung Polyacrylate als Ausgangsstoffe verwendet werden können, die in der pharmazeutischen Technologie bereits gut bekannt und kommerziell erhältlich sind, und die von der FDA zugelassen sind (siehe Beispiel 1) . Der erfindungsgemäße medizinische Haftkleber kann, wie erwähnt, mit pharmazeutischen Wirkstoffen beladen werden, so daß zumindest eine der beiden Polymerkomponenten einen Wirkstoffgehalt aufweist. Die erzielbare Beladungskapazität ist dabei vergleichbar mit derjenigen von Polyacrylatpoly- eren nach dem Stand der Technik. Jedoch kann bei den erfindungsgemäßen Haftklebern auf die sonst benötigten Lösungsvermittler für den Arzneiwirkstoff, deren Funktion auch von Weichmachern übernommen werden kann, verzichtet werden.

Vorzugsweise enthalten die beiden Polymerkomponenten A und B denselben pharmazeutischen Wirkstoff. In besonderen Fällen kann es auch vorteilhaft sein, wenn die Komponenten A und B jeweils mit unterschiedlichen Wirkstoffen beladen werden.

Eine zusätzliche Quervernetzung des Polyacrylatpoly er- Gerüsts zur Vermeidung des "kalten Flusses" ist bei den erfindungsgemäßen Haftklebern nicht nötig. Falls gewünscht, kann eine solche Vernetzung durch Zusatz von Metallchela- ten, z. B. von Aluminiumacetylacetonat, bewirkt werden.

Um die Hautpenetration der in die Haftklebematrix eines TTS eingebrachten Wirkstoffe zu verbessern, können dem erfin- dungsgemäßen medizinischen Haftkleber, welcher die genannte Haft lebematrix des TTS bildet, sogenannte Penetrationsför- derer ("Enhancer") zugesetzt werden, wie z. B. gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, geradkettige oder verzweigte Fettalkohole bzw. deren Ester, mehrwertige aliphatische Al- kohole oder Polyethylenglykole, Sorbitanfettsäureester und deren durch Ethoxylierung erhältlichen Derivate, oder Fett- alkoholethoxylate.

Der Anteil dieser Penetrationsförderer beträgt vorzugsweise 5-20 Gew. -%. Alle Angaben, welche Gewichtsprozent-Anteile angeben, beziehen sich im Zweifelsfalle auf das Gewicht des Haftklebers nach Entfernen der bei der Herstellung zugesetzten Lösungsmittel .

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße medizinische Haftkleber 60-95 Gew.-% eines zweiphasigen, neutralisierten Haftklebers und 1-20 Gew.-Ss Wirkstoff, der in dem zweiphasigen Haftkleber gelöst oder dispergiert vorliegt. Dabei ist die Polymerkomponente A des zweiphasigen Haftklebers ein neutralisiertes Polyacrylatco- polymer mit mindestens 3 Molprozenten einpolymerisierter Acryl- oder Methacrylsäure, und die Polymerkomponente B des zweiphasigen Haftklebers ist ein neutrales Polyaminsalz, welches durch Umsetzung eines Poly(meth)acrylatcopolymers aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoethyl- methaσrylat erhalten wurde.

Ein derartiger wirkstoffhaltiger medizinischer Haftkleber ist vorzugsweise als Wirkstoffmatrix eines transdermalen therapeutischen Systems geeignet.

Als Wirkstoffe, mit denen die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber beladen werden können, und die nachfolgend während der Applikation an die Haut eines Patienten abgege- ben werden können, werden bevorzugt saure und/oder basische pharmazeutische Wirkstoffe verwendet, oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Unter basischen pharmazeutischen Wirkstoffen sind solche zu verstehen, die in ihrer MolekülStruktur mindestens eine Gruppe aufweisen, die chemisch als Lewis-Base reagieren kann. Vorzugsweise weisen solche Gruppen eine aliphatische oder aromatische primäre, sekundäre oder tertiäre Aminfunk- tion auf. Beispiele sind natürlich vorkommende Alkaloide wie Atropin, Scopolamin, Physostigmin, Galanthamin, Pilo- carpin, Morphin oder Ergotamin oder synthetisch hergestellte Wirkstoffe wie Apomorphin, Moxonidin, Desoxypeganin, Bu- prenorphin, Salbutamol oder Clonidin.

Unter sauren pharmazeutischen Wirkstoffen sind solche zu verstehen, die in ihrer Molekülstruktur mindestens eine Gruppe aufweisen, die chemisch als Lewis-Säure reagieren kann. Vorzugsweise weisen solche Gruppen eine azide Carbo- nylfunktion auf. Beispiele sind die Carbonsäuren Acetylsa- licylsäure, Dehydrocholsäure, Ketoprofen, Lovastatin und Flurbiprofen.

Abgesehen von sauren oder basischen Wirkstoffen können aber auch andere Wirkstoffe, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind, in die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber eingearbeitet werden, um Wirkstoffmatrices für transdermale therapeutische Systeme herzustellen.

Die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber sind überall dort einsetzbar, wo ein gutes und zuverlässiges Kleben übe einen längeren Zeitraum auf der Haut gefordert ist. Sie eignen sich deshalb besonders zur Herstellung von Wundschnellverbänden, Fixierpflastern, Heftpflastern, Wundpflastern, oder selbstklebenden Elektroden. Besonders vorteilhaft können diese Haftkleber zur Herstel- lung von transdermalen therapeutischen Systemen in

Pflasterform für die transdermale Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Der Aufbau eines solchen TTS ist in Fig. 1 schematisch dargestellt.

Die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber und ihre vorteilhaften Eigenschaften werden nachfolgend anhand von Beispielen und Zeichnungen erläutert. Beispiel 1

Herstellung eines selbstklebenden, wirkstoffhaltigen Haftklebefilms:

Komponente A:

Ein saurer, freie Carboxylgruppen enthaltender Polyacrylat- kleber (z. B. Durotak^® 387-2051; in Ethylacetat/n-Heptan; 52 Gew.-Sfi; Fa. National Starch) wird entsprechend seiner Säure-Zahl von 37-44 mg KOH pro Gramm Trockengewicht unter Rühreintrag mit einer lOSδigen (Gew.-%) ethanolischen oder methanolischen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid neutralisiert. Die dabei auftretende Viskositätserhöhung kann durch Lösemittelzugabe (Ethylacetat/n-Heptan/Methanol) aus- geglichen werden. Optional kann der so erhaltenen, neutralisierten Acrylatklebermasse Aluminiumacetylacetonat (4 Gew. -% in Ethylaσetat) als Quervernetzer in einem Konzentrationsbereiσh von 0,005 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf Aluminium, zugegeben werden.

Komponente B:

Eudragit^® E 100 (Fa. Röhm; 15,9 Gewichtsteile, entsprechend 57 Gew.-Ss) wird in Ethanol gelöst und unter Rühreintrag mit Fettsäuren zu einem Polyaminsalz umgesetzt. Als Fettsäuren können z. B. Laurinsäure (9,4 Teile, entsprechend 33,5

Gew.-Sδ) und Adipinsäure (1,86 Teile, entsprechend 6,6 Gew.- %) eingesetzt werden.

Anschließend werden die so erhaltenen Komponenten A und B im Verhältnis 1:1 (bezogen auf Feststoff-Gewicht) gemischt und durch Rühren homogenisiert. In 13,03 g der 29,5*όigen vorgemischten Polyacrylat/Polyaminsalz-Kleberlösung wird unter Rühren portionsweise 0,665 g Morphiniumbenzoat (13,1 Gew. -5g) als Wirkstoff und 0,5 g Ölsäure als Enhancer einge- tragen. Zwecks Erniedrigung der Viskosität des Masseansat- zes kann Methanol zugesetzt werden. Der Masseansatz wird insgesamt 30 min bei einer Rührgeschwindigkeit von 350 U/min homogenisiert. Anschließend erfolgt eine viertelstündige Entgasung bei 45 °C im Ultraschallbad, um überschüssi- ge Luft aus der Masse zu entfernen.

Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird dann mit Hilfe einer Ausziehrakel in einer Naßschichtdicke von 300 um auf einer silikonisierten Polyethylenterephthalat-Folie ausgestrichen. Danach werden die Lösemittel durch halbstündiges Trocknen bei 50 °C in einem Trockenschrank mit Abluftführung entfernt. Der lösemittelfreie, wirkstoffhaltige Klebefilm wird abschließend mit einer 15 um dicken Polyesterfolie durch Aufkaschieren abgedeckt. Der Kleberanteil im Laminat nach Fertigungsende beträgt 76,9 Gew.-Ss. Das Laminat weist die Grundstruktur einer zweiphasigen TTS-Haftklebermatrix auf, wie sie in Fig. 1 schematisch dargestellt ist.

Fig. 1 zeigt im Querschnitt den schematischen Aufbau eines TTS mit einer erfindungsgemäßen zweiphasigen Haftklebema- trix als Wirkstoffreservoir.

Die einzelnen Bestandteile des TTS sind wie folgt bezeichnet:

(1) wirkstoffundurchlässige Rückschicht ("backing layer");

(2) ablösbare Schutzfolie ( "proteσtive layer" oder "release liner");

(3) selbstklebende Polyacrylatmatrix (neutralisierter car- boxylgruppenhaltiger Polyacrylathaftkleber; Komponente A) , mit Wirkstoff;

(4) darin dispergiertes Poly(meth)acrylat (neutrales Polya- minsalz; Komponente B) , ebenfalls mit Wirkstoff. Das dis- pergierte Poly(meth)aσrylat bildet "Mikro-Reservoirs".

Der gezeigte Aufbau eines TTS soll lediglich als Beispiel dienen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf Ausführungs- Varianten von TTS, die von dem gezeigten Schema abweichen. Als Materialien für die Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, wie z. B. Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephtha- lat, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautver- trägliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinyl- acetat-Copolymere, Polyvinylaσetat, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rücksσhicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metal- len, insbesondere Aluminium.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Ober- flächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar ausgerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbaren Schutzschichten wie z. B. mit Polytetrafluorethylen behandeltes

Papier oder Cellophan® (Cellulosehydrat) verwendet werden.

Beispiel 2

Entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise wurde ein erfindungsgemäßer Haftkleber mit einem Polymergehalt von 86,9 Gew.-Ss und einem Wirkstoff-Gehalt von 13,1 Gew.-% hergestellt. Der Haftkleber besteht, wie unter Beispiel 1 beschrieben, aus Durotak® 387-2051 (neutralisiert) und neutralem Polyaminsalz (Eudragit® E 100, versalzt mit Laurin- und Adipinsäure) . Als Wirkstoff wurde Morphinium- benzoat eingesetzt. Mit dieser wirkstoffhaltigen Haftklebermatrix (Kurzbezeichnung: "Polyacrylat/Polymethacrylat-TTS") wurde am in-vitro- Hautmodell (humane Vollhaut, weibliche Brust, Alter: 23 Jahre) die Wirkstoff-Permeation untersucht. Als Akzeptormedium wurde 0,9 Ssige NaCl-Lösung (mit 0,1 Gew.-% Na ) ver- wendet. Die Temperatur während der Dauer des Freisetzungsexperiments betrug 37 °C.

Die dabei ermittelten Permeationswerte sind in Fig. 2 gra- phisch dargestellt.

Als Vergleichsbeispiele wurden die folgenden Haftkleber- matrices hergestellt, welche ebenfalls einen Wirkstoffge- halt (Morphiniumbenzoat) von 13,1 Gew.-% aufwiesen:

a) Haftklebermatrix mit 61,9 Gβw.-% saurem Durotak^® 387- 2051-Haftkleber (nicht neutralisiert) und 25 Gew.-% Ölsäu- re;

Kurzbezeichnung: "Polyacrylat-TTS"

b) Haftklebermatrix mit 86,9 Gew.-% neutralem Polyaminsalz-

Haftkleber (Eudragit® E 100, versalzt mit Laurin- und Adi- pinsäure) ;

Kurzbezeichnung: "Polymethacrylat-TTS" .

Mit den als Vergleichsbeispielen herangezogenen Haftkleber- matrices "Polyacrylat-TTS" und "Polymethacrylat-TTS" wurde, wie oben beschrieben, die Wirkstoffpermeation an menschlicher Vollhaut untersucht. Die Ergebnisse dieser Permeati- onsexperimente sind ebenfalls in Fig. 2 dargestellt.

Es zeigte sich, daß mit dem erfindungsgemäßen Haftkleber ("Polyaσrylat/Polymethacrylat-TTS") eine gegenüber den Vergleichsbeispielen deutlich verbesserte Hautpermeation er- zielt wurde.

Da die erfindungsgemäßen Haftkleber sich nicht nur durch eine gesteigerte Wirkstofffreisetzung, sondern auch durch verbesserte Klebeigenschaften auszeichnen, erfüllen sie die Anforderungen, die an einen medizinischen Haftkleber zu stellen sind, in vorzüglicher Weise.

Claims

Ansprüche

1. Medizinischer Haftkleber auf der Basis von Polyacrylaten und neutralen Polyaminsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß er eine Haftmatrix aus zwei Polymerkomponenten A und B aufweist, wobei

- Polymerkomponente A ein carboxylgruppenhaltiger Polyacrylathaftkleber ist, dessen Carboxylgruppen neutralisiert sind; - Polymerkomponente B ein neutrales Polyaminsalz ist, welches durch Umsetzung eines aminogruppenhaltigen Polyacrylat-Copolymers mit einer Säure erhalten^" wurde, und wobei

- die Polymerkomponente B in der Polymerkomponente A dispergiert ist und die beiden Komponenten ein zweiphasiges System bilden.

2. Haftkleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiohnet, daß als Säure für die Umsetzung des aminogruppenhaltigen Polyaσrylats eine Säure oder ein Gemisch von Säuren verwen- det wird, die ausgewählt ist/sind aus der Gruppe der ungesättigten Fettsäuren und der Dicarbonsäuren.

3. Haftkleber nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das aminogruppenhaltige Polyacrylat ein Poly- (meth) acrylatcopolymer aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoethylmethacrylat ist.

4. Haftkleber nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der σarboxylgruppenhaltige Polyacrylat- haftkleber mindestens 3 Mol-% einpolymerisierte Acryl- oder Methaσrylsäure enthält.

5. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxylgruppen des Polyacrylathaftklebers mit Alkalilaugen neutralisiert sind, vorzugsweise mit NaOH oder KOH.

6. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Komponente A und B im Verhältnis 0,5 : 1 bis 50 : 1 dispergiert sind, bevorzugt im Verhältnis 1 : 1 bis 10 : 1, jeweils bezogen auf das Gewicht.

7. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der neutralisierte car- boxylgruppenhaltige Polyacrylatkleber durch Zusatz von Me- tallchelaten, vorzugsweise von Aluminiumacetylacetonat, vernetzt ist.

8. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest eine der beiden Polymerkomponenten, vorzugsweise aber beide Polymerkomponenten, wirkstoffhaltig ist bzw. sind, wobei der/die Wirkstoff (e) in den Polymerkomponenten gelöst oder suspendiert vorliegen.

9. Haftkleber nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß er - 60-95 Gew. -% eines zweiphasigen, neutralisierten Haftklebers - wobei die Polymerkomponente A ein neutralisiertes Polyacrylatcopolymer mit mindestens 3 Molprozenten einpo- lymerisierter Acryl- oder Methaσrylsäure ist, und wobei die Polymerkomponente B ein neutrales Polyaminsalz ist, welches durch Umsetzung eines Poly(meth)aσrylatcopolymers aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoe- thylmethacrylat erhalten wurde - ; und - 1-20 Gew. -5s Wirkstoff, der in dem zweiphasigen Haftkleber gelöst oder dispergiert vorliegt, enthält .

10. Haftkleber nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß er einen oder mehrere penetrationsfördernde Zusatzstoffe enthält, die in den Polymerkomponenten gelöst oder suspendiert sind, wobei der Anteil dieser Penetrationsförderer vorzugsweise 5-20 Gew.-% beträgt.

11. Transdermales therapeutisches System in Pflasterform, mit einer wirkstoffundurchlässigen Rüσkschicht, einem wirk- stoffhaltigen Reservoir auf der Basis einer Polymermatrix und einer ablösbaren Schutzfolie, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir einen Haftkleber nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält .

12. Verwendung eines Haftklebers nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Wundschnellverbänden, Fixierpflastern, Heftpflastern, Wundpflastern oder selbstklebenden Elektroden.

13. Verwendung eines Haftklebers nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Pflastern für die transdermale Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Pflaster saure oder basische pharmazeutische Wirkstoffe oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten.